CN107106565A - Btk抑制剂组合和给药方案 - Google Patents

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Abstract

本文披露了投予BTK抑制剂(例如，依鲁替尼(ibrutinib))与抗CD20治疗剂的组合来治疗血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案。一方面是一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中所述第一阶段是投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且所述第二阶段是投予所述BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。在一个实施例中，所述较长的第一段时间是长达90天的一段时间。

Description

BTK抑制剂组合和给药方案
相关申请
本申请要求2014年12月23日提交的美国临时专利申请第62/096,284号的优先权的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosinekinase；BTK)是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应联系起来的B细胞信号传导路径中起重要作用。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮还以其IUPAC名称1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮而为人所知，并且指定其USAN名称为依鲁替尼(ibrutinib)。给予依鲁替尼的各种名称在本文中可互换地使用。
发明内容
一方面是一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。在一个实施例中，较长的第一段时间是长达90天的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中较长的第一段时间是长达60天的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中较长的第一段时间是长达28天的一段时间。
在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中较长的第一段时间是长达14天的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中较长的第二段时间是长达40周的一段时间。在又另一个实施例中，较长的第二段时间是长达35周的一段时间。在又另一个实施例中，较长的第二段时间是长达30周的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中较长的第二段时间是长达25周的一段时间。在又另一个实施例中是一种组合给药方案，其中BTK抑制剂和抗CD20治疗剂维持长达52周的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中组合给药方案是投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂，维持长达37周的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中组合给药方案是投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂，维持长达29周的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中组合给药方案是投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂，维持长达27周的一段时间。在一个实施例中是一种组合给药方案，其中组合给药方案是投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂，维持长达25周的一段时间。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中抗CD20治疗剂包含奥伐木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托西莫单抗(tositumomab)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)(AME-133v)、奥克珠单抗(ocrelizumab)、TRU-015、维托珠单抗(veltuzumab)(IMMU-106)或其组合。
在一个实施例中是一种组合给药方案，其中抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。在一些实施例中，奥伐木单抗静脉内投予。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中奥伐木单抗在疗法治疗的过程中按最多12次输注投予。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中奥伐木单抗按约300毫克/天到约2000毫克/天的剂量投予。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中BTK抑制剂是依鲁替尼(ibrutinib)。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中依鲁替尼口服投予。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中依鲁替尼按一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次投予。在一个实施例中是一种组合给药方案，其中依鲁替尼按一天一次投予。在另一个实施例中，依鲁替尼按约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量投予。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中依鲁替尼按约100毫克/天到约900毫克/天的剂量投予。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中依鲁替尼按约420毫克/天到约840毫克/天的剂量投予。在一个实施例中是一种组合给药方案，其中依鲁替尼按约420毫克/天的剂量投予。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中血液***恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中血液***恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在另一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是CLL。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中B细胞恶性肿瘤是SLL。在又另一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是PLL。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中B细胞恶性肿瘤是MCL。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中B细胞恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中血液***恶性肿瘤是复发性或难治性血液***恶性肿瘤。在另一个实施例中，血液***恶性肿瘤是转移的血液***恶性肿瘤。
在一个实施例中是一种组合给药方案，其中组合给药方案进一步包含投予另外的治疗剂。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中另外的治疗剂选自止痛剂、抗组胺剂、化疗剂或放疗剂。在又另一个实施例中是一种组合给药方案，其中止痛剂是醋氨酚(acetaminophen)。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中抗组胺剂是西替利嗪(cetirizen)。在另一个实施例中是一种组合给药方案，其中化疗剂选自氯芥苯丁酸(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、阿霉素(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、氟达拉滨(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、***(dexamethasone)、***(prednisone)、CAL-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他汀(pentostatin)、内皮抑制素(endostatin)或其组合。
一方面是一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
在一个实施例中是一种用于治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
在另一个实施例中是一种用于治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
一方面是一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的BTK抑制剂作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
在一个实施例中是一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，其中较长的第一段时间是长达90天的一段时间作为第一阶段。在一个实施例中，较长的第一段时间是长达60天的一段时间作为第一阶段。在另一个实施例中，较长的第一段时间是长达28天的一段时间作为第一阶段。在另一个实施例中，较长的第一段时间是长达14天的一段时间作为第一阶段。在又另一个实施例中，较长的第二段时间是长达40周的一段时间。在一个实施例中，较长的第二段时间是长达35周的一段时间。在另一个实施例中，较长的第二段时间是长达30周的一段时间。在又另一个实施例中，较长的第二段时间是长达25周的一段时间。在另一个实施例中，组合给药方案投予长达52周的一段时间。在另一个实施例中，组合给药方案投予长达37周的一段时间。在一个实施例中，组合给药方案投予长达29周的一段时间。在另一个实施例中，组合给药方案投予长达27周的一段时间。在又另一个实施例中，组合给药方案投予长达25周的一段时间。在另一个实施例中，抗CD20治疗剂包含奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一个实施例中，抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。在另一个实施例中，奥伐木单抗静脉内投予。在又另一个实施例中，奥伐木单抗在疗法治疗的过程中按最多12次输注投予。在一个实施例中，奥伐木单抗按约300毫克/天到约2000毫克/天的剂量投予。在另一个实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在另一个实施例中，依鲁替尼口服投予。在一个实施例中，依鲁替尼按一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次投予。在另一个实施例中，依鲁替尼按一天一次投予。在一个实施例中，依鲁替尼按约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量投予。在一个实施例中，依鲁替尼按约100毫克/天到约900毫克/天的剂量投予。在另一个实施例中，依鲁替尼按约420毫克/天到约840毫克/天的剂量投予。在另一个实施例中，依鲁替尼按约420毫克/天的剂量投予。在又另一个实施例中，血液***恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一个实施例中，血液***恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是CLL。
在一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是SLL。在一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是PLL。在一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是MCL。在一个实施例中，B细胞恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一个实施例中，血液***恶性肿瘤是复发性或难治性血液***恶性肿瘤。在一个实施例中，血液***恶性肿瘤是转移的血液***恶性肿瘤。在一个实施例中，方法进一步包含投予另外的治疗剂。在一个实施例中，另外的治疗剂选自止痛剂、抗组胺剂、化疗剂或放疗剂。
在一个实施例中，止痛剂是醋氨酚。在一个实施例中，抗组胺剂是西替利嗪。在一个实施例中，化疗剂选自氯芥苯丁酸、异环磷酰胺、阿霉素、美沙拉嗪、沙立度胺、来那度胺、替西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、太平洋紫杉醇、多西他赛、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑制素或其组合。在另一个实施例中，组合疗法导致疾病缓解延长。在一个实施例中，组合疗法导致疾病进展减少。
一方面是一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的依鲁替尼作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
另一方面是一种治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的BTK抑制剂作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
另一方面是一种治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的依鲁替尼作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
附图说明
本发明的各个方面在所附权利要求书中具体阐述。将参考以下详细说明和附图来获得对本发明特征和优势的更好理解，以下详细说明阐述利用了本发明原理的说明性实施例，在附图中：
图1示出了各组的治疗模式。每天一次口服依鲁替尼420mg，直到疾病进展或产生不可接受的毒性为止。按每周一次输注8次，然后每月一次输注4次，总共12个剂量(剂量1，300mg；剂量2到12，2000mg)，静脉内给予奥伐木单抗。第1组：在第1个周期期间，依鲁替尼单一疗法，然后从第2个周期开始增加奥伐木单抗。第2组：分别在第1个周期的第1天和第2天开始奥伐木单抗和依鲁替尼。第3组：前2个周期是奥伐木单抗单一疗法，然后从第3个周期开始增加依鲁替尼。
图2示出了研究治疗的结果。(A)各组的CLL/SLL患者的最佳反应。CR，完全反应；PD，进行性疾病；PR，部分反应；PR-L，伴随淋巴细胞增多症的部分反应；SD，稳定疾病。星号(*)表示，第3组中的4位患者(17％)在接受奥伐木单抗单一疗法时发展成PD；(B)各患者亚组的反应率的森林图(Forest plot)。(C)各组的ALC相对于基线的中位改变百分比；(D)到(F)各组的***直径(SPD)和绝对淋巴细胞计数(ALC)的乘积之和的中位改变百分比。
图3显示各组的无进展存活期的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier curve)。
具体实施方式
某些术语
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与所要求的主题所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。应理解，以上总体描述和以下详细说明仅是例示性和解释性的并且不限制所要求的任何主题。在本申请中，除非另外确切地说明，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。在本申请中，除非另外说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用不具限制性。
如本文所用，范围和量可以表示为“约”某个特定的值或范围。约也包括确切的量。因此，“约5μL”意指“约5μL”以及“5μL”。一般来说，术语“约”包括预期将在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅出于组织目的并且不应理解为限制所描述的主题。
如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”意指任何哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，哺乳动物是非人类。所述术语皆不要求或不限于以健康护理工作者(例如，医生、注册护士、护士从业者、医师助手、勤杂工或临终关怀工作者)的监督(例如，恒定的或间歇的)为特征的情况。
概述
本文披露了方法和组合给药方案，包含TEC抑制剂和抗CD20治疗剂的组合。还描述了投予TEC抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗血液***恶性肿瘤的方法。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些情况下，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK抑制剂。
在一些情况下，本文提供一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
在一些情况下，本文提供一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
在一些情况下，本文提供一种用于治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
在一些情况下，本文提供一种用于治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中第一阶段是投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且第二阶段是投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
在一些情况下，本文提供一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的BTK抑制剂作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
在一些方面，本文提供一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的依鲁替尼作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
在一些情况下，本文提供一种治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的BTK抑制剂作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的方法，包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，其中组合给药方案包含在较长的第一段时间内投予作为单一药剂的依鲁替尼作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合作为第二阶段。
抗CD20治疗剂
在一些实施例中，抗CD20治疗剂是抗体。在一些情况下，抗体是单克隆抗体。在一些情况下，抗CD20治疗剂是抗CD20单克隆抗体。
例示性抗CD20治疗剂包含利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(Bexxar Therapeutic、Bexxar Dosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙(Bexxar))、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015或维托珠单抗(IMMU-106)。
在一些情况下，抗CD20治疗剂是如US8101179、US8057793、US20130089540、US20100303808、US20090060921、US20090203886或US20050180972中所述的抗CD20治疗剂。
在一些情况下，本文描述了一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含TEC抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(Bexxar Therapeutic、BexxarDosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些情况下，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。
在一些情况下，本文描述了一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(Bexxar Therapeutic、BexxarDosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。
在一些情况下，本文描述了一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(Bexxar Therapeutic、BexxarDosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些情况下，BTK抑制剂选自依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(阿维拉治疗(AvilaTherapeutics)/塞尔基因公司(Celgene Corporation))、AVL-263/CC-263(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-292/CC-292(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-291/CC-291(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、CNX 774(阿维拉治疗)、BMS-488516(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司(Bristol-Myers Squibb))、BMS-509744(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、CGI-1746(CGI药业(CGI Pharma)/吉利德科学公司(Gilead Sciences))、CGI-560(CGI药业/吉利德科学公司)、CTA-056、GDC-0834(基因泰克(Genentech))、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药工业株式会社(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.))、ONO-WG37(小野制药工业株式会社)、PLS-123(北京大学)、RN486(豪夫迈·罗氏公司(Hoffmann-La Roche))、HM71224(韩美药业有限公司(Hanmi Pharmaceutical Company Limited))或LFM-A13。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些情况下，本文描述了一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(Bexxar Therapeutic、BexxarDosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些情况下，抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。
在一些情况下，本文描述了一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含依鲁替尼和奥伐木单抗的组合。
本文还描述了一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，所述方法包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含TEC抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(BexxarTherapeutic、Bexxar Dosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些情况下，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。
本文还描述了一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，所述方法包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(BexxarTherapeutic、Bexxar Dosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。
本文还描述了一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，所述方法包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(BexxarTherapeutic、Bexxar Dosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些情况下，BTK抑制剂选自依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-263/CC-263(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-292/CC-292(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-291/CC-291(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、CNX 774(阿维拉治疗)、BMS-488516(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、BMS-509744(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、CGI-1746(CGI药业/吉利德科学公司)、CGI-560(CGI药业/吉利德科学公司)、CTA-056、GDC-0834(基因泰克)、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药工业株式会社)、ONO-WG37(小野制药工业株式会社)、PLS-123(北京大学)、RN486(豪夫迈·罗氏公司)、HM71224(韩美药业有限公司)或LFM-A13。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
本文还描述了一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，所述方法包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，所述抗CD20治疗剂选自利妥昔单抗奥伐木单抗奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗(In-111Y-90)、托西莫单抗(BexxarTherapeutic、Bexxar Dosimetric)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗(百克沙)、奥滨尤妥珠单抗奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些情况下，抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。
本文还描述了一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，所述方法包含根据组合给药方案向受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和奥伐木单抗的组合。
