JP2013539759A - ポロ様キナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、環A、U1、U2、U3、R2、R3およびR4は本明細書において定義されるとおりである。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、本発明の化合物および組成物の作製方法、および例えば、パーキンソン病などの種々の障害の処置および予防における使用方法を提供する。本発明はまた、α−シヌクレイン異常症などの神経変性疾患の処置方法も提供する。
Description
(関連出願への相互参照)
本願は、2010年10月8日に出願された、「Inhibitors of Polo−Like Kinase」と題する米国仮特許出願第61/404,758号および2010年12月21日に出願された、「Inhibitors of Polo−Like Kinase」と題する米国仮特許出願第61/425,560号の優先権を主張する。米国仮特許出願第61/404,758号および同第61/425,560号はそれぞれ、その全体が参考として本明細書に援用される。
本願は、2010年10月8日に出願された、「Inhibitors of Polo−Like Kinase」と題する米国仮特許出願第61/404,758号および2010年12月21日に出願された、「Inhibitors of Polo−Like Kinase」と題する米国仮特許出願第61/425,560号の優先権を主張する。米国仮特許出願第61/404,758号および同第61/425,560号はそれぞれ、その全体が参考として本明細書に援用される。
(発明の背景)
レヴィー小体病(LBD)は、ドパミン作動性系の変性、運動系の変化、認知障害、およびレヴィー小体(LB)の形成を特徴とする(例えば、非特許文献1参照)。LBDとしては、パーキンソン病(PD)、びまん性レヴィー小体病(DLBD)、アルツハイマー病のレヴィー小体異型(LBV)、パーキンソン病(PD)とアルツハイマー病(AD)の複合型、ならびに多系統萎縮症(MSA)と認定される症候群が挙げられる。レヴィー小体型認知症(DLB)は、LBDという用語における相違点を調和させるための造語である。LBを伴う障害は、相変わらず高齢者集団の運動障害および認知機能低下の共通の原因である(例えば、非特許文献2参照)。
レヴィー小体病(LBD)は、ドパミン作動性系の変性、運動系の変化、認知障害、およびレヴィー小体(LB)の形成を特徴とする(例えば、非特許文献1参照)。LBDとしては、パーキンソン病(PD)、びまん性レヴィー小体病(DLBD)、アルツハイマー病のレヴィー小体異型(LBV)、パーキンソン病(PD)とアルツハイマー病(AD)の複合型、ならびに多系統萎縮症(MSA)と認定される症候群が挙げられる。レヴィー小体型認知症(DLB)は、LBDという用語における相違点を調和させるための造語である。LBを伴う障害は、相変わらず高齢者集団の運動障害および認知機能低下の共通の原因である(例えば、非特許文献2参照)。
近年、LBDの病因を理解するための新たな期待が生じている。いくつかの研究により、シナプス内タンパク質α−シヌクレインがPDの病因に中心的な役割を果たしていることが示唆されている。例えば、α−シヌクレインはLB内に蓄積される(例えば、非特許文献3;非特許文献4;および非特許文献5参照)。さらに、α−シヌクレイン遺伝子における変異は、パーキンソニズムの稀な家族性形態と共分離している(例えば、非特許文献6;および非特許文献7参照)。また、トランスジェニックマウス(例えば、非特許文献8)およびショウジョウバエ(例えば,非特許文献9参照)におけるα−シヌクレインの過剰発現により、PDのいくつかの病理学的態様が模倣される。
多くの科学者は、PDが全身性シヌクレイン異常症の比較的後期発生型であり、「パーキンソニズムは氷山の一角にすぎない」(非特許文献10)と考えている。例えば、レヴィー小体は交感神経節および腸の筋層間神経叢において報告されている(非特許文献11;非特許文献12)。種々の障害がレヴィー小体の存在と関連している。例えば、レヴィー小体は、レム睡眠行動障害を有する患者の脳幹に見い出されている(非特許文献13)。多くのPD患者において、パーキンソニズムが発症するずっと前から嗅覚機能障害が報告されている。偶発的レヴィー小体病および典型的なPDを有する患者の心臓組織の検査により心筋におけるシヌクレイン陽性神経炎が示された(非特許文献14)。また、食道、下腸および膀胱の機能障害は、末梢自律神経系におけるPD関連病態の初期徴候であるという証拠もある(非特許文献15;非特許文献16;非特許文献17)。したがって、脳内および他の組織内のα−シヌクレインの蓄積がヒト、マウスおよびハエという多様な種において同様の形態学的および神経学的変化と関連しているという事実により、この分子がPDの発症に寄与していることが示唆される。
LBDの発症率は増大し続けており、深刻な公衆衛生問題となっているが、このような障害には承認された処置薬がない。
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(発明の要旨)
ポロ様キナーゼ(PLK)、特にPLK1またはPLK2の阻害剤である化合物、好ましくはPLK1と比較してPLK2を選択的に阻害する化合物を提供する。PLK2は、レヴィー小体の形成に関与しているタンパク質α−シヌクレインをリン酸化することが示されているキナーゼである。したがって、PLK2の阻害剤は、神経変性疾患、特に、レヴィー小体の形成が関係しているもの(例えば、パーキンソン病)の処置に有用である。また、PLK2の阻害剤を含む薬学的組成物、ならびにポロ様キナーゼの活性化と関連している種々の神経変性障害(レヴィー小体病およびレヴィー小体型疾患など)の処置および予防に該組成物を使用する方法を提供する。
ポロ様キナーゼ(PLK)、特にPLK1またはPLK2の阻害剤である化合物、好ましくはPLK1と比較してPLK2を選択的に阻害する化合物を提供する。PLK2は、レヴィー小体の形成に関与しているタンパク質α−シヌクレインをリン酸化することが示されているキナーゼである。したがって、PLK2の阻害剤は、神経変性疾患、特に、レヴィー小体の形成が関係しているもの(例えば、パーキンソン病)の処置に有用である。また、PLK2の阻害剤を含む薬学的組成物、ならびにポロ様キナーゼの活性化と関連している種々の神経変性障害(レヴィー小体病およびレヴィー小体型疾患など)の処置および予防に該組成物を使用する方法を提供する。
特定のPLK阻害剤が公知である(例えば、WO2008/076392、WO2009/023269、WO2010/008454、WO2010/008459、WO2010/025073、および米国特許7,763,629参照)。典型的には、該阻害剤は、細胞増殖に関与しているキナーゼであるPLK1を阻害するように設計されたものである。そのため、該阻害剤は種々のがんの処置に有用である。したがって、PLK1の阻害剤である本明細書に記載の化合物は種々のがんの処置において有用である。PLK1などの他のポロ様キナーゼよりもPLK2に対する選択性を特徴とするPLK阻害剤はまだ報告されていない。本明細書において、PLK2の阻害剤であり、好ましくは(preferebly)PLK1と比較して選択的であり、神経変性障害(例えば、パーキンソン病および他のレヴィー小体病)の処置において有用である化合物を記載する。
種々の態様において、式(I):
Aは、置換または非置換のアリール、置換または非置換の5員または6員のヘテロシクロアルキル、および置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択される環であり;
U1はNまたはCR1であり、U2はNまたはCR1aであり、U3はNまたはCR1bであるが、U1、U2およびU3のうちのいずれか1つ、またはいずれか2つはNであるものとし、ここで、R1、R1aおよびR1bは、存在する場合、独立して、H、ハロゲン、CN、非置換C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群より選択され;
R2は、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC2〜C6アルケニル、置換または非置換のC2〜C6アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキル、および置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC2〜C6アルケニル、置換または非置換のC2〜C6アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキル、および置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR2とR3が、これらが結合している炭素原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルを形成しており;
R4は、置換または非置換の(unsusbtituted)C1〜C10アルキル、置換または非置換のC2〜C10アルケニル、置換または非置換のC2〜C10アルキニル、置換または非置換の3〜10員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−NR25R26からなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成しているか;あるいはR4、R2およびR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて、縮合している4〜8員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成しており;
R25およびR26は独立して、H、置換もしくは非置換のC3〜C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルである)
による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
(発明の詳細な説明)
定義
以下の定義および説明は、本明細書と特許請求の範囲の両方を含む本文書全体を通して用いる用語に対するものである。本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の式または名称は、そのあらゆる異性体、例えば、立体異性体(例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー)、幾何異性体、互変異性体、およびその混合物(かかる異性体が存在する場合)、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物(例えば、水和物)を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、およびその薬学的に許容され得る溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、およびその薬学的に許容され得る塩を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる異性体を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆるエナンチオマーを包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆるジアステレオマーを包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる薬学的に許容され得る塩を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる溶媒和物を包含しているものとする。
定義
以下の定義および説明は、本明細書と特許請求の範囲の両方を含む本文書全体を通して用いる用語に対するものである。本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の式または名称は、そのあらゆる異性体、例えば、立体異性体(例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー)、幾何異性体、互変異性体、およびその混合物(かかる異性体が存在する場合)、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物(例えば、水和物)を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、およびその薬学的に許容され得る溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、およびその薬学的に許容され得る塩を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる異性体を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆるエナンチオマーを包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆるジアステレオマーを包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる薬学的に許容され得る塩を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる溶媒和物を包含しているものとする。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)に対する言及、または式(I)の化合物に対する言及は、任意の亜属実施形態を含む式(I)、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、(XVf)、(XVI)、(XVIa)、(XVIb)、(XVIc)、(XVId)、(XVIe)、(XVIf)、(XVIg)、(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)、(XVIId)、(XVIIe)、または(XVIIf)(そのあらゆる亜属実施形態を含む)に対する言及を包含している。
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「a」、「an」および「the」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象物を包含していることに注意されたい。したがって、例えば、「化合物(a compound)」を含む組成物に対する言及は、2種類以上の化合物の混合物を包含している。また、本文中にそうでないことを明示していない限り、用語「または(もしくは)」は、その意味において「および/または」を包含して全般的に用いていることに注意されたい。
多数の置換基が構造に結合していると示されている場合、該置換基は独立して選択される。例えば、「環Aは、例えば1、2または3個のR基で必要に応じて置換されている」とは、環Aが1、2または3個のR基で置換されており、このとき該R基は独立して選択される(すなわち、同じであっても異なっていてもよい)ことを示す。任意の必要に応じて置換されている基について、かかる置換はいずれも安定な分子をもたらすものであることが理解される。
化合物は、Autonom 2000 4.01.305(これは、Beilstein Information Systems,Inc,Englewood,Coloradoから入手可能である);ChemDraw v.10.0もしくはChemDraw Ultra v.10.0.4(Cambridgesoft(100 Cambridge Park Drive,Cambridge,MA 02140)から入手可能)、またはACD Name pro(これは、Advanced Chemistry Development,Inc.(110 Yonge Street,14th floor,Toronto,Ontario,Canada M5c 1T4)から入手可能である)を用いて命名した。あるいはまた、名称は、IUPAC規則に基づいて作成するか、または最初に前述の命名法プログラムを用いて作成した名称から誘導した。示された名称と化合物構造間に曖昧さが存在し得る場合、または所与の構造に対して名称が示されていない場合はいずれも、示された構造によってその化合物が明白に規定されることを意図する。
用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する(例えば、C1〜C10は、1〜10個の炭素原子を意味する)。典型的には、アルキル基は1〜24個の炭素原子(すなわち、C1〜C24アルキル)を有するものであり、1〜12個の炭素原子(すなわち、C1〜C12アルキル)、1〜10個の炭素原子(すなわち、C1〜C10アルキル)、1〜8個の炭素原子を有する基(すなわち、C1〜C8アルキル)、1〜6個の炭素原子を有する基(すなわち、C1〜C6アルキル)または1〜4個の炭素原子を有する基(すなわち、C1〜C4アルキル)が好ましい。「低級アルキル」基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、C1〜C4アルキル)である。用語「アルキル」は二価および多価の基を包含する。例えば、用語「アルキル」は、適切な場合、例えば、式によってアルキル基が二価になることが示される場合、または置換基が連接されて環を形成する場合、「アルキレン」を包含する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ならびに例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルの同族体および異性体が挙げられる。
用語「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、二価(ジラジカル)のアルキル基を意味し、該アルキルは本明細書に定義したとおりである。「アルキレン」は、限定されないが、−CH2CH2CH2CH2−が例示される。典型的には、「アルキレン」基は1〜24個の炭素原子を有するものであり、10個以下の炭素原子(例えば、1〜8、1〜6、または1〜4個の炭素原子)を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキレン」基は1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基である。
用語「アルケニル」は、単独で、または別の置換基の一部として、2〜24個の炭素原子(すなわち、C2〜C24アルケニル)と少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基をいう。典型的なアルケニル基は2〜10個の炭素原子(すなわち、C2〜C10アルケニル)と少なくとも1つの二重結合を有する。好ましいアルケニル基は、2〜8個の炭素原子(すなわち、C2〜C8アルケニル)または2〜6個の炭素原子(すなわち、C2〜C6アルケニル)と1〜3つの二重結合を有するものである。例示的な「アルケニル」基としては、ビニル、2−プロペニル、1−ブタ−3−エニル、クロチル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、2−イソペンテニル、1−ペンタ−3−エニル、1−ヘキサ−5−エニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、単独で、または別の置換基の一部として、2〜24個の炭素原子(すなわち、C2〜C24アルキニル)と少なくとも1つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖状不飽和または多価不飽和の炭化水素基をいう。典型的な「アルキニル」基は2〜10個の炭素原子(すなわち、C2〜C10アルキニル)と少なくとも1つの三重結合を有するものである。好ましい「アルキニル」基は2〜6個の炭素原子(すなわち、C2〜C6アルキニル)と少なくとも1つの三重結合を有するものである。例示的な「アルキニル」基としては、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル(すなわち、プロパルギル)、エチニルおよび3−ブチニルが挙げられる。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は、その慣例的な意味で用いられており、分子の残部に、それぞれ、酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して結合する置換または非置換のアルキル基をいう。「モノアルキルアミノ」は、1個の低級アルキル基で置換されているアミノ基をいい、「ジアルキルアミノ」は、2個の低級アルキル基で独立して置換されているアミノ基をいう。
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語との組合せで、記載された数の炭素原子(例えば、C2〜C24、C2〜C10、C2〜C8、またはC2〜C6)と、例えば、N、O、S、Si、BおよびPから選択される少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくはN、OおよびS)とからなる安定な直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味し、ここで、窒素、イオウおよびリン原子は必要に応じて酸化されており、窒素原子(1個または複数)は必要に応じて四級化されている。ヘテロ原子(1個または複数)は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配される。ヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−CH2−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられる。2個までのヘテロ原子は連続的であってもよい(例えば、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3など)。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−が例示される。典型的には、ヘテロアルキル基は、3〜24個の原子(炭素原子と、水素を除くヘテロ原子)を有するものである(3〜24員ヘテロアルキル)。別の例では、ヘテロアルキル基は、合計3〜12個の原子を有するもの(3〜12員ヘテロアルキル)、3〜10個の原子を有するもの(3〜10員ヘテロアルキル)または3〜8個の原子を有するもの(3〜8員ヘテロアルキル)である。用語「ヘテロアルキル」は、適切な場合、例えば、式によってヘテロアルキル基が二価であることが示される場合、または置換基が連接されて環を形成する場合、「ヘテロアルキレン」を包含する。
用語「シクロアルキル」は、単独で、または他の用語との組合せで、3〜24個の炭素原子(すなわち、C3〜C24シクロアルキル)を有する飽和または不飽和の非芳香族炭素環式基を表し、3〜12個の炭素原子を有する基(例えば、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキル)が好ましい。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。また、用語「シクロアルキル」としては、橋かけ型の多環式(例えば、二環式)構造、例えば、ノルボルニル、アダマンチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプチルも挙げられる。「シクロアルキル」基は、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)および非芳香族(例えば、炭素環式または複素環式の)環から選択される少なくとも1つ(例えば、1〜3つ)の他の環と縮合しているものであってもよい。「シクロアルキル」基が縮合アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環を含むものである場合、「シクロアルキル」基は、分子の残部に炭素環式環によって結合される。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」、「複素環」、または「ヘテロシクリル」は、単独で、または他の用語との組合せで、例えばN、O、S、Si、BおよびPから選択される少なくとも1個から5個までのヘテロ原子(好ましくはN、OおよびS)を含む炭素環式の飽和または不飽和の非芳香環(例えば、3〜10員または3〜8員環、好ましくは4、5、6または7員環)を表す(ここで、窒素、イオウおよびリン原子は必要に応じて酸化されており、窒素原子(1個または複数)は必要に応じて四級化されており(例えば、窒素、酸素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子)か、あるいは少なくとも1個から5個までのヘテロ原子(例えば、N、OおよびSから選択される1〜5個のヘテロ原子)を当業者に公知の安定な組合せで含む4〜8員環の縮合環系(例えば、縮合している4〜8員環の二環式環系)を表す。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、縮合アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環が挙げられる。「複素環式」基が縮合アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を含むものである場合、「複素環式」基は、分子の残部に複素環を介して結合する。ヘテロ原子は複素環が分子の残部に結合する位置を占めていてもよい。本発明の例示的なヘテロシクロアルキル基または複素環式基としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルS−オキシド、テトラヒドロチエニルS,S−ジオキシド、ホモチオモルホリニルS−オキシド、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどが挙げられる。
「アリール」により、6〜14個の炭素原子または6〜10個の炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式の炭素環式基、好ましくはフェニルを意図する。例示的なアリール基としては、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環(例えば、1〜3個の他の環)が挙げられる。「アリール」基が縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を含むものである場合、「アリール」基は分子の残部にアリール環(例えば、フェニル環)を介して連結される。縮合環の一例では、アリール環の隣接している炭素原子上の水素原子のうちの2個が式−T−C(O)−(CRR’)q−U−の置換基で置き換えられており、式中、TおよびUは独立して、−NR−、−O−、−CRR’−または単結合であり、qは0〜3の整数であり、RおよびR’は独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである。縮合環の一例では、アリール環の隣接している炭素原子上の水素原子のうちの2個が式−A−(CH2)r−B−の置換基で置き換えられており、式中、AおよびBは独立して、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−または単結合であり、rは整数1〜4であり、RおよびR’は独立して水素または(C1〜C6)アルキルである。そのようにして形成される環の単結合のうちの1つが二重結合で必要に応じて置き換えられていてもよい。縮合環の一例では、アリール環の隣接している炭素原子上の水素原子のうちの2個が式−(CRR’)s−X−(CR”R’’’)d−の置換基で置き換えられており、式中、sおよびdは独立して、0〜3の整数であり、Xは、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−、ここで、R、R’、R”およびR’’’は独立して水素または(C1〜C6)アルキルである。「必要に応じて置換されているアリール」基は、本明細書に記載の1つ以上の置換基(例えば、1〜5個の独立した置換基)で必要に応じて置換されている。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、キノリン、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニルが挙げられる。好ましい「アリール」基としては、フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルおよびナフチルが挙げられる。特に好ましいのはフェニルである。
用語「アリールアルキル」は、置換または非置換のアリール基が置換または非置換のアルキレン基に結合して基−アルキレン−アリールを作る基を包含していることを意図し、該アルキレンおよびアリールは本明細書に定義したとおりである。例示的な「アリールアルキル」基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
「アリールオキシ」は、基−O−アリールを意図し、該アリールは本明細書に定義した置換または非置換のアリールである。一例において、アリールオキシ基のアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルである。
「アリールチオオキシ」は、基−S−アリールを意図し、該アリールは本明細書に定義した置換または非置換のアリールである。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、N、O、S、SiおよびBから選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1〜5個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子)(好ましくはN、OおよびS)を含む多価不飽和の5、6または7員の芳香族部分をいい、ここで、窒素およびイオウ原子は必要に応じて酸化されており、窒素原子(1個または複数)は必要に応じて四級化されている。「ヘテロアリール」基は、単一の環であってもよく、他のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環(例えば、1〜3個の他の環)と縮合していてもよい。縮合環の一例では、ヘテロアリール環の隣接している原子(例えば、炭素または窒素)上の水素原子のうちの2個が式−T−C(O)−(CRR’)q−U−の置換基で置き換えられており、式中、TおよびUは独立して、−NR−、−O−、−CRR’−または単結合であり、qは0〜3の整数であり、RおよびR’は独立して水素または(C1〜C6)アルキルである。縮合環の一例では、ヘテロアリール環の隣接している原子上の水素原子のうちの2個が式−A−(CH2)r−B−の置換基で置き換えられており、式中、AおよびBは独立して、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−または単結合であり、rは整数1〜4であり、RおよびR’は独立して水素または(C1〜C6)アルキルである。そのようにして形成される環の単結合のうちの1つが二重結合で必要に応じて置き換えられていてもよい。縮合環の一例では、ヘテロアリール環の隣接している原子上の水素原子のうちの2個が式−(CRR’)s−X−(CR”R’’’)d−の置換基で置き換えられており、式中、sおよびdは独立して、0〜3の整数であり、Xは、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−であり、R、R’、R”およびR’’’は独立して水素または(C1〜C6)アルキルである。「ヘテロアリール」基が縮合アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含むものである場合、「ヘテロアリール」基は、分子の残部にヘテロアリール環を介して結合する。ヘテロアリール基は分子の残部に、炭素原子によって結合してもヘテロ原子によって結合してもよい。「必要に応じて置換されているヘテロアリール」基は、本明細書に記載の1つ以上の置換基(例えば、1〜5個の独立した置換基)で必要に応じて置換されている。一例において、ヘテロアリール基は、4〜10個の炭素原子と、O、SおよびNから選択される1〜5個のヘテロ原子とを有するものである。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダ(pryida)ジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−N−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルN−オキシド、ピリミジニルN−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、キノリニルN−オキシド、インドリルN−オキシド、インドリニルN−オキシド、イソキノリルN−オキシド、キナゾリニルN−オキシド、キノキサリニルN−オキシド、フタラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソオキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキシド、インドリジニルN−オキシド、インダゾリルN−オキシド、ベンゾチアゾリルN−オキシド、ベンゾイミダゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、テトラゾリルN−オキシド、ベンゾチオピラニルS−オキシド、ベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルが挙げられる。他の例示的なヘテロアリール基としては、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、ピリジン−4−イル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換または非置換のヘテロアリール基が置換または非置換のアルキレン基に結合して基−アルキレン−ヘテロアリールが作られる基を包含していることを意図し、該アルキレンおよびヘテロアリールは本明細書に定義したとおりである。例示的な「ヘテロアリールアルキル」基としては、ピリジルメチル、ピリミ(pyimi)ジニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」は、基−O−ヘテロアリールを意図し、該ヘテロアリールは本明細書に定義した置換または非置換のヘテロアリールである。
「ヘテロアリールチオオキシ」は、基−S−ヘテロアリールを意図し、該ヘテロアリールは本明細書に定義した置換または非置換のヘテロアリールである。
上記の各用語(例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、ヘテロシクロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、特に記載のない限り、表示された基の置換形態と非置換形態の両方を包含していることを意図する。各種の基に対する用語「置換されている」を以下に説明する。本発明の化合物が1個より多くの置換基を含むものである場合、各置換基は独立して選択される。
用語「置換されている」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキル基(アルキレン、ヘテロアルキレンなどと称される基を含む)との関連において、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基に言及しており、各置換基は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC3〜C10シクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ORa、−SRa、=O、=NRa、=N−ORa、−NRaRb、−ハロゲン、−SiRaRbRc、−OC(O)Ra、−C(O)Re、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRcC(O)Re、−NRcC(O)NRaRb、−NRcC(S)NRaRb、−NRcC(O)ORa、−NRcC(NRaRb)=NRd、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)2NRaRb、−NRcS(O)2Ra、−CNおよび−NO2からなる群より独立して選択される。Ra、Rb、Rc、RdおよびReは、各存在において、各々、水素、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC1〜C24アルキル(例えば、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキル、またはC1〜C4アルキル)、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC3〜C10シクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリール、アリール環が1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリールアルキル、およびヘテロアリール環が1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル(ここで、Reは、好ましくは水素以外である)からなる群より独立して選択される。上記のR基のうちの2つ(例えば、RaおよびRb)が同じ窒素原子に結合している場合、該基は、該窒素原子と一緒になって、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル環または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている5員もしくは7員のヘテロアリール環を形成していてもよい。例えば、−NRaRbは、ピロリジニル、N−アルキル−ピペリジニルおよびモルホリニルを包含することが意図されている。各存在におけるRfは、−Rg、−ORg、−SRg、=NRg、=N−ORg、−NHRg、−NRhRg、−SiRgRgRg、−OC(O)Rg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−C(O)NHRg、−C(O)NRhRg、−OC(O)NHRg、−OC(O)NRhRg、−NHC(O)Rg、−NRgC(O)Rg、−NHC(O)NRhRg、−NHC(O)NHRg、−NRgC(O)NH2、−NRgC(O)NHRg、−NRgC(O)NRhRg、−NHC(S)NRhRg、−NHC(S)NHRg、−NRgC(S)NH2、−NRgC(S)NHRg、−NRgC(S)NRhRg、−NRgC(O)OH、−NHC(O)ORg、−NRgC(O)ORg、−NHC(NRhRg)=NRg、−NHC(NRhRg)=NH、−NHC(NHRg)=NRg、−NHC(NHRg)=NH、−NHC(NH2)=NRg、−NRgC(NHRg)=NRg、−NRgC(NHRg)=NH、−NRgC(NH2)=NRg、−NRgC(NH2)=NH、−NRgC(NRhRg)=NH、−NRgC(NRhRg)=NRg、−S(O)2Rg、−S(O)2NHRg、−S(O)2NRhRg、−NHS(O)2Rg、−NRgS(O)2Rg、−ハロゲン、=O、=NH、=N−OH、−C(O)OH、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OC(O)NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(O)OH、−NHC(NH2)=NH、−CN、−NO2、−OH、および−NH2からなる群より独立して選択され、ここで、各存在におけるRhおよびRgは独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NRiRjからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NRhRgが、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NRiRjは、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
用語「置換されている」は、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基との関連において、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基に言及しており、各置換基は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC3〜C10シクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ORa、−SRa、=O、=NRa、=N−ORa、−NRaRb、−ハロゲン、−SiRaRbRc、−OC(O)Ra、−C(O)Re、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRcC(O)Re、−NRcC(O)NRaRb、−NRcC(S)NRaRb、−NRcC(O)ORa、−NRcC(NRaRb)=NRd、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)2NRaRb、−NRcS(O)2Ra、−CNおよび−NO2からなる群より独立して選択され;ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、およびRfは、アルキルなどの置換について上に規定したとおりである。
用語「置換されている」は、アリールおよびヘテロアリール基との関連において、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基に言及しており、各置換基は、置換または非置換のアルキル(例えば、C1〜C24アルキル、C1〜C12アルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキル、もしくはC1〜C4アルキル)、置換または非置換シクロアルキル(例えば、C3〜C10シクロアルキル、もしくはC3〜C8シクロアルキル)、置換または非置換のアルケニル(例えば、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C6アルケニル)、置換または非置換のアルキニル(例えば、C2〜C10アルキニルもしくはC2〜C6アルキニル)、置換または非置換のヘテロアルキル(例えば、3〜10員ヘテロアルキル、もしくは3〜8員ヘテロアルキル)、置換または非置換のヘテロシクロアルキル(例えば、3〜10員ヘテロシクロアルキルもしくは3〜8員ヘテロシクロアルキル)、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rkで必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rkで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ORm、−SRm、=O、=NRm、=N−ORm、−NRmRn、−ハロゲン、−SiRmRnRo、−OC(O)Rq、−C(O)Rq、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−OC(O)NRmRn、−NRoC(O)Rq、−NRoC(O)NRmRn、−NRoC(S)NRmRn、−NRoC(O)ORm、−NRoC(NRmRn)=NRp、−S(O)Rq、−S(O)2Rq、−S(O)2NRmRn、−NRoS(O)2Rm、−CN、−NO2、および−N3からなる群より独立して選択され(1個から該芳香環系の空いている結合価の総数までの範囲の数で)、ここで、Rm、Rn、Ro、RpおよびRqは各々、水素、置換または非置換のC1〜C24アルキル(例えば、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C4アルキル)、置換または非置換のC3〜C10シクロアルキル、置換または非置換のC2〜C24ヘテロアルキル(例えば、C2〜C10ヘテロアルキルもしくはC2〜C6ヘテロアルキル)、置換または非置換の3〜10員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rkで必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rkで必要に応じて置換されているヘテロアリール、アリール環が1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリールアルキル、およびヘテロアリール環が1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル(ここで、Rqは、好ましくは水素以外である)からなる群より独立して選択される。2つのR基(例えば、RmおよびRn)が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と一緒になって、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル環、または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている5員もしくは7員のヘテロアリール環を形成していてもよい。例えば、−NRmRnは、ピロリジニル、N−アルキル−ピペリジニルおよびモルホリニルを包含していることを意図する。Rkは、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC1〜C10アルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC2〜C6アルケニル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC2〜C6アルキニル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ORr、−SRr、=O、=NRr、=N−ORr、−NRrRs、−ハロゲン、−SiRrRsRt、−OC(O)Rv、−C(O)Rv、−C(O)ORr、−C(O)NRrRs、−OC(O)NRrRs、−NRtC(O)Rv、−NRtC(O)NRrRs、−NRtC(S)NRrRs、−NRtC(O)ORr、−NRtC(NRrRs)=NRu、−S(O)Rv、−S(O)2Rv、−S(O)2NRrRs、−NRtS(O)2Rv、−CN、−NO2、および−N3からなる群より独立して選択され(1個から該芳香環系の空いている結合価の総数までの範囲の数で)、ここで、Rr、Rs、Rt、RuおよびRvは、各存在において、各々、水素、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリール、アリール環が1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているアリールアルキル、およびヘテロアリール環が1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル(ここで、Rvは、好ましくは水素以外である)からなる群より独立して選択される。2つのR基(例えば、RrおよびRs)が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と一緒になって、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル環、または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基Rfで必要に応じて置換されている5員もしくは7員のヘテロアリール環を形成していてもよい。Rfは、アルキルなどの置換について上に規定したとおりである。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のうちの少なくとも1種類を意味する。
「ハロアルキル」は、アルキルが上に定義したとおりであり、置換(1つまたは複数)がハロゲンのみである、すなわち、少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意図する。用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルとポリハロアルキルを包含していることを意図する。例えば、用語「ハロ(C1〜C4)アルキル」または「C1〜C4ハロアルキル」は、限定されないが、クロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチルおよび4−クロロブチル、および3−ブロモプロピルを包含していることを意図する。同様に、「ハロアルコキシ」は、置換(1つまたは複数)がハロゲンのみである、すなわち、アルキル鎖の少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上に定義したアルコキシ基を意図する。例えば、用語「C1〜C4ハロアルコキシ」は、限定されないが、フルオロ(fluro)メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシなどを包含していることを意図する。
本明細書で用いる場合、用語「アシル」は、基−C(O)Rwを示し、式中、Rwは、水素、非置換C1〜C24アルキル(例えば、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルキル)、非置換C2〜C24アルケニル(例えば、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C6アルケニル)、非置換C2〜C24アルキニル(例えば、C2〜C10アルキニルまたはC2〜C6アルキニル)、非置換C3〜C10シクロアルキル、非置換C2〜C24ヘテロアルキル(例えば、C2〜C10ヘテロアルキルまたはC2〜C6ヘテロアルキル)、非置換3〜10員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルおよび非置換ヘテロアリールアルキルから選択される。Rwは、好ましくは水素以外である。用語「置換アシル」は、基−C(O)Rxを示し、式中、Rxは、置換C1〜C24アルキル(例えば、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルキル)、置換C2〜C24アルケニル(例えば、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C6アルケニル)、置換C2〜C24アルキニル(例えば、C2〜C10アルキニルまたはC2〜C6アルキニル)、置換C3〜C10シクロアルキル、置換C2〜C24ヘテロアルキル(例えば、C2〜C10ヘテロアルキルまたはC2〜C6ヘテロアルキル)、3〜10員置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択される。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)、ケイ素(Si)、ホウ素(B)およびリン(P)を包含している。好ましいヘテロ原子はO、SおよびNである。
「オキソ」は、基=Oを意図する。
記号「R」は、本明細書に記載の置換基を表す一般的な略号である。例示的な置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基(各々、本明細書に定義したとおり)が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「芳香環」または「非芳香環」は、当該技術分野で一般的に使用されている定義と整合するものである。例えば、芳香環としては、フェニルおよびピリジルが挙げられる。非芳香環としては、シクロヘキサンが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「縮合環系」は、各環が別の環と共通する少なくとも2個の原子を有する少なくとも2つの環を意味する。「縮合環系には、芳香環ならびに非芳香環が包含され得る。「縮合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリン、クロメンなどである。同様に、用語「縮合環」は、縮合している環と共通する少なくとも2個の原子を有する環をいう。
語句「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、任意の医療処置に適用可能な妥当な便益/リスク比で所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物、材料または組成物の量を意味する。例えば、「治療有効量」は、処置対象の疾患もしくは状態の少なくとも1つの症状を低減もしくは軽減するか、または疾患もしくは状態と関連している1種類以上の臨床マーカーもしくは症状を低減するもしくはその発現を遅延させるか、または疾患過程を改良もしくは逆転するのに有効な量である。
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に言及している場合、所望の治療効果をもたらすことを意味する。例示的な治療効果としては、疾患と関連している少なくとも1つの症状の低減もしくはその発生の遅延、疾患と関連している臨床マーカーへのプラスの影響(例えば、低減もしくは発生の遅延)、および疾患の進行の遅滞もしくは逆転が挙げられる。
用語「薬学的に許容され得る」は、毒物学的観点および/または安全性の観点から性質および/または物質が患者(例えば、ヒト患者)に対して許容され得ることをいう。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)の塩を意味する。これは、本明細書に記載の化合物に見られる具体的な置換基に応じて比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される。本発明の化合物が比較的酸性の官能部(例えば、−COOH基)を含むものである場合、該化合物(例えば、かかる化合物の中性形態)を充分な量の所望の塩基と、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る塩基付加塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能部(例えば、アミン)を含むものである場合、例えば、該化合物(例えば、かかる化合物の中性形態)を充分な量の所望の酸と、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、二リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸など)から誘導されるもの、ならびに比較的無毒性の有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸など)から誘導される塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩(例えば、アルギン酸塩など)、および有機酸(例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸)の塩なども挙げられる(例えば、Bergeら,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1−19参照)。本発明の特定の化合物は、該化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換されることを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むものである。
該化合物の中性形態は、例えば、該塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を慣例的な様式で単離することにより再生され得る。該化合物の親形態は、その種々の塩形態と、特定の物性(極性溶媒中への溶解性など)の点で異なるが、その他の点では該塩は、本発明の目的に関して、該化合物の親形態と等価であるものであり得る。
置換基が負電荷の酸素原子「O−」を含むもの(例えば「−COO−」)である場合、式は、必要に応じてプロトンまたは有機もしくは無機カチオン性対イオンを包含していることを意図する。一例において、該化合物の得られる塩形態は薬学的に許容され得るものである。さらに、式(I)の化合物が酸性の基(カルボン酸基など)を含むものである場合、例えば、置換基「−COOH」、「−CO2H」または「−C(O)2H」と記載されている場合、式は、必要に応じて該酸性の基の対応する「脱プロトン」形態、例えば、それぞれ、「−COO−」、「−CO2 −」または「−C(O)2 −」を包含していることを意図する。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物をもたらす化合物である。「薬学的に許容され得る誘導体」または「プロドラッグ」の非限定的な例としては、その薬学的に許容され得るエステル、リン酸エステルまたはスルホン酸エステル、ならびにレシピエントに投与されると直接的または間接的のいずれかで本発明の化合物をもたらすことができる本発明の化合物の他の誘導体が挙げられる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を哺乳動物に投与したとき本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるもの(例えば、経口投与された化合物がより容易に血流中に吸収されることを可能にすることにより)、または生物学的区画(例えば、脳もしくはリンパ系)への親化合物の送達を親種と比べて向上させるものである。
プロドラッグとしては、さまざまなエステル(すなわち、カルボン酸エステル)が挙げられる。プロドラッグ基として好適なエステル基は、当該技術分野で一般的に知られており、ベンジルオキシ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル、および(C1〜C6)アルコキシエステル(eser)(N−モルホリノで必要に応じて置換されている)、ならびにアミド形成基(ジ(C1〜C6)アルキルアミノなど)が挙げられる。好ましいエステルプロドラッグ基としては、C1〜C6アルコキシエステルが挙げられる。当業者には、式(I)の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグを形成するために使用され得る種々の合成方法論が認識される(例えば、カルボン酸基のエステル化)。
例示的な実施形態において、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門を通過することが必要とされる疾患および状態の処置/予防に適したものである。好ましい実施形態において、プロドラッグは脳に進入し、そこで薬物分子の活性形態に変換される。別の例では、プロドラッグは、プロドラッグを目に局所適用した後、活性な薬物分子が目の内部に達することを可能にするために使用される。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によってエキソビボ環境で本発明の化合物に変換されるものであってもよい。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬を有する経皮パッチレザーバーに入れると、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で存在するものであってもよいとともに、溶媒和形態(例えば、水和形態)で存在するものであってもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、多重結晶性または非晶質の形態(「多形体」)で存在するものであってもよい。一般に、あらゆる物理形態が、本発明によって想定される方法に有用であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。「化合物または化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、多形体もしくは溶媒和物」は、記載の基準の1つより多くを満たす物質が包含される(例えば、塩と溶媒和物の両方である物質が包含される)という点で、「および/または」を包括的に意味していることを意図する。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する1個以上の原子において非自然的割合の原子同位体を含むものであってもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体(例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)など)で放射標識したものであってもよい。本発明の化合物のあらゆる同位体異型(放射性であれ、そうでなかれ)が本発明の範囲に包含されることを意図する。1個以上の水素原子が別の安定な水素同位体(すなわち、デューテリウム)または放射性同位体(すなわち、トリチウム)で置き換えられた本明細書に記載の化合物は、本発明の一部である。例えば、アルキル基には、一般的に水素と炭素の同位体異型が包含され、そのため、例えば、任意の式の可変部の選択肢としてメチルには−CH3、またはいずれかの原子がその任意の同位体を含むものであり得る類似構造が包含され、例えば、メチルには−CD3、−14CH3などが包含される。
立体異性体を含む組成物
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在するものであってもよい。本発明では、かかるすべての化合物、例えば、シスおよびトランス異性体、(−)および(+)−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、そのラセミ混合物、ならびに式(I)の化合物の範囲に含まれる他の混合物(エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富化された混合物など)を想定している。置換基(アルキル基など)にさらなる不斉炭素原子が存在していてもよい。かかるすべての異性体、ならびにその混合物が本発明に包含されることを意図する。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的不斉中心を含むものである場合、特に指定のない限り、該化合物はEとZの両方の幾何異性体を包含していることを意図する。同様に、あらゆる互変異性体形態および互変異性体の混合物も包含される。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在するものであってもよい。本発明では、かかるすべての化合物、例えば、シスおよびトランス異性体、(−)および(+)−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、そのラセミ混合物、ならびに式(I)の化合物の範囲に含まれる他の混合物(エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富化された混合物など)を想定している。置換基(アルキル基など)にさらなる不斉炭素原子が存在していてもよい。かかるすべての異性体、ならびにその混合物が本発明に包含されることを意図する。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的不斉中心を含むものである場合、特に指定のない限り、該化合物はEとZの両方の幾何異性体を包含していることを意図する。同様に、あらゆる互変異性体形態および互変異性体の混合物も包含される。
光学活性な(R)−および(S)−異性体ならびにdおよびl異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されても、慣例的な手法を用いて分割されてもよい。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での晶析;クロマトグラフィー(例えば、キラルHPLCカラムを使用);または分割試薬を用いてラセミ混合物を誘導体化してジアステレオマーを得、このジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し、分割剤を除去して元の化合物をエナンチオマー的に富化された形態で得ることなどの慣例的な方法によって行われ得る。上記の手順はいずれも、化合物のエナンチオマー純度を上げるために繰り返してもよい。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって(この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る)調製され得る。あるいは、分子が塩基性官能基(アミノ基など)または酸性官能基(カルボキシル基など)を含むものである場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマーの塩を形成させた後、かくして形成されたジアステレオマーを当該技術分野で公知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーが回収され得る。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、多くの場合、クロマトグラフィーを用いて(キラル固定相を使用)、必要に応じて、化学的誘導体化(例えば、アミンからカルバメートの形成)と組み合わせて行われる。
本明細書で用いる場合、用語「キラル」、「エナンチオマー的に富化された」または「ジアステレオマー的に富化された」は、化合物が、約50%より大きい、好ましくは約70%より大きい、より好ましくは約90%より大きい鏡像体過剰率(ee)またはジアステレオマー過剰率(de)を有することをいう。一般に、約90%より大きいエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率、例えば、約95%より大きい、約97%より大きい、約99%より大きいeeまたはdeの組成物が特に好ましい。
用語「エナンチオマー過剰率」および「ジアステレオマー過剰率」は、その慣例的な意味で用いられている。単一の立体中心を有する化合物は「鏡像体過剰率」で存在していると称し、少なくとも2つの立体中心を有するものは「ジアステレオマー過剰率」で存在していると称する。ee値は0〜100の数値であり、ゼロはラセミ型であり、100はエナンチオマー的に純粋である。例えば、90%eeは、対象の物質において1種類のエナンチオマーが95%およびその他(1種または複数種)が5%存在していることを反映している。
したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)の第1の立体異性体と少なくとも1種類のさらなる立体異性体を含む組成物を提供する。第1の立体異性体は、少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約90%、より好ましくは少なくとも約95%のジアステレオマー過剰率または鏡像体過剰率で存在し得る。特に好ましい実施形態では、第1の立体異性体は、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または少なくとも約99.5%のジアステレオマー過剰率または鏡像体過剰率で存在している。別の実施形態では、式(I)の化合物は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋である(ジアステレオマー過剰率または鏡像体過剰率が約100%である)。鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率は、厳密に1種類の他の立体異性体に相対して求めてもよく、または少なくとも2種の他の立体異性体の総和に相対して求めてもよい。例示的な実施形態において、鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率は、混合物で存在している他のすべての検出可能な立体異性体に相対して求められる。立体異性体は、解析対象の混合物中においてかかる立体異性体の濃度が一般的な解析方法(キラルHPLCなど)を用いて測定可能である場合、検出可能である。
用語「PLK1媒介性の状態」、「ポロ様キナーゼ1媒介性障害」またはその任意の他の変化形は、本明細書で用いる場合、PLK1が一因であることが公知である任意の疾患もしくは他の状態、またはPLK1の活性もしくは発現の上昇と関連している疾患状態を意味する。例えば、「PLK1媒介性の状態」は、PLK1活性の阻害によって軽減され得るものである。かかる状態としては、種々のがん、例えば、膀胱、甲状腺、卵巣、膵臓、***、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、肺(例えば、非小細胞肺がん)、頭頚部、胃、口腔咽頭、および食道のがん、グリオーム、グリア芽腫、乳頭状癌、ヘパトーム、黒色腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病)、進行転移がん、ならびに進行充実性腫瘍が挙げられる。
用語「PLK2媒介性の状態」、「ポロ様キナーゼ2媒介性障害」またはその任意の他の変化形は、本明細書で用いる場合、PLK2が一因であることがわかっている任意の疾患もしくは他の状態、またはPLK2の活性もしくは発現の上昇と関連している疾患状態を意味する。例えば、「PLK2媒介性の状態」は、PLK2活性の阻害によって軽減され得るものである。かかる状態としては、特定の神経変性疾患、例えば、レヴィー小体型認知症(DLB)またはレヴィー小体病(LBD)、例えば、パーキンソン病(PD)、びまん性レヴィー小体病(DLBD)、アルツハイマー病のレヴィー小体異型(LBV)およびアルツハイマー病(AD)、ならびに多系統萎縮症(MSA)と認定される任意の症候群が挙げられる。
用語「神経変性疾患」には、運動系の問題を特徴とする任意の疾患または状態(例えば、運動失調)、および認知能力(例えば、記憶)に影響を及ぼす状態ならびにあらゆる型の認知症と一般的に関連している状態が包含される。「神経変性疾患」は、認知能力の障害もしくは喪失、認知能力喪失の可能性および/または脳細胞の障害もしくは減損と関連している場合がある。例示的な「神経変性疾患」としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ダウン症候群、認知症、多発脳梗塞性痴呆、軽度認知障害(MCI)、癲癇、発作、ハンティングトン病、ウイルス感染によって誘発される神経変性(例えば、AIDS、脳症)、外傷性脳損傷、ならびに虚血および卒中が挙げられる。
用語「神経系の障害」は、哺乳動物の中枢または末梢神経系の望ましくない任意の状態をいう。用語「神経系の障害」には、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症)、神経精神病疾患(例えば、統合失調症および不安、例えば、全般性不安障害)が包含される。例示的な神経系の障害としては、MLS(小脳性運動失調)、ハンティングトン病、ダウン症候群、多発脳梗塞性痴呆、癲癇発作重積状態、挫傷性損傷(例えば、脊髄損傷および頭部外傷)、ウイルス感染誘発性神経変性、(例えば、AIDS、脳症)、癲癇、良性健忘症、閉鎖性頭部外傷、睡眠障害、鬱(例えば、双極性障害)、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などが挙げられる。また、「神経系の障害」には、該障害と関連している任意の望ましくない状態も包含される。例えば、神経変性障害の処置方法には、神経変性障害と関連している記憶の喪失および/または認知の喪失の処置方法が包含される。また、かかる方法には、神経変性障害に特徴的な神経機能の喪失の処置または予防も包含され得る。
「疼痛」は、不快な知覚的および感情的経験である。疼痛の分類は、持続期間、病因または病態生理、機構、強度および症状に基づいている。用語「疼痛」は、本明細書で用いる場合、あらゆるカテゴリーの疼痛、例えば、刺激または神経応答に関して説明される疼痛、例えば、体性痛(有害な刺激に対する正常な神経応答)および神経障害性の疼痛(損傷または変化した知覚経路の異常な応答、多くの場合、明白な有害進入因子はない);時間的にカテゴライズされる疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛;その重症度に関してカテゴライズされる疼痛、例えば、軽度、中等度または重度;ならびに疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、AIDS性疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、ならびに糖尿病性末梢神経障害性疼痛をいう(例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine,第93〜98頁(Wilsonら編,第12版.1991);Williamsら,J.of Med.Chem.42:1481−1485(1999)(各々は参考としてその全体が本明細書に援用される)参照)。また、「疼痛」は、混合型病因の疼痛、二元機構の疼痛、異痛症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、ヒベルパチー、感覚異常、および痛覚過敏も包含していることを意図する。
組成物
特定の2−アリールプテリジノンまたは2−ヘテロアリールプテリジノン(例えば、2−(イミダゾ)プテリジノン)および特定の7−アリールジヒドロピリド[4,3−b]ピラジノンまたは7−ヘテロアリールジヒドロピリド[4,3−b]ピラジノン、例えば、式(I)の範囲に含まれる本明細書に記載の化合物は、PLKの強力な阻害剤である。また、該化合物は、良好なCNS曝露をもたらす性質を示すものである。既知のPLK阻害剤と比較すると、本明細書に記載の化合物は、以下の性質:(i)P−糖タンパク質に対する低親和性(一例において、該化合物は、P−糖タンパク質に対して本質的に結合親和性を示さない/その基質ではない);(ii)比較的低い分子量;(iii)H結合供与体の数が少ない(一例において、該化合物にはH結合供与基が組み込まれていない);(iv)低総極性表面積(TPSA);(v)PLK1よりもPLK2に有利なアイソフォーム選択性;および(vi)改善された溶解性の1つ以上を特徴とするものである。
特定の2−アリールプテリジノンまたは2−ヘテロアリールプテリジノン(例えば、2−(イミダゾ)プテリジノン)および特定の7−アリールジヒドロピリド[4,3−b]ピラジノンまたは7−ヘテロアリールジヒドロピリド[4,3−b]ピラジノン、例えば、式(I)の範囲に含まれる本明細書に記載の化合物は、PLKの強力な阻害剤である。また、該化合物は、良好なCNS曝露をもたらす性質を示すものである。既知のPLK阻害剤と比較すると、本明細書に記載の化合物は、以下の性質:(i)P−糖タンパク質に対する低親和性(一例において、該化合物は、P−糖タンパク質に対して本質的に結合親和性を示さない/その基質ではない);(ii)比較的低い分子量;(iii)H結合供与体の数が少ない(一例において、該化合物にはH結合供与基が組み込まれていない);(iv)低総極性表面積(TPSA);(v)PLK1よりもPLK2に有利なアイソフォーム選択性;および(vi)改善された溶解性の1つ以上を特徴とするものである。
さらに、本明細書に記載の特定の化合物は、インビボ実験の結果によって示されるように比較的高い脳対血漿比および良好な脳曝露を特徴とするものである(例えば、実施例B参照)。本PLK阻害剤の構造により、化合物に良好なCNS曝露特性およびPLK1よりもPLK2に有利なアイソフォーム選択性がもたらされる。
種々の態様において、本発明は、式(I):
式(I)において、U1はNまたはCR1であり、U2はNまたはCR1aであり、U3はNまたはCR1bであるが、U1、U2およびU3のうちいずれか1つ、またはいずれか2つはNであるものとし、ここで、R1、R1aおよびR1bは、存在する場合、独立して、H、ハロゲン、CN、非置換C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群より選択される。
