CN103403010A - Polo样激酶的抑制剂 - Google Patents

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CN103403010A CN2011800568531A CN201180056853A CN103403010A CN 103403010 A CN103403010 A CN 103403010A CN 2011800568531 A CN2011800568531 A CN 2011800568531A CN 201180056853 A CN201180056853 A CN 201180056853A CN 103403010 A CN103403010 A CN 103403010A
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Abstract

本发明提供具有根据式(I)的结构的化合物：或其盐或溶剂化物，其中环A，U1，U2，U3，R2，R3和R4如本文所定义。本发明还提供包括本发明化合物的药物组合物以及制备本发明化合物和组合物的方法，和例如在治疗和预防各种疾病比如帕金森病中，使用本发明化合物和组合物的方法。

Description

POLO样激酶的抑制剂
与相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月8日提交的题为"Inhibitors of Polo-LikeKinase"的U.S.临时申请No.61/404,758和2010年12月21日提交的题为"Inhibitors of Polo-Like Kinase"的U.S.临时申请No.61/425,560的优先权，通过援引将其各自全部并入本文。
发明背景
Lewy体疾病(LBDs)的特征为多巴胺能***的退化、运动改变、认知受损和Lewy体(LBs)形成(参见例如McKeith et al,Neurology1996,47:1113-1124)。LBDs包括帕金森病(PD)，弥漫性Lewy体疾病(DLBD)，阿尔茨海默病Lewy体变型(LBV)，帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)复症，以及确认为多***萎缩症(MSA)的综合征。伴Lewy体型痴呆(DLB)是创造用以调和LBDs术语之间的差异的术语。伴LBs的障碍仍旧是老年人群中运动障碍和认知劣化的常见原因(参见例如，Galasko等人,Arch.Neurol.1994,51:888-895)。
近年，已出现理解LBDs发病机理的新希望。一些研究表明突触蛋白质α-突触核蛋白在PD发病机理中发挥中枢作用。例如，α-突触核蛋白在LBs中聚集(参见例如，Spillantini等人,Nature1997,388:839-840;Takeda等人,J.Pathol.1998,152:367-372;and Wakabayashi等人,Neurosci.Lett.1997,239:45-48)。此外，α-突触核蛋白基因的突变与帕金森症的罕见家族性形式共分离(参见例如，Kruger等人,Nature Gen.1998,18:106-8;and Polymeropoulos,等人,Science1997,276:2045-2047)。此外，α-突触核蛋白在转基因小鼠(例如，Masliah等人,Science2000,287:1265-1269)和果蝇(参见例如，Feany et al,Nature2000,404:394-398)中的过表达模拟PD的某些病理学方面。
许多科学家相信PD是全身性突触核蛋白病相对晚期的发展，并且"帕金森症仅是冰山一角"(Langston,Annals of Neurology(2006)59:591-596)。例如，Lewy体已描述于交感神经节和肠道的肠肌丛中(Herzog E.,Dtch Z Nervenheilk(1928)107:75-80;Kupsky等人,Neurology(1987)37:1253-1255)。各种疾病都已关联于Lewy体的存在。例如，Lewy体已在患有快速眼动睡眠行为障碍的患者脑干中发现(Uchiyama等人,Neurology(1995)45:709-712)。嗅觉功能障碍在发展帕金森症之前很久就已报告于许多PD患者中。对患有偶发性Lewy体病和典型PD的患者心脏组织的检查揭示心肌中的突触核蛋白-阳性神经炎(Iwanaga等人,Neurology(1999)52:1269-1271)。还有证据表明食管、腹部和膀胱功能障碍是外周自主***中PD-相关病理状态的早期表现(Qualman等人,Gastroenterology(1984)87:848-856;Castell等人,Neurogasdtroenterol Motil(2001)13:361-364;Hague等人,ActaNeuropathol(Berl)(1997)94:192-196)。因此，α-突触核蛋白在脑和其它组织中的聚集与多样如人、小鼠和果蝇的物种中的相似的形态和神经变更有关联的这一事实表明该分子对PD的发展有贡献。
尽管LBDs的发生率持续增长，造成了严重的公共卫生问题，这些疾病缺少经批准的治疗。
发明概要