如本文所用，术语“抗体”在其最广泛的意义上使用并且涵盖完全组装的抗体、可以结合抗原的抗体片段(例如，Fab、F(ab′)2、Fv、单链抗体、双功能抗体、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体、人源化抗体等)以及包含以上的重组肽。
如本文所用的术语“单克隆抗体”和“mAb”是指从基本上均一的抗体群体获得的抗体，即，构成所述群体的各抗体除了可以少量存在的可能天然存在的突变之外是相同的。
在一些情况下，抗体是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。每条轻链通过一个共价二硫键连接于重链，而不同免疫球蛋白同种型的重链当中，二硫键的数目不同。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。每条重链的一端具有可变结构域(VH)，紧接着是多个恒定结构域。每条轻链的一端具有可变结构域(VL)，其另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。相信特定的氨基酸残基在轻链可变结构域与重链可变结构域之间形成了界面。
术语“可变”是指在抗体中，可变结构域的某些部分的序列广泛不同的事实。可变区赋予了抗原结合特异性。然而，可变性并非均一分布于整个抗体可变结构域中。它集中在三个称为互补决定区(CDR)或高变区的区段，在轻链可变结构域和重链可变结构域中均如此。可变结构域的更高度保守的部分称为构架(FR)区。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，它们很大程度上采用β-折叠片层构型，通过三个CDR连接，从而形成连接的环，并且在一些情况下，所述环形成β-折叠片层结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区很近地靠在一起，并且与来自另一条链的CDR有助于形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人(1991)NIH PubL.第91-3242期，第I卷，第647-669页)。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但是展现出各种效应功能，如Fc受体(FcR)结合、在抗体依赖性细胞毒性中的抗体参与、引发补体依赖性细胞毒性以及肥大细胞脱颗粒。
术语“高变区”当在本文中使用时是指负责抗原结合的抗体氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即，轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)；和重链可变结构域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人(1991)《免疫学感兴趣的蛋白质的序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)》，第5版马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院的公共卫生署(Public Health Service，National Institute of Health，Bethesda，Md.))和/或来自“高变环”的那些残基(即，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)；和重链可变结构域中的残基(H1)、53-55(H2)和96-101(13)；Clothia和Lesk，(1987)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》，196：901-917)。如本文中所认为，“构架”或“FR”残基是除了高变区残基以外的那些可变结构域残基。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选是完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab、F(ab′)2以及Fv片段；双功能抗体；线性抗体(Zapata等人(1995)《蛋白质工程(Protein Eng.)》10：1057-1062)；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，各自具有单一抗原结合位点；和剩余的“Fc”片段，其名字反映了其容易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生F(ab′)2片段，所述片段具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原。
“Fv”是含有完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。这个区域由紧密非共价缔合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成。它的这种构型使得每个可变结构域的三个CDR相互作用，在VH-VL二聚体的表面上界定抗原结合位点。六个CDR共同地赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或包含仅三个对抗原具有特异性的CDR的Fv的一半)也具有识别并结合抗原的能力，但是亲和力低于完整结合位点。
Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段与Fab′片段的不同之处在于，重链CH1域的羧基端增加了几个残基，包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab′-SH是本文中用于恒定结构域的半胱氨酸残基具有游离硫醇基的Fab′的名称。Fab′片段通过还原F(ab′)2片段的重链二硫桥产生。还知道抗体片段的其它化学偶联。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可以基于其恒定结构域的氨基酸序列而被分为两种称为κ和λ的明显不同的类型中的一种。
取决于其重链的恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可以分为不同的类别。存在五种主要的人免疫球蛋白类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类别中有几类可以进一步分成子类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同的免疫球蛋白类别的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单元结构和三维构型是众所周知的。不同的同种型具有不同的效应功能。举例来说，人类IgG1和IgG3同种型具有ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)活性。
组合给药方案
在一些情况下，组合给药方案包含第一阶段和第二阶段。在一些情况下，第一阶段包含投予TEC抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，然后投予第二阶段，维持较长的第二段时间。在一些情况下，第二阶段包含投予TEC抑制剂和抗CD20治疗剂的组合。在一些情况下，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK抑制剂。
在一些情况下，第一阶段包含投予ITK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，然后投予第二阶段，维持较长的第二段时间。在一些情况下，第二阶段包含投予ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合。
在一些情况下，第一阶段包含投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，然后投予第二阶段，维持较长的第二段时间。在一些情况下，第二阶段包含投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合。在一些实施例中，BTK抑制剂选自依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-263/CC-263(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-292/CC-292(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-291/CC-291(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、CNX 774(阿维拉治疗)、BMS-488516(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、BMS-509744(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、CGI-1746(CGI药业/吉利德科学公司)、CGI-560(CGI药业/吉利德科学公司)、CTA-056、GDC-0834(基因泰克)、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药工业株式会社)、ONO-WG37(小野制药工业株式会社)、PLS-123(北京大学)、RN486(豪夫迈·罗氏公司)、HM71224(韩美药业有限公司)或LFM-A13。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些情况下，第一阶段包含投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，然后投予第二阶段，维持较长的第二段时间。在一些情况下，第二阶段包含投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合。
在一些情况下，较长的第一段时间是长达90天的一段时间。在一些情况下，较长的第一段时间是长达85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、10或5天的一段时间。在一些实施例中，较长的第一段时间是长达60天的一段时间。在一些实施例中，较长的第一段时间是长达28天的一段时间。在一些实施例中，较长的第一段时间是长达14天的一段时间。
在一些实施例中，第一阶段包含投予TEC抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、10或5天的一段时间。在一些情况下，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。
在一些实施例中，第一阶段包含投予ITK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、10或5天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予ITK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达90天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予ITK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达60天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予ITK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达28天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予ITK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达14天的一段时间。
在一些实施例中，第一阶段包含投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、10或5天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达90天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达60天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达28天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持长达14天的一段时间。在一些实施例中，BTK抑制剂选自依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-263/CC-263(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-292/CC-292(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-291/CC-291(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、CNX 774(阿维拉治疗)、BMS-488516(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、BMS-509744(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、CGI-1746(CGI药业/吉利德科学公司)、CGI-560(CGI药业/吉利德科学公司)、CTA-056、GDC-0834(基因泰克)、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药工业株式会社)、ONO-WG37(小野制药工业株式会社)、PLS-123(北京大学)、RN486(豪夫迈·罗氏公司)、HM71224(韩美药业有限公司)或LFM-A13。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施例中，第一阶段包含投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持长达90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、10或5天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持长达90天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持长达60天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持长达28天的一段时间。在一些实施例中，第一阶段包含投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持长达14天的一段时间。
在一些实施例中，较长的第二段时间是长达40周的一段时间。在一些情况下，较长的第二段时间是长达35、30、25、20或15周的一段时间。在一些实施例中，较长的第二段时间是长达35周的一段时间。在一些实施例中，较长的第二段时间是长达30周的一段时间。在一些实施例中，较长的第二段时间是长达25周的一段时间。
在一些实施例中，第二阶段包含投予TEC抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达40、35、30、25、20或15周的一段时间。在一些情况下，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些情况下，抗CD20治疗剂选自奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。
在一些实施例中，第二阶段包含投予ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达40、35、30、25、20或15周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达40周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达35周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达30周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予ITK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达25周的一段时间。在一些情况下，抗CD20治疗剂选自奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。
在一些实施例中，第二阶段包含投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达40、35、30、25、20或15周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达40周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达35周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达30周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，维持长达25周的一段时间。在一些情况下，抗CD20治疗剂选自奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些实施例中，BTK抑制剂选自依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-263/CC-263(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-292/CC-292(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-291/CC-291(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、CNX 774(阿维拉治疗)、BMS-488516(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、BMS-509744(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、CGI-1746(CGI药业/吉利德科学公司)、CGI-560(CGI药业/吉利德科学公司)、CTA-056、GDC-0834(基因泰克)、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药工业株式会社)、ONO-WG37(小野制药工业株式会社)、PLS-123(北京大学)、RN486(豪夫迈·罗氏公司)、HM71224(韩美药业有限公司)或LFM-A13。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，维持长达40、35、30、25、20或15周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，维持长达40周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，维持长达35周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，维持长达30周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，维持长达25周的一段时间。在一些情况下，抗CD20治疗剂选自奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。在一些情况下，抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。
在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和奥伐木单抗的组合，维持长达40、35、30、25、20或15周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和奥伐木单抗的组合，维持长达40周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和奥伐木单抗的组合，维持长达35周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和奥伐木单抗的组合，维持长达30周的一段时间。在一些实施例中，第二阶段包含投予依鲁替尼和奥伐木单抗的组合，维持长达25周的一段时间。
在一些情况下，组合给药方案(即，第一阶段和第二阶段的组合时间)投予长达52周的一段时间。在一些情况下，组合给药方案投予长达50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、10或5周的一段时间。在一些情况下，组合给药方案投予长达37周的一段时间。在一些情况下，组合给药方案投予长达29周的一段时间。在一些情况下，组合给药方案投予长达27周的一段时间。在一些情况下，组合给药方案投予长达25周的一段时间。
在一些实施例中，所投予的TEC抑制剂的量是10毫克/天到1000毫克/天，并且包括1000毫克/天。在一些实施例中，所投予的TEC抑制剂的量是约40毫克/天到900毫克/天、约40毫克/天到840毫克/天、约80毫克/天到600毫克/天、约100毫克/天到500毫克/天、或约140毫克/天到420毫克/天。在一些实施例中，每天投予的TEC抑制剂的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg或约840mg。
在一些实施例中，所投予的ITK抑制剂的量是10毫克/天到1000毫克/天，并且包括1000毫克/天。在一些实施例中，所投予的ITK抑制剂的量是约40毫克/天到900毫克/天、约40毫克/天到840毫克/天、约80毫克/天到600毫克/天、约100毫克/天到500毫克/天、或约140毫克/天到420毫克/天。在一些实施例中，每天投予的ITK抑制剂的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg或约840mg。
在一些实施例中，所投予的BTK抑制剂的量是10毫克/天到1000毫克/天，并且包括1000毫克/天。在一些实施例中，所投予的BTK抑制剂的量是约40毫克/天到900毫克/天、约40毫克/天到840毫克/天、约80毫克/天到600毫克/天、约100毫克/天到500毫克/天、或约140毫克/天到420毫克/天。在一些实施例中，每天投予的BTK抑制剂的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg或约840mg。
在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是10毫克/天到1000毫克/天，并且包括1000毫克/天。在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是约40毫克/天到900毫克/天、约40毫克/天到840毫克/天、约80毫克/天到600毫克/天、约100毫克/天到500毫克/天、或约140毫克/天到420毫克/天。在一些实施例中，每天投予的依鲁替尼的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg或约840mg。在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是约40毫克/天。在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是约50毫克/天。在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是约60毫克/天。在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是约70毫克/天。在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是约420毫克/天。在一些实施例中，所投予的依鲁替尼的量是约840毫克/天。
在一些实施例中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)按每天一次、每天两次、每天三次、每天一次、每隔一天、一周一次、一周两次、一周三次、每隔一周、一个月三次、一个月一次或间歇性地投予。
在一些实施例中，依鲁替尼按每天一次、每天两次、每天三次、每天一次、每隔一天、一周一次、一周两次、一周三次、每隔一周、一个月三次、一个月一次或间歇性地投予。在一些实施例中，依鲁替尼按每天一次投予。在一些实施例中，依鲁替尼按维持疗法投予。
在一些实施例中，TEC抑制剂按口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌肉内)、经颊、鼻内、经直肠或经皮投予途径投予。在一些实施例中，TEC抑制剂口服投予。在一些实施例中，ITK抑制剂口服投予。在一些情况下，BTK抑制剂口服投予。在一些情况下，依鲁替尼口服投予。
在一些实施例中，所投予的抗CD20治疗剂的量是约50毫克/天到约5000毫克/天。在一些情况下，所投予的抗CD20治疗剂的量是约60毫克/天到约4500毫克/天、约80毫克/天到约4000毫克/天、约100毫克/天到约3500毫克/天、约200毫克/天到约3000毫克/天、或约300毫克/天到约2000毫克/天。在一些情况下，所投予的抗CD20治疗剂的量是约200毫克/天、约250毫克/天、约300毫克/天、约350毫克/天、约400毫克/天、约500毫克/天、约750毫克/天、约1000毫克/天、约1500毫克/天、约2000毫克/天或约2500毫克/天。在一些情况下，所投予的抗CD20治疗剂的量是约300毫克/天。在一些情况下，所投予的抗CD20治疗剂的量是约2000毫克/天。
在一些情况下，抗CD20治疗剂选自奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015或维托珠单抗(IMMU-106)。在一些情况下，抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。
在一些实施例中，所投予的奥伐木单抗的量是约50毫克/天到约5000毫克/天。在一些情况下，所投予的奥伐木单抗的量是约60毫克/天到约4500毫克/天、约80毫克/天到约4000毫克/天、约100毫克/天到约3500毫克/天、约200毫克/天到约3000毫克/天、或约300毫克/天到约2000毫克/天。在一些情况下，所投予的奥伐木单抗的量是约200毫克/天、约250毫克/天、约300毫克/天、约350毫克/天、约400毫克/天、约500毫克/天、约750毫克/天、约1000毫克/天、约1500毫克/天、约2000毫克/天或约2500毫克/天。在一些情况下，所投予的奥伐木单抗的量是约300毫克/天。在一些情况下，所投予的奥伐木单抗的量是约2000毫克/天。
在一些实施例中，抗CD20抗体按口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌肉内)、经颊、鼻内、经直肠或经皮投予途径投予。在一些实施例中，抗CD20抗体静脉内投予。在一些情况下，奥伐木单抗静脉内投予。
在一些实施例中，抗CD20抗体按最多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、50或100次输注投予。在一些实施例中，抗CD20抗体按最多6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次输注投予。在一些实施例中，抗CD20抗体按最多12次输注投予。
在一些实施例中，抗CD20抗体按至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、50或100次输注投予。在一些实施例中，抗CD20抗体按至少6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次输注投予。在一些实施例中，抗CD20抗体按至少12次输注投予。
在一些实施例中，奥伐木单抗按最多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、50或100次输注投予。在一些实施例中，奥伐木单抗按最多6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次输注投予。在一些实施例中，奥伐木单抗按最多12次输注投予。
在一些实施例中，奥伐木单抗按至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、50或100次输注投予。在一些实施例中，奥伐木单抗按至少6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次输注投予。在一些实施例中，奥伐木单抗按至少12次输注投予。
在一些实施例中，针对预防性处理、治疗性处理或维持性处理投予本文中所披露的组合物。在一些实施例中，针对治疗性应用投予本文中所披露的组合物。在一些实施例中，针对治疗应用投予本文中所披露的组合物。在一些实施例中，作为维持疗法投予本文中所披露的组合物，例如用于缓解患者。
