MX2011000026A - Inhibidores de proteina cinasas. - Google Patents

Inhibidores de proteina cinasas.

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MX2011000026A
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Jean-Damien Charrier
Steven Durrant
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Abstract

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por una proteína cinasa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención.

Description

tido Generado Sintéticamente s lie Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln 5 10 . 15 S uencia Artificial tido Generado Sintéticamente s Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln INHIBIDORES DE PROTEINA CINASAS edentes de la Invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos da en gran medida en años recientes por dimiento de la estructura de enzimas léculas asociadas con enfermedades. Una clase ii zimas que ha sido el objetivo de un estudio inte roteína cinasas.
Las proteína cinasas constituyen una gran nzimas estructuralmente relacionadas que son resp control de una variedad de procesos de transdu ies dentro de la célula (véase, por ejemplo, G. oradores, The Protein Kinase Facts Book, I emic Press, San Diego, CA, 1995) . Se piensa eína cinasas han evolucionado de un gen ancestr ton y colaboradores, Science 1991, 253, 407-414; oradores, Cell, 1992, 70, 419-429; Kunz y colabo 1993, 73, 585-596; García-Bustos y colaborador 994, 13, 2352-2361) .
En general, las proteína cinasas me ización intracelular al afectar una transfere rilo de un nucleósido trifosfato a un rece ína que está implicado en una vía de señalizació os de fosforilación actúan como inter ulares de activación/desactivación que pueden m ar la función biológica de proteínas objetiv os de fosforilación son activados finalm esta a una variedad de estímulos extracelulares ulos. Los ejemplos de estos estímulos incluyen strés ambiental y químico (por ejemplo, choque CO, radicación ultravioleta, endotoxina bacte sis de proteínas, supervivencia y regulación d lar .
Muchas enfermedades están asociadas con re lares anormales provocadas por eventos media ína cinasas como se describiera anteriorment rmedades incluyen, pero no están limitadas a, rmedades autoinmunes, enfermedades infla rmedades óseas, enfermedades metabólicas, enfe lógicas y neurodegenerativas, enfe iovasculares , alergias y asma, enfermedad de Alz rmedades relacionadas con hormonas. Por consigui do un esfuerzo sustancial en la química medici trar inhibidores de proteína cinasas que sean agentes terapéuticos.
Las cinasas tipo Polo (PLKs) pertenece lia de serina/treonina cinasas que son o en la mitosis (véase, por ejemplo, R. Ha oradores, J. Biol Chem. , 1995, 270, 21086-210 ratos reportados de la PLKl son todas las moléc abe que regulan la entrada y el progreso a trav is e incluyen CDC25C, ciclina B, p53, APC, BR asoma. La PLKl es regulada por incremento en m de cáncer y los niveles de expresión se corre la gravedad de la enfermedad (véase, por llan, J.C. y colaboradores, Ann. Surg. Oncol . , 40) . La PLKl es un oncogen y puede transfo as NIH-3T3 (véase, por ejemplo, M.R. oradores, Biochem. Biophys . Res. Commun. , 19 05) . El agotamiento o inhibición de PLKl por e sentido, microinyección de anticuerpos o transfe construcción negativa dominante de PLKl en ee la proliferación y viabilidad de células tumo iabilidad es el resultado de una inducción osis. En contraste, se ha reportado que las les mantienen la viabilidad con el agotamient La supresión in vivo de PLK1 por el ARNsi o e rucciones negativas dominantes conduce a la in crecimiento o regresión de tumores en mod nj erto .
La PLK2 es expresada principalmente durante el ciclo celular y se localiza para el centr as interfase. Los ratones genéticamente defici se desarrollan normalmente, son fértiles y tien upervivencia normales, pero son alrededor de ños que los ratones de tipo silvestre. Las cé les genéticamente deficientes progresan a tr celular más lentamente que en los ratones e, por ejemplo, S. Ma y colaboradores, Mol. Cel menta de Gl a la mitosis. La expresión es regu mento en tumores ováricos sumamente prolifera r de mama y está asociada con un pronóstico e, por ejemplo, W. eichert y colaboradores, r, 2004, 90, 815-821; W. Weichert y colabo ows Arch, 2005, 446, 442-450) . Además de la re a mitosis, se cree que la PLK3 está implicad entación de Golgi durante el ciclo celular esta de daño al ADN. Se reporta que la inhib por medio de la expresión negativa dominante pro osis independiente de p53 después del daño a me la formación de colonias por parte de las ales (véase, por ejemplo, Z. Li y colaborad Chem. , 2005, 280, 16843-16850) .
La PLK4 es estructuralmente la más divers miembros de la familia de PLK. El agotamiento vivencia de células tumorales. Por consiguiente ran necesidad de desarrollar compuestos que sea inhibidores de proteína cinasas. La eviden ca a las cinasas PLK como esenciales para la ar es fuerte. El bloqueo del ciclo celular eamiento clínicamente validado para inhi feración y viabilidad de células tumorales. , sería deseable desarrollar compuestos que sea inhibidores de la familia PLK de proteína ciña ío, PLK1, PLK2, PLK3 y PLK4 ) , que inhibi feración y reducirían la viabilidad de ales, particularmente ya que existe una fuerte n a por desarrollar nuevos tratamientos para el yendo tratamientos que serían administrados por Descripción de la Invención r o prevenir enfermedades, trastornos o con as implicadas o mediadas por proteína cinasas ta (cinasas tipo polo), por ejemplo, PLK1, PLK2 , Los ejemplos de estas enfermedades o con yen cánceres, por ejemplo, melanoma, mieloma, l rna, neuroblastoma, cáncer de colon, cáncer d r gástrico, cáncer ovárico, cáncer cervical, nar, cáncer del sistema nervioso central, cánce r de próstata, cáncer de vejiga o cáncer pancreá Los compuestos proporcionados por esta i én son útiles para el estudio de cinasas en f gicos y patológicos; el estudio de las ducción de señales intracelulares mediadas p as ; y la evaluación comparativa de nuevos inhibi as . ipción Detallada de la Invención Y es O o NR9; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es H, alquilo o cicloalquilo; cada uno de R3 y R4 es independientemente H, alquilo, arilo o heteroarilo; o R3 y R4, junt de carbono al cual están unidos, forman cicloal cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo, arilo o heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heter ociclilo; R8 es alquilo; R9 es H o alquilo; o R2 y R9, junto con los átom es están unidos, forman opcionalmente un cíclico de 5 , a 8 miembros que contiene de roátomos adicionales seleccionados cad pendientemente de 0, N y S, en donde el endientemente H o alquilo (por ejemplo, metilo o En algunas modalidades, R3 y R4, junto con arbono al cual están unidos, forman cicloalqu lo, de 3 a 5 átomos de carbono) , dando or cuencia a un sistema de espiro-anillos.
En algunas modalidades, R7 es alq alquilo (por ejemplo ciclopentilo) .
En algunas modalidades, cada uno de R5 endientemente H o alquilo (por ejemplo, metilo, ilo) .
En algunas modalidades, R8 es alquilo su nalmente (por ejemplo, metilo, etilo, metox ietilo, hidroximetilo o hidroxietilo) .
En algunas modalidades, cuando R8 es me de carbono al cual está unido R8 está general onfiguración S; mientras que cuando R8 no es met lilo sustituido opcionalmente . Los susti nales pueden variar de 1 a 3 en número y pu endientemente alquilo (por ejemplo, metilo o (por ejemplo, fluoro o cloro) , amino (por , dimetilamino o (dimetilamino) etil) (metil i (por ejemplo, metoxi , trifluorometoxi o lquilo (por ejemplo, trifluorometilo o clor ilsulfonilo (por ejemplo, terc-butilsulfonilo) , lo, 1-piperazinilo o 4-alquilpiperazin-l-ilo.
En algunas otras modalidades, R1 es ituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes ccionado independientemente del grupo que con ilo, halo, amino, alcoxi, haloalquilo, alquilsu o, fenilo, 1-piperazinilo y 4 -alquilpiperazin- 1- i En algunas modalidades adicionales, R1 es tilfenilo, -metoxifenilo, 3-metoxifenilo Algunos compuestos de esta invención sentados por la Fórmula la: la nde R1 y R8 han sido definidos en este documento.
Algunos ejemplos específicos de los compu invención incluyen: ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2- (1-feniletilamino) -8 hidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2 - (1-fenilpropilamino) hidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil - 2 - (2-metoxi-l-feniletilamino) -7 , 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] -ciclopentil- 5 , 7 , 7-trimetil -2 - (1- (4- (piperazin- 1 -) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5- [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil-2 - (1- (4- ( (2- (dimetilamino) etil ) (metil iño) fenil) etilamino) -5,7, 7-trimetil -8 , 9-dihidro-5 rimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona ciclopentil-5 , 7, 7-trimetil - 2 - ( 1 -p-toliletilamino) hidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; (1- (4-clorofenil) etilamino) -9-ciclopentil-5 , 7,7-imetil - 8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepi 7H)-ona; ciclopentil-2- (1- (4 -fluorofenil ) etilamino) -5,7,7-imetil - 8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5 -b] [1,4] diazepi 7H)-ona; ciclopentil-2- (1- (2-fluorofenil) etilamino) -5,7, 7-tri 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil-2 - (1- (2 -metoxifenil ) etilamino) -7 , 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5- [1, 4] diazepin-6 (7?) -ona; ciclopentil-2- (1- (3 , 4 -dimetoxifenil ) etilamino) -5 , imetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepi 7H) -ona; ciclopentil-5 , 7, 7 -trimetil -2 - (1- (4-rifluorometoxi) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-rimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2 - (1- (4-rifluorometil) fenil) etilamino) -8, 9-dihidro-5H-rimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-2 - (1- (3-rifluorometil) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-rimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; (1- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) etilamino) -9- ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2- (1- (4-etilsulfonil) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro- 5H-rimido [4 , 5 -b] [1 , 4] diazepin- ( 7?) -ona ; (1- (bifenil-4-il) etilamino) -9-ciclopentil-5 , 7,7-imetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepi 7H) -ona; ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2- (1- (naftalen- 1-) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5- [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2 - (1- (piridin-3-) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5- [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona; ciclopentil-5 , 7 , 7 -trimetil-2- (1- (piridin-2- ) etilamino) -8 , -dihidro-5H-pirimido [4,5- [1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona ciclopentil-5 , 7 , 7 -trimetil-2- (1- (piridin-4- En algunas modalidades de los compuestos ción, q es 0.