式(I)において、R2は、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC2〜C6アルケニル、置換または非置換のC2〜C6アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC2〜C6アルケニル、置換または非置換のC2〜C6アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR2とR3が、これらが結合している炭素原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成しているか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成しているか;あるいはR4、R2およびR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて縮合している4〜8員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成している。
式(I)において、R4は、置換または非置換のC1〜C10アルキル、置換または非置換のC2〜C10アルケニル、置換または非置換のC2〜C10アルキニル、置換または非置換の3〜10員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−NR25R26から選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成しているか;あるいはR4、R2およびR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて、縮合している4〜8員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成しており;R25およびR26は独立して、H、置換もしくは非置換のC3〜C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルである。
式(I)の一例において、Aは化合物の残部に窒素原子によって連結されている(N結合型)。一実施形態において、式(I)の化合物は式(II):
一実施形態において、式Iの化合物は、式(III):
一実施形態において、式(I)の化合物は式(IV):
式(I)の一例において、環Aは分子の残部に炭素原子によって連結されている(C結合型)。一実施形態において、式(I)の化合物は式(V):
式(V)の一例において、A2は
一実施形態において、式(I)の化合物は式(VI):
一実施形態において、式(I)の化合物は式(VII):
式(I)〜(VII)の上記のいずれかの実施形態による一例において、R2はHである。一実施形態において、式(I)の化合物は式(VIII)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(VIIIa)による構造を有するものである;あるいは一実施形態では、式(I)の化合物は式(VIIIb)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、式(VIIIa)および式(VIIIb):
一例において、式(I)〜(VII)の上記のいずれかの実施形態によれば、R4およびR3は、これらが結合している原子と一体となって連接されて、置換または非置換の5員または6員の複素環式の(heterocylic)環を形成している。一実施形態において、式(I)の化合物は式(IX)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(IXa)による構造を有するものである;あるいは一実施形態では、式(I)の化合物は式(IXb)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、式(IXa)および式(IXb):
式(I)〜(VII)の上記のいずれかの実施形態による一例において、U3はCR1bである。一例において、式(I)の化合物は式(X)による構造を有するものである;一例では、式(I)の化合物は式(Xa)による構造を有するものである;あるいは一例では、式(I)の化合物は式(Xb)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、式(Xa)および式(Xb):
式(I)〜(V)の上記のいずれかの実施形態による一例において、U1およびU2はNであり、U3はCR1bである。一例において、式(I)の化合物は式(XI)による構造を有するものである;一例では、式(I)の化合物は式(XIa)による構造を有するものである;あるいは一例では、式(I)の化合物は式(XIb)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、
式(XIa)および式(XIb):
式(XIa)および式(XIb):
一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIIa)による構造を有するものである;一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIIb)による構造を有するものである;一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIIc)による構造を有するものである;一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIId)による構造を有するものである;一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIIe)による構造を有するものである;または一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIIf)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、式(XIIa)、式(XIIb)、式(XIIc)、式(XIId)、式(XIIe)、および式(XIIf):
一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIIIa)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIIIb)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIIIc)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIIId)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIIIe)による構造を有するものである;あるいは一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIIIf)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、式(XIIIa)、式(XIIIb)、式(XIIIc)、式(XIIId)、式(XIIIe)、および式(XIIIf):
一実施形態において、式(I)の化合物は式(XIVa)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIVb)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIVc)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIVd)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIVe)による構造を有するものである;あるいは一実施形態では、式(I)の化合物は式(XIVf)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、式(XIVa)、式(XIVb)、式(XIVc)、式(XIVd)、式(XIVe)、および式(XIVf):
一実施形態において、式(I)の化合物は式(XVa)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XVb)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XVc)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XVd)による構造を有するものである;一実施形態では、式(I)の化合物は式(XVe)による構造を有するものである;あるいは一実施形態では、式(I)の化合物は式(XVf)による構造を有するものである。一実施形態において、式(I)の化合物は、式(XVa)、式(XVb)、式(XVc)、式(XVd)、式(XVe)、および式(XVf):
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、R2およびR3に結合している炭素において、以下のとおりに好ましい立体異性体を有するものである(実例表示には式(I)を使用し、好ましい立体異性体は本明細書に記載のすべての式に適用される):R2がHであり、R3が、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC2〜C6アルケニル、置換または非置換のC2〜C6アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される場合(好ましくは、R3が−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3、−CH2−シクロプロピル、または−CH2CF3、好ましくは、−CD2CD3、−CH2CH3、または−CH2CF3である場合)、好ましい異性体は、下記の構造式(Ia):
環A
一例において、式(I)、(VIII)、(IX)、(X)、または(XI)の環Aは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、N−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Aは、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環Aは置換または非置換イミダゾリルである。特定の一例では、環Aは置換または非置換ピラゾリルである。特定の一例では、環Aは置換または非置換チアゾリルである。特定の一例では、環Aは置換または非置換ピリジルである。特定の一例では、環Aは、ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリル、好ましくはピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イルおよびイミダゾール−1−イルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。
一例において、式(I)、(VIII)、(IX)、(X)、または(XI)の環Aは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、N−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Aは、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環Aは置換または非置換イミダゾリルである。特定の一例では、環Aは置換または非置換ピラゾリルである。特定の一例では、環Aは置換または非置換チアゾリルである。特定の一例では、環Aは置換または非置換ピリジルである。特定の一例では、環Aは、ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリル、好ましくはピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イルおよびイミダゾール−1−イルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。
一例において、式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、または(XIa)の環A1は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、N−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環A1は置換または非置換イミダゾリルである。
一例において、式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)、または(XIb)の環A2は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、N−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。一例において、環A2は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。一例において、環A2は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環A2は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよび4−ピリジルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環A2は置換または非置換イミダゾリルである。特定の一例では、環A2は置換または非置換ピラゾリルである。特定の一例では、環A2は置換または非置換チアゾリルである。特定の一例では、環A2は置換または非置換ピリジルである。特定の一例では、環A2は、ピリジルおよびピラゾリル、好ましくはピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、およびピラゾール−4−イルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。
一例において、式(I)、(VIII)、(IX)、(X)、もしくは(XI)の環A、式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、または(XIa)の環A1、または式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)、もしくは(XIb)の環A2について、該環が5員または6員のヘテロシクロアルキルである場合、該環は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリール、ハロゲン、−CN、=O、−OR40、−SR40、=NR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1個以上、好ましくは1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;各存在におけるR38は、−OR44、−SR44、−NHR44、−NR44R45、−C(O)R44、−C(O)OR44、−NHC(O)R44、−C(O)NHR45、−C(O)NR44R45、−S(O)2R44、−NHS(O)2R44、−S(O)2NHR45、−S(O)2NR44R45、−ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−OH、および−NH2からなる群より独立して選択され;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;該環がアリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールである場合、該環は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC2〜C6アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC2〜C6アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−CN、−NO2、−ハロゲン、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R14、−C(O)NR12R13、−OC(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR15C(O)R14、−NR15C(O)OR12、−NR15C(O)NR12R13、−NR15C(S)NR12R13、−NR15S(O)2R14、−S(O)2NR12R13、−S(O)R14および−S(O)2R14からなる群より独立して選択される1個以上、好ましくは1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、R12、R13およびR15はそれぞれ、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R14はそれぞれ、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、R27、R28およびR29は上記の式(III)について規定したとおりである。
一例において、式(I)、(VIII)、(IX)、(X)、もしくは(XI)の環A、式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、または(XIa)の環A1、または式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)、もしくは(XIb)の環A2について、該環が5員または6員のヘテロシクロアルキルである場合、該環は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリール、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1個以上、好ましくは1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;該環がアリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールである場合、該環は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC2〜C6アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC2〜C6アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−CN、−NO2、ハロゲン、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1個以上、好ましくは1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;ここで、各存在におけるR40、R41、R42、およびR43は、水素、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択されるが、R42は水素以外であるものとし;各存在におけるR38は、−OR44、−SR44、−NHR44、−NR44R45、−C(O)R44、−C(O)OR44、−NHC(O)R44、−C(O)NHR45、−C(O)NR44R45、−S(O)2R44、−NHS(O)2R44、−S(O)2NHR45、−S(O)2NR44R45、−ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−OH、および−NH2からなる群より独立して選択され;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(I)、(VIII)、(IX)、(X)、もしくは(XI)の環A、式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、または(XIa)の環A1、または式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)、もしくは(XIb)の環A2について、該環が5員または6員のヘテロシクロアルキルである場合、該環は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているフェニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、フルオロ、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)NR40R41、−S(O)2R42、および−S(O)2NR40R41からなる群より独立して選択される1個以上、好ましくは1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;該環がアリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールである場合、該環は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているフェニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、−CN、−NO2、ハロゲン、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−NR43C(O)R42、−C(O)NR40R41、−S(O)2R42、−NR43S(O)2R42、および−S(O)2NR40R41からなる群より独立して選択される1個以上、好ましくは1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている。ここで、この段落の実施例では、各存在におけるR38は独立して、−OR44、−NHR44、−NR44R45、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;各存在におけるR40、R41、R42、およびR43は独立して、水素または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(I)、(VIII)、(IX)、(X)、もしくは(XI)の環A、または式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)、もしくは(XIb)の環A2について、環Aはフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、環A2は5員または6員のヘテロアリールであり、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリールおよび1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されており、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Aはフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、環A2は5員または6員のヘテロアリールであり、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているフェニルおよび1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されており、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Aはフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、環A2は5員または6員のヘテロアリールであり、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリールおよび1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されており、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Aはフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、環A2は5員または6員のヘテロアリールであり、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているフェニルまたは1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されており、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。ここで、この段落の実施例では、R27は式(III)について規定したとおりであり;各存在におけるR38は独立して、−OR44、−NHR44、−NR44R45、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;各存在におけるR40、R41、R42、およびR43は独立して、水素または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(I)、(VIII)、(IX)、(X)、もしくは(XI)の環A、または式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)、もしくは(XIb)の環A2について、環Aはフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、環A2は5員または6員のヘテロアリールであり、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−OR70、および−S(O)2R70からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されており、該環は、さらに、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−OR71、−NR71R72、−C(O)R73、−C(O)NR71R72、−NHC(O)R73、−S(O)2R73、−S(O)2NR71R72、および−NHS(O)2R73からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されており;ここで、R70、R71、R72、およびR73は独立して、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、環Aはフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、環A2は5員または6員のヘテロアリールであり、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−OR70、および−S(O)2R70からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されており;ここで、R70は、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、環AまたはA2は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、−F、−Cl、−Br、−CN、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、好ましくは、環AまたはA2は、−F、−Cl、−Br、−CN、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ならびにピラゾールからなる群より選択される1個の置換基で置換されているピリジン−4−イル、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはトリアゾールである。
一例において、式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、または(XIa)では、環A1は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R27で必要に応じて置換されているアリールおよび1個以上の置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環A1は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているフェニルおよび1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環A1は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリールおよび1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環A1は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているフェニルまたは1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている。ここで、この段落の実施例では、R27は式(III)について規定したとおりであり;各存在におけるR38は独立して、−OR44、−NHR44、−NR44R45、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;各存在におけるR40、R41、R42、およびR43は独立して、水素または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、または(XIa)では、環A1は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−OR70、および−S(O)2R70からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−OR71、−NR71R72、−C(O)R73、−C(O)NR71R72、−NHC(O)R73、−S(O)2R73、−S(O)2NR71R72、および−NHS(O)2R73からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されており;ここで、R70、R71、R72、およびR73は独立して、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−OR70、および−S(O)2R70からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびにハロゲン、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員のヘテロアリールであり;ここで、R70は、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、該環は、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、−F、−Cl、−Br、−CN、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1個の置換基で置換されている5員のヘテロアリールであり、ここで、好ましくは、A1は、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾール、より好ましくは、−F、−Cl、−Br、−CN、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ならびにピラゾールからなる群より選択される1個の置換基で置換されているイミダゾールである。
一例において、式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)では、R6、R7、R8、R9、R10、R10a、またはR16はそれぞれ、H、置換または非置換のC1〜C10アルキル、置換または非置換のC2〜C10アルケニル、置換または非置換のC2〜C10アルキニル、置換または非置換の3〜10員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているフェニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、−CN、−ハロゲン、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R14、−C(O)NR12R13、−OC(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR15C(O)R14、−NR15C(O)OR12、−NR15C(O)NR12R13、−NR15C(S)NR12R13、−NR15S(O)2R14、−S(O)2NR12R13、−S(O)R14および−S(O)2R14からなる群より独立して選択されるか;あるいはR6、R7、R8またはR9のうちの任意の2つが、必要に応じて連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているフェニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される3〜7員環を形成しているか;あるいはR10、R10aまたはR11のうちの任意の2つ(隣接している環内原子上に存在する場合)、または任意の2つのR16(隣接している環内原子上に存在する場合)が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているフェニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択される5〜7員環を形成しており;R11はそれぞれ、H、−C(O)R22、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R22は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、R27、R28およびR29は上記の式(III)について規定したとおりである。
一例において、式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)では、R6、R7、R8、R9、R10、R10a、またはR16はそれぞれ、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC2〜C6アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC2〜C6アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−CN、−ハロゲン、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R14、−C(O)NR12R13、−OC(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR15C(O)R14、−NR15C(O)OR12、−NR15C(O)NR12R13、−NR15C(S)NR12R13、−NR15S(O)2R14、−S(O)2NR12R13、−S(O)R14および−S(O)2R14からなる群より独立して選択され、ここで、R12、R13およびR15はそれぞれ、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R14はそれぞれ、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R11はそれぞれ、H、−C(O)R22、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R22は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、R27、R28およびR29は上記の式(III)について規定したとおりである。
一例において、式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)では、R6、R7、R8、R9、R10、R10a、またはR16はそれぞれ、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC2〜C6アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC2〜C6アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−CN、−NO2、ハロゲン、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択され;ここで、各存在におけるR40、R41、R42、およびR43は、水素、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択されるが、R42は水素以外であるものとし;各存在におけるR38は、−OR44、−SR44、−NHR44、−NR44R45、−C(O)R44、−C(O)OR44、−NHC(O)R44、−C(O)NHR45、−C(O)NR44R45、−S(O)2R44、−NHS(O)2R44、−S(O)2NHR45、−S(O)2NR44R45、−ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−OH、および−NH2からなる群より独立して選択され;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;R11はそれぞれ、H、−C(O)R22、1個以上のR38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上のR38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上のR39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上のR39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R22は、1個以上のR38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上のR38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上の置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の置換基R39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上のR39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
一例において、式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)では、R6、R7、R8、R9、R10、R10a、またはR16はそれぞれ、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているフェニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、−CN、−NO2、ハロゲン、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−NR43C(O)R42、−C(O)NR40R41、−S(O)2R42、−NR43S(O)2R42、および−S(O)2NR40R41からなる群より独立して選択され;R11はそれぞれ、H、−C(O)R22、1個以上のR38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上のR38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上のR39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上のR39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R22は、1個以上のR38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上のR38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上の置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の置換基R39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上のR39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。ここで、この段落の実施例では、各存在におけるR38は独立して、−OR44、−NHR44、−NR44R45、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;各存在におけるR40、R41、R42、およびR43は独立して、水素または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)では、R6、R10、およびR16はそれぞれ、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R27で必要に応じて置換されているアリールまたはおよび1個以上の置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され;R7、R8、R9、およびR10aはそれぞれ、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−OR40、−SR40、−NR40R41、−C(O)R42、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−NR43C(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR40R41、および−NR43S(O)2R42からなる群より独立して選択され;R11はそれぞれ、H、−C(O)R22、1個以上のR38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上のR38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上のR39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上のR39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;R22は、1個以上のR38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上のR38で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上の置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の置換基R39で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、1個以上のR39で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上のR39で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。ここで、この段落の実施例では、R27は式(III)について規定したとおりであり;各存在におけるR38は独立して、−OR44、−NHR44、−NR44R45、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR39は独立して、−R38または−R44であり;各存在におけるR40、R41、R42、およびR43は独立して、水素または1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R38で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR44R45が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR46R47は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)では、R6、R10、およびR16はそれぞれ、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−OR70、および−S(O)2R70からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され;R7、R8、R9、およびR10aはそれぞれ、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−OR71、−NR71R72、−C(O)R73、−C(O)NR71R72、−NHC(O)R73、−S(O)2R73、−S(O)2NR71R72、および−NHS(O)2R73からなる群より独立して選択され;R11はそれぞれ、H、−C(O)R73、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、R70、R71、R72、およびR73は独立して、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、R6、R10、およびR16はそれぞれ、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−OR70、および−S(O)2R70からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、R70は、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、R6、R10、およびR16はそれぞれ、−NHC(O)フェニル、−S(O)2CH3、5員または6員の非置換シクロアルキル、5員または6員の非置換ヘテロシクロアルキル、−F、−Cl、−Br、−CN、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、好ましくはR6、R10、およびR16はそれぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、−CN、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ならびにピラゾールからなる群より選択される。
式(I)、(V)、(VIII)、(VIIIb)、(IX)、(IXb)、(X)、(Xb)、(XI)、または(XIb)の上記のいずれかの実施形態による一例において、環AまたはA2は、好ましくは3−ピリジニルおよび3,5−ピリミジニル以外である。一例において、環AまたはA2は、好ましくは置換3−ピリジニルおよび置換3,5−ピリミジニル以外である。
置換基U1、U2およびU3
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、または(XIIf)の実施形態に関して、U1はNまたはCR1であり、U2はNまたはCR1aであり、U3はCR1bである。一例において、U1はNであり、U2はNであり、U3はCR1bである。一例において、U1はCR1であり、U2はNであり、U3はCR1bである。一例において、U1はNであり、U2はCR1aであり、U3はCR1bである。一例において、U1はNまたはCHであり、U2はNまたはCHであり、U3はCHである。一例において、U1はNであり、U2はNであり、U3はCHである。一例において、U1はCHであり、U2はNであり、U3はCHである。一例において、U1はNであり、U2はCHであり、U3はCHである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、または(XIIf)の実施形態に関して、U1はNまたはCR1であり、U2はNまたはCR1aであり、U3はCR1bである。一例において、U1はNであり、U2はNであり、U3はCR1bである。一例において、U1はCR1であり、U2はNであり、U3はCR1bである。一例において、U1はNであり、U2はCR1aであり、U3はCR1bである。一例において、U1はNまたはCHであり、U2はNまたはCHであり、U3はCHである。一例において、U1はNであり、U2はNであり、U3はCHである。一例において、U1はCHであり、U2はNであり、U3はCHである。一例において、U1はNであり、U2はCHであり、U3はCHである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、または(XIIf)の実施形態に関して、U1はNまたはCR1であり、U2はCR1aであり、U3はNまたはCR1bである。一例において、U1はNであり、U2はCR1aであり、U3はNである。一例において、U1はCR1であり、U2はCR1aであり、U3はNである。一例において、U1はNまたはCHであり、U2はCHであり、U3はNまたはCHである。一例において、U1はNであり、U2はCHであり、U3はCHである。一例において、U1はCHであり、U2はCHであり、U3はNである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、または(XIIf)の実施形態に関して、U1はCR1であり、U2はNまたはCR1aであり、U3はNまたはCR1bである。一例において、U1はCR1であり、U2はNであり、U3はNである。一例において、U1はCHであり、U2はNまたはCHであり、U3はNまたはCHである。一例において、U1はCHであり、U2はNであり、U3はNである。
一例において、式(X)、(Xa)、(Xb)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)の実施形態に関して、U1はCR1であり、U2はNである。一例において、U1はNであり、U2はCR1aである。一例において、U1はNであり、U2はNである。一例において、U1はCHであり、U2はNである。一例において、U1はNであり、U2はCHである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)の実施形態に関して、R1、R1aおよびR1bは、存在する場合、独立して、H、フルオロ、非置換C1〜C2アルキルおよびC1〜C2ハロアルキルから選択される。
置換基R2およびR3
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、または(XIIIf)の実施形態に関して、R2は、H、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のC2〜C4アルケニル、置換または非置換のC2〜C4アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;R3は、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のC2〜C4アルケニル、置換または非置換のC2〜C4アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR2とR3が、これらが結合している炭素原子と一体となって連接されて、置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成しているか;あるいはR4とR3が連接されて置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成しており、R2は、H、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のC2〜C4アルケニル、置換または非置換のC2〜C4アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択される。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、または(XIIIf)の実施形態に関して、R2は、H、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のC2〜C4アルケニル、置換または非置換のC2〜C4アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;R3は、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のC2〜C4アルケニル、置換または非置換のC2〜C4アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR2とR3が、これらが結合している炭素原子と一体となって連接されて、置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成しているか;あるいはR4とR3が連接されて置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成しており、R2は、H、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のC2〜C4アルケニル、置換または非置換のC2〜C4アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択される。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、または(XIIIf)の実施形態に関して、R2は、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;R3は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR2とR3が、これらが結合している炭素原子と一体となって連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル基、または1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成しているか;あるいはR4とR3が連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されている3〜8員複素環式環を形成しており、R2は、H、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、各存在におけるR53は独立して、−OR55、−NHR55、−NR55R56、−ハロゲン、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR54は独立して、−R53または−R55であり;R55およびR56は独立して、非置換C3〜C6シクロアルキルまたは−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR57R58からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR55R56が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR57R58は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、または(XIIIf)の実施形態に関して、R2は、H、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり、R3は、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであるか;あるいはR2とR3が連接されて非置換C3〜C5シクロアルキル環を形成しているか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、R2は、H、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、R2はHであり、R3はエチルであるか;あるいはR2とR3が連接されてシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成しているか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、R2はHまたはエチルである。一例において、R4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、R2はHまたはエチルである。一例において、R4とR3が、これらが結合している原子と一体となって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成しており、該モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環は、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、R2はHまたはエチルである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、または(XIIIf)の実施形態に関して、R2はHであり、R3は、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、R2はHであり、R3は、非置換C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。一例において、R2はHであり、R3はエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。一例において、R2はHであり、R3はエチルである。一例において、R2はHであり、R3はCH2CH3またはCD2CD3である。
一例において、式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R3は、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のC2〜C4アルケニル、置換または非置換のC2〜C4アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;あるいはR4とR3が連接されて置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成している。
一例において、式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R3は、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されているC2〜C4アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R53で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R54で必要に応じて置換されている3〜8員複素環式環を形成しており;ここで、各存在におけるR53は独立して、−OR55、−NHR55、−NR55R56、−ハロゲン、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR54は独立して、−R53または−R55であり;R55およびR56は独立して、非置換C3〜C6シクロアルキルまたは−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR57R58からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR55R56が、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR57R58は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している。
一例において、式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R3は、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキル環を形成している。一例において、R4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキル環を形成している。一例において、R4とR3が、これらが結合している原子と一体となってモルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成しており、該モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環は、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている。
一例において、式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R3は、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、R3は、非置換C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。一例において、R3はエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。一例において、R3はエチルである。一例において、R3はCH2CH3またはCD2CD3である。
一例において、式(IX)、(IXa)、(IXb)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)の実施形態に関して、R2は、Hまたは非置換C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、R2は、Hまたは非置換C1〜C2アルキルもしくはC1〜C2ハロアルキルである。一例において、R2は、Hまたはエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルもしくはトリフルオロエチルである。一例において、R2はHまたはエチルである。一例において、R2はエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。一例において、R2はエチルである。一例において、R2はCH2CH3またはCD2CD3である。
置換基R4
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R4は、−NR65R66、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されているC1〜C10アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されているC2〜C10アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されているC2〜C10アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている3〜8員複素環式環を形成しており;ここで、各存在におけるR59は独立して、−OR61、−NHR61、−NR61R62、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR60は独立して、−R59または−R61であり;R61およびR62は独立して、非置換C3〜C6シクロアルキルまたは−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR63R64からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR61R62は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR63R64は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;R65およびR66は独立して、H、非置換C1〜C6アルキル、または非置換C3〜C6シクロアルキルである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R4は、−NR65R66、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されているC1〜C10アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されているC2〜C10アルケニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されているC2〜C10アルキニル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている3〜8員複素環式環を形成しており;ここで、各存在におけるR59は独立して、−OR61、−NHR61、−NR61R62、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR60は独立して、−R59または−R61であり;R61およびR62は独立して、非置換C3〜C6シクロアルキルまたは−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR63R64からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR61R62は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR63R64は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;R65およびR66は独立して、H、非置換C1〜C6アルキル、または非置換C3〜C6シクロアルキルである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R4は、−NR65R66、1個以上、また1〜5個、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R59で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている3〜6員ヘテロシクロアルキル、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、1個以上、また1〜3個の独立して選択される置換基R60で必要に応じて置換されている5、6または7員の複素環式環を形成しており;ここで、各存在におけるR59は独立して、−OR61、−NHR61、−NR61R62、−ハロゲン、−CN、−OH、または−NH2であり;各存在におけるR60は独立して、−R59または−R61であり;R61およびR62は独立して、非置換C3〜C6シクロアルキルまたは−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR63R64からなる群より独立して選択される1個以上、また1〜5個、また1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;あるいは−NR61R62は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、−NR63R64は、1個以上、また1〜3個の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;R65およびR66は独立して、H、非置換C1〜C6アルキル、または非置換C3〜C6シクロアルキルである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R4は、−NR65R66、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−F、非置換C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、−F、非置換C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、−F、−Cl、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに−F、−Cl、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員の複素環式環を形成している。一例において、R4は、−NR65R66、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、4〜6員非置換ヘテロシクロアルキル、−F、−Cl、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに−F、−Cl、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員の複素環式環を形成している。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R4は、−NH2、非置換C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキル、4〜6員非置換のヘテロシクロアルキル、−F、−Cl、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに−F、−Cl、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されている5、6または7員の複素環式環を形成しており、好ましくは、C3〜C6シクロアルキルとしてのR4は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル(これらのそれぞれが1〜2個のフルオロで必要に応じて置換されている)であり、4〜6員非置換ヘテロシクロアルキルとしてのR4は、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、5員または6員のヘテロアリールとしてのR4は、ピリジル、ピリミジニル(pyridimidinyl)、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリル(これらのそれぞれが−F、−Cl、−CN、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている)である。
式(IX)、(IXa)、(IXb)、(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、または(XVf)の一例では、qは1または2であり、ZはC(R24)2であり、各R24は独立して、H、フルオロ、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、qは1または2であり、ZはC(R24)2であり、各R24は独立して、H、フルオロ、非置換C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。一例において、qは1または2であり、ZはC(R24)2であり、各R24はHである。一例において、qは2であり、ZはOであり、各R24は独立して、H、フルオロ、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、qは2であり、ZはOであり、各R24は独立して、H、フルオロ、非置換C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。一例において、qは2であり、ZはOであり、各R24はHである。一例において、qは2であり、ZはN(R67)であり、各R24は独立して、H、フルオロ、非置換C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。一例において、qは2であり、ZはN(R67)であり、R67は、H、非置換C3〜C6シクロアルキルまたは非置換C1〜C4アルキルであり、各R24は独立して、H、フルオロ、非置換C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。一例において、qは2であり、ZはN(R67)であり、R67はHまたは非置換C1〜C2アルキルであり、各R24はHである。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、U1はNであり、U2はNであり、U3はCHであり、R2はHであり、R3はエチルであり、R4はシクロブチルである。
一例において、U1がNであり、U2がNであり、R1bがHであり、R3がエチルであり、R4がシクロブチルであり、好ましくは、R6が−F、−Cl、−Br、−CN、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである式(XIVa)による化合物を提供する。
一例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIIIe)、(XIIIf)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、または(XIVf)の実施形態に関して、R4は、好ましくはベンジル以外である。式(I)のいずれかの実施形態によるさらなる例において、R4は、好ましくはハロゲン置換ベンジル以外である。特定の一例では、R4は、好ましくは:
一実施形態において、式(XVI):
X1は、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し;
A3は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロ[2,3−b]ピリジン、キノリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびジヒドロ−イミダゾールからなる群より選択される環であり;
R74は、水素またはメチルであり;
R75は、水素、メチル(例えば、−CD3もしくは−CH3)、エチル(例えば、−CD2CD3もしくは−CH2CH3)、−CH2−シクロプロピル、または−CH2CF3であり;
R76は、メチル(例えば、−CD3もしくは−CH3)、エチル(例えば、−CD2CD3もしくは−CH2CH3)、−CH2−シクロプロピル、または−CH2CF3であるか;
あるいはR75とR76が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており;
R77は、−NH2、−NHCH3、−NHシクロプロピル、ピロリジン、−CH2−シクロプロピル、−CH(CH3)−シクロプロピル、シクロプロピル、1個または2個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロブチル、1個または2個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロペンチル、イソプロピル(例えば、−CH(CH3)2または−CD(CD3)2)、−CH2CH2CF3、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、1個または2個の置換基R80で必要に応じて置換されているフェニル、1個の置換基R81で必要に応じて置換されているピラゾールおよびピリミジンからなる群より選択されるか;
あるいはR77とR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
あるいはR77、R75およびR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
R78は、水素、−Br、−CN、−CH3、−CH2CN、−CH2CH2NH2、−OH、−O−、=O、−OCH3、−Oベンジル、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、
R79は、水素、−Cl、−Br、−CH3、−CF3、−CH2NH2、−NH2、−CH2NHC(O)OCH3、−CH2NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)フェニル、−CH2NHS(O)2CH3、−CH2NHS(O)2フェニル、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)フェニル、−NHS(O)2CH3、−NHS(O)2フェニル、−CH≡CHフェニル、シクロプロピル、シクロペンテニル、ベンジル、1、2もしくは3個の置換基R82で必要に応じて置換されている(sub with)フェニル、1個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、1個のクロロで必要に応じて置換されているチオフェン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、4−メチル−ピペラジン、ピロリジン−ジオン、ピリジノン、イソキノリン、またはキノリンであり;
各存在におけるR80は独立して、−C(O)NH2、フルオロ、クロロ、シアノ、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンであり;