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，可以连续地投予化合物；或者，所投予的药物的剂量可以在特定长度的时间内暂时减少或暂时中止(即，“药物假期”)。药物假期的长度可以在2天与1年之间变化，仅举例来说包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减少量可以是10％到100％，仅举例来说包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
患者的病况一旦出现改善，必要时就投予维持剂量。接着，剂量或投药频率或两者可以根据症状而减小到保持疾病、病症或病况的改善水平。然而，一旦有任何症状的复发，患者可以要求基于长期基础上的间歇性治疗。
将对应于这种量的指定药剂的量将取决于以下因素而改变，如特定化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或主体的身份(例如，体重)，但是仍然可以按本领域中已知的方式根据围绕案例的特定情况常规地确定，所述特定情况包括例如，将投予的特定药剂、投药途径以及将治疗的受试者或主体。然而，一般来说，成人治疗所采用的剂量通常将在0.02-5000毫克/天或约1-1500毫克/天的范围内。所要剂量可以方便地按单一剂量或同时(或在一段短时间内)或以适当时间间隔投予的分次剂量形式呈现，例如每天两个、三个、四个或更多个子剂量。
本文中所述的药物组合物可以呈适合于单次投予精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈含有离散量的制剂的包装形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。可以将水性悬浮液组合物包装在单一剂量不可再封闭的容器中。或者，可以使用多个剂量可再封闭的容器，在这种情况下，通常在组合物中包括防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以按单位剂型呈现，其包括(但不限于)安瓿；或以加有防腐剂的多剂量容器呈现。
由于各个治疗疗法的变化数目大，所以以上范围仅仅是建议性的，并且相对于这些推荐值的显著偏移并不罕见。这类剂量可以取决于多个变量而更改，这些变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、投药模式、个体受试者的要求、待治疗的疾病或病状的严重程度以及从业者的判断。
这类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过细胞培养或实验动物的标准药学程序，包括(但不限于)通过测定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)来测定。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数并且它可以表示为LD50与ED50之间的比率。展现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可以用于配制适用于人类的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括ED50并且具有最小毒性的循环浓度范围内。剂量可以取决于所采用的剂型和所采用的投药途径而在此范围内变化。
Btk抑制剂化合物和其药学上可接受的盐
本文中所述的Btk抑制剂化合物(即依鲁替尼)对Btk具有选择性并且是在与Btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置处具有半胱氨酸残基的激酶。Btk抑制剂化合物可以与Btk的Cys 481形成共价键(例如，通过迈克尔反应(Michael reaction))。
在一些实施例中，Btk抑制剂是具有以下结构的式(A)化合物：
其中：
A是N；
R1为苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代或未被取代的烷基、任选地被取代或未被取代的环烷基、任选地被取代或未被取代的烯基、任选地被取代或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基或被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代或未被取代的低碳数烷基和被取代或未被取代的低碳数环烷基；
每个R10独立地是H、被取代或未被取代的低碳数烷基或被取代或未被取代的低碳数环烷基；或
两个R10基团可以一起形成5、6、7或8元杂环；或
R10和R11可以一起形成5、6、7或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代或未被取代的烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施例中，含氮杂环是哌啶基。在一些实施例中，G是 在一些实施例中，式(A)化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮”或依鲁替尼或任何其它合适的名称是指具有以下结构的化合物：
各种不同的药学上可接受的盐由依鲁替尼形成并且包括：
-通过依鲁替尼与有机酸反应形成的酸加成盐，有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等；并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
-通过依鲁替尼与无机酸反应形成的酸加成盐，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
关于依鲁替尼的术语“药学上可接受的盐”是指依鲁替尼的盐，它不会对它所投予的哺乳动物造成显著刺激并且基本上不消除化合物的生物活性和特性。
应了解，提到药学上可接受的盐时包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且在产物形成或分离的过程中与药物学上可接受的溶剂形成，药物学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。一方面，使用(但限于)第3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的类别例如在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)(theInternational Conference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH))，“杂质：残余溶剂准则Q3C(R3)(Impurities：Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3))，(2005年11月)中定义。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施例中，方便地在本文所描述的工艺期间制备或形成依鲁替尼或其药学上可接受的盐的溶剂化物。在一些实施例中，依鲁替尼的溶剂化物无水。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以未溶剂化形式存在。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以未溶剂化形式存在并且无水。
在其它实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐按各种形式制备，包括(但不限于)非晶相、结晶形式、研磨形式以及纳米微粒形式。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶的。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶的并且无水。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶并且无水。
在一些实施例中，如美国专利第7,514,444号中所概述般制备依鲁替尼。
在一些实施例中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-263/CC-263(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-292/CC-292(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、AVL-291/CC-291(阿维拉治疗/塞尔基因公司)、CNX 774(阿维拉治疗)、BMS-488516(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、BMS-509744(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司)、CGI-1746(CGI药业/吉利德科学公司)、CGI-560(CGI药业/吉利德科学公司)、CTA-056、GDC-0834(基因泰克)、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药工业株式会社)、ONO-WG37(小野制药工业株式会社)、PLS-123(北京大学)、RN486(豪夫迈·罗氏公司)、HM71224(韩美药业有限公司)以及LFM-A13。
在一些实施例中，Btk抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑[4，5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫基-1，3-噻唑-2-基]-4-[(3，3-二甲基丁-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，Btk抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
另外的TEC家族激酶抑制剂
BTK是酪氨酸蛋白激酶(TEC)激酶家族的成员。在一些实施例中，TEC家族包含BTK、ITK、TEC、RLK和BMX。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂抑制BTK、ITK、TEC、RLK和BMX的激酶活性。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是BTK抑制剂，它在本文其它地方披露。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是TEC抑制剂。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是RLK抑制剂。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是BMK抑制剂。
在一些实施例中，ITK抑制剂共价结合于ITK的半胱氨酸442。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入文本中的WO2002/0500071中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2005/070420中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2005/079791中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2007/076228中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2007/058832中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2004/016610中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2004/016611中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2004/016600中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2004/016615中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2005/026175中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2006/065946中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2007/027594中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2007/017455中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2008/025820中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2008/025821中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2008/025822中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2011/017219中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2011/090760中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2009/158571中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2009/051822中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的US 20110281850中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2014/082085中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2014/093383中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的US8759358中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2014/105958中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的US2014/0256704中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的US20140315909中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的US20140303161中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是以全文引用的方式并入本文中的WO2014/145403中所述的Itk抑制剂化合物。
在一些实施例中，Itk抑制剂具有选自以下的结构：
血液***恶性肿瘤
本文中披露了投予TEC抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案。在一些实施例中，血液***恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施例中，血液***恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，血液***恶性肿瘤是B细胞增殖性病症。在一些实施例中，癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤或幼淋巴细胞性白血病(PLL)。在一些实施例中，癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，DLBCL被进一步分成亚型：活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)以及双重打击(Double-Hit；DH)DLBCL。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79B突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79A突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于MyD88突变、A20突变或其组合。在一些实施例中，癌症是急性或慢性骨髓性(或骨髓)白血病、骨髓发育不良综合征或急性淋巴母细胞性白血病。
在一些实施例中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，癌症是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施例中，癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施例中，癌症是小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施例中，癌症是非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是高危CLL或高危SLL。在一些实施例中，癌症是PLL。在一些实施例中，癌症是MCL。在一些实施例中，癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，癌症是未经治疗的癌症。在一些情况下，未经治疗的癌症是尚未通过疗法，例如通过TEC抑制剂、抗CD20治疗剂和/或通过本文其它地方中所披露的另外的治疗剂治疗的癌症。在一些实施例中，未经治疗的癌症是血液癌症。
在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是B细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是CLL。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是SLL。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是DLBCL。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是套细胞淋巴瘤。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是FL。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是伯基特氏淋巴瘤。在一些实施例中，未经治疗的血液癌症是PLL。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、抗CD20治疗剂的组合来治疗DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼、抗CD20治疗剂的组合来治疗DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，如依鲁替尼)和抗CD20治疗剂的组合来治疗未经治疗的血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，未经治疗的血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
复发性或难治性血液***恶性肿瘤
在一些实施例中，血液癌症是复发性或难治性血液癌症。在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是T细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，复发性或难治性T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是B细胞增殖性病症。在一些实施例中，复发性或难治性癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤或幼淋巴细胞性白血病(PLL)。在一些实施例中，癌症是滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，复发性或难治性DLBCL被进一步分成亚型：活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCBDLBCL)以及双重打击(DH)DLBCL。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79B突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79A突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于MyD88突变、A20突变或其组合。在一些实施例中，癌症是急性或慢性骨髓性(或骨髓)白血病、骨髓发育不良综合征或急性淋巴母细胞性白血病。
在一些实施例中，癌症是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性高危CLL或高危SLL。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性PLL。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性MCL。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，复发性或难治性血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，复发性或难治性血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，复发性或难治性血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼、抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是耐依鲁替尼的复发性或难治性血液癌症。在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗耐依鲁替尼的复发性或难治性血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，耐依鲁替尼的复发性或难治性血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
转移的血液***恶性肿瘤
在一些实施例中，血液癌症是转移的血液癌症。在一些实施例中，转移的血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施例中，转移的血液癌症是T细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，转移的血液癌症是B细胞增殖性病症。在一些实施例中，转移的血液癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤或幼淋巴细胞性白血病(PLL)。在一些实施例中，转移的血液癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，DLBCL被进一步分成亚型：活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)以及双重打击(DH)DLBCL。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79B突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79A突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于MyD88突变、A20突变或其组合。在一些实施例中，癌症是急性或慢性骨髓性(或骨髓)白血病、骨髓发育不良综合征或急性淋巴母细胞性白血病。
在一些实施例中，转移的血液癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，转移的血液癌症是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施例中，转移的血液癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施例中，转移的血液癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，转移的血液癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施例中，转移的血液癌症是小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施例中，转移的血液癌症是非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，转移的血液癌症是高危CLL或高危SLL。在一些实施例中，转移的血液癌症是PLL。在一些实施例中，转移的血液癌症是MCL。在一些实施例中，转移的血液癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，本文中描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移的血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，转移的血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、抗CD20治疗剂的组合来治疗转移DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文中描述了投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文中描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移的血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，转移的血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文中描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移的血液***恶性肿瘤的方法和组合给药方案，转移的血液***恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移CLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移SLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移PLL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼、抗CD20治疗剂的组合来治疗转移DLBCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移MCL的方法和组合给药方案。
在一些实施例中，本文描述了投予依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合来治疗转移瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和组合给药方案。
另外的治疗剂
本文中所披露的包括投予TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、抗CD20治疗剂和另外的治疗剂的组合的方法和组合给药方案。在一些实施例中，另外的治疗剂是化疗剂、类固醇、止痛剂、免疫治疗剂、靶向疗法或其组合。在一些实施例中，另外的治疗剂是B细胞受体路径抑制剂。在一些实施例中，B细胞受体路径抑制剂是CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂或其组合。在一些实施例中，另外的治疗剂是抗体、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射性免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、hedgehog抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂或其组合。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含止痛剂，如醋氨酚。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含选自以下的药剂：LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK或NFκB的抑制剂。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含选自以下的药剂：苯达莫司汀(bendamustine)、硼替佐米、来那度胺、艾代拉利司(idelalisib)(GS-1101)、伏立诺他(vorinostat)、依维莫司、帕比司他(panobinostat)、替西罗莫司、罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌(mitoxantrone)、喷司他汀、***、依托泊苷(etopside)、丙卡巴肼(procarbazine)以及沙立度胺。