En algunas otras modalidades, cada uno de R3 endientemente H o alquilo (por ejemplo, metilo o etilo En algunas modalidades adicionales, R3 es etilo ¦ En algunas modalidades, cuando R3 es etilo y R4 de carbono al cual están unidos R3 y R4 es de la conf En algunas modalidades, R1 es arilo s nalmente o heteroarilo sustituido opcionalmen tuyentes opcionales pueden variar de 1 a 3 en número cada uno independientemente alquilo, halo, amino, lquilo, alquilsulfonilo, nitro, fenilo, 1-piperazin piperazin-1-ilo.
En algunas modalidades adicionales, R1 es fenil ietilo, hidroximetilo o hidroxietilo) o cic tuido opcionalmente (por ejemplo, ciclopropilo o ciclo Algunos compuestos de esta invención pue sentados por la Fórmula Ib: nde R1 y R8 se definen en este documento.
Un ejemplo específico adicional de los co sta invención es: -ciclopentil-7-etil-5-metil-2- ( 1-f eniletilamino) - ihidropteridin-6 (5H) -ona.
En algunas otras modalidades de los cont sta invención, Y es NR9.
En algunas modalidades adicionales, R pendientemente H o alquilo (por ejemplo, m o) .
En algunas modalidades adicionales, o y R4 es H.
En algunas modalidades, R7 es ciclo ejemplo, c i c lopent i lo ) o arilo (por e lo) .
En algunas modalidades, R1 es arilo sus onalmente (por ejemplo, p-bromofenil roarilo sustituido opc ionalmente (por ejem lpiperazin-1-ilo) .
En algunas modalidades, R8 es alquil pio, metilo, etilo, metoximet i lo , metox oximetilo o hidroxietilo) .
Algunos compuestos de esta invención representados por la Fórmula le: 5-ciclopentil-4-etil-N- ( 1-feniletil) -4 , 5-dihidro [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] pteridin- 7 -amina; N- ( 1- (4 -bromofenil ) etil ) -5 -ciclopentil-4 -etil -4 , dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -f] pteridin- 7 -amina ; 5-ciclopentil-4-etil-N- (1- {4- (4 -metilpiperazin- 1 il) fenil) etil) -4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3-f] pteridin-7 -amina ; o 5-ciclopentil-4-etil-N- (1- (4- (piperazin-1-il) fenil) etil) -4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3-f] pteridin- 7 -amina 4-etil-5-fenil-N- ( 1 - feniletil ) -4 , 5 -dihidro- [1,2,4] triazplo [4 , 3 -f] pteridin-7 -amina Los ejemplos adicionales de los compuestos ción incluyen los siguientes: (S) -9-ciclopentil-5, 7 , 7-trimetil-2 - (1-etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diaz (S) -2- (1- (4 -bromofenil ) etilamino) -9-ciclope -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] dia -ona; (S) -9-ciclopentil-5/ 7, 7-trimetil-2 - (1- (4- (4 piperazin-l-il) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H- ido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; (S) -9-ciclopentil-5, 7, 7 -trimetil -2 - (1-p- etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] di ) -ona; (S) -2- (1- (4 -clorofenil) etilamino) -9-ciclope -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] dia ) -ona; (S) -9-ciclopentil-2- (1- (4 - fluorofenil ) etila 7 -trimetil- 8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] dia ) -ona ; (S) -9-ciclopentil-2- (1- (4-metoxifenil) etila luorometil) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirim 4] diazepin-ß (7H) -ona; (S) -9-ciclopentil-5/ 7 , 7-trimetil-2 - (1- (4- fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro- 5H-pirimido [4,5-, 4] diazepin-ß (7H) -ona; (RS) -9-ciclopentil-5, 7, 7 -trimetil -2- (1- (4- lsulfonil) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimi , 4] diazepin-6 (7H) -ona; (RS) -2- (1- (bifenil-4-il) etilamino) -9-ciclop -trimetil - 8 , 9 -dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] dia ) -ona; (RS) -9-ciclopentil-5, 7, 7 -trimetil -2 - (1- (naf ilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diaz ) -ona; (RS) -9-ciclopentil-5, 7, 7 -trimetil -2 - (1- (pir ilamino) -8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diaz 4] diazepin-6 ( 7?) -ona ; (RS) -9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-2- (1- (4- luorometoxi) fenil) etilamino) -8, 9-dihidro-5H- ido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; (R) -N- ( (S) -1- (4 -bromofenil ) etil) -5-ciclopen , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] teridin- 7-ami (R) -5-ciclopentil-4-etil-N- ( (S) -1-feniletil ro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] teridin- 7 -amina ; (R) -8-ciclopentil-7-etil-5-metil-2- ( (S) -1- etilamino) -7, 8-dihidropteridin-6 (5H) -ona; (S) -9-ciclopentil-2- (1- (4- ( (2- (dimetilamino il) amino) fenil) etilamino) -5,7, 7-trimetil-8 , -dihi ido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; (R, S) -9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-2 - (1- (2-ltiazol-4-il) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 4] diazepin-6 (7H) -ona; (S) -9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-2- (1- (4- luorometil) fenil) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirim , ] diazepin- (7H) -ona; (S) -2- (1- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) etil lopentil-5 , 7 , 7 -trimetil- 8 , 9-dihidro-5H-pirimido [ ,4] diazepin-ß (7?) -ona; (R) -4-etil-5-fenil-N- ( (S) -1-feniletil ) -4, 5- 4] triazolo [4 , 3-f] pteridin-7-amina; (R) -N- ( (S) -1- (4-bromofenil) etil) -5-ciclopen -4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 - f] pteridin-7-ami (R) -5-ciclopentil-4-etil-N- ( (S) -1- (4- (4-lpiperazin-l-il) fenil) etil) -4, 5-dihidro- [1, 2, 4] tr - f] pteridin-7-amina; y (R) -5-ciclopentil-4-etil-N- ( (S) -1- (4- {.piper nil) etil) -4, 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] pter a . ereoméricas , geométricas o conformacionales ntes compuestos están dentro del alcance ción. Del mismo modo, a menos que se establezca a, todas las formas tautoméricas de los compuest ción están dentro del alcance de la invención.
Como se utiliza en este documento, el iguración S" o "configuración R" es consistent ma CIP comúnmente aceptable, como fue ideado p C. K. Ingold y V. Prelog. Para una des iada del sistema véase, por ejemplo, IUPAC Rules clature of Organic Chemistry, Section E, Stereoc mmendations 1974), en Puré & Appl . Chem. , Vol as 11-30, Pergamon Press, 1976 (Gran Breta nido del cual se incorpora en este documento a m encia en su totalidad.
A menos que se establezca de otra man icio/riesgo .
Las sales farmacéuticamente aceptables s iclas en el campo. Por ejemplo, S. M. oradores describen en detalle sales farmacéut ables en J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, incorp documento a manera de referencia. Las céuticamente aceptables de los compuestos ción incluyen aquellas derivadas de ácidos icos e inorgánicos adecuados. Estas sales se rar in situ durante el aislamiento final y puri s compuestos. Las sales de adición de ácido s rar, por ejemplo, al hacer reaccionar prii esto purificado en su forma de base libre con ico o inorgánico adecuado y luego aislar la sal ta manera.
Los ejemplos de sales de adición de ác tato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, ato, canforato, canforsulfonato, pentanopropionato, digluconato, dodecil sulfonato, formiato, fumarato, glucohe rofosfato, glicolato, gluconato, hemi noato, hexanoato, yodhidrato, 2 -hidroxi -etanosu bionato, lactato, laurato, laurilsulfato, to, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensu inato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, p nato, persulfato, 3 -fenilpropionato, fosfato, ato, propionato, salicilato, estearato, su to, tartrato, tiocianato, p-toluensu anoato, valerato y similares. Las sales deri apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, inotérreos, amonio y N+ (alquilo Ci-C4) . Esta i én contempla la cuaternización de cualquier g es alcalinos o alcalinotérreos . Las sales de inos o alcalinotérreos representativas incluy , potasio, calcio, magnesio y similares. La céuticamente aceptables adicionales incluyen, cu iado, cationes de amonio no tóxicos, amonio cua ina formados utilizando contraiones tales como xido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, nato inferior o aril-sulfonato . Otros ácidos ras que por sí mismos no son farmacéut ables, se pueden emplear en la preparación de S útiles como productos intermedios en la obtenció estos de la invención y sus sales de adición de farmacéuticamente aceptables.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" o o derivado el cual, con la administraci nte necesitado, es capaz de proporcionar, d de proporcionar, ya sea directa o indirectam esto de esta invención o un metabolito inhibito o o un residuo del mismo. Los derivados o pro cularmente favorecidos son aquellos que increm sponibilidad de los compuestos de esta invenció compuestos se administran a un paciente (por ermitir que un compuesto administrado por la r absorbido más fácilmente en la sangre) o lo án el suministro del compuesto precursor rtimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o tico) con relación a las especies precursoras.
Los profármacos farmacéuticamente aceptable estos de esta invención incluyen, pero n ados a, ásteres, ásteres de aminoácidos, és to, sales de metales y ásteres de sulfonato.
Los compuestos de esta invención exhiben en ulo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, estas compo enden opcionalmente además uno o más éuticos adicionales. Por ejemplo, los oterapéuticos u otros agentes anti -proliferat n combinar con los compuestos de esta invenc r enfermedades proliferativas y cáncer.
Los ejemplos de agentes quimiotera idos incluyen, pero no están limitados a, G micina, dexametasona, vincristina, ciclofo rouracilo, topotecan, taxol , interferones y deri ino.
Otros ejemplos de agentes con los cuales ta en combinar los compuestos de esta invención i no están limitados a, agentes para tratar la E lzheimer tales como Aricept y Excelon ;. trat oprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; omoduladores e inmunosupresores tales como ciclo limus, rapamicina, micofenolato de m ferones, corticosteroides , ciclofosfamida , azati salazina; factores neurotróficos tales como inh cetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, inter -convulsivos, bloqueadores de canales de iones, r es anti-parkinsonianos ; agentes para trat medad cardiovascular tales como beta-bloqu idores de ACE, diuréticos, nitratos, bloquea ies de calcio y estatinas; agentes para tra rmedad hepática tales como corticost stiramina, interferones y agentes anti -virales ; tratar trastornos de la sangre tale icosteroides , agentes anti-leucemia y fact imiento; y agentes para tratar trastor cular deseada. Remington's Pharmaceutical S enth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co. , 1980) da a conocer varios portadores utilizado lación de composiciones farmacéuticamente acep eas conocidas para la preparación de las mismas, medida en que cualquier medio portador convenci patible con los compuestos de la invención, tal cir algún efecto biológico indeseable o intera modo de una manera perjudicial con cualquier nente (s) de la composición farmacéuticamente ac ontempla que su uso está dentro del alcance ción .