R81は、メチルまたは2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルであり;
各存在におけるR82は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−S(O)2CH3、−OCF3、−CF3、−CN、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される。
一実施形態において、式(XVI)による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
A3は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリジン−2−オン−4−イル、ピリジン−4−イミン、ピロール−2−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−1−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−7−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、キノリン−8−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、および4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イルからなる群より選択される環であり(A3の配置は、好ましくは構造的に以下のとおりである:
A3は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリジン−2−オン−4−イル、ピリジン−4−イミン、ピロール−2−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−1−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−7−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、キノリン−8−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、および4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イルからなる群より選択される環であり(A3の配置は、好ましくは構造的に以下のとおりである:
R74は、水素または−CH3であり;
R75は、水素、−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3、−CH2−シクロプロピル、または−CH2CF3であり;
R76は、−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3、−CH2−シクロプロピル、または−CH2CF3であるか;
あるいはR75とR76が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており;
R77は、−NH2、−NHCH3、−NHシクロプロピル、ピロリジン−1−イル、−CH2−シクロプロピル、−CH(CH3)−シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、3−フルオロシクロブチル、3,3−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、−CH(CH3)2、−CD(CD3)2、−CH2CH2CF3、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、3−ピリミジン−5−イル−フェニル、3−ピラゾール−1−イル−フェニル、3−ピリジン−3−イル−フェニル、3−1,2,4−トリアゾール−1−イル−フェニル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピルメチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−ピラゾール−4−イル、およびピリミジン−5−イルからなる群より選択されるか;
あるいはR77とR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
あるいはR77、R75およびR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
R78は、水素、−Br、−CN、−CH3、−CH2CN、−CH2CH2NH2、−OH、=O、−O−、−OCH3、−Oベンジル、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、
R79は、水素、−Cl、−Br、−CH3、−CF3、−CH2NH2、−NH2、−CH2NHC(O)OCH3、−CH2NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)フェニル、−CH2NHS(O)2CH3、−CH2NHS(O)2フェニル、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)フェニル、−NHS(O)2CH3、−NHS(O)2フェニル、−CH≡CHフェニル、シクロプロピル、シクロペンタ−1−エニル、ベンジル、1、2または3個の置換基R82で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、5−フルオロ−ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、5−Cl−チオフェン−2−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−3−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル、ピリジン−2−オン−1−イル、イソキノリン−1−イル、キノリン−5−イル、およびキノリン−3−イルであり;
R82は、4−S(O)2CH3、3−OCF3、4−OCF3、3−CF3、4−CF3、2−F、3−F、3−Cl、3−Br、4−F、2,3−ジF、2,4−ジF、2−Cl−4−F、3,4−ジF、3,5−ジCl、3,5−ジF、3−F−5−CF3、3−Cl−4−F、3−CN、4−CN、3,4,5−トリF、3−ピリジン−3−イル、3−1,2,4−トリアゾール−1−イル、および3−ピラゾール−1−イルからなる群より選択されるフェニル環の置換をもたらすものである。
一実施形態において、式(XVI)による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
A3は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−7−イル、ピペラジン−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イルからなる群より選択される環であり;
R74は、水素または−CH3であり;
R75は、水素、−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3または−CH2CF3であり;
R76は、−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3、または−CH2CF3であるか;
あるいはR75とR76が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており;
R77は、−NH2、シクロプロピル、シクロブチル、3,3−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、−CH(CH3)2、−CD(CD3)2、−CH2CH2CF3、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、およびピリミジン−5−イルからなる群より選択されるか;
あるいはR77とR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
A3は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−7−イル、ピペラジン−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イルからなる群より選択される環であり;
R74は、水素または−CH3であり;
R75は、水素、−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3または−CH2CF3であり;
R76は、−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3、または−CH2CF3であるか;
あるいはR75とR76が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており;
R77は、−NH2、シクロプロピル、シクロブチル、3,3−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、−CH(CH3)2、−CD(CD3)2、−CH2CH2CF3、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、およびピリミジン−5−イルからなる群より選択されるか;
あるいはR77とR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
R78は、水素、−CN、−Br、−CH3、−CH2CN、−CH2CH2NH2、−OH、=O、−O−、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、
R79は、水素、−Cl、−CH3、−NH2、−CH2NHC(O)OCH3、−CH2NHC(O)CH3、−CH2NHS(O)2CH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHS(O)2CH3、シクロプロピル、シクロペンタ−1−エニル、1、2または3個の置換基R82で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−3−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、キノリン−5−イル、またはキノリン−3−イルであり;
R82は、4−S(O)2CH3、4−CF3、3−F、3−Cl、3−Br、4−F、2,4−ジF、3,4−ジF、3,5−ジF、3−Cl−4−F、4−CN、3−1,2,4−トリアゾール−1−イル、および3−ピラゾール−1−イルからなる群より選択されるフェニル環の置換をもたらすものである。
一実施形態において、式(XVI)による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
A3は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、および1,2,3−チアジアゾール−5−イルからなる群より選択される環であり;
R74は、水素であり;
R75は、水素、−CD3、−CH3、−CD2CD3、または−CH2CH3であり;
R76は、−CD3、−CH3、−CD2CD3、または−CH2CH3であり;
R77は、−NH2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−CH(CH3)2、−CD(CD3)2、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、4−クロロ−フェニル、4−シアノ−フェニル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、およびピリミジン−5−イルからなる群より選択されるか;
あるいはR77とR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
A3は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、および1,2,3−チアジアゾール−5−イルからなる群より選択される環であり;
R74は、水素であり;
R75は、水素、−CD3、−CH3、−CD2CD3、または−CH2CH3であり;
R76は、−CD3、−CH3、−CD2CD3、または−CH2CH3であり;
R77は、−NH2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−CH(CH3)2、−CD(CD3)2、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、4−クロロ−フェニル、4−シアノ−フェニル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、およびピリミジン−5−イルからなる群より選択されるか;
あるいはR77とR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
R78は、水素、−CH3、−CH2CH2NH2、−OH、−O−、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、
R79は、水素、フェニル、4−メチルスルホニル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはオキサゾリジン−2−オン−3−イルである。
一実施形態において、式(XVI)の化合物では、R75、R76、およびR77は、以下のような式(XVIa)、式(XVIb)、式(XVIc)、式(XVId)、および式(XVIe):
Cはピラゾールであり(ここで、R81は該ピラゾール環の窒素のいずれかに結合している);
YはOまたはN−CH3であり;
X1、A3、R74、R75、R76、R78、R79、R80およびR81は式XVIについて規定したとおりである。
一実施形態において、式(XVI)の化合物では、R75とR76が結合している炭素における好ましい立体異性体は以下のとおりである:
R75がHであり、R76が−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3、−CH2−シクロプロピルまたは−CH2CF3、好ましくは、−CD2CD3、−CH2CH3または−CH2CF3である場合、好ましい異性体は、下記の式(XVIf)
R75がHであり、R76が−CD3、−CH3、−CD2CD3、−CH2CH3、−CH2−シクロプロピルまたは−CH2CF3、好ましくは、−CD2CD3、−CH2CH3または−CH2CF3である場合、好ましい異性体は、下記の式(XVIf)
R75が−CD2CD3、−CH2CH3、または−CH2CF3であり、R76とR77が、これらが結合している原子と一体となって結合して置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成している場合、好ましい異性体は、下記の式(XVIg)の構造
一実施形態において、以下のような式(XVIIa)、式(XVIIb)、式(XVIIc)、式(XVIId)、および式(XVIIe):
X2は、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し;
Yは、OまたはN−CH3であり;
A4は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−7−イル、ピペラジン−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イルからなる群より選択され;
Bは、1、2または3個の置換基R89で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−3−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、キノリン−5−イル、およびキノリン−3−イルからなる群より選択され;
Cはピラゾールであり(ここで、R88は該ピラゾール環の窒素のいずれかに結合している);
R83は、水素または−CH3であり;
R84は、−CD2CD3または−CH2CH3であり;
R85は、水素、−CH3、−Br、−CN、または−NH2であり;
R86は、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R87は、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R88は、水素、メチル、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルであり;
各存在におけるR89は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−S(O)2CH3、−OCF3、−CF3、−CN、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される。
一実施形態では、式(XVIIa)、式(XVIIb)、式(XVIIc)、式(XVIId)、および式(XVIIe)からなる群より選択される構造を有する化合物
[式中、
X2が、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し;
Yが、OまたはN−CH3であり;
A4が、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、および1,2,3−チアジアゾール−5−イルからなる群より選択され;
Bが、フェニル、4−メチルスルホニル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはオキサゾリジン−2−オン−3−イルからなる群より選択され;
R83が、水素または−CH3であり;
R84が、−CD2CD3もしくは−CH2CH3であり;
R85が、水素、−CH3、−Br、−CN、または−NH2であり;
R86が、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R87が、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R88が、−CH3、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルである]
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
[式中、
X2が、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し;
Yが、OまたはN−CH3であり;
A4が、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、および1,2,3−チアジアゾール−5−イルからなる群より選択され;
Bが、フェニル、4−メチルスルホニル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはオキサゾリジン−2−オン−3−イルからなる群より選択され;
R83が、水素または−CH3であり;
R84が、−CD2CD3もしくは−CH2CH3であり;
R85が、水素、−CH3、−Br、−CN、または−NH2であり;
R86が、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R87が、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R88が、−CH3、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルである]
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態では、式(XVIIb)、式(XVIIc)、式(XVIId)、および式(XVIIe)からなる群より選択される構造を有する化合物
[式中、
X2が、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し;
Yが、OまたはN−CH3であり;
A4が、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、およびイミダゾール−1−イルからなる群より選択され;
Bが、フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、およびチアゾール−2−イルからなる群より選択され;
R83が、水素であり;
R84が、−CD2CD3もしくは−CH2CH3であり;
R85が、水素または−CH3であり;
R88が、−CH3である]
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
[式中、
X2が、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し;
Yが、OまたはN−CH3であり;
A4が、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、およびイミダゾール−1−イルからなる群より選択され;
Bが、フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、およびチアゾール−2−イルからなる群より選択され;
R83が、水素であり;
R84が、−CD2CD3もしくは−CH2CH3であり;
R85が、水素または−CH3であり;
R88が、−CH3である]
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
本明細書に記載の例示的な化合物(例えば、式(I)の化合物)およびそのインビトロ生物学的活性を実施例Aの表に示す。
インビトロ活性
本明細書に記載の特定の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、種々のインビトロ生物学的活性(例えば、実施例A参照)、例えば、ポロ様キナーゼ(PLK)に対する活性を示すものである。PLK活性の決定のためのインビトロアッセイは、当該技術分野で公知であり、例示的なアッセイ形式を本明細書において記載する(例えば、実施例A参照)。本明細書に記載の多くの化合物(例えば、式(I)の化合物)は、PLK2に対して特に活性であるが、PLK1およびPLK3も阻害し得る。
本明細書に記載の特定の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、種々のインビトロ生物学的活性(例えば、実施例A参照)、例えば、ポロ様キナーゼ(PLK)に対する活性を示すものである。PLK活性の決定のためのインビトロアッセイは、当該技術分野で公知であり、例示的なアッセイ形式を本明細書において記載する(例えば、実施例A参照)。本明細書に記載の多くの化合物(例えば、式(I)の化合物)は、PLK2に対して特に活性であるが、PLK1およびPLK3も阻害し得る。
一例において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、約50μM未満、約40μM未満、約30μM未満、約20μM未満または約10μM未満のIC50を有するPLK2の阻害剤である。別の例では、式(I)の化合物は、約9μM未満、約8μM未満、約7μM未満、約6μM未満、約5μM未満、約4μM未満、約3μM未満、約2μM未満、または約1μM未満のIC50でPLK2に対する阻害活性を示すものである。また別の例では、式(I)の化合物は、約0.9μM未満、約0.8μM未満、約0.7μM未満、約0.6μM未満、約0.5μM未満、約0.4μM未満、約0.3μM未満、約0.2μM未満のIC50でPLK2に対する阻害活性を示すものである。特定の一例では、式(I)の化合物は、約0.1μM(100nM)未満のIC50でPLK2に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式(I)の化合物は、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満または約20nM未満のIC50でPLK2に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式(I)の化合物は、約10nM未満のIC50でPLK2に対する阻害活性を示すものである。
また、一例において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、約1μM未満、約0.9μM未満、約0.8μM未満、約0.7μM未満、約0.6μM未満、約0.5μM未満、約0.4μM未満、約0.3μM未満、約0.2μM未満のIC50を有するPLK1の阻害剤でもある。特定の一例では、式(I)の化合物は、約0.1μM(100nM)未満のIC50でPLK1に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式(I)の化合物は、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満または約20nM未満のIC50でPLK1に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式(I)の化合物は、約10nM未満のIC50でPLK1に対する阻害活性を示すものである。
一例において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)はPLK2を阻害し、PLKファミリーの特定の他の構成員に対して選択的である。特に、式(I)の化合物はPLK2を阻害し、PLK1またはPLK3に対して選択的である。本出願の目的で、他のPLKよりもPLK2に対する本発明の化合物の選択性はIC50値の比で表示する。これは、当該技術分野で公知のアッセイまたは本明細書に記載したもの(例えば、実施例A参照)を用いて求めることができる。
一例において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)はPLK2を阻害し、他のキナーゼに対して選択的である。特に、式(I)の化合物はPLK2を阻害し、CDK−1、CDK−2、CDK−5、CLK−1、CLK−2、CLK−3、CLK−4、NEK−1、NEK−2、NEK−4、NEK−6、NEK−7、MAP4K4およびSTK16からなる群より選択される1種類以上のキナーゼに対して選択的である。一例において、該化合物は、他のキナーゼ、例えば、CDK−1、CDK−2、CDK−5、CLK−1、CLK−2、CLK−3、CLK−4、NEK−1、NEK−2、NEK−4、NEK−6、NEK−7、MAP4K4およびSTK16からなる群より選択される1種類以上のキナーゼに対して選択的であり、他のPLKファミリー構成員、例えば、PLK1またはPLK3に対して選択的である。本出願の目的で、他のキナーゼよりもPLK2に対する本発明の化合物の選択性はIC50値の比で、または一部の場合には、所与の化合物濃度(10μMなど)における阻害%の比として表示される。これらは、当該技術分野で公知のアッセイまたは本明細書に記載したもの(例えば、実施例A参照)を用いて決定され得る。
本明細書に記載の特定の化合物は、PLK2およびPLK1に関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満または0.1未満である。別の例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満または0.01未満である。さらなる例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満または0.001未満である。また別の例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002未満または0.0001未満である。
本明細書に記載の特定の化合物は、PLK2およびPLK3に関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満または0.1未満である。別の例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満または0.01未満である。さらなる例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満または0.001未満である。また別の例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002未満または0.0001未満である。
本明細書に記載の特定の化合物は、PLK2、PLK1およびPLK3に関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満または0.1未満であり、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約1未満(each than)、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満または0.1未満である。別の例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満または0.01未満であり、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満または0.01未満である。さらなる例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満または0.001未満であり、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満または0.001未満である。また別の例では、IC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比は、約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002未満または0.0001未満であり、IC50(PLK2)/IC50(PLK3)の比は、約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002または未満0.0001未満である。
本明細書に記載の特定の化合物は、PLK2と他のキナーゼに関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、IC50(PLK2)/IC50(キナーゼ)の比は、約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満または0.1未満である。別の例では、IC50(PLK2)/IC50(キナーゼ)の比は、約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満または0.01未満である。さらなる例では、IC50(PLK2)/IC50(キナーゼ)の比は、約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満または0.001未満である。また別の例では、IC50(PLK2)/IC50(キナーゼ)の比は、約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002未満または0.0001未満である。好ましくは(キナーゼ)がCDK−1、CDK−2、CDK−5、CLK−1、CLK−2、CLK−3、CLK−4、NEK−1、NEK−2、NEK−4、NEK−6、NEK−7、MAP4K4およびSTK16からなる群より選択される1種類以上のキナーゼである場合。
本明細書に記載の特定の化合物は、PLK2と他のキナーゼに関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、[10μMにおける阻害%(キナーゼ)]/[10μMにおける阻害%(PLK2)]の比は、約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満または0.1未満である。別の例では、[10μMにおける阻害%(キナーゼ)]/[10μMにおける阻害%(PLK2)]の比は、約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、または約0.02未満である。好ましくは(キナーゼ)がCDK−1、CDK−2、CDK−5、CLK−1、CLK−2、CLK−3、CLK−4、NEK−1、NEK−2、NEK−4、NEK−6、NEK−7、MAP4K4およびSTK16からなる群より選択される1種類以上のキナーゼである場合。
インビボ活性
本明細書に記載の特定の化合物は、試験動物の脳でのα−シヌクレインリン酸化の低減などのインビボ生物学的活性を示すものである。本明細書に記載の化合物の潜在的な有益なインビボ効果を評価するために使用され得るインビボモデルを実施例Bに記載している。例えば、本明細書に記載の化合物を投与したマウスでは、ビヒクルで処置したマウスと比較すると、脳組織(例えば、大脳皮質)内においてリン酸化α−シヌクレイン(例えば、p−Ser−129−α−シヌクレイン)のレベルの低減が示される。
本明細書に記載の特定の化合物は、試験動物の脳でのα−シヌクレインリン酸化の低減などのインビボ生物学的活性を示すものである。本明細書に記載の化合物の潜在的な有益なインビボ効果を評価するために使用され得るインビボモデルを実施例Bに記載している。例えば、本明細書に記載の化合物を投与したマウスでは、ビヒクルで処置したマウスと比較すると、脳組織(例えば、大脳皮質)内においてリン酸化α−シヌクレイン(例えば、p−Ser−129−α−シヌクレイン)のレベルの低減が示される。
本明細書に記載の特定の化合物は、試験動物(例えば、マウス、ラット、ウサギなどの齧歯類)の脳組織(例えば、大脳皮質)内のp−Ser−129−α−シヌクレインおよび全α−シヌクレインの濃度に関して以下のインビボ生物学的活性を特徴とするものである。一例において、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により(例えば、約50mg、約100mg、約200mgまたは約300mg/kgの用量で)、該試験動物の脳組織において、同等の未処置(ビヒクル処置)試験動物の脳組織で見られるp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%または少なくとも約10%のp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により(例えば、約50mg、約100mg、約200mgまたは約300mg/kgの用量で)、該試験動物の脳組織において、同等の未処置(ビヒクル処置)試験動物の脳組織で見られるp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約11%、少なくとも約12%、少なくとも約13%、少なくとも約14%、少なくとも約15%、少なくとも約16%、少なくとも約17%、少なくとも約18%、少なくとも約19%または少なくとも約20%のp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。
また別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により(例えば、約50mg、約100mg、約200mgまたは約300mg/kgの用量で)、該試験動物の脳組織において、同等の未処置(ビヒクル処置)試験動物の脳組織で見られるp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約21%、少なくとも約22%、少なくとも約23%、少なくとも約24%、少なくとも約25%、少なくとも約26%、少なくとも約27%、少なくとも約28%、少なくとも約29%または少なくとも約30%のp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。さらなる例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により(例えば、約50mg、約100mg、約200mgまたは約300mg/kgの用量で)、該試験動物の脳組織において、同等の未処置(ビヒクル処置)試験動物の脳組織で見られるp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約31%、少なくとも約32%、少なくとも約33%、少なくとも約34%、少なくとも約35%、少なくとも約36%、少なくとも約37%、少なくとも約38%、少なくとも約39%または少なくとも約40%のp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。また別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により(例えば、約50mg、約100mg、約200mgまたは約300mg/kgの用量で)、該試験動物の脳組織において、同等の未処置(ビヒクル処置)試験動物の脳組織で見られるp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約41%、少なくとも約42%、少なくとも約43%、少なくとも約44%、少なくとも約45%、少なくとも約46%、少なくとも約47%、少なくとも約48%、少なくとも約49%または少なくとも約50%のp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。また別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により(例えば、約50mg、約100mg、約200mgまたは約300mg/kgの用量で)、該試験動物の脳組織において、同等の未処置(ビヒクル処置)試験動物の脳組織で見られるp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約51%、少なくとも約52%、少なくとも約53%、少なくとも約54%、少なくとも約55%、少なくとも約56%、少なくとも約57%、少なくとも約58%、少なくとも約59%または少なくとも約60%のp−Ser−129−α−シヌクレイン/全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。
本発明の化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、有機合成の技術分野で公知の方法および本明細書において実施例に記載した方法を用いて調製され得る。出発物質および種々の中間体は、市販の供給元から得られるもの、市販の化合物から調製されるもの、および/または既知の合成方法を用いて調製されるものであり得る。例えば、本明細書に記載の化合物ならびにすべての中間体は、既知のプロセスによって液相手法または固相手法のいずれかを用いて合成され得る。本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な手順を以下のスキームに概略を示す。
本明細書に記載の化合物は、有機合成の技術分野で公知の方法および本明細書において実施例に記載した方法を用いて調製され得る。出発物質および種々の中間体は、市販の供給元から得られるもの、市販の化合物から調製されるもの、および/または既知の合成方法を用いて調製されるものであり得る。例えば、本明細書に記載の化合物ならびにすべての中間体は、既知のプロセスによって液相手法または固相手法のいずれかを用いて合成され得る。本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な手順を以下のスキームに概略を示す。
さらに、当業者には自明であろうが、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために慣例的な保護基が必要な場合がある。種々の官能基に対する好適な保護基ならびに具体的な官能基の保護および脱保護をするための好適な条件は当該技術分野で周知である。例えば、数多くの保護基がT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York,1999ならびにこれに挙げられた参考文献に記載されている。
一例において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、例えば、以下のスキーム1に概略を示した手順を用いて調製されるクロロ置換化合物EまたはE1から調製され得る:
化合物Cの閉環は、熱酢酸中でのニトロ官能基の鉄還元によって簡便に行われ、環化プテリジン環化合物Dを与え得る。この変換に使用される温度は、周囲温度から溶媒の還流点までの範囲であり得る。化合物Cの化合物Dへの形態変化の代替アプローチは、さまざまな試薬(Pd−C/H2;SnCl4;Ph3P/H3O+など)を用いてのニトロ基のアミンへの段階的還元後、水、アルコールおよび氷酢酸から無極性非プロトン性溶媒(クロロホルム,THF)および極性非プロトン性溶媒(DMF,アセトニトリル)までの範囲にわたる多種多様な溶媒中での、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲に及ぶ温度でのDへの環化を使用するものであり得る。さらに、一部の場合では、触媒量の酸、例えば、数滴の鉱酸、アリールスルホン酸の酢酸を添加することによって閉環を触媒することが好都合であり得る。
U1=U2=−N−およびU3=−CR1b−であるトリアゾール類似体(化合物E)は化合物Dから、強塩基(KOtBu、LDA、LiHMDS、NaHなど)を用いてホスホン酸イミニウム(iminum)中間体を生成させ、まず、アミン−NH−を脱プロトン化し、次いで、得られたオキシアニオンをクロロリン酸ジエチルでクエンチし、ホスホン酸イミニウムを形成することを含む3工程手順によって調製され得る。これらの形態変化に最も好都合な溶媒は、エーテル(ジエチルエーテルなど)、THF、ジオキサンおよびDMEであり;この工程に使用される温度は、周囲温度から−78℃までの範囲である。周囲温度で過剰のヒドラジンを添加し、この温度で混合物を1〜48時間撹拌する。次いで、ヒドラジン付加生成物を単離してクロマトグラフィーによって精製してもよく、粗製のまま持ち越してもよく;これを適切なトリアルキルオルト酸エステル(例えば、実施例のオルトギ酸トリメチルはR1bがHであるものを提供し、オルトアセテートはR1bがメチルであるものを提供する)に溶解させ、周囲温度からオルト酸エステルの還流点までの範囲の温度で0.25〜8時間撹拌する。
U1=−N−およびU2=U3=−CH−(化合物E1)であるイミダゾール類似体は、同じリン酸イミニウム中間体から(1,1−ジメトキシ−2−アミノ)エタノールを用いて無極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、DME、エチルエーテルまたはジオキサン)中で0℃から還流までの範囲の温度にてクエンチした後、水性鉱酸を用いて加水分解し、同じ媒体中で環化させること(加熱を伴って、またはなしで)により、化合物Dから調製され得る。
かかるトリアゾールまたはイミダゾール類似体の形成に使用される最終工程(すなわち、化合物Dの化合物EまたはE’への変換)は、化合物Dのプテリジノンコアを有するさまざまな化合物(PCT国際特許出願公開公報番号WO2011/079118に記載の化合物など)に利用され得る。
一例において、式(I)の化合物はEまたはE1から、以下のスキーム2に概略を示したようにして調製される:
一例において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)はスキーム1および2の方法を用いて調製され得、例えば、化合物Dをスキーム2と同様に反応させると化合物D’およびD”が形成され得、次いで、これらをスキーム1のプロトコルに従って反応させると、以下のスキーム3に概略を示すように、D’またはD”からそれぞれ、FまたはHが直接もたらされる:
上記のボロン酸試薬において、R10、R10aおよび各R16は、本明細書において上に規定したとおりである。一例において、R10、R10aおよび各R16は、H、置換または非置換のC1〜C10−アルキル、置換または非置換の2〜10員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、CNおよびハロゲンから独立して選択される構成員である。R10、R10aおよびR11から選択される2つの構成員は、隣接している環内原子上に存在する場合、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて5〜7員環を形成している。
触媒
スキーム3および4において、触媒は、C−Cクロスカップリング反応(鈴木型反応など)が行われるのに有用な任意の触媒であり得る。かかる触媒は当業者にとって公知であり、パラジウム触媒などの遷移金属触媒が挙げられる。例示的な触媒としては、配位子との組合せのPd(OAc)2、ならびに予備形成したPd錯体(例えば、Pd(dppf)Cl2など)が挙げられる。
スキーム3および4において、触媒は、C−Cクロスカップリング反応(鈴木型反応など)が行われるのに有用な任意の触媒であり得る。かかる触媒は当業者にとって公知であり、パラジウム触媒などの遷移金属触媒が挙げられる。例示的な触媒としては、配位子との組合せのPd(OAc)2、ならびに予備形成したPd錯体(例えば、Pd(dppf)Cl2など)が挙げられる。
薬学的組成物
さらに、本発明は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(XVII)のもの(またはその任意の実施形態))、および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を提供する。用語「薬学的に許容され得る担体」は、典型的には非活性成分とみなされる当業者に公知のあらゆる薬学的に許容され得る成分を意味する。用語「薬学的に許容され得る担体」としては、溶媒、固形または液状の希釈剤、ビヒクル、佐剤、賦形剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、分散化剤、懸濁化剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、安定剤、乳化剤、充填剤、保存料(例えば、酸化防止剤)、フレーバー剤、甘味剤、増粘剤、緩衝剤、着色剤など、ならびに任意のその混合物が挙げられる。例示的な担体(すなわち、賦形剤)は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations,第1〜6巻,Niazi,Sarfaraz K.,Taylor & Francis Group 2005(これは参考としてその全体が本明細書に援用される)に記載されている。本発明の薬学的組成物は、1種類以上の本発明の化合物を、1種類以上の薬学的に許容され得る担体および必要に応じて他の活性成分とともに含むものであってもよい。
さらに、本発明は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(XVII)のもの(またはその任意の実施形態))、および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を提供する。用語「薬学的に許容され得る担体」は、典型的には非活性成分とみなされる当業者に公知のあらゆる薬学的に許容され得る成分を意味する。用語「薬学的に許容され得る担体」としては、溶媒、固形または液状の希釈剤、ビヒクル、佐剤、賦形剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、分散化剤、懸濁化剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、安定剤、乳化剤、充填剤、保存料(例えば、酸化防止剤)、フレーバー剤、甘味剤、増粘剤、緩衝剤、着色剤など、ならびに任意のその混合物が挙げられる。例示的な担体(すなわち、賦形剤)は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations,第1〜6巻,Niazi,Sarfaraz K.,Taylor & Francis Group 2005(これは参考としてその全体が本明細書に援用される)に記載されている。本発明の薬学的組成物は、1種類以上の本発明の化合物を、1種類以上の薬学的に許容され得る担体および必要に応じて他の活性成分とともに含むものであってもよい。
本発明の化合物は、経口、経表面、非経口で吸入もしくはスプレー剤によって、または経直腸で、少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体が含まれた単位投薬製剤で投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、経皮、皮下、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内もしくは髄腔内注射または輸注手法などを包含している。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であり得る。
経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬品として洗練された口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される1種類以上の剤が含有され得る。錠剤には活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされなくともよく、既知の手法によってコーティングされてもよい。一部の場合において、かかるコーティングは、胃腸管内での崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用をもたらすための既知の手法によって調製され得る。例えば、グリセリルモノステアレート(monosterate)またはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。
また、経口使用のための製剤を硬質ゼラチンカプセル剤(この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される)、または軟質ゼラチンカプセル剤(この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される)として提供されてもよい。また、経口使用のための製剤をロゼンジ剤として提供されてもよい。
水性懸濁剤には活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムである;分散化剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物(ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。また、水性懸濁剤には、1種類以上の保存料(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル)、1種類以上の着色剤、1種類以上のフレーバー剤、および1種類以上の甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど)が含有され得る。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油)または鉱油(液状パラフィンなど)に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口あたりのよい経口調製物を得るために甘味剤およびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤に水を添加することによって、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種類以上の保存料と混合された状態の活性成分をもたらす。好適な分散化剤または湿潤剤または懸濁化剤は、既に上に示したものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
また、本発明の薬学的組成物は水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油または鉱油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム(例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム)、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトールから得られるエステルまたは部分エステル、無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。また、乳剤に甘味剤およびフレーバー剤を含有させてもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースを用いて製剤化され得る。また、かかる製剤に、粘滑剤、保存料ならびにフレーバー剤および着色剤を含めてもよい。薬学的組成物は、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、既知の技術に従い、上に示した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、無毒性の非経口で(parentally)許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤(例えば、1,3−ブタンジオール中の液剤)であってもよい。中でも、使用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油も、溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用されている。この目的で、任意の無刺激性の固定油(例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリド)が使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製において有用である。
また、本発明の化合物を、例えば薬物の経直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は薬物を適当な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得、該賦形剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液状であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の化合物を、滅菌された媒体にて非経口投与してもよい。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかであり得る。好都合には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの佐剤をビヒクル中に溶解させるのがよい。
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の障害用には、該製剤は、好ましくは、例えば、0.075〜30%w/w、好ましくは0.2〜20%w/w、最も好ましくは0.4〜15%w/wの総量の活性成分を含有している、局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏もしくはクリーム剤として、または強膜(scleral)坐剤として適用される。軟膏に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに使用され得る。
あるいは、活性成分を、水中油型のクリーム剤基剤を用いてクリーム剤に製剤化してもよい。所望であれば、クリーム剤基剤の水相としては、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物が挙げられ得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含むものであり得る。かかる皮膚浸透向上剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。また、本発明の化合物を経皮デバイスによって投与してもよい。好ましくは、局所投与は、レザーバーで多孔質膜の型もしくは種々の固形マトリックスのいずれかである貼付剤を用いて達成される。いずれの場合も、活性剤は、該レザーバーまたはマイクロカプセル剤から膜を介して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性剤透過性接着剤中に連続的に送達される。活性剤を皮膚を通して吸収させる場合、制御された所定の活性剤流がレシピエントに投与される。マイクロカプセル剤の場合、カプセル封入剤は、膜としての機能も果たすものであり得る。経皮パッチは該化合物を、接着剤系を有する適当な溶媒系中に含めたものであり得る(アクリル系乳剤、およびポリエステル貼付剤など)。本発明の乳剤の油相は既知成分から、既知の様式で構成され得る。該相は、乳化剤だけを含んでいてもよい一方で、それは、少なくとも1種類の乳化剤と脂肪もしくは油類または脂肪と油類の両方との混合物で構成されたものであるのがよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤としての機能を果たす親油性乳化剤と一緒に含める。また、油類と脂肪の両方を含めることも好ましい。総合すると、乳化剤(1種類または複数種)は安定剤(1種類または複数種)とともに、またはなしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油類および脂肪と一緒になって、クリーム剤製剤の油性の被分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤および乳化安定剤としては、とりわけ、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に好適な油類または脂肪の選択は、薬学的乳剤製剤に使用される可能性が高いほとんどの油において活性化合物の溶解性が非常に低いため、所望の化粧料特性を得ることを基準にする。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出が回避される適当な粘稠度を有する非脂肪性、非染色性で洗い流せる製品であるのがよい。直鎖または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシルまたは分枝鎖状エステルのブレンドが使用され得る。これらは、必要とされる特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点脂質、例えば、白色ワセリンおよび/または液状パラフィンまたは他の鉱油を使用することもできる。
また、目への局所投与に適した製剤としては、活性成分を適当な担体(特に、活性成分用の水性溶媒)中に溶解または懸濁させた点眼薬が挙げられる。好ましくはかかる製剤中に抗炎症活性成分を0.5〜20%、好都合には0.5〜10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在させる。治療目的で、本発明の併用剤の活性化合物は、通常、指示された投与経路に適切な1種類以上の佐剤と合わせる。該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合され得、次いで、簡便な投与のために打錠またはカプセル封入され得る。かかるカプセル剤または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散させた状態で提供され得る制御放出製剤を含むものであってもよい。非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射用液剤または懸濁剤の形態であり得る。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤における使用に関して言及された1種類以上の担体または希釈剤を有する滅菌された粉末剤または顆粒剤から調製され得る。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび/または種々の緩衝剤に溶解させられ得る。他の佐剤および投与様式は、製薬技術分野において充分に広く知られている。
約0.005mg〜約100mg/キログラム体重/日程度の投薬レベルが、本明細書に記載の疾患および状態の処置において有用である(例えば、平均的な成人の体重が70kgであることに基づくと1日あたりヒト患者に対して約0.35mg〜約7g)。単回投薬量形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。単位投薬形態には、一般的に約1mg〜約500mgの活性成分が含有される。日用量は、1日あたり1回用量〜4回用量で投与され得る。皮膚の状態の場合では、本発明の化合物の局所用調製物を罹患領域に1日1回〜4回で適用することが好ましい場合もある。
吸入または吹送に適した製剤としては、薬学的に許容され得る水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤が挙げられる。液状または固形の該組成物には、上記の適当な薬学的に許容され得る賦形剤が含有され得る。該組成物は、局所効果または全身性効果のために経口または鼻腔呼吸器経路によって投与され得る。組成物は、不活性ガスの使用によって霧化され得るか、または気化され得、霧化/気化デバイスから直接吸入され得るか、あるいは霧化デバイスがフェイスマスクテント(facemask tent)または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられ得る。
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与期間、投与経路、ならびに排出速度、薬物併用および治療を受ける具体的な疾患の重症度に依存することが理解される。
また、非ヒト動物に対する投与では、該組成物を動物用飼料または飲料水に添加してもよい。動物が食事と一緒に治療上適切な量の該組成物を摂取するように動物用飼料と飲料水の組成物に製剤化するのが簡便であり得る。また、該組成物を飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供することも簡便であり得る。
方法
PLK2の過剰活性化は、レヴィー小体の形成における重要な機構であると考えられており、したがって、レヴィー小体の形成を特徴とする疾患に関与している。PLK1の過剰活性化はさまざまながんに関与している。本発明の特定の化合物は、PLK(例えば、PLK1、PLK2およびPLK3)に対する阻害活性を示すものである。キナーゼ活性は、典型的にはキナーゼ基質とリン酸基供与体、例えば、ATP(またはその誘導体)が使用されるキナーゼアッセイを用いて測定することができる。種々のキナーゼの例示的なキナーゼ基質を実施例Aに示す。該キナーゼは、リン酸基供与体(例えば、ATP)から基質へのリン酸基の転移を触媒し、共有結合を形成する。本発明の化合物は、該キナーゼの活性を阻害し、上記の反応を遅滞させ、転移されるリン酸基の数を少なくするものであり得る。したがって、本発明は、(i)本発明の化合物をキナーゼ(例えば、PLK1、PLK2、PLK3または他のPLKアイソフォーム)と接触させ、それにより混合物を形成することを含む方法(すなわち、インビトロアッセイ)を提供する。該方法は、さらに、(ii)該混合物をキナーゼ基質(例えば、ペプチド基質)およびATP(またはその誘導体)と接触させ、それにより、ある量のリン酸化されたキナーゼ基質を形成することを含むものであってもよい。該方法は、さらに、(iii)該リン酸化されたキナーゼ基質の量を測定することを含むものであってもよい。リン酸化された基質の量は検出試薬を用いて測定され得る。好適な検出試薬としては、金属試薬、例えば、ランタノイド(例えば、Eu−63)、放射性プローブ、標識(例えば、蛍光標識)抗体およびその組合せが挙げられ得る。一例において、該アッセイは蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッセイ(例えば、TR−FRET)である。かかるアッセイの例を実施例Aに示す。特定の一実施形態では、本発明の化合物を、上記のキナーゼアッセイにおいて他の化合物のインビトロ活性を決定するための参照標準として使用する。したがって、別の例では、本発明の化合物は、インビトロアッセイにおいて、PLK(例えば、PLK1、PLK2およびPLK3)を阻害し得る候補化合物を特定するために使用される。一例では、上記の方法において該キナーゼはPLK2である。
PLK2の過剰活性化は、レヴィー小体の形成における重要な機構であると考えられており、したがって、レヴィー小体の形成を特徴とする疾患に関与している。PLK1の過剰活性化はさまざまながんに関与している。本発明の特定の化合物は、PLK(例えば、PLK1、PLK2およびPLK3)に対する阻害活性を示すものである。キナーゼ活性は、典型的にはキナーゼ基質とリン酸基供与体、例えば、ATP(またはその誘導体)が使用されるキナーゼアッセイを用いて測定することができる。種々のキナーゼの例示的なキナーゼ基質を実施例Aに示す。該キナーゼは、リン酸基供与体(例えば、ATP)から基質へのリン酸基の転移を触媒し、共有結合を形成する。本発明の化合物は、該キナーゼの活性を阻害し、上記の反応を遅滞させ、転移されるリン酸基の数を少なくするものであり得る。したがって、本発明は、(i)本発明の化合物をキナーゼ(例えば、PLK1、PLK2、PLK3または他のPLKアイソフォーム)と接触させ、それにより混合物を形成することを含む方法(すなわち、インビトロアッセイ)を提供する。該方法は、さらに、(ii)該混合物をキナーゼ基質(例えば、ペプチド基質)およびATP(またはその誘導体)と接触させ、それにより、ある量のリン酸化されたキナーゼ基質を形成することを含むものであってもよい。該方法は、さらに、(iii)該リン酸化されたキナーゼ基質の量を測定することを含むものであってもよい。リン酸化された基質の量は検出試薬を用いて測定され得る。好適な検出試薬としては、金属試薬、例えば、ランタノイド(例えば、Eu−63)、放射性プローブ、標識(例えば、蛍光標識)抗体およびその組合せが挙げられ得る。一例において、該アッセイは蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッセイ(例えば、TR−FRET)である。かかるアッセイの例を実施例Aに示す。特定の一実施形態では、本発明の化合物を、上記のキナーゼアッセイにおいて他の化合物のインビトロ活性を決定するための参照標準として使用する。したがって、別の例では、本発明の化合物は、インビトロアッセイにおいて、PLK(例えば、PLK1、PLK2およびPLK3)を阻害し得る候補化合物を特定するために使用される。一例では、上記の方法において該キナーゼはPLK2である。
処置方法
本発明の化合物および組成物は、PLK媒介性障害、例えば、本明細書に記載のPLK1媒介性疾患(がんなど)およびPLK2媒介性疾患(神経変性疾患(例えば、レヴィー小体病)など)の処置および/または予防において有用である。本発明の化合物の潜在的で有益なインビボ効果を評価するために使用され得るインビボモデルを実施例Bに示す。
本発明の化合物および組成物は、PLK媒介性障害、例えば、本明細書に記載のPLK1媒介性疾患(がんなど)およびPLK2媒介性疾患(神経変性疾患(例えば、レヴィー小体病)など)の処置および/または予防において有用である。本発明の化合物の潜在的で有益なインビボ効果を評価するために使用され得るインビボモデルを実施例Bに示す。
一例において、本発明は疾患の処置方法を提供する。該方法は、その処置を必要とする哺乳動物被験体(例えば、ヒト)に、治療有効量の本発明の化合物または塩(例えば、式(I)〜(XVII)のいずれか1つによるもの(またはその任意の実施形態))あるいはかかる化合物または塩を含む組成物を投与することを含む。本発明の化合物および組成物で処置され得る例示的な疾患としては、神経変性疾患、特に、α−シヌクレイン異常症、例えば、レヴィー小体の形成と関連しているもの(レヴィー小体病またはグリア皮質内封入体(glial cortical inclusion)の形成と関連しているもの)が挙げられる。レヴィー小体病(LBD)は、レヴィー小体(LB)の形成を特徴とし、さらに、ドパミン作動性系(dopaminergic system)の変性、運動系の変化および認知障害と関連し得、パーキンソン病およびレヴィー小体型認知症(DLB)(これは、パーキンソン病と密接に関連している認知症の一類型である)が挙げられる。これは、解剖学的にはレヴィー小体(ニューロン内のα−シヌクレインとユビキチンタンパク質の小集塊(例えば、死後の脳の生検材料中に検出可能))の存在を特徴とするものである。多系統萎縮症(MSA)は、グリア皮質内封入体の形成と関連している例示的な疾患である。
したがって、PLK2阻害剤である本明細書に記載の化合物はα−シヌクレイン異常症を処置するために使用され得、α−シヌクレイン異常症としては、限定されないが、レヴィー小体病、例えば、パーキンソン病(PD)、認知症を伴うパーキンソン病(PDD)、PDリスク症候群(PARS)、レヴィー小体型認知症(DLB)(すなわち、びまん性レヴィー小体病(DLBD)、レヴィー小体認知症、レヴィー小体病、皮質型レヴィー小体病またはレヴィー型老人性認知症)、アルツハイマー病のレヴィー小体異型(LBV)(すなわち、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型)、パーキンソン病(PD)とアルツハイマー病(AD)の複合型、ならびにグリア皮質内封入体と関連している疾患、例えば、多系統萎縮症(MSA)と認定される症候群、例えば、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮、およびシャイ‐ドレーガー症候群が挙げられる。
また、PLK2阻害剤である本明細書に記載の化合物は、パーキンソン様症状を伴う疾患、例えば、ハレルフォルデン‐シュパッツ症候群(ハレルフォルデン‐シュパッツ病とも称される)、前頭側頭型認知症、ザントホフ病、進行性核上性麻痺(PSP)、および大脳皮質基底核変性症(CBD)を処置するためにも使用され得る。
特定の一例では、神経変性疾患はパーキンソン病、レヴィー小体型認知症(DLB)、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型または多系統萎縮症(MSA)である。したがって、一例において、本発明は、パーキンソン病、レヴィー小体型認知症(DLB)、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型または多系統萎縮症(MSA)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物被験体(例えば、ヒト)に、式(I)〜(XVI)(またはその任意の実施形態)のいずれか1つの治療有効量の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明の化合物および組成物で処置され得る他の疾患として、該疾患と関連している任意の状態、例えば、パーキンソニズム、自律神経機能不全(例えば、シャイ‐ドレーガー症候群、***性または起立性低血圧症)、小脳機能不全、運動失調、運動障害、認知機能低下、睡眠障害、聴覚障害、振せん、硬直(例えば、関節硬直、高筋緊張)、運動緩徐、運動不能症および***性不安定性(***反射不能、ならびに他の疾患関連要素、例えば、起立性低血圧症または認知もしくは感覚の変化(これは、バランス障害および転倒をもたらす)も挙げられる。
本発明の化合物によって処置され得る他の神経変性疾患としては、限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、認知症、軽度認知障害(MCI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)(ルー・ゲーリグ病)、外傷性脳損傷、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性の卒中、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血および脳のアミロイドアンギオパチーが挙げられる。また、神経変性疾患として、癲癇、発作、外傷性脳損傷、外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、卒中における虚血/再灌流、虚血性および出血性の卒中、脳虚血、急性低酸素症および虚血またはグルタミン酸神経毒性も挙げられる。
がんとポロ様キナーゼとの関連性は周知である。PLK1の過剰発現により腫瘍抑制因子p53の機能が阻害されることが確立されている(Ando,Kiyohiroら,Nichidai Igaku Zasshi(2003),62(9),496−501)。PLK1の存在は、グリオーム患者において疾患の重症度および生存率と相関している(Duanら,Xiandai Zhongliu Yixue(2007),15(7),912−913)。PKL1遺伝子は、ヒトグリオーム細胞の増殖に重要な調節的役割を果たしており、PLK1遺伝子のRNA干渉により、おそらくテロメラーゼ活性の抑制によって細胞増殖が抑制される(Fan,Yuら,Zhonghua Shenjingyixue Zazhi(2009),8(1),5−9)。肝細胞癌では、腫瘍内のPLK1発現レベルが患者の良好でない生存率と相関していた(Pellegrinoら,Hepatology(Hoboken,NJ,United States)(2010),51(3),857−868;He,Zi−Liら,World Journal of Gastroenterology(2009),15(33),4177−4182)。PLK1発現はヒト膵臓癌において腫瘍特異的であるようである(Zhu,Yiら,Yixianbingxue(2007),7(1),9−12)。PLK1は卵巣癌における予後マーカーであり、その過剰発現は患者の生存期間の短縮と相関している(Weichert,W.ら,British Journal of Cancer(2004),90(4),815−821)。PLK1は原発性結腸直腸がんにおいて過剰発現される(Takahashi,Takaoら,Cancer Science(2003),94(2),148−152)。証拠によりPLK1は、初期の乳頭状癌において、細胞周期調節因子としての機能を果たしているのではなく構成的役割を果たしていることが示唆されており、この癌の悪性形態変化に寄与している可能性がある(Ito,Yら,British Journal of Cancer(2004),90(2),414−418)。PLK発現は増殖マーカーであり、その発現は、ヒト乳がんにおいてエストロゲン受容体の発現と密接に関連している(Wolf,Georgら,Pathology,Research and Practice(2000),196(11),753−759)。頭頚部の扁平上皮がんを有する患者は、PLK発現レベルが高度でなく中程度の患者の方が5年生存率が長かった(Knecht,Rainaldら,Cancer Research(1999),59(12),2794−2797)。非小細胞肺がんでは、中程度のPLK発現を有する患者は、高発現レベルを有する患者よりも5年生存率が有意に長かった(Wolf,Georgら,Oncogene(1997),14(5),543−549)。したがって、PLK1阻害剤である本明細書に記載の化合物は、腫瘍系の障害、例えば、充実性腫瘍、液性腫瘍、腫瘍転移、ならびに限定されないが、血管系の障害、眼内新血管形成、および幼児性血管腫を処置するために使用され得る。本発明の化合物によって処置または予防され得る増殖性疾患としては、限定されないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、肝細胞癌、膵臓癌、脳のがん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、乳がん、膀胱がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、前立腺がん、胃がん、口腔咽頭がん、食道がん、頭頚部がん、卵巣癌、乳頭状癌、結腸直腸がん、ヘパトーム、黒色腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫)、進行転移がん、進行充実性腫瘍、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびHTLV−1媒介性腫瘍発生が挙げられる。一実施形態において、がんはグリオーム、グリア芽腫、肝細胞癌、膵臓癌、結腸直腸がん、乳頭状癌、卵巣癌、非小細胞肺がん、乳がん、または扁平上皮癌である。
