JP2016164184A - プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物 - Google Patents

プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】プロテインキナーゼ調節物質としての新規な化合物、及びそれらを含む医薬組成物の提供。
【解決手段】下記式であらわされる、イミダゾ[4,5-B]ピリジン化合物、及びトリアゾロ[4,5-B]ピリジン化合物、及びこれらを含む、免疫障害、心血管疾患及び炎症性疾患等のプロテインキナーゼ調節に関わる疾患の治療に有効な医薬組成物。
Figure 2016164184

[式中、Ｒ１及びＲ２はＨ等を、ＸはＮ等を、Ｃｙ１及びＣｙ２は複素環式基、及びＬ２はアルキル基等を、それぞれ表す。]
【選択図】なし

Description

本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年５月１７日日付のインド仮特許出願第１３７７／ＣＨＥ／２０１０号の利益を主張するものである。
本発明は、特に、プロテインキナーゼ調節物質としての式Ｉの化合物、それらを調製する方法、それらを含む医薬組成物並びにそれらを用いてキナーゼ介在性の疾患もしくは障害を治療、予防および／または改善する方法を提供する。
近年、様々な疾患に関わる酵素および生体分子の構造および機能を発見し理解することに、膨大な数の研究が従事している。広範囲に及ぶ研究の対象となるような、酵素の重要なクラスの１つはプロテインキナーゼである。
一般的に、プロテインキナーゼとは、保存された構造および酵素機能を有する、構造的に関連がある一連のホスホリルトランスフェラーゼを表わしている。これらの酵素は、リン酸基を化学的に付加（リン酸化）することによりタンパク質を調節する。リン酸化には、ＡＴＰからのリン酸基の除去と、それをセリン、トレオニンまたはチロシン等の遊離ヒドロキシル基を有するアミノ酸に共有結合することが含まれる。通常は、リン酸化によって酵素活性、細胞局在または他のタンパク質との会合が変化することで、標的タンパク質（基質）の機能に変化が生じる。全タンパク質の最大３０％が、キナーゼ活性によって調節され得る。
このクラスのタンパク質は、それらが作用する基質に応じて、チロシンキナーゼ、セリン／スレオニン（theronine）キナーゼ、ヒスチジンキナーゼ等のサブセットに分類される。また、これらのタンパク質は、それらの局在に応じて、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）または非受容体型チロシンキナーゼに分類できる。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は細胞外部分、膜貫通領域、および細胞内部分を有するが、一方で非受容体型チロシンキナーゼは、その全てが細胞内に存在する。受容体チロシンキナーゼが介在するシグナル伝達は、典型的には、特異的な増殖因子（リガンド）との細胞外での相互作用と、続く受容体の二量体化、内在性タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、およびアミノ酸残基のリン酸化によって惹起される。その後の立体構造変化によって、一連の細胞質内シグナル伝達分子との複合体が形成され、細胞***、分化、代謝的効果、および細胞外微小環境における変化等の無数の応答が促進される。
現在、少なくとも２０種の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。ＲＴＫの１つのサブファミリーは、Ｍｅｔサブファミリー（ｃ−Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａ）と称される。プロテインキナーゼに関する詳細な考察については、Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994, Blume- Jensen, P. et al., Nature 2001, 411(6835):355-365 and Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600): 1912- 1934を参照されたい。
また、キナーゼは、それらが関わる経路または疾患に応じて分類されている（www.reactionbiology.com/pages/kinase.htmにアクセスされたい）。ｃ−Ｍｅｔは腫瘍形成に関わることが確認されている。
プロテインキナーゼはタンパク質（または基質）のリン酸化を通じて生理機能を発現し、それによって、種々の生物学的背景において該基質の細胞活性を調節する。プロテインキナーゼは細胞の成長、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織の修復および再生等の、種々様々な生物学的プロセスを制御することが知られている。正常組織／器官におけるそれらの機能に加え、多くのプロテインキナーゼは、がんを含む多くのヒト疾患において特別な役割も担っている。一部のプロテインキナーゼ（発癌性プロテインキナーゼとも称される）は、調節不全の場合、腫瘍の形成および成長を引き起こし、腫瘍の維持および進行の一因となり得る（Blume- Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365）。これまでところ、発癌性プロテインキナーゼは、治療介入および薬剤開発のためのタンパク質標的の、最も大きく、最も魅力的な群の１つとなっている。
受容体プロテインキナーゼおよび非受容体プロテインキナーゼは両者とも、細胞の生理機能およびシグナル伝達に対するそれらの影響によって、小分子創薬の魅力的な標的となることが分かっている。従って、プロテインキナーゼ活性の調節不全は、がんに伴う制御されない細胞成長を含む、細胞応答の変調に繋がる。腫瘍の徴候に加え、キナーゼシグナル伝達の変調は、他の多数の病理的疾患に関連付けられている。これらには、限定はされないが、免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、および変性疾患が含まれる。
かなりの数のチロシンキナーゼ（受容体および非受容体の両方）が、がんに関係している（Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem. 2004, 37(7):618-35を参照）。臨床研究によって、チロシンキナーゼの過剰発現または調節不全は予後因子にもなり得ることが示されている。例えば、ＲＴＫのＨＥＲファミリーのメンバーは、乳がん、結腸直腸がん、頭頚部がんおよび肺がんに関連付けられている。ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼの変異は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）における生存率の減少に関わっている。急性骨髄性白血病において、Ｆｌｔ−３変異からは、無病生存期間がより短くなることが予想される。ＶＥＧＦＲの発現は、腫瘍血管新生に重要であるが、肺がんにおけるより低い生存率に関係している。Ｔｉｅ−１キナーゼの発現は、胃がんにおける生存率に逆相関している。ＢＣＲ−ＡｂＩの発現は慢性骨髄性白血病における応答の重要な予測因子であるが、一方でＳｒｃチロシンキナーゼの発現は結腸直腸がんのステージに相関している。
腫瘍の増殖および生存に必要な２つの重要な細胞プロセスである、細胞増殖および血管新生の調節（特に阻害）は、小分子薬剤の魅力的な開発目標である（Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024）。抗血管新生療法は、固形腫瘍、並びに調節不全の血管新生が関係する他の疾患、例えば、虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および関節リウマチ等の治療への重要なアプローチになり得る。同様に、抗細胞増殖剤は腫瘍の成長を遅延または阻害することが望ましい。
がんに関連付けられたいくつかのキナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ（recepteur d’origine nantais）受容体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体、上皮増殖因子受容体キナーゼ（ＥＧＦ−Ｒキナーゼ）、Ｅｐｈ受容体、ｃ−Ｋｉｔ、およびＦｌｔ−３である。
１つまたは複数のキナーゼに選択的に作用するいくつかの小分子キナーゼ調節物質が、臨床試験に到達している。これらには、ゲフィチニブ（アストラゼネカ社）、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；グリーベック（ノバルティス社）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質がん（gastrointestinal stroma cancer）の治療に承認されたｃ−ＫｉｔおよびＡｂＩキナーゼの二重阻害剤；ダサチニブ（ＢＭＳ）、ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃファミリーチロシンキナーゼの二重阻害剤、並びにＰＤＧＦ−Ｒ，ＶＥＧＦ−Ｒ、ＲＥＴ、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＣＳＦ−１Ｒおよびｆｌｔ−３を標的とするスニチニブ（ファイザー社）多キナーゼ阻害剤が含まれる。
キナーゼであるｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含むヘテロ二量体の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの典型的な（prototypic）メンバーである（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26を参照）。ｃ−Ｍｅｔの発現は、該受容体の活性化によって細胞遊走、浸潤、増殖および「浸潤性細胞成長」に関連する他の生物活性が誘導される、上皮細胞、内皮細胞および間葉系細胞を含む種々様々な細胞型で起こる。このように、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性化を介したシグナル伝達は、腫瘍細胞の多くの特徴に関与している。
ｃ−Ｍｅｔに対する唯一の高親和性の内因性リガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）であり、細胞分散因子（scatter factor）（ＳＦ）としても知られている。ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔへの結合は、自己リン酸化を介した受容体の活性化を誘導し、その結果、受容体依存性シグナル伝達が増加し、細胞の成長および浸潤が促進される。ｃ−ＭｅｔとＨＧＦのいずれも、種々の器官で広範に発現されているが、それらの発現は通常、上皮由来細胞および間葉系由来の細胞に限定されている。抗ＨＧＦ抗体またはＨＧＦ拮抗薬は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて腫瘍転移を阻害することが示されている（Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002, 13, 41-59参照）。正常組織およびがん等のヒト悪性腫瘍におけるｃ−Ｍｅｔの生物学的機能（またはｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路）は十分に立証されている（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26; Corso, S. et al., Trends in MoI. Med. 2005, ll (6):284-292）。
腫瘍成長の進行は、新生血管の腫瘍への動員並びに悪性細胞の浸潤、接着および増殖を伴う。ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、乳癌、結腸癌、腎癌、肺癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、およびグリア芽腫を含む種々様々な腫瘍型で示されている。さらにｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける活性化突然変異が、遺伝性および孤発性の腎乳頭腫および扁平上皮癌において特定されている。aulik et al Cytokine & growth Factor reviews 2002, 13, 41-59; Longati et al Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al Clinica Chimica Acta 2003 1-23を参照。従って、ｃ−Ｍｅｔの調節は、重要な発癌プロセスを標的とすることにより細胞の増殖、生存および転移を制限するための、魅力的な機会を提供する。
調節不全のｃ−Ｍｅｔ経路は腫瘍の形成、成長、維持および進行と関連している（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. MoI. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26）。ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔは、大部分のヒトがんのかなりの部分で過剰発現しており、しばしば、より侵攻性の疾患、疾患増悪、腫瘍転移およびより短い患者生存等の不良臨床転帰に関わっている。さらに、高レベルのＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者は、化学療法および放射線療法に対しより抵抗性である。ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの異常発現に加え、ｃ−Ｍｅｔ受容体は、がん患者において遺伝子変異（生殖細胞および体細胞の両方）および遺伝子増幅を介しても活性化され得る。遺伝子の増幅および変異が患者において報告されている最も共通する遺伝子変化であるが、前記受容体は、欠失、切断、および遺伝子再編成、並びに異常な受容体プロセシングおよび不完全な負の制御機構によっても活性化され得る。
ｃ−Ｍｅｔが関連付けられる種々のがんには、限定はされないが、癌腫（例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、上咽頭癌（nasopharygeal）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌）；骨軟部肉腫（例えば、骨肉腫（osteosarcaoma）、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；並びに他の新生物（例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、メラノーマ、中皮腫およびウィルムス腫瘍（www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26）が含まれる。また、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、予防的および術後補助的な治療の状況で有用となり得る。さらに、ある種のがん（例えば、乳頭腎細胞癌、並びにいくつかの胃がんおよび肺がん）は、ｃ−Ｍｅｔの変異／遺伝子変化により駆動され、成長および生存をｃ−Ｍｅｔに依存していると考えられているため、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤で治療することができる。これらのがんは治療に感受性があると期待されている。
活性化されたｃ−Ｍｅｔが腫瘍の形成および進行の一因となり、そのために効果的ながん介入のための標的候補となり得るという考えは、多数の前臨床試験によってさらに立証されている（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. MoI. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(l): l-26; Corso, S. et al., Trends in MoI. Med. 2005, 11(6):284- 292）。例えば、ｔｐｒ−ｍｅｔ融合遺伝子、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現、および活性化されたｃ−Ｍｅｔ変異によって、種々のモデル細胞株の発癌性形質転換が引き起こされ、結果としてマウスにおいて腫瘍形成および転移が生じることが、試験によって示されている。逆に、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達を特異的に減弱および／または遮断する薬剤を用いることで、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいてかなりの抗腫瘍性および抗転移性活性が示された。これらの薬剤には、抗ＨＧＦおよび抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、ＨＧＦペプチド拮抗薬、ｃ−Ｍｅｔ囮受容体、ｃ−Ｍｅｔペプチド拮抗薬、ｃ−Ｍｅｔのドミナントネガティブ変異、ｃ−Ｍｅｔ特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム、並びに選択的小分子ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤が含まれる（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26）。がんにおけるその確立された役割に加えて、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの異常なシグナル伝達は、アテローム性動脈硬化、肺線維症、腎臓の線維症および再生、肝疾患、アレルギー性疾患、炎症性および自己免疫性障害、脳血管疾患、心血管疾患、並びに移植に関連する状態にも関連付けられる。Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(l):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8): 1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, l l (l):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823- 830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544を参照されたい。
従ってｃ−Ｍｅｔは、早期発見および転移制限に役立つその上流局在性、並びに大部分のがん型の成長および転移に関連していることを主な理由として、臨床的観点から観て魅力的な標的である。これらの所見は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤がｃ−Ｍｅｔにより駆動される腫瘍の効果的な治療であり、また播種性の微小転移のさらなる進行を妨げるであろうことを示している。
ジョンソン・エンド・ジョンソン社のＪＮＪ−３８８７７６０５、アムジェン社のＡＭＧ−４５８、エーザイ社のＥ−７０５０およびファイザー社のＰＦ−０４２１７９０３等、ｃ−Ｍｅｔ調節能を示し、ｃ−Ｍｅｔの異常活性と関連している障害に対して改善効果を有する新規化合物のファミリーが発見されている。しかし、現在までのところ、それらのうちいずれも臨床試験では使用されていない。
Figure 2016164184
より最近になって、Dussault et. al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9(2), 221-229において、ｃ−Ｍｅｔに密接に関連している受容体型チロシンキナーゼ、すなわち、ＲＯＮ（recepteur d’origine nantais）についてのさらなる洞察が提供された。ｃ−ＭＥＴおよびＲＯＮ受容体は共に、活性化した時に、細胞の遊走、浸潤、増殖および生存を誘導することができる。さらに、両者ともｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで発癌活性を有しており、ヒトがんにおいてはしばしば調節不全である。
ｃ−Ｍｅｔは現在では広く受け入れられている抗がん治療の標的であるが、がんにおけるＲＯＮの役割についてはあまり知られていない。それらの共通する性質にもかかわらず、ｃ−ＭｅｔおよびＲＯＮは、がん細胞において、異なる機構によって活性化される。前記２つのＲＴＫ間にはかなりの相同性があるため、ｃ−Ｍｅｔのいくつかの小分子キナーゼ阻害剤はＲＯＮに対する阻害活性を有し、そのことは両受容体ががんの進行に関わり得ることを示している。概説（上記Dussault et al.）は、ｃ−ＭｅｔおよびＲＯＮの両方のヒトがんにおける調節解除の関連性と、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび動物モデルにおいてこれらの標的の活性を遮断できる小分子キナーゼ阻害剤の特定において為された前進について考察している。前記概説で考察されている化合物の１つはＡＭＧ−４５８であり、これはｃ−ＭｅｔおよびＲＯＮをそれぞれ４ｎＭおよび９ｎＭのＩＣ５０で阻害した。
アムジェン社、アルクエル社（Arquel）、アストラゼネカ社、ブリストル・マイヤーズスクイブ社、エクセリクシス社（Exelixis）、エーザイ社、インサイト社（Incyte）、メチルジーン社（MethylGene）、ファイザー社、ＳＧＸファーマ社（SGX Pharma）、スミスクライン・ビーチャム社、シェリング社、ヴァーテックス社、リカバリー社（Xcovery）、ノバルティス社等の世界中の様々な研究グループが、単一、二重または多キナーゼ標的を標的とすることに取り組んでいる。
これらの出願者のいくつかに所有される特許文献には、以下の特許および／または特許出願が含まれる：ＵＳ７，４４６，１９９；ＵＳ７，４７０，６９３；ＵＳ７，４５９，５６２；ＵＳ７，４３９，２４６；ＵＳ７，４３２，３７３；ＵＳ７，３４８，３２５；ＵＳ７，１７３，０３１；ＵＳ７，３１４，８８５；ＵＳ７，１６９，８００；ＵＳ２０１００１０５６５６、ＵＳ２００９００１２０７６；ＵＳ２００８０３１２２３２；ＵＳ２００８０１６１３０５；ＵＳ２００７０２４４１１６；ＵＳ２００７０２２５３０７；ＵＳ２００７００５４９２８；ＵＳ２００７０１７９１３０；ＵＳ２００７０２５４８６８；ＵＳ２００７０１９１３６９；ＵＳ２００６０１７３０５５；ＵＳ２００６０１３５５３７；ＵＳ２００５０１４８５７４；ＵＳ２００５０１３７２０１；ＵＳ２００５０１０１６５０；ＷＯ２００９００２８０６；ＷＯ２００８０８８８８１；ＷＯ２００８０５１８０５；ＷＯ２００８１０２８７０；ＷＯ２００８０７８０８５；ＷＯ２００８０６０８６６；ＷＯ２００８５４７０２；ＷＯ２００８０３６２７２；ＷＯ２００７１１１９０４；ＷＯ２００７０６４７９７；ＷＯ２００６０５２９１３；ＷＯ２００６０２１８８１；ＷＯ２００６０２１８８６；ＷＯ２００６０２１８８４；ＷＯ２００６１０８０５９；ＷＯ２００６０１４３２５；ＷＯ２００６０５２９１３；ＷＯ２００５０７８９１；ＷＯ２００５０３０１４０；ＷＯ２００５０４０３４５；ＷＯ２００５０２８４７５；ＷＯ２００５０１６９２０。
全てシェリング社に譲渡されている、最近のＰＣＴ特許出願すなわち、ＷＯ２００９０５８７２８、ＷＯ２００９０５８７２９、ＷＯ２００９０５８７３０およびＷＯ２００９０５８７３９は、プロテインキナーゼ阻害剤として、より具体的にはオーロラ（Aurora）、ＭＥＫ１および／またはＣＤＫ２キナーゼを阻害するプロテインキナーゼ阻害剤として、一連のチアゾールカルボキサミド化合物を開示している。
プロテインキナーゼ分子に関するさらなる概説および文献の開示は、Isabelle Dussaultら（Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 221-229参照）、Ted L. Underinerら（Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 7-27参照）およびStephen Claridgeら（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2793-2798参照）によって与えられる。これら全ての特許および／または特許出願並びに文献の開示は、あらゆる目的でその全文が参照として本明細書に組み込まれたものとする。
キナーゼの分野、具体的には、ＲＯＮ、ＥＧＦＲまたはＫＤＲ経路がヒト疾患において担う役割において為された進展にも関わらず、関係する標的の複雑性、キナーゼのタンパク質構造、種々のキナーゼ阻害剤の特異性の問題、副作用および該小分子阻害剤から期待される所望の臨床的利点に関しては課題が残されている。従って、キナーゼが仲介する事象が関連する疾患および障害の治療を目的として、キナーゼ、特にｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、ＥＧＦＲまたはＫＤＲの伝達（transduction）を制御および／または調節するために、１つ、２つまたは複数のキナーゼ対して特異性を有する小分子化合物である阻害剤が必要とされているが、未だ対処されてないままであり急を要している。
ｃ−Ｍｅｔ経路は、上記のがんを含むヒト疾患において重要な役割を担っている。ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの異常なシグナル伝達に特徴付けられるこれらのヒト障害を治療するための、現在利用可能なｃ−Ｍｅｔ阻害剤または拮抗薬は存在しない。従って、ｃ−Ｍｅｔおよび他のキナーゼを阻害する化合物が医学において明らかに必要とされているが、未だ対処されていない。本明細書で提供される化合物、組成物、および製薬法は、このニーズに応えるのに役立つ。
本発明は、プロテインキナーゼ調節物質として、具体的にはｃ−Ｍｅｔの阻害剤として有用な化合物に関する。
一実施形態では、本発明の化合物は式Ｉ：
Figure 2016164184
 またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドを有し、式中、
ＸはＣＲ１またはＮであり；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、同じであっても異なっていてもよく、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換複素環式基、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｙ）−、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｙ）−、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｙ）−、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｙ）−、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立して選択され；
ＲａおよびＲｂの各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立して選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは結合して、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｃまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
各Ｒｃの箇所は水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立して選択され；
各Ｙの箇所はＯ、Ｓ、およびＮＲａから独立して選択され；
各ｎの箇所は独立して０、１、２、３または４を表わし；
各ｑの箇所は独立して０、１または２を表わす。
別の実施形態は式（ＩＡ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
各Ｒ２の箇所は独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａであり、ここでＲ２基中のＲａおよびＲｂは独立して水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
その他の可変部は全て、式（Ｉ）の化合物について上に記載した通りである。
さらに好ましいものは、式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物でＣｙ１が以下：
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
 から選択されるものである（上記構造中の波線
Figure 2016164184
 は、前記化合物の残りの部分へ構造が結合するポイントを表わす）。
さらに別の実施形態は式（ＩＡ−Ｉ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
Ｄは置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ２の箇所は独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａであり、ここでＲ２基中のＲａおよびＲｂの各箇所は独立して水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
他の可変部は全て、本明細書の上に記載した通りである。
さらに好ましいものは、Ｌ２が−ＣＲａＲｂ−である、式（ＩＡ−１）の化合物である。
さらに好ましいものは、式（ＩＡ−１）の化合物で、式中、Ｄはハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲｘＲｙまたは−ＮＲｘＲｙから選択される１〜５個の置換基で置換され；
ここで、ＲｘおよびＲｙの各箇所は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロｃｙｃｙｌ、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣＯＮＲｚＲｚ、−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯＲｚ、−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２Ｒｚ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ）、−ＮＲｚＣ（Ｏ）ＯＲｚ、、−ＮＲｚＣ（Ｏ）Ｒｚ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｚＣ（Ｓ）ＮＲｚＲｚ、−ＳＯＮＲｚＲｚ−、−ＳＯ２ＮＲｚＲｚ−、−ＯＲｚ、−ＯＲｚＣ（Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚＣ（Ｏ）ＯＲｚ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＮＲｚＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＲｚ、−ＲｚＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＲｚＣ（Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＳＲｚ、−ＳＯＲｚ、−ＳＯ２Ｒｚ、および−ＯＮＯ２であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、（ｉ）同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲｚまたはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１４員環または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｚ）を形成してもよく、ここで、
各Ｒｚの箇所は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｚのいずれの２つも、結合して、（ｉ）同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）もしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｚ）を形成してもよく；
Ｄ基中のｑは０、１または２である、化合物である。
さらに好ましいものは、式（ＩＡ−１）の化合物で、式中Ｄは以下：
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
 から選択される化合物である。
さらに別の実施形態は、式（ＩＩ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
Ａはハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒｅ，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＲｃＲｄ−Ｒｅ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃ−ＮＲｃＲｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；あるいは、２つのＲｃおよびＲｄ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは結合して、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅの各箇所は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から独立して選択され、ここで、上記各基のＲｘ、ＲｙおよびＲｚの各箇所は独立して水素、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘ、ＲｙおよびＲｚのいずれの２つも、結合して、（ｉ）オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）もしくはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキル）または（ｉｉ）同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキル）もしくはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
他の可変部は全て、式（Ｉ）の化合物について上に記載した通りである。
さらに別の実施形態は、式（ＩＩＡ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成し；
他の可変部は全て、式（ＩＩ）の化合物について上に記載した通りである。
さらに好ましいものは、式（ＩＩＡ）の化合物で、式中ＮＲｃＲｄは以下：
Figure 2016164184
 から選択され、ここで各ＲｘおよびＲｙは水素、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アルコキシから独立して選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）またはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）を形成してもよく、あるいは、ＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキル）またはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜６員環を形成してもよい化合物である。
さらに好ましいものは、式（ＩＩＡ）の化合物で、式中ＮＲｃＲｄは以下：
Figure 2016164184
 から選択される化合物である。
さらに別の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
ＵおよびＶはそれぞれ、ＣＲ３またはＮから独立して選択され；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ４から選択され；
各Ｒ３の箇所は独立して水素、ハロゲン、シアノ（ＣＮ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルケニルであり；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記各基中のＲｘ、ＲｙおよびＲｚは水素、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり得るか、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘ、ＲｙおよびＲｚのいずれの２つも、結合して、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）もしくはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）または同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキル）もしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員の環を形成してもよく；
あるいは、ＷがＮＲ４である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成し；
その他の可変部は全て、式（Ｉ）の化合物について上に記載した通りである。
さらに好ましいものは、ＵがＣＲ３である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＶがＮである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＷがＯまたはＮＲ４である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
さらに好ましいものは、式（ＩＩＩ）の化合物で、−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５が以下：
Figure 2016164184
 の化合物である。
さらに別の実施形態は、式（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、全ての可変部は式（ＩＩＩ）の化合物について上に記載した通りである。
さらに好ましいものは、式（ＩＩＩＡ）の化合物で、−ＣＲ３＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５が以下：
Figure 2016164184
 から選択される化合物である。
さらに好ましいものは、式（ＩＩＩＡ）の化合物で、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ４Ｒ５が以下：
Figure 2016164184
 から選択される化合物である。
さらに好ましいものは、ＸがＣＲ１である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＸがＮである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ１がＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ２のそれぞれがＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である；
さらに好ましいものは、Ｌ２が−ＣＲａＣＲｂ−である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｌ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｃｙ２が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
さらに好ましいものは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物で、Ｃｙ２が以下：
Figure 2016164184

から選択される化合物である。
さらに好ましいものは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物で、Ｃｙ２が以下：
Figure 2016164184
 から選択される化合物である。
さらに別の実施形態は、式（ＩＶ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
ＢはＬ１−Ｃｙ１、Ｃｙ１、Ｄ、Ａ、ＮＲｃＲｄおよび−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５（例えば、Ｃｙ１、Ｄ、ＮＲｃＲｄまたは−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５）から選択され；
２つの二環式基の間に位置するＲａおよびＲｂは、水素、ハロゲン、および置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択され、あるいはその両者はそれらが結合する炭素原子と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅおよびＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、飽和した３〜６員環を形成し；
ＺはＣＲｃ、Ｓ、Ｏ、ＮＲｃ、ＲｃＣ＝ＣＲｃ、−Ｎ＝ＣＲｃ−、および−ＲｃＣ＝Ｎ−から選択され；
Ｚ１はＮ、ＮＲｃおよびＣＲｃから選択され；
Ｒｃは存在しないか、水素、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され；
他の可変部は全て、本明細書の上に記載した通りである。
さらに好ましいものは、ＸがＮである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、各Ｒ２の箇所がＨである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＲａおよびＲｂのそれぞれが水素である、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＲａメチルおよびＲｂが水素である、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒａがフルオロであり、Ｒｂが水素である、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＲａおよびＲｂの両方がフルオロである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＲａおよびＲｂの両方がメチルである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＺがＣＲｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＨＣ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−である、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｚ１がＣＨまたはＮである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、Ｚ１がＣＨである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−であり、Ｚ１がＣＨである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｚが−Ｓ−であり、Ｚ１がＣＨである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｚが−Ｏ−であり、Ｚ１がＣＨである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｚ１がＮＨである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、各Ｒｃの箇所が水素またはフルオロである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＢがＬ１−Ｃｙ１であり、Ｌ１−Ｃｙ１が式（Ｉ）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＢがＣｙ１であり、Ｃｙ１が式（ＩＡ）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｄが式（ＩＡ−１）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ａが式（ＩＩ）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、ＢがＮＲｃＲｄであり、ＮＲｃＲｄが式（ＩＩＡ）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｂが−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５であり、Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５が式（ＩＩＩ）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５が−ＣＲ３＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５であり、−ＣＲ３＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５が式（ＩＩＩＡ）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５が−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ４Ｒ５であり、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ４Ｒ５が式（ＩＩＩＢ）の化合物について上に記載した通りである、式（ＩＶ）の化合物である。
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、（ａ）環原子ＺおよびＺ１を含む二環式環は、１つまたは２つのハロゲン（例えば、Ｆ）で所望により置換されているキノリン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、またはそのＮ−オキシドであり、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、および各Ｒｃは水素であり、（ｃ）各Ｒ２は水素であり、（ｄ）Ｂは置換フェニル、置換チオフェニル、−ＣＲ３＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５または−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ４Ｒ５である（ここでＲ３、Ｒ４、およびＲ５は式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物について上に記載した通りである）。例えば、Ｂは４−アミドフェニル（すなわち、４−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ）または４−（Ｒ’−ＮＨＣ（Ｏ））−フェニル（ここでＲ’は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）であってもよく、該フェニル基はハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）およびフッ素化メチル（例えば、−ＣＦ３）から選択される１、２、または３つの置換基によって所望によりさらに置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｂはヒロドキシメチルで置換されたチオフェニルであり、あるいはＢは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換されたピラゾリル基である。
さらに別の実施形態は、式（ＩＶＡ）または式（ＩＶＢ）：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）、プロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
Ｒａはハロゲンまたは置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキル（例えば、メチル）であり；
他の可変部は全て、本明細書の上に記載した通りである。
一実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物中の環原子ＺおよびＺ１を含む二環式環は、１つまたは２つのハロゲン（例えば、Ｆ）で所望により置換されているキノリンまたはそのＮ−オキシドである。
一実施形態では、式（ＩＶＢ）の化合物中の環原子ＺおよびＺ１を含む二環式環は、１つまたは２つのハロゲン（例えば、Ｆ）で所望により置換されているキノリンまたはそのＮ−オキシドである。
一実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物中の環原子ＺおよびＺ１を含む二環式環は、１つまたは２つのハロゲン（例えば、Ｆ）で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルまたはそのＮ−オキシドである。
一実施形態では、式（ＩＶＢ）の化合物中の環原子ＺおよびＺ１を含む二環式環は、１つまたは２つのハロゲン（例えば、Ｆ）で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルまたはそのＮ−オキシドである。
好ましい実施形態では、化合物（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）中のＢは置換フェニル、置換チオフェニル、−ＣＲ３＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５または−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ４Ｒ５である（ここでＲ３、Ｒ４、およびＲ５は式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物について上に記載した通りである）。例えば、Ｂは４−アミドフェニル（すなわち、４−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル）または４−（Ｒ’−ＮＨＣ（Ｏ））−フェニル（ここでＲ’は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）であってもよく、該フェニル基はハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）およびフッ素化メチル（例えば、−ＣＦ３）から選択される１、２、または３つの置換基によって所望によりさらに置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｂはヒロドキシメチルで置換されたチオフェニルでり、あるいは、Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換されたピラゾリル基である。
好ましい実施形態では、各Ｒ２は水素である。
本発明の代表的な化合物には、下記に記載されるものおよびその薬剤的に許容できる塩が含まれる。本発明はそれらに限定されると解釈されるべきではない。
１． ６−（（５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２． ６−（（５−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
３． ３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
４． （３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
５． ４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
６． （４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
７． メチル４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
８． ４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
９． Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１０． ４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１１． （４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
１２． メチル２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
１３． ２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
１４． ２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１５． ２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１６． （２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
１７． メチル４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンゾエート
１８． ４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸
１９． ４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２０． Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２１． ４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２２． リチウム４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２３． ６−（（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２４． ３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール
２５． ６−（（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２６． （４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
２７． Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２８． ４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
２９． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
３０． Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
３１． Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３２． （Ｓ）−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノンヒドロクロリド
３３． （４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
３４． （Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノンヒドロクロリド
３５． Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３６． Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３７． Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３８． （４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
３９． Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４０． Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
４１． （２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノールヒドロクロリド
４２． ６−（（５−（３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
４３． Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４４． ２−フルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４５． Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４６． Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４７． ２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４８． Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４９． ２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
５０． メチル２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）アセテート
５１． ２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）酢酸
５２． ２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド
５３． メチル３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
５４． ３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
５５． Ｎ−メチル−３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
５６． ６−（（５−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
５７． メチル３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルアミノ）プロパノエート
５８． ３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルアミノ）プロパン酸
５９． ２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
６０． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６１． Ｎ−アリル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６２． ２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６３． Ｎ−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド
６４． ４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ
６５． ６−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６６． ６−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６７． ６−（（５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６８． ６−（（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６９． Ｎ−（３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド
７０． ６−（（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
７１． ３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ
７２． Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
７３． Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
７４． ２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
７５． ６−（（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
７６． Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
７７． Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
７８． ２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
７９． ６−（（５−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
８０． ６−（（５−（３−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
８１． ３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
８２． メチル２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
８３． ２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
８４． ２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
８５． ６−（（５−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
８６． ６−（（５−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
８７． ２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
８８． ６−（（５−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
８９． Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
９０． Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
９１． Ｎ−ブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
９２． ２−フルオロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
９３． ２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
９４． ２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
９５． Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
９６． Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ
９７． ２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
９８． Ｎ−シクロペンチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
９９． ２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１００． メチル２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
１０１． ２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
１０２． ２−クロロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１０３． ２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１０４． Ｎ−シクロブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１０５． ２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１０６． Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１０７． Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１０８． ２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
１０９． ２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１１０． ２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
１１１． ２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド
１１２． Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１１３． ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１１４． ２−フルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１１５． ２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１１６． Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１１７． ２−フルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１１８． １−エチル−３−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）尿素
１１９． ２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１２０． ２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１２１． Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
１２２． ２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド
１２３． ２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
１２４． ２−フルオロ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１２５． Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
１２６． ２−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
１２７． ２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
１２８． メチル２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
１２９． ２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
１３０． ２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１３１． メチル２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
１３２． ２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
１３３． ２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１３４． ２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１３５． メチル２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
１３６． ２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
１３７． ２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１３８． ３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１３９． ２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