Algunos ejemplos de materiales los cuale ir como portadores farmacéuticamente aceptables i no están limitados a, intercambiadores de ina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas d sa y sacarosa; almidones tales como almidón de on de papa; celulosa y sus derivados tal ximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y ace osa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; ientes tales como manteca de cacao y cer itorios; aceites tales como aceite de cacahuate milla de algodón; aceite de cártamo; aceite de a e de olivo; aceite de maíz y aceite de semilla les; tales como propilenglicol o polietile es tales como oleato de etilo y laurato de etil es amortiguadores tales como hidróxido de ma xido de aluminio; ácido algínico; agua l enos; solución salina isotónica; solución de ol etílico y soluciones amortiguadoras de fosf también otros lubricantes compatibles no tóxic lauril-sulfato de sodio y estearato de magne Las composiciones farmacéuticamente acept invención se pueden administrar a humanos les por la ruta oral, rectal, par cisternal, intravaginal , intraperitoneal , tópi s, ungüentos o gotas), bucal, como una pulve o nasal, o similares, dependiendo de la graved ción que es tratada. En ciertas modalidad estos de la invención se pueden administrar por o parenteral en niveles de dosificac imadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 riblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproxim /kg, de peso corporal del sujeto al día, una o m ía, para obtener el efecto terapéutico deseado, lidad preferida, los compuestos de esta inve istran por la ruta oral.
Las formas de dosificación líquidas lenglicol, 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida, particular, aceites de semilla de algodón, ca germen, olivo, ricino y ajonjolí) , glicerol, hidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres d s de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además entes inertes, las composiciones orales tambié ir adyuvantes tales como agentes humectantes, ionantes y de suspensión, agentes edule izantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por nsiones acuosas u oleaginosas, inyectables, esté n formular de acuerdo con la técnica conocida ut es de dispersión o humedecimiento y age nsión adecuados. La preparación inyectable én puede ser una solución, suspensión o table estéril en un diluyente o solvente parente raciones inyectables.
Las formulaciones inyectables se ilizar, por ejemplo, por medio de la filtración n filtro que retiene bacterias o por medio poración de agentes esterilizantes en la f siciones sólidas estériles las cuales se pueden spersar en agua estéril u otro medio inyectable del uso.
A fin de prolongar el efecto de un compues nte invención, puede ser deseable disminuir la v a absorción del compuesto de la inyección subc muscular. Esto se puede realizar por medio del suspensión líquida de material cristalino o am solubilidad en agua. La velocidad de absor esto entonces depende de su velocidad de disoluc vez, puede depender del tamaño de los cristal los de otros polímeros biodegradables (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulac ito inyectables también se preparan al atr esto en liposomas o microemulsibnes que son com os tejidos del. cuerpo.
Las composiciones para la administración al son preferiblemente supositorios que se rar al mezclar los compuestos de esta inven ientes o portadores no irritantes, adecuados ta eca de cacao, polietilenglicol o cera para supo cuales son sólidos a temperatura ambiente pero lí emperatura corporal y por lo tanto se funden en cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas nistración oral incluyen cápsulas, tabletas, p S y granulos. En estas formas de dosificación on de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos s rbonato de sodio, e) agentes retardantes de solu parafina, f) aceleradores de absorción tal estos de amonio cuaternario, g) agen ecimiento tales como, por ejemplo, .alcohol ce stearato de glicerol, h) absorbentes tales como ia de bentonita e i) lubricantes tales como rato de calcio, estearato de t? tilenglicoles sólidos, lauril -sulfato de sodio y os mismos. En el caso de las cápsulas, tab ras, la forma de dosificación también puede co es amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo én se pueden emplear como materiales de reí las de gelatina suave y dura rellenas ut ientes tales como lactosa o azúcar de la leche nalmente, de una manera retardada. Los ejem siciones de inclusión que se pueden utilizar ncias poliméricas y ceras. Las composiciones so ipo similar también se pueden emplear como mater no en cápsulas de gelatina suave y dura izando excipientes tales como lactosa o azúca así como también polietilenglicoles de al ular y similares.
Los compuestos activos también pueden e microencapsulada con uno o más excipientes rva anteriormente. Las formas de dosificación só etas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos s arar con recubrimientos y cubiertas tale rimientos entéricos, recubrimientos para el co iberación y otros recubrimientos bien conocido o de la formulación farmacéutica. En estas f icación también pueden comprender iguadores. Pueden contener opcionalmente ficadores y también pueden ser de una composi a el (los) ingrediente (s) activo (s) únicam rentemente, en una cierta parte del tracto int nalmente, de una manera retardada. Los ejer siciones de inclusión que se pueden utilizar ncias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la admini a o transdérmica de un compuesto de esta i yen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, ciones, pulverizaciones, inhalantes o parc onente activo se mezcla bajo condiciones estérile ador farmacéuticamente aceptable y cualquier con ortiguador necesario como se pueda requerir. Ta empla que las formulaciones oftálmicas, gotas ana para el control de la velocidad o al disp esto en una matriz polimérica o gel.
Los portadores farmacéuticamente aceptables n utilizar en estas composiciones farma yen, pero no están limitados a, intercambiad , alúmina, estearato de aluminio, lecitina, prot , tales como albúmina de suero humano, su iguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido to de potasio, mezclas parciales de glicérido d s vegetales saturados, agua, sales o electrolito sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, dal, trisilicato de magnesio, polivinilpirr ncias a base de celulosa, polietile ximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , eros de bloque de polietileno-polioxipr lesional e intracraneal o técnicas de i riblemente, las composiciones se administran por , intraperitoneal o intravenosa .
Las formas inyectables estériles siciones de esta invención pueden ser una su a u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden for do con técnicas conocidas en el campo utilizando ispersión o humedecimiento y agentes de su ados . La preparación inyectable estéril tambi una solución o suspensión inyectable estéril ente o solvente parenteralmente aceptable, no ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . E culos y solventes aceptables que se pueden em entra el agua, solución de Ringer y solución isot ro de sodio. Además, los aceites fijos esté ean convencionalmente como un solvente o m dena larga, tales como carboximetilcelulosa o ag rsión similares los cuales se utilizan comúnmen lación de formas de dosificación farmacéut ables incluyendo emulsiones y suspensiones, ctantes utilizados comúnmente, tales como MR y otros agentes emulsionantes o mej oradore sponibilidad los cuales se utilizan comúnment actura de formas de dosificación sólidas, lí formas de dosificación farmacéuticamente ac én se pueden utilizar para los propósi lación .
Las composiciones farmacéuticas de esta i eden administrar por la ruta oral en cualquier ficación oralmente aceptable que incluye, pero tada a, cápsulas, tabletas, suspensiones o so sas . En el caso de las tabletas para el uso o antes .
Alternativamente, las composiciones farma sta invención se pueden administrar en la f itorios para la administración rectal. Estos s rar al mezclar el agente con un excipiente no ir ado que es sólido a temperatura ambiente pero do a la temperatura rectal y por lo tanto se fu ecto para liberar el fármaco. Estos materiales i no están limitados a, manteca de cacao, cera de tilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticas de esta i ién se pueden administrar por la ruta ialmente cuando el objetivo del tratamiento S u órganos fácilmente accesibles por medio cación tópica, incluyendo enfermedades de los o el tracto intestinal inferior. Las formu ene el componente activo suspendido o disuelto ortadores. Los portadores para la administració s compuestos de esta invención incluyen, pero ados a, aceite mineral, petrolato líquido, p o, propilenglicol , polioxietileno, compue xipropileno, cera emulsionante y agua. Alternati composiciones farmacéuticas se pueden formular n o crema adecuada que contiene los componentes ndidos o disueltos en uno o más po céuticamente aceptables. Los portadores a yen, pero no están limitados a, aceite stearato de sorbitan, polisorbato 60, ceras de ieos, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , ílico y agua.
Para el uso oftálmico, las compo céuticas se pueden formular como susp halación. Estas composiciones se preparan de acu eas bien conocidas en el campo de la for céutica y se pueden preparar como soluciones en a, empleando alcohol bencílico u otros conse ados, promotores de absorción para mejo isponibilidad, fluorocarburos y/u otros age ilización o dispersión convencionales.
La cantidad de inhibidor de proteína cinas combinar con los materiales portadores para forma de dosificación individual variará dependi dante que es tratado, el modo particu istración. Preferiblemente, las composiciones iar de modo que una dosificación entre 0.01 - 1 eso corporal/día del inhibidor se pueda administ ente que recibe estas composiciones.
Como se mencionara anteriormente, los compu ) al poner en contacto la proteína cinasa con u estos de esta invención o una com céuticamente aceptable de esta invención. Los a proteína cinasa que puede ser inhibida de est yen PLKs (por ejemplo, PLK1 o PLK2) .
En otro aspecto, la presente invención pro todo para inhibir una proteína cinasa en un paci incluye administrar al paciente necesitado miento una cantidad farmacéuticamente efectiva compuestos de esta invención (descritos anteriort composición farmacéutica de esta invención. La a en el paciente puede ser una PLK (por ejemplo ) · La invención también proporciona métod r o prevenir una condición mediada por proteína algunas modalidades, una condición mediada por Los ejemplos de trastornos proliferativos res, los cuales pueden ser, por ejemplo, cán colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, ourinario, sistema linfático, estómago, la nes, incluyendo adenocarcinoma pulmonar y nar de células pequeñas; apoplejía, diabetes, omegalia, cardiomegalia, enfermedad de Al sis cística y una enfermedad viral o c medad específica descrita anteriormente.
En algunas modalidades, los métodos ción pueden incluir además la administración al n agente quimioterapéutico, agente anti -prolif e anti- inflamatorio, agente inmunomodulador, osupresivo, factor neurotrófico, agente para tr medad cardiovascular, agente para tratar un t destructivo, agente para tratar una enfermedad h al, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de r pancreático) en un paciente, el cual istrar al paciente necesitado del mismo una céuticamente efectiva de uno o más compuestos ción o una composición farmacéutica de esta inve También se proporciona por medio del méto ción un método para interrumpir la mitosis de rosas al inhibir las PLKs, el cual incluye util s compuestos de esta invención descritos por cu s modalidades anteriores.
Un aspecto de esta invención proporciona co son útiles para el tratamiento de enfer ornos y condiciones caracterizados por la proli siva o anormal de células, por medio de la admini sujeto necesitado del mismo de una cantidad efe compuesto de esta invención o una com do con el método de la presente invención, s istrar utilizando cualquier cantidad y cualquier istración que sea efectiva para tratar o dism dad de la enfermedad objetivo.