別の実施形態では、本発明は、癲癇、発作、ハンティングトン病、多発性硬化症、がん、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症および緑内障または眼外傷と関連している網膜神経変性から選択される疾患の処置方法であって、処置を必要とする哺乳動物被験体(例えば、ヒト被験体)に、薬学的有効量の式(I)〜(XVII)のいずれか1つ(もしくはその一実施形態)の化合物または塩あるいは式(I)〜(XVII)(もしくはその一実施形態)の少なくとも1種類の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物を用いて処置され得る他の疾患としては、アルコール依存症、アレグザンダー病、アルパーズ病、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病(シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている)、プリオン病、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、脳性麻痺、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンティングトン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、神経ボレリア症、マチャド‐ジョセフ病(例えば、脊髄小脳性運動失調3型)、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病、ピック病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、レフサム病、ザントホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発性の亜急性連合性脊髄変性症、脊髄小脳性運動失調(種々の特徴を有する多数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール‐リチャードソン‐オルスゼフスキー病および脊髄癆が挙げられる。
本発明の化合物によって処置または予防され得る自己免疫疾患としては、限定されないが、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬および対宿主性移植片病(GVHD)が挙げられる。また、本発明の化合物および組成物は、病的免疫応答(T細胞の活性化によって引き起こされるものなど)およびトロンビン誘発性血小板凝集を処置するためにも有用である。
本発明の化合物または組成物で処置され得るさらなる具体的な状態または疾患としては、限定されないが、心筋虚血、心臓発作における虚血/再灌流、器官低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流障害、血栓症、心臓肥大、肝虚血、肝臓疾患、鬱血性心不全、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および/または毒素性ショック症候群、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−2と関連している状態が挙げられる。
本発明の化合物または組成物で処置され得る他の具体的な状態または疾患としては、限定されないが、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、成人型呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、糖尿病、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病(GVHD)、内毒素によって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞病;大量の好中球浸潤を特徴とする疾患、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎性の状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発性の悪液質、メロイド(meloid)形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱感、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症ならびに多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられる。
また、本発明のPLK阻害剤は、誘導性の炎症促進性タンパク質の発現を阻害し得るものである。したがって、本発明の化合物によって処置され得る他の「PLK媒介性の状態」としては、浮腫、無痛覚症、発熱ならびに疼痛、例えば、神経筋性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎性疼痛が挙げられる。
また、本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグも上に特定した障害を処置または予防するための組成物に使用され得る。
本文書におけるすべての論文および参考文献(特許など)の開示は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
本発明を、さらに以下の実施例によって実例を示す。実施例は、本発明の範囲または趣旨を実施例に記載した具体的な手順に限定するものと解釈されるべきでない。本発明の範囲に含まれる類似の構造および代替合成経路は当業者に自明である。
(実施例)
市販の供給元から入手した試薬および溶媒は、特に記載のない限り、さらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィーは、プレコート0.25mmシリカゲルプレート(E.Merck,シリカゲル60,F254)で行った。可視化は、UV照光またはリンモリブデン酸、ニンヒドリンもしくは他の一般的な染色試薬での染色を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Biotage Flash 40システムと予備充填シリカゲルカラムまたはハンドパックカラム(E.Merck シリカゲル60,230〜400メッシュ)のいずれかを用いて行った。分取用HPLCは、Varian Prepstar高速液体クロマトグラフで行った。1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ、300または400MHzおよび75MHzにてVarian GeminiまたはBruker Avance分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン(TMS)に対して、またはNMR溶媒の不完全な重水素化に起因するプロトン共鳴に対しての低磁場の度合い(100万分の1分率(ppm))で報告している(δスケール)。質量スペクトル(LCMS)は、Agilentシリーズ1100 HPLCに接続したAgilentシリーズ1100質量分析計で記録した。
市販の供給元から入手した試薬および溶媒は、特に記載のない限り、さらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィーは、プレコート0.25mmシリカゲルプレート(E.Merck,シリカゲル60,F254)で行った。可視化は、UV照光またはリンモリブデン酸、ニンヒドリンもしくは他の一般的な染色試薬での染色を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Biotage Flash 40システムと予備充填シリカゲルカラムまたはハンドパックカラム(E.Merck シリカゲル60,230〜400メッシュ)のいずれかを用いて行った。分取用HPLCは、Varian Prepstar高速液体クロマトグラフで行った。1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ、300または400MHzおよび75MHzにてVarian GeminiまたはBruker Avance分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン(TMS)に対して、またはNMR溶媒の不完全な重水素化に起因するプロトン共鳴に対しての低磁場の度合い(100万分の1分率(ppm))で報告している(δスケール)。質量スペクトル(LCMS)は、Agilentシリーズ1100 HPLCに接続したAgilentシリーズ1100質量分析計で記録した。
いくつかの場合では、合成例で立体異性体のラセミ混合物が得られ、これはキラルHPLCによって容易に分離される。かかる化合物の絶対配置は、典型的には、どちらがPLK2に対してより活性な化合物であるかに基づいて、いくつかの類似体の配置およびx線共結晶構造によるその既知配置と整合するように指定している。
LCMSは、Phenomenex Luna C18 4.6mm内径×30mm長,3μ粒径カラムを用い、エレクトロスプレーイオン化によるSeries 1100 MSDを備えたAgilent 1100 Series HPLCで行った。化合物純度は、典型的には、さまざまな解析方法を使用して、HPLC/MS解析により測定した。以下の実施例で使用され得る例示的なHPLC法は以下のとおりである:
解析方法A:初期の溶媒組成は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む20%CH3CNと0.1%TFAを含む水であり、これを10分間で70%CH3CNまで上げ、70%で2分間維持し、次いで1分間で95%まで上げ、95%で2分間維持し、流速は1.5ml/分とする。
解析方法A:初期の溶媒組成は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む20%CH3CNと0.1%TFAを含む水であり、これを10分間で70%CH3CNまで上げ、70%で2分間維持し、次いで1分間で95%まで上げ、95%で2分間維持し、流速は1.5ml/分とする。
解析方法B:方法Aと同じパラメータを、初期の溶媒組成を50%CH3CNとし、これを10分間で1.5mL/分の流速で95%CH3CNまで上げるように変更。
解析方法C:方法Aと同じパラメータを、初期の溶媒組成を20%CH3CNとし、これを10分間で1.5mL/分の流速で50%CH3CNまで上げるように変更。
解析方法D:方法Aと同じパラメータを、初期の溶媒組成を5%CH3CNとし、これを10分間で1.5mL/分の流速で20%CH3CNまで上げるように変更。
解析方法E:溶媒A−水(0.05%TFA),溶媒B−アセトニトリル(0.05%TFA),1.4分間で5%Bから95%Bまでの勾配,流速:2.3mL/分,カラム:SunFire C18,4.6×50mm,3.5μm,オーブン温度:50℃。
実施例は、例示的であることを意図しており、本発明の範囲を限定または制限するものでない。例えば、さらなる化合物を別の実施例の合成方法と同様にして、または別の実施例と同じ様式で調製する場合、条件は異なり得ること、例えば、任意の溶媒、反応時間、試薬、温度、後処理条件または他の反応パラメータは異なり得、当業者に容易に利用可能な代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などが使用され得ることが理解される。以下の実施例で用いる試薬、溶媒および他の用語は、当業者に公知の略号形態で言及している場合があり、例えば、用語および略号は以下の表に従って用いられている。
化合物II(850mg)とシクロブタノン(540mg,1.05当量)を8mLのジクロロメタンに溶解させた。酢酸ナトリウム(830mg,1.4当量)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.3g,1.5当量)を0℃で添加した後、混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで、20mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートして(R)−メチル2−(シクロブチルアミノ)ブタノエート(化合物III)を得、これを、さらに精製せずに直接次の反応に採用した。LS−MS:[M+H]172.1。
THF(15mL)中の化合物IIIおよびヒューニッヒ塩基(1.6mL,1.2当量)の混合物を0℃で撹拌し、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.55g,1.1当量)のTHF(3mL)溶液を0℃でゆっくり添加した。30分後、反応混合物をブラインでゆっくりクエンチし、EtOAc(25mL)で希釈した。水相を分離し、EtOAcを用いた通常の水性後処理を続けた。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートした。残渣をシリカカラムによって精製した(ヘキサン:EtOAc=3:1)。収量:1.1g(化合物Iから3工程で46%)の(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)アミノ)ブタノエート(中間体(Int.)A、黄色固形物)。LC−MS:[M+H]329.0。
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)アミノ)ブタノエート(中間体E−0)を、以下の方法によって同様にして調製した。
化合物III−E(8.6g)と炭酸カリウム(6.0g,44mol)を120mLのアセトン中に懸濁させた。この混合物に、40mLのアセトン中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(9.0g)を0℃で添加した。12時間後、別のバッチの2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.0g)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残渣を800mLの酢酸エチルと600mLの水との間で分配した。水相を酢酸エチルで2回(a second time)抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートした。残渣をシリカカラムによって精製し(PE:EtOAc=10:1)、(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)アミノ)ブタノエートを黄色固形物として得た(中間体E−0,8.0g,53%収率)。
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ブタノエート(中間体M−1)を、以下の方法によって同様にして調製した。
石油エーテル:1,2−ジクロロエタン(2:1,総容量8mL)中の化合物III−Mの撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム(3.36g,4当量)と2.4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(2.33g,1.2当量)を添加した。得られた混合物を60℃まで、出発物質がすべて消費されるまで昇温させた。この反応混合物をセライト(登録商標)栓に通して濾過し、この栓をジクロロメタンで数回洗浄した。この混合物を減圧濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体M−1を得た。
さらなる中間体が、このような方法と同様にして、必要に応じて、(R)−2−アミノブタン酸を適当なカルボン酸/エステルに置き換えて(一部の場合では、生成物は2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンとのカップリングに直接採用され、還元的アミノ化工程はなし)および/または例えば、還元的アミノ化工程においてシクロブタノンを適当なケトン反応体に置き換えて調製される。以下の化合物:
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)アミノ)ブタノエート(中間体E−0)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体G−1)、
(R)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)ピペリジン−2−カルボキシレート(中間体I−1)、および
(R)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート(中間体K−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ブタノエート(中間体N−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体O−1)、
メチル1−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート(中間体R−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体U−1)、
(R)−メチル2−((3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタノエート(中間体V−1)、
エチル1−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート(中間体GG−1)、
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(中間体HH−1)、
メチル4−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)モルホリン−3−カルボキシレート(中間体LL−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(オキセタン−3−イル)アミノ)ブタノエート(中間体RR−1)、
(2R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(1−シクロプロピルエチル)アミノ)ブタノエート(中間体SS−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(ペルデューテロ(perdeutero)イソプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体VV−1)
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)−2−シクロプロピルアセテート(中間体WW−1)、
(R)−tert−ブチル4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体YY−1)、ならびに
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−2−メチルブタノエート(中間体ZZ−1)
が調製される。
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)アミノ)ブタノエート(中間体E−0)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体G−1)、
(R)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)ピペリジン−2−カルボキシレート(中間体I−1)、および
(R)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート(中間体K−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ブタノエート(中間体N−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体O−1)、
メチル1−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート(中間体R−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体U−1)、
(R)−メチル2−((3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタノエート(中間体V−1)、
エチル1−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート(中間体GG−1)、
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(中間体HH−1)、
メチル4−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)モルホリン−3−カルボキシレート(中間体LL−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(オキセタン−3−イル)アミノ)ブタノエート(中間体RR−1)、
(2R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(1−シクロプロピルエチル)アミノ)ブタノエート(中間体SS−1)、
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(ペルデューテロ(perdeutero)イソプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体VV−1)
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(イソプロピル)アミノ)−2−シクロプロピルアセテート(中間体WW−1)、
(R)−tert−ブチル4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体YY−1)、ならびに
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−2−メチルブタノエート(中間体ZZ−1)
が調製される。
中間体N−1について、7位における立体化学はR異性体であることがわかっているが、テトラヒドロフラン環の立体化学は不明である。しかしながら、純粋なジアステレオマーはHPLCによって単離される。中間体N−1は、より活性なPLK2の阻害剤をもたらすので、後続の反応において使用することが好ましい。中間体N−1(LCMS:345.1m/z(M+H)+);保持時間5.312分(解析方法A)。
以下の表は、中間体(1列目)、カルボン酸(またはエステル、一部の場合では、還元的アミノ化なし)および/または還元的アミノ化工程におけるケトンもしくは同様の反応体(2列目)(3列目に示した中間体構造が得られる)を示し、LCMSの結果を3列目に示している。
化合物II−P(3.4g,9.73mmol)を30mLのEtOAcに溶解させ、10mLの3N HClを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、黄色固形物をEtOAcを用いて数回磨砕し、白色固形物を純粋な化合物III−Pとして得た(1.91g,収率88%)。1H NMR(CD3OD)δ:4.72(dd,J=4.8,7.1 Hz,1H),4.36(q,J=7.1 Hz,2H),3.10−3.02(m,1H),2.96−2.88(m,1H),1.36(t,J=7.1 Hz,3H)。
化合物IV−Pは、化合物III−Pから、アミノ酸の還元的アルキル化によって、シクロペンタノンの代わりにアセトンを使用すること以外は中間体Aの合成と類似した工程と同様にして調製した。1H NMR(CDCl3)δ:4.21(q,J=9.5 Hz,2H),3.59(t,J=8.1 Hz,1H),2.75(p,J=8.2 Hz,1H),2.56−2.35(m,2H),1.28(t,J=9.5 Hz,3H),1.01(t,J=8.6 Hz,6H)。
化合物IV−Pから中間体P−1への変換は、上記の化合物III−Mから中間体M−1への変換と同様であった。中間体P−1;1H NMR(CDCl3)δ:8.67(s,1H),4.31−4.23(m,3H),3.65(p,J=6.5 Hz,1H),3.58−3.50(m,1H),2.80−2.71(m,1H),1.39(d,J=6.5 Hz,3H),1.35(d,J=6.5 Hz,3H),1.29(t,J=7.1 Hz,3H)。
ペルデューテロエチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(ペルデューテロイソプロピル)アミノ)ブタノエート(中間体Q−1)
メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−エチルピペリジン−2−カルボキシレート(中間体Y−1)
粗製化合物II−Y(4.5g,18.5mmol)を6mLのTHFで希釈し、0℃で、ジイソプロピルアミン(2.3g,23mmol)とn−BuLi(10mL,THF中2.3M)の0℃の予備形成混合物にゆっくり添加した。0℃で40分間撹拌した後、赤色が観察され、ヨウ化エチル(2mL,25mmol)をシリンジによってニート液として添加した。0.5時間撹拌した後、冷却浴を除き、反応物を23℃まで16時間にわたってゆっくり昇温させた。飽和水性塩化アンモニウムの添加によって反応ミックスをクエンチし、二相混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液ですすぎ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカンテーションした後、減圧濃縮し、所望の化合物III−Yを得た。この化合物をさらにMPLCによって精製し(0から100%までのEtOAc/ヘキサンの勾配)、3.8gの化合物III−Yを得た。
化合物III−Yの脱保護を、純物質を5mLのDCMに溶解させ、20mLの4N HClをジオキサン中に添加することによって行った。1.5時間後、LCMSによって完全なアミンの形成が確認された。反応ミックスを減圧濃縮し、化合物IV−YのHCl塩を黄褐色固形物として得た。
化合物IV−Yから中間体Y−1への変換は、上記の化合物III−Mから中間体M−への変換と同様であった。中間体Y−1(170mg)。
メチル4−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−3−エチルモルホリン−3−カルボキシレート(中間体Z−1)
得られた残渣(化合物I−Z)を、50mLのTHF中のカリウムtert−ブトキシド(101.64mmol,11.41g)の−78℃の溶液に添加し、10分間撹拌した後、1−クロロ−2−(クロロメトキシ)エタン(101.64mmol,13.11g)を添加した。反応混合物を、室温までゆっくり昇温させながら18時間撹拌した。次いで、温度を0℃まで下げ、反応物を10mLの水でクエンチした。反応混合物を1N HClとともに室温で1.5時間撹拌し、次いで50mLのEt2Oで洗浄した。飽和K2CO3の添加により水層のpHをpH=8に調整した。反応混合物をDCMで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物II−Zを得た。
得られた残渣(化合物II−Z)を50mLのアセトニトリルに溶解させ、テトラブチルアンモニウムヨージド(1.477mmol,0.545g)、ヨウ化ナトリウム(73.87mmol,11.07g)、およびK2CO3(29.55mmol,4.08g)を添加した。反応混合物を、予備加熱した90℃の油浴中に急激に入れ、18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮し、化合物III−Zを得た。
化合物III−Zから中間体Z−1への変換は、上記の化合物IIIから中間体Aへの変換と同様であった。中間体Z−1(0.454g,4%);1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),3.91(m,5H),3.72(s,3H),3.56(m,1H),3.04(m,1H),2.50(m,1H),1.97(m,1H),0.86(t,J=7.3 Hz,3H),LCMS:331.1m/z(M+H)+;保持時間:1.724分(解析方法A)。
(3R)−エチル2−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(中間体AA):
化合物II−AAのアセトニトリル(400mL)溶液を氷浴中で冷却し、これに、DMAP(2.65g)と(Boc)2O(51.8g,1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた黄色油状物をMPLCによって精製し、31gの(R)−1−tert−ブチル2−エチル5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(化合物III−AA)を得た。
化合物III−AA(19.3g,75.2mmol)のトルエン(162mL)溶液(−78℃)に、LiBHEt3(82.7mL,THF中1.0M)をシリンジによって滴下した。反応混合物を−30〜−78℃で8時間撹拌した後、DIPEA(73.3mL)、DMAP(915mg)およびTFAA(14.8mL)を添加した。冷却浴を除き、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水によってクエンチし、200mLのEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、黄色油状物をMPLCによって精製し、20.4gの(R)−1−tert−ブチル2−エチル5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(化合物IV−AA)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:6.53−6.65(m,1H),4.96−4.91(m,1H),4.67−4.55(m,1H),4.24−4.17(m,2H),3.13−3.01(m,1H),2.71−2.61(m,1H),1.74−1.49(m,9H),1.31−1.26(m,3H)。LCMS:264.2m/z(M+Na)。
磁気撹拌バーを備えたオーブン乾燥フラスコに、2.07g(8.58mmol)の化合物IV−AAと21mLの乾燥トルエンを入れた。得られた溶液を−30℃まで冷却し、15.6mLのZnEt2(トルエン中1.1M,17.2mmol)を滴下した。次いで、この混合物に2.67mLのジヨードメタン(34.4mmol)のトルエン(2.1mL)溶液を添加し、混合物を−25〜−30℃で6時間撹拌した。反応物を42mLの50%希釈飽和NaHCO3の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、得られた黄色油状物をMPLCによって精製し、2−tert−ブチル3−エチル2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボキシレート(化合物V−AA)を得た。LCMS:278.1m/z(M+Na);保持時間6.149分(解析方法A)。
化合物V−AA(515mg,2.02mmol)を1.5mLのTFAと混合し、0℃で30分間撹拌した。TFAを減圧除去し、(3R)−エチル2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(化合物VI−AA)を得た。
化合物VI−AA(2.17mmol)を6mLのTHFに溶解させ、0℃まで冷却した。DIPEA(1.05mL,3当量)と2,4−ジクロロ−4−ニトロピリミジン(460mg,1.1当量)を逐次添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。30mLのEtOAcを添加し、混合物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、粗生成物をMPLCによって精製し、純粋な(3R)−エチル2−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(中間体AA)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.60−8.54(m,1H),5.23−5.20(m,0.67H),4.68−4.66(m,0.33H),4.21−4.09(m,2H),3.30(bs,0.33H),3.03(bs,0.33H),2.83(bs,0.67H),2.70−2.65(m,0.67H),2.11−2.07(m,1H),1.79−1.75(m,1H),1.34−1.21(m,3H),1.01(bs,1H),0.82−0.79(m,1H)。
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−4,4,4−トリフルオロブタノエート(中間体BB−1)
化合物II−BB(1.5g,7.22mmol)と3,3,3−トリフルオロプロパナール(0.64g,5.79mmol)を20mLのDCMに溶解させた。酢酸ナトリウム(0.59g,7.23mmol)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.0g,9.39mmol)を添加した後、混合物を室温で24時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートし、化合物III−BBを得た。LCMS:268.1m/z(M+H)+。
化合物III−BBから中間体BB−1への変換は、上記の化合物III−Jから中間体J−1への変換と同様であった。中間体BB−1(2.14g,69%);LCMS:425.0m/z(M+H)+。
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)ブタノエート(中間体CC−1)
化合物II−CCから中間体CC−1への変換は、上記の化合物III−Mから中間体M−1への変換と同様であった。中間体CC−1(2.21g,62%);LCMS:351.1m/z(M+H)+。
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3−ヨードフェニル)アミノ)ブタノエート(中間体OO−0)およびメチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(4−ヨードフェニル)アミノ)ブタノエート(中間体PP−1)
(R)−メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(シクロプロピルメチル)アミノ)ブタノエート(中間体DD−1)
化合物II−DDから中間体DD−1への変換は、上記の化合物III−Mから中間体M−1への変換と同様であった。中間体DD−1(1.42g,65%);LCMS:329.1m/z(M+H)+。
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(4−フルオロフェニル)アミノ)ブタノエート(中間体EE−1)
化合物II−EEから中間体EE−1への変換は、上記の化合物III−Mから中間体M−1への変換と同様であった。中間体EE−1(1.851g,79%);LCMS:369.1m/z(M+H)+。
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(4−クロロフェニル)アミノ)ブタノエート(中間体TT−1)および(中間体UU−1)
(2R)−メチル2−((3−(ベンジルオキシ)シクロペンチル)(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタノエート(中間体FF−1)
((シクロペンタ−3−エニルオキシ)メチル)ベンゼン(II−FF,1.2g,6.85mmol)とDCMの撹拌混合物に0℃で、mCPBA(.13g,7.58mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、これを室温までゆっくり昇温させた。反応混合物を飽和NaHSO3/NaHCO3溶液(1:1,10mL)でゆっくりクエンチした。反応物をEtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をMPLCによって精製し(EtOAc/ヘキサンを使用)、化合物III−FFを得た(1.1g)。LCMS:191.1m/z(M+H)+。
10mLのTHF中のエポキシド(III−FF,1.1g,5.75mmol)の撹拌混合物に0℃で、LiAlHの溶液(6.4mL,6.36mmol,THF中1.0M)を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで5分間、急速に昇温させた。これに、セライト/Na2SO4・10H2O(1:1,総量5g)の混合物を、ガスが発生し尽すまで添加した。固形の混合物をエーテルに溶解させ、セライト栓に通して濾過し、所望の化合物IV−FFを得た。LCMS:193.2m/z(M+H)+。
3−(ベンジルオキシ)シクロペンタノール(IV−FF,1.7g)と30mLのDCMの撹拌混合物に、NaHCO3(3.7g,44mmol)とデスマーチン試薬(11.2g,26.42mmol)を添加した。得られた混合物を、アルコールがすべて消費されるまで室温で撹拌した。反応混合物を飽和NaHSO3/NaHCO3溶液(1:1,総容量20mL)でゆっくりクエンチした。反応混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をMPLCによって精製し(EtOAc/ヘキサンを使用)、化合物V−Fを得た(1.4g)。LCMS:191.2m/z(M+H)+。
7mLのDCM中の化合物II(500mg,3.26mmol,中間体Aの合成の場合のようにして調製)および3−(ベンジルオキシ)シクロペンタノン(V−F,622mg,3.26mmol)の撹拌混合物に、酢酸ナトリウム(350mg,4.3mmol)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.0g,4.56mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、50mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2×25mL)。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートし、化合物VI−Fを得た。LCMS:292.3m/z(M+H)+。
化合物VI−FFから中間体FF−1への変換は、上記の化合物IIIから中間体Aへの変換と同様であった。中間体FF−1;LCMS:449.3m/z(M+H)+。
(+/−)エチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート(中間体II)
化合物I−II(36.2g,200mmol)、2−アミノ酢酸エチル(28g,200mmol)および500mLのDCMの混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を水(2×400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をPEで晶析し、化合物II−IIを得た。LCMS:268.1m/z(M+H)+。
t−BuOK(4.41g,39.3mmol)を含む30mLの乾燥の溶液に、化合物II−II(10g,37.4mmol,20mLの乾燥DMFに溶解)を0℃で10分間にわたって添加した。30分後、TfOCH2CF3(10.1g,43.4mmol)を0℃で10分間にわたって添加し、次いで混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を5%水性(aqueoud)NH4ClとEtOAcとの間で分配し、有機層を飽和水性NaClによって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し(PE:EtOAc=15:1)、化合物III−IIを得た。LCMS:350.1m/z(M+H)+。
KOH(5.0g,88.5mmol)とBrNBu4(0.95g,2.95mmol)のCH3CN(60mL)溶液に、化合物III−II(10.3g,29.5mmol)とアクリル酸エチル(14.8g,147.6mmol)のCH3CN(60mL)溶液を室温で滴下した。混合物を18時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣を200mLのジエチルエーテルに溶解させ、水(3×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートし、クロマトグラフィーによって精製し(PE:EtOAc=10:1)、化合物IV−IIを得た。LCMS:450.1m/z(M+H)+。
化合物IV−II(7.33g,16.3mmol)、3mLの濃HClおよび50mLのTHFの混合物を40℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートし、フラッシュシリカカラムによって精製し(PE:EtOAc=75%:25%)、化合物V−IIを得た。LCMS:240.1m/z(M+H)+。
15mLのTHF中の化合物V−II(1.21g,5.06mmol)に、BH3(THF中1M,10.1ml,10.1mmol)を0℃で注意深く添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。10mLの1N HClを反応物に添加してクエンチし、次いで水性NH4OHでpH7に調整した。混合物を濃縮し、75mLのEtOAcで抽出し、有機層を水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートし、化合物VI−IIを得た。LCMS:226.1m/z(M+H)+。
化合物VI−II(595mg,2.64mmol)、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(615mg,3.17mmol)、NaHCO3(444mg,5.29mmol)および20mLのDCMを室温で18時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートし、次いで、フラッシュシリカカラムによって精製し(PE:EtOAc=60%:40%)、中間体IIを得た。LCMS:383.1m/z(M+H)+。
1−tert−ブチル3−メチル4−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−3−エチルピペラジン−1,3−ジカルボキシレート(中間体JJ−1)
WO2005/079799(その開示は、この合成に関して参考として本明細書に援用される)による手順に従い、1−ベンジル4−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1,2,4−トリカルボキシレート(II−JJ,1.1g,2.9mmol)を6mLの乾燥THFに溶解させ、−78℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウム(トルエン中0.5M溶液,Aldrich,10mL,5.0mmol)をシリンジによって添加し、反応混合物を−78℃で75分間撹拌した。この混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸エチル(0.65mL,5.0mmol)をシリンジによって滴下し、次いで、反応物を室温まで5時間昇温させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより(0から10%までのメタノール/DCMの勾配で溶出)、1−ベンジル4−tert−ブチル2−メチル2−エチルピペラジン−1,2,4−トリカルボキシレート(化合物III−JJ)を黄色油状物として、およそ5:1の比のメチルエステルとエチルエステル(1.06g)で得た:LCMS:[M+Na]+=429.2(60);[M−Boc+H]+=307.1(100)。
1−ベンジル4−tert−ブチル2−メチル2−エチルピペラジン−1,2,4−トリカルボキシレート(1.1g,2.7mmol)を10mLのメタノールに溶解させ、氷酢酸(2滴)を添加した。パラジウム担持炭素(5%,410mg)を添加し、反応混合物をH2雰囲気下で室温にて17時間撹拌した。混合物をケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、1−tert−ブチル3−メチル3−エチルピペラジン−1,3−ジカルボキシレート(化合物IV−JJ)を油状物として得た。LCMS:273.1m/z(M+H)+。
化合物IV−JJから中間体JJ−1への変換は、上記の化合物IIIから中間体Aへの変換と同様であった。中間体JJ−1;LCMS:430.1m/z(M+H)+。
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ブタノエート(中間体KK−1)
パラジウム担持炭素(10%,0.5g)を、化合物II−KK(4.01g,16.4mmol)の酢酸エチル(50mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を1気圧の水素下で2時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮し、化合物III−KKを得た(3.24g,93%);LCMS:214.1m/z(M+H)+。
化合物III−KK(1.21g,5.67mmol)とメチル2−ブロモブタノエート(1.54g,8.51mmol)を、ガラス製圧力チューブ内で15mLのアセトニトリルに溶解させた。炭酸カリウム(1.56g,11.342mmol)とヨウ化カリウム(94mg,0.567mmol)を添加し、チューブを密封し、混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムによって精製し(ヘキサン:EtOAc)、化合物IV−KKを得た(1.42g,79%);LCMS:314.1m/z(M+H)+。
化合物IV−KKから中間体KK−1への変換は、上記の化合物III−Mから中間体M−1への変換と同様であった。中間体KK−1(1.83g,86%);LCMS:471.2m/z(M+H)+。
メチル2−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ブタノエート(中間体QQ−1)
(S)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−エチルピロリジン−2−カルボキシレート(中間体XX−1)
N,N−ジイソプロピルアミン(7.94mL,56.18mmol)のTHF(25mL)溶液に−78℃で、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.6M,37.62mL,60.19mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで0℃に30分間昇温させた。反応物を−78℃に冷却し、化合物II−XX(9.75g,40.13mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下漏斗によって急速に添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヨードエタン(5.83mL,72.23mmol)をシリンジによって1回で添加した。反応混合物を−40℃まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を、200mLの水を入れた分液漏斗に注入し、クロロホルムで抽出した(3×300mL)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物III−XXを得た(10.94g,71%)。
化合物III−XX(29.0mmol,7.90g)を75mLのMeOHに溶解させ、ナトリウム(0.420g,18.3mmol)を小片に分けて添加した。反応混合物を室温で30分間、ナトリウムがすべて溶解するまで撹拌した。温度0℃まで下げ、塩化アセチル(40mL,563mmol)を滴下漏斗によってゆっくり添加した。(約1滴/秒)。塩化アセチルの添加が終了したら、反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、予備加熱した65℃の油浴に移した。反応混合物を65℃で12時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(10%のMeOH含有CH2Cl2、KMnO4中で明るい黄色に染色(Rf:0.29,10%のMeOH含有CH2Cl2))、化合物IV−XXを得た(3.28g,59%)。
化合物IV−XXから中間体XX−1への変換は、上記の化合物IIIから中間体Aへの変換と同様であった。中間体XX−1(6.16g,61%)。
(S)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−ペルデューテロエチル−ピロリジン−2−カルボキシレート(中間体S−1)および(S)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキシレート(中間体T−1)
(R)−2−クロロ−8−シクロブチル−7−エチル−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オン(中間体B)
この環化は、あるいは、ラネーニッケルと水素を用いて行うことができ、これを、中間体E−0を用いて以下のようにして行った。
(R)−7−クロロ−5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体C)
(R)−7−クロロ−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体D)
さらなる中間体が、中間体CまたはDの調製と同様にして、中間体Aの代わりに適当な中間体を用いて調製される。最初の環化工程は、一部の場合では、中間体E−0について説明した反応と同様にして行われる。以下の化合物:
(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体E)、
(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体F)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体G)、および
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体H)、
(R)−7−クロロ−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体I)、
(R)−7−クロロ−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体J)、
(R)−7−クロロ−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体K)、および
(R)−7−クロロ−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体L)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体M)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体M’)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体N)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体N’)、
(R)−7−クロロ−5−シクロプロピル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体O)、
(R)−7−クロロ−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体O’)、
7−クロロ−5−イソプロピル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体P)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体P’)、
(R)−7−クロロ−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Q)、および
(R)−7−クロロ−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Q’)、
7−クロロ−5−イソプロピル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロプロパン](中間体R)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1−メチル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロプロパン](中間体R’)、
(S)−7−クロロ−12a−ペルデューテロエチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体S)、
(S)−7−クロロ−12a−ペルデューテロエチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体S’)、
(S)−7−クロロ−12a−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体T)、
(S)−7−クロロ−3,12a−ジメチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体T’)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体U)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体U−1)、
(R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−7−クロロ−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体V−2)、
(R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体V’−2)、
7−クロロ−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Y)、
7−クロロ−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Y’)、
7−クロロ−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Z)、
7−クロロ−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Z’)、
7−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体BB)、
7−クロロ−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体BB’)、
7−クロロ−4−エチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体CC)、
7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体CC’)、
(R)−7−クロロ−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体DD)、
(R)−7−クロロ−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体DD’)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体EE)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体EE’)、
(4R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロペンチル)−7−クロロ−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体FF−2)、
(4R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロペンチル)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体FF’−2)、
7−クロロ−5−イソプロピル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](中間体GG)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1−メチル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](中間体GG’)、
7−クロロ−5−イソプロピル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体HH)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体HH’)、
tert−ブチル7−クロロ−13a−エチル−13,13a−ジヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−12(11H)−カルボキシレート(中間体JJ)、
tert−ブチル7−クロロ−13a−エチル−3−メチル−13,13a−ジヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−12(11H)−カルボキシレート(中間体JJ’)、
7−クロロ−4−エチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK)、
7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK’)、
7−クロロ−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体LL)、
7−クロロ−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体LL’)、
7−クロロ−4−エチル−5−(3−ヨードフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体OO−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(3−ヨードフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体OO’−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−ヨードフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体PP−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−ヨードフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体PP’−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体QQ)、
7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体QQ’)、
(4R)−7−クロロ−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体SS)、
(4R)−7−クロロ−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体SS’)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体TT)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体TT’)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体UU)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体UU’)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体VV)、および
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体VV’)、
(R)−7−クロロ−4−シクロプロピル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体WW)、
(R)−7−クロロ−4−シクロプロピル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体WW’)、
(R)−tert−ブチル4−(7−クロロ−4−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体YY)、
(S)−7−クロロ−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体XX)、
(S)−7−クロロ−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体XX’)、
(R)−tert−ブチル4−(7−クロロ−4−エチル−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体YY’)、
7−クロロ−4−エチル−4−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体ZZ)、および
7−クロロ−4−エチル−1,4−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体ZZ’)
が調製される。
(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体E)、
(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体F)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体G)、および
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体H)、
(R)−7−クロロ−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体I)、
(R)−7−クロロ−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体J)、
(R)−7−クロロ−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体K)、および
(R)−7−クロロ−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体L)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体M)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体M’)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体N)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体N’)、
(R)−7−クロロ−5−シクロプロピル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体O)、
(R)−7−クロロ−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体O’)、
7−クロロ−5−イソプロピル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体P)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体P’)、
(R)−7−クロロ−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Q)、および
(R)−7−クロロ−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Q’)、
7−クロロ−5−イソプロピル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロプロパン](中間体R)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1−メチル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロプロパン](中間体R’)、
(S)−7−クロロ−12a−ペルデューテロエチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体S)、
(S)−7−クロロ−12a−ペルデューテロエチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体S’)、
(S)−7−クロロ−12a−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体T)、
(S)−7−クロロ−3,12a−ジメチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体T’)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体U)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体U−1)、
(R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−7−クロロ−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体V−2)、
(R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体V’−2)、
7−クロロ−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Y)、
7−クロロ−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Y’)、
7−クロロ−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Z)、
7−クロロ−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体Z’)、
7−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体BB)、
7−クロロ−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体BB’)、
7−クロロ−4−エチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体CC)、
7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体CC’)、
(R)−7−クロロ−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体DD)、
(R)−7−クロロ−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体DD’)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体EE)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体EE’)、
(4R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロペンチル)−7−クロロ−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体FF−2)、
(4R)−5−(3−(ベンジルオキシ)シクロペンチル)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体FF’−2)、
7−クロロ−5−イソプロピル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](中間体GG)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1−メチル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](中間体GG’)、
7−クロロ−5−イソプロピル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体HH)、
7−クロロ−5−イソプロピル−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体HH’)、
tert−ブチル7−クロロ−13a−エチル−13,13a−ジヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−12(11H)−カルボキシレート(中間体JJ)、
tert−ブチル7−クロロ−13a−エチル−3−メチル−13,13a−ジヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−12(11H)−カルボキシレート(中間体JJ’)、
7−クロロ−4−エチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK)、
7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK’)、
7−クロロ−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体LL)、
7−クロロ−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体LL’)、
7−クロロ−4−エチル−5−(3−ヨードフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体OO−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(3−ヨードフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体OO’−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−ヨードフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体PP−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(4−ヨードフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体PP’−2)、
7−クロロ−4−エチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体QQ)、
7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体QQ’)、
(4R)−7−クロロ−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体SS)、
(4R)−7−クロロ−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体SS’)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体TT)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体TT’)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体UU)、
7−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体UU’)、
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体VV)、および
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体VV’)、
(R)−7−クロロ−4−シクロプロピル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体WW)、
(R)−7−クロロ−4−シクロプロピル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体WW’)、
(R)−tert−ブチル4−(7−クロロ−4−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体YY)、
(S)−7−クロロ−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体XX)、
(S)−7−クロロ−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体XX’)、
(R)−tert−ブチル4−(7−クロロ−4−エチル−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体YY’)、
7−クロロ−4−エチル−4−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体ZZ)、および
7−クロロ−4−エチル−1,4−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体ZZ’)
が調製される。
以下の表は、ジヒドロプテリジン−6(5H)−オン(3列目,LCMSデータを示している)を得るための中間体名(1列目)および出発中間体(Int.SM,2列目)を示す。次いで、ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンを反応させて4列目に示した最終中間体構造を得る。
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体G−2)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体H−2)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(中間体G−3)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(中間体H−3)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(中間体G−4)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(中間体H−4)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体G−5)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体H−5)、
3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体OO−1)、
3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体OO’−1)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体PP−3)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体PP’−3)、
(S)−2−(12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体XX−2)、
(S)−2−(12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体XX’−2)、
(S)−2−(12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体XX−3)、