１４０． ２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
１４１． ２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
１４２． ２−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１４３． ６−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１４４． ６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１４５． ６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１４６． ２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
１４７． ６−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１４８． ６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１４９． ６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１５０． ２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
１５１． ２−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）エタノール
１５２． ６−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１５３． ６−（（５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１５４． エチル２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
１５５． ２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
１５６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１５７． ６−（（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１５８． （Ｒ）−１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−オール
１５９． ３−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
１６０． ３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
１６１． ２−（４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
１６２． ６−（１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
１６３． ６−（１−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
１６４． ２−（４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
１６５． ２−（４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
１６６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１６７． ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンヒドロクロリド
１６８． ６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１６９． ６−（（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１７０． ６−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１７１． ６−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１７２． ６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１７３． ６−（（５−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１７４． （Ｓ）−６−（（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１７５． （Ｓ）−６−（（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリンヒドロクロリド
１７６． ４−（２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリンヒドロクロリド
１７７． ６−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１７８． ６−（（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
１７９． ６−（（５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１８０． ５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン
１８１． ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−６−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
１８２． ４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド
１８３． ６−（（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１８４． ６−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１８５． ６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１８６． ５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
１８７． ６−（（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１８８． （４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メタノール
１８９． ６−（２−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン
１９０． ２−（４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
１９１． ６−（（５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１９２． ６−（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン
１９３． ６−（（５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１９４． ６−（（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１９５． ４−（５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
１９６． ６−（（５−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１９７． ６−（（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１９８． ６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１９９． ６−（（５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２００． １−（ピロリジン−１−イル）−２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
２０１． ６−（（５−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２０２． Ｎ−フェニル−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
２０３． ６−（（５−フェノキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２０４． メチル２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２０５． ２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２０６． ２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２０７． ２−クロロ−４−（３−（（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２０８． １−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン
２０９． ２−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキサミド
２１０． ４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−クロロベンズアミド
２１１． ２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）プロパン−２−オール
２１２． ２−クロロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２１３． ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
２１４． （±）２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２１５． ２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２１６． １−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシム
２１７． １−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン−メチルオキシム
２１８． Ｎ’−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）アセトヒドラジド
２１９． ６−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２２０． Ｎ’−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）イソニコチノヒドラジド
２２１． （−）２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２２２． （＋）２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２２３． ４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２２４． ６−（（５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
２２５． ２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２２６． ６−（（５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
２２７． ６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
Figure 2016164184
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本発明のさらに別の実施形態は、プロテインキナーゼ（ｃ−Ｍｅｔ等）の調節を介して増殖性疾患を治療するための方法であり、そのような治療を必要としている患者に、上記で定義した式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または式（ＩＶＢ）のうちの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することによるものである。
本発明のさらに別の実施形態は、プロテインキナーゼ（ｃ−Ｍｅｔ等）の調節を介して増殖性疾患を治療するための方法であり、そのような治療を必要としている患者に、上記で定義した式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または式（ＩＶＢ）のうちの少なくと１つの化合物の有効量を、少なくと１つの他の抗がん剤と併せて（同時に、または順次に）投与することによるものである。好ましい実施形態では、前記増殖性疾患はがんである。
より具体的には、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）の化合物およびその薬剤的に許容できるエステルまたは塩は、限定はされないが、がんおよび他の増殖性の疾患または障害を含む、ｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、ＥＧＦＲまたはＫＤＲキナーゼが関連する疾患または障害の治療、予防および／または改善のために投与され得る。
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）の化合物は、様々ながんの治療において有用であり、そのがんには、限定はされないが、以下が含まれる：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺がんを含む肺癌、、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む癌腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の血液系腫瘍（hematopoietic tumor）；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系の血液系腫瘍（hematopoietic tumor）；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉系由来の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；並びに
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
細胞増殖全般の制御におけるプロテインキナーゼの重要な役割のために、阻害剤は、異常な細胞増殖、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌の感染を特徴付ける、あらゆる疾患経過の治療において有用であり得る可逆的な細胞***阻害剤として作用し得る。
アポトーシスの調節物質としての本発明の化合物は、がん（限定はされないが、本明細書の上記に記載のがん型を含む）、ウイルス感染（限定はされないが、ヘルペスウイルス（herpevirus）、ポックスウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症の阻止、自己免疫疾患（限定はされないが、全身紅はん性、エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病を含む）、神経変性障害（限定はされないが、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含む）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に伴う虚血傷害、脳卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化、トキシン誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液病（限定はされないが慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（限定はされないが、骨粗しょう症および関節炎を含む）アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患並びにがん疼痛の治療において有用である。
本発明の化合物は、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節できる。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（限定はされないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療において有用である。
本発明の化合物は、がんの化学予防において有用である。化学予防は、変異誘発性の起因事象を遮断することによって、もしくはすでに侵襲された前癌状態の細胞の進行を阻止することによって、浸潤がんの発生を阻害すること、または腫瘍再発を抑制することと定義される。また、本化合物は、腫瘍血管新生および転移を阻害することにおいても有用である。本発明の一実施形態は、腫瘍血管新生または転移の阻害を、それを必要とする患者において、一つまたは複数の本発明の化合物の有効量を投与することによって行う方法である。
本発明の別の実施形態は、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎および免疫系の障害）、がんまたは他の増殖性疾患、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害を治療する方法である。前記方法には、一つまたは複数の本発明の化合物の有効量を投与することが含まれる。
免疫不全の例としては、乾癬、関節リウマチ、脈管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞並びに他の細胞および組織）における移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、移植片拒絶、同種または異種移植拒絶反応（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、および移植片対宿主病を防止するための免疫抑制剤として用いられる。他の実施形態では、移植片拒絶は組織または臓器移植に起因する。さらなる実施形態では、移植片対宿主病は骨髄または幹細胞移植に起因する。一実施形態は、一つまたは複数の本発明の化合物の有効量を投与することによって、移植片拒絶、同種または異種移植拒絶反応（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、または移植片対宿主病のリスクを回避または減少させる方法である。
また、本発明の化合物は、放射線治療等の既知の抗がん治療との、または細胞***阻害剤もしくは細胞毒性剤もしくは抗癌剤、例えば、限定はされないが、シスプラチンまたはドキソルビシン等のＤＮＡに相互作用する薬剤；エトポシド等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン類（例えばイクサベピロン）等の、天然または合成のチューブリンと相互作用する薬剤；タモキシフェン等のホルモン剤；５−フルオロウラシル等のチミジル酸合成酵素（thymidilate synthase）阻害剤；並びにメトトレキサート、イレッサおよびＯＳＩ−７７４等の他のチロシンキナーゼ阻害剤等の代謝拮抗剤；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤並びにエルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）等の増殖因子受容体に対するモノクローナル抗体並びに他のプロテインキナーゼ調節物質等との併用（一緒にまたは順次に投与）においても有用である。
また、本発明の化合物は、一つまたは複数のステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）または免疫選択的抗炎症誘導体（Immune Selective Anti-Inflammatory Derivatives）（ＩｍＳＡＩＤ）との併用（一緒にまたは順次に投与）においても有用である。
本発明はさらに、一つまたは複数の本発明の化合物（式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）を有する化合物等）を、薬剤的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、他の抗がん剤等の、上記で確認された活性成分のうちの一つまたは複数をさらに含んでよい。一実施形態では、本医薬組成物には、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）のうちの一つまたは複数の化合物の治療有効量が含まれる。
さらに別の実施形態は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、白血病の治療を、それを必要とする患者において行う方法である。例えば、本発明の化合物は、膀胱の癌腫、***の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、皮膚がん、扁平上皮癌；胆管癌、間葉系由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、グリア芽腫、星状細胞腫、メラノーマ、中皮腫、ウィルムス腫瘍、リンパ系の血液系腫瘍、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；骨髄系の血液系腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病の治療に有効である。
さらに別の実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）を有する一つまたは複数の化合物を、薬剤的に許容できる担体と共に含む医薬組成物である。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限りは以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書で定義される前記基の多くは所望により置換することができる。定義における置換基の列挙は例示的なものであり、明細書の他の場所で定義される置換基を限定するものと解釈されてはならない。
「アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみから成り、不飽和結合を含まず、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の炭化水素鎖ラジカルを指し、単結合により分子の残部に結合し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等である。
置換または非置換（Ｃ１−４）アルキルという用語は、最大４個の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を指し、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルという用語は、最大６個の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を指す。
「アルケニル」という用語は、炭素炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を指し、約２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状または分岐状の鎖であってもよく、例えば、エテニル、１-プロペニル、２-プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ブテニル、および２-ブテニル等である。
置換または非置換（Ｃ１−６）アルケニルという用語は、最大４個の炭素原子を有する上記で定義されたアルケニル基を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくと１つの炭素炭素三重結合を有し、約２〜最大１２個の範囲の炭素原子を有する（現在では約２〜最大１０個の範囲の炭素原子を有するラジカルが好ましいとされる）直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジカルを指し、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニル（butnyl）等である。
置換または非置換（Ｃ１−６）アルキニルという用語は、最大４個の炭素原子を有する上記で定義されたアルキニル基を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素による連結を介して分子の残りの部分に結合した上記で定義されたアルキル基を表わす。これらの基の代表例は、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５である。「置換アルコキシ」という用語は、アルキル成分が置換されたアルコキシ基（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル）、ここで「置換アルキル」という用語は、「アルキル」について上記で定義した通りである）を指す。例えば、「アルコキシ」は、親構造に酸素を介して結合した、直鎖状、分岐状、環式構造およびその組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む−Ｏ−アルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル等の、約３〜１２個の炭素原子からなる非芳香族の単環系または多環系を表わす。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナプッチル（perhydronapththyl）、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋した環式基、並びにスピロ二環式（sprirobicyclic）基、例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イル（sprio (4,4) non-2-yl）が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、最大６個の原子を有する上記で定義されたシクロアルキル基を指す。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、約３〜最大８個の範囲の炭素原子を含む環含有ラジカルを指し、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の任意の炭素で主構造に結合し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル（cyclobuyylethyl）、およびシクロペンチルエチル等である。
「Ｃ３−６シクロアルキルアルキル」という用語は、最大６個の原子を有する上記で定義されたシクロアルキルアルキル基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、約３〜最大８個の範囲の炭素原子を含み、少なくと１つの炭素−炭素二重結合を有する環含有ラジカルを指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルである。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合したシクロアルケニル基を指し、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の任意の炭素で主構造に結合する。
「Ｃ３−６シクロアルケニル」という用語は、最大６個の原子を有する上記で定義されたシクロアルケニル基を指す。
「アリール」という用語は、６〜最大２０個の範囲の炭素原子を有する芳香族ラジカルを指し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、インダニル、およびビフェニルである。
「アリールアルキル」という用語は、上記で定義されたアルキル基に直接結合した上記で定義されたアリール基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５である。
「複素環」という用語は、炭素原子並びに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくと１つのヘテロ原子からなる非芳香族の３〜１５員環ラジカルを指す。本発明の目的のために、複素環ラジカルは、単環系、二環系、三環系または四環系であってもよく、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含んでいてもよく、複素環ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は所望により様々な酸化状態に酸化されていてもよい。さらに、 窒素原子は所望により四級化されていてもよい。複素環ラジカルは、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していていてもよい。
「ヘテロシクリル」という用語は、上記で定義された複素環（heterocylcyl ring）ラジカルを指す。複素環（heterocylcyl ring）ラジカルは、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した上記で定義された複素環（heterocylcyl ring）ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の炭素原子で主構造に結合していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル（dithianyl）、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（piperidonyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を環原子として有する、所望により置換された５〜１４員の芳香環を指す。ヘテロアリールは単環系、二環系または三環系であってもよい。そのような「複素環」または「ヘテロアリール」ラジカルの例としては、限定はされないが、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノニリル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２-オキソピペラジニル、２-オキソピペリジニル、２-オキソピロリジニル、２-オキソアゼピニル、アゼピニル、４-ピペリドニル（piperidonyl）、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）スルホキシド、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）スルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられる。ヘテロアリール環ラジカルは、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい。「置換ヘテロアリール」という用語には、一つまたは複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系も含まれ、例えば、ピリジニルＮ−オキシド等である。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上記で定義されたヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の炭素原子で主構造に結合していてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した上記で定義された複素（heterocylcyl）環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の炭素原子で主構造に結合していてもよい。
「環」という用語は、３〜１０個の炭素原子を含む環を指す。
「置換（substituted）」という用語は、特に断りがない限り、以下の置換基のうちのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせでの置換を指し、同じであっても異なっていてもよく、その一つまたは複数は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’’、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯＮＲ’Ｒ’’−、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’−、−ＯＲ’、−ＯＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’，−Ｒ’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−Ｒ’ＯＲ’’、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＮＯ２等の基から選択され、ここで、上記各基におけるＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ’）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル）、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり得るか、あるいは、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’のいずれの２つも、結合して、同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲＸもしくはＳから選択されるヘテロ原子を所望により含んでよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員環を形成してもよく、またはオキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）を形成する。本発明により想定される置換または置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。安定なという用語は、本明細書で使用される場合、単離、生産、検出、並びに、好ましくは回収、精製および医薬組成物への組み込みを可能にするための条件に曝されたときに、実質的に変化しない化合物または構造を指す。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、あるいは、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語には、一つもしくは複数のハロ基で、またはその組み合わせで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造が含まれる。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語には、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基が含まれる。
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の官能性を遮断または保護するために使用される置換基を指す。化合物の他の官能基は反応性のままであってもよい。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノの官能性を遮断または保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基には、限定はされないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（fluorenylmethylenoxycarbonyl）（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシの官能性を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシ保護基には、限定はされないが、アセチルおよびシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシの官能性を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。適切なカルボキシ保護基には、限定はされないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、−２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、およびニトロエチルが含まれる。保護基の概要およびそれらの使用については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子および基の配置に関しては異なっている化合物を指す。これらには鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、アトロプ異性体または配座異性体が含まれる。
本明細書に記載の化合物のあらゆる立体異性体が、本発明の範囲内である。ラセミ混合物も、本発明の範囲内に包含される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びに鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（つまり立体構造上の）混合物も、本発明の範囲に含まれる。
本明細書に記載のある化合物には、一つまたは複数の不斉中心が含まれ、そのために、絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と規定される、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体が生じ得る。本化学成分、医薬組成物および方法には、ラセミ混合物を含む、そのような全ての可能な異性体、光学的に純粋な形態および中間体混合物も含まれることが意図されている。例えば、中間体混合物の非限定例には、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０、または２２：７８の比率での異性体の混合物が含まれる。所望により、キラルシントンもしくはキラルな試薬を用いて、活性がある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を調製することができ、または従来技術を用いて分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、特に断りがない限りは、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「互変異性体」という用語は、平衡状態で異性体が比較的容易に相互変換することにより特徴づけられる化合物を指す。これらの異性体は本発明に包含されることが意図される。「互変異性体」は、互変異性によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性」は異性化の一形態であって、プロトトロピック互変異性またはプロトン移動互変異性を包含し、これは酸塩基化学のサブセットであると見なされる。「プロトトロピック互変異性」または「プロトン移動互変異性」は、結合次数の変化を伴う水素イオンの移動を含み、しばしば、単結合と隣接する二重結合が相互交換される。互変異性が可能である場合（例えば溶液中）、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性の一例はケト−エノール互変異性である。ケト−エノール互変異性の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例はフェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
「脱離基または脱離原子」は、当該反応条件下で、出発物質から切断されることによって、特定の部位での反応を促進するであろうあらゆる基または原子である。そのような基の適切な例は、特に断りがない限り、ハロゲン原子およびメシルオキシ基、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基およびトシルオキシ基である。
「プロドラッグ」という用語は、化合物の不活性前駆物質であり、通常の代謝過程によって体内でその活性型に転化される化合物を指す。プロドラッグ設計については、Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 11-16 (1996)で、広く考察がなされている。Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)で徹底した考察がなされている。例えば、プロドラッグは、エステルまたはアミド結合の加水分解により終局産物に対し官能基を導入または曝露すること等を通じて、薬理学的に活性な形態に転化することができる。プロドラッグは、内因性化合物と反応し、化合物の薬理学的特性をさらに増強（例えば、血流中の半減期の延長）する水溶性の複合体を形成するよう設計することができる。あるいは、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸塩で、官能基に対する共有結合修飾が起こるよう設計することができる。生じた複合体は不活性化され尿中で***されるか、あるいは親化合物よりもより強力になり得る。また、高分子複合体は、胆汁中に排出され、酵素的切断を受け、血流中に再び放出されることで、最初に投与された化合物の生物学的半減期が効果的に延長され得る。
「エステル」という用語は、酸とアルコールの間の反応により水が除去されて形成される化合物を指す。エステルは一般式ＲＣＯＯＲ’で表わすことができる。
これらのプロドラッグおよびエステルは、本発明の範囲に包含されることが意図される。
さらに、本発明には、例えば水素のジュウテリウムもしくはトリチウムとの置換、または炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による置換等、一つまたは複数の同位体が濃縮した原子が存在している点でのみ異なる化合物も含まれる。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの一つまたは複数で、不自然な比率で原子同位体を含んでも良い。例えば、本化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位元素で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物の同位体変化は、放射性であるかないかに関わらず、全て本発明の範囲内に包含される。
本発明の一部を形成する薬剤的に許容できる塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎ等の無機塩基に由来する塩；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミン等の有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノール等のキラル塩基；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン（omithine）、リジン、アルギニン、およびセリン等の天然アミノ酸の塩；ＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４等のハロゲン化アルキル、アルキル硫酸塩での本発明の化合物の四級アンモニウム塩；Ｄ−異性体または置換アミノ酸等の非天然アミノ酸；グアニジン；並びに置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンが含まれる。塩は、適当な場合は酸付加塩を含んでもよく、酸付加塩とは、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート(palmoate）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である。
本明細書において分子量等の物理的性質に対し、または化学式等の化学的性質に対して範囲が使用される場合、範囲および特定の実施形態のすべての組み合わせおよび副組み合わせは、その中に全て含まれるものとする。「約」という用語は、数値または数値範囲を参照している場合、参照されている該数値または数値範囲は、実験上のばらつき（または統計的な実験誤差内）の範囲内の近似であることを意味し、従って、該数値または数値範囲は、記載された数値または数値範囲から、例えば、１％〜１５％異なる場合がある。「含む（comprising）」という用語（および「含む（compriseまたはcomprises）または有する（having）または含む（including）」等の関連語）には、記載の特徴「からなる（consist of）」または「から本質的になる（consist essentially of）」実施形態、例えば、あらゆる物質の組成、組成物、または方法（methodまたはprocess）等の実施形態も含まれる。
以下の略語および用語は、全体を通じて指示された意味を有し：ＨＧＦＲは肝細胞増殖因子受容体であり；エイズ（AIDS）は後天性免疫不全症候群であり；ＨＩＶはヒト免疫不全ウイルスであり；ＭｅＩはヨウ化メチルであり；ＰＯＣＩ３はオキシ塩化リンであり；ＫＣＮＳはカリウムイソチオシアナートであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＣＨＣＩ３はクロロホルムである。
本明細書で使用される略語は、化学および生物学的技術範囲内で、それらの従来の意味を有する。
「細胞増殖」という用語は、***の結果として細胞数が変化する現象を指す。また、この用語は、増殖シグナルと調和して、細胞形態が変化する（例えば、サイズの増加）細胞成長をも包含する。
「同時投与」、「〜と併せて投与した」という用語、およびそれらの文法的に同義な用語は、本明細書で使用される場合、２つ以上の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物内に存在するような、該動物への両方の薬剤の投与を包含する。同時投与には、別々の組成物としての同時投与、別々の組成物としての異なる時点での投与、または両方の薬剤が存在する組成物としての投与が含まれる。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、限定はされないが、下記で定義されるような疾患の治療を含む、意図されている用途を達成するのに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図されている用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）、または治療を受けている対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式等によって異なる場合があり、当業者によって容易に決定され得る。前記用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば血小板粘着および／または細胞遊走の減少を誘導するであろう用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択された具体的な化合物、従うべき投与計画、他の化合物と併せて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれを運搬する物理的送達系によって変化するであろう。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」または「改善すること」は、同義的に使用される。これらの用語は、限定はされないが、治療効果および／または予防効果を含む有益な、または所望の結果を得るための手法を指す。治療効果が意味するものは、治療対象の基礎疾患の根絶または改善である。また、治療効果は、患者が未だ基礎疾患を患っているかにはかかわらず、該患者においてある改善が確認されるような、基礎疾患に伴う生理的症状のうちの一つまたは複数が根絶または改善されることによっても達成される。予防効果を目的として、組成物は、この疾患の診断がなされていない場合であっても、特定の疾患を発症する危険性がある患者に対して、または疾患の生理的症状のうちの一つまたは複数を報告している患者に対して投与されてもよい。
「治療効果（therapeutic effect）」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記に記載の治療効果（therapeutic benefit）および／または予防効果を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の発生を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の症状の発現を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の進行を抑制、停止、もしくは逆行させること、またはそのあらゆる組み合わせが含まれる。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物、例えばヒト等の動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、患者は哺乳動物であり、一部の実施形態では、患者はヒトである。
「放射線療法」とは、患者を、実施者に知られている通例の方法および組成物を使用して、α粒子放射性核種（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわちβ放射体）、転換電子放射体（例えばストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ、または限定はしないがＸ線、γ線、および中性子を含む高エネルギー放射線等の放射線放出体に曝露することを意味する。
「シグナル伝達」とは、刺激性シグナルまたは抑制シグナルが細胞中に、および細胞中で伝達され、細胞内応答を誘導するプロセスである。シグナル伝達経路の調節物質とは、同じ特定のシグナル伝達経路に位置付けられる一つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。調節物質はシグナル伝達分子の活性を増大する（作動薬）または抑制する（拮抗薬）し得る。
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生理活性物質に適用される場合、非標的シグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を、該標的との直接的または間接的相互作用を介して選択的に抑制する薬剤の能力を指す。
「薬剤的に許容できる担体」または「薬剤的に許容できる賦形剤」という用語には、限定はされないが、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、一つまたは複数の適切な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、徐放性基質、着色剤／香味剤、担体、賦形剤、 緩衝液、安定剤、可溶化剤、およびその組み合わせが含まれる。従来のいずれの溶媒または薬剤も、活性成分と混合できない場合を除いて、本発明の治療用組成物におけるその使用が企図される。また、補助的な活性成分を組成物に組み込むこともできる。
ｃ−ｍｅｔキナーゼの阻害は、様々な状態、例えば、限定はされないが、自己免疫疾患、アレルギー疾患、および関節炎疾患を含む炎症反応により特徴付けられる状態の治療において治療効果があり得る。
「炎症反応」とは、本明細書で使用される場合、発赤、熱、腫脹および疼痛（すなわち、炎症）によって特徴づけられ、典型的には組織の傷害または破壊を伴う。炎症反応は通常、組織の傷害または破壊によって誘導される限局性防御反応であり、障害性物質および傷害組織の両方を破壊する、希釈する、または囲む（wall off）（隔離する）機能を果たす。炎症反応は特に、白血球の流入および／または白血球（例えば、好中球）の化学走性と関係している。炎症反応は、病原性の生物およびウイルスによる感染、心筋梗塞または脳卒中後の外傷または再灌流等の非感染性手段（mean）、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫疾患に起因し得る。本発明に記載の方法および化合物を用いた治療に適している炎症反応には、特異的な防御システムの応答と関連する状態、および非特異的な防御システムの応答と関連する状態が包含される。
本発明の治療法には、炎症性細胞の活性化と関連する状態を改善するための方法が含まれる。「炎症性細胞の活性化」とは、刺激（限定はされないが、サイトカイン、抗原または自己抗体を含む）による、増殖性細胞応答、可溶性メディエーター（限定はされないが、サイトカイン、活性酸素、酵素、プロスタノイド、または血管作用性アミンを含む）の産生、または炎症性細胞（限定はされないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、好塩基球、および好酸球を含む多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含む）中での新しいもしくは増加したメディエーター（限定はされないが、主要組織適合抗原または細胞接着分子を含む）の細胞表面発現の誘導を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組み合わせの活性化が、炎症性疾患の惹起、永続化、または増悪の一因となり得ることは、当業者には明らかであろう。
「自己免疫疾患」とは、本明細書で使用される場合、組織傷害が身体の自己成分に対する体液性または細胞性反応に関連するあらゆる障害群を指す。「移植片拒絶」とは、本明細書で使用される場合、移植された組織（臓器または細胞（例えば、骨髄）を含み、移植組織および周辺組織の機能喪失、疼痛、腫脹、白血球増多、および血小板減少によって特徴づけられる）に対するあらゆる免疫応答を指す。「アレルギー性疾患」とは、本明細書で使用される場合、アレルギーに起因するあらゆる症状、組織の損傷、または組織機能の喪失を指す。「関節炎疾患」とは、本明細書で使用される場合、様々な病因に起因する関節の炎症性病変によって特徴づけられるあらゆる疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用される場合、様々な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴づけられる皮膚の大きな疾患群のいずれかを指す。
酵素活性（または他の生物活性）の阻害剤としての化合物の相対的効力は、各化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を測定し、その結果を比較することによって、規定することができる。通常、好ましい測定は生化学分析において活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０測定は、該技術分野において周知の従来技術を用いて達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、ある濃度範囲の研究対象である阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することによって決定することができる。実験的に得られた酵素活性の値は、次に使用された阻害剤の濃度に対してプロットされる。５０％酵素活性（いかなる阻害剤も存在していない場合の活性と比較した時の）を示す阻害剤の濃度がＩＣ５０値と見なされる。同様に、他の阻害濃度も適切な活性測定によって決定することができる。例えば、ある状況では、９０％阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０等を規定することが望ましい可能性がある。
従って、ｃ−ｍｅｔ選択的阻害剤は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーメンバーの他のあらゆるクラスに対するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍、別の態様では少なくとも２０倍、別の態様では少なくとも３０倍低い、ｃ−ｍｅｔキナーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すと理解することもまた可能である。本発明の別の実施形態では、ｃ−ｍｅｔキナーゼ選択的阻害剤という用語は、他のあらゆるＲＴＫファミリーメンバーに対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍、別の態様では少なくとも１００倍、さらなる態様では少なくとも２００倍、さらに別の態様では少なくとも５００倍低い、ｃ−ｍｅｔキナーゼに対するＩＣ５０を示す化合物を指すと理解することができる。ｃ−ｍｅｔキナーゼ選択的阻害剤は通常、上記のように、該阻害剤がｃ−ｍｅｔ活性を選択的に阻害するような量で投与される。
本発明の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用されてもよい。「Ｉｎ ｖｉｖｏ」とは、動物もしくはヒトの内部または対象の身体内のような、生体内を意味する。この文脈において、本発明の方法は、個体において治療的に、または予防的に使用されてもよい。「Ｅｘ ｖｉｖｏ」または「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ」とは、生体の外側を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団の例としては、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞培養物、および限定はされないが、個体から得られた体液または組織試料を含む生物試料が挙げられる。そのような試料は該技術分野において周知の方法によって得てもよい。生体液試料の例としては、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。組織試料の例としては腫瘍およびその生検が挙げられる。この文脈において、本発明は治療目的および実験目的を含む、様々な目的のために使用されてもよい。例えば、本発明は、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメーターに対する、ｃ−ｍｅｔキナーゼ選択的阻害剤の投与の最適スケジュールおよび／または最適用量を決定するために、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで使用されてもよい。そのような使用から集められた情報は、実験目的もしくは診断目的のために、または臨床においてはｉｎ ｖｉｖｏでの治療のためのプロトコールを定めるために使用されてもよい。本発明が適し得る他のｅｘ ｖｉｖｏでの使用は、下記に記載されているか、または、当業者には明らかであろう。
医薬組成物
本発明は、一つまたは複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、本明細書に記載の一つまたは複数のさらなる活性成分を含んでよい。本医薬組成物は、本明細書に記載のあらゆる障害に対して投与されてよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過剰な、有害な（harmful）、または有毒な（deleterious）免疫応答に関連した疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。そのような望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー（anaphylaxsis）、自己免疫疾患、 関節リウマチ（rhuematoid arthritis）、移植片対宿主病、およびエリテマトーデス等に、関連している、または至る可能性がある。本発明の医薬組成物は、限定はされないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響する疾患を含む他の呼吸器疾患を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、限定はされないが、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳がん、肺がん、扁平上皮癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔および中咽頭のがん、膀胱がん、胃（gastric、stomach）がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がん、子宮頚部（cervical）がん、頭部がん、頚部（neck）がん、腎（renal、kidney）がん、肝がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、ＣＮＳ、ＰＮＳ、エイズによる癌（例えばリンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルスにより誘導されたがん等のがんを含む過剰増殖性疾患等の障害を治療するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））等の非癌性の過剰増殖性疾患を治療するためのものである。
また、本発明は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫並びに卵巣がん、乳がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、結腸がんおよび類表皮がんとして現れ得る、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療するための組成物に関する。
また、本発明は、哺乳動物における肝疾患（糖尿病を含む）、膵炎もしくは腎疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病性腎疾患を含む）または疼痛を治療するための組成物を提供する。
本発明はさらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床（blastocyte implantation）を阻止するための組成物を提供する。
主題の医薬組成物は通常、活性成分として本発明の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの治療有効量を提供するよう製剤化されている。所望の場合、本医薬組成物には、活性成分としての本発明の化合物またはその薬剤的に許容できる塩および／もしくは配位錯体、並びに、一つまたは複数の薬剤的に許容できる賦形剤、担体、例えば不活性な固形の希釈剤および充填剤等、無菌水溶液および種々の有機溶剤を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤並びにアジュバントが含まれる。
主題の医薬組成物は、単独で、または一つまたは複数の他の薬剤と併せて投与することができるが、通常は、医薬組成物の形態でも投与される。所望の場合、主題の化合物および他の薬剤は１つの調製物に混合されてもよく、あるいは、両成分は別々の調製物に製剤化され、別々にまたは同時に併用されてもよい。
方法には、阻害剤単独での投与、または本明細書に記載のように組み合わせての投与が含まれ、いずれの場合にも、所望により一つまたは複数の安定な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、徐放性基質、着色剤／香味剤、担体、賦形剤、緩衝液、安定剤、可溶化剤、およびその組み合わせを含んでいる。
種々の医薬組成物の調製は該技術分野において周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたい（これら全てはその全文が参照により本明細書に組み込まれたものとする）。
本発明の化合物または医薬組成物は、該化合物の作用部位への送達を可能にするあらゆる経路によって投与することができ、例えば、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内注射、動脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射、腹腔内注射または点滴を含む）、局所投与（例えば経皮投与）、直腸内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介する経路、または吸入による経路が挙げられる。本化合物は脂肪内に、またはくも膜下腔内に投与することもできる。
本組成物は固体、半固体、液体または気体の形態で投与することができ、あるいは、凍結乾燥した形態等の乾燥した粉末状であってもよい。本医薬組成物は、送達に好都合な形態でパッケージングでき、例えば、カプセル剤、サッシェ剤、カシェ剤、ゼラチン剤、紙（papers）、錠剤、カプセル剤、坐剤、ペレット剤、丸剤、トローチ、および菓子錠剤等の固形の剤形が挙げられる。パッケージングの種類は一般に所望の投与経路によって決まるだろう。経皮製剤がそうであるように、植込型徐放製剤も企図される。
投与経路
本発明に記載の方法において、本阻害化合物は様々な経路で投与されてよい。例えば、医薬組成物は注射用、もしくは経口投与用、経鼻投与用、 経皮投与用または他の投与形態用であってよく、他の投与形態とは例えば、静脈内注射、皮内注射、筋肉内注射、***内注射、腹腔内注射、くも膜下腔内注射、眼内注射、眼球後注射、肺内注射（例えば、噴霧上の薬剤）もしくは皮下注射（長期間の放出のための蓄積投与、例えば、脾膜下、脳、または角膜内埋め込み型を含む）によるもの；舌下投与、肛門投与、もしくは膣内投与によるもの、または外科的移植によるもの、例えば、脾膜下、脳、もしくは角膜内埋め込み型等が挙げられる。治療は単回投与または一定期間に渡る複数回投与からなってもよい。通常、本発明の方法は、本発明の調節物質の有効量を、上記のような、一つまたは複数の薬剤的に許容できる希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体と一緒に投与することを含む。
主題の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤のような経口投与に適切な形態、無菌液、懸濁剤もしくはエマルジョンのような非経口注射に適切な形態、軟膏剤もしくはクリームのような局所投与に適切な形態、または坐剤のような直腸内投与に適切な形態であってよい。本医薬組成物は正確な用量の単回投与に適切な単位剤形であってよい。本医薬組成物は従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化合物を含むだろう。さらに、本医薬組成物は他の薬剤または医薬品、担体、およびアジュバントを含んでもよい。
一つの態様では、本発明は本発明の医薬組成物を経口投与するための方法を提供する。経口固体剤形は、Remington's Pharmaceutical Sciences, supra at Chapter 89に一般的に記載されている。固体剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチまたは菓子錠剤、およびカシェ剤またはペレット剤が含まれる。また、リポソーム封入またはプロテイノイド封入を用いて本組成物を製剤化してもよい（例えば、米国特許第４,９２５,６７３号に報告されているプロテイノイドミクロスフェアのように）。リポソーム封入は、種々のポリマーで誘導体化されたリポソームを含んでもよい（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。前記製剤は、本発明の化合物、および胃での分解を防ぎ、腸において前記生物活性物質の放出を可能にする不活性成分を含んでよい。
本ｍｅｔキナーゼ化合物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な投与量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療効果がある投与量）を測定することを目的とする、細胞培養液または実験動物中での標準的な薬学的手順によって測定することができる。さらに、この情報は、限定はされないが、放射線、化学療法剤、光線力学的治療、ラジオ波焼灼療法、血管新生阻害剤、およびその組み合わせを含む他の治療法でさらに処理を受けている細胞培養液または実験動物において測定することができる。
本化合物の投与量は、治療を受ける哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、本化合物の体内動態および処方医師の自由裁量によって決まるだろう。しかしながら、有効投与量は、単回投与または分割投与において、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇヒトに関しては、有効投与量は約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になるだろう。ある場合においては、前述の範囲の下限より低い投与量レベルで十分である可能性があり、一方で、他の場合では、さらに大きな投与量を、例えば、そのような大きな投与量を数回分の小さな投与量に分割し１日を通して投与することによって、有害な副作用を何ら引き起こさずに用いることができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は単回投与量で投与される。通常、そのような投与は、薬剤を迅速に注入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものであろう。しかし、他の経路が必要に応じて使用されてもよい。本発明の化合物の単回投与量は、急性症状を治療するために使用されてもよい。