La cantidad exacta de compuesto requerida miento variará de sujeto a sujeto, dependiend ie, edad y condición general del sujeto, la gra fección, el agente particular, su modo de admini milares. Los compuestos de la invención se riblemente en una forma unitaria de dosificación lidad de administración y uniformidad de la dosif presión "forma unitaria de dosificación" como se este documento se refiere a una unidad fís reta de agente que es apropiada para el pacient do. Sin embargo, se entenderá que el uso diario compuestos y composiciones de la presente invenc ífico empleado; la duración del tratamiento; zados en combinación o coincidentes con el c ífico empleado y factores similares que s idos en los campos médicos. El término "pacien utiliza en este documento, significa un riblemente un mamífero y más preferiblemente un También se debe entender que un rég icacion y tratamiento específico para cualquier cular dependerá de una variedad de factor yen la actividad del compuesto específico empl , peso corporal, salud general, sexo, dieta, t istración, velocidad de excreción, combina cos y el juicio del médico que trata el ca dad de la enfermedad particular que es tra idad del inhibidor también dependerá del c icular en la composición. er" incluye, pero no está limitado a, los si res: cáncer de mama; ovario; cerviz; p culos, tracto genitourinario; esófago; lastoma; neuroblastoma ; estómago; piel, queratoa nes, carcinoma epidermoide, carcinoma de es, carcinoma de células pequeñas, adenoc nar,* huesos; colon; colorrectal ; adenoma; p carcinoma; tiroides, carcinoma folicular, carc enciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; noma de vejiga; carcinoma hepático y pasajes noma de riñon; trastornos mieloides; tr ides, de Hodgkin, células pilosas; cavidad ge (oral), labios, lengua, boca, faringe; i do; colon-recto, intestino grueso, recto; ce ma nervioso central; leucemia mieloide crónica ( siglas en inglés) ; leucemia; mieloma; linfoma; g a y teratoma; Pulmón : carcinoma broncogénico osa o célula pequeña no diferenciada epidermoide e no diferenciada, adenocarcinoma) , carcinoma quiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, h omatoso, mesotelioma; Gastrointestinal : inoma de células escamosas, laringe, adenoca iosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, iosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, ins gonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, tino delgado (adenomcarcinoma, linfoma, noides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hem a, neurofibroma , fibroma) , intestino ocarcinoma , adenoma tubular, adenoma velloso, ha nioma) , colon, colon-recto, colorrectal ; recto, ourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor oblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y sarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condro rna de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de ulares) , mieloma múltiple, cordoma tumoral de tes malignas, osteocronfroma (e cartilaginosos) , condroma benigno, condrob omixofibroma, osteoma osteoide y tumores de tes; Sistema nervioso: craneal (osteoma, hem lloma, xantoma, osteítis deformante) , ngioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , ocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, g aloma] , glioblastoma multiforme, oligodendr nnoma, retinoblastoma , tumores congénitos) , neur la médula espinal, meningioma, glioma, S cológico : útero (carcinoma endometrial) , cinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral) , cinoma de ovarios [cistadenocarcinoma cítica crónica, enfermedades mieloprolife rna múltiple, síndrome mielodisplástico) , enfer kin, linfoma distinto de Hodgkin [linfoma ias pilosas; trastornos linfoides; Piel : no, carcinoma de células básales, carcinoma de osas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, lásicos lunares, lipoma, angioma, dermat oides, psoriasis; Glándula tiroidea: carcinoma lar, carcinoma tiroideo folicular; carcinoma lar, cáncer de tiroides no diferenciado, crina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múlti cáncer de tiroides medular familiar, feocro ganglioma; y Glándulas adrenales : neuroblastoma . iza en este documento, el término "célula c uye una célula afectada por cualquiera de las co tificadas anteriormente. da por medio de los métodos de esta invención medad, trastorno o condición médica mediada por as. Los ejemplos de la proteína cinasa que me medad, trastorno o condición médica incluyen, limitados a, PLKs (por ejemplo, PLK1, PLK2 , - El término "condición mediada por as", como se utiliza en este documento, s uier enfermedad, trastorno u otra condición per a cual una proteína cinasa desempeña un pape ciones incluyen, pero no están limitadas a, enfe nmunes, enfermedades inflamatorias, enfe ferativas e hiperproliferativas , enfermedades ológicamente , enfermedades óseas, enfe ólicas, enfermedades neurológicas y neurodegene medades cardivasculares , enfermedades relacion las clases, subclases y especies dadas a conocer entó. Como se utiliza en este documento, las si iciones deben tener aplicación a menos que se in manera. Para propósitos de esta invención, los e ieos se identifican de acuerdo con la Tabla Peri Elementos, CAS versión, Handbook of Chemis ics, 75a Ed. Adicionalmente , los principios gene ímica orgánica se describen en Organic Chemistr ll, University Science Books, Sausalito (1999) y ced Organic Chemistry, 5a Ed. (Eds.: M. B. Sm ) , John iley & Sons, Nueva York (2001) , los co letos de los cuales se incorporan en este doc ra de referencia.
Como se describe en este documento, un ros específico incluye cualquier número enter O, así como también los límites superior e infe tuido" . En general, el término "sustituido", dido o no por el término "opcionalmente" , se re lazo de radicales de hidrógeno en una es minada por el radical de un sustituyente especif que se indique de otra manera, un grupo su nalmente puede tener un sustituyente en cada tuible del grupo y cuando más de una posi uier estructura determinada puede ser sustituida sustituyente seleccionado de un grupo especifi tuyente puede ser ya sea el mismo o diferente ión. Las combinaciones de sustituyentes contempl invención son preferiblemente aquellas que tado la formación de compuestos estables o quím bles .
El término "estable", como se utiliza entó, se refiere a compuestos que no son a za en este documento, significa una ca carburo sustituida o no sustituida, recta (es d icada) , ramificada o cíclica que está compl ada o que contiene una o más unidades de insa tienen un punto individual de unión en el rest ula. A menos que se especifique de otra man s alifáticos contienen 1-20 (por ejemplo, 1-10, 4) átomos de carbono alifáticos. Se debe entende rupo alifático es alquenilo o alquinilo, entonc o menos 2 átomos de carbono .
Los grupos alifáticos adecuados comprende ilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o no sust les o ramificados. Los ejemplos específicos i no están limitados a, metilo, etilo, isopro ilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo tuyentes tales como halo, fosfo, cicloalifáti ilo, cicloalquilo o cicloalquenilo) , heterocicloa ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalq , heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, ac lo, carbonilo (alifático) , carbonilo (cicloalifá nilo (heterocicloalifático) ) , nitro, ciano, ami lo, (cicloalquilalquil ) carbonilamino, arilcarbon uilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbón rocicloalquilalqui1) carbonilamino, heteroarilcarbo oaralquilcarbonilamino alquilaminoca alquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminoca minocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo) , am lo, amino alifático, amino cicloalifático ocicloalifático) , sulfonilo (por ejemplo, -S02- al inilo, sulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sul amida, oxo, carboxi, carbamoilo, oxi cicloalif t Como se utiliza en este documento, u enilo" se refiere a un grupo de carbono alifá ene de 2 a 12 (por ejemplo, 2 a 8, 2 a 6 o 2 a 4 arbono y por lo menos un enlace doble. Como lo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramific íos de un grupo alquenilo incluyen, pero n ados a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexe alquenilo puede ser sustituido opcionalmente p ustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifát lo, cicloalquilo o cicloalquenilo) , heterocicloa ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalq , heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, ac lo, carbonilo (alifático) , carbonilo (cicloalifá nilo (heterocicloalifático) , nitro, ciano, ami lo, (cicloalquilalquil ) carbonilamino, arilcarbon uilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbón ocicloalifático, ariloxi, heteroariloxi , áral oaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o limitación, algunos ejemplos de grupos a tuidos incluyen cianoalquenilo, alcoxial lquenilo, hidroxialquenilo, áral xiaril) alquenilo, (sulfonilamino) alquenilo (t il-S02-amino) alquenilo) , aminoalquenilo, amidoal nilo (cicloalifático) o haloalquenilo .
Como se utiliza en este documento, u inilo" se refiere a un grupo de carbono alifá iene de 2 a 12 (por ejemplo, 2 a 8, 2 a 6 o 2 a 4 arbono y tiene por lo menos un enlace triple. inilo puede ser recto o ramificado. Los ejempl alquinilo incluyen, pero no están limit argilo y butinilo. Un grupo alquinilo pu ituido opcionalmente por uno o más sustituyent ocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbon minocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbon rocicloalquil) carbonilamino, (cicloalquil nilamino, heteroaralquilcarbonilamino, het nilamino o heteroarilaminocarbonilo) , urea, moilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarb alifático, heterocicloalifático, arilo, hete (por ejemplo, carbonilo (cicloalifáti nilo (heterocicloalifático) ) , amino (por ejempl tico), sulfoxi, oxo, carboxi , car icloalifático) , oxi (heterocicloalifático) roaril) alcoxi .
El término "grupo de protección" , como se ste documento, representa aquellos grupos dir ger un grupo funcional, tales como, por eje ol, amina, carboxilo, carbonilo, etcétera, oroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo butirilo, benzoilo, 4 -clorobenzoilo, 4-bromobenz benzoilo y auxiliares quirales · tales como gidos o no protegidos o D, L-aminoácidos tal na, leucina, fenilalanina y similares; grupos s como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y s s carbamato tales como benciloxicarboni benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 3 , 4 -dimetoxibenciloxicarbonil oxibenciloxicarbonilo, 2 , 4 -dimetoxibenciloxicarbo ibenciloxicarbonilo, 2-n oxibenciloxicarbonilo, 3,4, 5-trimetoxi-benciloxic bifenilil) -1-metiletoxicarbonilo, a,a-dim oxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, loxicarbonilo, diisopropilmetoxica Los ejemplos de grupos de protección úti s son ásteres de alquilo sustituidos tales enilmetilo, metoximetilo, metilti hidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoxime etilsilil) etoximetilo, benciloximetilo, pivaloilo acetoximetilo, triisopropropilsisili metilo, acetol, fenacilo, ásteres de tuidos, 2,2, 2-tricloroetilo, 2-haloetilo alquilo, 2- (trimetilsilil) etilo, 2 -metiltioet o, 3 -metil -3 -pentilo, diciclopropilmetilo, ciclo hexilo, alilo, metalilo, cinamilo, fenilo, és o, bencilo y ásteres de bencilo sustituidos, es ialquilfenilo tales como pentafluorofenilo uilfenilo. Los grupos de protección preferi s son ásteres de metilo o etilo.