(S)−2−(12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体XX’−3)
は、中間体E−1およびF−1と同様にして調製され、この場合、中間体EまたはFの代わりに中間体GまたはHが使用され、アセトフェノンの代わりに4−トリフルオロメチルアセトフェノン、4−トリフルオロメチルアセトフェノン、および1−(チアゾール−2−イル)エタノンが使用される。以下の表は、中間体名(1列目)、4列目に示した中間体構造を得るための反応において使用される中間体(2列目)、およびケトン(3列目)を示す。
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体H−2)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(中間体G−3)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(中間体H−3)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(中間体G−4)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(中間体H−4)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体G−5)、
(R)−2−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体H−5)、
3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体OO−1)、
3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体OO’−1)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体PP−3)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体PP’−3)、
(S)−2−(12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体XX−2)、
(S)−2−(12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体XX’−2)、
(S)−2−(12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体XX−3)、
(S)−2−(12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体XX’−3)
は、中間体E−1およびF−1と同様にして調製され、この場合、中間体EまたはFの代わりに中間体GまたはHが使用され、アセトフェノンの代わりに4−トリフルオロメチルアセトフェノン、4−トリフルオロメチルアセトフェノン、および1−(チアゾール−2−イル)エタノンが使用される。以下の表は、中間体名(1列目)、4列目に示した中間体構造を得るための反応において使用される中間体(2列目)、およびケトン(3列目)を示す。
中間体Gまたは中間体Hを同様にして反応させ、(R)−4−エチル−7−ヒドラジニル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体G−6)または(R)−4−エチル−7−ヒドラジニル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体H−6)を得る:
中間体G−7または中間体H−7は、中間体E−1を調製するために使用される合成方法と同様にして、中間体EまたはFの代わりに中間体GまたはHを用いて、およびアセトフェノンの代わりに1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)エタノンを用いて調製される。
2−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)エタノン(中間体KK−5)および2−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)エタノン(中間体KK’−5)
(R)−7−クロロ−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体V)および(R)−7−クロロ−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体V’)
DCM中の化合物V−VまたはV−V’(1当量)の撹拌混合物に室温で、NaHCO3(6.0当量)とデス・マーチン試薬(4.55当量)を添加する。反応混合物を、アルコールがすべて消費されるまで室温で撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3/Na2S2O3溶液(容量で1:1)でゆっくりクエンチする。DCMを用いる通常の水性後処理を続ける。粗生成物をMPLCによってさらに精製し、ケトン化合物VI−VまたはVI−V’を得る。
DCM中の化合物VI−VまたはVI−V’(1当量)の撹拌混合物に0℃で、DAST(5.0当量)を添加する。反応混合物を室温まで一晩ゆっくり昇温させる。得られた混合物をビーカー内の氷冷水に注入する。混合物を室温で10分間撹拌する。DCMを用いる通常の水性後処理を続ける。粗生成物をMPLCによって精製し、中間体VまたはV’を得る。
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(3−フルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体W)および(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(3−フルオロシクロブチル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体W’)
(4R)−7−クロロ−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体FF)および(4R)−7−クロロ−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体FF’)
(+/−)7−クロロ−14a−エチル−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体X)および7−クロロ−14a−エチル−3−メチル−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体X’)
水(6.0当量)をPPA(P2O5 80%,2.6当量)に添加し、次いで130℃に加熱し;化合物II−X(1.0当量)を温度が130〜140℃に維持されるような速度で添加した。この溶液を130℃で1時間維持し、100℃までゆっくり冷却した。次いで混合物を氷水とともに撹拌し、次いでDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物III−Xを得た。
DCM中の化合物III−X(1.0当量)を、トルエン中のPCl5(2.0当量)の撹拌懸濁液にゆっくり添加した。還流下で2時間加熱した後、褐色の溶液を濃縮した。残渣に氷を添加した後、アセトンを添加し、次いで10%NaHCO3水溶液をpH=8まで添加した。16時間撹拌した後、この溶液をDCMで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して橙色油状物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(EA/PE=1:5から1:3まで)によって精製し、化合物IV−Xを得た。
化合物IV−X(1.0当量)をAcOHに溶解させ、10%Pd/C(0.1当量)とNaOAc(2.8当量)を添加し、混合物を20℃で18時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液をエバポレートした。残渣を10%Na2CO3溶液で中和し、DCMで数回抽出した。抽出物を濃縮し、残渣をDCM/PEで晶析し、化合物V−Xを得た。
化合物V−X(1.0当量)を含む3N NaOH(9.0当量)とジオキサンの懸濁液を18時間還流し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、この混合物にBoc2O(2.0当量)を添加した後、ジオキサンを添加した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで混合物をDCMで洗浄し、副生成物のジケトピペラジンを除去した。得られた水相を濃HClで酸性化し、DCMで抽出した。抽出物をエバポレートし、無色の油状物を得た。この油状物をDCMに溶解させ、TFAを添加し、室温で30分間撹拌した。混合物をエバポレートし、油状物を得、これをDCM/Et2Oで洗浄し、化合物VI−Xを得た。
化合物VI−X(1.0当量)を含むメタノールに、SOCl2(2.5当量)を0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いでエバポレートし、残渣をDCMで希釈し、飽和Na2CO3溶液で洗浄した。次いで、有機相をエバポレートし、化合物VII−Xを得た。
化合物VII−X(1.0当量)と2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.0当量)をDCMに溶解させ、次いでK2CO3(1.5当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、次いで水とブラインで洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートし、シリカカラムによって精製し(EtOAc/PE=1:7)、化合物VIII−Xを得た。
AcOH中の化合物VIII−X(1.0当量)に、Fe(10.0当量)を添加し、50℃で1.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をエバポレートし、残渣をDCMに溶解させ、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートし、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1:3から1:1まで)、化合物IX−Xを得た。
7−クロロ−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体X−1)および7−クロロ−3−メチル−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体X’−1)は、化合物IX−Xから、中間体Bから中間体Cおよび中間体Dへの変換と同様にして調製される。
n−BuLi(ヘキサン中2.5M溶液,1.5当量)を、乾燥THF中のジイソプロピルアミン(1.6当量)の撹拌溶液に−78℃にて、Ar下で滴下する。この溶液を−78℃で5分間撹拌し、次いで0℃まで昇温させ、さらに20分間撹拌する。得られた溶液を中間体X−1または中間体X’−1(1.0当量)の乾燥THF溶液に−78℃で滴下し;これをさらに40分間撹拌し、次いでMeI(3.0当量)を添加し、この溶液を−78℃で40分間撹拌する。水を添加し、この溶液を室温まで昇温させ、EtOAcで3回抽出する。合わせた有機相を固体のNa2SO4で乾燥させ、エバポレートし、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc:PE=1:2)、標題化合物を得る。
2−(13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体Z−2)および2−(13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−フェニルエタノン(中間体Z’−2)
得られた残渣をAcOHに溶解させ、温度を0℃まで下げ、KMnO4(0.848mmol)の水溶液を添加する。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで飽和Na2SO3でクエンチし、室温まで昇温させ、EtOAc中で3回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(50%のEtOAc含有ヘキサン)、化合物V−ZまたはV−Z’を得る。
化合物V−ZまたはV−Z’を、THF中のNaH(1.81mmol)とアセトフェノン(1.64mmol)の懸濁液に、撹拌しながら0℃で添加する。反応混合物を、室温までゆっくり昇温させながら18時間撹拌する。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、2つの層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(50%のEtOAc含有ヘキサン)、標題化合物を得る。
2−(13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体Z−3)、
2−(13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体Z’−3)
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)エタノン(中間体Z−4)、
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)エタノン(中間体Z’−4)、
2−(13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノン(中間体Z−5)、および2−(13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノン(中間体Z’−5)
2−(13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノン(中間体Z’−3)
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)エタノン(中間体Z−4)、
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)エタノン(中間体Z’−4)、
2−(13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノン(中間体Z−5)、および2−(13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノン(中間体Z’−5)
7−クロロ−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(KK−3)および7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK’−3)
7−クロロ−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(QQ−2)および7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体QQ’−2)
(R)−7−クロロ−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK−2)および(R)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK’−2)
7−クロロ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK−4)および7−クロロ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体KK’−4)
7−クロロ−4−エチル−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体MM)および7−クロロ−4−エチル−1−メチル−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体MM’)
5−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−7−クロロ−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体NN)および5−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−7−クロロ−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(中間体NN’)
3−(7−クロロ−4−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体OO)および3−(7−クロロ−4−エチル−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体OO’)
4−(7−クロロ−4−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体PP)および4−(7−クロロ−4−エチル−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(中間体PP’)
イミダゾール中間体の合成
文献において、本明細書における実施例で使用される必要とされるイミダゾール類似体の合成を説明したいくつかの方法がみられる。アルデヒドからジヒドロイミダゾールを経由した後、酸化によってイミダゾールを得る方法については:Fujiokaら,Tetrahedron Letters 46(2005)2197−2199;Gogoi,Konwar,Tetrahedron Letters 47(2006)79−82;Nicolaouら,J.Am.Chem.Soc.2004,126,5192−5201;またはIshihara,Togo,Synlett.2006,227−230を参照のこと。アリールニトリルとヘテロアリールニトリルからのワンポット法については:Vossら、Tetrahedron 2008,64,645−51を参照のこと。これらの参考文献は、かかるイミダゾールの合成に関連しているため、参考として本明細書に援用される。
文献において、本明細書における実施例で使用される必要とされるイミダゾール類似体の合成を説明したいくつかの方法がみられる。アルデヒドからジヒドロイミダゾールを経由した後、酸化によってイミダゾールを得る方法については:Fujiokaら,Tetrahedron Letters 46(2005)2197−2199;Gogoi,Konwar,Tetrahedron Letters 47(2006)79−82;Nicolaouら,J.Am.Chem.Soc.2004,126,5192−5201;またはIshihara,Togo,Synlett.2006,227−230を参照のこと。アリールニトリルとヘテロアリールニトリルからのワンポット法については:Vossら、Tetrahedron 2008,64,645−51を参照のこと。これらの参考文献は、かかるイミダゾールの合成に関連しているため、参考として本明細書に援用される。
2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾール(イミダゾール1)の合成
2−(4−(メチルチオ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(2−Im−1,9.6g,1.0当量)のDMSO(100mL)溶液に、DIB(1.1当量)とK2CO3(1.1当量)を添加した。混合物を70℃に一晩加熱し、次いで、EtOAcで抽出し、有機層を濃縮し、2−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−イミダゾール(化合物3−Im−1)を得た。
50mLのCHCl3中の2−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−イミダゾール(3−Im−1,5g,1.0当量)の撹拌溶液に、m−CPBA(2.0当量)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで5%水性Na2SO3と水性Na2CO3で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムによって精製し(80%のEtOAc:20%のMeOH)、イミダゾール1を得た。LCMS(0.01%アンモニア):223.1m/z(M+H)+;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ:12.87(s,1H),8.17(d,2H,J=8.5Hz),8.00(d,2H,J=8.5Hz),7.38(s,1H),7.13(s,1H),3.25(s,3H)。
2−(1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(イミダゾール2)の合成
nBuLiの2.5Mヘキサン溶液(2.0当量)を、アルゴン下で、2,2−ジメトキシエタンアミン(2.0当量)のTHF溶液に−78℃で添加した。30分間撹拌した後、チアゾール−2−カルボニトリル(2−Im−2,3.0g,1.0当量)を添加し、得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで、20mLの5%MeOH含有水でクエンチした。揮発性物質を除去し、6N HClを添加してpH=1に調整した。この酸性溶液を一晩還流し、室温まで冷却し、次いで、氷と水性Na2CO3の混合物に注入した。これをEtOAcで抽出し、有機層を濃縮し、イミダゾール(Imadazole)2を得た。LCMS(0.01%アンモニア):152.1m/z(M+H)+;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ:13.19(bs,1H),7.98(d,1H,J=3.0Hz),7.82(d,1H,J=3.0Hz),7.36(s,1H),7.14(s,1H)。
2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン(イミダゾール3)の合成
2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール(イミダゾール4)、2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール(イミダゾール5)、2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール(イミダゾール6,および)2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピラジン(イミダゾール7)
3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン(イミダゾール8)の合成
ピリダジン−3−カルボニトリル(化合物2−Im−8,1当量)を、MeOH中のNaOMe(0.5当量)に添加し、室温で3時間撹拌し、次いで、この混合物に2,2−ジメトキシエタンアミン(1当量)とAcOH(2当量)を添加し、Ar下で50℃にて2時間撹拌した。この時間後、6N HClを混合物に添加してpH=1に調整し;混合物を18時間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を水性Na2CO3で処理し、pH=10の混合物を得た。得られた固形物を濾過によって収集し、PEで洗浄し、イミダゾール8を得た。LCMS(0.01%アンモニア):147.1m/z(M+H)+;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ:13.37(bs,1H),9.21(d,1H,J=5.0Hz),8.24(d,1H,J=8.5Hz),7.79(dd,1H,J1=8.5Hz,J2=5.0Hz),7.37(s,1H),7.19(s,1H)。
1−(1H−イミダゾール−2−イル)イソキノリン(イミダゾール9)の合成
140mLのアセトニトリル中のイソキノリン2−オキシド(2−Im−9,5.8g)の撹拌溶液に、ジエチルホスホロ−シアニデート(1.5当量)をアルゴン下で添加した後、TEA(3.0当量)をゆっくり添加した。混合物を18時間還流し、次いでDCMで抽出した。有機層を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソキノリン−1−カルボニトリル(3−Im−9)を得た。
nBuLi(ヘキサン中2.5M,2.0当量)をアルゴン下で、2,2−ジメトキシエタンアミン(2.0当量)のTHF溶液に−78℃で添加した。30分間撹拌した後、イソキノリン−1−カルボニトリル(3−Im−9,3.0g,1.0当量)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。反応物を20mLの5%のMeOH含有水でクエンチし、揮発性物質を除去し、次いで、6N HClを添加してpH=1に調整した。この酸性化溶液を18時間還流し、次いで室温まで冷却し、氷/Na2CO3溶液に注入した。これをEtOAcで抽出し、濃縮し、イミダゾール9を得た。LCMS(0.01%アンモニア):196.1m/z(M+H)+;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ:12.93(bs,1H),9.92(d,1H,J=8.0Hz),8.51(d,1H,J=5.5Hz),7.96(d,1H,J=8.0Hz),7.79(d,1H,J=5.5Hz),7.76(t,1H,J=8.0Hz),7.70(t,1H,J=8.0Hz),7.30(s,1H),7.21(s,1H)。
3−(1H−イミダゾール−2−イル)キノリン(イミダゾール10)の合成
キノリン−3−カルボニトリル(2−Im−10,10g)を65mLのMeOH中に懸濁させ、次いでNaOCH3(0.1当量)を添加し、反応物を25℃で15時間撹拌した。2,2−ジメトキシエタンアミン(1当量)を添加した後、酢酸(2当量)を添加し、混合物を50℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、30mLの6N HClを添加してpH=1にし、この混合物を5時間還流加熱した。反応物を200mLの水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×200mL)。水相を固体の炭酸ナトリウムで塩基性(pH=10)にし、所望の化合物を析出させ、濾過によって単離し、水で洗浄し、イミダゾール10を得た。LCMS(0.01%アンモニア):196.2m/z(M+H)+;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ:12.92(bs,1H),9.51(d,1H,J=2.0Hz),8.78(d,1H,J=2.0Hz),8.03(dd,2H,J=8.5Hz),7.77(t,1H,J=8.0Hz),7.65(t,1H,J=8.0Hz),7.28(bs,2H)。
2−(4−イソプロピルフェニル)−1H−イミダゾール(イミダゾール11)の合成
化合物2−Im−11(13.04g,1.0当量)を40mLのAc2Oに溶解させ、3時間還流し、次いで室温まで冷却し、P2O5(800mg)を添加し、得られた混合物をさらに30分間還流した。これを9:1のPE:EtOAcの混合物で抽出し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物3−Im−11を得た。
n−BuLi(ヘキサン中2.5M,2.0当量)をアルゴン下で、ジメトキシエタンアミン(2.0当量)のTHF溶液に−78℃で添加した。これを−78℃で30分間撹拌し、次いで、化合物3−Im−11(3.0g,1.0当量)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで5%MeOH/H2Oでクエンチした。溶媒を除去し、次いでHCl(6N)をpH=1になるまで添加し、この混合物を18時間還流し、次いで反応物を室温まで冷却し、氷/水性Na2CO3混合物に注入し、EtOAcで抽出し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、イミダゾール11を得た。LCMS(0.05% TFA):187.2m/z(M+H)+;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ:12.41(bs,1H),7.85(d,2H,J=8.0Hz),7.30(d,2H,J=8.0Hz),7.10(bs,2H),2.91(m,1H),1.19(d,6H,J=18.5Hz)。
2−(3−イソプロピルフェニル)−1H−イミダゾール(イミダゾール12)
ボロン酸の調製
5−(チアゾール−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸(ボロン酸1)
5−(チアゾール−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸(ボロン酸1)
50mLのTHF中の2−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(化合物1−BA−1,6.5g)の撹拌混合物に、NaH(1.8g,43mmol,60重量%)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、SEM−Cl(7.8g,47.3mmol)を滴下した。反応混合物を室温で、出発物質がすべて消費されるまで撹拌した。粗製反応混合物を50mLの水、50mLのブラインでゆっくりクエンチし、50mLのEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2×50mL)。有機層を濃縮し、MPLC[0から50%までのEtOAc/ヘキサン]によって精製し、2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールを得た(化合物3−BA−1,11.3g)。LCMS:282.1m/z(M+H)+。
50mLのアセトニトリル中の2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(化合物2−BA−1)の撹拌混合物に、室温にて窒素下でTFA(1mL)とNIS(10.8g)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、さらなる量のNIS(0.5当量〜1.0当量)を必要に応じて添加した。粗製反応混合物を約30mLの飽和Na2S2O3水溶液と約30mLの飽和NaHCO3水溶液でゆっくりクエンチした。反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2×50mL)。有機層をMPLCによって精製し(0から50%までのEtOAc/ヘキサンで溶出)、2−(4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(化合物4−BA−1)を得た。LCMS:408.0m/z(M+H)+。
THF中の2−(4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(化合物4−BA−1,11.3g)の撹拌混合物(0.35M)に0℃で、iPrMgCl(16mL,1.2当量)のTHF溶液を滴下した。反応混合物を30分間撹拌した後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(9.1mL,1.6当量)を10分間にわたって添加した。冷浴を除き、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を50mLのEtOAcで希釈し、25mLの飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機部分をMPLCによって精製し(0から100%までのEtOAc/ヘキサンで溶出)、ボロン酸1を得た。LCMS:326.1m/z(M+H)+。
5−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸(ボロン酸3)および5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(ボロン酸4)
3−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(ボロン酸2)の調製
4−ブロモ−3−フェニルピリジン(2−BA−2,0.11mg,0.469mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.0469mmol)、KOAc(138mg,1.41mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(238mg,0.939mmol)を1.5mLのDMFに溶解させ、窒素流を泡にして5分間この溶液中を通した。得られた溶液を90℃で18時間撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートし、ボロン酸2を得た(741mg,62%);LCMS:282.2m/z(M+H)+。
実施例1
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Cを適当な中間体に置き換え、そして/または2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾールを適切な化合物に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例2)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例3)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例4)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例5)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例6)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例7)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例8)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例9)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例10)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例11)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例12)
が調製される。
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例2)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例3)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例4)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例5)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例6)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例7)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例8)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例9)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例10)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例11)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例12)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るために使用される中間体(2列目)および使用される環反応体(3列目)を示す。同定データを5列目に示す。
(R)−メチル2−(シクロペンチル(5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ブタノエート(13−1)のAcOH溶液に、ラネーNiを添加し、混合物を、出発物質が消費されるまでH2下で75℃にて5時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し、(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−2−(ピロリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オン(13−2)を得る。
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−2−(ピロリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オン(13−2)のTHF溶液を−20℃で撹拌し、カリウムtert−ブトキシド(1.3当量)を5分間にわたって添加する。添加終了後、反応混合物を0℃まで25分間昇温させる。反応混合物を−40℃まで冷却し、クロロリン酸ジエチル(1.4当量)を添加する。反応混合物を室温まで45分間昇温させる。得られた混合物に、1Mヒドラジン(10当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、DCMと飽和NaHCO3溶液で希釈する。有機層をMgSO4で乾燥させ、圧力下で濃縮する。得られた物質をisoカラムによって精製し、次いでオルトギ酸トリメチル(10当量)に溶解させ、110℃に1時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得る。
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体E−0を適当な中間体に置き換え、そして/またはピロリジンを適切な環反応体に置き換え、そして/または最後の工程でオルトギ酸トリメチルをオルト酢酸トリメチルに置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例14)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例15)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例16)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例17)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例18)、
(R)−7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例19)、
(R)−7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例20)、
(R)−エチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(実施例45)、
(R)−エチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(実施例46)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例53)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例54)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例57)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例58)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例67)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例68)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例73)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例74)、
(S)−12a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例99)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例100)、
(S)−12a−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例101)、
(S)−3,12a−ジメチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例102)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例103)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例104)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例105)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例106)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例107)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例108)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例109)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例110)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例111)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例112)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例113)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例114)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例115)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例116)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例117)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例118)、
(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例119)、
(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例120)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例121)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例122)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例123)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例124)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例125)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例126)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例127)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例128)、
(4R)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例129)、
(4R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例130)、
(S)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例131)、
(S)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例132)、
(R)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例133)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例134)、
(4R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例135)、
(4R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例136)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例137)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例138)、
(4R)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例139)、
(4R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例140)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例141)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例142)、
(4R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例143)、
(4R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例144)、
(S)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例145)、
(S)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例146)、
(S)−7−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例147)、
(S)−7−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例148)、
2−(1−((4R)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例149)、
2−(1−((4R)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例150)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例151)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例152)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例153)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例154)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例155)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例156)、
(4R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例157)、
(4R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例158)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例159)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例160)、
(R)−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例161)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例162)、
(S)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例163)、
(S)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例164)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(キノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例165)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(キノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例166)、
(R)−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例167)、
(R)−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例168)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例169)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例170)、
(S)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例171)、
(S)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例172)、
(4R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例173)、
(4R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例174)、
(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例175)、
(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例176)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例177)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例178)、
(4R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例179)、
(4R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例180)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例181)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例182)、
(R)−7−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例183)、
(R)−7−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例184)、
(R)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例185)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例186)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例187)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例188)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例189)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例190)、
(R)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例191)、
(R)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例192)、
(R)−13a−エチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例193)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例194)、
7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例751)、ならびに
7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例752)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例14)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例15)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例16)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例17)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例18)、
(R)−7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例19)、
(R)−7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例20)、
(R)−エチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(実施例45)、
(R)−エチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(実施例46)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例53)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例54)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例57)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例58)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例67)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例68)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例73)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例74)、
(S)−12a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例99)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例100)、
(S)−12a−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例101)、
(S)−3,12a−ジメチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例102)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例103)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例104)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例105)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例106)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例107)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例108)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例109)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例110)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例111)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例112)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例113)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例114)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例115)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例116)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例117)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例118)、
(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例119)、
(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例120)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例121)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例122)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例123)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例124)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例125)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例126)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例127)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−ペルデューテロエチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例128)、
(4R)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例129)、
(4R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例130)、
(S)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例131)、
(S)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例132)、
(R)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例133)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例134)、
(4R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例135)、
(4R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例136)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例137)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例138)、
(4R)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例139)、
(4R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例140)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例141)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例142)、
(4R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例143)、
(4R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例144)、
(S)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例145)、
(S)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例146)、
(S)−7−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例147)、
(S)−7−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例148)、
2−(1−((4R)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例149)、
2−(1−((4R)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例150)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例151)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例152)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例153)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例154)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例155)、
(4R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例156)、
(4R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例157)、
(4R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例158)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例159)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例160)、
(R)−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例161)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例162)、
(S)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例163)、
(S)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例164)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(キノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例165)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(キノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例166)、
(R)−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例167)、
(R)−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例168)、
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例169)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例170)、
(S)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例171)、
(S)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例172)、
(4R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例173)、
(4R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例174)、
(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例175)、
(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例176)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例177)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例178)、
(4R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例179)、
(4R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例180)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例181)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例182)、
(R)−7−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例183)、
(R)−7−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例184)、
(R)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例185)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例186)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例187)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例188)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例189)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例190)、
(R)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例191)、
(R)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例192)、
(R)−13a−エチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例193)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例194)、
7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例751)、ならびに
7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例752)
が調製される。
実施例187および188について、SEM窒素保護基は実施例655の方法と同様にして除去される。以下の表は、実施例番号(1列目)、5列目に示した化合物を得るために使用される中間体(2列目)、使用される環反応体(3列目)、または最後の工程(4列目)のオルトギ酸トリメチル(F)またはオルト酢酸トリメチル(Ac)を示す。
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Eを適当な中間体に置き換え、そして/またはピリジン−4−イルボロン酸を適切なボロン酸化合物に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例22)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例23)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例24)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例25)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例26)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例27)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例28)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例29)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例30)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−7−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例31)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−7−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例32)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(キノリン−8−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例33)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(キノリン−8−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例34)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例35)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例36)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例39)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例40)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例55)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例56)、
(R)−7−(ピリジン−4−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例59)、
(R)−3−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例60)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例69)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例70)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例71)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例72)、
(R)−7−(ピリジン−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例75)、
(R)−3−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例76)、
(R)−N−(3−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(実施例195)、
(R)−N−(3−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(実施例196)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(実施例197)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(実施例198)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例199)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例200)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ベンズアミド(実施例201)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ベンズアミド(実施例202)、
(R)−7−(ビフェニル−2−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例203)、
(R)−7−(ビフェニル−2−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例204)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例205)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例206)、
(R)−7−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例207)、