在一些实施例中，另外的治疗剂是苯达莫司汀。在一些实施例中，硼替佐米与利妥昔单抗组合投予。
在一些实施例中，另外的治疗剂是硼替佐米。在一些实施例中，苯达莫司汀与利妥昔单抗组合投予。
在一些实施例中，另外的治疗剂是来那度胺。在一些实施例中，来那度胺与利妥昔单抗组合投予。
在一些实施例中，另外的治疗剂是多药剂治疗方案。在一些实施例中，另外的治疗剂包含HyperCVAD疗法(环磷酰胺、长春新碱(vincristine)、阿霉素、***，与甲氨蝶呤(methotrexate)和阿糖胞苷交替)。在一些实施例中，HyperCVAD疗法与利妥昔单抗组合投予。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和***)。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含FCR疗法(FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗))。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含FCMR疗法(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗)。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含FMR疗法(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗)。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含PCR疗法(喷司他汀、环磷酰胺、利妥昔单抗)。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含PEPC疗法(***、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺)。
在一些实施例中，另外的治疗剂包含90Y-替坦异贝莫单抗或131I-托西莫单抗的放射免疫疗法。
在一些实施例中，另外的治疗剂是自体干细胞移植。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：氮芥，例如苯达莫司汀、氯芥苯丁酸、甲川氯、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)；烷基磺酸盐，如白消安、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奥舒凡(treosulfan)；乙烯亚胺，如卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、三亚胺醌(triaziquone)；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、链脲菌素(streptozocin)；环氧化物，例如依托格鲁(etoglucid)；其它烷化剂，例如达卡巴嗪(dacarbazine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、替莫唑胺(temozolomide)；叶酸类似物，例如甲氨蝶呤、培美曲德(permetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、雷替曲赛(raltitrexed)；嘌呤类似物，例如克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯基嘌呤、奈拉滨(nelarabine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如阿扎胞苷、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、地西他滨(decitabine)、氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、喃氟啶(tegafur)；长春花属生物碱(vinca alkaloids)，例如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)；鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)；秋水仙碱衍生物，例如秋水仙胺(demecolcine)；紫杉烷，例如多西他赛、太平洋紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇；其它植物碱和天然产物，例如曲贝替定(trabectedin)；放线菌素类药(actinomycines)，例如更生霉素(dactinomycin)；蒽环类药(antracyclines)，例如阿柔比星(aclarubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、伐柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubincin)；其它细胞毒性抗生素，例如博莱霉素(bleomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素(mitomycin)、普卡霉素(plicamycin)；铂化合物，例如卡铂、顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin)；甲基肼，例如丙卡巴肼；敏化剂，例如氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗(efaproxiral)、氨基乙酰丙酸甲酯、卟吩姆钠(porfimersodium)、替莫泊芬(temoporfin)；蛋白激酶抑制剂，例如达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、依维莫司、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(1apatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司；其它抗肿瘤药，例如阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amzacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝瑟罗汀(bexarotene)、硼替佐米、塞内昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukindiftitox)、雌莫司汀(estramustine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊立替康(irinotecan)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、米替福新(miltefosein)、丙脒腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、培门冬酶、喷司他汀、罗米地辛、腺病毒载体定位码基因(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋林(tiazofurine)、拓朴替康(topotecan)、维甲酸(tretinoin)、伏立诺他；***，例如二乙基芪醇(diethylstilbenol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、磷酸聚***(polyestradiol phosphate)；孕激素，例如孕诺酮(gestonorone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)；***释放激素类似物，例如布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)；抗***，例如氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)；抗雄激素，例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)；酶抑制剂，氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)；其它激素拮抗剂，例如阿倍瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)；免疫刺激剂，例如组胺二盐酸盐、米伐木肽(mifamurtide)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、罗喹美克(roquinimex)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，例如依维莫司(everolimus)、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、霉酚酸(mycophenolic acid)、西罗莫司；钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、来那度胺、甲氨蝶呤、沙立度胺；以及放射性药物，例如碘苄胍(iobenguane)。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、生长因子等。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：安西司亭(ancestim)、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)；干扰素，例如天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b；白细胞介素，例如阿地白介素(aldesleukin)、奥普瑞白介素(oprelvekin)；其它免疫刺激剂，例如BCG疫苗、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、组胺二盐酸盐、免疫花青(immunocyanin)、磨菇多糖(lentinan)、黑素瘤疫苗、米伐木肽、培加酶(pegademase)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、poly I：C、聚ICLC、罗喹美克(roquinimex)、他索纳明(tasonermin)、胸腺五肽；免疫抑制剂，例如阿巴西普(abatacept)、阿贝莫司(abetimus)、阿法赛特(alefacept)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、艾库组单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫罗单抗(muromab)-CD3、霉酚酸、那他珠单抗(natalizumab)、西罗莫司；TNFα抑制剂，例如阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗(infliximab)；白细胞介素抑制剂，例如阿那白滞素(anakinra)、巴利昔单抗(basiliximab)、康纳单抗(canakinumab)、达利珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、利纳西普(rilonacept)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙立度胺。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：阿达木单抗、阿仑单抗(alemtuzumab)、巴利昔单抗、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗、达利珠单抗、艾库组单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、替坦异贝莫单抗、英利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、帕尼单抗(panitumumab)、兰比珠单抗(ranibizumab)、托西莫单抗、曲妥珠单抗(trastuzumab)等、或其组合。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：单克隆抗体，例如阿仑单抗、贝伐单抗、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗；免疫抑制剂，艾库组单抗、依法利珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂，例如阿达木单抗、阿非莫单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗；白细胞介素抑制剂，巴利昔单抗、康纳单抗、达利珠单抗、美泊利单抗、托珠单抗、优特克单抗；放射性药物，替坦异贝莫单抗、托西莫单抗；其它单克隆抗体，例如阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿仑单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿扑单抗(apomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、布林莫单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximabvedotin)、卡罗单抗喷地肽(capromabpendetide)、西妥木单抗(cixutumumab)、克劳地昔单抗(claudiximab)、康纳木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、地诺单抗(denosumab)、艾库组单抗、依帕珠单抗(epratuzumab)、依帕珠单抗、鄂托默单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、非吉单抗(figitumumab)、夫苏木单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、加尼图单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、格雷巴土木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、林妥珠单抗、鲁卡木单抗(lucatumumab)、玛帕单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、单克隆抗体CC49、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷莫芦单抗(ramacurimab)、兰比珠单抗(ranibizumab)、希普利珠单抗(siplizumab)、索尼普西珠单抗(sonepcizumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲美单抗(tremelimumab)、土库珠单抗西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)、维托珠单抗、维西珠单抗(visilizumab)、沃洛昔单抗(volociximab)、扎鲁姆单抗(zalutumumab)。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：影响肿瘤微环境的药剂，如细胞信号传导网络(例如，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导路径，传导来自B细胞受体和IgE受体的信号)。在一些实施例中，另外的治疗剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施例中，syk抑制剂是R788。在另一个实施例中是PKCγ抑制剂，仅举例来说如恩扎妥林(enzastaurin)。
影响肿瘤微环境的药剂的实例包括PI3K信号传导抑制剂；syc激酶抑制剂；蛋白激酶抑制剂，例如达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司；其它血管生成抑制剂，例如GT-111、JI-101、R1530；其它激酶抑制剂，例如AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼(axitinib)、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴氟替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、地那昔利(dinaciclib)、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、立尼法尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、RO5185426、SAR103168、SCH 727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如，美罗华(rituxan))。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：亚德里亚霉素(adriamycin)、更生霉素、博莱霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafidedimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；氯芥苯丁酸；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌(diaziquone)；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙霉素(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；埃托宁(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫福辛(iimofosine)；白细胞介素I1(包括重组性白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚；美登素(maytansine)；盐酸二氯甲基二乙胺；乙酸甲地孕酮；乙酸甲烯雌醇；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托罗米(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲泰(simtrazene)；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链脲菌素；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；尿嘧啶芥菜(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏罗唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸左柔比星(zorubicinhydrochloride)。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：20-表-1，25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安他利(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；针对***癌的抗雄激素；抗***；抗新普拉通(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节因子；脱嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin)1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；巴卡丁(baccatin)III衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(alethine)；β克拉霉素(betaclamycin)B；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；双特拉汀(bistratene)A；比折来新；比锐来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸-亚砜亚胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；羧胺***；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂(cartilage derived inhibitor)；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；杀菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；克罗林(chlorlns)；氯喹喏啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺式-卟啉；克拉屈滨；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；克立霉素(collismycin)A；克立霉素B；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀类似物；康纳京尼(conagenin)；克拉昔汀(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；念珠藻环肽(cryptophycin)8；念珠藻环肽A衍生物；库拉欣(curacin)A；环戊蒽醌；环普兰姆(cycloplatam)；西匹霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞溶解因子；细胞抑素；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林(deslorelin)；***；右异环磷酰胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素(didemnin)B；地多西(didox)；二乙基降精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二噁霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多可沙诺(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚(dronabinol)；多卡米辛(duocarmycin)SA；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟道诺欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普法姆(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激剂肽；胰岛素，例如生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；4-伊普诺尔(ipomeanol)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉啶(irsogladine)；异苯胍唑(isobengazole)；异海利德林(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德(kahalalide)F；片螺素(lamellarin)-N三乙酸盐；兰瑞肽；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸磨菇多糖；立托斯坦汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德(leuprolide)+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑(liarozole)；线性多元胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀(lovastatin)；罗唑利宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥；里斯福林(lysofylline)；裂解肽；美坦新(maitansine)；麦洛坦汀(mannostatin)A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白(maspin)；马特利欣(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶；胃复安(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；丙脒腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；针对人类绒毛膜***的单克隆抗体；单磷酰脂质A+分枝细菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多药耐药基因抑制剂；基于多发性肿瘤抑制因子1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分支杆菌细胞壁提取物；美瑞泡仁(myriaporone)；N-乙酰地那林(acetyldinaline)；N取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)；纳帕维(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼撒霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；纽崔林(nitrullyn)；O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；厄诺霉素(oxaunomycin)；巴拉乌胺(palauamine)；软脂酰基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；帕纳三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他汀；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷酰胺；紫苏醇(perillylalcohol)；芬那霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀(placetin)A；普拉汀B；纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素(porfiromycin)；***；丙基双-吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂、微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素(purpurins)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲赛(raltitrexed)；拉莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖核酸酶；RII维甲酰胺；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁滨吉隆(rubiginone)B1；鲁泊塞(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；SarCNU；塞克菲特(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(borocaptate sodium)；苯乙酸钠；索维洛(solverol)；促生长因子结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕磷酸(sparfosic acid)；斯卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；斯兰罗皮汀(splenopentin)；海绵抑素(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；斯蒂酰胺(stipiamide)；基质溶素抑制剂；索菲欣(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉斯塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成的葡糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；喃氟啶；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生长素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基锡艾迪普林(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂钛(titanocene bichloride)；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；转译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；泰福斯汀(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖器窦衍生生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；维洛林(variolin)B；载体***、红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；凡拉明(veramine)；维汀(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；维夏汀(vinxaltine)；维他欣(vitaxin)；伏罗唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；以及净司他丁司替拉姆(zinostatin stimalamer)。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如，氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、氯芥苯丁酸等)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、氯芥苯丁酸、美法兰等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等)、或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