Los mátodos para agregar (un proceso o saliente" se refiere a un átomo o grupo (carg do) que se separa de un átomo en lo que se consi a parte residual o principal del substrato ión específica. Por ejemplo, en la solubi olítica de bromuro de bencilo en ácido acético: el grupo saliente es Br- ; El términ ficado solo en relación a una reacción especí saliente no es, en general, el mismo que tuyente que está presente en el substrato (por y trimetilamonio en los substratos de los prim los anteriores) . Un uso ligeramente difere no prevalece en el nombramiento (no mecánico) Íormaciones , donde el grupo sustituyente real carburo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbo carburo bicíclico de 7 a 12 átomos de carbono ado completamente o contiene una o más unid uración, pero no es aromático y tiene u idual de unión con el resto de la molécula uier anillo individual en el sistema de licos tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloal ados incluyen, pero no están limitados a, alquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos esp yen, pero no están limitados a, cicl pentanilo, ciclopropenilo y ciclobutilo. El roalifático" , como se utiliza en este do Ífica grupos alifáticos en donde uno más át no de la cadena son reemplazados independíentem tomo de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o grupos heteroalifáticos pueden ser sustituid rocíclico" tiene de tres a catorce miembros de os cuales uno o más miembros del anillo oátomo seleccionado independientemente de e, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el ene de 3 a 7 miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclos adecuados i no están limitados a, 3 -lH-bencimidazol-2-on l) -bencimidazol-2 -ona, 2 -tetrahidrofuranilo, hidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, hidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-mo morfolino, 3 -tiomorfolino, 4 -tiomorfolin lidinilo, 2 -pirrolidinilo, 3 -pirrolidinil hidropiperazinilo, 2 -tetrahidropiperazinilo, hidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidin ridinilo, 1-pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, 4-piraz razolinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinil omo de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, in uier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fós cuaternizada de cualquier átomo de nitrógeno b omo de nitrógeno sustituible de un anillo hetero jemplo N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH lidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N-sustitui El término "insaturado" , como se utiliza entó, significa que una porción tiene una o más saturación .
El término "no aromático", como se utiliza ento, describe anillos que están ya sea sat ialmente insaturados .
El término "aromático", como se utiliza ento, describe anillos que están compl urados .
El término "alcoxi" o "tioalquilo" , como se El término "arilo" utilizado solo o como poción más grande como en "aralquilo" , "áral oxialquilo" , se refiere a sistemas de íclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un a catorce miembros del anillo, en donde por lo o en el sistema es aromático y en donde cada a istema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El o" se puede utilizar de manera intercambiable no "anillo de arilo" .
Un ejemplo de arilo es fenilo. A menos lezca de otra manera, arilo es sustituido opcio da uno de los sustituyentes opcionales (por ejem stituyentes opcionales) puede ser independie ÍIO, halo, amino, alcoxi, haloalquilo, alquilsu , fenilo, piperazinilo (por ejemplo, piperazin azin-4 - ilo) y 4-alquilpiperazin-l-ilo . érmino "anillo de heteroarilo" o "heteroaromáti íos de heteroarilo adecuado incluyen, pero n ados a, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazol zolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, benciraid xazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazo lilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirroli lilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil idinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piri ejemplo, 3 -piridazinilo) , 2 -tiazolilo, 4-tiazo tiazol-4-ilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por eje zolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolil olilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, benz tiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-in OIÍIO (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo iazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo ZOIÍIO, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -1iadiazolilo , otección tiene una o más, o preferiblemente to entes características: a) se agrega selectivame funcional con un buen rendimiento para proporc rato protegido que es b) estable a las reacci en en uno o más de los otros sitios reactivos; ible selectivamente con un buen rendimie ivos que no atacan el grupo funcional, despr erado. Los grupos de protección ejemplar iados por T.W. Greene y colaboradores en Pr s in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Nueva York (1999) (y otras ediciones del lib nidos completos del cual se incorporan en este d era de referencia.
El término "grupo de protección de nitrógen tiliza en este documento, se refiere a un zado para bloquear temporalmente uno o más upo. Esto significa que una unidad de metilen a de alquilo o alifática es reemplazada opcio l otro átomo o grupo. Los ejemplos de este otro incluyen, pero no están limitados a, -NR- , - -0C<0)-, -C(0)C0-, -C(0)-, -C(0)NR-, -C( - , -NRC(0)0-, -S02NR-, -NRS02- , -NRC(0)NR-, -0C (0 NR- , -SO- o -S02-, en donde R se define entó. A menos que se especifique de otra man lazos opcionales forman un compuesto quím le. Las interrupciones opcionales pueden ocurri a cadena o en cualquier extremo de la cadena; e en el punto de unión o también en un extremo t eemplazos opcionales también pueden ser adyacent ntro de una cadena siempre y cuando den por resu esto químicamente estable. Las interrupci lazos opcionales también pueden reemplazar compl A menos que se establezca de otra man tuyente puede girar libremente alrededor de c e giratorio. Por ejemplo, un sustituyente dibuja también representa Adicionalmente , a menos que se establezca a, las estructuras representadas o descritas entó también tienen por objeto incluir compue ren únicamente en presencia de uno o más uecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compue n las presentes estructuras excepto por el reem geno por deuterio o tritio o el reemplazo de un ?? por un átomo de carbono enriquecido por 13 dentro del alcance de esta invención. Estos co útiles, por ejemplo, como herramientas analí s en los ensayos biológicos. eCN acetonitrilo CA ácido tricloroacético TP trifosfato de adenosina tOH etanol h fenilo e metilo t etilo u butilo EAD dietilazodicarboxilato EPES ácido 4 - (2 -hidroxietil ) -1-piperazinetanosu SA albúmina de suero bovino TT ditiotreitol OPS ácido 4 -morfolinopropanosulfónico MR resonancia magnética nuclear PLC cromatografía líquida de alto desempeño CMS cromatografía liquida-espectrometría de ma zar por medio de métodos conocidos tales co ío, S (espectrometría de masas) , LCMS (croma da-espectrometría de masas) y NMR (resonancia m ar) .
En un método, los compuestos de la inve Y es O se pueden preparar como se ilustra en el acción 1. ma de Reacción 1 2 3 5 Con referencia al Esquema de Reacción resencia de un catalizador de paladio, proporc estos de la Fórmula I.
Un método alternativo para preparar los co Fórmula I se muestra en el Esquema de Reacción ma de Reacción 2 I Con referencia al Esquema de Reacción to intermedio 3, en donde el LG2 es, por reacciona con R1C(R8)NH2/ opcionalmente en pres ma de Reacción 3 10 I-B Con referencia al Esquema de Reacción ación del grupo funcional de lactama en el com rciona un producto intermedio 8 en donde LG3 lo, cloro, seguido por el desplazamiento con h rciona un segundo producto intermedio 9. La reac cto intermedio 9 con un éster de ortoformi lo, ortoformiato de metilo) proporciona un oncentraciones menores que 1 nM. Además, los co la invención demuestran propiedades farmacoc josas .
Como inhibidores potentes de proteína ciña lo, PLKs tales como PLK1 o PLK2) , los compuestos ción y las composiciones que contienen los mi s para tratar o disminuir I la gravedad o indica nfermedad, trastorno o condición en donde está i roteína cinasa (por ejemplo, PLKs tal como PLK1 consiguiente, la invención incluye métodos miento, disminución de la gravedad o indicac nción de estas enfermedades, trastornos o con ompuestos de las composiciones de esta invención Los ejemplos de estas enfermedades, tras iciones incluyen, pero no están limitados a, enfe inmunes, enfermedades inflamatorias, enfe istran normalmente para tratar o preven medad, trastorno o condición se pueden administr los inhibidores de esta invención. Por ejemp es quimioterapéuticos u otros agentes ferativos se pueden combinar con los compuestos ción para tratar enfermedades proliferativas .
Esos agentes adicionales se pueden adminis ado, como parte de un régimen de dosificación m os compuestos de esta invención o compo céuticas que los contienen. Alternativamente, u os agentes adicionales pueden ser parte de una icación individual,- mezclada junto con un comp invención en una composición individual.
Como inhibidores de proteína cinasa estos y composiciones de esta invención tam s en muestras biológicas. Un aspecto de la inve , semen, lágrimas u otros fluidos corpor ctos de los mismos.
La inhibición de la actividad de proteína na muestra biológica es útil para una varí sitos que son conocidos para una persona de exp campo. Los ejemplos de estos propósitos incluy tán limitados a, la transfusión de sangre, trasp os y almacenamiento de especímenes biológicos.
Por consiguiente, otro aspecto de esta inve re al estudio de proteína cinasas en f gicos y patológicos; el estudio de las ducción de señales intracelulares mediadas p ína cinasas; y la evaluación comparativa de idores de proteína cinasas. Los ejemplos de es yen, pero no están limitados a, ensayos biológic ensayos de enzimas y ensayos a base de células. bidor/cinasa y la determinación de la cantida oetiqueta enlazada o al conducir un experim etencia donde nuevos inhibidores se incuban sa enlazada a radioligandos conocidos iciones detalladas para someter a ens esto utilizado en esta invención como inhib PLK2 , PLK3 y PLK4 se exponen en los eriores.