(R)−7−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例208)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例209)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例210)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例211)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例212)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例213)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例214)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例215)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例216)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例217)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例218)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例219)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例220)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例221)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例222)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例223)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例224)、
(R)−2−(4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例225)、
(R)−2−(4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例226)、
2−(4−((4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例227)、
2−(4−((4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例228)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール、(S)−2−(4−(4−エチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例229)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール、(S)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例230)、
2−(4−((4R)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例231)、
2−(4−((4R)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例232)、
2−(4−(4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例233)、
2−(4−(4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例234)、
3−(4−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例235)、
3−(4−エチル−1−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例236)、
(R)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例237)、
(R)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例238)、
(R)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例239)、
(R)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例240)、
(R)−13a−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例241)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例242)、
4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例697)、
4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例698)、
2−(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例699)、
2−(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例700)、
(R)−13a−エチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−13a−エチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例703)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例704)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例705)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例706)、
(R)−7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例707)、
(R)−7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例708)、
7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例709)、
7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例710)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例711)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例712)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例713)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例714)、
2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例715)、
2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例716)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例717)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例718)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例719)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例720)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例721)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例722)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例723)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例724)、
4−(4−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例725)、
4−(4−エチル−1−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例726)、
4−(4−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンズアミド(実施例727)、
4−(4−エチル−1−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンズアミド(実施例728)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例729)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例730)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例731)、ならびに
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例732)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例22)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例23)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例24)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例25)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例26)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例27)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例28)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例29)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例30)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−7−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例31)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−7−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例32)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(キノリン−8−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例33)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(キノリン−8−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例34)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例35)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例36)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例39)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例40)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例55)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例56)、
(R)−7−(ピリジン−4−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例59)、
(R)−3−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例60)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例69)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例70)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例71)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例72)、
(R)−7−(ピリジン−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例75)、
(R)−3−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例76)、
(R)−N−(3−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(実施例195)、
(R)−N−(3−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(実施例196)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(実施例197)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(実施例198)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例199)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例200)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ベンズアミド(実施例201)、
(R)−3−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ベンズアミド(実施例202)、
(R)−7−(ビフェニル−2−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例203)、
(R)−7−(ビフェニル−2−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例204)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例205)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例206)、
(R)−7−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例207)、
(R)−7−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例208)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例209)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例210)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例211)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例212)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例213)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例214)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例215)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例216)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例217)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例218)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例219)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例220)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例221)、
(R)−4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例222)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例223)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例224)、
(R)−2−(4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例225)、
(R)−2−(4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例226)、
2−(4−((4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例227)、
2−(4−((4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例228)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール、(S)−2−(4−(4−エチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例229)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール、(S)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例230)、
2−(4−((4R)−4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例231)、
2−(4−((4R)−4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例232)、
2−(4−(4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例233)、
2−(4−(4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例234)、
3−(4−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例235)、
3−(4−エチル−1−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例236)、
(R)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例237)、
(R)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例238)、
(R)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例239)、
(R)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾールおよび(S)−2−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例240)、
(R)−13a−エチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例241)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例242)、
4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例697)、
4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例698)、
2−(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例699)、
2−(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例700)、
(R)−13a−エチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−13a−エチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例703)、
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例704)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例705)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例706)、
(R)−7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例707)、
(R)−7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例708)、
7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例709)、
7−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例710)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例711)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例712)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例713)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例714)、
2−(4−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例715)、
2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例716)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例717)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例718)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例719)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例720)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例721)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例722)、
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例723)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−フェニルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例724)、
4−(4−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例725)、
4−(4−エチル−1−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例726)、
4−(4−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンズアミド(実施例727)、
4−(4−エチル−1−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンズアミド(実施例728)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例729)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例730)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例731)、ならびに
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例732)
が調製される。
実施例229、230、697、698、699、700、707、708、715、716、725および726について、SEM窒素保護基は実施例655の方法と同様にして除去される。以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための中間体(2列目)およびボロン酸(3列目)を示す。
実施例38
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン1−オキシドの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン1−オキシドの合成
実施例41
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−2−オールの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−2−オールの合成
実施例42
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−2−オールの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−2−オールの合成
実施例43
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
実施例44
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
実施例47
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例48
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例49
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチルピリジン−2−アミンの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチルピリジン−2−アミンの合成
実施例50
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチルピリジン−2−アミンの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチルピリジン−2−アミンの合成
実施例51
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミンの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミンの合成
実施例52
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミンの合成
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミンの合成
実施例61
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Eを適当な中間体に置き換え、そして/または2−フェニル−1H−イミダゾールを適切な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例62)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例63)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例64)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例243)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例244)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例245)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例246)、
(R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例247)、
(R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例248)、
14a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例249)、
14a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例250)、
(R)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例251)、
(R)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例252)、
(R)−4−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例253)、
(R)−4−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例254)、
(R)−3−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例255)、および
(R)−3−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例256)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例62)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例63)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例64)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例243)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例244)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例245)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例246)、
(R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例247)、
(R)−7−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例248)、
14a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例249)、
14a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例250)、
(R)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例251)、
(R)−7−(2−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例252)、
(R)−4−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例253)、
(R)−4−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例254)、
(R)−3−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例255)、および
(R)−3−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾニトリル(実施例256)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための中間体(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
実施例66
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウムの合成
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウムの合成
実施例77
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセトニトリルの合成
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセトニトリルの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Eを適当な中間体に置き換え、そして/または2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセトニトリルを適切な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセトニトリル(実施例78)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例79)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例80)、
(R)−メチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(実施例81)、
(R)−メチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(実施例82)、
(R)−7−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例93)、
(R)−7−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例94)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例257)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例258)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例259)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例260)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例261)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例262)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例263)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例264)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例265)、および
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例266)
が調製される。
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセトニトリル(実施例78)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例79)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例80)、
(R)−メチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(実施例81)、
(R)−メチル1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(実施例82)、
(R)−7−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例93)、
(R)−7−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例94)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例257)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例258)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例259)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例260)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例261)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例262)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例263)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例264)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例265)、および
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例266)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための中間体(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
実施例84
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の合成
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の合成
実施例85
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の合成
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の合成
実施例86
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の合成
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の合成
実施例87
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの合成
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例85の化合物を実施例83、84もしくは86の化合物に置き換え、そして/またはジメチルアミン塩酸塩を適当なアミン反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例88)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例89)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例90)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例91)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例92)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例95)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例96)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例97)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例98)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例267)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例268)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例269)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例270)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例271)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例272)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例273)、および
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例274)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例687)、および
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例688)
が調製される。
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例88)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例89)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例90)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例91)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例92)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例95)、
(R)−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)(モルホリノ)メタノン(実施例96)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例97)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例98)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例267)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例268)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例269)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例270)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例271)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例272)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例273)、および
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例274)、
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例687)、および
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例688)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発化合物(SC)の実施例番号(2列目)およびアミン反応体(3列目)を示す。
(R)−7−(2−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(275)および(R)−7−(2−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(276)の合成
化合物275−2(1.5g)を20mLのTHFに溶解させ、−78℃まで冷却し、n−BuLi(4.1ml,ヘキサン中2.5M)を−78℃で滴下し、次いでCBr4(1.1当量)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。40mLの水を添加し、懸濁液をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムで精製し(PE:DCM)、化合物275−3を得た。
化合物275−3(1.1g)を50ml容丸底フラスコに入れ、HBr(40%,水中10ml)を添加し、懸濁液を得た。混合物を室温で16時間撹拌し、深い黄色の溶液を得、次いで、pHを8に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。溶媒を除去し、化合物275−4を黄色固形物として得た。
中間体E−0(13.6g)を80mLのNMPに溶解させ、化合物275−4(6.5g)とNa2CO3(4.6g)を添加した。この溶液を90℃で6時間撹拌し、次いでNMPを減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA=2:1)、化合物275−5を黄色油状物として得た。
化合物275−5(13.7g)を150mLのAcOHに溶解させ、鉄粉末(20g)を添加し、混合物を42℃で40分間撹拌した。冷却された溶液を水性Na2CO3に注意深く添加し、EtOAcで抽出し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM:EA=85:15、次いで、1:1)、化合物275−6を得た。
化合物275−6のTHFの溶液を−20℃で撹拌し、カリウムtert−ブトキシド(1.3当量)を5分間にわたって添加する。添加終了後、反応混合物を0℃まで25分間昇温させる。反応混合物を−40℃まで冷却し、クロロリン酸ジエチル(1.4当量)を添加する。反応混合物を室温まで45分間昇温させる。得られた混合物に、1Mヒドラジン(10当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、DCMと飽和NaHCO3溶液で希釈する。有機層をMgSO4で乾燥させ、圧力下で濃縮する。得られた物質をMPLCによって精製し、次いで、オルトギ酸トリメチル(10当量)またはオルト酢酸トリメチル(10当量)に溶解させ、110℃に1時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例275(オルトホルメート反応により)または実施例276(オルトアセテート反応により)を得る。
実施例277
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾールの合成
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾールの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例93の化合物を適当な化合物に置き換え、そして/または4−(トリブチルスタンニル)チアゾールを適当なトリブチルスタンニル誘導体化合物(これは、実施例693の方法と同様にして調製され得る)に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール(実施例278)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール(実施例279)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール(実施例280)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例281)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例282)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例283)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例284)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)オキサゾール(実施例285)、および
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)オキサゾール(実施例286)
が調製される。
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール(実施例278)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール(実施例279)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール(実施例280)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例281)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例282)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例283)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例284)、
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)オキサゾール(実施例285)、および
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)オキサゾール(実施例286)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発化合物(SC)の実施例番号(2列目)およびトリブチルスタンニル反応体(3列目)を示す。
(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)エタンアミン(287)および(R)−2−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)エタンアミン(288)の合成
実施例289および実施例290
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−4(1H)−イミン(289)および(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−4(1H)−イミン(290)の合成
(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−4(1H)−イミン(289)および(R)−1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−4(1H)−イミン(290)の合成
実施例291および実施例292
(R)−7−(2−ベンジル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(291)および(R)−7−(2−ベンジル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(292)の合成
(R)−7−(2−ベンジル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(291)および(R)−7−(2−ベンジル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(292)の合成
実施例293
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Gを適当な中間体に置き換え、そして/または2−フェニル−1H−イミダゾールを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例294)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例295)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例296)、
(R)−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例297)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例298)、
(R)−4−エチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例299)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例300)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例301)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例302)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例303)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例304)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例305)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例306)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例307)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例308)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例309)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例310)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例311)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例312)、
(R)−2−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例313)、
(R)−2−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例314)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例315)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例316)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例317)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例318)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例319)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例320)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例321)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例322)、
(R)−2−(1−(5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例323)、
(R)−2−(1−(5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例324)、
(R)−2−(1−(4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例325)、
(R)−2−(1−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例326)、
(R)−2−(1−(4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例327)、
(R)−2−(1−(4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例328)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例329)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例330)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例331)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例332)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例333)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例334)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例335)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例336)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例337)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例338)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例339)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例340)、
(R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例341)、
(R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例342)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例343)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例344)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例345)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例346)、
(R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3−フルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例347)、
(R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3−フルオロシクロブチル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例348)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例349)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例350)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例351)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,4−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例352)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例353)、および
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例354)
が調製される。
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例294)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例295)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例296)、
(R)−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例297)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例298)、
(R)−4−エチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例299)、
(R)−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例300)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例301)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例302)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例303)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例304)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例305)、
(R)−5−シクロプロピル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例306)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例307)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例308)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例309)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例310)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例311)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例312)、
(R)−2−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例313)、
(R)−2−(1−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例314)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例315)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例316)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例317)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例318)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例319)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例320)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例321)、
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例322)、
(R)−2−(1−(5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例323)、
(R)−2−(1−(5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例324)、
(R)−2−(1−(4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例325)、
(R)−2−(1−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例326)、
(R)−2−(1−(4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例327)、
(R)−2−(1−(4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(実施例328)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例329)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例330)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例331)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例332)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例333)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例334)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例335)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例336)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例337)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例338)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例339)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−(イソキノリン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例340)、
(R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例341)、
(R)−7−(2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例342)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例343)、
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例344)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例345)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例346)、
(R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3−フルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例347)、
(R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(3−フルオロシクロブチル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例348)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例349)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例350)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例351)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,4−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例352)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例353)、および
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(1H−インドール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例354)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための中間体(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
((R)−3−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例275の化合物を適当なブロモ化合物に置き換え、そして/またはオキサゾリジン−2−オンを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−3−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(実施例356)、
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−2−オン(実施例357)、
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−2−オン(実施例358)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例359)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例360)、
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例361)、および
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例362)
が調製される。
(R)−3−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(実施例356)、
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−2−オン(実施例357)、
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−2−オン(実施例358)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例359)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例360)、
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例361)、および
(R)−1−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例362)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発化合物(SC)の実施例番号(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例275の化合物を適当なブロモ化合物に置き換え、そして/または4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例364)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例365)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例366)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例367)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例368)、
(R)−7−(2−シクロペンテニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例369)、および
(R)−7−(2−シクロペンテニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例370)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例364)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例365)、
(R)−7−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例366)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例367)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例368)、
(R)−7−(2−シクロペンテニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例369)、および
(R)−7−(2−シクロペンテニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例370)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発化合物(SC)の実施例番号(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