本发明提供作为polo样激酶类(PLKs)，尤其是PLK1或PLK2抑制剂的化合物，优选其中所述化合物相对PLK1选择性地抑制PLK2。已显示，PLK2是磷酸化牵涉于Lewy体形成中的蛋白质α-突触核蛋白的激酶。从而，PLK2的抑制剂可用于治疗神经变性疾病，特别是牵涉Lewy体形成的那些(例如帕金森病)。本发明也提供包含PLK2抑制剂的药物组合物和在各种与polo样激酶类的活化有关的神经变性疾病，比如Lewy体和Lewy体类疾病，的治疗和预防中运用那些组合物的方法。
某些PLK抑制剂是已知的(参见例如WO2008/076392，WO2009/023269，WO2010/008454，WO2010/008459，WO2010/025073，和U.S.专利7,763,629)。一般地，那些抑制剂设计用来抑制牵涉于细胞增殖中的激酶PLK1。因而，那些抑制剂可用于治疗各种癌症。由此，本文描述是PLK1抑制剂的化合物可用于治疗各种癌症。仍未见描述的是，特征为相对其它polo样激酶类比如PLK1选择性抑制PLK2的PLK抑制剂。本文描述作为PLK2抑制剂的化合物，优选相对PLK1选择性的那些；所述化合物用于治疗神经变性疾病，比如帕金森病和其它Lewy体疾病。
在各方面，提供具有根据式(I)的结构的化合物：
Figure BDA00003249590200031
或其盐或溶剂化物，其中：
A是环，选自取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的5-或6-元杂环烷基，和取代的或未经取代的5-或6-元杂芳基；
U1是N或CR1，U2是N或CR1a和U3是N或CR1b，条件是U1、U2和U3中任一个或任两个是N，其中R1，R1a和R1b，如果存在，则独立地选自H，卤素，CN，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基；
R2选自H，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基，和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；
R3选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基，和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；
或R2和R3与它们所连接的碳原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的C3-C6环烷基或取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；
R4选自取代的或未取代的C1-C10烷基，取代的或未经取代的C2-C10烯基，取代的或未经取代的C2-C10炔基，取代的或未经取代的3-至10-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基，取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的杂芳基，和-NR25R26；或R4和R3与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环；或R4，R2和R3与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的稠合的4-至8-元环的杂环双环环系；和
R25和R26独立地是H，取代的或未经取代的C3-C8环烷基，或取代的或未经取代的C1-C10烷基。
发明详述
定义
下文的定义和解释用于在本文中通用的术语，包括说明书和权利要求。在说明书和所附权利要求通篇，给定的式子或名称应涵盖其全部异构体，比如立体异构体(例如非对映体，对映体)，几何异构体，互变异构体，和其混合物(在异构体存在的情况下)，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部立体异构体，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部立体异构体，及其药学上可接受的溶剂化物。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部立体异构体，及其药学上可接受的盐。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部异构体。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部立体异构体。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部对映体。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部非对映体。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部药学上可接受的盐。在一个实例中，给定的式子或名称应涵盖其全部溶剂化物。
提及本文描述的化合物(例如式(I)化合物)之处，或提及式(I)化合物之处也包括对包含任意子类实施方式的式(I)的提及，例如式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(IX)，(IXa)，(IXb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，(XVf)，(XVI)，(XVIa)，(XVIb)，(XVIc)，(XVId)，(XVIe)，(XVIf)，(XVIg)，(XVIIa)，(XVIIb)，(XVIIc)，(XVIId)，(XVIIe)，或(XVIIf)，包括其全部子类实施方式。