在一些实施例中，另外的治疗剂选自：因为稳定化微管而通过将细胞阻滞在G2-M期起作用的药剂，例如，厄布洛唑(erbulozole)(也称为R-55104)、尾海兔素10(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、迪斯德莫来(discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(阿博特(Abbott)，也称为E-7010)、奥图来尔亭(altorhyrtin)(如奥图来尔亭A和奥图来尔亭C)、海绵毒素(spongistatin)(海绵毒素1、海绵毒素2、海绵毒素3、海绵毒素4、海绵毒素5、海绵毒素6、海绵毒素7、海绵毒素8和海绵毒素9)、盐酸西马多丁(cemadotin hydrochloride)(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(epothilone)(如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为去氧埃坡霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和去氧埃坡霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为去氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、阿瑞他汀(auristatin)PE(也称为NSC-654663)、索利多汀(soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(法玛西亚(Pharmacia)，也称为LS-4577)、LS-4578(法玛西亚，也称为LS-477-P)、LS-4477(法玛西亚)、LS-4559(法玛西亚)、RPR-112378(安万特(Aventis))、硫酸长春新碱、DZ-3358(第一实业(Daiichi))、FR-182877(藤泽(Fujisawa)，也称为WS-9885B)、GS-164(武田(Takeda))、GS-198(武田)、KAR-2(匈牙利科学院(Hungarian Academy of Sciences))、BSF-223651(巴斯夫(BASF)，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(礼来/诺华(Lilly/Novartis))、SDZ-268970(礼来/诺华)、AM-97(阿曼达/日本协和(Armad/Kyowa Hakko))、AM-132(阿曼达)、AM-138(阿曼达/日本协和)、IDN-5005(英第爱纳(Indena))、念珠藻环肽52(也称为LY-355703)、AC-7739(味之素(Ajinomoto)，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(味之素，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、维提酰胺(vitilevuamide)、微管溶素(tubulysin)A、卡纳登索(canadensol)、矢车菊黄素(centaureidin)(也称为NSC-106969)、T-138067(杜拉瑞克(Tularik)，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(派克休斯研究所(Parker Hughes Institute)，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(堪萨斯州立大学(Kansas State University))、H16(堪萨斯州立大学)、奥克西丁(Oncocidin)A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(派克休斯研究所)、福佳立德(Fijianolide)B、劳力立德(Laulimalide)、SPA-2(派克休斯研究所)、SPA-1(派克休斯研究所，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/西奈山医学院(Mt.Sinai School of Medicine)，也称为MF-569)、诺司卡品(narcosine)(也称为NSC-5366)、那可丁(nascapine)、D-24851(爱斯达药厂(AstaMedica))、A-105972(阿博特)、哈米特林(hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/西奈山医学院，也称为MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学(Arizona State University))、乙酰基丙酮酸二茂钒(vanadocene acetylacetonate)、T-138026(杜拉瑞克)、单星素(monsatrol)、那诺新(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/西奈山医学院)、A-204197(阿博特)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(安万特)、伊斯罗宾(eleutherobin)(如脱甲基伊斯罗宾(Desmethyleleutherobin)、脱乙酰基伊斯罗宾(Desaetyleleutherobin)、异伊斯罗宾(lsoeleutherobin)A和Z-伊斯罗宾)、卡巴斯德(caribaeoside)、卡巴林(caribaeolin)、软海绵素(halichondrin)B，D-64131(爱斯达药厂)、D-68144(爱斯达药厂)、二唑酰胺(diazonamide)A、A-293620(阿博特)、NPI-2350(涅柔斯(Nereus))、箭根薯酮内酯(taccaloholide)A、TUB-245(安万特)、A-259754(阿博特)、戴佐斯他汀(diozostatin)、(-)-苯阿斯汀(phenylahistin)(也称为NSCL-96F037)、D-68838(爱斯达药厂)、D-68836(爱斯达药厂)、肌基质蛋白(Myoseverin)B，D-43411(赞塔里斯(Zentaris)，也称为D-81862)、A-289099(阿博特)、A-318315(阿博特)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(惠氏(Wyeth))、D-82317(赞塔里斯)、D-82318(赞塔里斯)、SC-12983(NCI)、瑞伐斯他汀磷酸钠(resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(国家卫生研究院(National Health Research Institutes))以及SSR-250411(赛诺菲(Sanofi))。
药物组合物/制剂
在某些实施例中，本文披露了用于治疗有需要的受试者的B细胞增殖性病症的组合物，所述组合物包含TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂、BTK抑制剂，例如，共价BTK抑制剂)和/或抗CD20治疗剂。在某些实施例中，本文披露了用于治疗有需要的受试者的B细胞增殖性病症的组合物，所述组合物包含共价Btk抑制剂(例如，不可逆共价BTK抑制剂，例如依鲁替尼)和/或抗CD20治疗剂。在一些实施例中，共价BTK抑制剂(例如，不可逆共价BTK抑制剂，例如依鲁替尼)难以治愈B细胞增殖性病症。在一些实施例中，B细胞增殖性病症是复发性的。在一些实施例中，B细胞增殖性病症是套细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，共价BTK抑制剂是式(A)化合物。在一些实施例中，共价Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(即PCI-32765/依鲁替尼)。
共价Btk抑制剂(例如，不可逆共价Btk抑制剂，例如依鲁替尼)和/或抗CD20治疗剂的药物组合物按常规方式，使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体包括赋形剂和助剂，便于将活性化合物处理成可以在药学上使用的制剂。恰当的制剂取决于所选择的投药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如《雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)》，第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Easton，Pa.：Mack Publishing Company)，1995)；Hoover，John E.，《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，《药物剂型(Pharmaceutical DosageForms)》，纽约州纽约的马塞尔·德克尔公司(Marcel Decker，New York，N.Y.)，1980；以及《药物剂型和药物递送***(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)》，第七版(利平科特·威廉姆斯·威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins)1999)中。
如本文所用的药物组合物是指共价Btk抑制剂(例如，不可逆共价Btk抑制剂，例如依鲁替尼)和/或抗CD20治疗剂与其它化学组分的混合物，其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
药物组合物任选地以常规方式制造，仅举例来说例如借助于常规混合、溶解、粒化、制糖衣药丸、水磨、乳化、封装、包埋或压缩工艺。
在某些实施例中，组合物还可以包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟基甲氨基甲烷；以及缓冲剂，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需的量包括这类酸、碱和缓冲剂。
在其它实施例中，组合物还可以按使组合物的渗透压度(osmolality)处于可接受的范围内所需的量包括一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
如本文所用的术语“药物组合”意指由超过一种活性成分的混合或组合产生的产物并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指例如本文所述的化合物和助剂等活性成分同时以单一实体或剂量形式向患者投予。术语“非固定组合”意指例如本文所述的化合物和助剂等活性成分作为单独的实体同时、并行地或无特定中间时间限制地依次向患者投予，其中这类投予在患者体内产生两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如投予三种或更多种活性成分。
本文所述的药物制剂通过任何合适的投予途径投予，包括(但不限于)口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、经颊、局部、经直肠或经皮投予途径。
本文所述的药物组合物被配制成任何合适的剂型，包括(但不限于)水性口服分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆料、悬浮液等，以便被待治疗的个体口服摄取；固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂以及混合的立即释放和控制释放制剂。在一些实施例中，组合物被配制成胶囊。在一些实施例中，组合物被配制成溶液(例如，以便静脉内投予)。
本文所述的药物固体剂型任选地包括本文所述的化合物和一种或多种药物学上可接受的添加剂，如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、塑化剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。
在其它方面，使用标准的包衣程序，如《雷明顿的药物科学》，第20版(2000)中所述的那些，围绕组合物提供膜包衣。在一些实施例中，将组合物配制成粒子(例如通过胶囊投予)并且粒子中的一些或全部包覆有包衣。在一些实施例中，将组合物配制成粒子(例如通过胶囊投予)并且粒子中的一些或全部装入微胶囊中。在一些实施例中，将组合物配制成粒子(例如通过胶囊投予)并且粒子中的一些或全部不装入微胶囊中并且不包覆包衣。
在某些实施例中，本文中提供的组合物还可以包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定态二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶。
“消泡剂”减少在处理期间起泡，起泡会导致水性分散液凝聚，在成品膜中产生气泡或总体上削弱处理。例示性消泡剂包括硅乳液或倍半油酸山梨坦(sorbitansesquoleate)。
“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施例中，必要时抗氧化剂提高化学稳定性。
本文所述的制剂可以得益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物以及其它一般稳定剂。这类稳定剂的实例包括(但不限于)：(a)约0.5％到约2％w/v甘油；(b)约0.1％到约1％w/v蛋氨酸；(c)约0.1％到约2％w/v单硫代甘油；(d)约1mM到约10mM EDTA；(e)约0.01％到约2％w/v抗坏血酸；(f)0.003％到约0.02％w/v聚山梨醇酯80；(g)0.001％到约0.05％w/v聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；(i)肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(1)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素；(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘着性质并且包括例如海藻酸和其盐；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如，)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶凝化淀粉；黄芪胶、糊精、糖，如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，)和乳糖；天然胶或合成胶，如***胶、黄芪胶、印度树胶(ghatti gum)、车前籽胶(mucilage of Isapol husk)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10)、落叶松***半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
“载体”或“载体材料”包括药剂学中的任何常用赋形剂并且应该基于与本文所披露的化合物(如化合物依鲁替尼和抗癌剂)的相容性和所要剂型的释放曲线性质进行选择。例示性载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。“药学上相容的载体材料”可以包括(但不限于)***胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素结合物、糖硬脂酰乳酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油脂、预胶凝化淀粉等。参见例如《雷明顿：药物科学和实践》，第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司，1995)；Hoover，John E.，《雷明顿的药物科学》，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，《药物剂型》，纽约州纽约的马塞尔·德克尔公司，1980；以及《药物剂型和药物递送***》，第七版(利平科特·威廉姆斯·威尔金斯1999)。
“分散剂”和/或“粘度调整剂”包括控制药物的扩散和均一性的材料，其通过液体介质或粒化方法或掺合方法进行。在一些实施例中，这些试剂还有利于包衣或溶蚀性基质(eroding matrix)的有效性。例示性扩散促进剂/分散剂包括例如亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)以及碳水化合物类分散剂，如羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、含环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic也称为Poloxamine它是由依序向乙二胺中添加环氧丙烷和环氧乙烷获得的四官能嵌段共聚物(新泽西州派西派尼的巴斯夫公司(BASF Corporation，Parsippany，N.J.)))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可以具有约300到约6000、或约3350到约4000、或约7000到约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、胶(如黄芪胶和***胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原胶(xanthangum))、糖、纤维素制品，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖以及其组合。也可以使用如纤维素或三乙基纤维素等塑化剂作为分散剂。尤其适用于脂质体分散液和自乳化分散液的分散剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰甘油、胆固醇以及肉豆蔻酸异丙酯。
也可以在本发明组合物中使用一种或多种溶蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合。
术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释相关化合物的化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。在本领域中采用溶解在缓冲溶液(它们还可以提供pH控制或维持)中的盐作为稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施例中，稀释剂增加了组合物的体积，有助于压缩或产生足够均一掺合的体积以便胶囊填充。这类化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素，如二碱磷酸钙、二水合磷酸二钙；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶凝化淀粉、可压缩糖，如(Amstar)；甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖类稀释剂、精制细砂糖(confectioner′s sugar)；单水合单碱硫酸钙、二水合硫酸钙；三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂(dextrate)；谷物水解固形物、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括剂型在与胃肠液接触时的溶解和分散。“崩解剂(Disintegrationagent/disintegrant)”有助于物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶凝化淀粉，如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木制品、甲基结晶纤维素，例如 PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸盐，如海藻酸钠；粘土，如HV(硅酸镁铝)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉亚树胶(Karaya)、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘果肉；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物的投予位点穿过屏障移动到血管中或移动到作用位点的过程，例如药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴***中。
“肠溶包衣”是在胃中基本上保持完整，但是在小肠或结肠中溶解并释放出药物的物质。一般来说，肠溶包衣包含阻止在低pH胃环境中释放，但是在较高的pH下，通常在pH 6到7下电离，并且从而在小肠或结肠中充分溶解以将活性剂释放到其中的聚合物材料。
“溶蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠液中溶蚀的材料。本领域的普通技术人员大体上知晓溶蚀促进剂。例示性溶蚀促进剂包括例如亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
“填充剂”包括化合物，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
适用于本文所述的制剂的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如***胶糖浆、乙酰磺胺酸钾(acesulfame K)、阿力甜(alitame)、茴芹、苹果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、浆果、黑醋栗、奶油硬糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冰冷的樱桃、冰冷的柑橘、环己氨基磺酸盐(cyclamate)、甜蜜素(cylamate)、右旋糖、桉树、丁子香酚、果糖、水果宾治(fruit punch)、姜、甘草亭酸酯(glycyrrhetinate)、甘草(glycyrrhiza/licorice)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸铵麦芽糖醇、甘露糖醇、槭树、蜀葵糖剂(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、覆盆子、根汁汽水(root beer)、朗姆酒(rum)、糖精、黄樟油精、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露糖醇、塔林(talin)、木糖醇、蔗糖素、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖(tagatose)、红橘、索马甜(thaumatin)、图提芙蒂(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味剂成分的任何组合，例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷以及其混合物。
“润滑剂”和“滑动剂”是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。例示性润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰延胡索酸钠、烃，如矿物油，或氢化植物油，如氢化大豆油高级脂肪酸和其碱金属和碱土金属盐，如铝、钙、镁、锌，硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇，如CarbowaxTM、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅，如SyloidTM、淀粉，如玉米淀粉、硅酮油、表面活性剂等。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述血清或血浆浓度，通常以在投药之后每毫升、每分升或每升血清中被吸收到血流中的治疗剂的毫克数、微克数或纳克数计进行测量。如本文所用，可测量的血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml为单位进行测量。
“药效学”是指决定在作用位点观察到的相对于药物浓度的生物反应的因素。
“药物动力学”是指决定在作用位点达到和维持适当药物浓度的因素。
“塑化剂”是用于软化微胶囊化材料或膜包衣以使其没那么脆的化合物。合适的塑化剂包括例如聚乙二醇，如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800；硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋精。在一些实施例中，塑化剂还可以用作分散剂或湿润剂。
“增溶剂”包括化合物，如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodium doccusate)、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇单***(transcutol)、丙二醇以及二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”包括化合物，如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。
如本文所用的“稳态”是投药量等于在一个给药间隔内消除的药物量，产生平稳或恒定血浆药物暴露的时刻。
“悬浮剂”包括化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有约300到约6000、或约3350到约4000、或约7000到约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟甲基纤维素硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、胶(如黄芪胶和***胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原胶(xanthan gum))、糖、纤维素制品，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物，如月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温(Tween)60或80、三醋精、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomers)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如(巴斯夫)等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些实施例中，可以包括表面活性剂来增强物理稳定性或用于其它目的。