本発明の方法の実施に際して、本医薬組成物は通常、１ｐｇ化合物／ｋｇ体重〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、および１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で提供され、一日量で、または間隔をより長くもしくはより短くした（例えば、一日おき、週２回、週１回、もしくは一日に２回もしくは３回）等量の用量で与えられる。本阻害組成物は最初にボーラス投与、続いて、製剤の治療的血中濃度を維持するために持続点滴で投与されてもよい。当業者は、優良な医療行為および治療される個体の臨床状態で決定されたように、有効投与量および投与計画を容易に最適化するであろう。投与頻度は本薬剤の薬物動態パラメーターおよび投与経路によって決まるだろう。最適な医薬製剤は、当業者によって、投与経路および所望の投与量に基づいて決定されるであろう（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp. 1435-1712を参照（この開示は参照によって本明細書に組み込まれたものとする））。そのような製剤は投与された薬剤の物理的状態、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏでの放出速度、およびｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランス速度に影響を与え得る。投与経路に応じて、適切な投与量は体重、体表面積または臓器サイズに基づいて計算することができる。上記の各製剤に関わる、治療に適切な投与量を決定するのに必要な計算のさらなる改善は、通例、当業者によって、必要以上の実験をすることなく、特に、本明細書で開示される投与量の情報および分析、並びにヒト臨床試験で確認された薬物動態データに照らし合わせてなされる。適切な投与量は、血中レベル（blood level dosage）を測定するための確立された分析法を用い、同時に、適正な医師が薬剤の作用を改変する種々の因子、例えば、薬剤の特異的活性、適応症の重症度、および個体の応答性、個体の年齢、状態、体重、性別および食餌、投与時期並びに他の臨床学的因子を考慮することによって、確かめることができる。研究が行われるにつれて、本発明の方法で治療可能な様々な疾患および状態に対する適切な投与量レベルおよび処置時間に関するさらなる情報が得られるだろう。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は複数回投与で投与される。投薬は、およそ、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってよい。投薬は、およそ、月に１回、２週間に１回、週に１回、または一日おきに１回であってもよい。別の実施形態では、本発明の化合物および他の薬剤は一緒に、１日当たり約１回から１日当たり約６回、投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は約７日間未満継続する。さらに別の実施形態では、投与は、およそ、６日、１０日、１４日、２８日、２ヶ月、６ヶ月、または１年を超えて継続する。場合によっては、持続投与は必要な限り成され維持される。
本発明の薬剤の投与は必要な限り継続されてよい。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、または２８日間を超えて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日間未満投与される。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果の治療のために長期的、継続的に投与される。
本発明の化合物の有効量は、同様の有用性を有する一般に認められてい薬剤投与様式のいずれかによって、単回または複数回投与で投与されてよく、例えば、直腸経路、頬側経路、鼻腔内経路および経皮経路が含まれ、動脈内注射、静脈内注射、腹腔内注射、非経口的注射、筋肉内注射、皮下注射、経口的な注入、局所注射によって投与されてよく、または吸入剤として投与されてもよい。
本発明の化合物は複数回投与で（in dosages）投与されてもよい。化合物薬物動態学における被験者間変動のために、投与計画の個別化が最適治療に必要であることは当該技術分野において周知である。本発明の化合物に適した投薬は、本開示に照らし合わせて、通例の実験法によって見出すことができる。
本発明の化合物が一つまたは複数の薬剤を含む組成物の状態で投与され、且つ、該薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬剤および本発明の化合物の単位用量の形態は適宜調製され得る。
本発明の阻害剤は、担体分子と共有結合的または非共有結合的に会合し得るが、該担体分子の例としては、限定はされないが、線状ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリリジン、デキストラン等．）、分岐鎖ポリマー（米国特許第４，２８９，８７２号および同第５，２２９，４９０号；国際公開第ＷＯ９３／２１２５９号を参照）、脂質、コレステロール群（ステロイド等）、または炭水化物もしくはオリゴ糖が挙げられる。本発明の医薬組成物で使用するための担体の具体例としては、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、シクロデキストラン等のデキストラン、セルロース、およびセルロース誘導体等の炭水化物を基材としたポリマーが挙げられる。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくはミクロスフェア、包接錯体、または他の担体型の使用が企図される。
他の担体には、米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号および同第４，１７９，３３７号に記載のポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコール等の一つまたは複数の水溶性ポリマーの付着（attachment）が含まれる。さらに他の、該技術分野において周知の有用な担体ポリマーには、モノメトキシポリエチレングリコール、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシデルエチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）およびポリビニルアルコール、並びにそれらのポリマーの混合物が含まれる。
二官能性物質での誘導体化（derivitization）は、本発明の化合物を支持マトリックスまたは担体に架橋結合するのに有用である。そのような担体の１つはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧ基は任意の都合のよい分子量であってよく、直鎖であっても分岐状であってもよい。ＰＥＧの平均分子量は、約２ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、別の態様では約５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、さらなる態様では約５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲を取り得る。ＰＥＧ基は、一般的には、ＰＥＧ部分上の反応性基（例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、ｃｉ−ハロアセチル、マレイミドまたはヒドラジノ基）を通して、標的阻害化合物の反応性基（例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、ａ−ハロアセチル、マレイミドまたはヒドラジノ基）に対して、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化または他の官能基選択的な接合／ライゲーション法によって、本発明の化合物に結合するだろう。架橋剤は、例えば、４−アジドサリチル酸を有するエステル、ホモ二官能性（homobifunctional）イミドエステルを含むことができ、例えば、３，３’−ジチオビス（サクシニミジルプロピオネート）等のジサクシニミジルエステル、およびビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタン等の二官能性マレイミドが挙げられる。メチル−３−［（ｐ−アジドフェニル）ジチオルプロピオイミダート等の誘導体化剤は、光の存在下で架橋を形成することができる、光で活性化され得る中間体を生成する。あるいは、臭化シアン活性化炭水化物等の反応性、不水溶性マトリックス、並びに米国特許第３，９６９，２８７号；同第３，６９１，０１６号；同第４，１９５，１２８号；同第４，２４７，６４２号；同第４，２２９，５３７号；および同第４，３３０，４４０号に記載の反応性基質を阻害剤の固定化に使用してもよい。
治療方法
本発明はまた、限定はされないがｃ−ｍｅｔキナーゼおよびファミリーの機能不全に関連する疾患を含む病状を治療するために、本発明の化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。
本明細書で提供される治療法は、対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性障害を治療する方法を提供する。本方法は前記哺乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。
本明細書で提供される化合物で治療可能な障害、疾患、または状態には、限定はされないが、以下が含まれる：
炎症性またはアレルギー疾患、例えば、全身性アナフィラキシーおよび過敏性疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病等を含む）、アナフィラキシー、血清病、薬物反応、昆虫毒アレルギー、過敏性肺炎、血管浮腫、多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、萎縮性角結膜炎、***による角結膜炎、巨大乳頭結膜炎、および肥満細胞症；
炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、および壊死性腸炎；
脈管炎、およびベーチェット症候群；
乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染から発生するものを含むウイルス性皮膚病理、細菌、真菌（flugal）、および他の寄生生物による皮膚病理、並びに皮膚エリテマトーデス；
喘息および呼吸アレルギー疾患、例えば、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患および他の呼吸障害；
自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば、限定はされないが、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、レイノー症候群、橋本病、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、天疱瘡（oemphigus）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風関節炎、脊椎炎、反応性関節炎、慢性または急性糸球体腎炎、ループス腎炎、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られている）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、結合組織病、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、白斑、および外陰部痛（他の障害には骨吸収障害および血栓症（thromobsis）が含まれる）；
組織または移植臓器拒絶反応障害、例えば、限定はされないが、移植片拒絶反応（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）、例えば、皮膚移植片拒絶反応、固形臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応；
発熱；
心血管障害、例えば、急性心不全、低血圧、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄症；
脳血管障害、例えば、外傷性脳障害、脳卒中、虚血性再灌流障害および動脈瘤；
***、皮膚、前立腺、子宮頸部（cervix）、子宮、卵巣、精巣，、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、およびリンパ系のがん；
線維症、結合組織病、およびサルコイドーシス；
生殖器および生殖の状態、例えば、***不全；
胃腸障害、例えば、胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐；
神経障害、例えば、アルツハイマー病；
睡眠障害、例えば、不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群；
疼痛、感染による筋肉痛；
腎障害；
眼障害、例えば、緑内障；
感染症、例えば、ＨＩＶ；
敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性菌敗血；グラム陽性菌敗血症；トキシックショック症候群；敗血症、外傷、または出血に続発する多臓器障害症候群（multiple organ injury syndrome）；
肺または呼吸の状態、例えば、限定はされないが喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、気管支拡張症、遺伝性肺気腫、および肺酸素中毒（pulmonary oxygen toxicity）；
例えば、虚血心筋、脳、または四肢の虚血性再灌流障害；
線維症、例えば、限定はされないが、嚢胞性線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；
中枢または末梢神経系炎症性疾患、例えば、限定はされないが、髄膜炎（例えば、急性化膿性髄膜炎）、脳炎、および軽度の外傷による脳または脊髄の障害；
シェーグレン症候群（Sjorgren's syndrome）；白血球の血管外遊出に関する疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；市中肺炎（ＣＡＰ）；カリニ肺炎（ＰＣＰ）；抗原抗体複合体介在疾患；血液量減少性ショック；急性および遅延型過敏症；白血球の悪液質および転移による病状；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；サイトカイン誘導型毒性；脳卒中；膵炎；心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染；並びに脊髄障害。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能ながんには、限定はされないが、以下が含まれる：
白血病、例えば、限定はされないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球性等の急性骨髄球性白血病、エリスロ白血病および骨髄異形成症候群またはその症状（貧血症、血小板減少、好中球減少症、二血球減少症または汎血球減少症等）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）、前白血病、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
慢性白血病、例えば、限定はされないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、および毛様細胞性白血病；
真性赤血球増加症；
リンパ腫、例えば、限定はされないが、ホジキン病および非ホジキンスリンパ腫；
多発性骨髄腫、例えば、限定はされないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫；
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；
意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症；
良性の単クローン性高γグロブリン血症；
重鎖病；
骨および結合組織肉腫、例えば、限定はされないが、骨肉腫（bone sarcoma、osteosarcoma）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜性骨肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（angiosarcoma、hemangiosarcoma）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性がん、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫；
脳腫瘍、例えば、限定はされないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非神経膠腫瘍（nonglial tumor）、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫、松果体芽腫、および原発性脳リンパ腫；
乳がん、例えば、限定はされないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、乳腺髄様がん、胸部粘液性がん、胸部管状腺がん、胸部乳頭がん、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳がん；
副腎がん、例えば、限定はされないが、褐色細胞腫および副腎皮質癌；
甲状腺がん、例えば、限定はされないが、乳頭状または濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がん、および組織非形成性甲状腺がん；
膵がん、例えば、限定はされないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン産生腫瘍、およびカルチノイドまたは島細胞腫瘍；
下垂体がん、例えば、これらに限定されるが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症；
眼がん、例えば、限定はされないが、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、および毛様体黒色腫（cilliary body melanoma）等の眼メラノーマ、並びに網膜芽細胞腫；
腟がん、例えば、限定はされないが、扁平上皮癌、腺癌、およびメラノーマ；
外陰がん、例えば、限定はされないが、扁平上皮癌、メラノーマ、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病；
子宮頸がん、例えば、限定はされないが、扁平上皮癌、および腺癌；
子宮がん、例えば、限定はされないが、子宮内膜癌および子宮肉腫；
卵巣がん、例えば、限定はされないが、上皮性卵巣癌、境界型腫瘍、胚細胞性腫瘍、および間質性腫瘍；
食道がん、例えば、限定はされないが、扁平上皮がん、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、メラノーマ、形質細胞腫、疣状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌腫；
胃がん、例えば、限定はされないが、腺癌、菌状（fungating）（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在拡大性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫；
結腸がん；
直腸がん；
肝臓がん、例えば、限定はされないが、肝細胞癌および肝芽腫；
胆嚢がん、例えば、限定はされないが、腺癌；
胆管癌、例えば、限定はされないが、乳頭状（pappillary）、結節状、およびびまん性；
肺がん、例えば、限定はされないが、非小細胞肺がん、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺がん；
精巣がん、例えば、限定はされないが、胚腫瘍（germinal tumor）、セミノーマ、未分化、古典的（典型的）、***細胞性、非セミノーマ、胎生期癌、奇形腫、および絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）；
前立腺がん、例えば、限定はされないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫；
陰茎がん（penal cancer）；
口腔がん、例えば、限定はされないが、扁平上皮癌；
基底がん（basal cancer）；
唾液腺がん、例えば、限定はされないが、腺癌、粘表皮癌、および唾液腺がん；
咽頭がん、例えば、限定はされないが、扁平上皮がんおよび疣状；
皮膚がん、例えば、限定はされないが、基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子黒色腫、および末端性黒子性黒色腫；
腎がん、例えば、限定はされないが、腎細胞がん、腺癌、
副腎腫、線維肉腫、および移行上皮がん（腎盂および／または尿管（uterer））；
ウィルムス腫瘍；
膀胱がん、例えば、限定はされないが、移行上皮癌、扁平上皮がん、腺癌、および癌肉腫；および他のがん、例えば、限定はされないが、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、および乳頭状腺癌。
Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照されたい。
本発明の治療法は、人間医学および獣医学の分野において有用であるであることが理解されよう。従って、治療される個体は哺乳動物、好ましくはヒト、または他の動物であってもよい。 獣医学用途について、個体には、限定はされないが、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびヤギを含む家畜；イヌおよびネコ等のコンパニオン・アニマル； 外来のおよび／または動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびハムスターを含む実験動物；並びにニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ等の家禽が含まれる。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳がん、肺がん、扁平上皮がん、皮膚がん、眼のがん、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔がんおよび中咽頭がん、膀胱がん、胃（gastric、stomach）がん、膵がん、膀胱がん、乳がん、子宮頚部（cervical）がん、頭部がん、頚部（neck）がん、腎（renal、kidney）がん、肝がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、ＣＮＳ、ＰＮＳ、エイズによるがん（例えばリンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルスにより誘導されたがん等のがんの治療に用いられる。いくつかの実施形態では、前記方法は、良性の皮膚過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ））等の非癌性の過剰増殖性疾患の治療に関する。
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療する方法に関し、該方法は前記哺乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫並びに卵巣がん、乳がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、結腸がんおよび類表皮がんからなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
本発明の方法に従って、本発明の化合物で治療できる患者には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化；ＢＰＨ；乳腺の腺管組織における乳管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、および炎症性乳がん等の乳がん；卵巣がん、例えば、卵巣における腺癌および卵巣から腹腔に転移した腺癌等の上皮性卵巣腫瘍；子宮がん；子宮頸部（cervix）上皮における腺癌等の子宮頸がん（cervical cancer）、例えば扁平上皮癌および腺癌；骨に転移した腺癌または腺癌（adenocarinoma）から選択される前立腺がん等の前立腺がん；膵管の膵管組織および腺癌における類上皮癌等の膵がん；膀胱における移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱、扁平上皮癌、腺癌、および小細胞がんの一面を覆う尿路上皮細胞における腫瘍等の膀胱がん；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、骨髄形成異常、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の白血病；骨がん；扁平上皮癌、腺癌、および未分化大細胞癌、および小細胞肺がんに分類される非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）等の肺がん；扁平上皮癌に発達することがある皮膚状態である、基底細胞癌、メラノーマ、扁平上皮癌および光線性角化症等の皮膚がん；眼の網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（眼）のメラノーマ；原発性肝がん（肝臓で発生するがん）；腎がん；乳頭状、濾胞状、髄様および未分化等の甲状腺がん；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のエイズによるリンパ腫；カポジ肉腫；ウイルスにより誘導されたがん、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌；ヒトリンパ球向性ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；並びにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸がん；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、および髄芽細胞腫を含む原発性脳腫瘍等の中枢神経系の癌（ＣＮＳ）；聴神経腫および悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）等の末梢神経系（ＰＮＳ）のがん、例えば、神経線維腫およびシュワン細胞腫、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、および悪性ミュラー管混合腫瘍；下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽腔癌、および中咽頭がん等の口腔および中咽頭のがん；リンパ腫、胃間質性腫瘍（gastric stromal tumor）、およびカルチノイド腫瘍等の胃がん；セミノーマおよび非セミノーマを含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）、並びにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の精巣がん；腺腫腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍等の胸腺がん；直腸がん；並びに結腸がんを患っていると診断された患者が含まれる。
本発明はまた、哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、前記哺乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。
さらに、本明細書に記載の化合物は、ざ瘡を治療するために使用してもよい。
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化を含む動脈硬化症の治療に用いてもよい。動脈硬化症とは、あらゆる中血管または大動脈の硬化を記述する一般名である。アテローム性動脈硬化症とは、特に粥状斑を原因とする動脈の硬化である。
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に用いてもよい。糸球体腎炎は、糸球体の炎症によって特徴づけられる原発性または続発性の自己免疫性腎疾患である。糸球体腎炎は無症状であるか、または血尿および／もしくは蛋白尿を呈する場合がある。多くのタイプが存在することが認められており、急性、亜急性または慢性の糸球体腎炎に分類される。感染（病原性の細菌、ウイルスまたは寄生虫）、自己免疫によって、または腫瘍に随伴して引き起こされる。
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病（Ｉ型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、関節炎（ord's thyroiditiSjOstheoarthritis）、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、***、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰部炎の治療に用いてもよい。
本発明はまた、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法に関し、該方法は、前記哺乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。心血管病態の例としては、限定はされないが、アテローム性動脈硬化、再狭窄、血管閉塞および頚動脈閉塞性疾患が挙げられる。
別の態様では、本発明は白血球の機能を障害する、または破骨細胞の機能を障害する方法を提供する。前記方法は、白血球または破骨細胞を機能障害を引き起こす量の本発明の化合物と接触させることを含む。
本発明の別の態様では、主題の化合物または医薬組成物のうちの一つまたは複数を対象の眼に投与することによって、眼疾患を治療するための方法が提供される。
本発明はさらに、キナーゼを、該キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節はキナーゼ活性の阻害であっても活性化であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、キナーゼを、該キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液を、該溶液中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該溶液中でキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、細胞を、該細胞におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該細胞におけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織を、該組織におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該組織におけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生物体を、該生物体におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該生物体におけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物を、該動物におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該動物におけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物を、該哺乳動物におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該哺乳動物におけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトを、該ヒトにおけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該ヒトにおけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、キナーゼを本発明の化合物と接触させた後のキナーゼ活性の％は、該接触ステップを行わない場合のキナーゼ活性の１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、または９９％未満である。
いくつかの実施形態では、前記キナーゼはプロテインキナーゼ（pretein kinase）であり、より具体的には、非受容体型または受容体型チロシンプロテインキナーゼである。いくつかの実施形態では、前記キナーゼは、Ｃ−ｍｅｔ（仮にあれば変異体も含む）；ＡｂＩ、ＶＥＧＦＲ、エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体型チロシンキナーゼ（ΗＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン（Inulsin）受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選択される。
本発明はさらに、ｃ−ｍｅｔキナーゼを、該ｃ−ｍｅｔキナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、ｃ−ｍｅｔキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節はｃ−ｍｅｔキナーゼ活性の阻害であっても活性化であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、ｃ−ｍｅｔキナーゼを、該ｃ−ｍｅｔキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、ｃ−ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はｃ−ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。そのような阻害は、溶液中で、一つもしくは複数のｃ−ｍｅｔキナーゼを発現している細胞中で、一つもしくは複数のｃ−ｍｅｔキナーゼを発現している細胞を含む組織中で、または一つもしくは複数のｃ−ｍｅｔキナーゼを発現している生物体中で、行うことができる。いくつかの実施形態では、本発明は、動物（ヒト等の哺乳動物も含む）を、該動物におけるｃ−ｍｅｔキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、該動物におけるｃ−ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
併用療法
本発明はまた、併用療法のための方法を提供し、該方法では、他の経路、または同じ経路の他の成分、または重複している標的酵素のセットを調節することが知られている薬剤が本発明の化合物と併せて使用される。一つの態様では、そのような治療は、限定はされないが、主題の化合物と化学療法剤、抗体医薬、および放射線療法の組み合わせを含み、相乗的または相加的な治療効果を提供する。
自己免疫疾患の治療を目的として、主題の化合物または医薬組成物は、一般処方薬、例えば、限定はされないが、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）等と併せて使用することができる。呼吸器疾患の治療を目的として、主題の化合物または医薬組成物は、一般処方薬、例えば、限定はされないが、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）等と併せて投与することができる。
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息、および本明細書に記載されるその他の疾患等の炎症性疾患の症状を軽減するのに作用する他の薬剤と併せて製剤化または投与されてもよい。これらの薬剤には、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチン等が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を緩和し、免疫系の活性を抑制するのに用いられる。このタイプの最も一般的な処方薬はプレドニゾンである。また、クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）は、狼瘡を患う一部の個体において非常に有用である場合がある。クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは、狼瘡の皮膚および関節症状に対して最も頻繁に処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するのに用いられる。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防ぐために使用される。抗凝固剤は、血小板が固着するのを防ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマジンまでと様々である。
別の一態様では、本発明はまた、ある量の抗がん剤（例えば化学療法剤）と一緒にある量の本発明の化合物を含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。現在では多くの化学療法剤が該技術分野において周知であり、本発明の化合物と併せて使用することができる。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗菌剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される。非制限的な例としては、化学療法剤、細胞毒、および非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、およびアドリアマイシン等、並びに多くの化学療法剤が挙げられる。化学療法剤の非制限的な例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（cyclosphosphamide）（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、およびウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；エチレンイミンおよびメチルアメラミン（methylamelamine）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミド（triethylenethiophosphaoramide）およびトリメチロールオメラミン（trimethylolomelamine）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロルエタミンオキシドヒドロクロリド（mechlorethamine oxide hydrochloride）、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素（nitrosurea）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ｐκ）タフィロマイシン（pκ)tfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗菌剤；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン等のピリミジン類似体；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（anti-adrenal）；フォリン酸（frolinic acid）等の葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（elfomithine）；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、ブリストル・マイヤーズスクイブ社、ニュージャージー州プリンストン）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、ローヌ・プーラン・ローラー社、フランス、アントニー）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩、酸または誘導体が挙げられる。また、適切な化学療法細胞調節剤として挙げられるものは、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するのに作用する抗エストロゲン等の抗ホルモン剤であり、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、ロイプロリド、およびゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）等の抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、酢酸メドロキシプロゲステロン、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｐａｎ−Ｈｅｒ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、アバスチン等の抗ＶＥＧＦ抗体、並びにＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８等の小分子、バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、並びにＣＥＰ−７０５５等が挙げられる。抗Ｈｅｒ２抗体（ジェネンテック社のハーセプチン等）を利用してもよい。適切なＥＧＦＲ阻害剤として、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびセツキシマブが挙げられる。Ｐａｎ−Ｈｅｒ阻害剤として、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、およびＧＷ−５７２０１６が挙げられる。さらなる適切な抗癌剤としては、限定はされないが、Ｓｒｃ阻害剤、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、およびイマチニブ等のＰＤＧＦ阻害剤が挙げられる。固形腫瘍への血流を妨げることにより、栄養を欠乏させてがん細胞を静止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤（antivascular agent）もまた含まれる。また、アンドロゲン依存性癌を非増殖性にもする性腺摘除を利用してもよい。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体型および受容体型チロシンキナーゼの阻害剤、並びにインテグリンシグナル伝達の阻害剤もまた含まれる。さらなる抗癌剤としては、微小管安定化剤７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（米国特許第５，６４６，１７６に開示）、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デスアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル（２０００年１１月１４日に出願された米国出願番号第０９／７１２，３５２号に開示）、Ｃ−４メチルカーボネートパクリタキセル、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、デスオキシエポシロンＡ、デスオキシエポシロンＢ、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＷＯ９９／０２５１４に開示）、[1S-[1R*,3R* (E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，−９−ジオン（米国特許第６，２６２，０９４号に開示）およびその誘導体；並びに微小管崩壊剤が挙げられる。ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗悪性腫瘍性酵素；生物学的応答調節物質；成長抑制物質；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子もまた適切である。
さらなる細胞毒としては、ヘキサメチルメラミン、エダトレキサート（idatrexate）、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、トポテカン、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが含まれる。所望の場合、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）等の一般的に処方される抗がん剤と併用することができる。
本発明はさらに、異常な細胞増殖の阻害または哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療の際に、放射線治療と併せて、本化合物または医薬組成物を使用するための方法に関する。放射線治療を施行するための技術は該技術分野において周知であり、これらの技術は本明細書に記載の併用療法で用いることができる。本併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定することができる。
放射線療法は、限定はされないが、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射、定位放射線外科療法、全身放射線療法、放射線療法および永続的または一次的な間質放射線治療を含むいくつかの方法のうちの１つを通じて、または組み合せた方法を通じて、施行することができる。「近接照射療法」という用語は、本明細書で使用される場合、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位に、またはその近傍に、体内挿入され空間的に閉じ込められた放射性物質によってもたらされる放射線治療を指す。前記用語には、限定はされないが、放射性同位元素（例えばＡｔ−２１１、１−１３１、１−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位元素）に対する曝露を含むことが意図されている。本発明の細胞調節剤として使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定例として、前記放射線源は、１−１２５、１−１３１、Ｙｂ−１６９、固体の線源としてＩｒ−１９２、固体の線源として１−１２５、または光子、β粒子、γ線照射、もしくは他の治療用放射線を放射する他の放射性核種等の放射性核種であり得る。前記放射性物質はまた、放射性核種の任意の５溶液、例えば、１−１２５または１−１３１の溶液から作られている液体であり得る。あるいは、放射性液体はＡｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体の放射性核種の小粒子を含む適切な液体のスラリーを用いて生成することができる。さらに、前記放射性核種はゲル状または放射性ミクロスフェア状にすることができる。
いかなる理論にも制限されることなく、本発明の化合物は、異常細胞の死滅および／または成長の阻害を目的として、放射線を用いた治療に対して該細胞をより感受性にすることができる。従って、本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞を、放射線を用いた治療に対して感作するための方法に関し、該方法は、該哺乳動物に対し、放射線を用いた治療に対して異常細胞を感作するのに有効な、ある量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される、ある量の一つまたは複数の物質と併用することができる。
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２（matrix-metalloprotienase 2））阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９（matrix- metalloprotienase 9））阻害剤、およびＣＯＸ−Ｈ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生剤が、本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（alecoxib））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願番号第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願番号第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公開第９３１、７８８号（１９９９年７月２８日に公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日に公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際出願番号第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願番号第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願番号第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に出願）、米国仮出願番号第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日に発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日に公開）に記載され、これら全てはその全文が参照により本明細書に組み込まれたものとする。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−Ｉを阻害する活性がほとんどまたは全くない阻害剤である。さらに好ましいのは、その他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤である。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
本発明はまた、哺乳動物における心血管疾患を治療するための方法および医薬組成物に関し、該医薬組成物は、ある量の本発明の化合物、または同位体で標識されたその誘導体、および心血管疾患の治療に有用なある量の一つまたは複数の治療薬を含む。
心血管疾患適用における使用の例は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化物質（ＴＰＡ）およびアニソ化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル（clopidrogel）、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、インターロイキン、トランスフォーミング増殖因子β（transformation growth factor-beta）および血小板由来増殖因子の同類物質（congener）等の増殖調節因子、増殖因子に対するモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド系および非ステロイド系の両方、並びに血管緊張、機能、動脈硬化症、および処置後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質も、併用において、または本発明により含まれるコーティング中に含まれ得る。さらに、コーティングは、血管壁内での局所的な治療薬送達を達成するのに用いることができる。前記活性薬剤が膨潤性ポリマー中に取り込まれていることにより、該活性薬剤はポリマーが腫脹したときに放出されるだろう。
併用療法に有用な治療薬の他の例としては、限定はされないが、上記の薬剤、放射線治療、ホルモン拮抗剤、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似化合物；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、並びに膵内分泌部の薬理（pharmacology）、石灰化および骨代謝回転に作用する薬剤：カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ群、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ビタミンＫ、およびビタミンＥ等のビタミン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体の作動薬および拮抗薬；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経刺激薬、およびアドレナリン受容体作動薬または拮抗薬；並びに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体作動薬および拮抗薬が挙げられる。
治療薬は疼痛および炎症に対する薬剤も含むことができ、例えば、ヒスタミンおよびヒスタミン拮抗薬、ブラジキニンおよびブラジキニン拮抗薬、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物が生体内変換することよって生成された脂質性物質（lipid substance）、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫応答に関わる相互作用を仲介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化薬並びにロイコトリエン阻害剤等である。
本明細書で企図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓による水質保全に影響する薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療において有用な薬剤、降圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体拮抗薬、高コレステロール血症の治療用の薬剤、および異脂肪血症の治療用の薬剤が含まれる。
他に企図される治療薬には、胃液酸度の制御に使用される薬剤、消化性潰瘍の治療用の薬剤、胃食道逆流性疾患の治療用の薬剤、消化管運動機能改善薬、制吐剤、過敏性腸症候で用いられる薬剤、下痢に対して用いられる薬剤、便秘症に対して用いられる薬剤、炎症性腸疾患に対して用いられる薬剤、胆道疾患に対して用いられる薬剤、膵疾患に対して用いられる薬剤が含まれる。原虫感染症を治療するために用いられる治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、および／もしくはレーシュマニア症を治療するために用いられる薬剤、並びに／または蠕虫病の化学療法において用いられる薬剤。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリムスルファメトキサゾールキノロン、および***症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン等、β−ラクタム抗菌剤、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス病、およびハンセン病の化学療法において用いられる薬剤、抗真菌剤、非レトロウイルス薬剤（nonretroviral agent）および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
主題の化合物と組み合わせることができる抗体医薬の例としては、限定はされないが、抗受容体型チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、およびアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブ等の他の抗体が挙げられる。
さらに、免疫調節剤、免疫抑制剤、寛容原、および免疫賦活剤等の、免疫調節のために用いられる治療薬が、本明細書の方法に基づいて企図されている。さらに、血液および造血臓器に対し作用する治療薬、造血剤、増殖因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、並びに抗血小板剤。
主題の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬は、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman or the Physician's Desk Referenceに見出せる場合があり、この両方はその全文が参照により本明細書に組み込まれたものとする。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示される薬剤または他の適切な薬剤と併用することができる。従って、一部の実施形態では、本発明の化合物は、上記のように、他の薬剤と同時投与されるだろう。併用療法で用いられる場合、本明細書に記載の化合物は、第二の薬剤と同時に、または別々に投与してもよい。併用におけるこの投与には、前記２つの薬剤の同じ剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、および別々の投与が含まれ得る。つまり、本明細書に記載の化合物および上記のいずれかの薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化し同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物および上記のいずれかの薬剤は、両方の薬剤が別々の製剤で存在している場合で、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物を投与した直後に上記のいずれかの薬剤を投与することができ、逆もまた可能である。別投与プロトコールにおいて、本発明の化合物および上記のいずれかの薬剤は、数分間、数時間、または数日の時間差で投与してもよい。
本発明による方法は、ｃ−ｍｅｔキナーゼ選択的阻害剤を、阻害剤の活性を強化する、または治療の際にその活性または使用を贈る（compliment）、一つまたは複数の他の薬剤と共に投与することを含んでもよい。そのようなさらなる因子および／または薬剤は、ｃ−ｍｅｔキナーゼ選択的阻害剤と共に投与された場合に、増幅された、または相乗的でさえある効果を生みだす場合があり、あるいは、副作用を最小にする場合もある。
一実施形態では、本発明の方法は、本発明のｃ−ｍｅｔキナーゼ選択的阻害剤を含む製剤を、該ｃ−ｍｅｔキナーゼ阻害剤の投与前、投与中、投与後の特定のサイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子もしくは抗血栓因子、または抗炎症剤と共に、投与することを含んでもよい。当業者は、特定のサイトカイン、リンホカイン、造血因子、抗血栓因子の血栓溶解剤、および／または抗炎症剤が、治療の際にｃ−ｍｅｔキナーゼ阻害剤の活性または使用を強化または贈る（compliment）かどうかを容易に確認することができる。
より具体的に、且つ限定することなく、本発明の方法は、ｃ−ｍｅｔキナーゼ選択的阻害剤を、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＦＮ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、およびエリスロポエチンのうちの一つまたは複数と一緒に投与することを含んでもよい。本発明による組成物は、他の既知の、Ａｎｇ−２、Ａｎｇ４、およびＡｎｇ−Ｙ等のアンジオポエチン、骨形態形成タンパク質−１、骨形態形成タンパク質−２、骨形態形成タンパク質−３、骨形態形成タンパク質−４、骨形態形成タンパク質−５、骨形態形成タンパク質−６、骨形態形成タンパク質−７、骨形態形成タンパク質−８、骨形態形成タンパク質−９、骨形態形成タンパク質−１０、骨形態形成タンパク質−１１、骨形態形成タンパク質−１２、骨形態形成タンパク質−１３、骨形態形成タンパク質−１４、骨形態形成タンパク質−１５、骨形態形成タンパク質受容体ＩＡ、骨形態形成タンパク質受容体ＩＢ、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子（ciliary neutrophic factor）、毛様体神経栄養因子受容体ａ、サイトカイン誘導性好中球走化因子１、サイトカイン誘導性好中球走化因子２α、サイトカイン誘導性好中球走化因子２β、β内皮細胞増殖因子、エンドセリン１、上皮増殖因子、上皮由来の好中球誘引物質、線維芽細胞増殖因子４、線維芽細胞増殖因子５、線維芽細胞増殖因子６、線維芽細胞増殖因子７、線維芽細胞増殖因子８、線維芽細胞増殖因子８ｂ、線維芽細胞増殖因子８ｃ、線維芽細胞増殖因子９、線維芽細胞増殖因子１０、酸性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、グリア細胞由来神経栄養因子受容体ａ１、グリア細胞由来神経栄養因子受容体ａ２、増殖関連タンパク質、増殖関連タンパク質ａ、増殖関連タンパク質．β．、増殖関連タンパク質．γ．、へパリン結合性上皮増殖因子、肝細胞増殖因子、肝細胞増殖因子受容体、インスリン様増殖因子Ｉ、インスリン様増殖因子受容体、インスリン様増殖因子ＩＩ、インスリン様増殖因子結合タンパク質、ケラチノサイト増殖因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子、神経成長因子受容体、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン（neurptrophin）−４、胎盤成長因子、胎盤成長因子２、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子Ａ鎖、血小板由来増殖因子ＡＡ、血小板由来増殖因子ＡＢ、血小板由来増殖因子Ｂ鎖、血小板由来増殖因子ＢＢ、血小板由来増殖因子受容体ａ、血小板由来増殖因子受容体β、プレＢ細胞成長刺激因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、トランスフォーミング増殖因子α、トランスフォーミング増殖因子β、トランスフォーミング増殖因子β１、トランスフォーミング増殖因子β１．２、トランスフォーミング増殖因子β２、トランスフォーミング増殖因子β３、トランスフォーミング増殖因子β５、潜在型トランスフォーミング増殖因子β１、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質Ｉ、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質ＩＩ、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質ＩＩＩ、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、腫瘍壊死因子受容体ＩＩ型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、およびキメラタンパク質等の増殖因子、並びにその生物学的または免疫学的に活性な断片を含んでもよい。
本明細書に記載の以下の一般手順は、本発明の化合物を生成し使用する手法および方法を提供し、限定ではなく説明のためのものである。本発明の目的を達成し、促進するために、提供された手順のさらなる変更およびさらなる新たな方法が考案されてもよい。従って、本明細書によって規定されたような本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態があってよいことは理解されるべきである。
本発明の代表的な化合物には、上記表１〜９に記載されたものおよびその薬剤的に許容できる塩が含まれる。本発明には、実施例中および明細書中の他の場所で論じられる中間体化合物並びにそれらの塩も含まれる。本発明はそれらに限定されると解釈されるべきではない。
本発明の組成物を調製するための一般的方法
本発明の化合物は以下の方法によって調製することができる。特に明記しない限り、可変部（例えばＣｙ１、Ｒ２、Ｌ２、Ｘ、およびＣｙ２）は、下記式で用いられる場合、式（Ｉ）に関して上記で定義したこれらの基を表わしているものと理解されたい。
スキーム１：本スキームは、式（ＩＡ）の化合物の調製法を提供し、ここで、Ｌ２は−ＣＲａＲｂ−であり、ＸはＣＲ１またはＮであり、Ｃｙ１、Ｒ２、およびＣｙ２等のその他の可変部は、式（Ｉ）に関して上記で定義したものと同じである。
スキーム１
Figure 2016164184
Ｈａｌがハロゲンを表わし、Ｒ２が式（Ｉ）に関して上に記載されたものと同じである式（１）の化合物は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、式Ｃｙ２−Ｌ２−ＮＨ２の化合物とカップリングすることができ、Ｌ２が−ＣＲａＲｂ−である式（２）の化合物が得られる。式（２）の化合物はその後、鉄等の金属、または塩化第一スズ等の金属ハロゲン化物および酸（酢酸、塩酸または塩化アンモニウム等）で還元することにより、式（３）の化合物に変換することができる。式（３）の化合物はその後、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸アルカリ金属を酢酸または塩酸等の酸と反応させることによりｉｎ ｓｉｔｕで生成された亜硝酸を用いて、閉環して、ＸがＮである式（４）の化合物になることができる。式（３）の化合物は、Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるＲ１ＣＯＯＨの存在下で、マイクロ波で加熱または照射することにより、閉環して、ＸがＣＲ１である式（４）の化合物を形成することもできる。式（４）の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の遷移金属触媒および炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、式Ｃｙ１−Ｂ（ＯＲ）２（ここでＲはＨである）のボロン酸またはそのエステル（ここでＲはアルキルである）とカップリングすることで、Ｌ２が−ＣＲａＲｂ−であり、ＸがＣＲ１またはＮであり、Ｃｙ１、Ｒ２およびＣｙ２等のその他の可変部が式（Ｉ）に関して上記で定義したものと同じである式（ＩＡ）の所望の化合物を得ることができる。
あるいは、式（２）の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒および炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、式Ｃｙ１−Ｂ（ＯＲ）２（ここでＲはＨである）のボロン酸またはそのエステル（ここでＲはアルキルである）とカップリングすることで、式（５）の化合物を得ることができる。式（５）の化合物はその後、鉄等の金属、または塩化第一スズ等の金属ハロゲン化物、および酢酸、塩酸もしくは塩化アンモニウム等の酸を用いて還元することにより、式（６）の化合物に変換することができる。式（６）の化合物はその後、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸アルカリ金属を酢酸または塩酸等の酸と反応させることによりｉｎ ｓｉｔｕで生成された亜硝酸を用いて、閉環し、ＸがＮである式（ＩＡ）の化合物になることができる。式（６）の化合物を、Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であるＲ１ＣＯＯＨの存在下で、マイクロ波で加熱または照射することにより、閉環し、ＸがＣＲ１である式（ＩＡ）の化合物になることもできる。
スキーム２：本スキームは、Ｄが置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールであり、Ｌ２、Ｒ２、Ｘ、およびＣｙ２等のその他の可変部が式（ＩＡ−１）に関して上記で定義したものと同じである式（ＩＡ−１）の化合物の調製法を提供する：
スキーム２
Figure 2016164184
式（４）の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の遷移金属触媒および炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、式７（ここでＲはＨである）のボロン酸またはそのエステル（ここでＲはアルキルである）とカップリングすることで、式（ＩＡ−１）の化合物を得ることができる。
スキーム２Ａおよび２Ｂは、式（ＩＡ−１）の化合物の実施形態のいくつかを包含している非制限的な具体例を提供する。
スキーム２Ａ：本スキームは、Ｄが置換フェニルである式（ＩＡ−１）の化合物の調製法を提供する。特に、前記フェニル環は、ＲｘおよびＲｙが本明細書に記載した通りである式ＣＯＯＲｘ（式（ＩＡ−１ａ）の化合物と称する）またはＣＯＮＲｘＲｙ（式（ＩＡ−１ｂ）の化合物と称する）の基で置換されている。所望により、前記フェニル環は、各Ｒ’が独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルである一つまたは複数のＲ’でさらに置換される。
スキーム２Ａ
Figure 2016164184