A continuación se exponen algunos eíficos de los compuestos de esta invenci aración y ensayos para actividades. Se debe estos ejemplos y condiciones específicas il scritos posteriormente son demostrativos ún se debe interpretar que limitan el alcance e ion . pio 1: (S)-9-ciclopentil-5,7, 7- trimet µ?,, 1.295 mmol) . La solución resultante se 0°C en un horno de microondas durante 90 minu - 1 - feniletanamina adicional (500 µ??, 3.887 mt ó y la mezcla de reacción se calentó dur os en un horno de microondas a 140°C. El s retiró in vacuo y el residuo se disol rometano y se lavó secuencialmente con HCl veces, 5 mL cada una), solución acuosa satu nato ácido de sodio (tres veces, 5 mL cada era (una vez, 5 mL) . La solución lavada e MgS04, se filtró y se concentró in vac orcionar un aceite color amarillo. El ac ficó por medio de la HPLC dirigida a la mas ciones de producto se pasaron a través -ucho de bicarbonato y se liof ilizaro orcionar el compuesto del título como un . de Nombre del Compuesto Datos Físicos mplo 2 (S)-9-ciclopentil-5,7,7-tr¡metil-2- RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 0.8 (1 -fenilpropilamino)-8,9-dihidro- 1.01 (s, 6H), 1.23-1.70 (m, 8H), 1 .7 5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin- 2H), 3.08 (s, 3H)t 3.14-3.26 (m, 2H), 6(7H)-ona amplio, 1 H), 5.00 (s amplio, 1 H), 7.1 (m, 6H), 7.72 (s amplio, 1 H). MS (E (ES-) 406. 3 (R)-9-cic1opentil-2-(2-metoxi-1 - RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 1 . fen¡letilamino)-5,7,7-trimetil-8,9- 1.41 -1 .75 (m, 7H), 1 .87-1.92 (m, 1 H dihidro-5H-pirimido[4,5- 3H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), b][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona 3.62 (m, 3H), 5.05-5.10 (m amplio, 1 (s amplio, 1 H), 7.17-7.42 (m, 5H), 7. 1 H). MS (ES+) 424, (ES-) 422. 4 (R)-9-ciclopentil-2-(2-hidroxi-1 - RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 1 . feniletilamino)-5,7,7-trimetil-8,9- 1.36-1.68 (m, 7H), 1.83-1.86 (m, 1 H (S)-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-2- R N H (DMSO-d6, 400 Hz): d 1 (1 -p-toliletilamino)-8,9-dihidro- 6H), 1 .36 (d, 3H), 1 .24-1 .48 (m, 4 5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin- 1 .69 (m, 3H), 1 .80-1 .85 (m, 1 H), 6(7H)-ona 3H), 3.08 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 2 5.09 (m amplio, 2H), 7.07 (m, 3H) 2H), 7.73 (s, 1 H). MS (ES+) 408, 406 (S)-2-(1 -(4-clorofenil)etilamino)- RMN H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1 . 9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-8,9- 1 .37 (d, 4H), 1 .40-1.50 (m, 2H), 1 .5 dihidro-5H-pirimido[4,5- 4H), 1.75-1 .85 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H) ,4]diazepin-6(7H)- ona 3.22 (m, 2H), 4.75-4.89 (m, 2H), 7.1 amplio, 1 H), 7.33 (s, 4H), 7.74 (s, 1 (ES+) 428, (ES-) 426.
(S)-9-ciclopentil-2-(1 -(4- RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1 . fluorofenil)etilamino)-5,7,7- 1 .38-1.49 (m, 7H), 1 .50-1 .65 (m, 3 trimetil-8,9-dihidro-5H- 1.90 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H), 3.15-3.2 (S)-9-ciclopentil-2-(1 -(3- RMN H (D SO-d6, 400 MHz): d 1.O metoxifenil)etilamino)-5,7,7- 6H), 1 .38 (d, 4H), 1.44-1.48 (mf 3H), trimetil-8,9-dihidro-5H- 1.63 (m, 3H), 1 .80-1.90 (m, 1 H), 3.0 pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin- 3.1 1 -3.28 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.7 6(7H)-ona 2H), 6.72-6.74 (m, 1 H), 6.91 (s, 2H), 2H), 7.74 (s, 1 H). MS (ES+) 424, (E (S)-9-ciclopentil-2-(1 -(2- R N 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.00 metoxifenil)etilamino)-5,7,7- 1.31 (d, 3H), 1.24-1.64 (m, 8H), 1.79-1 trimetil-8,9-dihidro-5H- 1 H), 3.09 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3. pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin- 4.75 (s amplio, 1 H), 5.25 (s amplio, 1 H 6(7H)-ona 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.27 (d, Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H). MS (ES+) 424, ( (S)-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-2- R N 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 0. (1 -(2-(trif luorometil)- 6H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.30-1.45 ( fenil)etilamino)-8,9-dihidro-5H- 1.50-1.65 (m, 2H), 1 .68-1.78 (m, 1 H pirimido[4,5-6][1 ,4]diazepin- 3H), 3.18 (s, 2H). 5.05 (s amplio, 1 (flS)-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil- RMN 1H (D SO-d6, 400 MHz): d 1 . 2-(1 -(4- 6H), 1 .41 (d, 6H), 1.51 -1 .71 (m, 3H) (metilsulfontl)fenil)etilamino)- 1 .88 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 3.16 (s, 3 8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5- 3.24 (m, 2H), 4.90 (s amplio, 1 H), 7. b][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona amplio, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (s, 1 (d, 2H). S (ES+) 472, (ES-) 470. (fíS)-2-(1 -(bifenil-4-il)etilamino)- RMN 1H (D SO-de, 400 MHz): d 1.0 9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-8,9- 1.25-1 .50 (m, 4H), 1 .60-1.72 (m, 4H), dihidro-5 - -pirimido[4,5- (m, 1 H), 3.13-3.32 (m, 5H), 4.95-5.05 b][1 ,4]diazepin-6(7tf)-ona 5.15 (s amplio, 1 H), 7.34-7.37 (m, 1 H 7.50 (m, 4H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.63 7.73 (s, 1 H). MS (ES+) 470, (ES-) 46 (fíS)-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil- RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 0.9 -(1 -(naftalen-1 -il)etilamino)-8,9- 2H), 1.01 (d, 6H), 1.19-1.38 (m, 3H), dihidro-5H-pirimido[4r5- (m, 2H), 1.58 (d, 4H), 3.05 (d, 1 H), 3. i?][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.55 (s amplio, (flS)-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil- RMN 1H (DMSO-d6l 400 Hz): d 1. 2-(1 -(piridin-4-il)etilamino)-8,9- 1 .29 (d, 3H), 1.28-1 .40 (m, 4H), 1.5 dihidro-5H-pirimido[4,5- 3H), 1.74-1.88 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H), ?][1 ,4]diazepin-6(7tf)-ona 3.27 (m, 2H), 4.80-4.90 (s amplio, 2 (s amplio, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.75 (s, 8.44 (d, 2H). MS (ES+) 395, (ES-) 3 (HS)-9-ciclopentil-2-(1 -(furan-2- RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): d 1. il)etilamino)-5,7,7-trimetil-8,9- 1.42 (d, 3H), 1 .48-1.59 (m, 4H), 1 .6 dihidro-5 -/-pirimido[4,5- 3H)t 1 .79-1 .87 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H) ¿?][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona 2H), 4.99-5.15 (m amplio, 2H), 6.13 6.34 (s, 1 H), 6.89 (d amplio, 1 H), 7. 1 H), 7.78 (s, 1 H). MS (ES+) 384. (fiS)-9-ciclopentil-2-(1 -(3,4- RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 1. d¡metoxifenil)etilamino)-5,7,7- 6H), 1.37 (d, 3H), 1.40-1.72 (m, 7H) trimetil-8,9-dihidro-5H- 1 .88 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H), 3.17-3.2 pirim¡do[4,5-b][1 ,4]diazepin- 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.84-5.03 (fl)-/\/-((S)-1 -(4-bromofenil)etil)-5- RMN 1H (CDCI3) 400 MHz): d 0.8-0. ciclopentil-4-etil-4,5-dihidro- 1.6-1.9 (m, 1 1 H), 2.1 -2.15 (m, 3H), [1 ,2,4]triazolo[4,3-flpteridin-7-amina (m, 1 H), 4.9-5.0 (m, 1 H), 5.2-5.25 ( [de (6fl)-3-cloro-5-ciclopentil-6-etil- 7.25 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.9 (s, 1 H 6H-imidazo[1 ,2-f]pteridina, 9.08 (m, 2H). MS (ES+) 470, (ES-) sintetizada como se describe en el documento WO 2007/120752] (fí)-5-ciclopentil-4-etil-A/-((S)-1 - RMN 1 H (CDCI3) 400 MHz): d 0.8-0. feniletil)-4,5-dihidro- 1.5-2.2 (m, 14H), 4.2-4.3 (m, 1 H), 5. [1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-/]pteridin-7- 2H), 5.38-5.45 (m, 1 H), 7.2-7.4 (m, amina (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H). MS (ES+) 390, ( (fl)-8-ciclopentil-7-etil-5-metil-2- RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.8-0.
((S)-1 -feniletilamino)-7,8- 1.5-1.9 (m, 12H), 2.0-2.1 (m, 1 H), 3. dihidropteridin-6(5H)-ona [de (Rj- 3H), 4.1 -4.2 (m, 2H), 5.0-5.1 (m, 1 H 2-cloro-8-ciclopentil-7-etil-5-metil- 5.25 (m, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.5 (s 7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona, (ES+) 380, (ES-) 378.
(S)-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-2- R N 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 0.8 (1 -(3- 6H), 1.28 (d, 3H), .25-1 .60 (m, 7H), (tr¡fluorometil)fenil)etilamino)- 1.72 (m, 1 H), 2.96 (s, 3H), 3.02-3.12 8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5- 4.82 (s amplio, 2H), 7.15 (s amplio, b][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona (d, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.62 (s, 1 (ES+) 462, (ES-) 460.