(R)−5−シクロペンチル−7−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(371)、(R)−5−シクロペンチル−7−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(372)、(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(373)、および(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(374)の合成
5mLのMeOH中の実施例371または372にPd/C(20mg)を添加する。この反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで水素バルーン下に置く。得られた混合物をセライト栓に通して濾過し、この栓をEtOAcで数回洗浄する。混合物を減圧濃縮し、分取用HPLCによってさらに精製し、実施例373および374を得る。
実施例375
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例275の化合物を適当なブロモ化合物に置き換え、そして/またはピロリジンを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例376)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(実施例377)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(実施例378)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例379)、および
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例380)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例376)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(実施例377)、
(R)−4−(1−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(実施例378)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例379)、および
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例380)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発化合物(SC)の実施例番号(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
(R)−tert−ブチル4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(381)および(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−アミン(382)の合成
tert−ブチルピリジン−3−イルカルバメート(化合物381−2,1当量)の乾燥THF溶液に、tert−ブチルリチウム(3当量,ヘキサン中)を滴下した。混合物をAr下で−78℃にて2時間、そして−20℃で2時間撹拌し、次いでSnBu3Cl(3当量)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃でAr下にて1時間撹拌し、次いで混合物を、室温まで昇温させ、Ar下で18時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のtert−ブチル4−(トリブチルスタンニル)ピリジン−3−イルカルバメート(化合物381−3)を得た。
中間体E(1当量)、化合物381−3(2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、およびLiCl(5当量)をトルエン中に懸濁させ、Arで保護する。得られた混合物を110℃で52時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水を添加し、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで濃縮し、残渣をシリカカラムによって精製し、実施例381を得る。
3mLのTFAを、実施例381のDCM(3mL)溶液に添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧除去する。水性Na2CO3を添加し、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムによって精製し、実施例382を得る。
この方法と同様にして、必要に応じて、ピリジン−3−アミンを適当なアミン化合物に置き換え、そして/または中間体Eを適当な中間体に置き換えて(この場合、Boc保護化合物を単離してもよく、脱保護してアミンを得てもよい)、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−tert−ブチル4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例383)、
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−アミン(実施例384)、
(R)−tert−ブチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例385)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−アミン(実施例386)、
(R)−tert−ブチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例387)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−アミン(実施例388)、
(R)−tert−ブチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例389)、
(R)−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例390)、
(R)−tert−ブチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例391)、
(R)−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例392)、
(R)−tert−ブチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例393)、
(R)−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例394)、
(R)−tert−ブチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例395)、
(R)−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例396)
が調製される。
(R)−tert−ブチル4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例383)、
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−アミン(実施例384)、
(R)−tert−ブチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例385)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−アミン(実施例386)、
(R)−tert−ブチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例387)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−アミン(実施例388)、
(R)−tert−ブチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例389)、
(R)−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例390)、
(R)−tert−ブチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例391)、
(R)−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例392)、
(R)−tert−ブチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例393)、
(R)−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例394)、
(R)−tert−ブチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例395)、
(R)−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(実施例396)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発アミン化合物(2列目)および中間体(3列目)を示す。
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例382の化合物を適当なアミン化合物に置き換え、そして/または安息香酸を適当なカルボン酸に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(実施例398)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例399)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例400)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(実施例401)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(実施例402)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例403)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例404)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例405)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例406)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例407)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例408)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例409)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例410)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例411)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例412)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例413)、および
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例414)
が調製される。
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(実施例398)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例399)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例400)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(実施例401)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(実施例402)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例403)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(実施例404)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例405)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例406)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例407)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例408)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例409)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例410)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例411)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アセトアミド(実施例412)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例413)、および
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド(実施例414)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発化合物(SC)の実施例番号(2列目)およびカルボン酸(3列目)を示す。
(R)−1−(1−(5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−2,5−ジオン(415)および(R)−1−(1−(5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−2,5−ジオン(416)の合成
実施例417
(R)−メチル4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメートの合成
(R)−メチル4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメートの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例382の化合物を適当なアミン化合物に置き換え、そして/またはクロロメチルカルボナートを塩化アセチルまたは適当な塩化スルホニルに置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−メチル4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例418)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例419)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例420)、
(R)−メチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例421)、
(R)−メチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例422)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例423)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例424)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例425)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例426)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例427)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例428)、
(R)−メチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例429)、
(R)−メチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例430)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例431)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例432)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例433)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例434)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例435)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例436)、
(R)−メチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例437)、
(R)−メチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例438)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例439)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例440)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例441)、および
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例442)
が調製される。
(R)−メチル4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例418)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例419)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例420)、
(R)−メチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例421)、
(R)−メチル4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イルカルバメート(実施例422)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例423)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例424)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例425)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例426)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例427)、
(R)−N−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例428)、
(R)−メチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例429)、
(R)−メチル(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例430)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例431)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例432)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例433)、
(R)−N−((4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例434)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例435)、
(R)−N−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例436)、
(R)−メチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例437)、
(R)−メチル(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例438)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例439)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例440)、
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例441)、および
(R)−N−((4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例442)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示す化合物を得るための出発化合物(SC)の実施例番号(2列目)および塩化物反応体(3列目)を示す。
化合物443−1を5mLのDMFに溶解させ、次いで、アセタートホルムイミドアミド(2.0当量)とNaOAc(3.0当量)を添加し、混合物を2時間還流する。混合物を氷水に注入し、水性Na2CO3でPH>8になるまで調整し、次いでEtOAcで抽出し(3×50mL)、分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
この方法と同様にして、中間体E−1を適当な中間体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例444)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例445)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例446)、
(R)−2−(5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール(実施例447)、
(R)−2−(5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール(実施例448)、
(S)−12a−エチル−7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例449)、および
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例450)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例444)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例445)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例446)、
(R)−2−(5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール(実施例447)、
(R)−2−(5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール(実施例448)、
(S)−12a−エチル−7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例449)、および
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例450)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)および3列目に示す化合物を得るために使用される中間体(2列目)を示す。
この方法と同様にして、化合物443−1を適当な類似体(化合物443−1の類似体の調製において中間体E−1を適当な中間体に置き換えることにより調製)に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−フェニルイソオキサゾール(実施例452)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール(実施例453)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール(実施例454)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(チアゾール−2−イル)イソオキサゾール(実施例455)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(チアゾール−2−イル)イソオキサゾール(実施例456)、
(R)−13a−エチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例745)、
(R)−13a−エチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例746)
が調製される。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−フェニルイソオキサゾール(実施例452)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール(実施例453)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール(実施例454)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(チアゾール−2−イル)イソオキサゾール(実施例455)、
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(チアゾール−2−イル)イソオキサゾール(実施例456)、
(R)−13a−エチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例745)、
(R)−13a−エチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例746)
が調製される。
ラセミ混合物の場合、異性体はキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の表は、実施例番号(1列目)および3列目に示す化合物を得るための化合物443−1の類似体の調製に使用される中間体(2列目)を示す。
この方法と同様にして、化合物443−1を適当な類似体(化合物443−1の類似体の調製において中間体E−1を適当な中間体に置き換えることにより調製)に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例458)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例459)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例460)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例461)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例462)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例463)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例464)、
(S)−12a−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例465)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例466)、
(S)−2−(4−(12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例467)、
(S)−2−(4−(12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例468)、
(R)−13a−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例469)、ならびに
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例470)、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例733)、ならびに、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例734)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例458)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例459)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例460)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例461)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例462)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例463)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例464)、
(S)−12a−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例465)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例466)、
(S)−2−(4−(12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例467)、
(S)−2−(4−(12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例468)、
(R)−13a−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例469)、ならびに
(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例470)、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例733)、ならびに、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例734)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)および3列目に示す化合物を得るための化合物443−1の類似体の調製に使用される中間体(2列目)を示す。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(471)および(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(472)の合成
DMF中の化合物471−2(1.5当量)と中間体E−2または中間体F−2(1当量)を110℃で3時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得る。
(R)−7−(5−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例473)および(R)−7−(5−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例474)
実施例475
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
化合物475−1をHOAcに溶解させ、次いでエタン−1,2−ジアミンを添加し、混合物を開放大気中で5時間還流する。混合物を氷水に注入し、水性Na2CO3でPH>9になるまで調整し、次いでEtOAcで3回抽出し、分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
この方法と同様にして、中間体E−1を適当な中間体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例476)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例477)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例478)、
(R)−4−エチル−7−(3−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例479)、
(R)−4−エチル−7−(3−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例480)、
(S)−12a−エチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例481)、および
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例482)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例476)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例477)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例478)、
(R)−4−エチル−7−(3−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例479)、
(R)−4−エチル−7−(3−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例480)、
(S)−12a−エチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例481)、および
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(3−フェニルピラジン−2−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例482)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)および3列目に示す化合物を得るために使用される中間体(2列目)を示す。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(5−フェニルピリダジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(483)および(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニルピリダジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(484)の合成
中間体Eまたは中間体F(1.0当量)のDMF溶液に、エチニルベンゼン(化合物483−3,3.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.2当量)、CuI(0.25当量)およびEt3N(5.0当量)を添加する。混合物をアルゴン下で18時間還流し、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムによって精製し、化合物483−4または484−4を得る。
化合物483−2(2.0当量)と化合物483−4または484−4(1.0当量)を密封チューブ内でニトロベンゼンと合わせ、140℃に3時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
実施例485および実施例486
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロ(perdeutoero)イソプロピル−7−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(485)および4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(486)の合成
4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロ(perdeutoero)イソプロピル−7−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(485)および4−ペルデューテロエチル−5−ペルデューテロイソプロピル−1−メチル−7−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(486)の合成
化合物485−1または486−1(1当量)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15当量)に溶解させる。反応混合物を80℃で2時間撹拌する。粗製混合物を減圧濃縮し、EtOHに溶解させ、次いでヒドラジンを添加する。反応混合物を78℃まで1時間昇温させる。粗製反応混合物を分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
実施例487
(R)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Gを適当な中間体に置き換え、そして/または2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを適当な環試薬に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(R)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例488)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例489)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例490)、
(S)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例491)、
(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例492)、
(S)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例493)、
(S)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例494)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例495)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例496)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例497)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例498)、
(S)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例499)、
(S)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例500)、
(S)−13a−エチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例501)、
(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例502)、
(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例503)、
(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例504)、
(S)−12a−エチル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例505)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例506)、
(S)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例507)、
(S)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例508)、
(R)−7−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例509)、ならびに
(R)−7−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例510)
が調製される。
(R)−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例488)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例489)、
(R)−5−シクロブチル−7−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例490)、
(S)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例491)、
(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例492)、
(S)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例493)、
(S)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例494)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例495)、
7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例496)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例497)、
(S)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例498)、
(S)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例499)、
(S)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例500)、
(S)−13a−エチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例501)、
(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例502)、
(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例503)、
(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−13a−エチル−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例504)、
(S)−12a−エチル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例505)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例506)、
(S)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例507)、
(S)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(R)−13a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピリド[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例508)、
(R)−7−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例509)、ならびに
(R)−7−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例510)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示した化合物を得るために使用される中間体(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
次いで、化合物511−2をAcOHに溶解させ、30mL容反応バイアルに入れる。(E)−N−((ジメチルアミノ)メチレン)ベンズアミド(471−2,実施例471参照,2当量)を添加し、反応バイアルをテフロン(登録商標)栓下で密封する。混合物を110℃に2時間加熱する。23℃まで冷却した後、4N K2CO3の水溶液をゆっくり添加することによって反応混合物をpH8にする。得られた混合物をEtOAcで抽出し、逐次、塩化アンモニウムの飽和水溶液、重炭酸ナトリウム、およびブラインですすぎ洗浄する。得られた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、丸底フラスコ内にデカンテーションし、濃縮し、得られた残渣をHPLCによって精製し(30から60%までのMeCN,18mL/分,210nM,0.1%TFA.固定相:Phenomenex Luna C18,2×25cm)、標題化合物を得る。
この方法と同様にして、必要に応じて、第1の工程で中間体Gを適当な中間体に、および/または最後の工程で(E)−N−((ジメチルアミノ)メチレン)ベンズアミドを適当な反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例512)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例513)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例514)、
(S)−12a−エチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例515)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例516)、
(S)−12a−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例517)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例518)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例519)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例520)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例521)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例522)、
14a−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例523)、
14a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例524)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例525)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例526)、
14a−エチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例527)、
14a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例528)、
14a−エチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例529)、
14a−エチル−3−メチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例530)、
(S)−12a−エチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例531)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例532)、
(S)−12a−エチル−7−(5−(フェニルエチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例533)、および
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−(フェニルエチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例534)
が調製される。
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例512)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例513)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例514)、
(S)−12a−エチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例515)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例516)、
(S)−12a−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例517)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例518)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例519)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例520)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例521)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例522)、
14a−エチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例523)、
14a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例524)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例525)、
(R)−5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例526)、
14a−エチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例527)、
14a−エチル−3−メチル−7−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例528)、
14a−エチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例529)、
14a−エチル−3−メチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,13,14,14a−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例530)、
(S)−12a−エチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例531)、
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−(キノリン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例532)、
(S)−12a−エチル−7−(5−(フェニルエチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例533)、および
(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(5−(フェニルエチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例534)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示した化合物を得るために使用される中間体(2列目)および最後の工程の反応体(3列目)を示す。
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Eを適当な中間体に置き換え、そして/またはN−メチルピペラジンを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例536)、
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピペラジン−2−オン(実施例537)、
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピペラジン−2−オン(実施例538)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例539)、および
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例540)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例536)、
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピペラジン−2−オン(実施例537)、
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)ピペラジン−2−オン(実施例538)、
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例539)、および
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例540)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示した化合物を得るために使用される中間体(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
(4R)−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体FFを適当な中間体に置き換え、そして/または2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾールを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(4R)−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例542)、
(4R)−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例543)、
(4R)−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例544)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例545)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例546)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例547)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例548)、
5−イソプロピル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例549)、
5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例550)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例551)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例552)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例553)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例554)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例555)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例556)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例557)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例558)、
(R)−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例559)、
(R)−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例560)、
4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例561)、
4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例562)、
(R)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリルおよび(S)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例563)、
(R)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリルおよび(S)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例564)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例565)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例566)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例567)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例568)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例569)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例570)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例571)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例572)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例573)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例574)、
5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例575)、ならびに
5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例576)
が調製される。
(4R)−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例542)、
(4R)−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例543)、
(4R)−5−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例544)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例545)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例546)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例547)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例548)、
5−イソプロピル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例549)、
5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例550)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例551)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−5H−スピロ[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−4,1’−シクロブタン](実施例552)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例553)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例554)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例555)、
(R)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例556)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例557)、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−イソプロピル−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例558)、
(R)−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例559)、
(R)−5−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例560)、
4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例561)、
4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例562)、
(R)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリルおよび(S)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例563)、
(R)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリルおよび(S)−3−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例564)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例565)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例566)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例567)、
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例568)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例569)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例570)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例571)、
(4R)−5−(1−シクロプロピルエチル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例572)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例573)、
4−(4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例574)、
5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例575)、ならびに
5−(4−クロロフェニル)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例576)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示した化合物を得るために使用される中間体(2列目)および環反応体(3列目)を示す。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(577)および(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(578)の合成
化合物577−1または578−1(6.58mmol)をDCMに溶解させ、NH(OMe)Me・HCl(7.90mmol)を添加した後、この溶液に0℃でTEA(19.74mmol)とHATU(7.90mmol)を添加する。混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、次いで水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。得られた物質をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EtOAc:MeOH=1:1:0.1)、化合物577−2または578−2を得る。
化合物577−2または578−2(4.32mmol)を乾燥THFに溶解させ、0℃まで冷却する。ベンジルマグネシウムクロリド(THF中2M,5.19mmol)を滴下する。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、反応物を水で0℃にてクエンチする。THFを除去し、水層をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EtOAc=2:1)、化合物577−3または578−3を得る。
化合物577−3または578−3(0.53mmol)をDMF−DMAに溶解させる。混合物を2時間還流し、溶媒を除去する。得られた油状物をDMFに溶解させ、過剰の塩化水素ヒドラジンを添加し、この混合物を110℃で18時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥させ、エバポレートし、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EtOAc:MeOH=1:1:0.2)、標題化合物を得る。
実施例579および実施例580
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(579)および(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(580)の合成
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(579)および(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(580)の合成
化合物579−1または580−1(1.1mmol)とベンズアルデヒド(1.1mmol)をtBuOH中で室温にて18時間撹拌し、次いでK2CO3(固体,3mmol)とI2(1.25mmol)を添加する。混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで濾過し、エバポレートし、CHCl3と水との間で分配する。有機層を水性飽和NaHCO3溶液とブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、エバポレートする。残渣をHPLCによって精製し(最初:逆相、次いで、順相でさらに精製,ChiralPak ADカラム2×25cmを使用,5ミクロン充填)、標題化合物を得る。
(R)−7−(2−シクロプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例581)および(R)−7−(2−シクロプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例582)
実施例583および実施例584
(S)−12a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(583)および(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(584)の合成
(S)−12a−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(583)および(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(584)の合成
得られた残渣(化合物583−1)を2mLのDMAに溶解させ、2−フェニル−1H−イミダゾール(0.176mmol,0.025g)と炭酸ナトリウム(0.176mmol,0.018g)を添加した。反応混合物を150℃で1時間マイクロ波処理し、次いで20mLのEtOAcで希釈し、10mLのH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(70%のEtOAc含有ヘキサン)、(S)−メチル1−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−2−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(化合物583−2)を得た。
得られた残渣(化合物583−2)を3mLのAcOHに溶解させ、鉄(0.446mmol,0.024g)を添加した。反応混合物(還流冷却器が取り付けてある)を、予備加熱した90℃の油浴中に急激に入れ、25分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、15mLの(fo)EtOAcで希釈し、5mLのH2O、5mLの水性飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(S)−6a−エチル−2−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−7,8−ジヒドロピロロ[2,1−h]プテリジン−6,9(5H,6aH)−ジオン(化合物583−3)を得た。
化合物583−3のTHF溶液を−20℃で撹拌し、カリウムtert−ブトキシド(1.3当量)を5分間にわたって添加する。添加終了後、反応混合物を0℃まで25分間昇温させる。反応混合物を−40℃まで冷却し、クロロリン酸ジエチル(1.4当量)を添加する。反応混合物を室温まで45分間昇温させる。得られた混合物に、1Mヒドラジン(10当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、DCMと飽和NaHCO3溶液で希釈する。有機層をMgSO4で乾燥させ、圧力下で濃縮する。得られた物質をisoカラムによって精製し、次いで、オルトギ酸トリメチルまたはオルト酢酸トリメチル(10当量)に溶解させ、110℃に1時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得る。
実施例585および実施例586
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(585)および(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(586)の合成
(S)−12a−エチル−7−(2−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(585)および(S)−12a−エチル−3−メチル−7−(2−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(586)の合成
実施例587および実施例588
(S)−7−(2−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(587)および(S)−7−(2−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(588)の合成
(S)−7−(2−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(587)および(S)−7−(2−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(588)の合成
(S)−7−(2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例589)および(S)−7−(2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−エチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例590)
実施例591および実施例592
tert−ブチル4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イルカルバメート(591)およびtert−ブチル4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イルカルバメート(592)の合成