式（４）の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の遷移金属触媒および炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、式８（ここでＲはＨである）のボロン酸またはそのエステル（ここでＲはアルキルである）とカップリングすることで、式（９）の化合物を得ることができる。式（９）の化合物を、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解することで、式（１Ａ−１ａ）の化合物を得ることができる。式（ＩＡ−１ａ）の化合物は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、（ベンゾトリアゾール−１イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）または該技術分野において公知のあらゆる他のアミドカップリング試薬等のアミドカップリング試薬の存在下で、該式（ＩＡ−１ａ）の化合物を式ＲｘＲｙＮＨのアミンと反応させることにより、式（ＩＡ−１ｂ）の化合物に変換することができる。あるいは、式（ＩＡ−１ａ）の化合物を塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応させ、続いて、得られた酸ハロゲン化物を、トリアルキルアミン等の適切な塩基の存在下で式ＲｘＲｙＮＨのアミンと反応させることによって、前記変換を達成することができる。式（ＩＡ−１ｂ）の化合物は、式４の化合物を式１０（ここでＲはＨである）のボロン酸またはそのエステル（ここでＲはアルキルである）と反応させることによって得ることもできる。
スキーム２Ａの実例
Figure 2016164184
スキーム２Ｂ：本スキームは、Ｄがピラゾール（式（ＩＡ−１ｃ）の化合物と称する）または置換ピラゾール（式（ＩＡ−１ｄ）の化合物と称される）である、式（ＩＡ−１）の化合物の調製法を提供する。特に、前記ピラゾール環は置換または非置換アルキルで置換されている。所望により、前記ピラゾール環は、Ｒ’のうちの一つまたは複数でさらに置換されており；Ｒ’は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルである。
スキーム２Ｂ
Figure 2016164184
式（４）の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の遷移金属触媒および炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、式１１（ここでＲはＨである）のボロン酸またはそのエステル（ここでＲはアルキルである）とカップリングすることで、式（ＩＡ−１ｃ）の化合物を得ることができる。式（ＩＡ−１ｃ）の化合物を、金属水素化物等の適切な塩基の存在下で、Ｒ’が置換または非置換アルキルである式Ｒ’Ｘのハロゲン化アルキルでアルキル化することで、式（ＩＡ−１ｄ）の化合物を得ることができる。
スキーム２Ｂの実例
Figure 2016164184
スキーム３：本スキームは、Ａが−ＯＲｃまたはＲｃＲ−Ｎ−であり、Ｌ２が−ＣＲａＲｂ−であり、ＸがＣＲ１またはＮであり、Ｒ２、およびＣｙ２等のその他の可変部が式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）に関して上記で定義したものと同じである、式（ＩＩ）および式（ＩＩＡ）の化合物の調製法を提供する。
スキーム３
Figure 2016164184
式（４）の化合物を、アルカリ金属フッ化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシド等の塩基の存在下で、Ａが−ＯＲｃまたはＲｃＲ−Ｎである式ＡＨの求核性化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。所望により、本反応は、酢酸パラジウム等の遷移金属触媒およびトリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下で行うことができる。
スキーム３の実例
Figure 2016164184
スキーム４：本スキームは、Ｌ２が−ＣＲａＲｂ−であり、ＸがＣＲ１またはＮであり、ＵがＣ−ＣＲ３であり、ＶがＮであり、ＷがＯまたはＮＲ４であり、Ｒ５、Ｒ２、およびＣｙ２等のその他の可変部が式（ＩＩＩ）に関して上記で定義したものと同じである、式（ＩＩＩ）の化合物の調製法を提供する。
スキーム４
Figure 2016164184
 式（４）の化合物を、トリス（ジベンジルイジンアセトン）パラジウム（０）等の遷移金属触媒の存在下、および所望により、トリフェニルホスフィン等のリガンドの存在下で、ＲａおよびＲｂが存在する（所望によりＲａおよびＲｂはアルキルまたはアリールであってもよい）、式１２のスズ化合物と反応させることで、式（４ａ）の化合物を得ることができる。式（４ａ）の化合物を、Ｒ５が上記の本明細書で定義された通りであり、ＷがＯ、ＳまたはＮＲ４である式Ｒ５−Ｗ−ＮＨ２またはＲ５ ２ＮＣＯの化合物と反応させることで、所望の式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
スキーム４の実例
Figure 2016164184
当業者に知られているようなある種の変更を有する同様の方法は、適切な中間体および試薬を用いて、全ての可変部が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ），（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＶ）に関して上に記載したこれらの基を表わすと理解される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＶ）の化合物を合成するために用いることができる。
実験
特に断りがない限り、ワークアップは、括弧内に示された水相および有機相への反応混合物の分配、分離、およびＮａ２ＳＯ４による有機層の乾燥、および溶媒の蒸発により残渣を得ることを意味する。特に明記しない限り、精製は、固定相としてシリカゲル、並びに移動相として石油エーテル（６０〜８０℃で煮沸）および酢酸エチルまたはジクロロメタンおよび適切な極性を持つメタノールの混合物を用いるカラムクロマトグラフィを意味する。ＲＴは外界温度（２５〜２８℃）を意味する。
中間体１：キノリン-６-イルメタンアミン
ステップ１：キノリン−６−カルボン酸：４−アミノ安息香酸（１７５ｇ、１．２８ｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（８８．７５ｇ、０．６４ｍｏｌ）および硫酸（１．２リットル）の混合物に、グリセロール（２３４．８ｇ、２．５５ｍｏｌ）を１３５℃で滴加した。４８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３〜５に調整した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を黒色の固体として得た（１２５ｇ、５６％）。
ステップ２：メチルキノリン−６−カルボキシレート：メタノール（１リットル）中のキノリン−６−カルボン酸（１８３ｇ、１．０６ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１５０．７ｇ、１．２ｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た（１５０ｇ、７５％）。
ステップ３：キノリン−６−カルボキサミド：メタノール（６００ｍｌ）中のメチルキノリン−６−カルボキシレート（１４８ｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液に、アンモニア水（８００ｍｌ）を加え、その後４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を暗赤色の固体として得た（１２０ｇ、８８％）。
ステップ４：キノリン−６−カルボニトリル：クロロホルム（１．５リットル）中のキノリン−６−カルボキサミド（１７７ｇ、１．０３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２０．１５ｇ、５．１５ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（５４０．３４ｇ、２．５７ｍｏｌ）を１０℃以下で滴加した。１．５時間後、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た（９６ｇ、５９％）。
ステップ５：キノリン−６−イルメタンアミン：メタノール（１リットル）中の飽和アンモニア中のキノリン−６−カルボニトリル（９６ｇ、０．６２ｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１０ｇ）を加え、混合物を１ａｔｍのＨ２下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物を褐色の油状物として得た（８０ｇ、８２％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ 8.83(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(dd J = 8.7,1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.2,4.2 Hz, 1H), 3.90(s, 2H)。
中間体２：２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−アミン
ステップ１：２-（キノリン-６-イル）プロパン-２-オール：ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の、マグネシウム（０.４５４ｇ、１８.６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１.１６ｍｌ、１８.６９ｍｍｏｌ）から調製したヨウ化メチルマグネシウムの氷***液に、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中のメチルキノリン-６-カルボキシレート（０.５０ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。１２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、酢酸エチル：石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄色の液体として得た（０．４２ｇ、８４％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.83(dd J = 4.2,1.7 Hz, 1H),8.34(dd, J = 8.2,1.1 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.8 Hz, 1H),7.88(dd, J = 8.9,2.0 Hz, 1H),7.50(q, J = 4.1 Hz, 1H), 5.23(s,1H),1.51(s,6H)。
ステップ２：６−（２−アジドプロパン−２−イル）キノリン：２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−オール（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．７３ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に順々に加え、室温まで温めた。１２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、表題化合物を褐色の液体として得た（０．３４０ｇ、６０％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.90(dd J = 4.1,1.6 Hz, 1H),8.41(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04(d, J = 9.0 Hz, 1H),7.88(dd, J = 8.1,2.2 Hz, 1H),7.56(q, J = 4.2 Hz, 1H), 1.71(s,6H)。
ステップ３：２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−アミン：エタノール（３ｍｌ）中の６−（２−アジドプロパン−２−イル）キノリン（０．１００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、水素を充填した風船を用いる水素雰囲気下で撹拌した。６時間後、反応物（reaction mass）をセライト濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、表題化合物を褐色の液体として得た（０．０７９ｇ、９０％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.82(dd J = 4.2,1.6 Hz, 1H),8.31(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.9,2.1 Hz, 1H),7.93(d, J = 8.9 Hz, 1H),7.49(q, J = 4.2 Hz, 1H), 2.06(s,2H),1.46(s,6H)。
中間体３：（７−フルオロキノリン−６−イル）メタンアミン
ステップ１：６−ブロモ−７−フルオロキノリン：４−ブロモ−２−フルオロアニリノ（１０ｇ、５２．６２ｍｍｏｌ）、硫酸第一鉄（３．３３ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）およびグリセロール（１５．７８ｍｌ）の混合物に、濃硫酸（９．１５ｍｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を１４０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０〜１２に調整した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、層を分離した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（４．９ｇ、４４％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz):8.96(dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 8.15(m, 2H), 7.81(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.3,4.3 Hz, 1H)。
ステップ２：７-フルオロキノリン-６-カルボニトリル：ジメチルアセトアミド（３８ｍｌ）中の６-ブロモ-７-フルオロキノリン（４.９０ｇ、２２.１２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェロシアン化カリウム（２.６５ｇ、４.８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２.３４ｇ、２２.１２ｍｍｏｌ）。系を窒素で１５分間パージした。酢酸パラジウム（０．２４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、１２０℃に加熱した。３時間後、反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（３．２ｇ、８６％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz):9.05(dd, J = 4.1, 2.9 Hz, 1H), 8.25(m, 2H), 7.90(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H)。
ステップ３：（７−フルオロキノリン−６−イル）メタンアミン：７−フルオロキノリン−６−カルボニトリル（１．００ｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）に、アンモニア（１３．５ｍｌ）で飽和したメタノールおよびラネーニッケル（１．２７ｇ）を加え、５０〜６０ポンド毎平方インチで４時間水素付加した。反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た（０．８０ｇ、７８％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.85(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.49(t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 1.90(br s, 2H)。
中間体４：６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）ピリジン−２−アミン：エタノール（３０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．６２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．３４ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、０℃に冷却した後、エタノール（２０ｍｌ）中の中間体１（２ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン：メタノールを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（２．０ｇ、５０％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ9.35(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.85(dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98(d J = 8.7 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(dd, J = 8.7,1.6 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.92(d, J = 6.1 Hz, 2H)。
中間体５：６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン：中間体４用に記載された方法と同じ方法を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２．０５ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（２．０ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２．９４ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（２．１ｇ、７０％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ9.21(t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.79(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68(d, J = 6.1 Hz, 2H)。
中間体６：６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン：中間体４用に記載された方法と同じ方法を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．７２４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミン（１．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２．９４ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（１．１４ｇ、６１％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.94(t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(dt, J = 9.0,4.7 Hz, 1H), 7.34(dt, J = 9.3,4.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.86(d, J = 5.5 Hz, 2H)。
中間体７：６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン：中間体４用に記載された方法と同じ方法を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．５５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、中間体２（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、エタノール（３５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２．３４ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（０．８６０ｇ、４７％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.84(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.76(s,1H), 8.42(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 8.9,2.1 Hz, 1H), 7.49(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.89(s,6H)。
中間体８：６−クロロ−Ｎ−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン：中間体４用に記載された方法と同じ方法を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．３１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、中間体３（０．８０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．８３８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（０．７５０ｇ、５０％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):9.27(t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.87(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95(d, J = 5.9 Hz, 2H)。
中間体９：６−クロロ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン：塩化第一スズ（０．２５８ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）を、中間体４（０．１８０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）に室温で加え、１時間撹拌した。１時間後、塩化第一スズ（０．２５８ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、１時間維持した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約（およそ）８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１５０ｇ、９２％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.85(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.32(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76(dd, J = 8.7,1.8 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.73(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.70(s, 2H)。
中間体１０：６−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン：中間体９用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体５（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（４．０９ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１１．５ｍｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（１．３ｇ、９９％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ7.38(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.71(d, J = 7.8 Hz, 1H),6.43(t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.37(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.87(s,2H), 4.47(d, J = 5.6 Hz, 2H)。
中間体１１：６−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン：鉄粉（２．０ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中の中間体６（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、濃塩酸（１．５ｍｌ）を室温で加え、５時間還流させた。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。氷水を残渣に加え、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．６７ｇ、７４％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ7.47(dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.34(dt, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.69(d, J = 7.7 Hz, 1H),6.40(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.13(t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89(s,2H), 4.55(d J = 3.5 Hz, 2H)。
中間体１２：６−クロロ−Ｎ２−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン：酢酸（３０ｍｌ）を、中間体７（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．６ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加え、１２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た（１．４２ｇ、７７％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.80(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.66(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 5.02(s, 2H), 1.79(s, 6H)。
中間体１３：６−クロロ−Ｎ２−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）ピリジン−２，３−ジアミン：中間体９用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体８（０．７５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（２．２８ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１３ｍｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（０．５５０ｇ、７４％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ8.87(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54(t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.72(d, J = 5.3 Hz, 2H)。
中間体１４：６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
中間体９（０．２２０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を酢酸（１．３ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した。０．３５ｍｌの水中の亜硝酸ナトリウム（０．０６３ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後硫酸（０．０９ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た（０．２２０ｇ、９６％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.88(s, 1H), 8.69(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.0,4.0 Hz, 1H), 6.12(s, 2H)。
中間体１５：５−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン：中間体１４用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体１０（１．３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、酢酸（９ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．４２８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、水（２．４ｍｌ）および硫酸（０．５８ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（１．０ｇ、７６％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.66(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(m, 2H), 7.20(m, 2H), 5.90(s, 2H)。
中間体１６：５−クロロ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン：中間体１４用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体１１（０．６５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．１７７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、水（０．９３ｍｌ）および硫酸（０．５８ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（０．６６ｇ、９８％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ8.66(d, J = 8.7 Hz, 1H),7.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60(dt, J = 9.0,4.9 Hz, 1H), 7.45(dt, J = 9.2,4.2 Hz, 1H), 5.98(s, 2H)。
中間体１７：６−（２−（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン：中間体１４用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体１２（１．２０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、酢酸（７．２ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．３１７ｇ、４．６０４ｍｍｏｌ）、水（２．８ｍｌ）および硫酸（０．５ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（１．１ｇ、９１％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz):δ8.88(dd, J = 4.2,1.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.9,2.2 Hz, 1H), 7.41(q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.25(m,1H), 2.44(s, 6H)。質量：３２３．７６（Ｍ＋)。
中間体１８：６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−フルオロキノリン：中間体１４用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体１３（０．５４０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．１４８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、水（０．８ｍｌ）および硫酸（０．２ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（０．３４５ｇ、６２％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ8.91(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80(d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 6.11(s, 2H)。
中間体１９：２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
ステップ１：ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノール：４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の、マグネシウム（１．７ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．５８ｍｌ、７３．８８ｍｍｏｌ）から調製したヨウ化メチルマグネシウムの氷***液に加えた。混合物を温めながら室温で１２時間撹拌し、０℃に冷却し、６Ｎ希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、表題化合物を赤色の液体として得た（５ｇ、９４％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.40(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 5.17(q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.49(d, J = 6.5 Hz, 3H)。
ステップ２：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体１９（ステップ１）（５．０ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、重クロム酸ピリジニウム（１２．８ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２時間後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、表題化合物を赤色の液体として得た（４．１ｇ、８４％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.76(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 10.8,1.8 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 5.2,1.8 Hz, 1H), 2.55(s, 3H)。
ステップ３：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール：ステップ１に記載された方法と同様の方法に従って、マグネシウム（０．３３ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８５６ｍｌ、１３．６９ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）およびステップ２から得たジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の中間体（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）から粗生成物を得た。酢酸エチル：石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィによる精製によって、黄色の液体として表題化合物を得た（０．５ｇ、収率４７％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.48(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.21(dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.04(s, 1H), 1.60(s, 6H)。
ステップ４：２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール：酢酸カリウム（０．４０４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．５７５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６ｍｌ）中のステップ３から得た中間体（０．４８００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を３０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、８０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（０．４５０ｇ、６１％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.55(s, 1H), 7.54(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.13(d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.63(d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.33(s, 12H)。
中間体２０：２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソプロポキシベンゼン：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１０ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアルコール（４．８ｍｌ、６２．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．６ｇ、７８．５２ｍｍｏｌ）を加え、４５℃に加熱した後、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（１５．４ｍｌ、７８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させ、濃縮し、残渣を酢酸エチル：石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を無色の液体として得て（１３．１ｇ、９９％）、それを精製なしで次のステップに使用した。
ステップ２：２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：中間体１９用のステップ４に記載した方法を用いて、ステップ１の生成物（１２．５ｇ、５３．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５ｇ、５８．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．５２ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２５ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の油状物として得て（１３．９ｇ、９９％）、それを精製なしで次のステップに使用した。
中間体２１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド：中間体１９用のステップ４に記載した方法を用いて、４−ブロモ−２−メチルベンズアミド（０．７００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９１３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得て（０．６００ｇ、７０％）、それを性質決定なしで次のステップに使用した。
中間体２２：２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド：
中間体１９用のステップ４に記載した方法を用いて、５−ブロモ−２−クロロベンズアミド（０．８００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．５ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得て（０．７５ｇ、６９％）、それを性質決定なしで次のステップに使用した。
中間体２３：３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドトリフルオロアセテート：
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＮ−ｂｏｃ−３−アミノプロパン酸（０．１５０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２０５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３０１ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０６５ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルカルバメートを得た。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を得られた生成物に加え、２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０９０ｇ、４０％）。
中間体２４：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドトリフルオロアセテート：
中間体２３に基づいて記載された方法を用いて、Ｎ−ｂｏｃ−グリシン（０．１５０ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２２１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３２５ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンヒドロクロリド（０．０６９ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（０．１２０ｇ、６９％）を得た。生成物をジクロロメタンに溶解させ（１ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１００ｇ、４６％）。
中間体２５：２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノントリフルオロアセテート：
中間体２３に基づいて記載された方法を用いて、Ｎ−ｂｏｃ−グリシン（０．１５０ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１０ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３２５ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０６１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（０．１２０ｇ、６１％）を調製した。生成物をジクロロメタンに溶解させ（１ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１００ｇ、４１％）。
中間体２６：３−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセテート：中間体２３に基づいて記載された方法を用いて、Ｎ−ｂｏｃ−３−アミノプロピオン酸（０．１５０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２０５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３０１ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５６ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）プロピルカルバメート（０．０８０ｇ、４０％）を調製した。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を生成物に加え、２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０８０ｇ、４０％）。
中間体２７：３−アミノ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセテート：
中間体２３に基づいて記載された方法を用いて、Ｎ−ｂｏｃ−３−アミノプロピオン酸（０．２５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５０３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２２５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバメートを調製した。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を生成物に加え、２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１２０ｇ、３４％）。
中間体２８：３−アミノ−１−モルホリノプロパン−１−オントリフルオロアセテート：
中間体２３に基づいて記載された方法を用いて、Ｎ−ｂｏｃ−３−アミノプロピオン酸（０．２５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５０３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２３０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル３−モルホリノ−３−オキソプロピルカルバメートを調製した。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を生成物に加え、２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１２０ｇ、３３％）。
中間体２９：６−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
中間体９（０．２００ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）をギ酸（１．０ｍｌ）に溶解させ、１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を帯黄色の褐色の固体として得た（０．２００ｇ、収率９７％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ 8.88(dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69(s, 2H)。
中間体３０：６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（１−（キノリン−６−イル）エチル）ピリジン−２−アミン：中間体４用に記載された方法と同じ方法を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．９２４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−６−イル）エタンアミン（１．２５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（７ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（０．７８５ｇ、５０％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ 8.86(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.99(m, 2H), 7.89(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.80(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.57(quintet, J = 7.1 Hz, 1H)。1.69(d, J = 7.0 Hz, 3H)。
中間体３１：６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−（キノリン−６−イル）エチル）ピリジン−２，３−ジアミン；
ジオキサン（４ｍｌ）中の中間体３０（０．２０ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２２９ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２７９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および水（０．８ｍｌ）を加え、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加え、反応混合物を１２時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗製ピラゾール化合物を黄色の固体として得た（０．２１９ｇ）。濃塩酸（３ｍｌ）中のこの中間体の溶液に、塩化第一スズ（０．７５０ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得て（０．１９４ｇ、９７％）、それをそのまま次のステップに使用した。
中間体３２：６−クロロ−Ｎ−（（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
ステップ１：２−（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）酢酸：グリセロール（５．２ｍｌ）中の４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル酢酸（３．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、硫酸第一鉄（１．０４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン（１．０５ｍｌ、１０．２６ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４の混合物を、１５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（２８ｍｌ）を加えた後、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２８ｍｌ）を加え、１１０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濃塩酸でｐＨ３．０まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。沈殿物をメタノールを用いて還流させ、熱条件下（under hot conditions）で濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を褐色の固体として得た（１ｇ、２５％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.72(bs, 1H), 8.98(d, J = 3.1 Hz, 1H); 8.47(d, J = 8.4, 1H); 7.71(d, J = 9.7, 1H); 7.62(dd, J = 8.4, 4.1, 2H); 3.85(s, 2H)。
ステップ２：（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メタンアミン：ジフェニルホスホリルアジド（０．５ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．３ｍｌ、１３．７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６．５ｍｌ）中のステップ１から得た生成物（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１１０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の残渣を得て、それをジオキサン（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（１０ｍｌ）で飽和したエーテルで処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を完全に除去した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に加え、酢酸エチルに抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィによって残渣を精製して、約３５ｍｏｌ％の１，３−ビス（（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メチル）尿素を含有する混合物として表題化合物を得て、それをそのまま次のステップに使用した。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95(d, J = 3.8 Hz, 2H); 8.45(dd, J = 7.5, 5.2, 2H); 7.65(d, J = 10.9, 2H); 7.59(dd, J = 8.29, 4.2, 2H); 6.50(t, J = 5.6, 1H), 4.44(d, J = 5.6, 2H); 3.90(s, 2H)。
ステップ３：６−クロロ−Ｎ−（（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン：中間体４用に記載された方法と同じ方法を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．４０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メタンアミン（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．９７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０５０ｇ、５％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.09(t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.96(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.61(dd , J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97(d, J = 5.5 Hz, 2H)。
中間体３３：６−クロロ−Ｎ２−（（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メチル）ピリジン−２，３−ジアミン：
中間体９用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体３２（０．１２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（０．３４７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得て（０．０８０ｇ、７３％）、それをそのまま次のステップに使用した。
中間体３４：６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−５，７−ジフルオロキノリン：中間体１４用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体３３（０．０８０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．０２０ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍｌ）および硫酸（０．１ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０６８ｇ、８３％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.98(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.5,4.3 Hz, 1H), 6.10(s, 2H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1H)。
中間体３５：２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド：
中間体１９用のステップ４に記載した方法を用いて、４−ブロモ−２−クロロベンズアミド（０．５００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５９５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６２７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．６ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（０．７５ｇ、６９％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.91(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.61(m, 2H),7.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.14(s, 12H)。
中間体３６：Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルメチル）−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン：
中間体４用に記載された方法と同じ方法を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（４．７５ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルメタンアミン（２．７０ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（３．０３ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得て（０．４６０ｇ、９％）、それをそのまま次のステップに使用した。
中間体３７：Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルメチル）−６−クロロピリジン−２，３−ジアミン：中間体９用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体３６（０．４５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（１．４２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および濃塩酸（７．５ｍｌ）から、表題化合物を黄色の固体として得て（０．３６０ｇ、８８％）、それをそのまま次のステップに使用した。
中間体３８：６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：中間体１４用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体３７（０．３５０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、酢酸（１．７５ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．０９９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、水（０．８ｍｌ）および硫酸（０．４ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０６８ｇ、８３％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.99(s, 1H), 8.32(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00(s, 2H)。
中間体３９：６−クロロ−Ｎ２−（１−（キノリン−６−イル）エチル）ピリジン−２，３−ジアミン：中間体９用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体３０（０．９００ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（２．７７ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）から、表題化合物を薄茶色の固体として得て（０．６００ｇ、７４％）、それを精製なしで次のステップに使用した。
中間体４０：６−（１−（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン：中間体１４用に記載された方法と同じ方法を用いて、中間体３９（０．５７５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、酢酸（３．５ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．１５９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）および硫酸（０．３ｍｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得た（０．５００ｇ、８４％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.90(dd, J = 4.0,2.7 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93(s,1H),), 7.89(dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50(q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.29(d, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間体４１：４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：塩化チオニル（１０ｍｌ）を４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、Hattori et. al. in Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2198に記載の通りに調製）に加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃まで冷却した。２５％アンモニア水（７ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を褐色の固体として得て（０．５００ｇ、５０％）、それをそのまま次のステップに使用した。
中間体４２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：中間体１９用のステップ４に記載した方法を用いて、中間体４１（０．５００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７４３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．６ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を褐色の固体として得て（０．３０ｇ、５０％）、それを精製なしで次のステップのために使用した。
実施例１
６−（（５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
ジオキサン（２．４ｍｌ）中の中間体１４（０．１２０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（０．０７８ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加え、反応混合物を１２時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、水を残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０８４ｇ、５６％）。融点：１４４〜１４６℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.06(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02(m, 2H), 7.83(dd, J = 8.8,1.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18(s, 2H), 3.83(s, 3H)。質量分析(m/z):367.95(M+)。
実施例２
６−（（５−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１２０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．０７８ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．４ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０８０ｇ、５３％）。融点：１３３〜１３５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.0,1.1 Hz, 1H), 8.64(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.99(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.83(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.53(dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.47(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.21(s, 2H), 3.83(s, 3H)。質量分析(m/z):368.02(M+)。
実施例３