“粘度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、***胶、壳聚糖以及其组合。
“湿润剂”包括化合物，如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素ETPGS、铵盐等。
剂型
本文所述的组合物可以配制成通过任何常规手段向受试者投予，常规手段包括(但不限于)口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌肉内)、经颊、鼻内、经直肠或经皮投予途径。在一些实施例中，组合物被配制成按组合剂型投予。在一些实施例中，组合物被配制成按分开剂型投予。如本文所用，术语“受试者”用于指动物，优选地哺乳动物，包括人类或非人类。术语“个体”、“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用，并且意指任何哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，哺乳动物是非人类。所述术语皆不要求或不限于以健康护理工作者(例如，医生、注册护士、护士从业者、医师助手、勤杂工或临终关怀工作者)的监督(例如，恒定的或间歇的)为特征的情况。
此外，本文所述的包括依鲁替尼和/或抗癌剂的药物组合物可以配制成任何合适的剂型，包括(但不限于)水性口服分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆料、悬浮液等，以便被待治疗的患者口服摄取；固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂以及混合的立即释放和控制释放制剂。
用于口服使用的药物制剂可以通过以下获得：混合一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物中的一种或多种，任选地研磨所得混合物，并且必要时在添加合适的助剂之后加工颗粒混合物，从而获得片剂或糖衣药丸芯。合适的赋形剂包括例如填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。必要时，可以添加崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
给糖衣药丸芯提供合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣药丸包衣中添加染料或颜料以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和如甘油或山梨糖醇等塑化剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有活性成分与如乳糖等填料、如淀粉等粘合剂、和/或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选地稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。所有口服制剂都应该呈适合于这样投予的剂量。
在一些实施例中，本文中所披露的固体剂型可以呈以下形式：片剂(包括悬浮片、速融片、咬碎崩解片、速崩片、泡腾片或囊片)、丸剂、粉末剂(包括无菌包装的粉末剂、可分配的粉末剂或泡腾粉末剂)、胶囊(包括软或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“喷撒胶囊(sprinkle capsules)”)、固体分散剂、固溶剂、可生物溶蚀的剂型、控制释放制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、丸剂、颗粒或气雾剂。在其它实施例中，药物制剂呈粉末剂形式。在其它实施例中，药物制剂呈片剂形式，包括(但不限于)速融片。此外，本文所述的药物制剂可以按单胶囊或多胶囊剂型投予。在一些实施例中，药物制剂按两个、或三个、或四个胶囊或片剂形式投予。
在一些实施例中，例如片剂、泡腾片和胶囊等固体剂型通过混合依鲁替尼和/或抗癌剂的粒子与一种或多种药物赋形剂以形成散装掺合组合物来制备。当把这些散装掺合组合物当作均相时，意味着依鲁替尼和/或抗癌剂的粒子均一地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易被细分成等效单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。各单位剂量还可以包括膜包衣，膜包衣在口服摄取之后或在与稀释剂接触之后崩解。这些制剂可以通过常规的药理学技术制造。
常规的药理学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干式混合，(2)直接压缩，(3)研磨，(4)干式或非水性粒化，(5)湿式粒化，或(6)融合。参见例如Lachman等人，《工业药学理论与实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)》(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣法(pan coating)、熔体粒化、粒化、流化床喷雾干燥或包衣法(例如，沃斯特包衣法(wurster coating))、切向包衣法(tangential coating)、顶部喷雾法、压片、挤压等。
本文所述的药物固体剂型可以包括本文所述的化合物和一种或多种药物学上可接受的添加剂，如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、塑化剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在其它方面，使用标准的包衣程序，如《雷明顿的药物科学》，第20版(2000)中所述的包衣程序，围绕依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂提供膜包衣。在另一个实施例中，依鲁替尼和/或抗癌剂的粒子中的一些或全部不装入微胶囊中并且不包覆包衣。
用于本文所述的固体剂型中的合适的载体包括(但不限于)***胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油脂、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的填充剂包括(但不限于)乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放出化合物依鲁替尼和/或抗癌剂，常常在制剂中使用崩解剂，尤其是当与粘合剂一起压缩剂型时。崩解剂有助于在水分被吸收到剂型中时通过膨胀或毛细作用使剂型基质破裂。用于本文所述的固体剂型中的合适的崩解剂包括(但不限于)天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶凝化淀粉，如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木制品、甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸盐，如海藻酸钠；粘土，如HV(硅酸镁铝)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉亚树胶、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘果肉；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘结性：对于粉末填充型胶囊制剂来说，粘合剂有助于形成可以被填充到软壳或硬壳胶囊中的块状条；并且对于片剂制剂来说，粘合剂确保片剂在压缩之后依然完整并且有助于确保在压缩或填充步骤之前的掺合均一性。适用作本文所述的固体剂型中的粘合剂的材料包括(但不限于)羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如，)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶凝化淀粉、黄芪胶、糊精、糖，如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，)、乳糖、天然胶或合成胶，如***胶、黄芪胶、印度树胶、车前籽胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松***半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
一般来说，在粉末填充型明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂量。不论直接压缩、湿式粒化、辊式压实或使用其它赋形剂，如本身可以充当中等粘合剂的填料，片剂制剂中的粘合剂使用量不同。本领域中熟练的配制者可以确定制剂的粘合剂量，但是在片剂制剂中，最多70％的粘合剂使用量是常见的。
用于本文所述的固体剂型中的合适的润滑剂或滑动剂包括(但不限于)硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰延胡索酸钠、碱金属和碱土金属盐，如铝、钙、镁、锌，硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的稀释剂包括(但不限于)糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
术语“非水溶性稀释剂”表示药物制剂中通常所用的化合物，如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、和微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel、粉状纤维素)以及滑石。
用于本文所述的固体剂型中的合适的湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如(巴斯夫)等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的悬浮剂包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有约300到约6000、或约3350到约4000、或约7000到约5400的分子量)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、胶(如黄芪胶和***胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原胶(xanthan gum))、糖、纤维素制品，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应了解，在本文所述的固体剂型中所用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上所列的添加剂应该仅视为例示性的，且不限制可以包括在本文所述的固体剂型中的添加剂的类型。这类添加剂的量可以根据所要的特定性质，由本领域的普通技术人员容易地确定。
在其它实施例中，使药物制剂的一个或多个层塑化。例示性地，塑化剂一般是高沸点固体或液体。合适的塑化剂可以按包衣组合物的重量(w/w)计以约0.01％到约50％添加。塑化剂包括(但不限于)邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯以及蓖麻油。
压缩片剂是通过压实上文所述的制剂的散装掺合物制备的固体剂型。在各个实施例中，被设计成在口中溶解的压缩片剂将包括一种或多种调味剂。在其它实施例中，压缩片剂将包括围绕最终压缩片剂的膜。在一些实施例中，膜包衣可以提供依鲁替尼或第二药剂从制剂的延迟释放。在其它实施例中，膜包衣有助于患者遵从性(例如，包衣或糖包衣)。包括的膜包衣通常在片剂重量的约1％到约3％的范围内。在其它实施例中，压缩片剂包括一种或多种赋形剂。
胶囊可以例如通过将上文所述的依鲁替尼或第二药剂的制剂的散装掺合物放入胶囊内来制备。在一些实施例中，制剂(非水性悬浮液和溶液)被放入软明胶胶囊中。在其它实施例中，制剂被放入标准明胶胶囊或非明胶胶囊中，如包含HPMC的胶囊。在其它实施例中，制剂被放入喷撒胶囊中，其中胶囊可以整个吞咽或可以打开胶囊并且将内含物喷撒在食物上，然后食用。在一些实施例中，治疗剂量被分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施例中，以胶囊形式递送整个剂量的制剂。
在各种实施例中，将依鲁替尼和/或抗癌剂的粒子与一种或多种赋形剂干式掺合并压缩成一块，如片剂，其具有足够的硬度以得到基本上在口服之后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内崩解的药物组合物，从而将制剂释放到胃肠液中。
另一方面，剂型可以包括微胶囊化制剂。在一些实施例中，在微胶囊化材料中存在一种或多种其它相容性材料。例示性材料包括(但不限于)pH调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂以及稀释剂。
适用于本文所述的微胶囊化的材料包括与依鲁替尼和/或抗癌剂相容的材料，其将依鲁替尼或抗癌剂中的任一个的化合物与其它非兼容赋形剂充分隔开。与依鲁替尼或抗癌剂中的任一个的化合物相容的材料是延迟依鲁替尼或抗癌剂中的任一个的化合物在活体内释放的材料。
适用于延迟包括本文所述的化合物的制剂的释放的例示性微胶囊化材料包括(但不限于)羟丙基纤维素醚(HPC)，如或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，如Seppifilm-LC、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，如乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)和其混合物，如E461、聚乙烯醇(PVA)，如Opadry AMB；羟基乙基纤维素，如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)的盐，如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，如Kollicoat单酸甘油酯(Myverol)、三酸甘油酯(KLX)、聚乙二醇、改性食物淀粉、丙烯酸聚合物以及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，如EPO、L30D-55、FS 30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D；邻苯二甲酸乙酸纤维素；外延膜(sepifilm)，如HPMC与硬脂酸的混合物、环糊精以及这些材料的混合物。
在其它实施例中，将塑化剂并入微胶囊化材料中，所述塑化剂如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800；硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋精。在其它实施例中，适用于延迟药物组合物的释放的微胶囊化材料来自USP或国家处方集(National Formulary(NF)。在其它实施例中，微胶囊化材料是Klucel。在其它实施例中，微胶囊化材料是甲基纤维素。
依鲁替尼或抗癌剂中的任一个的微胶囊化化合物可以通过本领域的普通技术人员已知的方法配制。这类已知方法包括例如喷雾干燥法、转盘溶剂法(spinning disk-solvent process)、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮液分离、在液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除了这些之外，还可以使用若干化学技术，例如络合物凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、在液体介质中界面聚合、原位聚合、液中干燥法以及在液体介质中去溶剂化。此外，还可以使用其它方法，如辊式压实、挤出/滚圆、凝聚或纳米粒子包衣法。
在一个实施例中，依鲁替尼或抗癌剂中的任一个的化合物的粒子在被配制成以上形式中的任一种之前被微胶囊化。在另一个实施例中，一些或大部分粒子在进一步配制之前通过使用标准包衣程序包覆包衣，如《雷明顿的药物科学》，第20版(2000)中所述的那些包衣程序。
在其它实施例中，依鲁替尼和/或抗癌剂中的任一个的化合物的固体剂型制剂用一个或多个层塑化(包覆包衣)。例示性地，塑化剂一般是高沸点固体或液体。合适的塑化剂可以按包衣组合物的重量(w/w)计以约0.01％到约50％添加。塑化剂包括(但不限于)邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯以及蓖麻油。
在其它实施例中，包括具有本文所述的依鲁替尼和/或抗癌剂中的任一个的化合物的制剂的粉末剂可以被配制成包括一种或多种药物赋形剂和调味剂。这类粉末剂可以例如通过混合制剂和任选的药物赋形剂以形成散装掺合组合物来制备。另外的实施例还包括悬浮剂和/或湿润剂。这种散装掺合物被均一地细分成单位剂量包装或多剂量包装单元。
在其它实施例中，还根据本发明制备了泡腾粉末剂。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以便口服。泡腾盐是以干混合物形式含有药剂的颗粒或粗粉，干混合物通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本文所述的组合物的盐添加到水中时，酸和碱反应，释放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠与碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。可以使用任何引起二氧化碳释放的酸-碱组合来代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要成分适合于药物使用并且产生约6.0或更高的pH即可。
在一些实施例中，本文所述的固体剂型可以按包覆肠溶包衣的延迟释放口服剂型配制，即，利用肠溶包衣在胃肠道的小肠中实现释放的如本文所述的药物组合物的口服剂型。包覆肠溶包衣的剂型可以是含有本身包覆包衣或未包覆包衣的活性成分和/或其它组合物组分的颗粒、粉末、丸剂、珠粒或粒子的压缩的或模制的或挤出的片剂/模制片(包覆包衣或未包覆包衣)。包覆肠溶包衣的口服剂型还可以是含有本身包覆包衣或未包覆包衣的固体载体或组合物的丸剂、珠粒或颗粒的胶囊(包覆包衣或未包覆包衣)。
如本文所用的术语“延迟释放”是指使得可以在肠道内相对于如果没有延迟释放更改将实现释放的位置而言在一些基本上可预测的更远的位置处实现释放的递送。在一些实施例中，延迟释放方法是包覆包衣。对任何包衣应该施加厚度足以使得整个包衣在pH低于约5的胃肠液中不溶解，但在约5和更高的pH下溶解。预期可以使用任何展现pH依赖性溶解度概况的阴离子聚合物作为本文所述的方法和组合物中的肠溶包衣来实现到下胃肠道的递送。在一些实施例中，本文所述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其它实施例中，聚合物和其相容性混合物以及其性质中的一些包括(但不限于)：
虫胶，也称为纯化紫胶，是从昆虫的树脂分泌物中获得的精制产物。这种包衣在pH＞7的介质中溶解；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是其在生物体液中的溶解度)可以基于取代的程度和类型而改变。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(罗姆制药有限公司(Rohm Pharma))可以作为溶于有机溶剂、水性分散液或干粉。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道中，但是可渗透的并且主要用于靶向结肠。Eudragit系列E溶于胃中。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃中，而溶于肠道中；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可以基于取代的程度和类型而改变。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)溶解在pH＞6中。Aquateric(FMC)是水基***并且是含有＜1μm的粒子的经过喷雾干燥的CAP假乳胶。Aquateric中的其它组分可以包括普朗尼克(pluronics)、吐温和乙酰化单酸甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：乙酸纤维素偏苯三酸酯(伊士曼(Eastman))；甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCS)；以及乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(例如，AQOAT(信越(Shin Etsu)))。性能可以基于取代的程度和类型而改变。举例来说，如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级HPMCP是合适的。性能可以基于取代的程度和类型而改变。举例来说，乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯的合适的级别包括(但不限于)：在pH 5下溶解的AS-LG(LF)；在pH 5.5下溶解的AS-MG(MF)；以及在更高的pH下溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物按颗粒形式、或按用于水性分散液的细粉形式提供；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH＞5中溶解，并且它不太能透过水蒸气和胃液。
在一些实施例中，包衣可以并且通常确实含有塑化剂并且可能含有其它包衣赋形剂，如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这些是本领域中众所周知的。合适的塑化剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、柠檬酸乙酰基三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇以及邻苯二甲酸二丁酯。具体来说，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将含有10-25重量％的塑化剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。采用常规的包衣技术来施加包衣，如喷雾或锅包衣法。包衣厚度必须足以确保在到达肠道中的所要局部递送位点之前，口服剂型保持完整。
除了塑化剂之外，还可以将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡或PEG)添加到包衣中以溶解或分散包衣材料，并且改良包衣性能和所包覆的产品。
在其它实施例中，使用脉冲式剂型递送本文所述的包括依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂。脉冲式剂型能够在控制延迟时间之后在预定时间点或在特定位点提供一个或多个立即释放的脉冲。许多其它类型的控制释放***为本领域普通技术人员所知晓并且适合与本文所述的制剂一起使用。这类递送***的实例包括例如聚合物类***，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质、脂质非聚合物类***，包括甾醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，如单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；肽类***；蜡包衣、生物溶蚀性剂型、使用常规粘合剂得到的压缩片剂等。参见例如Liberman等人，《药物剂型》，第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等人，《制剂技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》，第2版，第751-753页(2002)；美国专利第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号以及第6,932,983号。
在一些实施例中，提供药物制剂，其包括本文所述的依鲁替尼和/或抗癌剂的粒子和至少一种分散剂或悬浮剂，以便受试者口服。制剂可以是用于悬浮液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合之后，获得基本上均一的悬浮液。
用于口服的液体制剂剂型可以是选自包括(但不限于)以下的群组的水性悬浮液：药物学上可接受的水性口服分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如Singh等人，《制剂技术百科全书》，第2版，第754-757页(2002)。此外，液体剂型可以包括添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。在一些实施例中，水性分散液可以进一步包括结晶抑制剂。
本文所述的水性悬浮液和分散液可以持续至少4小时保持均一状态，如《美国药剂师药典(USP Pharmacists′Pharmacopeia)》(2005版，第905章)中所定义。均一性应该通过与用于测定整个组合物的均一性一致的采样方法测定。在一个实施例中，水性悬浮液可以通过持续不到1分钟的物理搅拌再悬浮成均一悬浮液。在另一个实施例中，水性悬浮液可以通过持续不到45秒的物理搅拌再悬浮成均一悬浮液。在又另一个实施例中，水性悬浮液可以通过持续不到30秒的物理搅拌再悬浮成均一悬浮液。在另一个实施例中，不需要搅拌来维持均一水性分散液。
用于水性悬浮液和分散液中的崩解剂的实例包括(但不限于)淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶凝化淀粉，如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木制品、甲基结晶纤维素，例如 PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸盐，如海藻酸钠；粘土，如HV(硅酸镁铝)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉亚树胶、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘果肉；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
在一些实施例中，适合于本文所述的水性悬浮液和分散液的分散剂是本领域中已知的并且包括例如亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)以及碳水化合物类分散剂，如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMC K100、HPMCK4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如S630)、含环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(例如，Tetronic也称为Poloxamine它是由依序向乙二胺中添加环氧丙烷和环氧乙烷获得的四官能嵌段共聚物(新泽西州派西派尼的巴斯夫公司))。在其它实施例中，分散剂选自不包含以下试剂中的一个的群组：亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M和USP 2910(信越))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯；非晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；含环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物；泊洛沙姆(例如，Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如，Tetronic也称为Poloxamine)。
适合于本文所述的水性悬浮液和分散液的湿润剂是本领域中已知的并且包括(但不限于)十六醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售如Tween和Tween(ICI特种化学品公司(ICI Specialty Chemicals)))和聚乙二醇(例如，Carbowaxs和和Carbopol(联合碳化物公司(Union Carbide)))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。
用于本文所述的水性悬浮液或分散液的合适的防腐剂包括例如山梨酸钾；对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；苯甲酸和其盐；对羟基苯甲酸的其它酯，如对羟基苯甲酸丁酯；醇，如乙醇或苯甲醇；酚系化合物，如苯酚；或季铵化合物，如苯扎氯铵。如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并入到剂型中。