tert−ブチル4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イルカルバメート(591)およびtert−ブチル4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イルカルバメート(592)の合成
実施例593および実施例594
4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−アミン(593)および4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−アミン(594)の合成
4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−アミン(593)および4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−アミン(594)の合成
実施例595および実施例596
4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(595)および4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(596)の合成
4−エチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(595)および4−エチル−1−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(596)の合成
実施例593または594の化合物を1,4−ジブロモブタンの代わりにヨウ化メチルと、溶媒としてアセトニトリルの代わりにDMFを用いて同様にして反応させると、1−(4−エチル−5−(メチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−3−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム(実施例597)および1−(4−エチル−1−メチル−5−(メチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−3−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム(実施例598)が得られ得る:
この方法と同様にして、中間体xxを適当な中間体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(S)−12a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例600)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例601)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例602)、
(4R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例603)、
(4R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例604)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例605)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例606)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例607)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例608)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例609)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例610)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例611)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例612)、
5−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例613)、
5−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例614)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例615)、ならびに
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例616)
が調製される。
(S)−12a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例600)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例601)、
(R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例602)、
(4R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例603)、
(4R)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例604)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例605)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例606)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例607)、
(R)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例608)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例609)、
(R)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例610)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例611)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例612)、
5−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例613)、
5−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例614)、
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例615)、ならびに
4−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例616)
が調製される。
実施例615および616について、SEM窒素保護基は実施例655の方法と同様にして除去される。以下の表は、実施例番号(1列目)および3列目に示す化合物を得るために使用される中間体(2列目)を示す。
(R)−5−シクロペンチル−7−(2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(617)および(R)−5−シクロペンチル−7−(2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(618)の合成
実施例619および実施例620
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール(619)および(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール(620)の合成
(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール(619)および(R)−4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール(620)の合成
無水アセトン中の化合物619−1または620−1(0.204mmol)に、チオシアン酸アンモニウム(0.893mmol)を添加する。反応混合物を、N2(ガス)を供給しながら、50℃に設定した油浴中に4時間入れ、次いで冷却し、濃縮し、次いで分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
(R)−3−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル、(S)−3−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例689)、(R)−3−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル、(S)−3−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例690)、(R)−4−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル、(S)−4−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例701)、および(R)−4−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル、(S)−4−(4−エチル−7−(5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル)−1−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(実施例702)
実施例621および実施例622
化合物621−2は、化合物621−1から、実施例275のものと類似した工程と同様にして合成した。
実施例621および実施例622は、化合物621−2から、実施例275のものと類似した工程と同様にして合成される。
実施例623
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンの合成
THF中の化合物623−1(1当量)および1−(ピリジン−2−イル)エタノン(3当量)の撹拌混合物に室温で、NaH(3当量)を少量に分けて添加する。反応混合物を還流して20分間昇温させる。反応混合物を室温まで冷却し、反応物をブラインとEtOAcでクエンチする。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、化合物623−2を得る。
化合物623−2をDMF・DMAに溶解させる。反応混合物を72℃まで45分間昇温させ、次いで濃縮し、残渣をDCMに溶解させる。この撹拌混合物にヒドラジン(3滴)とHOAc(3滴)を添加する。反応混合物を還流して10分間昇温させ、次いで室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液でゆっくりクエンチする。水層をDCMで2回抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Eを適当な中間体に置き換え、そして/または1−(ピリジン−2−イル)エタノンを適当なケトン反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例624)、
(R)−4−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例625)、
(R)−4−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例626)、
(R)−2−(4−(4−エチル−4−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例627)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1,4−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例628)、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例629)、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例630)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例631)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例632)、
(R)−4−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例633)、および
(R)−4−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例634)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例643)、および
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例644)
が調製される。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例624)、
(R)−4−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例625)、
(R)−4−(4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例626)、
(R)−2−(4−(4−エチル−4−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例627)、
(R)−2−(4−(4−エチル−1,4−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例628)、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例629)、
(R)−7−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例630)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例631)、
(R)−4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−7−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例632)、
(R)−4−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例633)、および
(R)−4−(4−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例634)、
(R)−2−(4−(4−エチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例643)、および
(R)−2−(4−(4−エチル−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例644)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示した化合物を得るために使用される中間体(2列目)およびケトン反応体(3列目)を示す。
(10R,12aS)−10,12a−ジエチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(635)および(10R,12aS)−10,12a−ジエチル−3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(636)の合成
化合物635−2(700mg,3.7mmol)を7mLの乾燥THF中に0℃で懸濁させ、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(AK Scientific,725mg,3.74mmol)を添加した。この混合物に、撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン(1.36mL,7.77mmol)をシリンジによって滴下した。1時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサンで溶出)、化合物635−3を得た(1.14g,99%):LCMS:311.0m/z(M+H)+。
化合物635−4を文献の手順:Heterocycles 2006,68,2079と同様にして合成した。化合物635−3(86mg,0.28mmol)を14mLの乾燥DCM(これはエチレン(ガス)で飽和)に溶解させた。第2世代グラブス触媒[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム](30.1mg,0.035mmol)を添加し、反応物を、エチレン雰囲気下で激しく撹拌しながら室温で行った。27時間後、反応物を濃縮し、混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0から30%までのEtOAc/ヘキサンで溶出)、635−3と635−4の混合物を得た(LCMS:339.1m/z(M+H)+)。
化合物635−4(94mg,0.278mmol,いくらかの3−309)を1mLの乾燥DMFに溶解させ、NaHCO3(73mg,0.869mmol)と2−フェニル−1H−イミダゾール(118mg,0.821mmol)を添加した。この混合物を100℃に15時間加熱し、次いで溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(50から100%までのEtOAc/ヘキサンで溶出)、化合物635−5(67mg,54%)を得た:LCMS:447.2m/z(M+H)+。
WO2009/019205,第13頁に概要が示された方法に従い、化合物635−5(67mg,0.15mmol)を1mLのMeOHに溶解させ、5%パラジウム担持炭素(41mg)を添加した。これを、室温で撹拌しながらH2雰囲気下に置いた。3時間後、バナジルアセチルアセトナート(27mg,0.10mmol)を添加し、H2雰囲気を交換した。これを室温で16時間撹拌し、次いで反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物635−6を得た。LCMS:389.2m/z(M+H)+。
化合物635−6を、実施例13のものと類似した工程と同様にして反応させ、実施例635または実施例636を得る。
(10R,12aS)−10,12a−ジエチル−7−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例645)および(10R,12aS)−10,12a−ジエチル−3−メチル−7−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例646)
(10R,12aS)−10,12a−ジエチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例657)および(10R,12aS)−10,12a−ジエチル−3−メチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例658)
実施例637および実施例638
(S)−12a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(637)および(S)−12a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(638)の合成
(S)−12a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(637)および(S)−12a−エチル−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−12,12a−ジヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−10(11H)−オン(638)の合成
実施例639および実施例640
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン(639)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン(640)の合成
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン(639)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン(640)の合成
化合物639−1または640−1(0.347mmol)のメタノール溶液にチオ尿素(0.342mmol)を添加する。反応混合物を、90℃に設定した油浴中に2時間入れ、次いで濃縮し、分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
実施例641および実施例642
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(641)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(642)の合成
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(641)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(642)の合成
実施例647および実施例648
実施例649および実施例650
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(オキセタン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(649)および(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(オキセタン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(650)の合成
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(オキセタン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(649)および(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(オキセタン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(650)の合成
(R)−4−エチル−5−(オキセタン−3−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例659)および(R)−4−エチル−1−メチル−5−(オキセタン−3−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例660)
(R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(オキセタン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例667)および(R)−7−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(オキセタン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例668)
実施例651および実施例652
7−(1H−イミダゾール−1−イル)−12a−(2,2,2−トリフルオロエチル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(651)および7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−12a−(2,2,2−トリフルオロエチル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(652)の合成
7−(1H−イミダゾール−1−イル)−12a−(2,2,2−トリフルオロエチル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(651)および7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−12a−(2,2,2−トリフルオロエチル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(652)の合成
化合物651−2は、化合物651−1から、実施例275のものと類似した工程と同様にして合成した。LCMS:339.1m/z(M+H)+。
標題化合物は、化合物651−2から、実施例275のものと類似した工程と同様にして合成される。
7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−(2,2,2−トリフルオロエチル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例663)および3−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−12a−(2,2,2−トリフルオロエチル)−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例664)
実施例653および実施例654
(R)−2−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(653)および(R)−2−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(654)の合成
(R)−2−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(653)および(R)−2−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(654)の合成
実施例655および実施例656
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(655)および4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(656)の合成
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(655)および4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(656)の合成
実施例661および実施例662
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−2−アミン(661)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−2−アミン(662)の合成
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−2−アミン(661)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−2−アミン(662)の合成
メタノール中の化合物661−1または662−1(1.29mmol)の溶液にチオ尿素(1.68mmol)を添加する。反応混合物を、90℃に設定した油浴中に1時間入れる。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物661−2または662−2を得る。
メタノール中の化合物661−2または662−2(0.165mmol)とジオキサン中の4M HClの溶液を、65℃に設定した油浴中に冷却器下で1.5時間入れ、次いで冷却し、濃縮する。得られた物質を分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
実施例665および実施例666
2−(4−((10R,12aS)−10,12a−ジエチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(665)および2−(4−((10R,12aS)−10,12a−ジエチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(666)の合成
2−(4−((10R,12aS)−10,12a−ジエチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(665)および2−(4−((10R,12aS)−10,12a−ジエチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(666)の合成
化合物665−1または666−1を、例えば中間体E−1の合成に記載のPdカップリング条件と同様にして、アセトフェノンの代わりに1−(チアゾール−2−イル)エタノンを用いて反応させて化合物665−2または666−2を得、次いで、これを実施例457に記載の条件と同様にして処理し、標題化合物を得る。
4−(4−((10R,12aS)−10,12a−ジエチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例677)および4−(4−((10R,12aS)−10,12a−ジエチル−3−メチル−10,11,12,12a−テトラヒドロピロロ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例678)
実施例669および実施例670
(R)−2−ブロモ−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(669)および(R)−2−ブロモ−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(670)の合成
(R)−2−ブロモ−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(669)および(R)−2−ブロモ−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール(670)の合成
実施例671および実施例672
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(671)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(672)の合成
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(671)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(672)の合成
化合物671−1または672−1(0.642mmol)の溶液をメタノールと、ジオキサン中の4M HClに溶解させ、冷却器下で、65℃に設定した油浴中に1.5時間入れ、次いで冷却し、濃縮する。得られた物質を分取用HPLCによって精製し、標題化合物を得る。
5−(4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例749)および5−(4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール(実施例750)
実施例673および実施例674
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(673)および(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(674)の合成
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−7−(2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(673)および(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(674)の合成
実施例675および実施例676
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボニトリル(675)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボニトリル(676)の合成
(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボニトリル(675)および(R)−5−(4−エチル−5−イソプロピル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボニトリル(676)の合成
実施例679および実施例680
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(679)(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(680)の合成
(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(679)(R)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(680)の合成
この方法ならびに実施例541および655の方法と同様にして、必要に応じて、実施例541の方法で中間体FFを適当な中間体に、そして/または2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾールを適当なイミダゾールに置き換え、次いで、実施例655/6と同様にして脱保護し、実施例679/80と同様にしてメチル化し、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、2種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物:
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例739)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例740)、
4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例741)、
4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例742)、
7−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例743)、および
7−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例744)
が調製される。
(R)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例739)、
(R)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例740)、
4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例741)、
4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例742)、
7−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例743)、および
7−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−4−エチル−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例744)
が調製される。
以下の表は、実施例番号(1列目)、4列目に示した化合物を得るために使用される中間体(2列目)およびイミダゾール反応体(3列目)を示す。
(R)−13a−エチル−7−(4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−13a−エチル−7−(4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(681)(R)−13a−エチル−3−メチル−7−(4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−13a−エチル−3−メチル−7−(4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(682)の合成
(R)−7−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−7−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−13a−エチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例691)、(R)−7−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(S)−7−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−13a−エチル−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例692)、(R)−13a−エチル−7−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例747)、ならびに(R)−13a−エチル−7−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジンおよび(S)−13a−エチル−7−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−3−メチル−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(実施例748)
実施例683および実施例684
(S)−13a−エチル−12−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(R)−13a−エチル−12−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(683)および(S)−13a−エチル−3,12−ジメチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(R)−13a−エチル−3,12−ジメチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(684)の合成
(S)−13a−エチル−12−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(R)−13a−エチル−12−メチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(683)および(S)−13a−エチル−3,12−ジメチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン、(R)−13a−エチル−3,12−ジメチル−7−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−11,12,13,13a−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[2,1−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(684)の合成
化合物683−1または683−2(0.22mmol)を0℃で乾燥DCMに溶解させ、トリフルオロ酢酸を添加する。次いで、これを室温まで2時間昇温させ、次いで濃縮し、1,2−ジクロロエタンとホルマリン(水中37%)に溶解させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、激しく撹拌しながら室温で添加する。3時間後、反応混合物を濾過し(濾過ケークをDCMで洗浄)、濾液を減圧濃縮する。残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex C18,2×25cmカラム(5μm充填)を使用,30から70%までのCH3CN/H2O(0.1%のNH4OHモディファイアを含む)で溶出し、標題化合物を得る。得られたラセミ混合物はキラルHPLCによって分割することができ、実施例683および実施例684の単離されたRおよびS異性体が得られる。
実施例685および実施例686
13a−エチル−7−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(685)および13a−エチル−3−メチル−7−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(686)の合成
13a−エチル−7−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(685)および13a−エチル−3−メチル−7−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10,11,13,13a−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[3,4−h][1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(686)の合成
実施例693および実施例694
(R)−5−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(693)および(R)−5−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(694)の合成
(R)−5−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(693)および(R)−5−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)チアゾール(694)の合成
n−BuLi(ヘキサン中2.5M,7.88mmol)を、1−355(826mg,5.25mmol)の無水エーテル(45mL)溶液に添加し、−78℃でAr下にて撹拌した。20分後、トリ−n−ブチルスタンニルクロリド(2.57g,7.88mmol)を添加し、この溶液を室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。混合物をクエンチし、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒をエバポレートし、化合物2−355を得た(2g,100%);LCMS(0.05%TFA):376.1m/z(M+H)+。
化合物2−355(5当量)と中間体Eまたは中間体F(1当量)を乾燥1,4−ジオキサンに溶解させ;Pd(dppf)Cl2(0.1当量)を添加し、得られた溶液を100℃で16時間撹拌する。これをEtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、シリカゲルカラムによって精製し、標題化合物を得る。
実施例695
(R)−2−(4−(5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(695)の合成
(R)−2−(4−(5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(695)の合成
MeOH(5mL)中の(R)−2−(4−(5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(化合物1−695)の撹拌混合物に、ジオキサン中の4N HCl(10mL)を滴下した。得られた混合物を、出発物質がすべて消費されるまで昇温して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次いで分取用HPLCによってさらに精製し、標題化合物を得た。LCMS:406.1m/z(M+H)+;1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ 9.22(s,1H),9.0(s,1H),8.85(s,1H),8.12− 8.11(m,1H),7.88 − 7.87(m,1H),5.59 − 5.55(m,1H),4.82 − 4.77(m,1H),2.75 − 1.91(m,8H),0.87(t,J=7.4 Hz,3H)。
(R)−2−(4−(5−シクロブチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール(実施例696)
実施例697および実施例698
7−エチル−5−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの合成
7−エチル−5−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの合成
実施例735〜738
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(735)、4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(736)、4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(737)、および4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(738)の合成
4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(735)、4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(736)、4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(737)、および4−エチル−7−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(738)の合成
実施例A
インビトロキナーゼ活性(PLK TR−FRETペプチドアッセイ)
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)は、そのインビトロキナーゼ活性について種々のPLKアッセイを用いて試験される。例示的なアッセイ手順を以下に記載する。
インビトロキナーゼ活性(PLK TR−FRETペプチドアッセイ)
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)は、そのインビトロキナーゼ活性について種々のPLKアッセイを用いて試験される。例示的なアッセイ手順を以下に記載する。
(1)試験化合物溶液の調製:4倍化合物溶液をPLKアッセイバッファー(50mM HEPES,10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01% Tween−20,pH7.4)で調製する。DTTをバッファーに、実験の直前に2mMの終濃度まで添加する。2.5μl/ウェルで黒色384ウェル低容量プレート(この工程では4%のDMSOを)に添加する。
(2)キナーゼの調製:2倍GST−PLK1、2または3(例えば、CarnaBio)溶液をアッセイバッファーで調製する(PLK1では6nM、PLK2では6nM、PLK3では0.2nM)。5μl/ウェルで添加し、プレートを振盪し、該酵素を化合物とともに15分間の保持時間でインキュベートする。
(3)ATP/基質混合物の調製:4倍(ATP/ULight−Topo IIαペプチド基質;例えば、Perkin Elmer)混合物をアッセイバッファーで調製する(0.4mM ATP/200nMペプチド)。2.5μl/ウェルで添加し、プレートを振盪し、保持時間でインキュベートする。反応時間:PLK1では60分間、PLK2では60分間、PLK3では15分間。
(4)EDTAの調製:0.5M EDTAを検出バッファーで24mMに希釈する。5μl/ウェルでプレートに添加し、プレートを充分に5分間振盪する。
(5)4倍Eu−抗P−Topo IIα(T1342)(例えば、Perkin Elmer)溶液(8nM)を検出バッファー(50 Tris−HCl,150mM NaCl,0.5%BSA,PH7.5)で調製する。5μl/ウェルをプレートに添加し、プレートを振盪し、1時間の保持時間でインキュベートした後、Envisionで665nm/615nmにて読み値を得る。化合物濃度の関数としての蛍光シグナルを使用し、化合物のIC50を求める。
以下の表に、上記の実施例の例示的な化合物、およびそのインビトロIC50値(実施例Aの手順を用いて測定)をまとめる。表中のIC50値について、(+++)はIC50<1μMを示し、(++)はIC50が1〜10μMを示し、(+)は10μM<IC50<50μMを示し、(−)はIC50>50μMを表す。PLK2/PLK1選択性について、(+++)はIC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比が<0.02を示し、(++)はIC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比が0.02〜0.1を示し、(+)はIC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比が0.1〜0.5を示し、(−)はIC50(PLK2)/IC50(PLK1)の比が>0.5を示す。
細胞活性(293−Syn/PLK2細胞アッセイ)
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)は、その活性について、α−シヌクレインとPLK2を発現するHEK−293細胞において試験される。例示的なアッセイ手順を以下に記載する。
(1)α−シヌクレインで安定的にトランスフェクトしたHEK−293細胞を、10cm皿(Corning)で、1.5e6細胞/cm2にて10%FCS/DMEM中で平板培養する。
(2)この細胞をPLK2(PLK2−pCMV6(Origene)で、24μg/皿および72μl Fugene6/皿(Roche))の濃度でトランスフェクトする。
(3)翌日、細胞をトリプシン処理し、30,000細胞/ウェルでPDLコート96ウェル組織培養プレート(Becton Dickinson)内で平板培養する。
(4)10mM溶液(DMSO中での5回の1:3連続希釈で調製)の濃度の化合物で開始する。
(5)試験化合物および陽性対照化合物のDMSOストック液を10%FCS DMEM中で1:100に希釈する。
(6)化合物処理の直前に細胞の培地を交換し、次いで、化合物+DMEMを細胞に、1:10の最終希釈度(最終DMSO濃度は0.1%である)で添加する。
(7)2時間後、細胞を氷上で平板培養し、培地を除去し、次いで、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回すすぎ洗浄する。PBSを除去し、細胞を、プロテアーゼ阻害剤(10μg/mlのロイペプチン,20μg/mlのアプロチニン)を添加した細胞抽出バッファー(CEB)(10mM Tris,pH7.4,100mM NaCl,1mM EDTA,1mM NaF,1mM EGTA,20mM Na4P2O7,2mM Na3VO4,0.5%デオキシコレート,1%TritonX−100,10%グリセロール,0.1%SDS)を用いて溶解させる。
(8)プレートをドライアイス上で凍結させ、−80°で保存する。
総α−シヌクレインレベルおよびp−Ser−129 α−シヌクレインレベルは、サンドイッチELISAにより定量され得る(例えば、1H7を捕捉抗体として、ならびにビオチン化された5C12および11A5をそれぞれ、総シヌクレインレポーター抗体およびホスホシヌクレインレポーター抗体として使用する;例えば、J.Biol.Chem.2006,281:29739−29752(その開示はその全体が本明細書に援用される)参照)。セリン129がリン酸化されたα−シヌクレイン(p−Ser−129 α−シヌクレイン)レベルを各ライセートにおいて測定した総シヌクレインに対して規格化し、化合物濃度の関数としての総シヌクレインに対するリン酸化シヌクレインの比を用いると、化合物のIC50を求めることができる。実施例Aの化合物の細胞活性はすべて5μM未満であり、実施例1、3、5および7では、PCT国際特許出願公開公報番号WO2011/079118の類似の化合物と比較すると、以下の表の細胞内IC50値によって示されるように、同等の細胞活性が示された。
実施例C
インビボ活性
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)は、そのインビボ活性について、例えば、J.Biol.Chem.2009,284(5):2598−2602(例えば、第2599頁,最後の段落参照)(その開示はその全体が本明細書に援用される)に記載の試験手順を用いて試験され得る、例えば、マウスに本発明の化合物が、約5mg/kg〜約500mg/kgで(例えば、尾静脈注射によって)、0.9%生理食塩水中5ml/kgの投与容量で投与され得る。マウスは安楽死され得(例えば、投与の約3時間後にCO2)、脳が取り出され、0.9%生理食塩水中ですすぎ洗浄され、左半球と右半球に分離され得る。皮質が右半球から解離され、ドライアイス上で凍結され、α−シヌクレインレベルの定量に使用されるまで−80℃で保存され得る。組織ライセートが調製され、例えば、ELISAアッセイを用いて解析され得る(例えば、上記の参考文献に記載のようにして;例えば、第2600頁,最初の段落参照)。
インビボ活性
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)は、そのインビボ活性について、例えば、J.Biol.Chem.2009,284(5):2598−2602(例えば、第2599頁,最後の段落参照)(その開示はその全体が本明細書に援用される)に記載の試験手順を用いて試験され得る、例えば、マウスに本発明の化合物が、約5mg/kg〜約500mg/kgで(例えば、尾静脈注射によって)、0.9%生理食塩水中5ml/kgの投与容量で投与され得る。マウスは安楽死され得(例えば、投与の約3時間後にCO2)、脳が取り出され、0.9%生理食塩水中ですすぎ洗浄され、左半球と右半球に分離され得る。皮質が右半球から解離され、ドライアイス上で凍結され、α−シヌクレインレベルの定量に使用されるまで−80℃で保存され得る。組織ライセートが調製され、例えば、ELISAアッセイを用いて解析され得る(例えば、上記の参考文献に記載のようにして;例えば、第2600頁,最初の段落参照)。
ライセートのタンパク質濃度が測定され得る(例えば、Pierce Biotechnology製のMicro BCA Kitを使用)。総α−シヌクレインおよびセリン129がリン酸化されたα−シヌクレイン(p−Ser−129 α−シヌクレイン)レベルが各ライセートにおいて測定した総タンパク質に対して規格化され得、総シヌクレインに対するリン酸化シヌクレインの比が計算され得る。総α−シヌクレインレベルおよびp−Ser−129 α−シヌクレインレベルは、サンドイッチELISAを用いて定量され得る(例えば、1H7を捕捉抗体として用い、そしてビオチン化11A5を総シヌクレインレポーター抗体またはホスホルシヌクレインレポーター抗体として使用する;例えば、J.Biol.Chem.2006,281:29739−29752(その開示はその全体が本明細書に援用される)参照)。
Claims (18)
- 式(I):
Aは、置換または非置換のアリール、置換または非置換の5員または6員のヘテロシクロアルキル、および置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択される環であり;
U1はNまたはCR1であり、U2はNまたはCR1aであり、U3はNまたはCR1bであるが、U1、U2およびU3のうちのいずれか1つ、またはいずれか2つはNであるものとし、ここで、R1、R1aおよびR1bは、存在する場合、独立して、H、ハロゲン、CN、非置換C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群より選択され;
R2は、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC2〜C6アルケニル、置換または非置換のC2〜C6アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキル、および置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC2〜C6アルケニル、置換または非置換のC2〜C6アルキニル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキル、および置換または非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR2とR3が、これらが結合している炭素原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルキルを形成しており;
R4は、置換または非置換のC1〜C10アルキル、置換または非置換のC2〜C10アルケニル、置換または非置換のC2〜C10アルキニル、置換または非置換の3〜10員ヘテロアルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−NR25R26からなる群より選択されるか;あるいはR4とR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の3〜8員複素環式環を形成しているか;あるいはR4、R2およびR3が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて、縮合している4〜8員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成しており;
R25およびR26は独立して、H、置換もしくは非置換のC3〜C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルである)
による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - Aが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、N−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される構成員であり、該Aは置換されているかまたは非置換である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である、請求項2に記載の化合物。
- Aが、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イルおよびイミダゾール−1−イルからなる群より選択される置換型または非置換の環である、請求項3に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は式(XIIa)、式(XIIb)、式(XIIc)、式(XIId)、式(XIIe)、および式(XIIf)
U1、U2、U3、R2、R3およびR4は請求項1において規定したとおりであり;
R6は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−CN、−ハロゲン、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R14、−C(O)NR12R13、−OC(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR15C(O)R14、−NR15C(O)OR12、−NR15C(O)NR12R13、−NR15C(S)NR12R13、−NR15S(O)2R14、−S(O)2NR12R13、−S(O)R14および−S(O)2R14からなる群より選択され;
R10、R10aおよびR16は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−CN、−ハロゲン、−OR20、−SR20、−NR20R21、−C(O)R22、−C(O)NR20R21、−OC(O)NR20R21、−C(O)OR20、−NR23C(O)R22、−NR23C(O)OR20、−NR23C(O)NR20R21、−NR23C(S)NR20R21、−NR23S(O)2R22、−S(O)2NR20R21、−S(O)R22および−S(O)2R22からなる群より独立して選択され;
R11は、H、−C(O)R22、置換または非置換のC1〜C6−アルキル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R12、R13、R15、R20、R21およびR23はそれぞれ、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R14およびR22はそれぞれ、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換の3〜6員ヘテロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R27で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリール、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキルおよび置換または非置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
各存在におけるR27は、1個以上の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C10アルキル、1個以上の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜10員ヘテロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−CN、−NO2、−ハロゲン、−OR30、−SR30、−NR30R31、−C(O)R32、−C(O)NR30R31、−OC(O)NR30R31、−C(O)OR30、−OC(O)R32、−NR33C(O)R32、−NR33C(O)OR30、−NR33C(O)NR30R31、−NR33C(S)NR30R31、−NR33S(O)2R32、−S(O)2NR30R31、−S(O)R32および−S(O)2R32からなる群より選択され;
各存在におけるR30、R31、R32、およびR33は、水素、1個以上の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されているC1〜C10アルキル、1個以上の独立して選択される置換基R28で必要に応じて置換されている3〜12員ヘテロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されている3〜8員ヘテロシクロアルキル、1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の独立して選択される置換基R29で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択されるが、R32は水素以外であるものとし;
各存在におけるR28は、1個以上の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−OR34、−SR34、−NHR34、−NR35R34、−C(O)R34、−C(O)OR34、−C(O)NHR34、−C(O)NR35R34、−NHC(O)R34、−NR34C(O)R34、−NHC(O)OR34、−NR34C(O)OR34、−NR34C(O)OH、−S(O)2R34、−S(O)2NHR34、−S(O)2NR35R34、−NHS(O)2R34、−NR34S(O)2R34、−ハロゲン、−NHC(O)OH、−C(O)OH、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−CN、−NO2、=O、−OH、=NH、および−NH2からなる群より独立して選択され;
各存在におけるR29は独立して、−R28または−R34であり;
R34およびR35は、1個以上の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているアリール、1個以上の独立して選択される置換基R39で必要に応じて置換されているヘテロアリール、ならびに−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR36R37からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択されるか;
あるいは、−NR34R35は、1つ以上の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
−NR36R37は、1つ以上の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
各存在におけるR39は、−R44、−OR44、−SR44、−NHR44、−NR44R45、−C(O)R44、−C(O)OR44、−NHC(O)R44、−C(O)NHR45、−C(O)NR44R45、−S(O)2R44、−NHS(O)2R44、−S(O)2NHR45、−S(O)2NR44R45、−ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−OH、および−NH2からなる群より独立して選択され;
R44およびR45は独立して、−F、−OH、−NH2、非置換C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−NR46R47からなる群より独立して選択される1つ以上の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルであるか;
あるいは、−NR44R45は、1つ以上の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
−NR46R47は、1つ以上の非置換C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されている5、6または7員のヘテロシクロアルキルを形成している、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が式(XVI)
X1は、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し;
A3は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロ[2,3−b]ピリジン、キノリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびジヒドロ−イミダゾールからなる群より選択される環であり;
R74は、水素またはメチルであり;
R75は、水素、メチル(例えば、−CD3もしくは−CH3)、エチル(例えば、−CD2CD3もしくは−CH2CH3)、−CH2−シクロプロピル、または−CH2CF3であり;
R76は、メチル(例えば、−CD3もしくは−CH3)、エチル(例えば、−CD2CD3もしくは−CH2CH3)、−CH2−シクロプロピル、または−CH2CF3であるか;
あるいはR75とR76が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており;
R77は、−NH2、−NHCH3、−NHシクロプロピル、ピロリジン、−CH2−シクロプロピル、−CH(CH3)−シクロプロピル、シクロプロピル、1個または2個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロブチル、1個または2個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロペンチル、イソプロピル(例えば、−CH(CH3)2または−CD(CD3)2)、−CH2CH2CF3、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、1個または2個の置換基R80で必要に応じて置換されているフェニル、1個の置換基R81で必要に応じて置換されているピラゾールおよびピリミジンからなる群より選択されるか;
あるいはR77とR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
あるいはR77、R75およびR76が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
R78は、水素、−Br、−CN、−CH3、−CH2CN、−CH2CH2NH2、−OH、−O−、=O、−OCH3、−Oベンジル、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、
R79は、水素、−Cl、−Br、−CH3、−CF3、−CH2NH2、−NH2、−CH2NHC(O)OCH3、−CH2NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)フェニル、−CH2NHS(O)2CH3、−CH2NHS(O)2フェニル、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)フェニル、−NHS(O)2CH3、−NHS(O)2フェニル、−CH≡CHフェニル、シクロプロピル、シクロペンテニル、ベンジル、1、2もしくは3個の置換基R82で必要に応じて置換されている(sub with)フェニル、1個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、1個のクロロで必要に応じて置換されているチオフェン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、4−メチル−ピペラジン、ピロリジン−ジオン、ピリジノン、イソキノリン、またはキノリンであり;
各存在におけるR80は独立して、−C(O)NH2、フルオロ、クロロ、シアノ、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンであり;
R81は、メチルまたは2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルであり;
各存在におけるR82は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−S(O)2CH3、−OCF3、−CF3、−CN、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項7に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が式(XVIIa)、式(XVIIb)、式(XVIIc)、式(XVIId)、および式(XVIIe)
X2は、CまたはNであり、破線は単結合または二重結合を表し、;
Yは、OまたはN−CH3であり;
A4は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−オン、ピリジン−4−イミン、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−7−イル、ピペラジン−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イルからなる群より選択され;
Bは、1、2または3個の置換基R89で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−3−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、キノリン−5−イル、およびキノリン−3−イルからなる群より選択され;
Cはピラゾールであり、ここで、R88は該ピラゾール環の窒素のいずれかに結合し;
R83は、水素または−CH3であり;
R84は、−CD2CD3または−CH2CH3であり;
R85は、水素、−CH3、−Br、−CN、または−NH2であり;
R86は、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R87は、水素、−F、−Cl、−C(O)NH2、または−CNであり;
R88は、水素、メチル、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルであり;
各存在におけるR89は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−S(O)2CH3、−OCF3、−CF3、−CN、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
- 神経変性疾患の処置方法であって、その処置を必要とする哺乳動物被験体に薬学的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または請求項9に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患がα−シヌクレイン異常症である、請求項11に記載の方法。
- 前記疾患が、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、PDリスク症候群、レヴィー小体型認知症、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体認知症、皮質型レヴィー小体病、レヴィー型老人性認知症、アルツハイマー病のレヴィー小体異型、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型、パーキンソン病とアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮、およびシャイ‐ドレーガー症候群からなる群より選択される構成員である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患がパーキンソン病である、請求項13に記載の方法。
- 試験動物の脳組織のp−Ser−129−α−シヌクレイン濃度を低減させる方法であって、該試験動物に請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- がんの処置方法であって、その処置を必要とする哺乳動物被験体に薬学的有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 前記がんが、充実性腫瘍、液性腫瘍、腫瘍転移、血管形成の障害、眼内新血管形成、幼児性血管腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、肝細胞癌、膵臓癌、脳のがん、非小細胞肺がん、乳がん、膀胱がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、前立腺がん、胃がん、口腔咽頭がん、食道がん、頭頚部がん、卵巣癌、乳頭状癌、結腸直腸がん、グリオーム、グリア芽腫、扁平上皮癌、ヘパトーム、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、進行転移がん、進行充実性腫瘍、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHTLV−1媒介性腫瘍発生からなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記がんが、グリオーム、グリア芽腫、肝細胞癌、膵臓癌、結腸直腸がん、乳頭状癌、卵巣癌、非小細胞肺がん、乳がん、および扁平上皮癌からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
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