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１４０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０９８ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．８ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製し、表題化合物を定量的に得た。
実施例４
（３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）中の実施例３（０．１８０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、０℃に冷却し、１時間撹拌した。氷冷した水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０４４ｇ、２４％）。融点１９１〜１９３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.63(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.53(m, 3H), 6.20(s, 2H), 5.30(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58(d, J = 5.4 Hz, 2H)。質量分析(m/z):368.37(M+ + 1)。
実施例５
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１４０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．０９８ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．８ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．１００ｇ、５８％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.10(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.39(dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.25(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.51(q, J = 4.3 Hz, 1H), 6.23(s, 2H)。
実施例６
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
０℃に冷却したメタノール（４ｍｌ）中の実施例５（０．１８０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応を氷冷した水を加えることでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０７０ｇ、３９％）。融点：１８７〜１８９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.63(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.12(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.20(s, 2H), 5.32(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58(d, J = 5.7 Hz, 2H)。質量分析(m/z):367.88(M+)。
実施例７
メチル４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１３０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．１００ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．６ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．１００ｇ、５７％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.8 Hz, 1H), 8.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39(m, 3H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.6,2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 3.89(s, 3H)。
実施例８
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
メタノール（１．４ｍｌ）中の実施例７（０．０９５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．３６ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを（およそ）７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０７０ｇ、７６％）。融点：２４５〜２４７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13.18(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.1,1.7 Hz, 1H), 8.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.84(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H)。質量分析(m/z):381.88(M+)。
実施例９
Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例８（０．０５０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍｌ）と共に３時間還流させた。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を０℃に冷却し、エタノール性５０％メチルアミン（１ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２０ｇ、３９％）。融点：２２０〜２２２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57(q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38(d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.33(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03(m, 4H), 7.84(dd, J = 8.7,1.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.81(d, J = 4.5 Hz, 3H)。質量分析(m/z):394.97(M+)。
実施例１０
４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１５（０．１００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．０７３ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．３ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０９５ｇ、６８％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):10.11(s, 1H),8.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.24(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55(m, 2H), 7.22(m, 2H), 6.01(s, 2H)。
実施例１１
（４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
０℃に冷却したメタノール（２ｍｌ）中の実施例１０（０．０９５ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応を氷冷した水を加えることでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０４０ｇ、４６％）。融点：２１０〜２１３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(m, 4H), 7.21(m, 2H), 5.98(s, 2H), 5.32(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59(d, J = 5.7 Hz, 2H)。質量分析(m/z):335.05(M++1)。
実施例１２
メチル２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．３００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．２５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４６６ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍｌ）、水（１．２ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．３００ｇ、７１％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.8 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 8.4,1.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.22(m, 1H), 8.07-8.00(m, 3H), 7.83(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 6.24(s, 2H), 3.89(s, 3H)。
実施例１３
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
メタノール（３．５ｍｌ）中の実施例１２（０．２３０ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．９ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．１３２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを７〜７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．１３０ｇ、６１％）。融点：２５４〜２５７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13.43(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.73(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19(m, 2H), 8.04(m, 3H), 7.83(dd, J = 8.8,2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.23(s, 2H)。MS(m/z):400.01(M++1)。
実施例１４
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１３（０．０４５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。エタノール（５０％溶液、３ｍｌ）中のメチルアミンを加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．０１５ｇ、３２％）。融点：２１２〜２１４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(m, 2H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18(m, 2H), 8.04(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.8,2.0 Hz, 1H), 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 2.80(d, J = 4.6 Hz, 3H)。MS(m/z):412.96(M+)。
実施例１５
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１３（０．０４５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。アンモニア水（２５％溶液、３ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０.０２５ｇ、５６％）。融点：１９８〜２００℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 8.5,1.0 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17(m, 2H), 8.04(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84(m, 3H), 7.74(br s, 1H), 7.54(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.23(s, 2H)。質量分析(m/z):398.89(M+)。
実施例１６
（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
０℃に冷却したＴＨＦ（１．３ｍｌ）中の実施例１２（０．１３０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５％、０．８４ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０３０ｇ、２５％）。融点：２０２〜２０４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12(dd, J = 8.0,1.5 Hz, 1H), 8.04(m, 3H), 7.83(dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.65(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 5.41(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62(d, J = 5.6 Hz, 2H)。質量分析(m/z):386.01(M++1)。
実施例１７
メチル４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンゾエート：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１６（０．３００ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．２４１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６０６ｇ、２．８５６ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．３８０ｇ、９２％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(dt, J = 8.9,5.2 Hz, 1H), 7.46(dt, J = 9.1,4.2 Hz, 1H), 6.13(s, 2H), 3.89(s, 3H)。
実施例１８
４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸
メタノール（１ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例１７（０．３００ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを７〜７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．１２０ｇ、４１％）。融点：２１１〜２１３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(m, 2H), 7.83(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60(dt, J = 9.1,4.8 Hz, 1H), 7.46(dt, J = 9.0,4.0 Hz, 1H), 6.11(s, 2H)。質量分析(m/z):418,70(M+)。
実施例１９
４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１８（０．１００ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。エタノール（５０％溶液、３ｍｌ）中のメチルアミンを加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０.０３０ｇ、２７％）。融点：２１３〜２１５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36(br s, 1H), 8.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10(d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.80(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61(dt, J = 8.8,4.7 Hz, 1H), 7.45(dt, J = 9.2,4.3 Hz, 1H), 6.13(s, 2H), 2.80(d, J = 4.3 Hz, 3H)。質量分析(m/z):431.80(M+)。
実施例２０
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例８（０．０９０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。エタノールアミン（５ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２２ｇ、２２％）。融点：＞２６０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03(m, 4H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 4.76(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.53(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36(t, J = 6.04.3 Hz, 2H)。
実施例２１
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例８（０．０５０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。アンモニア水（２５％溶液、３ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０２０ｇ、４０％）。融点：２２９〜２３１℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.5 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 7.4 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.04-8.00(m, 4H), 7.84(dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 6.22(s, 2H)。質量分析(m/z):380.90(M+ +1)。
実施例２２
リチウム４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
メタノール中の、実施例８（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に対して、水酸化リチウム（１．０９ｍｇ）が存在し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を十分に濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０１０ｇ、９８％）。融点：＞２８０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.1 Hz, 1H),8.13(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.02(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.2,4.1 Hz, 1H), 6.20(s, 2H)。
実施例２３
６−（（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
ジオキサン（２．４ｍｌ）中の中間体１４（０．１２０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１０７ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加え、反応混合物を１２時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を灰色の固体として得た（０．０９０ｇ、５３％）。融点：１４０〜１４２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.71(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 2H), 6.22(s, 2H)。質量分析(m/z):421.92(M+)。
実施例２４
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例２（０．１１０ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ、０．８２ｍｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３０ｇ、２８％）。融点：２５５〜２５７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.70(s,1H), 8.88(dd, J = 4.1,2.6 Hz, 1H), 8.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04(m, 3H), 7.83(dd, J = 8.7,1.8 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.64(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 6.19(s, 2H)。質量分析(m/z):354.02(M+)。
実施例２５
６−（（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
ジオキサン（３ｍｌ）中の中間体１４（０．１００ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および３−ジフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．０８１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加え、反応混合物を１２時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０４６ｇ、２９％）。融点：１２２〜１２５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03(m, 3H), 7.84(dd, J = 8.7,1.5 Hz, 1H), 7.63(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.34(dd, J = 8.1,2.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H)。質量分析(m/z):403.79(M+)。
実施例２６
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０４２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１２５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。４−メチルピペラジン（０．０２３ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０２０ｇ、１７％）。融点：１５６〜１５８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.17(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 5.1,3.6 Hz, 2H), 7.83(dd, J = 8.8,1.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.2,4.1 Hz, 1H), 6.21(s, 2H), 3.63(s, 2H),3.30(s, 2H), 2.36(s, 4H), 2.19(s, 3H)。
実施例２７
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．２００ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０８４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．０４６ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１００ｇ、４２％）。融点：１２２〜１２５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.5 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03-7.98(m, 4H), 7.84(dd, J = 8.7,1.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.41(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47(m, 2H), 2.20(s, 6H)。
実施例２８
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．２００ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０８４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。４−アミノテトラヒドロピラン（０．１０６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０５０ｇ、２０％）。融点：２０２〜２０５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03-7.99(m, 4H), 7.85(dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 4.04(m, 1H), 3.89(d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.39(t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.78(d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.63(m, 2H)。
実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．２００ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０８４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（０．２１０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１２５ｇ、４２％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03-7.99(m, 4H), 7.84(dd, J = 8.7,1.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.99(m, 3H), 2.87(m, 2H),(d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.45-1.37(m, 11H)。
実施例３０
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例２９（０．１２５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．５ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．１０５ｇ、９５％）。融点：２２０〜２２４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.14(d, J = 3..6 Hz, 1H), 8.90(m, 3H), 8.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28(m, 3H), 8.11(dd, J = 8.7,1.5 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89(dd, J = 8.3,4.8 Hz, 1H), 6.29(s, 2H), 4.11(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.01(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.85(m, 2H)。
実施例３１
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の実施例１３（０．１５０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０６８ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１８０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．１２３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０２９ｇ、１７％）。融点：１２２〜１２５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29(br s, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18(m, 2H), 8.04(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84(m, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 3.39(m, 4H), 2.49(s, 6H)。
実施例３２
（Ｓ）−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノンヒドロクロリド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０４２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１２５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。（ｓ）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジン（０．１２０ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、遊離塩基を黄色の固体として得た（０．０６０ｇ）。遊離塩基をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０４０ｇ、２７％）。融点：１２０〜１２２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.00(s, 1H),9.09(s, 1H), 8.77(m, 1H), 8.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.22(m, 3H), 8.04(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.28(s, 2H), 3.75-3.30(m, 9H), 2.18-1.90(m, 8H)。
実施例３３
（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．１５０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０６３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１８７ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。（２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．０４６ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０２５ｇ、１３％）。融点：１５８〜１６０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.83(dd, J = 8.7,1.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.21(s, 2H), 4.44(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62(m, 2H), 3.51(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42(m, 8H)。
実施例３４
（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノンヒドロクロリド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．１５０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０６３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１８７ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０３０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の固体として（０.０１５ｇ）アミドを得た。前記アミドをＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０１７ｇ、１０％）。融点：１２０〜１２２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.87(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69(m, 2H), 7.52(dd, J = 8.2,4.1 Hz, 1H), 6.21(s, 2H), 3.61(m, 3H), 3.44(m, 1H), 1.95-1.80(m, 4H)。
実施例３５
Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の実施例８（０．１２０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１１９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。（２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（０．０４０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０８０ｇ、５２％）。融点：１０４〜１０７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.62(bs, 1H), 8.38(m, 3H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03-7.98(m, 4H), 7.84(dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.48(bs, 2H), 2.48(m, 6H), 1.54(m, 6H)。
実施例３６
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例３５用に記載された方法に従って、（２-（ピペリジン-１-イル）エタンアミンの代わりに２-モルホリノエタンアミン（０.０４０ｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０.０７０ｇ、４５％）。融点：１４６〜１４９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54(t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03-7.98(m, 4H), 7.84(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.57(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.41(m, 2H), 2.46(m, 6H)。
実施例３７
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例３５用に記載された方法に従って、（２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０３６ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０６５ｇ、４３％）。融点：１３５〜１３７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58(m, 1H), 8.38(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.34(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 3.5 Hz, 2H), 8.00(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.41(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.49(m, 6H), 1.68(s, 4H)。
実施例３８
（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン：
１：１のＤＭＦ／ジクロロメタン（dichlromethane）混合物（１．０ｍｌ）中の実施例８（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（０．１２１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（０．０４４ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０１７ｇ、１２％）。融点：１２５〜１２７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.83(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.49-3.10(m, 9H), 2.07-1.53(m, 8H)。
実施例３９
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例３５用に記載された方法に従って、（２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（０．０２６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０３５ｇ、２９％）。融点：１３２〜１３５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.66(t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03-7.97(m, 4H),7.84(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.30(m, 2H), 2. 30(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14(s, 6H), 1.68(t, J = 7.0 Hz, 2H)。
実施例４０
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例８（０．１５０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０６３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１８７ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ビス（２−メトキシエチル）アミン（０．１０４ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の固体としてアミドを得た（０．０４ｇ）。前記アミドをＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０３５ｇ、１７％）。融点：１２６〜１２９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.07(m, 1H), 8.74(m, 1H), 8.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.19(m, 3H), 8.02(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.53(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.27(s, 2H), 3.64(bs, 2H), 3.58(br.s, 2H), 3.41(br.s, 4H), 3.30( s, 3H), 3.16(s, 3H)。
実施例４１
（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノールヒドロクロリド：
実施例１６（０．０５０ｇ．０．１２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、塩酸（３ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０４０ｇ、７４％）。融点：１９０〜１９２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):9.14(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.24(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11(m, 2H), 8.03(dd, J = 11.7,1.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 8.1,4.8 Hz, 1H), 7.65(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.29(s, 2H), 5.86(s, 1H), 4.61(s, 2H)。
実施例４２
６−（（５−（３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
水素化ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例１６（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７３ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。１２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３３ｇ、３２％）。融点：２００〜２０１℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.68(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11-8.00(m, 4H), 7.83(dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.61(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.33(s, 3H)。
実施例４３
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の実施例１３（０．１００ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０９５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。エチルアミンヒドロクロリド（０．０２０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０７０ｇ、６６％）。融点：２０７〜２０９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41(m, 1H), 8.37(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17(m, 2H), 8.04(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.77(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 3.29(m, 2H), 1. 4(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例４４
２−フルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに（２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（０．０２８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０１５ｇ、１２％）。融点：１８３〜１８６℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.89(dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.59(m, 1H), 8.37(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25-8.19(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.24(s, 2H), 3.62(m, 4H), 3.06-2.89(m, 4H), 1.89-1.86(m, 4H)。
実施例４５
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロヘキシルアミン（０．０２５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０５０ｇ、４１％）。融点：１７２〜１７５℃。質量分析(m/z):481.21(M+ +1)。
実施例４６
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロプロピルアミン（０．０１４ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０１５ｇ、１４％）。融点：１９３〜１９５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48(d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.37(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16(m, 2H), 8.04(s, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 2.87(m, 1H), 0.70(m, 2H), 0.57(m, 2H)。
実施例４７
２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに４−アミノピリジン（０．０２３ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０５０ｇ、４２％）。融点：２１７〜２１９℃。質量分析(m/z):476.17(M+ +1)。
実施例４８
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにベンジルアミン（０．０２３ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０４０ｇ、３２％）。融点：１６３〜１６５℃。質量分析(m/z):489.19(M+ +1)。
実施例４９
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにジメチルアミンヒドロクロリド（０．０２０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．０２０ｇ、１８％）。融点：１６３〜１６５℃。質量分析(m/z):426.96(M+ +1)。
実施例５０
メチル２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）アセテート：
メタノール（４ｍｌ）中のグリシン（０．１００ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．９ｍｌ）を加え、１時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液に実施例１３（０．１５０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９７ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０１４２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０５５ｇ、３１％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.92(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27(t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00(m, 3H), 7.88(m, 2H), 7.43(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 6.16(s, 2H), 4.32(d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)。
実施例５１
２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）酢酸
メタノール（０．５ｍｌ）中の実施例５０（０．０５５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを約７に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄緑色の固体として得た（０．０５０ｇ、９６％）。融点：２５２〜２５４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.70(s, 1H), 9.01(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.73(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.64(m, 2H), 8.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20(m, 4H), 7.97(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 7.8,4.2 Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 3.96(d, J = 5.8 Hz, 2H)。質量分析(m/z):456.85(M+)。
実施例５２
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（０．０２１ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０１０ｇ、９％）。融点：２６５〜２６７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):13.70(s, 1H), 12.10(s, 1H), 8.87(m, 1H), 8.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27-8.22(m, 3H), 8.05(m, 2H), 7.89-7.79(m, 3H), 7.54(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.25(s, 2H)。
質量分析(m/z):465.95(M+)。
実施例５３
メチル３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．２５０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．１９０ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２７６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．１９０ｇ、５６％）。
実施例５４
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸：
メタノール（２．７ｍｌ）中の実施例５３（０．１９０ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．７５ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．２０１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを７〜７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０７０ｇ、３８％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):13.39(s, 1H), 8.87(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 8.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39(m, 2H), 8.16(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07(m, 3H), 7.85(dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.66(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.22(s, 2H)。
実施例５５
Ｎ−メチル−３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例５４（０．０７０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。エタノール（５０％溶液、５ｍｌ）中のメチルアミンを加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．０５０ｇ、６９％）。融点：２１５〜２１７℃。質量分析(m/z):359.04(M+ +1)。
実施例５６
６−（（５−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０５９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０.０４０ｇ、３０％。融点：１４５〜１４７℃。質量分析(m/z):356.05(M+ +1)。
実施例５７
メチル３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルアミノ）プロパノエート
メタノール（４ｍｌ）中の２−アミノプロピオン酸（０．１００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．９ｍｌ）を加え、１時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液に実施例１３（０．１５０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９７ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０１４２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０７８ｇ、４４％）。
実施例５８
３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルアミノ）プロパン酸
メタノール（０．８ｍｌ）中の実施例５７（０．０８０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．８ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０６４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを約７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄緑色の固体として得た（０．０７５ｇ、６８％）。融点：１３２〜１３５℃。
実施例５９
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０２５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０５５ｇ、４６％）。融点：２０１〜２０２℃。質量分析(m/z):443.20(M+ +1-HCl)。
実施例６０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０１８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０５０ｇ、４４％）。融点：２１０〜２１２℃。質量分析(m/z):455.10(M+ +1)。
実施例６１
Ｎ−アリル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにアリルアミン（０．０１８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０３３ｇ、２９％）。融点：１６２〜１６４℃。質量分析(m/z):438.93(M+)。
実施例６２
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにメトキシルアミンヒドロクロリド（０．０２０８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０５５ｇ、５１％）。融点：１９７〜１９９℃。質量分析(m/z):429.06(M+)。
実施例６３
Ｎ−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４−アセトアミドフェニルボロン酸（０．０７６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０９０ｇ、６７％）。融点：２２０〜２２３℃。質量分析(m/z):394.83(M+1)。
実施例６４
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ：
エタノール（１ｍｌ）中の実施例６３（０．０６０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え、２時間還流させた。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０３０ｇ、４２％）。融点：１９０〜１９３℃。質量分析(m/z):353.18(M+ +1)。
実施例６５
６−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．０７６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０９０ｇ、６７％）。融点：１４９〜１５２℃。質量分析(m/z):397.77(M+)。
実施例６６
６−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０６０ｇ、４６％）。融点：１８７〜１９０℃。質量分析(m/z):385.873(M+)。
実施例６７
６−（（５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０５９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０６０ｇ、５０％）。融点：１５３〜１５６℃。質量分析(m/z):355.98(M+)。
実施例６８
６−（（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．０５９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０５０ｇ、４１％）。融点：１６４〜１６６℃。質量分析(m/z):355.84(M+)。
実施例６９
Ｎ−（３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４−アセトアミドフェニルボロン酸（０．０７８ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０６５ｇ、４９％）。融点：１９８〜２０１℃。質量分析(m/z):395.11(M++1)。
実施例７０
６−（（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロエトキシフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０４０ｇ、４２．７％）。融点：１５１〜１５４℃。質量分析(m/z):435.97(M+)。
実施例７１
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ
エタノール（１ｍｌ）中の実施例６９（０．０４５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え、２時間還流させた。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０２８ｇ、７０％）。融点：１８７〜１８９℃。質量分析(m/z):352.90(M+)。
実施例７２
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従い、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（０．０２６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０６３ｇ、５４％）。融点：１４８〜１５０℃。質量分析(m/z):483.92(M+)。
実施例７３
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド：
実施例４３（０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０５２ｇ、９５％）。融点：２３６〜２３８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):9.07(m, 1H), 8.73(m, 2H), 8.41(m, 1H), 8.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19-8.13(m, 4H), 8.02(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80(m, , 2H), 6.29(s, 2H), 3.23(m, 2H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例７４
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
実施例１５（０．０４０ｇ．０．１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０４３ｇ、９６％）。融点：１６５〜１６８８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ 9.10(m, 1H), 8.79(m, 1H), 8.73(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24-8.13(m, 4H), 8.05(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83(m, 3H), 7.74(s, 1H), 6.29(s, 2H)。
実施例７５
６−（（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．１１３ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０９５ｇ、６８％）。融点：１２８〜１３０℃。質量分析(m/z):413.92(M+)。
実施例７６
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従い、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに中間体２３（０．０７５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０７５ｇ、６０％）。融点：１６３〜１６５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.91(dd, J = 4.2,1.6 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97-7.83(m, 5H), 7.78(m, 1H), 7.43(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.15(s, 2H), 3.84(q, J = 5.4 Hz, 1H), 2.68(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 2.98(s, 3H)。質量分析(m/z):498.41(M+ +1)。
実施例７７
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに中間体２４（０．０５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０８５ｇ、７０％）。融点：１７７〜１７９℃。質量分析(m/z):483.85(M+)。
実施例７８
２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従い、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに中間体２５（０．０９６ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０８５ｇ、６６％）。融点：１７５〜１７７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.91(dd, J = 4.1,1.5 Hz, 1H), 8.47(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98(m, 4H), 7.87(dd, J = 8.7,3.2 Hz, 2H), 7.43(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.15(s, 2H), 4.25(d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.58(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.06(q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.94(q, J = 6.8 Hz, 2H)。質量分析(m/z):509.96(M+)。