用于本文所述的水性悬浮液或分散液的合适的粘度增强剂包括(但不限于)甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、***胶、壳聚糖以及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选的试剂和所要的粘度。
适合于本文所述的水性悬浮液或分散液的甜味剂的实例包括例如***胶糖浆、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、茴芹、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油硬糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冰冷的樱桃、冰冷的柑橘、环己氨基磺酸盐、甜蜜素、右旋糖、桉树、丁子香酚、果糖、水果宾治、姜、甘草亭酸酯、甘草糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸铵麦芽糖醇、甘露糖醇、槭树、蜀葵糖剂、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、覆盆子、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露糖醇、塔林、木糖醇、蔗糖素、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、红橘、索马甜、图提芙蒂、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味剂成分的任何组合，例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷以及其混合物。在一个实施例中，水性液体分散液可以按水性分散液的体积计在约0.001％到约1.0％范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在另一个实施例中，水性液体分散液可以按水性分散液的体积计在约0.005％到约0.5％范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在又另一个实施例中，水性液体分散液可以按水性分散液的体积计在约0.01％到约1.0％范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。
除了上文所列的添加剂之外，液体制剂还可以包括本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。例示性乳化剂是乙醇；异丙醇；碳酸乙酯；乙酸乙酯；苯甲醇；苯甲酸苯甲酯；丙二醇；1，3-丁二醇；二甲基甲酰胺；月桂基硫酸钠；多库酯钠；胆固醇；胆固醇酯；牛磺胆酸；磷脂酰胆碱；油，如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油；甘油；四氢糠醇；聚乙二醇；脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
在一些实施例中，本文所述的药物制剂可以是自乳化药物递送***(SEDDS)。乳液是一个在另一个相中不可混溶的相的分散液，通常呈小液滴形式。一般来说，通过剧烈的机械分散产生乳液。与乳液或微乳液相反，SEDDS在添加到过量的水中时在无任何外部机械分散或搅拌的情况下自发地形成乳液。SEDDS的优点是仅需要平缓的混合来将小液滴分布在整个溶液中。此外，可以在正要投药之前添加水或水相，这确保了不稳定的或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了一种用于口服和肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送***。SEDDS可以改良疏水性活性成分的生物可用率。自乳化剂型的产生方法是本领域中已知的并且包括(但不限于)例如美国专利第5,858,401号、第6,667,048号和第6,960,563号，这些美国专利各自专门以引用的方式并入本文中。
应了解，在用于本文所述的水性分散液或悬浮液中的上文所列的添加剂之间存在重叠，因为一种指定的添加剂常常被本领域中的不同从业者不同地分类，或者常用于若干不同功能中的任一个。因此，以上所列的添加剂应该仅视为例示性的，且不限制可以包括在本文所述的制剂中的添加剂的类型。这类添加剂的量可以根据所要的特定性质，由本领域的普通技术人员容易地确定。
鼻内制剂
鼻内制剂是本领域中已知的并且描述在例如美国专利第4,476,116号、第5,116,817号和第6,391,452号中，这些美国专利各自专门以引用的方式并入本文中。根据这些技术和本领域中众所周知的其它技术制备的包括依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、氟碳化物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂，按盐水中的溶液形式制备。参见例如Ansel，H.C.等人，《药物剂型和药物递送***》，第六版(1995)。优选地，用合适的无毒的药物学上可接受的成分制备这些组合物和制剂。鼻用剂型制备领域的技术人员知晓这些成分并且这些成分中的一些可见于本领域的标准参考书《雷明顿：药物科学和实践》，第21版，2005中。合适的载体的选择高度取决于所要鼻用剂型的确切性质，例如溶液、悬浮液、软膏或凝胶。鼻用剂型除了活性成分之外，一般还含有大量的水。也可以存在少量的其它成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其它稳定剂和增溶剂。鼻用剂型应该与鼻分泌物等张。
关于本文所述的通过吸入投药，可以呈气雾剂、薄雾或粉末形式。本文所述的药物组合物可以便利地以气雾喷雾剂外观形式，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从加压包装或喷雾器递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供用于递送定量数量的阀门来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的(仅举例来说如明胶)胶囊和药筒可以配制成含有本文所述的化合物与如乳糖或淀粉等合适的粉末基质的粉末混合物。
经颊制剂
经颊制剂可以使用本领域中已知的各种制剂投予。举例来说，这类制剂包括(但不限于)美国专利第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号和第5,739,136号，这些美国专利各自专门以引用的方式并入本文中。另外，本文所述的经颊剂型可以进一步包括生物溶蚀性(可水解的)聚合物载体，它还用以使剂型粘附于颊粘膜。经颊剂型被制造成在一段预定的时间内逐渐溶蚀，其中基本上从头到尾都在提供递送。如本领域的普通技术人员将了解，经颊药物递送避免了口服药物投予所遇到的缺点，例如吸收缓慢、活性剂因为胃肠道中所存在的液体而降解和/或在肝脏中首过灭活(first-pass inactivation)。关于生物溶蚀性(可水解的)聚合物载体，应了解，可以使用几乎任何此类载体，只要所要药物释放曲线不受损，并且载体与依鲁替尼和/或抗癌剂以及可能存在于经颊剂量单元中的任何其它组分相容即可。一般来说，聚合物载体包含粘附到颊粘膜的湿表面的亲水性(水溶性和遇水膨胀)聚合物。适用于本文的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆”的那些(其可以从B.F.古德里奇公司(B.F.Goodrich)获得，是一种此类聚合物)。还可以将其它组分并入到本文所述的经颊剂型中，包括(但不限于)崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。关于经颊或舌下投药，组合物可以呈按常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶形式。
经皮制剂
本文所述的经皮制剂可以使用本领域中已有描述的各种装置投予。举例来说，这类装置包括(但不限于)美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号以及第6,946,144号，这些美国专利各自专门以全文引用的方式并入本文中。
本文所述的经皮剂型可以并入本领域中的某些常规的药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本文所述的经皮制剂包括至少三种组分：(1)化合物依鲁替尼和抗癌剂的制剂；(2)渗透增强剂；以及(3)水性佐剂。另外，经皮制剂可以包括另外的组分，如(但不限于)胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施例中，经皮制剂可以进一步包括用于增强吸收并且防止经皮制剂从皮肤上脱落的编织或非编织背衬材料。在其它实施例中，本文所述的经皮制剂可以维持饱和或过饱和状态以促进扩散到皮肤中。
适合于经皮投予本文所述的化合物的制剂可以采用经皮递送装置和经皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。这类贴片可以构筑成用于连续、脉冲式或按需求递送药物试剂。再者，经皮递送本文所述的化合物可以借助于离子导入疗法贴片等实现。此外，经皮贴片可以提供依鲁替尼和抗癌剂的控制递送。可以通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。反之，可以使用吸收增强剂来提高吸收。吸收增强剂或载体可以包括用于帮助通过皮肤的可吸收的药物学上可接受的溶剂。举例来说，经皮装置呈绷带形式，所述绷带包含背衬元件、含有化合物且任选地具有载体的储集器、任选地具有速率控制的屏障以及用于将装置固定到皮肤的构件，所述速率控制屏障用于在较长的一段时间内，按控制的并且预定的速率将化合物递送到主体的皮肤。
可注射制剂
适合于肌肉内、皮下或静脉内注射的包括化合物依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂可以包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)以及可注射有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。适合于皮下注射的制剂还可以含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分配剂。微生物生长的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以期望包括等张剂，如糖、氯化钠等。可以通过使用如单硬脂酸铝和明胶等延迟吸收的试剂来延长可注射药物形式的吸收。
关于静脉内注射，本文所述的化合物可以在水溶液中，优选地在生理学上相容的缓冲液中配制，所述生理学上相容的缓冲液如汉克氏溶液(Hank′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液。关于经粘膜投药，在制剂中使用适合待透过屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域中上已知的。关于其它的肠胃外注射，合适的制剂可以包括水性或非水性溶液，优选地具有生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这类赋形剂通常是本领域中已知的。
肠胃外注射可以包括量注射(bolus injection)或连续输注。注射用制剂可以呈例如在添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中的单位剂型。本文所述的药物组合物可以呈适合于肠胃外注射的形式，如无菌悬浮液、在油性或水性媒剂中的溶液或乳液，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外投药的药物配制制剂包括呈水溶性形式的活性化合物水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或提高化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，活性成分可以呈粉末形式，在使用之前用例如不含热原质的无菌水等合适的媒剂构建。
其它制剂
在某些实施例中，可以采用用于药物化合物的递送***，如脂质体和乳液。在某些实施例中，本文中提供的组合物还可以包括粘膜粘附聚合物，选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠以及葡聚糖。
在一些实施例中，本文所述的化合物可以局部投予并且可以配制成各种可局部投予的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香油、乳膏或软膏。这类药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂以及防腐剂。
本文所述的化合物还可以配制成经直肠组合物，如灌肠剂、经直肠凝胶、经直肠泡沫剂、经直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，含有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在栓剂形式的组合物中，首先融合低熔点蜡，如(但不限于)脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。
在一些实施例中，药物组合物配制成使得每个单位剂型中的共价Btk抑制剂(例如，不可逆共价Btk抑制剂，例如依鲁替尼)的量是每份约140mg。
试剂盒/制品
在某些实施例中，本文披露了与本文所述的一种或多种方法一起使用的试剂盒和制品。这类试剂盒包括载体、包装或容器，所述容器被分成多个区室以容纳一个或多个容器，如小瓶、管子等，这些容器各自包含本文所述的方法中将使用的单独要素之一。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施例中，容器由各种材料形成，如玻璃或塑料。
本文提供的制品含有包装材料。药物包装材料的实例包括(但不限于)泡壳包装、瓶子、管子、袋子、容器、瓶子以及适合于所选制剂和既定的投药和治疗模式的任何包装材料。
举例来说，容器包括依鲁替尼，任选地在组合物中或与如本文中所披露的抗CD20治疗剂组合。这类试剂盒任选地包括与其在本文中所描述的方法中的用途有关的鉴别说明或标签或说明书。
试剂盒通常包括列有内含物的标签和/或使用说明书以及含使用说明书的包装插页。通常还将包括一组说明书。
在一个实施例中，标签在容器上或与容器相连。在一个实施例中，当形成标签的字母、数字或其它字符被连接、模制或蚀刻到容器本身上时，标签在容器上；当其存在于还容纳着容器的贮器或载体内时，标签与容器相连，例如呈包装插页形式。在一个实施例中，使用标签来指出内含物是用于特定治疗应用的。标签还指出了内含物的使用说明，如在本文中所描述的方法中使用。
在某些实施例中，药物组合物存在于含有一个或多个含有本文中提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装可以例如含有金属或塑料箔，如泡壳包装。在一个实施例中，包装或分配器装置附有给药说明书。在一个实施例中，包装或分配器还附有与容器相关的注意事项，其呈由管制药物制造、使用或销售的政府机构指定的形式，所述注意事项反映了所述机构批准所述药物形式用于人类或兽医学投予。这类注意事项例如是由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于处方药的标签或所批准的产品说明书。在一个实施例中，还制备了在相容性药物载体中配制的含有本文提供的化合物的组合物，将其放在适当容器中，并且贴上标签说明指定病状的治疗。
实例
这些实例仅出于说明性目的提供并且不限制本文中所提供的权利要求书的范围。
实例1：BTK抑制剂依鲁替尼与奥伐木单抗的组合在患有慢性淋巴细胞性白血病的患者中的安全性和活性
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是西方国家成人当中最普遍的白血病形式，年纪较大的个体的发病率增加；中位诊断年龄是72岁。据估计，在2014年内，在美国将诊断出15,720个新的CLL病例并且将发生4,600例因为恶性肿瘤所导致的死亡。CLL的特征在于恶性单克隆B细胞在骨髓、血液、***以及其它淋巴组织中累积。小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)在免疫表型和形态上与CLL相同，其特征在于不含白血病组分的细胞的类似累积。
CLL的治疗策略已经从基于单独的或与基于嘌呤类似物的化疗组合的烷化剂的姑息途径得到了发展。借由引入抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗并将其整合到组合化疗方案中的更高效的方法使得显著比例的患者得到了长期缓解。因此，化学免疫疗法已经变成了适合CLL患者的标准前线治疗。一般来说，CLL无法用当前治疗方案治愈，并且复发性疾病的治疗仍然具有挑战性。另外，如未突变IGHV、染色体异常del(17)(p13.1)或转化为高级别淋巴瘤等高危特征的存在与不良结果有关，甚至与侵袭性化学免疫疗法有关。
虽然CLL是异质性疾病，但是在B细胞发展为恶性细胞过程中的途径和白血病细胞本身方面的通用性允许靶向疗法的研发。在近数十年内，出现了B细胞受体(BCR)途径作为B细胞恶性肿瘤的新治疗标靶。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)位于这个路径内的近端，是Tec激酶家族的成员，在恶性B细胞的存活和增殖所需的下游信号传导的活化方面起重要作用。BTK对于与B细胞到骨髓或淋巴组织的归巢(homing)、迁移和粘附有关的B细胞发展和功能也很关键。
依鲁替尼是同类第一、口服投予、每天一次的BTK共价抑制剂。在临床前模型中，依鲁替尼诱导细胞凋亡并且降低CLL细胞的存活率，并且抑制其归巢、迁移和粘附到肿瘤微环境。在多中心1b/2期研究中，单一药剂依鲁替尼在患有复发性/难治性CLL的患者中产生71％的研究者评定的总体反应率(ORR)，这与高危临床或基因组特征的存在无关。估计在26个月时无进展存活率(PFS)是75％，表明对依鲁替尼的反应是持久的。最近，在3期RESONATE试验(PCYC-1112-CA)中，在患有复发性/难治性CLL的患者中，依鲁替尼展现出进展或死亡危险统计学上显著减小78％并且相比于奥伐木单抗来说，死亡危险减小56％。FDA批准依鲁替尼用于治疗已经接受过至少一种先前疗法的CLL患者和所有del(17)(p13.1)CLL患者。
奥伐木单抗是一种抗CD20单克隆抗体，它与利妥昔单抗结合到不同的表位。在包括CLL细胞的B细胞系中，它展现出比利妥昔单抗更有效的补体依赖性细胞毒性和NK细胞抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在2期研究中证明了奥伐木单抗在氟达拉滨难治愈的CLL患者中的功效，所述患者也难以用阿仑单抗治愈或具有不合适用阿仑单抗治疗的肿块性病变(bulky disease)。奥伐木单抗还对先前用利妥昔单抗治疗过的患者有效。最新的研究已经显示出奥伐木单抗与化疗组合的可行性和活性。美国批准了奥伐木单抗用于治疗氟达拉滨和阿仑单抗难治愈的CLL，并且与氯芥苯丁酸组合进行基于氟达拉滨的治疗不合适的CLL的前线治疗。
依鲁替尼和奥伐木单抗组合的基本原理是基于在复发性/难治性CLL中证实的单一药剂活性、独特的作用机制以及不重叠的毒性。设计本项研究是用来评估依鲁替尼与奥伐木单抗的组合的3种不同的固定剂量疗法在患有复发性/难治性CLL和相关疾病的患者中的安全性、耐受性和功效。因为不知道通常在依鲁替尼的情况下观察到的初始淋巴细胞增多症是否会导致容易发展出奥伐木单抗输注相关的反应或肿瘤溶解综合征(TLS)，所以评估了三种不同的给药顺序：在奥伐木单抗前4周(第1组)、在奥伐木单抗前1天(第2组)或在奥伐木单抗后8周(第3组)开始依鲁替尼。
患者
在2011年1月与2012年6月之间征召患者，并且其在提供了书面知情同意书之后，在俄亥俄州立大学综合癌症中心(The Ohio State University James ComprehensiveCancer Center)进行治疗。如果患者在组织学上确诊了CLL、SLL、B细胞幼淋巴细胞性白血病(PLL)，如由造血赘瘤或里希特氏转化(Richter′s transformation)的WHO分类所定义，并且具有适合治疗的适应症，如由2008年修订的国际慢性淋巴细胞性白血病工作会议(IWCLL)指南或在干细胞移植之前所需的细胞减灭术(cytoreduction)所定义，那么患者是符合条件的。关键的合格标准还包括≥2次先前疗法失败，所述先前疗法包括核苷类似物(除非有禁忌)；通过流式细胞仪，在CLL/SLL细胞上≥10％的CD20表达；ECOG体力状态≤2；以及充分的终末器官功能。
研究设计和治疗计划
这个1b/2期、单中心、开放标签、成组序贯(sequential-group)研究得到了机构审查委员会的批准，并且根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)的原则和国际协调会议良好临床实践指南(International Conference on Harmonization Guidelines forGood Clinical Practice)进行。所述研究在ClinicalTrials.gov(NCT01217749)上注册。
在筛选时，患者经历了完全病史、身体检查、实验室参数测试以及预后因素(包括IGHV突变分析和β2-微球蛋白)评定。治疗前评定包括流式细胞仪、骨髓评估以及胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描(CT)扫描。对患有SLL和里希特氏转化的患者进行基线PET/CT扫描。
研究治疗按28天周期投予。按420mg的剂量每天一次口服投予依鲁替尼，并且继续投予直到疾病进展或产生不可接受的毒性为止。根据处方信息(第一次剂量是300mg并且后续剂量是2000mg)静脉内投予奥伐木单抗，总共12次输注。在扩展研究PCYC-1103中，患者然后可以继续每天依鲁替尼，直到有进展或不耐受为止。依次登记接受三种不同的投药顺序的患者：第1组导入依鲁替尼，第2组伴随投药(第1天奥伐木单抗并且第2天依鲁替尼)，并且第3组导入奥伐木单抗(图1)。在第1组中的前6位患者未展现DLT(在56天内)之后，登记人数扩大到27位患者。以类似方式由安全性(持续28天，在前6位患者中观察到≤1DLT)和抗肿瘤活性指导第2组的登记人数扩大。分别在第1组和第2组的登记完成之后开始第2组和第3组的登记。
对于任何4级毒性，撤销治疗；或者对于依鲁替尼相关或奥伐木单抗相关的临床上显著的不可管理的3级不良事件(AE)，撤销相应的药物。在AE返回到基线或消退之后恢复治疗。
在每个剂量的奥伐木单抗之前，患者静脉内接受前驱用药：醋氨酚650mg；西替利嗪10mg或等效物；以及***20mg。关于奥伐木单抗的第3到12次给药，如果在前面的剂量期间没有出现≥3级输注反应，那么***剂量可以逐渐减少或中断。视为具有TLS危险的患者应该保持水分并且根据标准奥伐木单抗指南用抗高尿酸血剂预处理。37允许使用标准支持性照护治疗，例如造血细胞生长因子。
评定
由研究者根据IWCLL指南评定并且报告患有CLL和PLL的患者的反应，以及根据经过修订的国际工作组准则(revised International Working Group criteria)评定并且报告患有SLL和里希特氏转化的患者的反应。需要进行骨髓评估来确认完全反应(CR)。在不存在疾病进展的其它适应症的情况下，仅外周血绝对淋巴细胞计数(ALC)增加不视为治疗失败或进行性疾病。淋巴细胞增多症定义为ALC相较于基线增加≥50％并且达到绝对值＞5×109/L。在周期1和3之后进行反应评估、并且然后每3个周期进行反应评估，包括CT扫描胸部、腹部和骨盆。安全性评定包括实验室评估和身体检查。AE的严重度使用不良事件常用术语标准(4.0版)定义。
统计学考虑因素
评估所有接受至少一个剂量的研究药物的患者的安全性。在接受了至少一个剂量的研究药物中的一种并且具有至少一种肿瘤反应评定的可评估患者中测定功效。当使用单侧10％α水平检验(1-sided 10％alpha-level test)时，选择极小极大西蒙二阶段设计(minimax Simon two-stage design)提供85％检验功效(power)来拒绝零假设(针对50％的ORR)。对第1组和第2组中的前10位可评估患者进行期中分析，并且只有在≥3位患者在前3个周期期间完成了客观反应时才扩大组别。分开评估每组的功效，不打算进行正式的统计分析来比较依次登记的各组的功效。
主要终点是登记在第1组和第2组的前6位患者中观察到的DLT的数量和所有组的ORR，包括CR和部分反应(PR)。次要终点包括AE(包括导致依鲁替尼中断的AE)的发病率、≥3级AE、严重AE(SAE)、反应时间、反应持续时间(DOR)、PFS以及血液学改良。使用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)方法估算DOR和PFS；使用描述统计学分析所有其它终点。在具有基线细胞减少症的患者中，将血液学改良率评估为次要终点。
结果
患者
总共登记了71位患者。在依次登记的3组中，基线特征不同(表1)。六十五位患者(92％)患有CLL、1个(1％)SLL、2个(3％)PLL以及3个(4％)里希特氏转化。中位年龄是64岁(范围48-85岁)(表1)。大部分(61％)具有高危疾病阶段(Rai阶段III或IV)；75％具有大***(≥5cm)；44％具有del(17)(p13.1)；并且31％具有del(11)(q22.3)。在70％的患者中存在基线细胞减少。患者接受了中位值为3次的先前疗法(范围2-13)，先前疗法通常包括烷化剂、嘌呤类似物和利妥昔单抗(表2)。
所有的71位患者都接受了研究治疗，68位(96％)可评估反应，并且其中66位(93％)患有CLL/SLL。治疗中断的原因显示在表3中。九位患者(13％)因为进行性疾病而中断治疗，包括第3组中的4位在奥伐木单抗单一疗法期间具有进行性疾病的患者；7位(10％)因为AE而中断。五十四位患者(76％)在长期扩展研究中继续依鲁替尼治疗并且2位(3％)接受了同种异体干细胞移植。直到转变为长期扩展研究之前依鲁替尼疗法的中位持续时间在第1组中是15.8个月，在第2组中是11.3个月并且在第3组中是9.2个月(表3)，这反映了成组序贯设计，其中第1组给药比第2组和第3组早并且修改了长期扩展研究，允许后面的组较早登记。所有的3组的奥伐木单抗治疗的中位持续时间是类似的(中位值是5.6个月)。
安全性
没有出现DLT。最常见的在治疗中发生的AE是腹泻(70％)、输注相关的反应(45％)、外周感觉神经病(44％)以及口腔炎(38％)(表4)。这些AE大部分是1级或2级。总的来说，45位患者(63％)具有≥3级AE，最常见事件是嗜中性白细胞减少症(24％)、肺炎(17％)和腹泻(7％)。在所有的71位患者中仅报告了1个3级输注反应。八位患者(11％)具有导致依鲁替尼中断的AE：第1组和第2组中各3位患者，并且第3组中2位患者。
总的来说，31位患者(44％)具有SAE，包括第1组中的12位(44％)、第2组中的9位(45％)以及第3组中的10位(42％)。最常见的SAE包括肺炎(16％)和心房颤动(6％)。七位患者(10％)具有方案限定的主要出血事件。七位患者经历了主要出血事件，其中之一(硬膜下血肿)具有致命后果。7个主要出血中的四个是在栓塞后(post-procedural)；4个中的2个在没有当前所推荐的先前依鲁替尼剂量的情况下发生栓塞。7个事件是3级血胸(在针对有症状的复发性胸膜积液的胸腔穿刺术之后，n＝1)、3级栓塞后血(鼻窦手术，n＝1，骨髓活检，n＝1)、3级血肿(在膝盖中[贝克氏囊肿(Baker′s cyst)]，术后；n＝1)、2级消化道出血(因为胃溃疡；n＝1)、3级消化道出血(在一直具有食道静脉曲张病史的患者中因为食道静脉曲张出血；n＝1)以及硬膜下血肿(n＝1)。经历了硬膜下血肿的患者因为近期的深静脉血栓形成病史而在研究期间服用华法林(warfarin)和依诺肝素(enoxaparin)作为血栓预防。在最后一个剂量的研究治疗的30天内，在6位患者中发生了其它致命性非PD事件，包括肺炎(n＝2)、机化性肺炎(n＝1)、心脏呼吸停止(n＝1)、缺血性中风(n＝1)以及败血症(n＝1)。
功效
在患有CLL/SLL的患者中，ORR在第1组中是100％(95％CI：85.2％-100％)，在第2组中是78.9％(95％CI：54.4％-93.9％)，并且在第3组中是70.8％(95％CI：48.9％-87.4％)。在所有CLL/SLL患者中，ORR是83.3％(95％CI：72.1％-91.4％)。一位患者(1.5％)获得了CR并且54位患者(81.8％)获得了PR。另外两位患者(3％)具有伴随淋巴细胞增多症的PR(PR-L)。在患有CLL/SLL的患者中，最佳反应显示在图2A中。PLL患者以最佳的CR和PR反应响应于治疗，其中DOR分别是9.2+和11.3+个月，在长期扩展研究中继续依鲁替尼，并且在这次报告时处于反应中。患有里希特氏转化的患者中有两位在发展出疾病进展之前持续471和137天具有稳定疾病；另外1位患有里希特氏转化的患者在第168天发展出疾病进展之前具有最佳PR反应(DOR 4.6个月)。第3组中有四位患者(17％)在起始依鲁替尼之前在奥伐木单抗单一疗法的情况下有进展。高危特征的存在似乎没有减轻功效。ORR在≥65岁的患者中是71％，在Rai阶段III/IV中是79％，在肿块性病变(≥5cm***)中是85％，在未突变的IGHV中是90％，在del(17)(p13.1)中是87％，并且在β2-微球蛋白＞3mg/L的患者中是75％(图2B)。