应注意，如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式"一"、"一个"和"一种"包括复数形式，除非表述清楚地另有所指。从而，例如提及含有"化合物"的组合物之处包括两种或更多种化合物的混合物。还应注意，术语"或"一般以包括"和/或"的含义使用，除非表述清楚地另有所指。
在指出多个取代基连接至结构的情况下，那些取代基是独立地选择的。例如"环A任选用例如1、2或3个R基团取代"指出环A用1、2或3个R基团取代，其中R基团是独立选择的(也即能够是相同或不同的)。应理解，对于任何任选经取代的基团，任何所述的取代得到稳定分子。
化合物用下述***命名：Autonom20004.01.305，得自BeilsteinInformation Systems，Inc，Englewood，Colorado；ChemDraw v.10.0或ChemDraw Ultra v.10.0.4(得自在100Cambridge Park Drive，Cambridge，MA02140的Cambridgesoft)；或ACD Name pro，得自在110Yonge Street，14th floor，Toronto，Ontario，Canada M5c1T4的Advanced Chemistry Development，Inc.。另选地，命名基于IUPAC规则产生或者源自最初用前述命名程序产生的名称。在化合物的命名和结构可能存在任意不清楚的任何情况下，或者如果并未对给定结构提供命名，则期望所提供的结构清楚地定义该化合物。
术语"烷基"本身或作为其它取代基的一部分意指，除非另有说明，具有指定碳原子数的直链或支化的链的烃残基(例如，C1-C10意指1至10个碳原子)。一般地，烷基具有1至24个碳原子(也即C1-C24烷基)，优选具有1至12个碳原子(也即C1-C12烷基)，1至10个碳原子(也即C1-C10烷基)，1至8个碳原子(也即C1-C8烷基)，1至6个碳原子(也即C1-C6烷基)或1至4个碳原子(也即C1-C4烷基)的那些基团。"低级烷基"基团是具有1至4碳原子的烷基(也即C1-C4烷基)。术语"烷基"包括二-和多价残基。例如，术语"烷基"在适当时包括"亚烷基"，例如在式子指出烷基为二价或在取代基一起联接形成环的情况下。烷基残基的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，以及例如正-戊基、正-己基、正-庚基和正-辛基的同系物和异构体。
术语"亚烷基"本身或作为其它取代基的一部分意指二价(二基)烷基，其中烷基如本文所定义。"亚烷基"例如是但并不限于-CH2CH2CH2CH2-。一般地，"亚烷基"基团具有1至24个碳原子，本发明优选具有10或更少个碳原子(例如1至8，1至6，或1至4个碳原子)的那些基团。"低级亚烷基"基团是具有1至4碳原子的亚烷基团。
术语"烯基"本身或作为其它取代基的一部分是指具有2至24个碳原子(也即C2-C24烯基)和至少一个双键的直链或支化的链的烃残基。典型的烯基团具有2至10个碳原子(也即C2-C10烯基)和至少一个双键。优选的烯基团具有2至8个碳原子(也即C2-C8烯基)或2至6个碳原子(也即C2-C6烯基)和1至3个双键。示范性"烯基"基团包括乙烯基，2-丙烯基，1-丁-3-烯基，巴豆基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，2-异戊烯基，1-戊-3-烯基，1-己-5-烯基等。
术语"炔基"本身或作为其它取代基的一部分是指具有2至24个碳原子(也即C2-C24炔基)和至少一个三键的直链或支化的链的不饱和或多不饱和烃残基。典型的"炔基"基团具有2至10个碳原子(也即C2-C10炔基)和至少一个三键。优选的"炔基"基团具有2至6个碳原子(也即C2-C6炔基)和至少一个三键。示范性"炔基"基团包括丙-1-炔基，丙-2-炔基(也即炔丙基)，乙炔基和3-丁炔基。
术语"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)以其一般意义使用，并且指分别经由氧原子、氨基或硫原子连接至分子剩余部分的取代的或未经取代的烷基。"一-烷基氨基"是指被低级烷基取代的氨基，而"二-烷基氨基"是指被2个低级烷基独立取代的氨基。
术语"杂烷基"本身或与另一术语组合意指由所描述个数的碳原子(例如，C2-C24，C2-C10，C2-C8，或C2-C6)和选自例如N、O、S、Si、B和P(优选N、O和S)的至少1个杂原子构成的稳定直链或支化的链的烃残基，其中氮、硫和磷原子是任选氧化的，并且氮原子是任选季铵化的。杂原子位于杂烷基的任意内部位置。杂烷基的实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH=CH-O-CH3，-CH2-Si(CH3)3，-CH2-CH=N-OCH3，和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多2个杂原子能够是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语"杂亚烷基"本身或作为其它取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价残基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。一般地，杂烷基具有3至24个原子(排除氢的碳和杂原子)(3-至24-元杂烷基)。在另一实例中，杂烷基具有共3至12个原子(3-至12-元杂烷基)，3至10个原子(3-至10-元杂烷基)或3至8个原子(3-至8-元杂烷基)。术语"杂烷基"在适当时包括"杂亚烷基"，例如在式子指出杂烷基为二价或在取代基一起联接形成环的情况下。