実施例７９
６−（（５−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２３ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０４０ｇ、２８％）。融点：１６０〜１６２℃。質量分析(m/z):425.89(M+)。
実施例８０
６−（（５−（３−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４−イソブチルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．１２２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．０６５ｇ、４５％）。融点：１１５〜１５７℃。質量分析(m/z):428.13(M++1)。
実施例８１
３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（０．１３７ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．０５５ｇ、４５％）。融点：１０２〜１０５℃。質量分析(m/z):457.18(M++1)。
実施例８２
メチル２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１７（０．６００ｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．４５９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５８５ｇ、５．９６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．７０５ｇ、８７％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.90(dd, J = 4.2,1.5 Hz, 1H), 8.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92(m, 2H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69-7.60(m, 3H), 7.41(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.50(s, 6H)。
実施例８３
２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
メタノール（３．７ｍｌ）中の実施例８２（０．７００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．７ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．６２６ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを７〜７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．４８５ｇ、７１％）。質量分析(m/z):472.99(M+)。
実施例８４
２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例８３（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。アンモニア水（２５％溶液、３ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０２５ｇ、５０％）。融点：１２７〜１３０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71-7.61(m, 4H), 7.75(m, 2H), 2.48(s, 6H)。
実施例８５
６−（（５−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．０５５ｇ、３５％）。融点：１６５〜１６７℃。質量分析(m/z):455.85(M+)。
実施例８６
６−（（５−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２５ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。淡黄色の固体（０．０６０ｇ、４１％）。融点：１２２〜１２４Ｃ．質量分析(m/z):430.02(M++1)。
実施例８７
２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従い、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにプロピルアミン（０．０１５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）用いて、表題化合物を調製した。淡黄色の固体（０．０７０ｇ、６３％）。融点：１５７〜１５９℃。質量分析(m/z):440.87(M+)。
実施例８８
６−（（５−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド：
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例４６（０．０８０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペル安息香酸（０．０４４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いるクロマトグラフにかけ、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０２５ｇ、３０％）。融点：８９〜９２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.51(m, 2H), 8.28(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98-7.86(m, 5H), 7.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.5,6.1 Hz, 1H), 6.89(d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.15(s, 2H), 2.99(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.69(m, 2H)。
実施例８９
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
実施例４６（０．０４５ｇ．０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０４６ｇ、９５％）。融点：１０５〜１０７℃。質量分析(m/z):439.12(M++1-HCl)。
実施例９０
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロプロピルメチルアミン（０．０１８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０８５ｇ、７５％）。融点：１２０〜１２２℃。質量分析(m/z):452.91(M+)。
実施例９１
Ｎ−ブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにｎ−ブチルアミン（０．０１９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０６４ｇ、５６％）。融点：１００〜１０２℃。質量分析(m/z):455.08(M+)。
実施例９２
２−フルオロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにフルフリルアミン（０．０２４ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０６０ｇ、５０％）。融点：１４４〜１４７℃。質量分析(m/z):479.02(M+)。
実施例９３
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに２，２，２，−トリフルオロエチルアミン（０．０２４ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。淡黄色の固体（０．０６０ｇ、５０％）。融点：１９４〜１９６℃。質量分析(m/z):481.12(M+)。
実施例９４
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに２−メトキシエチルアミン（０．０１９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０６０ｇ、５２％）。融点：１６２〜１６４℃。質量分析(m/z):456.83(M+)。
実施例９５
Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、ｔ１００℃）中、中間体１４（０．１０２ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸（０．１０２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。緑色の固体（０．０５０ｇ、３０％）。融点：１５４〜１５６℃。質量分析(m/z):458.79(M+)。
実施例９６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ：
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１０２ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．０７２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。緑色の固体（０．０４０ｇ、３１％）。融点：１２４〜１２６℃。質量分析(m/z):380.88(M+)。
実施例９７
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにイソブチルアミン（０．０１８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０５０ｇ、４４％）。融点：１５８〜１６０℃。質量分析(m/z):455.01(M++1)。
実施例９８
Ｎ−シクロペンチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロペンチルアミン（０．０２１ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０４０ｇ、３４％）。融点：１６６〜１６８℃。質量分析(m/z):467.12(M++1)。
実施例９９
２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにイソプロピルアミン（０．０２９ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０６０ｇ、５４％）。融点：１７７〜１７９℃。質量分析(m/z):440.87(M+)。
実施例１００
メチル２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．８２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９７６ｇ、９．９４５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。赤褐色の固体（１．００ｇ、７１％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.92(dd, J = 4.2,1.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24(d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10(d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.04(m, 3H), 7.87(m, 2H), 7.43(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.15(s, 2H), 3.98(s, 3H)。
実施例１０１
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸：
メタノール（５ｍｌ）中の実施例１００（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．８５６ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１９ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを７〜７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．９００ｇ、９３％）。
実施例１０２
２−クロロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例１０１（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に置き換え、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにプロピルアミン（０．０２８ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０４３ｇ、３９％）。融点：１２８〜１３０℃。質量分析(m/z):456.83(M++1)。
実施例１０３
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例８３（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。エタノール（５０％溶液、５ｍｌ）中のメチルアミンを加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０２８ｇ、２７％）。融点：１７１〜１７３℃。質量分析(m/z):440.94(M+)。
実施例１０４
Ｎ−シクロブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロブチルアミン（０．０３５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０５０ｇ、４４％）。融点：１７１〜１７４℃。質量分析(m/z):452.91(M+)。
実施例１０５
２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例８３（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）に置き換え、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにプロピルアミン（０．０２７ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０５０ｇ、４７％）。融点：１６２〜１６４℃。質量分析(m/z):468.94(M+)。
実施例１０６
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例８３（０．０８０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）に置き換え、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロプロピルアミン（０．０２１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０１５ｇ、１７％）。融点：１５６〜１５９℃。質量分析(m/z):466.98(M+)。
実施例１０７
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例８３（０．０８０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびエチルアミンヒドロクロリド（０．０１５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０１５ｇ、１７％）。融点：１３２〜１３５℃。質量分析(m/z):454.94(M+)。
実施例１０８
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１０１（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。２５％アンモニア水（４ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０６０ｇ、６０％）。融点：２１２〜２１５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,2.6 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.24(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04(m, 3H), 7.83(dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.23(s, 2H)。質量分析(m/z):415.11(M+)。
実施例１０９
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１０１（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却した。エタノール（５０％溶液、４ｍｌ）中のメチルアミンを加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、炭酸水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．０６０ｇ、５８％）。融点：２２７〜２３０℃。質量分析(m/z):429.04(M++1)。
実施例１１０
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド：
実施例６２（０．０４０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３０ｇ、６９％）。融点：１４５〜１４７℃。質量分析(m/z):429.46(M++1-HCl)。
実施例１１１
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに２−アミノチアゾール（０．０５０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．０１６ｇ、１３％）。融点：２０４〜２０６℃。質量分析(m/z):481.89(M+)。
実施例１１２
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例１３（０．１５０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。Ｎ−ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン（０．１３０ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−ｂｏｃ保護アミド（０．２００ｇ）を得た。前記アミドをジクロロメタン（dichlomethane）（１ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（dicloromethane）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．１６０ｇ、９３％）。融点：２９２〜２９４℃。質量分析(m/z):456.270(M++1)。
実施例１１３
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例１０１（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に置き換え、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロプロピルアミン（０．０２８ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０４７ｇ、４３％）。融点：１９７〜１９９℃。質量分析(m/z):455.08(M++1)。
実施例１１４
２−フルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに中間体２６（０．０８０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０７５ｇ、５７％）。融点：１５１〜１５３℃。質量分析(m/z):524.24(M+ +1)。
実施例１１５
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりにヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０３５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０１０ｇ、９％）。融点：１８０〜１８２℃。質量分析(m/z):415.31(M++1)。
実施例１１６
Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに実施例８（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０３１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を用いることによって、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０８０ｇ、７２％）。融点：１８１〜１８３℃。質量分析(m/z):423.37(M++1)。
実施例１１７
２−フルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに中間体２７（０．１３５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０２５ｇ、１９％）。融点：１０９〜１１１℃。質量分析(m/z):538.03(M+)。
実施例１１８
１−エチル−３−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）尿素
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中、中間体１４（０．１０２ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４−（３−エチルウレイド）フェニルボロン酸（０．１２３ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０６０ｇ、４２％）。融点：１９３〜１９６℃。質量分析(m/z):424.28(M++1)。
実施例１１９
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例１０１（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびエチルアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０５０ｇ、４７％）。融点：１８７〜１９０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.4 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 3.30(m, 2H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H)。質量分析(m/z):443.04(M+)。
実施例１２０
２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに中間体２８（０．１３６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。淡黄色の固体（０．０２５ｇ、１９％）。融点：２１２〜２１５℃。質量分析(m/z):540.13(M++1)。
実施例１２１
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例７２（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０４０ｇ、８８％）。融点：１３７〜１４０℃。質量分析(m/z):483.54(M+-2HCl)。
実施例１２２
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例１０１（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に置き換え、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（０．０４０ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）に置き換えることよって、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０１５ｇ、１３％）。融点：２８６〜２８８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40-8.32(m, 3H), 8.26(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87-7.82(m, 4H), 7.54(s, 1H),7.53(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。質量分析(m/z):482.03(M+)。
実施例１２３
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
実施例１０８（０．１５０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６０ｇ、４６％）。融点：２７３〜２７５℃。
実施例１２４
２−フルオロ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（０．０８６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０４０ｇ、３０％）。融点：１３５〜１３７℃。質量分析(m/z):524.52(M++1)。
実施例１２５
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド：
実施例１１２（０．１３０ｇ．０．２８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０９０ｇ、６４％）。融点：２９０〜２９３℃。
実施例１２６
２−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例１０１（０．１５０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）に置き換え、エチルアミンヒドロクロリドの代わりに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（０．０７２ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）に置き換え、塩酸（２ｍｌ）で飽和したエーテルを用いて塩酸塩を生成することによって、表題化合物を調製した。淡黄色の固体（０．０４５ｇ、２２％）。融点：１８５〜１８７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.11(br. s, 1H), 9.06(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.73(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71(m, 2H), 8.33(s, 1H), 8.27(m, 2H), 8.17(m, 2H), 8.00(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28(s, 2H)。 3.34(q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.13(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.75(s, 3H), 1.93(m, 2H)。
実施例１２７
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
実施例５２（０．０２６ｇ．０．０５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（０．５ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２４ｇ、８７％）。融点：２７４〜２７６℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):δ 11.74(br s, 1H), 9.06(d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.79(m,2H), 8.79(m,2H), 8.35-8.12(m,6H), 8.02(m,2H), 7.87(m,1H), 7.78(dd, J = 8.0,4.7 Hz,1H), 6.30(s,2H)。
実施例１２８
メチル２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（１．１５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（Krzysztof Durka et. al in Eur. J. Org. Chem. 2009, 4325-4332に従って調製、１．１０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２７６ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６１ｇ、０．３１３４６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．６２０ｇ、３７％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.91(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97(s,1H), 7.86(dd, J = 8.8,1.4 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.43(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.15(s, 2H), 3.99(s, 3H)。
実施例１２９
２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸：
メタノール（３．８ｍｌ）中の実施例１２８（０．７０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．８ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．６３５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４．３ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを約７に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．５０ｇ、７４％）。
実施例１３０
２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１０２用に記載された方法に従って、実施例１２９（０．５００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍｌ）および２５％アンモニア水（７ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．４００ｇ、８１％）。融点：２７２〜２７５℃ 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.20(s,1H), 8.07(m,3H), 8.01(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93(s,1H), 7.83(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.6,4.4 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例１３１
メチル２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１８（０．３４５ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．２９５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３５９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．２７７ｇ、５６％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.91(d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23(s,1H), 8.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87(m,3H), 7.38(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s,2H), 3.97(s,3H)。
実施例１３２
２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸：
メタノール（２ｍｌ）中の実施例１３１（０．１８５ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．１６１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを約７に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．１５０ｇ、８４％）。
実施例１３３
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例４３用に記載された方法に従って、実施例１３を実施例１３２（０．１００ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびエチルアミンヒドロクロリドに置き換えて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０２０ｇ、１９％）。融点：１９７〜１９９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.92(dd, J = 4.2,2.8 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.7 Hz,1H), 8.51(t, J = 5.4 Hz,1H), 8.44(d, J = 8.0 Hz,1H), 8.28(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22(m, 3H), 7.83(d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 6.26(s, 2H), 3.28(m, 2H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例１３４
２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１０２用に記載された方法に従って、実施例１３２（０．０５０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２ｍｌ）および２５％アンモニア水（２ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０１５ｇ、３０％）。融点：２０２〜２０４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.92(d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.22(m, 3H), 7.96(s, 1H), 7.83(d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 8.4,4.3 Hz, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例１３５
メチル２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１８（０．３５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．２７６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３６５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．３５０ｇ、７０％）。融点：２１３〜２１５℃。
実施例１３６
２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
メタノール（３ｍｌ）中の実施例１３５（０．２４０ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．２３７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを約７に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．１１０ｇ、４４％）。
実施例１３７
２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１０２用に記載された方法に従って、実施例１３６（０．０８０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２ｍｌ）および２５％アンモニア水（２ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．０６０ｇ、７５％）。融点：２０６〜２０８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.92(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23(t, J = 9.2 Hz, 2H), 8.19(m, 2H), 7.83-7.73(m, 4H), 7.54(dd, J = 8.2,4.0 Hz, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例１３８
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１０２用に記載された方法に従って、実施例５４（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（４ｍｌ）および２５％アンモニア水（４ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０４０ｇ、４０％）。融点：２６３〜２６５℃。
実施例１３９
２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
実施例１３０（０．０４０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０２７ｇ、４３％）。融点：２７２〜２７５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):9.02(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20(d, J = 13.6 Hz, 2H), 8.11(m, 3H), 7.96(m, 2H), 7.72(dd, J = 8.3,4.6 Hz, 1H), 6.28(s, 2H)。
実施例１４０
２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
実施例１３４（０．０３５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０２２ｇ、５９％）。融点：２６９〜２７２℃。
実施例１４１
２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
実施例１３７（０．０８０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を蒼白色の−褐色の固体として得た（０．０７０ｇ、８０％）。融点：２５８〜２６０℃。
実施例１４２
２−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、中間体２１（０．１０９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０４５ｇ、３４％）。融点：２３５〜２３７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.66(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07-8.00(m, 4H), 7.83(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.45(s, 1H), 6.21(s, 2H), 2.46(s, 3H)。
実施例１４３
６−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．２０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２５４ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）、水（０．８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌを用いて、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０６５ｇ、２９％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13.25(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.50(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.1, Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.01(d, J = 9.0, Hz, 2H), 7.85(t, J = 8.6, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.11(s, 2H)。質量分析(m/z):328.12(M++1)。
実施例１４４
６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（３ｍｌ）中の実施例１４３（０．１３０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３０分間撹拌した。この溶液にヨウ化メチル（０．１１３ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０８０ｇ、５９％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.49(s,1H), 8.38(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82(t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.10(s, 2H), 3.91(s, 3H)。質量分析(m/z):341.98(M++1)。
実施例１４５
６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例１４３（０．２５０ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．４９６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６３８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０〜８５℃に１２時間加熱した。反応を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１９５ｇ、５６％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37(dd, J = 8.4,1.3 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.01(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.82(dd, J = 8.7,2.7 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.54(t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.37(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.55(m, 1H), 1.63-1.30(m, 6H)。
実施例１４６
２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
メタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の実施例１４５（０．１９０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、カンファースルホン酸（０．９６８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をイソプロパノールからの再結晶によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０５９ｇ、３８％）。融点：１７９〜１７８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.51(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.38(dd, J = 8.3,1.3 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.01(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82(dd, J = 8.7,1.7 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.96(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79(dd, J = 10.8,5.4 Hz, 2H)。質量分析(m/z)::372.08(M++1)。
実施例１４７
６−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、中間体２９（０．２０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２５５ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）、水（０．８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌを用いて、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．１１０ｇ、４９％）。融点：２１４〜２１６℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 8.86(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 8.35(dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 8.10(s, 1H), 8.04-7.98(m, 3H), 7.85(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 5.69(s, 2H)。質量分析(m/z):326.86(M+)。
実施例１４８
６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１４４用に記載された方法に従って、実施例１４７（０．０８０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０６９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を用いて、表題化合物をオフホワイトの固体として調製した（０．０２２ｇ、２７％）。融点：１５０〜１５２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.86(s, 1H), 8.56(s,1H), 8.35(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.04(m, 4H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 3.88(s, 3H)。質量分析(m/z):341.14(M++1)。
実施例１４９
６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１４５用に記載された方法に従って、実施例１４７（０．２５０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６４０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７４６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を用いて、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．３００ｇ、８６％）。
実施例１５０
２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール：
実施例１４６用に記載された方法に従って、実施例１４９（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（１．０２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０９ｇ、５５％）。融点：１６０〜１６３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.86(dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.35(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30(s,1H), 8.05(m, 4H), 7.84(dd, J = 8.7,1.7 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.94(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.19(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.4 Hz, 2H)。質量分析(m/z):370.89(M+)。
実施例１５１
２−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）エタノール
エタノール（２．５ｍｌ）中の中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．０４１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．０７１ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１２時間後、反応を氷冷した水を加えることでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０６０ｇ、５５％）。融点：１８４〜１８６℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92(s,1H), 7.76(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H),7.55(t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.64(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.82(s, 2H), 4.73(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.58(q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45(q, J = 5.6 Hz, 2H)。質量分析(m/z):321.19(M++1)。
実施例１５２
６−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（０．０５６ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱した。１２時間後、反応を氷冷した水を加えることによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を淡褐色の固体として得た（０．０２３ｇ、２１％）。融点：２２７〜２３０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.80(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.39(dd, J = 8.4,0.9 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.06(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H),7.98(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.15(s, 2H)。質量分析(m/z)::327.91(M+)。
実施例１５３
６−（（５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の実施例１４３（０．１００ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２９７ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０７８ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（０．１５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄緑色の固体として得た（０．０４５ｇ、４０％）。融点：１２８〜１３０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1,1.6 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.53(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.11(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85(m, 2H), 0.86(t, J = 7.3 Hz, 3H)。質量分析(m/z):370.33(M+ + 1)。
実施例１５４
エチル２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
０℃に冷却したＤＭＦ（３ｍｌ）中の実施例１４３（０．２５０ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３６５ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル（０．１５３ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。１２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２２５ｇ、８０％）。
実施例１５５
２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸：
メタノール（１．４ｍｌ）中の実施例１５４（０．０８５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．３６ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを７〜７．５に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０３４ｇ、３８％）。M.P.: >270?C 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39(m, 2H), 8.08(s,1H), 8.00(s, 1H), 7.99(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82(t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52(q, J = 4.1 Hz, 1H), 6.10(s, 2H), 4.48(s, 2H)。質量分析(m/z):385.87(M+)。
実施例１５６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却されたＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１４３（０．１００ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１４６ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９３ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０６６ｇ、４２％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21(s,1H), 8.01(s,1H), 8.01(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53(q, J = 4.1 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.46(m, 1H), 4.12(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.41(s, 9H)。
実施例１５７
６−（（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
０℃に冷却されたジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例１５６（０．０６３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。１２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを１０〜１１に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２１ｇ、４２％）。融点：１８８〜１９１℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.2,1.6 Hz, 1H), 8.55(s,1H), 8.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20(s,1H), 8.01(s,1H), 8.01(m, 2H), 7.82(m, 2H), 7.53(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.29(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.63(m, 2H), 1.99(m, 2H),1.86(m, 2H)。質量分析(m/z):411.28(M+ +1)。
実施例１５８
（Ｒ）−１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−オール：
実施例１５２用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．０４４ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１０２ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０４０ｇ、３４％）。融点：１６７〜１６９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 8.4,1.0 Hz, 1H), 8.11(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.53(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6. 66(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.86(s,2H), 5.01(s,1H), 4.40(s,1H), 3.60(m, 4H), 2.04-1.92(m, 2H)。質量分析(m/z):346.95(M+)。
実施例１５９
３−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１５（０．５００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７１６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８７４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１１ｍｌ）、水（２．２ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．２７０ｇ、４８％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13.26(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.5,6.4 Hz, 2H), 7.18(t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.89(s, 2H)。
実施例１６０
３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン：
実施例１４５用に記載された方法に従って、実施例１５９（０．２７０ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７６６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８９４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２３７ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．１５０ｇ、３８％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.52(s, 1H), 8.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21(s,1H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.20(m, 2H), 5.89(s, 2H), 4.56(t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.38(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.38(m, 1H), 1.66-1.05(m, 6H)。
実施例１６１
２−（４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール：
実施例１４５用に記載された方法に従って、実施例１６０（０．１５０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（０．８２４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０７０ｇ、５８％）。融点：２０４〜２０６℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.49(s, 1H), 8.49(d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.80(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.7,5.5 Hz, 2H), 7.20(t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.89(s, 2H), 4.96(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80(q, J = 5.4 Hz, 2H)。質量分析(m/z):339.25(M++1)。
実施例１６２
６−（１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン：
中間体１４用に記載された方法に従って、中間体３１（０．２９０ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．０７２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌを用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．２５０ｇ、８４％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13.25(s, 1H), 8.87(dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.46(m, 3H), 6.60(q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.22(d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１６３
６−（１−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン：
実施例１４５用に記載された方法に従って、実施例１６２（０．１９０ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４６５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１４３ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．１３８ｇ、４６％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.49(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06(s,1H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86(d J = 8.7 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.59(q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53(t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.48(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.56(m, 1H), 2.23(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.20(m, 7H)。
実施例１６４
２−（４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール：