(HS)-9-ciclopentil-2-(1 -(2- RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.0 fluorofenil)etilamino)-5,7,7- 1.38 (d, 3H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.5 trimet¡l-8,9-dih¡dro-5H- 3H), 1 .77-1.83 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H), pirimido[4,5-£?][1 ,4]diazepin- 3.25 (m, 2H), 4.89 (s amplio, 1 H), 5. 6(7H)-ona amplio, 1 H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.19 2H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 7.75 (st 1 H). (ES+) 412, (ES-) 410. fí,S)-9-ciclopentil-2-(1 -(3,5- RMN H (DMSO-d6, 400 MHz): d 1. difluorofenil)etilamino)-5,7,7- 1.38 (d, 3H), 1 .37-1.50 (m, 4H), 1.5 trimetil-8,9-dih¡dro-5H- 3H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 3.10 (s, 3H), (S)-2-(1 -(3,5- RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 0.9 bis(trifluorometil)fenil)etilamino)- 1 .01 (s, 3H), 1 .45 (d, 3H), 1 .12-1 .60 9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-8,9- 1.75-1 .83 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H), 3.20 dihidro-5tf-pirimido[4,5- 4.81 (s amplio, 1 H), 5.07 (s amplio, b][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona (s amplio, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.92 (s, 8.02 (s, 2H). MS (ES+) 530, (ES-) 5 (fl)-4-etil-5-fenil-A/-((S)-1 - RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 0.7 feniletil)-4,5-dihidro- 1 .30 (d, 3H), 1 .66-1 .76 (m, 1 H), 1.91 [1 ,2,4]triazolo[4,3-/]pteridin-7- 1 H), 4.49 (s amplio, 1 H), 5.49 (s am amina [de (6fí)-3-cloro-6-etil-5- 6.69 (s amplio, 1 H), 7.04 (s amplio, fenil-6H-imidazo[1 ,2-f]pteridina, (d, 5H), 7.56 (s, 2H), 8.46 (s, 1 H), 9. sintetizada como se describe en 1 H); MS (ES+) 398, (ES-) 396. el documento WO20071207521 ] 5-ciclopentil-4-(fí)-etil-N-((S)1 - RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): d 0.85-0 (4-(4-metÍlpiperazin-1 - 3H), 1 .3-1.4 (m, 3H), 1 .45-1.8 (m, 1 il)fenil)etil)-4,5-dihidro- 2.0 (m, 1 H), 2.0-2.1 (m, 1 H), 2.3-2.4 ío 6: (S) -9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-2- ( piperazin-1-il) fenil) etilamino) -8, 9-dihidro-5H- ido[4,5-b] [1, ] diazepin-6 (7H) -ona La (S) -2- (1- (4-bromofenil) etilamino) -9-cicl -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] dia ) -ona (100 mg, 0.2117 mmol), 1-metilpiperazina (8 µ?,, 0.8468. mmol) , di-terc-butil- (2-fenilfenil 7 mg, 0.02117 mmol) y K3P04 (89.87 mg, 0.4234 on en DME (2 mL) y se desgasificaron utilizand acío y nitrógeno. El Pd2DBA3 (19.39 mg, 0.02117 ó y la mezcla de reacción se desgasificó adicio ego se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante ego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La m ión entonces se diluyó con acetato de etilo (5 ró. El producto filtrado se concentró in vac duo se purificó por medio de la HPLC dirigida a 1 S+) 492, (ES-) 490. ío 26; (S) -9-ciclopentil-2- (1- (4- ( (2- (dimeti (metil) amino) fenil) etilamino) -5,7,7-trimetil-8, 9 ro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1/4] diazepin-6 (7H) -ona En un tubo Schlenk secado en horno bajo ó la (S) -2- (1- (4-bromofenil) etilamino) -9-cicl -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] dia -ona (100 mg, 0.2096 mmol), Cul (1.996 mg, , N, N-dietil-2-hidroxi-benzamida (8.101 mg, y K3PO4 (88.98 mg, 0.4192 mmol). El tubo se eva de nuevo con Argón (tres veces) y la tiletano-1, 2-diamina (32.12 mg, 40.87 µ??, 0.31 F (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se c durante 96 horas. El Cul adicional (1.996 mg, ), N, -dietil-2 -hidroxi-benzamida (8.101 mg, ) y ?,?' ,?' -trimetiletano-1 , 2-diamina (214.2 m cartucho de bicarbonato y se liofilizaro rcionar el compuesto del título como un sóli o (18.5 mg, rendimiento del 17%) (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1.04 (d, 6H) , 1.34 (d, 3H (m, 7H) , 1.79-1.95 (m, 1H) , 2.21 (s# 6H) , 2.30- 2.84 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 3.24-3.28 (m, 2H) , 3 H) , 4.75 (s amplio, 1H) , 5.04 (s amplio, 1H) , 6.94 (s amplio, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.73 (s, 1H) . S+) 494. lo 12 : Ensayos de PLK Los compuestos de la presente invenc ados como inhibidores de una cinasa PLK humana u iguientes ensayos. o de Inhibición de PLKl I : Los compuestos se seleccionaron por su c inhibir la PLKl utilizando un ensayo de incorpor a de interés. 30 µ?. de la solución madre se colo placa de 96 pocilios seguido por la adición de ión madre de DMS0 que contenía diluciones en s esto de prueba (iniciando típicamente a parti ntración final de 10 µ? con diluciones' en serie uplicado (concentración final de DMSO 5%) . La ó previamente durante 10 minutos a 25 °C y la ió por medio de la adición de 8 µ?. de [? centración final 350 µ?) .
La reacción se detuvo después de 240 min o de la adición de 100 L de ácido fosfórico 0.1 a de 96 pocilios con filtro de fosfocelulosa Mult lipore, No. de Catálogo MAPHN0B50) se trató pre 100 µL de ácido fosfórico 0.1 M antes de la ad µL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se 200 µL de ácido fosfórico 0.1 M. Después del sec * 95 Pad Software, San Diego California, EUA) . o de Inhibición de PLK1 II; Los compuestos se seleccionaron por su c inhibir la PLK1 utilizando un ensayo de incorpor to radioactivo. Los ensayos se llevaron a cab a de HEPES 25 m (pH 7.5), gCl2 10 p? , BSA a 2 mM. Las concentraciones de substrato finales f TP 150 |1M (115mCi 33P ATP/mmol de ATP, acia Biotech / Sigma Chemicals) y péptido ISDELMDATFADQEAK) [SEC ID: 2] . Los ensayos se li a 25 °C en presencia de PLK1 4 nM. Se pre ción madre amortiguadora de ensayo que contenía t tivos listados anteriormente, con la excepción ompuesto de prueba de interés. 30 L de la soluci olocaron en una placa de 96 pocilios seguido ión de 2 µL de solución madre de DIVISO que ipore, No. de Catálogo MAPHN0B50) se trató pre 100 µL de ácido fosfórico 0.1 M antes de la ad ?. de la mezcla de ensayo detenida. La placa se 200 µ??? de ácido fosfórico 0.1 M. Después del sec e cóctel de centelleo líquido wSuperMixMR" O in Elmer) se agregaron al pocilio antes del c lleo (Contador de Centelleo Líquido Microbeta c) .
Después de la remoción de los valores s para todos los puntos de datos, los datos Ki laron a partir del análisis de regresión no l datos de velocidad iniciales utilizado el pa are PrismMR (GraphPad Prism versión 3. Ocx para Ma Pad Software, San Diego California, EUA) .
Los compuestos de esta invención demost o inhibitorio de diferentes niveles sobre la a de HEPES 25 mM (pH 7.5), MgCl2 10 m , BSA a mM. Las concentraciones de substrato finales fu TP 200 µ? (57mCi 33P ATP/mmol de ATP, Amersham P ch / Sigma Chemicals) y péptido SDELMDATFADQEAK) [SEC ID: 3]. Los ensayos se li a 25 °C en presencia de PLK2 25 nM. Se pre ión madre amortiguadora de ensayo que contenía t ivos listados anteriormente, con la excepción mpuesto de prueba de interés. 30 L de la soluci olocaron en una placa de 96 pocilios seguido ón de 2 µL de solución madre de DMSO que iones en serie del compuesto de prueba (i amente a partir de una concentración final de 1 iones en serie dobles) en duplicado (concentraci MSO 5%) . La placa se incubó previamente du os a 25°C y la reacción inició por medio de la in Elmer) se agregaron al pocilio antes del c lleo (Contador de Centelleo Líquido Microbeta c) .
Después de la remoción de los valores s para todos los puntos de datos, los datos Ki laron a partir del análisis de regresión no l datos de velocidad iniciales utilizado el pa are PrismMR (GraphPad Prism versión 3. Ocx para Ma Pad Software, San Diego California, EUA) . o de Inhibición de PLK3 : Los compuestos se seleccionaron por su c inhibir la PLK3 utilizando un ensayo de incorpor ato radioactivo. Los ensayos se llevaron a cab 1a de HEPES 25 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM y DTT 1 entraciones de substrato finales fueron [?- 33P]A Ci 33P ATP/mmol de ATP, Amersham Pharmacia B ntración final de 10 µ? con diluciones en serie uplicado (concentración final de DMSO 5%) . La ó previamente durante 10 minutos a 25 °C y la ó por medio de la adición de 8 µ?» de [? entración final 75 µ?) .
La reacción se detuvo después de 60 min de la adición de 100 µL de ácido fosfórico 0.1 de 96 pocilios con filtro de fosfocelulosa Mult lipore, No. de Catálogo MAPHN0B50) se trató ?^ 100 L de ácido fosfórico 0.2 M antes de la ad µL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se 200 µL de ácido fosfórico 0.2 M. Después del sec e cóctel de centelleo líquido "SuperMixMR" O kin Elmer) se agregaron al pocilio antes del c elleo (Contador de Centelleo Líquido Microbet ac) . to radioactivo.' Los ensayos se llevaron a cabo a de OPS 8 m (pH 7.5), MgCl2 10 mM, BSA al 0. . Las concentraciones de substrato finales fu TP 15 µ? (227mCi 33P ATP/mmol de ATP, Amersham P ch / Sigma Chemicals) y péptido 300 µ? (KKKMDATF . Los ensayos se llevaron a cabo a 25 °C en pres 25 nM. Se prepara una solución madre amortigu o que contenía todos los reactivos iormente, con la excepción de ATP y el comp a de interés. 30 µL de la solución madre se co placa de 96 pocilios seguido por la adición de ión madre de DIVISO que contenía diluciones en s esto de prueba (iniciando típicamente a partir ntración final de 10 µ? con diluciones en serie uplicado (concentración final de DMSO 5%) . La a previamente durante 10 minutos a 25 °C y la e cóctel de centelleo líquido "SuperMix " O in Elmer) se" agregan al pocilio antes del c lleo (Contador de Centelleo Líquido Microbeta c) .
Después de la remoción de los valores s para todos los puntos de datos, los datos Ki lan a partir del análisis de regresión no linea de velocidad iniciales utilizado el paquete de MR (GraphPad Prism versión 3. Ocx para Macintosh, are, San Diego California, EUA) .