术语"环烷基"本身或与其它术语组合代表具有3至24个碳原子(也即C3-C24环烷基)的饱和或不饱和的非芳族碳环残基，优选具有3至12个碳原子的那些基团(例如C3-C12环烷基，C3-C10环烷基，C3-C8环烷基或C3-C6环烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基等。术语"环烷基"也包括桥连的多环(例如双环)结构，比如降莰烷基、金刚烷基和二环[2.2.1]庚基。"环烷基"基团能够稠合至至少一1个(例如1至3个)选自芳基(例如苯基)，杂芳基(例如吡啶基)和非芳族(例如碳环或杂环)环的其它环。在"环烷基"基团包括稠合的芳基、杂芳基或杂环的情况下，则"环烷基"基团经由碳环连接至分子的残余部分。
术语"杂环烷基"，"杂环"，"杂环"，或"杂环基"本身或与其它术语组合代表碳环、饱和或不饱和的非芳族环(例如3-至10-元或3-至8-元环和优选4-、5-、6-或7-元环)，其含有选自例如N、O、S、Si、B和P(优选N、O和S)的至少1个且至多5个杂原子，其中氮、硫和磷原子是任选氧化的，而氮原子是任选季铵化的(例如选自氮、氧和硫的1至4个杂原子)；或者4-至8-元环的稠合环系(例如稠合的4-至8-元环的双环环系)，其以本领域技术人员已知的稳定组合含有至少1个和多至5个杂原子(例如选自N、O和S的1至5个杂原子)。示范性杂环烷基包括稠合的芳基，杂芳基或环烷基环。在"杂环"基团包括稠合的芳基、杂芳基或环烷基环的情况下，则"杂环"基团经由杂环连接至分子残余部分。杂原子能够占据杂环连接至分子残余部分的位置。本发明的示范性杂环烷基或杂环基团包括吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基S-氧化物，硫吗啉基S,S-二氧化物，哌嗪基，高哌嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，四氢吡喃基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，高哌啶基，高吗啉基，高硫吗啉基，高硫吗啉基S,S-二氧化物，噁唑烷酮基，二氢吡唑基，二氢吡咯基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢噻吩基S-氧化物，四氢噻吩基S,S-二氧化物，高硫吗啉基S-氧化物，1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，等。
"芳基"意指具有6至14个碳原子或6至10个碳原子的芳族单环或多环碳环基团，优选苯基。示范性芳基包括稠合的环烷基，杂环烷基或杂芳基环(例如1至3个其它环)。在"芳基"基团包括稠合的环烷基、杂环烷基或杂芳基的情况下，则"芳基"基团经由芳基环(例如苯基环)连接至分子的残余部分。在稠环的一个实例中，芳基环相邻碳原子上氢原子中的两个被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-取代基替换，其中T和U独立地是-NR-，-O-，-CRR’-或单键，而q是0至3的整数，其中R和R’独立地是氢或(C1-C6)烷基。在稠环的一个实例中，芳基环相邻碳原子上氢原子中的两个被式-A-(CH2)r-B-取代基替换，其中A和B独立地是-CRR’-，-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR’-或单键，而r是1至4的整数，其中R和R’独立地是氢或(C1-C6)烷基。所形成的环中的单键之一能够任选被双键替换。在稠环的一个实例中，芳基环相邻碳原子上氢原子中的两个被式-(CRR’)s-X-(CR"R’")d-取代基替换，其中s和d独立地是0至3的整数，而X是-O-，-NR’-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-S(O)2NR’-，其中R，R’，R"和R’"独立地是氢或(C1-C6)烷基。"任选经取代的芳基"基团任选被如本文描述的一个或多个取代基(例如1至5个独立的取代基)取代。芳基的非限制性实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，喹啉，茚满基，茚基，二氢萘基，芴基，四氢萘基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基或6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。优选的"芳基"基团包括苯基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基和萘基。特别优选苯基。