実施例１４６用に記載された方法に従って、実施例１６３（０．１３０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（０．６４３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０３０ｇ、２８％）。M.P.: 188-191?C 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.87(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18(s,1H), 8.08(dd, J = 0.7 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.60(q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.97(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78(q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.22(d, J = 7.2 Hz, 3H)。質量分析(m/z):385.87(M+)。
実施例１６５
２−（４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール：
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の実施例２１３（０．１６０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．４４９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３８５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１３７ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、８０〜８５℃に１２時間加熱した。反応を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た（０．２２０ｇ）。メタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の上記粗生成物（０．２１０ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、カンファースルホン酸（１．０２７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液によってｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０４５ｇ、２６％）。M.P.: 143-145?C 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.47(d, J = 8.7 Hz, 1H),8.43(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61(dt, J = 9.1,4.8 Hz, 1H), 7.45(dt, J = 9.2,4.3 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 4.99(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.22(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79(q, J = 5.2 Hz, 2H)。質量分析(m/z):390.70(M+)。
実施例１６６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例１５６用に記載された方法に従って、実施例２１３（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０６０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を用いて、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．２５０ｇ、４１％）。
実施例１６７
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンヒドロクロリド：
０℃に冷却したジクロロメタン（３ｍｌ）中の実施例１６６（０．２４０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍｌ）を加え、室温まで温めた。２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを約１１に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０９０ｇ、４３％）。融点：８５〜８７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.48(d, J = 1.5 Hz, 1H),8.45(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60(dt, J = 13.8,4.8 Hz, 1H), 7.45(dt, J =13.4,4.2 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 4.29(m, 1H), 3.07(d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.63(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.85(m, 2H)。質量分析(m/z):429.69(M+ - HCl)。
実施例１６８
６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２２７ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）との鈴木カップリング、その後の炭酸カリウム（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０５２ｍｍｏｌ）を用いる実施例１用に記載された方法、その後の１５７に基づいて記載されたカルバメートの脱保護によって、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．０３０ｇ、１５％）。融点：１３６〜１３７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.90(s, 1H), 8.88(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.66(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.21(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.25(s, 2H), 2.52(s, 3H)。
実施例１６９
６−（（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．１５４ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０５２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０２５ｇ、１３％）。融点：１２０〜１２２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.30(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.39(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.04(m, 3H), 7.84(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53(m, 2H), 7.42(t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.20(s, 2H)。
実施例１７０
６−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．１０２ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０５２ｍｍｏｌを用いて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１５ｇ、８％）。融点：１４３〜１４５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):11.38(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.0,1.5 Hz, 1H), 8.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31(s,1H), 8.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04(m, 2H), 7.92(dd, J = 8.4,1.4 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54(q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 6.20(s, 2H)。
実施例１７１
６−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（０．０９９ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０５２ｍｍｏｌを用いて、表題化合物をオフホワイトの固体として調製した（０．０２０ｇ、１１％）。融点：１９７〜１９９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.61(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.25(dd, J = 5.2,1.5 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.54(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.25(s, 2H)。
実施例１７２
６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２２７ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０５２ｍｍｏｌ）を用いる実施例１用に記載された方法に従い、その後に実施例１５７に記載した方法を行うことによって、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．０５０ｇ、２５％）。融点：２４６〜２４９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):12.82(s,1H),8.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.01(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.6,1.5 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.21(s, 2H), 2.56(s, 3H)。
実施例１７３
６−（（５−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０７９ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０５２ｍｍｏｌ）を用いる実施例１用に記載された方法に従い、、その後に実施例１５７に記載した方法を行うことによって、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０４０ｇ、２４％）。融点：２０８〜２１０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.1,1.7 Hz, 1H), 8.77(m, 3H), 8.38(dd, J = 8.4,0.9 Hz, 1H), 8.26(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21(m, 2H), 8.04(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 7.53(q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例１７４
（Ｓ）−６−（（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
(Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２９１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いた実施例１４３（０．３００ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）のアルキル化、その後の水素化ナトリウム（０．０２６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を用いる実施例１５６に基づいて記載された方法、その後の１５７用に記載された方法を用いるカルバメートの脱保護によって、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．１００ｇ、４４％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.59(s,1H), 8.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.98(m, 1H), 3.26-2.96(m, 5H), 2.28-2.11(m, 2H)。
実施例１７５
（Ｓ）−６−（（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリンヒドロクロリド：
実施例１７４（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０７０ｇ、６５％）。融点：１１７〜１２１℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):9.58(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.12(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.87(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.73(s,1H), 8.56(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30(s,1H), 8.25(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.18(s, 2H), 5.27(t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.69-3.34(m, 4H), 2.43-2.30(s, 2H)。
実施例１７６
４−（２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリンヒドロクロリド
実施例１４３（０．１５０ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．１１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を用いる実施例１５６用に記載された方法に従い、その後に１７５用に記載された方法を用いることによって、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０８０ｇ、３６％）。融点：１１８〜１２０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):11.08(s,1H), 9.06(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65(s,1H), 8.57(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31(s,1H), 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13(s,1H), 7.99(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 7.7,4.4 Hz, 1H), 6.16(s,2H), 4.72(t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97(br.s, 2H), 3.77(t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.65(t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.42(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17(m, 2H)。
実施例１７７
６−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１５６用に記載された方法に従って、実施例１４３（０．２００ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸（０．２２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を用いて、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．１３０ｇ、５２％）。融点：１８２〜１８４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.2,1.7 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.01(m, 2H), 7.82(m, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.52(m, 1H), 3.99(m, 2H), 3.51(dt, J = 11.2,3.0 Hz, 2H), 2.02(m, 4H)。
実施例１７８
６−（（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド：Ｔ
酢酸（１ｍｌ）中の実施例１４６（０.１００ｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素水（５０％、１ｍｌ）、および１００℃に加熱した。１２時間後、混合物を濃縮し、クロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン：メタノールを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１５ｇ、１４％）。融点：２２２〜２２４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.58-8.48(m, 4H), 8.19(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 9.0,1.8 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.4,6.0 Hz, 1H), 6.12(s, 2H), 4.95(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.22(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77(q, J = 5.5 Hz, 2H)。
実施例１７９
６−（（５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．０１１７ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、表題化合物を調製した。（０．０６１ｇ、４５％）。黄色の固体（０．０６１ｇ、４５％）。融点：１５９〜１６３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88(dd, J = 4.0,1.6 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05-8.01(m, 3H), 7.85(m, 2H), 7.54(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例１８０
５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ピリミジンボロン酸（０．０５８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０２０ｇ、１６％）。融点：２４４〜２４６℃。質量分析(m/z):354.72(M+)。
実施例１８１
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−６−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１５７ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０７０ｇ、５１％）。融点：１８５〜１８８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.93(s,1H), 8.91(dd, J = 4.2,1.5 Hz, 1H), 8.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.8,1.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.3,4.3 Hz, 1H), 6.16(s,2H), 3.10(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74(s, 9H), 1.48(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例１８２
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−ホルミルチオフェン−４−ボロン酸（０．０３２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０６０ｇ、７％）。融点：１９５〜１９７℃。質量分析(m/z):372.08(M+)。
実施例１８３
６−（（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（０．０６５ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０６０ｇ、４８％）。融点：２０１〜２０３℃。質量分析(m/z):369.98(M+)。
実施例１８４
６−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（０．０５６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０７０ｇ、５４％）。融点：１７９〜１８１℃。質量分析(m/z):382.16(M+ +1)。
実施例１８５
６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸（０．０５５ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄茶色の固体（０．０６５ｇ、５０％）。融点：１３１〜１３３℃。質量分析(m/z):379.92(M+)。
実施例１８６
５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０９６ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０５０ｇ、４２％）。融点：１９４〜１９７℃。質量分析(m/z):353.95(M+)。
実施例１８７
６−（（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
塩化メタンスルホニル（０．０６９ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の実施例１４６（０．１５０ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、室温まで温めた。１時間後、混合物を希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣に、フッ化セシウム（０．２７０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）を加え、７０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン：メタノールを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１５ｇ、１０％）。融点：１６８〜１７０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.88( dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H),8.57( s, 1H),8.53( d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37( d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26( s, 1H), 8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99( s, 1H), 7.83(m, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 4.88(dt, J = 47.1,4.5 Hz, 2H), 4.56(dt, J = 27.7, 4.8 Hz, 2H) 質量分析(m/z):: 374.1(M++1)。
実施例１８８
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メタノール
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（０．０６６ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０８０ｇ、６３％）。融点：１８８〜１９１℃。質量分析(m/z):373.95(M+)。
実施例１８９
６−（２−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１７（０．１００ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２６ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の液体（０．０６５ｇ、４４％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.85(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.95(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.88(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.27(m, 2H), 3.88(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.26(m, 1H), 1.63-1.30(m, 6H)。
実施例１９０
２−（４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
実施例１４６用に記載された方法に従って、実施例１８９（０．０５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（０．１２１ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）から、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０３１ｇ、７４％）。融点：９５〜９８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):8.85(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.00(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(m, 2H), 4.87(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.11(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70(q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.46(s, 6H)。
実施例１９１
６−（（５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
０℃に冷却したジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例１８１（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、室温まで温めた。２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを約１１に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０２３ｇ、６１％）。融点：２１１〜２１３℃。質量分析(m/z):406.08(M+)。
実施例１９２
６−（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１７（０．２０ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２３１ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０７５ｇ、３４％）。融点：２１８〜２２０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):13.02(s, 1H), 8.86(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 8.35(dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 8.10(s, 1H), 8.04-7.98(m, 3H), 7.85(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 5.69(s, 2H)。質量分析(m/z):359.89(M+)。
実施例１９３
６−（（５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−チオフェンボロン酸（０．０６１ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０４８ｇ、４０％）。融点：１５３〜１５６℃。質量分析(m/z):357.85(M+)。
実施例１９４
６−（（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−チオフェンボロン酸（０．０６０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０３５ｇ、２９％）。融点：１５４〜１５６℃。質量分析(m/z):357.85(M+)。
実施例１９５
４−（５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、６−モルホリノピリジン−３−ボロン酸（０．０８８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０４５ｇ、３１％）。融点：１８３〜１８５℃。質量分析(m/z):423.93(M+)。
実施例１９６
６−（（５−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、２０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１２２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０９０ｇ、６３％）。融点：１３３〜１３５℃。質量分析(m/z):422.18(M++1)。
実施例１９７
６−（（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１４４用に記載された方法に従って、実施例１４３（０．１３０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．１２３ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０６５ｇ、４６％）。融点：１３２〜１３４℃。質量分析(m/z):356.03(M++1)。
実施例１９８
６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１４４用に記載された方法に従って、実施例１４３（０．１３０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．０９７ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０５０ｇ、３４％）。融点：１２６〜１２８℃。質量分析(m/z):370.24(M++1)。
実施例１９９
６−（（５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１４４用に記載された方法に従って、実施例１４３（０．１３０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１０８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０７０ｇ、４６％）。融点：１６０〜１６３℃。質量分析(m/z):384.10(M++1)。
実施例２００
１−（ピロリジン−１−イル）−２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の実施例１５５（０．０５６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０１８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ピロリジン（０．０２０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０１０ｇ、１６％）。融点：１３６〜１３８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(dd, J = 2.7 Hz, 1H), 8.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45( s, 1H), 8.37(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.83(m, 2H), 7.52(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.52(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33(m, 2H), 1.93-1.77(m, 4H)。
実施例２０１
６−（（５−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１４４用に記載された方法に従って、実施例１４３（０．１３０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１１０ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から、表題化合物を調製した。淡黄色の固体（０．０５０ｇ、３３％）。融点：１６２〜１６４℃。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.90(d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13(m, 4H), 7.89(s, 1H), 7.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.07(s, 2H), 4.38(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.36(s, 3H)。
実施例２０２
Ｎ−フェニル−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
ｏ−キシレン（０．８ｍｌ）中の中間体１４（０．１０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびアニリノ（０．０４７ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３８ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．００３ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間脱気し、反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を褐色の固体として得た（０．０３０ｇ、２５％）。融点：２３７〜２３９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.72(s,1H), 8.87(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73(m, 3H), 7.53(dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 6.96(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.98(s, 2H)。
実施例２０３
６−（（５−フェノキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
Ｎ−メチルピロリドン（０．７ｍｌ）中の中間体１４（０．１０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．０３１ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０４０ｇ、３３％）。融点：２２５〜２２７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.91(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76(s,1H), 7.67(dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.47(m, 3H), 7.33(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.80(s, 2H)。
実施例２０４
メチル２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．２５０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．２９４ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２７６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０８０ｇ、２３％）。
実施例２０５
２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
メタノール（１ｍｌ）中の実施例２０４（０．０８０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０７５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨを約７に調整し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６０ｇ、７８％）。前記酸をさらなる精製なしで次のステップに用いた。
実施例２０６
２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例２０５（０．０６０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．８ｍｌ）を加え、３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを除去し；２５％アンモニア水（０．８ｍｌ）を残渣に０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２０ｇ、３４％）。融点：２６２〜２６４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.50(d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.39(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.17(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.02(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78(s,1H), 7.53(dd, J = 8.2,3.9 Hz, 1H), 7.49(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.21(s, 2H)。
実施例２０７
２−クロロ−４−（３−（（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体３４（０．０６５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、中間体３５（０．０７０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０２０ｇ、２３％）。融点：２１６〜２１９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.01(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26(s,1H), 8.20(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18(s,1H), 7.96(s,1H), 7.77(d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.67(dd, J = 8.6,4.3 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例２０８
１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン
中間体１４（０．２００ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、１−エトキシビニルトリ（ｎ−ブチル）スタンナン（０．２４４ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２８４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、トルエン（３．８ｍｌ）およびトリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いる実施例１用に記載された方法に従い、その後に酸加水分解を行って、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０８０ｇ、３９％）。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.92(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15(m, 3H), 7.94(s, 1H), 7.87(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.15(s, 2H), 2.82(s, 3H)。
実施例２０９
２−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキサミド
エタノール（２ｍｌ）中の実施例２０８（０．０７０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびセミカルバジドヒドロクロリド（０．０２６ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素溶液、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０４０ｇ、４８％）。融点：２４９〜２５０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.70(s, 1H), 8.88(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.54(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.45(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 8.6,1.3 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.2,4.1 Hz, 1H), 6.78(br s, 2H), 6.14(s, 2H), 2.35(s, 3H)。
実施例２１０
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−クロロベンズアミド
実施例１用に記載された方法に従って、３０分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体３８（０．１５０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、中間体３５（０．１７４ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．０９０ｇ、４３％）。融点：２３８〜２４０℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.38(s, 1H), 8.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.25(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.64(m, 2H), 6.18(s, 2H)。
実施例２１１
２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、中間体１９（０．１７７ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。薄緑色の固体（０．０８０ｇ、３８％）。融点：８５〜８９℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.59(s, 1H), 8.88(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15(m, 4H), 7.83(m, 2H), 7.53(dd, J = 8.1,4.0 Hz, 1H), 6.21(s, 2H), 5.38(s, 1H), 1.51(s, 6H)。
実施例２１２
２−クロロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、中間体２２（０．１１８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌを用いて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６５ｇ、４６％）。融点：２４１〜２４４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(dd, J = 4.0,2.6 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.26(dd, J = 11.6,1.5 Hz, 1H), 8.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03(m, 3H), 7.83(dd, J = 8.7,1.6 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.22(s, 2H)。
実施例２１３
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン：
実施例１用に記載された方法に従って、中間体１６（０．１８０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２１５ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．５ｍｌ）、水（０．８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。黄色の固体（０．１６５ｇ、８３％）。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):13.22(s, 1H), 8.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18(s,1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.51(m, 2H), 7.45(dt, J = 9.2,4.2 Hz, 1H), 6.02(s, 2H)。
実施例２１４
２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１用に記載された方法に従って、４５分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体４０（０．４５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、中間体３５（０．５１１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６６８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．２５０ｇ、４０％）。融点：１４０〜１４３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(dd, J = 3.8,2.7 Hz, 1H), 8.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.20(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.00(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.86(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.4,4.2 Hz, 1H), 6.73(q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.25(d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例２１５
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
実施例１用に記載された方法に従って、中間体２９（０．１５０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、中間体３５（０．１７９ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を用いて、４５分間のマイクロ波（１００Ｗ、１００℃）中で、表題化合物を調製した。オフホワイトの固体（０．０９５ｇ、４５％）。融点：２１２〜２１４℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(dd, J = 4.1,2.8 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.35(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(m, 3H), 7.90(s, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 5.78(s, 2H)。
実施例２１６
１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシム
エタノール（１．３ｍｌ）中の実施例２０８（０．０６０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０１３ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素溶液、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を２つの異性体の約９：１の混合物として得た。オフホワイトの固体（０．０３０ｇ、４８％）。融点：２５９〜２６１℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.95( s, 0.9H), 11.28(s,0.1H), 8.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.8 Hz, 0.1H), 8.61(d, J = 8.4 Hz, 0.1H), 8.52(d, J = 8.8 Hz, 0.9H), 8.36(d, J = 8.4 Hz, 0.9H), 8.00(m, 3H), 7.81(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.1 Hz, 1H), 6.24( s, 0.2H), 6.15(s, 1.8H), 2.74( s,0.3H), 2.30(s, 2.7H)。
実施例２１７
１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンＯ−メチルオキシム
実施例２１６用に記載された方法と同様の方法を用いて、実施例２０８（０．０７０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）、酢酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミンヒドロクロリド（０．０１９ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を２つの異性体の約９．５：０．５の混合物として調製した。オフホワイトの固体（０．０２０ｇ、２６％）。融点：１５５〜１５７℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.61(d, J = 8.8 Hz, 0.05H), 8.55(d, J = 8.8 Hz, 0.95H), 8.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02(m, 3H), 7.81(dd, J = 8.8,1.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.16(s, 2H), 4.01(s, 2.85H), 3.79(s, 0.15H), 2.32(s, 2.85H), 2.24(s, 0.15H)。
実施例２１８
Ｎ’−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）アセトヒドラジド
エタノール（１．３ｍｌ）中の実施例２０８（０．０７０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルヒドラジド（０．０１７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、２つの異性体の約１：１の混合物として、表題化合物を得た。淡黄色の固体（０．０３５ｇ、４２％）。融点：２４９〜２５１℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.79(s, 0.5 H), 10.76(s, 0.5H), 8.89(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.66(d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 8.55(d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.37(m, 1.5H), 8.20(d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 8.01(m, 2H), 7.84(dt, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.20( s, 1H), 6.16(s,1H), 2.39(s, 3H), 2.29(s, 3H)。
実施例２１９
６−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン：
実施例１５２用に記載された方法に従って、中間体１４（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０７６ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１５４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．５ｍｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０２３ｇ、１３％）。融点：１３１〜１３３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.87(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53(dd , J = 8.0,4.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.89(s, 2H), 3.68(br. s, 4H), 2.42(br.s, 4H), 2.22(s, 3H)。
実施例２２０
Ｎ’−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）イソ‐ニコチノヒドラジド
エタノール（１．５ｍｌ）中の実施例２０８（０．０６５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソニアジド（isonicotinic hydrazide）（０．０５０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を単一異性体として、および淡黄色の固体として得た（０．０７０ｇ、７７％）。融点：２３９〜２４１℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.24(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.1, 2.5 Hz, 1H), 8.77(s, 2H), 8.60(br s, 1H), 8.37(d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.71(m, 1H), 7.54(dd, J = 8.3,4.2 Hz, 1H), 6.18(s, 2H), 2.55(s, 3H)。
実施例２２１
（−）−２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
前記ラセミ化合物、すなわち、（±）−２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．２４ｇ）の、移動相として流速７０ｇ／分のエタノール：ＣＯ２（３５：６５）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（２５０×３０ｍｍ；５μ）での分取ＳＦＣ分離を通じて、前記異性体を得た。オフホワイトの固体（０．０９５ｇ）。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）９６．８４％．保持時間（Ｒｔ）：４．２７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ；５μ）、流速３．０ｍｌ／分のエタノール：ＣＯ２（４０：６０）を移動相として用いる）。ＭＰ：２０２〜２０３℃。
Figure 2016164184
 :-427.30(c=1, CHCl3)。
1H-NMR(δ ppm, CDCl3 + DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.07(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.79(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.2,4.2 Hz, 1H), 6.62(q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 6.12(s, 1H), 2.34(d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２２２
（＋）−２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
前記ラセミ化合物、すなわち（±）−２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．２４ｇ）の、流速７０ｇ／分のエタノール：ＣＯ２（３５：６５）を移動相として用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（２５０×３０ｍｍ；５μ）での分取ＳＦＣ分離を通じて、前記異性体を得た。オフホワイトの固体（０．０３５ｇ）。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）９６．２１％。保持時間（Ｒｔ）：４．８２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ；５μ）、流速３．０ｍｌ／分のエタノール：ＣＯ２（４０：６０）を移動相として用いる）。ＭＰ：２００〜２０２℃。1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.90(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16(m, 2H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13-7.95(m, 3H), 7.92(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.2,4.2 Hz, 1H), 6.64(q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 5.87(s, 1H), 2.36(d, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例２２３
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
実施例１用に記載された方法に従って、４５分間のマイクロ波中（１００Ｗ、１００℃）で、中間体１４（０．２００ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、中間体４２（０．２７７ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）、水（２ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０３５ｇ、１２％）。融点：２３０〜２３２℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.88(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.73(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.35(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05(m, 3H), 7.84(dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.54(dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例２２４
６−（（５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド：
アセトン（０．６ｍｌ）中の実施例１０８（０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中のオキソン（０．７４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．０３０ｇ、２９％）。融点：１８２〜１８３℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.52(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.23(m, 2H), 8.12(s, 1H), 7.95-7.83(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.61(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.4,6.2 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例２２５
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
塩酸（１ｍｌ）で飽和したエーテルを、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例１１９（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１２ｇ、５６％）。融点：１５１〜１５３℃。
実施例２２６
６−（（５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例１１９（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペル安息香酸（０．４６ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を灰色の固体として得た（０．０１６ｇ、２６％）。融点：２１２〜２１５℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.68(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.56(m,2H), 8.30(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24(m, 2H), 8.12(s, 1H), 7.93(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 9.1,1.8 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.4,6.0 Hz, 1H), 6.20( s, 2H), 3.28(m, 2H), 1.14(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例２２７
６−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
実施例１用に記載された方法に従って、４５分間のマイクロ波照射（１００Ｗ、１００℃）下で、中間体１４（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０８８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。褐色の固体（０．０２５ｇ、２３％）。融点：２１５〜２１８℃。1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.94(s, 1H), 8.88(dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.00(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.53(dd, J = 8.3,4.2Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 2.56(s, 3H)。