Los compuestos de esta invención demostr o inhibitorio de diferentes niveles sobre PLK2 , OTRAS MODALIDADES Se debe entender que mientras la invención ita en conjunto con la descripción detallad

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I R i na sal farmacéuticamente aceptable del terizado porque Y es 0 o NR9; R1 es arilo o heteroarilo ; R2 es H, alquilo o cicloalquilo; R y R , junto con los átomos a los cuales están n opcionalmente un anillo monocíclico de 5 a 8 ? ontiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales selec uno independientemente de O, N y S, en donde e íclico es sustituido opcionalmente por 0 a 4 gru que es independientemente alquilo, halo, a xi ; y q es 0 o 1. 2. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo. 3. El compuesto de conformidad ndicación 2, caracterizado porque R2 es metilo. 4. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque Y es O. 5. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque cada uno de R3 9. El compuesto de conformidad con la reivi racterizado porque R7 es ciclopentilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivi racterizado porque q es 1. 11. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque cada uno de R5 y R6 es independi lquilo . 12. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque cada uno de R5 y R6 es H. 13. El compuesto de conformidad con la reivi racterizado porque R8 es alquilo sustituido opcional 14. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R8 es metilo, etilo, meto ietilo, hidroximetilo o hidroxietilo. 15. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque R8 es metilo. aracterizado porque R1 es fenilo sustituido opcional 3 sustituyentes cada uno seleccionado independíente que consiste de alquilo, halo, amino, alcoxi, hal lsulfonilo, nitro, fenilo, 1-piperazinilo lpiperazin-1-ilo . 19. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R1 es fenilo, 4-metilfen ifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimeto ifluorometoxi) fenilo, 2- (trifluorometil) fenilo, luorometil) fenilo, 3- (trifluorometil) fenilo, rifluorometil) fenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofen ofenilo, 2-fluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, piperazin-1-il) fenilo, 4- (piperazin-l-il) fenilo, tilamino) etil) (metil) -amino) fenilo, 4-nitrofenil lsulfonil) fenilo, bifenil-4-ilo, naftalenilo, 3-pi idinilo, 4-piridinilo, 2-furanilo, 4-tiazolilo 21. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque el compuesto e lopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2 - (1-feniletilamino) -8,9 ro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; lopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2 - ( 1-fenilpropilamino) -8 ro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin- (7H) -ona; lopentil-2- (2-metoxi-l-feniletilamino) -5,7, 7-tri ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona lopentil-2 - (2 -hidroxi- 1-feniletilamino) -5 , 7 , 7-tr ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona - (4 -bromofenil) etilamino) -9-ciclopentil-5 , 7 , 7-tri ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona clopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2 - (1- (4- (4 -metilpiperazi enil) etilamino) -8, 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-, 4] diazepin-6 (7H) -ona; clopentil-5 , 7 , 7 -trimetil -2 - {1- (4- (piperazin- 1-lopentil-2- (1- (4 - fluorofenil) etilamino) -5 , 7 , 7-tr ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona lopentil-2- (1- (2-fluorofenil) etilamino) -5,7, 7-tr ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona lopentil-2- (1- (3 , 5 -difluorofenil ) etilamino) -5,7, til-8 , -dihidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin- lopentil-2 - (1- (4 -metoxifenil ) etilamino) -5 , 7 , 7-tr ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona lopentil-2- (1- (3 -metoxifenil) etilamino) -5 , 7 , 7-tr ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona lopentil-2- (1- (2 -metoxifenil) etilamino) -5 , 7 , 7-tr ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona lopentil-2- (1- (3 , 4 -dimetoxifenil) etilamino) -5,7, til-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) etilamino) -9-ciclo -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] dia ) -ona ; lopentil-5, 7, 7-trimetil-2 - (1- (2- (trifluorometil) mino) -8 , -dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepi lopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2 - (1- (4 -nitrofenil ) etila ihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona lopentil-5, 7, 7 -trimetil -2 - (1- (4- (metilsulfonil) f mino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepi (bifenil -4 - il ) etilamino) -9-ciclopentil-5 , 7, 7-tri ihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona clopentil-5, 7, 7-trimetil-2 - (1- (naftalen- 1- il ) etil ihidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona clopentil-5 , 7 , 7 -trimetil-2 - (1- (piridin-3-il) etila -ona . 22. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque q es 0. 23. El compuesto de conformidad ndicación 22, caracterizado porque cada uno de R3 endientemente H o alquilo. 24. El compuesto de conformidad ndicación 23, caracterizado porque cada uno de R3 endientemente H, metilo o etilo. 25. El compuesto de conformidad ndicación 24, caracterizado porque R3 es etilo y 26. El compuesto de conformidad ndicación 25, caracterizado porque el átomo de al están unidos R3 y R4 es de la configuración R. 27. El compuesto de conformidad ndicación 22, caracterizado porque R1 es tuido opcionalmente o cicloalquilo su nalmente . 3.0. El compuesto de conformidad ndicación 29, caracterizado porque R8 es tuido opcionalmente . 31. Los compuestos de conformidad ndicación 30, caracterizados porque R8 es metilo imetilo, metoxietilo, hidroximet ilo o hidroxieti 32. El compuesto de conformidad indicación 31, caracterizado porque R8 es metilo. 33. El compuesto de conformidad indicación 32, caracterizado porque el átomo de al está unido R8 es de la configuración S. 34. El compuesto de conformidad indicación 22, caracterizado porque el compu esentado por la fórmula Ib 36. El compuesto de conformidad con la reivi racterizado porque Y es NR9. 37. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R y R , jurito con los átom s están unidos, forman un anillo monocíclico d ros que contiene de 0 a 2 heteroátomos ad cionados cada uno independientemente de O, N y S, nillo monocíclico es sustituido opcionalmente po s cada uno que es independientemente halo o alquilo. 38. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque q es 0. 39. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque cada uno de R3 y R4 es independi lquilo. 40. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque R3 es etilo y R4 es H. aracterizado porque R1 es arilo sustituido opciona oarilo sustituido opcionalmente . 46. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque R1 es arilo sustituido opcionalme 47. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R1 es fenilo, p-bromofenil piperazin-1-ilo. 48. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque R8 es alquilo. 49. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R8 es metilo, etilo, meto ietilo, hidroximetilo o hidroxietilo. 50. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque R8 es metilo. 51. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque el átomo de carbono al cual está 53. El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque el compuesto e lopentil-4 -etil-N- (1-feniletil) -4 , 5-dihidro- , 4] triazolo [4 , 3-f] pteridin-7-?- (1- (4 -bromofenil ) e pentil-4-etil-4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3- ridin-7-amina ; clopentil-4-etil-N- (1- (4- (4-metilpiperazin-l-il) f ) -4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -f] pteridin-7 -am clopentil-4 -etil-N- (1- (4- (piperazin-l-il) fenil) et dro- [l/2,4]triazolo[4,3-f] pteridin-7 -amina; o il-5-fenil-N- ( 1- feniletil ) -4 , 5-dihidro- [1,2,4] tri - f ] teridin-7-amina . 54. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque el compuesto e 5-ciclopentil-4 -etil-N- (1- (4- (4 -metilpipera enil) etil) -4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] pter (R) -5-ciclopentil-4-etil-N- ( (S) -1- (4- (piper nil) etil) -4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] pter . 56. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque el compuesto e (S) -9-ciclopentil-5, 7, 7 -trimetil-2 - (1- etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] di ) -ona ; (S) -9-ciclopentil-5, 7, 7 -trimetil -2 - (1-lpropilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-, 4] diazepin-6 (7H) -ona ; (R) -9-ciclopentil-2- (2-metoxi-l-feniletilam 7 -trimetil -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [l,4]dia ) -ona; (R) -9-ciclopentil-2- (2-hidroxi-l-feniletila 7-trimetil- 8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] dia -ona ; (S) -2- (1- (4 -clorofenil ) etilamino) -9-ciclope -trimetil- 8 , 9-dihidro-5H- irimido [4 , 5-b] [1,4] dia -ona; (S) -9-ciclopentil-2- (1- (4-fluorofenil) etila -trimetil -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] dia -ona ; (S) -9-ciclopentil-2 - (1- (4 -metoxifenil ) etila -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] dia ) -ona; (S) -9-ciclopentil-2- (1- ( 3 -metoxifenil ) etila -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] dia ) -ona; (S) -9-ciclopentil-2- (1- (2 -metoxifenil) etila -trimetil -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] dia ) -ona; (RS) -2- (1- (bifenil-4-il) etilamino) -9-ciclop -trimetil-8 , -dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] dia -ona; (RS) -9-ciclopentil-5 , 7, 7-trimetil-2 - (1- (naf ilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diaz -ona; (RS) -9-ciclopentil- 5, 7, 7-trimetil-2- (1- (pir ilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diaz ) -ona ; (RS) -9-ciclopentil-5 , 7, 7-trimetil-2 - (1- (pir ilamino) -8 , 9-dihidro-5H- irimido [4, 5-b] [1,4] diaz ) -ona; (RS) - 9-ciclopentil -2 - (1- ( furan-2 - il ) etilami -trimetil-8 , 9-dihidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] dia ) -ona; (RS) -9-ciclopentil -2- (1- ( 3 , 4 -dimetoxifenil ) (R) -8-ciclopentil-7-etil-5-metil-2- ( (S) -1- etilamino) -7, 8 -dihiclropteridin-6 (5H) -ona; (S) -9-ciclopentil-2- (1- (4- ( (2- (dimetilamino) l) amino) fenil) etilamino) -5,7, 7 -trimetil - 8 , 9-dihi ido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona; (R, S) -9-ciclopentil-5 , 7, 7 -trimetil -2- (1- (2- tiazol-4 -il) etilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , ,4] diazepin-6 (7H) -ona; (S) -9-ciclopentil-5, 7, 7 -trimetil -2 - (1- (3- luorometil) fenil) etilamino) -8, -dihidro- 5H-pirim , 4] diazepin-6 (7H) -ona; (R, S) -9-ciclopentil-2- (1- (2-fluorofenil) eti 7 -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] dia ) -ona ; (R,S) -9-ciclopentil-2- (1- (3 , 5-difluorofenil mino) -5,7, 7 -trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5 (R) -N- ( (S) -1- (4-bromofenil) etil) -5-ciclopen 4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 - f] pteridin-7 -ami (R) -5-ciclopentil-4-etil-N- ( (S) -1- (4- (4- piperazin-1- il) fenil) etil) -4 , 5-dihidro-, 4] triazolo [4 , 3-f] pteridin- 7 -amina ; o (R) -5-ciclopentil-4-etil-N- ( (S) -1- (4- (piper nil) etil) -4, 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] ter . 57. Una composición, caracterizada ende un compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 1 a 56 y un portador, adyuvante o céuticamente aceptable. 58. Un método para inhibir una proteína c aciente, caracterizado porque comprende admini nte necesitado del mismo una cantidad farmacéut iva de un compuesto de conformidad con cualquier acéuticamente efectiva de un compuesto de confor quiera de las reivindicaciones 1 a 56 o una co onformidad con la reivindicación 57. 62. El método de conformidad con la reivi caracterizado porque la proteína cinasa es una PL 63. El método de conformidad con la reivi caracterizado porque la proteína cinasa es una PL 64. Uso de una cantidad farmacéuticamente un compuesto de conformidad . con cualquiera indicaciones 1 a 56 o una1 composición de conform reivindicación 57, para elaborar un medicame ar un trastorno proliferativo, un ' odegenerativo, un trastorno autoinmune, un amatorio o un trastorno mediado inmunológicamen ente . 65. El uso de conformidad con la reivi 66. Uso de una cantidad farmacéuticamente un compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 56 o una composición de conform eivindicación 57, para elaborar un medicame r el melanoma, mieloma, leucemia, blastoma, cáncer de colon, cáncer de mama, rico, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer p er del sistema nervioso central, cáncer renal, C tata, cáncer de vejiga o cáncer pancreático, ente. 67. Uso de una cantidad farmacéuticamente un compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones l a 56 o una composición de conform reivindicación 57, para elaborar un medicame ar el cáncer en un paciente. 68. El uso de conformidad con la reivi
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