术语"芳基烷基"意在包括其中取代的或未经取代的芳基连接至取代的或未经取代的亚烷基团而形成基团-亚烷基-芳基的那些基团，其中亚烷基和芳基如本文所定义。示范性"芳基烷基"基团包括苄基，苯乙基，等。
"芳氧基"意指基团-O-芳基，其中芳基是如本文所定义的取代的或未经取代的芳基。在一个实例中，芳氧基团的芳基部分是苯基或萘基，且优选苯基。
"芳基硫代氧基（arylthiooxy）"意指基团-S-芳基，其中芳基是如本文所定义的取代的或未经取代的芳基。
术语"杂芳基"或"杂芳族"是指含有选自N、O、S、Si和B(优选N、O和S)的至少1个杂原子(例如1至5个杂原子，优选1-3个杂原子)的多不饱和的5-、6-或7-元芳族部分，其中氮和硫原子是任选氧化的，而氮原子是任选季铵化的。"杂芳基"基团能够是单环或稠合至其它芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基环(例如1至3个其它环)。在稠环的一个实例中，杂芳基环相邻原子(例如碳或氮)上氢原子中的两个被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-取代基替换，其中T和U独立地是-NR-，-O-，-CRR’-或单键，而q是0至3的整数，其中R和R’独立地是氢或(C1-C6)烷基。在稠环的一个实例中，杂芳基环相邻原子上氢原子中的两个被式-A-(CH2)r-B-取代基替换，其中A和B独立地是-CRR’-，-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR’-或单键，而r是1至4的整数，其中R和R’独立地是氢或(C1-C6)烷基。所形成的环的单键之一能够任选地被双键替换。在稠环的一个实例中，杂芳基环相邻原子上氢原子中的两个被式-(CRR’)s-X-(CR"R’")d-取代基替换，其中s和d独立地是0至3的整数，而X是-O-，-NR’-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-S(O)2NR’-，其中R，R’，R"和R’"独立地是氢或(C1-C6)烷基。在"杂芳基"基团包括稠合的芳基，环烷基或杂环烷基环的情况下，则"杂芳基"基团经由杂芳基环连接至分子残余部分。杂芳基能够通过碳原子或杂原子连接至分子残余部分。"任选经取代的杂芳基"基团任选被如本文描述的一个或多个取代基(例如1至5个独立的取代基)取代。在一个实例中，杂芳基具有4至10个碳原子和选自O、S和N的1至5个杂原子。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，嘧啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，吲哚啉基，哒嗪基，吡嗪基，异吲哚基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吲嗪基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁二唑基，噻二唑基，***基，四唑基，异噻唑基，萘啶基，异色满基，色满基，四氢异喹啉基，异吲哚啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噁唑基，吡啶并吡啶基，苯并四氢呋喃基，苯并四氢噻吩基，嘌呤基，苯并二氧杂环戊烯基，三嗪基，蝶啶基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，二氢苯并异噁嗪基，苯并异噁嗪基，苯并噁嗪基，二氢苯并异噻嗪基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，色酮基，色满酮基，吡啶基-N-氧化物，四氢喹啉基，二氢喹啉基，二氢喹啉酮基，二氢异喹啉酮基，二氢香豆素基，二氢异香豆素基，异吲哚啉酮基，苯并二噁烷基，苯并噁唑啉酮基，吡咯基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物，哒嗪基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，喹啉基N-氧化物，吲哚基N-氧化物，吲哚啉基N-氧化物，异喹啉基N-氧化物，喹唑啉基N-氧化物，喹喔啉基N-氧化物，酞嗪基N-氧化物，咪唑基N-氧化物，异噁唑基N-氧化物，噁唑基N-氧化物，噻唑基N-氧化物，吲嗪基N-氧化物，吲唑基N-氧化物，苯并噻唑基N-氧化物，苯并咪唑基N-氧化物，吡咯基N-氧化物，噁二唑基N-氧化物，噻二唑基N-氧化物，***基N-氧化物，四唑基N-氧化物，苯并噻喃基S-氧化物，苯并噻喃基S,S-二氧化物。优选的杂芳基包括咪唑基，吡唑基，噻二唑基，***基，异噁唑基，异噻唑基，咪唑基，噻唑基，噁二唑基，和吡啶基。其它示范性杂芳基包括1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，吡啶-4-基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基，和6-喹啉基。
术语"杂芳基烷基"意在包括其中取代的或未经取代的杂芳基连接至取代的或未经取代的亚烷基团而形成基团-亚烷基-杂芳基的那些基团，其中亚烷基和杂芳基如本文所定义。示范性"杂芳基烷基"基团包括吡啶基甲基，嘧啶基甲基等。
"杂芳氧基"意指基团-O-杂芳基，其中杂芳基是如本文所定义的取代的或未经取代的杂芳基。