总的来说，70位患者中的37位(53％)发展出淋巴细胞增多症，包括第1组中的17位(63％)、第2组中的11位(55％)以及第3组中的9位(39％)。随时间推移，ALC的中位改变百分比描绘在图2C中。到峰值ALC的中位时间在第1组中是3.1周，在第2组中是1.1周，并且在第3组中是13.1周，反映了给药安排。在分析时，第1组的所有患者在12.1周实现消退的中位时间内***胞增多症消退；第2组的11位患者中的9位(实现消退的中位时间：7.6周)***胞增多症消退；第3组的9位患者中的6位(实现消退的中位时间：21.1周)***胞增多症消退。所有的组都注意到***大小的减小(图2D)。正如所期望的，第1组的患者的伴随性淋巴细胞增多症比第2组和第3组显著，这是因为后两者开始了奥伐木单抗治疗；在所有的组中，ALC随时间推移减小。
总的来说，具有基线血细胞减少症的50位患者中的39位(78％)显示出至少一个血液学参数改良。在具有基线嗜中性白细胞减少症的20位患者中的12位(60％)、具有贫血的33位患者中的18位(55％)以及具有血小板减少症的36位患者中的25位(69％)中看到了持久的血液学改良(定义为在不输注或不使用生长因子的情况下，≥50％的基线值以上的改善；或ANC＞1500/μL；或血红蛋白＞11g/dL；或血小板＞100,000/μL，持续≥56天)。
在响应于对疾病的研究治疗的58位患者中，到达初始反应的中位时间在第1组中是2.8个月(范围1-6)，在第2组中是1个月(范围1-3.1)，并且在第3组中是2.8个月(范围2.7-7.4)。获得CR的患者也在第12.2个月时到达初始反应。整个研究群体或各组尚未到达中位DOR。在第12个月，估计继续反应率是88.9％(95％CI：74.3-95.4)。在研究结束时，52位相应的患者(89.7％)依然活着并且无进展。
在12.5个月的研究的中位时间，尚未到达中位PFS；第1组、第2组和第3组的中位随访时间分别是16.4、11.8和11.1个月。在长期扩展研究中，大部分(76％)的患者继续依鲁替尼，并且2位患者(2.8％)具有干细胞移植。估计12个月的PFS率对整个研究群体来说是83.1％(95％CI：72.1％-90％)，并且在第1组中是88.7％(95％CI：69.0％-96.2％)，在第2组中是85％(60.4％-94.9％)并且在第3组中是75％(95％CI：52.6％-87.9％)(图3)。估计12个月的OS对整个研究群体来说是88.6％(95％CI：78.6％-94.2％)，并且在第1组中是92.3％(95％CI：72.5％-98％)，在第2组中是85％(95％CI：60.4％-94.9％)，并且在第3组中是87.5％(95％CI：66.1％-95.8％)。
讨论
我们在文本中证明了在1b/2期研究中，在所研究的所有3种剂量投药顺序中，依鲁替尼和奥伐木单抗在患有复发性/难治性CLL/SLL的患者中显示出高临床活性。这些患者经过中位值为3次的先前疗法密集预治疗过，并且大部分具有高危疾病特征。在所有的3个组中，在这次很短的随访时间，反应率基本上高于基于单一药剂奥伐木单抗或依鲁替尼的先前经历所预期的。24，31在奥伐木单抗之前接受过一个月依鲁替尼的组对疗法的反应最高。相比之下，接受奥伐木单抗导入的患者的反应最低，这可能反映了这种治疗相较于依鲁替尼来说功效减弱，如最近在随机化3期RESONATETM试验中在先前经过治疗的CLL患者中所证明。25所有的组中的毒性是类似的。虽然基于每组患者的随机化的缺乏和不同预治疗的特征，3个组的直接比较是不可能的，但是在这项研究中，研究者选择追求第1组的安排且后续研究组合抗CD20抗体，因为这种安排具有最高的反应率和最低的输注反应率(33％，对比第2组中的70％和第3组中的38％)。值得注意的是，所有3种安排都允许大部分患者从组合中获益。已经报道，并行投予依鲁替尼和利妥昔单抗具有与在本试验中所观察到的反应所评定的功效类似的功效。42研究者测定的CLL/SLL组的ORR是83.3％，其中另外的3％获得了伴随淋巴细胞增多症的部分反应，这与历史上在治疗复发性和/或难治性CLL时所用的疗法相比较佳。在PCYC-1102-CA试验中，ORR(CR和PR)对于依鲁替尼420mg和840mg组来说均是71％，并且另外分别有20％和15％的患者具有PR-L。24值得注意地是，组合的PR-L率(3％)明显低于PCYC-1102-CA中(14.8％)。最近3年更新的PCYC-1102-CA数据证明，92％最初获得了PR-L的患者在继续用单一药剂依鲁替尼治疗的情况下转化为了常规反应(PR/CR)。43反应者到达最佳反应的中位时间是2.8个月。在第1组、第2组和第3组中，到达最佳反应的时间分别是3.8、2.8和4.6个月。区别在于，在PCYC-1102-CA中用420mg治疗的复发性或难治性患者到达最佳反应的时间是7.4个月。
本项研究登记了具有由CLL引起的PLL以及DLBCL(里希特氏转化)的患者，表明了在患有侵袭性疾病的患者中用这种组合疗法控制疾病的可能性，其中限定是只治疗了2位具有PLL的患者和3位具有里希特氏转化的患者。这对于PLL尤其正确，其中的2位患者具有此时仍然存在的持久缓解。
组合的高ORR在患者亚组中是一致的，甚至在具有高危特征的患者中也是如此，高危特征如del(17)(p13.1)、未突变的IGHV和升高的β2-微球蛋白水平。突变的IGHV亚组(n＝8)显示ORR相比于未突变的亚组(n＝50)减小(50％对比90％)。具有突变的IGHV的8位患者中的两位是在第3组中并且在奥伐木单抗单一疗法期间有进展；两位都开始了依鲁替尼并且随后获得了PR和PR-L。其它6位患者具有PR(n＝4)、PR-L(n＝1)和稳定疾病(n＝1)。不同遗传组中PFS的检查将需要进一步随访，因为在所分析的任何亚组中都没有到达中位PFS。实际上，在PCYC-1102-CA研究中，只有具有del(17)(p13.1)或del(11)(q22.3)的患者显示出了进展趋势，并且PFS是随时间推移出现的唯一差异。43
淋巴细胞增多症是BCR抑制剂的有详细描述的药效类效应；在依鲁替尼的情况下，这通过抑制BTK介导的B细胞归巢和粘附到肿瘤微环境，引起白血病细胞从***区室动员到外周血中而发生。21，23在本项研究的总群体的53％中发展出了淋巴细胞增多症，其中在奥伐木单抗前1个月开始依鲁替尼时观察到的比例较高(第1组：63％)，并且在奥伐木单抗作为单一疗法持续2个月时比例较低(第3组：39％)。在单一药剂依鲁替尼的先前的2期和3期研究中，在较高比例的患者(分别是78％和69％的患有CLL/SLL的患者)中发展出了淋巴细胞增多症，表明增加抗CD20单克隆抗体可以减小在用依鲁替尼治疗的CLL患者中观察到的淋巴细胞增多症的比例。24，25鉴于依鲁替尼相对于奥伐木单抗的给药顺序的差异，可以预测3个组的淋巴细胞增多症模式的时间差异。类似于单一药剂依鲁替尼的报告，依鲁替尼和奥伐木单抗组合的本项研究显示，伴随着淋巴细胞增多症发生了***大小快速且大量减小。24，44来自患有复发性/难治性CLL的患者的单一药剂依鲁替尼的2期试验的最新分析显示，伴随着长期淋巴细胞增多症的PR相比于传统的临床反应来说与较差的PFS结果无关。45单一药剂依鲁替尼的这个发现45连同来自依鲁替尼和奥伐木单抗的组合的本项研究的数据以及所报告的依鲁替尼和利妥昔单抗的组合使淋巴细胞增多症减少46一起引发了一个关于另外用抗CD20单克隆抗体靶向淋巴细胞增多症是否会相对于单一药剂依鲁替尼疗法改良长期PFS/OS结果的重要问题。这个问题目前正在随机化研究中研究，随机化研究包括评估依鲁替尼土利妥昔单抗的2期试验(NCT02007044)和比较利妥昔单抗和苯达莫司汀、利妥昔单抗和依鲁替尼以及依鲁替尼单一疗法的3臂3期ALLIANCE试验(NCT01886872)。
在组合疗法中所观察到的最常见的AE(例如，腹泻、输注相关的反应、挫伤/碰伤、上呼吸道感染)与先前试验中单一药剂的安全概况一致。24，25，31在6位患者(8％)中发生了≥3级主要出血事件，这与在PCYC-1102-CA中针对单一药剂依鲁替尼所报告的比例一致，但对比奥伐木单抗(1.6％)，略高于单一药剂依鲁替尼的最新随机化RESONATE研究(1％)。24，25在本研究中报告了相对较高比例(42％)的外周感觉神经病。然而，大多数病例是1级或2级，并且仅2位患者具有3级事件。在较早的单一药剂依鲁替尼研究中，外周感觉神经病不是常见的AE。24，25然而，在随机化RESONATE研究中，注意到在奥伐木单抗的情况下的外周感觉神经病(1级和2级)的比例(13％)高于在依鲁替尼的情况下(4％)。25这些结果表明，虽然外周神经病可能与奥伐木单抗疗法有关25，但是与依鲁替尼组合可能会加剧这种病。在研究抗CD20抗体和依鲁替尼的其它试验中不是经常注意到外周神经病(9％用依鲁替尼与利妥昔单抗的组合治疗的患者)。42一般来说，这种并发症不会限制投予任一疗法作为当前试验的一部分的能力。
表1.基线人口统计学和临床特征
ANC＝绝对嗜中性白细胞计数；ECOG＝东部肿瘤协作组；IGHV＝免疫球蛋白重链可变区
*低风险，0期；中等风险，I期或II期；高风险，III期或IV期。
表2.先前全身性疗法
表3.患者的处置和研究治疗暴露
*包括第3组中的2位患者，他们在奥伐木单抗导入阶段期间因为疾病进展而中断奥伐木单抗，然后开始依鲁替尼单一疗法并且稍后登记到扩展研究中。
表4.不良事件的汇总
*在＞15％的研究群体中发生。
包括嗜中性白细胞减少症和降低的嗜中性白细胞计数的优选术语。
本文中所描述的实例和实施例是说明性的并且本领域的普通技术人员所想到的各种修改或改变应该包括在本发明内。如本领域的普通技术人员将了解，以上实例中所列出的特定组分可以用其它功能上等效的组分替换，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、填料等。

Claims (110)

1.一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中所述第一阶段是投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且所述第二阶段是投予所述BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
2.根据权利要求1所述的组合给药方案，其中所述较长的第一段时间是长达90天的一段时间。
3.根据权利要求1所述的组合给药方案，其中所述较长的第一段时间是长达60天的一段时间。
4.根据权利要求1所述的组合给药方案，其中所述较长的第一段时间是长达28天的一段时间。
5.根据权利要求1所述的组合给药方案，其中所述较长的第一段时间是长达14天的一段时间。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述较长的第二段时间是长达40周的一段时间。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述较长的第二段时间是长达35周的一段时间。
8.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述较长的第二段时间是长达30周的一段时间。
9.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述较长的第二段时间是长达25周的一段时间。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述组合给药方案是投予所述BTK抑制剂和所述抗CD20治疗剂，维持长达52周的一段时间。
11.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述组合给药方案是投予所述BTK抑制剂和所述抗CD20治疗剂，维持长达37周的一段时间。
12.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述组合给药方案是投予所述BTK抑制剂和所述抗CD20治疗剂，维持长达29周的一段时间。
13.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述组合给药方案是投予所述BTK抑制剂和所述抗CD20治疗剂，维持长达27周的一段时间。
14.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述组合给药方案是投予所述BTK抑制剂和所述抗CD20治疗剂，维持长达25周的一段时间。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述抗CD20治疗剂包含奥伐木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托西莫单抗(tositumomab)、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)(AME-133v)、奥克珠单抗(ocrelizumab)、TRU-015、维托珠单抗(veltuzumab)(IMMU-106)或其组合。
16.根据权利要求15所述的组合给药方案，其中所述抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。
17.根据权利要求16所述的组合给药方案，其中奥伐木单抗静脉内投予。
18.根据权利要求16或17所述的组合给药方案，其中奥伐木单抗在疗法治疗的过程中按最多12次输液投予。
19.根据权利要求16到18中任一权利要求所述的组合给药方案，其中奥伐木单抗按约300毫克/天到约2000毫克/天的剂量投予。
20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼(ibrutinib)。
21.根据权利要求20所述的组合给药方案，其中依鲁替尼经口投予。
22.根据权利要求20或21所述的组合给药方案，其中依鲁替尼按一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次投予。
23.根据权利要求20或21所述的组合给药方案，其中依鲁替尼按一天一次投予。
24.根据权利要求20到23中任一权利要求所述的组合给药方案，其中依鲁替尼按约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量投予。
25.根据权利要求20到23中任一权利要求所述的组合给药方案，其中依鲁替尼按约100毫克/天到约900毫克/天的剂量投予。
26.根据权利要求20到23中任一权利要求所述的组合给药方案，其中依鲁替尼按约420毫克/天到约840毫克/天的剂量投予。
27.根据权利要求20到23中任一权利要求所述的组合给药方案，其中依鲁替尼按约420毫克/天的剂量投予。
28.根据权利要求1到27中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述血液***恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
29.根据权利要求28所述的组合给药方案，其中所述血液***恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
30.根据权利要求29所述的组合给药方案，其中所述B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
31.根据权利要求29或30所述的组合给药方案，其中所述B细胞恶性肿瘤是CLL。
32.根据权利要求29或30所述的组合给药方案，其中所述B细胞恶性肿瘤是SLL。
33.根据权利要求29或30所述的组合给药方案，其中所述B细胞恶性肿瘤是PLL。
34.根据权利要求29或30所述的组合给药方案，其中所述B细胞恶性肿瘤是DLBCL。
35.根据权利要求29或30所述的组合给药方案，其中所述B细胞恶性肿瘤是MCL。
36.根据权利要求29或30所述的组合给药方案，其中所述B细胞恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)。
37.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述血液***恶性肿瘤是复发性或难治性血液***恶性肿瘤。
38.根据权利要求1到37中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述血液***恶性肿瘤是转移的血液***恶性肿瘤。
39.根据权利要求1到38中任一权利要求所述的组合给药方案，其中所述组合给药方案进一步包含投予另外的治疗剂。
40.根据权利要求39所述的组合给药方案，其中所述另外的治疗剂选自止痛剂、抗组胺剂、化学治疗剂或辐射治疗剂。
41.根据权利要求40所述的组合给药方案，其中所述止痛剂是醋氨酚(acetaminophen)。
42.根据权利要求40所述的组合给药方案，其中所述抗组胺剂是西替利嗪(cetirizen)。
43.根据权利要求40所述的组合给药方案，其中所述化学治疗剂选自氯芥苯丁酸(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、阿霉素(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、氟达拉滨(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、***(dexamethasone)、***(prednisone)、CAL-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他汀(pentostatin)、内皮抑制素(endostatin)或其组合。
44.一种用于治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中所述第一阶段是投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且所述第二阶段是投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
45.一种用于治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中所述第一阶段是投予BTK抑制剂作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且所述第二阶段是投予所述BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
46.一种用于治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的组合给药方案，包含第一阶段和第二阶段，其中所述第一阶段是投予依鲁替尼作为单一药剂治疗，维持较长的第一段时间，并且所述第二阶段是投予依鲁替尼与抗CD20治疗剂的组合，维持较长的第二段时间。
47.一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，包含根据组合给药方案向所述受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，其中所述组合给药方案包含在较长的第一段时间内按照单一药剂投予所述BTK抑制剂作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予所述BTK抑制剂与所述抗CD20治疗剂的所述组合作为第二阶段。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述较长的第一段时间是长达90天的一段时间作为第一阶段。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述较长的第一段时间是长达60天的一段时间作为第一阶段。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述较长的第一段时间是长达28天的一段时间作为第一阶段。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述较长的第一段时间是长达14天的一段时间作为第一阶段。
52.根据权利要求47到51中任一权利要求所述的方法，其中所述较长的第二段时间是长达40周的一段时间。
53.根据权利要求47到51中任一权利要求所述的方法，其中所述较长的第二段时间是长达35周的一段时间。
54.根据权利要求47到51中任一权利要求所述的方法，其中所述较长的第二段时间是长达30周的一段时间。
55.根据权利要求47到51中任一权利要求所述的方法，其中所述较长的第二段时间是长达25周的一段时间。
56.根据权利要求47到55中任一权利要求所述的方法，其中所述组合给药方案投予长达52周的一段时间。
57.根据权利要求47到55中任一权利要求所述的方法，其中所述组合给药方案投予长达37周的一段时间。
58.根据权利要求47到55中任一权利要求所述的方法，其中所述组合给药方案投予长达29周的一段时间。
59.根据权利要求47到55中任一权利要求所述的方法，其中所述组合给药方案投予长达27周的一段时间。
60.根据权利要求47到55中任一权利要求所述的方法，其中所述组合给药方案投予长达25周的一段时间。
61.根据权利要求47到60中任一权利要求所述的方法，其中所述抗CD20治疗剂包含奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗CD20治疗剂是奥伐木单抗。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中奥伐木单抗静脉内投予。
64.根据权利要求61到63中任一权利要求所述的方法，其中奥伐木单抗在疗法治疗的过程中按最多12次输液投予。
65.根据权利要求61到64中任一权利要求所述的方法，其中奥伐木单抗按约300毫克/天到约2000毫克/天的剂量投予。
66.根据权利要求47到65中任一权利要求所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
67.根据权利要求66所述的方法，其中依鲁替尼经口投予。
68.根据权利要求66或67所述的方法，其中依鲁替尼按一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次投予。
69.根据权利要求66或67所述的方法，其中依鲁替尼按一天一次投予。
70.根据权利要求66到69中任一权利要求所述的方法，其中依鲁替尼按约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量投予。
71.根据权利要求66到69中任一权利要求所述的方法，其中依鲁替尼按约100毫克/天到约900毫克/天的剂量投予。
72.根据权利要求66到69中任一权利要求所述的方法，其中依鲁替尼按约420毫克/天到约840毫克/天的剂量投予。
73.根据权利要求66到69中任一权利要求所述的方法，其中依鲁替尼按约420毫克/天的剂量投予。
74.根据权利要求47到73中任一权利要求所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
77.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是CLL。
78.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是SLL。
79.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是PLL。
80.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是DLBCL。
81.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是MCL。
82.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
83.根据权利要求75到82中任一权利要求所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是复发性或难治性血液***恶性肿瘤。
84.根据权利要求75到83中任一权利要求所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是转移的血液***恶性肿瘤。
85.根据权利要求47到84中任一权利要求所述的方法，其中所述方法进一步包含投予另外的治疗剂。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自止痛剂、抗组胺剂、化学治疗剂或辐射治疗剂。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述止痛剂是醋氨酚。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述抗组胺剂是西替利嗪。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述化学治疗剂选自氯芥苯丁酸、异环磷酰胺、阿霉素、美沙拉嗪、沙立度胺、来那度胺、替西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、太平洋紫杉醇、多西他赛、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑制素或其组合。
90.根据权利要求47到89中任一权利要求所述的方法，其中所述组合疗法导致疾病缓解延长。
91.根据权利要求47到90中任一权利要求所述的方法，其中所述组合疗法导致疾病进展减少。
92.一种治疗有需要的受试者的血液***恶性肿瘤的方法，包含根据组合给药方案向所述受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，其中所述组合给药方案包含在较长的第一段时间内按照单一药剂投予依鲁替尼作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予依鲁替尼与所述抗CD20治疗剂的所述组合作为第二阶段。
93.一种治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的方法，包含根据组合给药方案向所述受试者投予治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗CD20治疗剂的组合，其中所述组合给药方案包含在较长的第一段时间内按照单一药剂投予所述BTK抑制剂作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予所述BTK抑制剂与所述抗CD20治疗剂的所述组合作为第二阶段。
94.一种治疗有需要的受试者的慢性淋巴细胞性白血病的方法，包含根据组合给药方案向所述受试者投予治疗有效量的包含依鲁替尼和抗CD20治疗剂的组合，其中所述组合给药方案包含在较长的第一段时间内按照单一药剂投予依鲁替尼作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予依鲁替尼与所述抗CD20治疗剂的所述组合作为第二阶段。
95.一种BTK抑制剂与抗CD20治疗剂的组合用于治疗有需要的个体的血液***恶性肿瘤的用途，其中包含所述BTK抑制剂和所述抗CD20治疗剂的所述组合根据组合给药方案投予，其中所述组合给药方案包含在较长的第一段时间内按照单一药剂投予所述BTK抑制剂作为第一阶段，然后在较长的第二段时间内投予所述BTK抑制剂与所述抗CD20治疗剂的所述组合作为第二阶段。
96.根据权利要求95所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
97.根据权利要求95到96中任一权利要求所述的用途，其中所述抗CD20治疗剂包含奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。
98.根据权利要求95到97中任一权利要求所述的用途，其中所述血液***恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
99.根据权利要求98所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
100.根据权利要求98所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是CLL。
101.根据权利要求98所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是SLL。
102.根据权利要求98所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是PLL。
103.根据权利要求98所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是DLBCL。
104.根据权利要求98所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是MCL。
105.根据权利要求98所述的用途，其中B细胞恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
106.根据权利要求95到105中任一权利要求所述的用途，其中所述血液***恶性肿瘤是复发性或难治性血液***恶性肿瘤。
107.根据权利要求95到105中任一权利要求所述的用途，其中所述血液***恶性肿瘤是转移的血液***恶性肿瘤。
108.根据权利要求95到105中任一权利要求所述的用途，其中所述血液***恶性肿瘤是未经治疗的血液***恶性肿瘤。
109.一种药物组合物，包含：
a.治疗有效量的依鲁替尼；
b.抗CD20治疗剂；以及
c.药学上可接受的赋形剂。
110.根据权利要求109所述的药物组合物，其中所述抗CD20治疗剂选自奥伐木单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、替坦异贝莫单抗、托西莫单抗、FBTA05、碘I 131/托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗(AME-133v)、奥克珠单抗、TRU-015、维托珠单抗(IMMU-106)或其组合。
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