生物検定
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理検定によって確認することができる。本発明の化合物および／またはそれらの薬剤的に許容できる塩を用いて行うことができる薬理検定を以下に例示する。
１． ＭＥＴキナーゼアッセイのプロトコール：
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の比色定量
受容体型チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔは、腫瘍進行を促進するいくつかの細胞プロセスに関わるヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質である。ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインにおけるチロシン残基のリン酸化はその活性および結果として起こる下流効果に重要である。比色分析によって、ヒト組換えＭｅｔキナーゼが活性化するときに、ビオチン化ペプチドのリン酸化型の検出が可能となる。
ＭＥＴキナーゼアッセイのプロトコール：
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性は、変更を加えたＨＴＳｃａｎ（登録商標）ＭＥＴキナーゼアッセイキット（セル・シグナリング・テクノロジー社、マサチューセッツ州ベバリー）を用いて測定されるものとする。インキュベーションは全て室温で行う。簡潔には、１２．５μｌの４×反応混液（適量のヒトＭｅｔキナーゼを含有するＤＴＴ／キナーゼ緩衝液）を１２．５μｌの事前希釈した対象化合物を含む９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、５分間インキュベートする。最初のインキュベーション後、２５μｌ／ウェルの２×ＡＴＰ／ビオチン化ペプチドを加え、さらに３０分間インキュベートする。反応は、５０μｌ／ウェルの停止緩衝液（５０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）を加えて終了させる。続いて、反応混合物（２５μｌ／ウェル）を７５μｌのｄＨ２Ｏを含むストレプトアビジンで被膜したプレート（パーキンエルマー社、Ｃａｔ＃４００９−００１０）に移し、６０分間インキュベートする。前記プレートを、２００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％トウィーン−２０）で洗浄する。洗浄後、１００μｌ／ウェルのリン酸化チロシンｍＡｂ（１％ＢＳＡ含有洗浄緩衝液中で１：１０００）を加え、６０分間インキュベートする。もう１セットの洗浄後、１００μｌ／ウェルのユウロピウム標識抗マウスＩｇＧ（１％ＢＳＡ含有洗浄緩衝液中で１：５００）を加え、さらに３０分間インキュベートする。さらに洗浄した後、１００μｌ／ウェルのＤｅｌｆｉａ（登録商標）増強溶液（enhancement solution）（パーキンエルマー社、Ｃａｔ＃１２４４−１０５）を加え、４５分間インキュベートする。阻害率（％）を計算するために、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧラボテック（Labtech）社、ドイツ）を用いて、３４０ｎｍ（励起）および６１５ｎｍ（蛍光）で、蛍光を測定する。得られたデータは、ＩＣ５０を決定するために、さらにグラフパッドプリズム（Graphpad Prism）（グラフパッド・ソフトウェア社（Graphpad software）、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて分析することができる。
結果：結果を、１μＭでのｃ−Ｍｅｔの阻害率（％）として、以下の表１０に示す。
Figure 2016164184
ＭＫＮ−４５増殖の阻害：以下のスケジュールに従って、Ｍｅｔを高発現しているヒト胃腺癌細胞株、ＭＫＮ−４５を用いて細胞増殖アッセイを行った：
１日目：細胞を９６ウェルプレートの完全増殖培地中に播種した。
２日目：所望の濃度の化合物を添加した。
５日目：３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）色素還元試験を用いて、細胞生存率を測定した。
結果：結果は、表１１には１μＭでの、表１２には０．１μＭでのＭＫＮ−４５増殖の阻害率（％）として示し、表１３にはＧＩ５０値として以下に示す。
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
ＭＫＮ−４５細胞におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼリン酸化の阻害：ＭＫＮ４５細胞は、調節不全のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を有する胃がんまたは肝細胞がん患者のサブセクション（sub-sects）で観察されるものと類似した、常時活性化されたｃ−Ｍｅｔキナーゼを有する「ｃ−Ｍｅｔ耽溺性（addicted）」細胞の原型である。Ｍｅｔリン酸化の阻害を、以下のスケジュールに従って、細胞ベースのＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した：
１日目：ＭＫＮ−４５細胞を、９６ウェルプレートの完全増殖培地中に播種した。
２日目：所望の濃度の阻害剤をプレートに加え、１時間インキュベートし、その後溶解した。
溶解物を抗ｃＭｅｔ受容体抗体で被膜したＮＵＮＣ Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートに移した。リン酸化チロシン（Phopho-tyrosine）ｍＡｂおよびＨＲＰ裏打ち（lined）抗マウスＩｇＧを、それぞれ一次抗体および二次抗体として使用した。吸光度を、４５０ｎＭでマイクロプレートリーダー（ＢＭＧラボテック社（Labtech）、ドイツ）を用いて測定した。この細胞株におけるｃ−Ｍｅｔリン酸化の阻害は、異常なｃ−Ｍｅｔキナーゼシグナル伝達によって生じるがんと診断された患者において、試験化合物が治療薬として有望であることを示している。
結果：結果は上記の表１３にＩＣ５０値として示す。
ＮＣＩ−Ｈ４４１細胞におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼリン酸化の阻害：．
Ｍｅｔリン酸化の阻害を、以下のスケジュールに従って、細胞ベースＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した：
１日目：ＮＣＩ−Ｈ４４１細胞を９６ウェルプレートの完全増殖培地中に播種した。
２日目：所望の濃度の阻害剤をプレートに加え、１時間インキュベートし、その後溶解した。溶解物を、抗ｃＭｅｔ受容体抗体で被膜したＮＵＮＣ Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートに移した。リン酸化チロシン（Phopho-tyrosine）ｍＡｂおよびＨＲＰ−裏打ち抗マウスＩｇＧを、それぞれ一次抗体および二次抗体として使用した。吸光度を、４５０ｎＭでマイクロプレートリーダー（ＢＭＧラボテック社（Labtech）、ドイツ）を用いて測定した。本化合物はＮＣＩ−Ｈ４４１、非小細胞肺がん由来細胞株におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼリン酸化を強力に阻害し、このことは、変異ｋｒａｓを有する肺がん患者における治療薬として有望であることを示している。
結果：結果を、以下の表１４にＩＣ５０値として示す。
Figure 2016164184
ＭＫＮ−４５またはＮＣＩ−Ｈ４４１細胞におけるＡｋｔリン酸化の阻害：Ａｋｔはセリン−トレオニンキナーゼであり、ＰＩ３Ｋ経路を介してｃ−Ｍｅｔキナーゼにより制御される下流マーカーである。リン酸化すると、Ａｋｔは細胞生存および増殖を含むいくつかの最終過程を制御する。細胞を０〜１０００ｎＭの試験化合物で処理し、溶解し、タンパク質を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した。分離後、タンパク質をニトロセルロース膜上に転写し、ｐＡｋｔ Ｓ４７３ｍＡｂ（一次）およびウサギ抗マウスＡｂ（二次）と一緒にインキュベートした後、化学発光により検出した。バンドの強度を、ＩｍａｇｅＪ １．４２ｑ（ＮＩＨ、米国）を用いて決定し、アクチン（ローディングコントロール）に対し標準化した。
結果：結果を、以下の表１５にＩＣ５０値として示す。
Figure 2016164184
６．ＭＫＮ−４５細胞におけるアポトーシスの誘導：カスパーゼ３の誘導を蛍光定量により測定した。細胞を所望の濃度の本化合物と一緒に２４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を回収し、カウントした。１ウェル当たり同じくらいの数の生細胞（０．３×１０６個の細胞）をカスパーゼ−３活性の測定に使用した。カスパーゼ−３レベルの上昇により表わされるアポトーシスの増加を、ミリポア社製のカスパーゼ−３キットを用いて測定した。データは最大応答（１００％）の割合として表わす。本発明の化合物は、ＭＫＮ−４５細胞において、カスパーゼ−３活性の増加で表わされるアポトーシスを用量依存的に誘導した。
結果：結果を以下の表１６に３μＭでの誘導率として示す。
Figure 2016164184
７．ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＨＧＦ誘導Ｍｅｔリン酸化の阻害：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、高レベルにｃ−Ｍｅｔを発現している乳がん細胞株である。これらの細胞におけるＭｅｔキナーゼの活性化は、その天然リガンド、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の添加後にのみ起こる。前記酵素の細胞外ドメインに結合すると、肝細胞増殖因子はチロシン残基のリン酸化を引き起こし、細胞増殖等のいくつかの下流の事象を制御する。細胞増殖アッセイを、以下のスケジュールに従って、Ｍｅｔ高発現細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）を用いて行った：
１日目：細胞を９６ウェルプレートの完全増殖培地中に播種した。
２日目：培地を０．０４％ＢＳＡ含有飢餓培地に置き換えた。
３日目：所望の濃度の阻害剤およびＨＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）を加えた。
５日目：細胞生存率を、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）色素還元試験を用いて測定した。
試験対象の本発明の化合物は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＨＧＦ誘導Ｍｅｔリン酸化を強力に阻害し、そのことにより、乳がんにおけるＨＧＦ／Ｍｅｔ軸の調節でのそれらの役割が示唆された。
結果：結果を以下の表１７にＩＣ５０値として示す。
Figure 2016164184
本発明は本明細書において特定の実施形態を参照して説明されているが、これらの実施形態が本発明の原理および応用の単なる例示に過ぎないことは理解されるべきである。従って、上記および特許請求項の範囲に記載される本発明の精神および範囲を逸脱することなく、例示した実施形態に多数の変更を行い、他の構成を考案してもよいことは理解されるべきである。
本明細書で引用された全ての刊行物並びに特許および／または特許出願は、個々の刊行物または特許出願が具体的且つ個別に本明細書に引用により組み込まれることを示された場合と同じ程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
〔付記１〕
下記式：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシドであって、式中、
Ｒ２は水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａであり、ここでＲ２基中のＲａおよびＲｂは独立して水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
ＸはＣＲ１またはＮであり；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換複素環式基、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｙ）−、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｙ）−、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
ＲａおよびＲｂの各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは結合して、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｃもしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
各Ｒｃの箇所は独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
各Ｙの箇所は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；
各ｎの箇所は独立して０、１、２、３または４を表わし；
各ｑの箇所は独立して０、１または２を表わす。
〔付記２〕
Ｃｙ１が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
〔付記３〕
Ｃｙ１が以下：
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
 から選択される、請求項１に記載の化合物。
〔付記４〕
化合物が下記式：
Figure 2016164184
 を有する請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシドであって、式中、
Ｄは置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ２の箇所は独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａであり、ここでＲ２基中のＲａおよびＲｂは独立して水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌ２は−ＣＲａＲｂ−であり；
Ｘ、Ｃｙ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびｑは請求項１で定義した通りである。
〔付記５〕
Ｄがハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲｘＲｙまたは−ＮＲｘＲｙから選択される１〜５個の置換基で置換された請求項４に記載の化合物であって、式中、
ＲｘおよびＲｙの各箇所は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣＯＮＲｚＲｚ、−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯＲｚ、−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２Ｒｚ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ）、−ＮＲｚＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＲｚＣ（Ｏ）Ｒｚ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｚＣ（Ｓ）ＮＲｚＲｚ、−ＳＯＮＲｚＲｚ−、−ＳＯ２ＮＲｚＲｚ−、−ＯＲｚ、−ＯＲｚＣ（Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚＣ（Ｏ）ＯＲｚ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＮＲｚＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＲｚ、−ＲｚＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＲｚＣ（Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＳＲｚ、−ＳＯＲｚ、−ＳＯ２Ｒｚ、および−ＯＮＯ２から選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、（ｉ）同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｚもしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｚ）を形成してもよく；
各Ｒｚの箇所は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｚのいずれの２つも、結合して、（ｉ）同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）もしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｚ）を形成してもよく；
前記Ｄ基中のｑは０、１または２である。
〔付記６〕
Ｄが以下：
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
 から選択される、請求項４または５に記載の化合物。
〔付記７〕
下記式：
Figure 2016164184
 の化合物またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシドであって、式中、
ＸはＣＲ１またはＮであり；
Ｃｙ２は置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換複素環式基、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は−ＣＲａＲｂ−であり；
Ｒ１およびＲ２の各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
ＲａおよびＲｂの各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは結合して、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｃまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成してもよく（ここで、各Ｒｃの箇所はここでは独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルを指す）；
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成し；
Ｒｅは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から選択され、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各箇所は独立して水素、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘ、ＲｙおよびＲｚのいずれの２つも、結合して、（ｉ）オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）もしくはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）または（ｉｉ）同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキル）もしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
各Ｙの箇所は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；
各ｑの箇所は独立して０、１または２を表わす。
〔付記８〕
ＮＲｃＲｄが以下：
Figure 2016164184
 から選択される、請求項７に記載の化合物であって、
式中、ＲｘおよびＲｙの各箇所は独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシから選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）またはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）を形成してもよく、あるいは、ＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）またはＳから選択されるヘテロ原子を所望により含んでよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜６員環を形成してもよい。
〔付記９〕
ＮＲｃＲｄが以下：
Figure 2016164184
 から選択される、請求項８に記載の化合物。
〔付記１０〕
下記式：
Figure 2016164184
 の化合物またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシドであって、式中、
ＸはＣＲ１またはＮであり；
ＵおよびＶは、ＣＲ３またはＮからそれぞれ独立して選択され；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ４から選択され；
Ｒ１およびＲ２の各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立して選択され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
各Ｒ３の箇所は独立して水素、ハロゲン、シアノ（ＣＮ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルケニルであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から選択され；
あるいは、ＷがＮＲ４である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
Ｃｙ２は置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換複素環式基、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｙ）−、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｙ）−、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルから選択され；
ＲａおよびＲｂの各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立して選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは結合して、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｃまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅの各箇所は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から独立して選択され；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各箇所は独立して水素、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘ、ＲｙおよびＲｚのいずれの２つも、結合して、（ｉ）オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）もしくはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）または（ｉｉ）同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）もしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
各Ｙの箇所はＯ、Ｓ、およびＮＲａから独立して選択され；
各ｎの箇所は独立して０、１、２、３または４を表わし；
各ｑの箇所は独立して０、１または２を表わす。
〔付記１１〕
ＵがＣＲ３である、請求項１０に記載の化合物。
〔付記１２〕
ＶがＮである、請求項１０または１１に記載の化合物。
〔付記１３〕
ＷがＯまたはＮＲ４である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記１４〕
−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５が以下：
Figure 2016164184
 から選択される、請求項１０に記載の化合物。
〔付記１５〕
化合物が下記の式：
Figure 2016164184
 を有する請求項１０に記載の化合物であって、ここで、式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）中のあらゆる可変部は請求項９で定義した通りである。
〔付記１６〕
−ＣＲ３＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５が以下：
Figure 2016164184
 から選択される請求項１５に記載の化合物。
〔付記１７〕
−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ４Ｒ５が以下：
Figure 2016164184
 から選択される請求項１５に記載の化合物。
〔付記１８〕
ＸがＣＲ１である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記１９〕
ＸがＮである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記２０〕
Ｒ１がＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記２１〕
各Ｒ２の箇所がＨである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記２２〕
Ｌ２が−ＣＲａＣＲｂ−である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記２３〕
Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項２２に記載の化合物。
〔付記２４〕
Ｌ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項２２に記載の化合物。
〔付記２５〕
Ｃｙ２が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記２６〕
Ｃｙ２が以下：
Figure 2016164184
Figure 2016164184
 から選択される請求項２５に記載の化合物。
〔付記２７〕
Ｃｙ２が以下：
Figure 2016164184
 から選択される、請求項２５に記載の化合物。
〔付記２８〕
下記式：
Figure 2016164184
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシドであって、式中、
ＢはＣｙ１、−ＮＲｃＲｄまたは−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５から選択され；
Ｃｙ１は置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換複素環式基、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
ＸはＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１は水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
Ｒ２は水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａであり、ここでＲ２基中のＲａおよびＲｂは独立して水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂの各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択され、あるいは、両者はそれらが結合する炭素原子と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択されるヘテロ原子を所望により含んでよい飽和した３〜６員環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成し；
Ｒｅは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から選択され；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各箇所は独立して水素、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘ、ＲｙおよびＲｚのいずれの２つも、結合して、（ｉ）オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）もしくはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）または（ｉｉ）同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）もしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
ＵおよびＶは、ＣＲ３またはＮからそれぞれ独立して選択され；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ４から選択され；
各Ｒ３の箇所は独立して水素、ハロゲン、シアノ（ＣＮ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルケニルであり；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換複素環、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から選択され；
あるいは、ＷがＮＲ４である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｅまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成し；
ＺはＣＲｃ、Ｓ、Ｏ、ＮＲｃ、ＲｃＣ＝ＣＲｃ、−Ｎ＝ＣＲｃ−、−ＲｃＣ＝Ｎ−から選択され；
Ｚ１はＮ、ＮＲｃまたはＣＲｃから選択され；
各Ｙの箇所はＯ、Ｓ、およびＮＲａから独立して選択され；
各ｎの箇所は独立して０、１、２、３または４を表わし；
各ｑの箇所は独立して０、１または２を表わし；
Ｒｃは存在しないか、水素、ヒドロキシまたはハロゲンから選択される。
〔付記２９〕
ＸがＮである、請求項２８に記載の化合物。
〔付記３０〕
各Ｒ２の箇所がＨである、請求項２８または２９に記載の化合物。
〔付記３１〕
ＲａおよびＲｂのそれぞれが同じであっても異なっていてもよく、水素、メチルまたはフルオロから選択される、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記３２〕
ＲａおよびＲｂのそれぞれが水素またはメチルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
〔付記３３〕
ＺがＣＲｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記３４〕
Ｚ１がＣＨまたはＮである、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記３５〕
Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、Ｚ１がＣＨである、請求項３３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記３６〕
Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−であり、Ｚ１がＣＨである、請求項３５に記載の化合物。
〔付記３７〕
Ｚが−Ｓ−であり、Ｚ１がＣＨである、請求項３３〜３４に記載の化合物。
〔付記３８〕
各Ｒｃの箇所が水素またはフルオロである、請求項２８〜３６に記載の化合物。
〔付記３９〕
ＢがＣｙ１である、請求項２８〜３７に記載の化合物。
〔付記４０〕
Ｃｙ１が以下：
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
Figure 2016164184
 から選択される、請求項３９に記載の化合物。
〔付記４１〕
Ｃｙ１が置換もしくは非置換の単環式アリールまたは置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールである、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記４２〕
Ｃｙ１が置換された単環式アリールである、請求項４１に記載の化合物。
〔付記４３〕
ＢがＮＲｃＲｄである、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記４４〕
ＮＲｃＲｄが以下：
Figure 2016164184
 から選択される、請求項４３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、ＲｘおよびＲｙの各箇所は水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシから独立して選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、チオ（Ｃ＝Ｓ）もしくはイミノ（Ｃ＝ＮＲ’）基（ここでＲ’はＨまたはアルキルであり）を形成してもよく、あるいは、ＲｘおよびＲｙのいずれの２つも、結合して、同じであっても異なっていてもよいＯ、ＮＲ’（ここでＲ’はＨまたはアルキルである）またはＳから選択されるヘテロ原子を所望により含んでよい、置換または非置換の、飽和または不飽和の３〜６員環を形成してもよい。
〔付記４５〕
Ｂが−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５である、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
〔付記４６〕
−Ｕ＝Ｖ−Ｗ−Ｒ５が請求項９で定義した通りである、請求項４５に記載の化合物。
〔付記４７〕
以下：
６−（（５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
（３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
メチル４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
（４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
メチル２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノール
メチル４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンゾエート
４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸
４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
リチウム４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
６−（（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール
６−（（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノンヒドロクロリド
（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノンヒドロクロリド
Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノン
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタノールヒドロクロリド
６−（（５−（３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
メチル２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）アセテート
２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）酢酸
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド
メチル３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
Ｎ−メチル−３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６−（（５−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
メチル３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルアミノ）プロパノエート
３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルアミノ）プロパン酸
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−アリル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ
６−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
Ｎ−（３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド
６−（（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
６−（（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６−（（５−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（３−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
３−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
メチル２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６−（（５−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６−（（５−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−ブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリノ
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロペンチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
メチル２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２−クロロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロブチル−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１−エチル−３−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）尿素
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２−フルオロ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
２−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドジヒドロクロリド
２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
メチル２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
メチル２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
メチル２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２−クロロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２−フルオロ−４−（３−（（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
メチル２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾエート
２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
２−フルオロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−（３−（（５，７−ジフルオロキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−クロロベンズアミド
２−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）プロパン−２−オール
２−クロロ−５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
（−）−２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
（＋）−２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド６−（（５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
６−（（５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
から選択される化合物、およびその薬剤的に許容できる塩。
〔付記４８〕
以下：
６−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
６−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
６−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
エチル２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
６−（（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
３−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
２−（４−（３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
６−（１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
６−（１−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
２−（４−（３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
２−（４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンヒドロクロリド
６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
（Ｓ）−６−（（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
（Ｓ）−６−（（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリンヒドロクロリド
４−（２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリンヒドロクロリド
６−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン１−オキシド
６−（（５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−６−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド
６−（（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
６−（（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メタノール
６−（２−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン
２−（４−（３−（２−（キノリン−６−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
６−（（５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン
６−（（５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
４−（５−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
６−（（５−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１−（ピロリジン−１−イル）−２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
６−（（５−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
６−（（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
から選択される化合物、およびその薬剤的に許容できる塩。
〔付記４９〕
以下：
２−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）エタノール
Ｎ−フェニル−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
６−（（５−フェノキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン
から選択される化合物、およびその薬剤的に許容できる塩。
〔付記５０〕
以下：
（Ｒ）−１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−オール
６−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
から選択される化合物、およびその薬剤的に許容できる塩。
〔付記５１〕
以下：
２−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキサミド
１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシム
１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン−メチルオキシム
Ｎ’−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）アセトヒドラジド
Ｎ’−（１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチリデン）イソニコチノヒドラジド
から選択される化合物、およびその薬剤的に許容できる塩。
〔付記５２〕
請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。
〔付記５３〕
一つまたは複数のさらなる治療薬およびその混合物をさらに含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
〔付記５４〕
前記一つまたは複数のさらなる治療薬が、抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはその混合物である、請求項５３に記載の医薬組成物。
〔付記５５〕
キナーゼの触媒活性を阻害することが有効であろう疾患、障害、または状態の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
〔付記５６〕
前記キナーゼがｃ−Ｍｅｔキナーゼである、請求項５５に記載の化合物の使用。
〔付記５７〕
細胞を請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、前記細胞におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔキナーゼシグナル伝達経路を阻害する方法。
〔付記５８〕
細胞を請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、前記細胞の増殖活性を阻害する方法。
〔付記５９〕
患者に請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者における腫瘍増殖を阻害する方法。
〔付記６０〕
患者に請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者における腫瘍転移を阻害する方法。
〔付記６１〕
請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ｃ−Ｍｅｔが関連する疾患または障害の治療のための方法。
〔付記６２〕
少なくとも１種の他の抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはその混合物を、治療を必要とする患者に同時にまたは順次に投与するステップをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
〔付記６３〕
前記ｃ−Ｍｅｔが関連する疾患、障害または状態が、免疫系関連の疾患、炎症を伴う疾患もしくは障害、がんもしくは他の増殖性疾患、肝臓の疾患もしくは障害、または腎臓の疾患もしくは障害である、請求項６１または６２に記載の方法。
〔付記６４〕
患者に請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者におけるがんを治療する方法。
〔付記６５〕
前記がんが、癌腫、骨軟部肉腫、軟部肉腫、または造血器悪性腫瘍である、請求項６４に記載の方法。
〔付記６６〕
前記がんが、膀胱の癌腫、***の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、皮膚がん、扁平上皮癌；胆管癌、間葉系由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、グリア芽腫、星状細胞腫、メラノーマ、中皮腫、ウィルムス腫瘍、リンパ系の血液系腫瘍、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；骨髄系の血液系腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病である、請求項６５に記載の方法。

Claims (1)

  1. 下記式：
    Figure 2016164184
     の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシドであって、式中、
    Ｒ２は水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａであり、ここでＲ２基中のＲａおよびＲｂは独立して水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
    ＸはＣＲ１またはＮであり；
    Ｃｙ１およびＣｙ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換複素環式基、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
    Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｙ）−、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｙ）−、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ１は水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
    ＲａおよびＲｂの各箇所は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは結合して、同じであっても異なっていてもよくＯ、ＮＲｃもしくはＳから選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１０員環を形成してもよく；
    各Ｒｃの箇所は独立して水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから選択され；
    各Ｙの箇所は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；
    各ｎの箇所は独立して０、１、２、３または４を表わし；
    各ｑの箇所は独立して０、１または２を表わす。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011079804A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
WO2011145035A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US8906910B2 (en) 2011-12-20 2014-12-09 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine derivatives as PI3 kinase
CA2865719C (en) * 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
JP6783663B2 (ja) * 2014-01-06 2020-11-11 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 新規グルタミナーゼ阻害剤
DK3174868T3 (da) 2014-08-01 2021-11-08 Nuevolution As Forbindelser, der er aktive mod bromodomæner
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
CN107106565A (zh) * 2014-12-23 2017-08-29 药品循环有限责任公司 Btk抑制剂组合和给药方案
CR20170420A (es) 2015-03-13 2017-10-03 Forma Therapeutics Inc Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac8
SG11201709260TA (en) 2015-06-25 2018-01-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic agent for fibrosis
CA3217238A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
US9782370B2 (en) * 2015-12-21 2017-10-10 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma
US10981901B1 (en) 2016-04-07 2021-04-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
BR112018072549A2 (pt) 2016-05-03 2019-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft derivados de sulfonamida aromática
WO2018151177A1 (ja) 2017-02-15 2018-08-23 大鵬薬品工業株式会社 医薬組成物
WO2018210729A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
MA50448A (fr) 2017-10-29 2020-09-02 Bayer Ag Dérivés sulfonamides aromatiques pour le traitement d'un accident cérébral ischémique
CN110294751B (zh) * 2018-03-21 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN108822103A (zh) * 2018-07-28 2018-11-16 刘凤娟 一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
CN111116585B (zh) * 2019-12-31 2021-02-05 北京鑫开元医药科技有限公司 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06340665A (ja) * 1990-08-10 1994-12-13 Dr Karl Thomae Gmbh 複素環式イミダゾール、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法
JP2007516180A (ja) * 2003-07-02 2007-06-21 スゲン，インコーポレイティド ｃ−Ｍｅｔ阻害薬としてのアリールメチルトリアゾロおよびイミダゾピラジン類
WO2008145843A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2010017870A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische triazolderivate zur behandlung von tumoren
WO2010019899A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited cMET INHIBITORS
JP2013516393A (ja) * 2009-12-31 2013-05-13 ハッチソン・メディファーマ・リミテッド 特定のトリアゾロピリジンおよびトリアゾロピラジン、それらの組成物並びにそれらの使用方法
JP5960688B2 (ja) * 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
FR2527608B1 (fr) * 1982-05-28 1986-10-10 Sandoz Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
BE896797A (fr) * 1982-05-28 1983-11-21 Sandoz Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
CH671155A5 (ja) 1986-08-18 1989-08-15 Clinical Technologies Ass
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ATE156158T1 (de) 1992-04-14 1997-08-15 Cornell Res Foundation Inc Makromoleküle auf basis von dendritischen polymeren und verfahren zur herstellung
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
US6153609A (en) 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
TR199901849T2 (xx) 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
GEP20033067B (en) 1999-02-22 2003-09-25 Bristol Myers Squibb Co C-21 Modified Epothilones
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1644528A2 (en) 2003-06-19 2006-04-12 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, the Department of Health and Human Services, Variants of human taste receptor genes
DE602004012578T2 (de) 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
US7169800B2 (en) 2003-09-24 2007-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
TWI332003B (en) * 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2006014325A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
JP2008510792A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
CN101018780B (zh) 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
US7528138B2 (en) 2004-11-04 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
US7884109B2 (en) * 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
WO2006108059A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7470693B2 (en) 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
JP2008542322A (ja) * 2005-06-01 2008-11-27 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
CN101479255B (zh) 2006-03-22 2013-05-01 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗增殖性病症的c-MET蛋白激酶抑制剂
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
TW200817410A (en) * 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
EP2066676A1 (en) 2006-09-18 2009-06-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC INHIBITORS OF c-MET AND USES THEREOF
PT2081937E (pt) 2006-10-23 2012-10-15 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de proteína-cinase de triazolo-piridazina
CN101578275A (zh) 2006-10-31 2009-11-11 先灵公司 苯胺基哌嗪衍生物及其使用方法
WO2008060866A1 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
JP5572388B2 (ja) * 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
WO2008078085A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Method
WO2008088881A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
CA2679602A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of hgfr gene
FR2915199B1 (fr) * 2007-04-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009002806A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Pyrrolidinone, pyrrolidine-2, 5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer
WO2009014012A1 (ja) 2007-07-25 2009-01-29 Kyouwagiken Co., Ltd. ボール回転調節装置、発射装置用アタッチメント、ボール発射装置
CA2703981A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Heterocyclic urea and thiourea derivatives and methods of use thereof
EP2212318B1 (en) 2007-10-29 2013-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
WO2009058729A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Thiazole carboxamide derivatives and their to treat cancer
MX2010004876A (es) 2007-10-29 2010-07-28 Schering Corp Derivados de diamido tiazol como inhibidores de la proteina cinasa.
US8598184B2 (en) * 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
WO2009140128A2 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
EP2298731A4 (en) * 2008-06-25 2011-09-21 Takeda Pharmaceutical AMIDE COMPOUND
AU2010283806A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
KR20120089463A (ko) * 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
CA2865719C (en) * 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06340665A (ja) * 1990-08-10 1994-12-13 Dr Karl Thomae Gmbh 複素環式イミダゾール、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法
JP2007516180A (ja) * 2003-07-02 2007-06-21 スゲン，インコーポレイティド ｃ−Ｍｅｔ阻害薬としてのアリールメチルトリアゾロおよびイミダゾピラジン類
WO2008145843A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2010017870A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische triazolderivate zur behandlung von tumoren
WO2010019899A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited cMET INHIBITORS
JP2013516393A (ja) * 2009-12-31 2013-05-13 ハッチソン・メディファーマ・リミテッド 特定のトリアゾロピリジンおよびトリアゾロピラジン、それらの組成物並びにそれらの使用方法
JP5960688B2 (ja) * 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物

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Publication number Publication date
US20170240542A1 (en) 2017-08-24
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