"杂芳硫基"意指基团-S-杂芳基，其中杂芳基是如本文所定义的取代的或未经取代的杂芳基。
上述术语(例如，"烷基"，"烯基"，"炔基"，"环烷基"，"杂烷基"，杂环烷基"，"芳基"和"杂芳基")各自意在包括所指基团的取代和未经取代形式，除非另有指定。用于各类基团的术语"取代的"解释如下。在本发明化合物包括多于一个取代基的情况下，则各取代基是独立选择的。
针对烷基、烯基、炔基和杂烷基残基(包括称为亚烷基、杂亚烷基等的那些基团)的术语"取代"是指一个或多个，1-5个，1-3个取代基，其中各取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至10-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C3-C10环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至10-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的杂芳基，-ORa，-SRa，=O，=NRa，=N-ORa，-NRaRb，-卤素，-SiRaRbRc，-OC(O)Ra，-C(O)Re，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-OC(O)NRaRb，-NRcC(O)Re，-NRcC(O)NRaRb，-NRcC(S)NRaRb，-NRcC(O)ORa，-NRcC(NRaRb)=NRd，-S(O)Re，-S(O)2Re，-S(O)2NRaRb，-NRcS(O)2Ra，-CN和-NO2。Ra，Rb，Rc，Rd和Re每次出现皆各自独立地选自氢，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C1-C24烷基(例如C1-C10烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C3-C10环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至10-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至10-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的杂芳基，芳基烷基，其中芳基环任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代，和杂芳基烷基，其中杂芳基环任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代，其中Re优选不是氢。在上述R基团中的两个(例如Ra和Rb)连接至相同氮原子的情况下，它们能够与所述氮原子相组合以形成任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的5-、6-或7-元杂环烷基环或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的5-或7-元杂芳基环。例如，-NRaRb意在包括吡咯烷基，N-烷基-哌啶基和吗啉基。Rf每次出现皆独立地选自-Rg，-ORg，-SRg，=NRg，=N-ORg，-NHRg，-NRhRg，-SiRgRgRg，-OC(O)Rg，-C(O)Rg，-C(O)ORg，-C(O)NHRg，-C(O)NRhRg，-OC(O)NHRg，-OC(O)NRhRg，-NHC(O)Rg，-NRgC(O)Rg，-NHC(O)NRhRg，-NHC(O)NHRg，-NRgC(O)NH2，-NRgC(O)NHRg，-NRgC(O)NRhRg，-NHC(S)NRhRg，-NHC(S)NHRg，-NRgC(S)NH2，-NRgC(S)NHRg，-NRgC(S)NRhRg，-NRgC(O)OH，-NHC(O)ORg，-NRgC(O)ORg，-NHC(NRhRg)=NRg，-NHC(NRhRg)=NH，-NHC(NHRg)=NRg，-NHC(NHRg)=NH，-NHC(NH2)=NRg，-NRgC(NHRg)=NRg，-NRgC(NHRg)=NH，-NRgC(NH2)=NRg，-NRgC(NH2)=NH，-NRgC(NRhRg)=NH，-NRgC(NRhRg)=NRg，-S(O)2Rg，-S(O)2NHRg，-S(O)2NRhRg，-NHS(O)2Rg，-NRgS(O)2Rg，-卤素，=O，=NH，=N-OH，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-OC(O)NH2，-NHC(O)NH2，-NHC(S)NH2，-NHC(O)OH，-NHC(NH2)=NH，-CN，-NO2，-OH，和-NH2，其中Rh和Rg每次出现皆独立地是C1-C4烷基，其任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选自下述的取代基取代：–F、-OH、-NH2未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NRiRj；或-NRhRg形成任选被一个或多个，1-3个未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NRiRj形成任选被一个或多个，1-3个未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
针对环烷基和杂环烷基残基的术语"取代"是指一个或多个，1-5个，1-3个取代基，其中各取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至10-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C3-C10环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至10-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的杂芳基，-ORa，-SRa，=O，=NRa，=N-ORa，-NRaRb，-卤素，-SiRaRbRc，-OC(O)Ra，-C(O)Re，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-OC(O)NRaRb，-NRcC(O)Re，-NRcC(O)NRaRb，-NRcC(S)NRaRb，-NRcC(O)ORa，-NRcC(NRaRb)=NRd，-S(O)Re，-S(O)2Re，-S(O)2NRaRb，-NRcS(O)2Ra，-CN和-NO2；其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re，和Rf如前文对烷基等的取代所定义。
针对芳基和杂芳基的术语"取代"是指一个或多个，1-5个，1-3个取代基，其中各取代基独立地选自取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C24烷基，C1-C12烷基，C1-C10烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)，取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C10环烷基，或C3-C8环烷基)，取代的或未经取代的烯基(例如，C2-C10烯基或C2-C6烯基)，取代的或未经取代的炔基(例如，C2-C10炔基或C2-C6炔基)，取代的或未取代的杂烷基(例如，3-至10-元杂烷基，或3-至8-元杂烷基)，取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3-至10-元杂环烷基或3-至8-元杂环烷基)，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rk取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rk取代的杂芳基，-ORm，-SRm，=O，=NRm，=N-ORm，-NRmRn，-卤素，-SiRmRnRo，-OC(O)Rq，-C(O)Rq，-C(O)ORm，-C(O)NRmRn，-OC(O)NRmRn，-NR°C(O)Rq，-NR°C(O)NRmRn，-NR°C(S)NRmRn，-NR°C(O)ORm，-NR°C(NRmRn)=NRp，-S(O)Rq，-S(O)2Rq，-S(O)2NRmRn，-NRoS(O)2Rm，-CN，-NO2，和-N3，其个数范围是1至芳族环系开放化合价的总数，其中Rm，Rn，Ro，Rp和Rq各自独立选自氢，取代的或未经取代的C1-C24烷基(例如，C1-C10烷基，C1-C6烷基或C1-C4烷基)，取代的或未经取代的C3-C10环烷基，取代的或未经取代的C2-C24杂烷基(例如，C2-C10杂烷基或C2-C6杂烷基)，取代的或未经取代的3-至10-元杂环烷基，被一个或多个，1-5个，1-3个，独立选择的取代基Rk任选取代的芳基，被一个或多个，1-5个，1-3个，独立选择的取代基Rk任选取代的杂芳基，芳基烷基，其中芳基环任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代，和杂芳基烷基，其中杂芳基环任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代，其中Rq优选不是氢。在两个R基团(例如Rm和Rn)连接至相同氮原子，它们能够与所述氮原子相组合以形成任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的5-、6-或7-元杂环烷基环或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的5-或7-元杂芳基环。例如，-NRmRn意在包括吡咯烷基，N-烷基-哌啶基和吗啉基。Rk独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C1-C10烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C2-C6烯基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C2-C6炔基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至10-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的杂芳基，-ORr，-SRr，=O，=NRr，=N-ORr，-NRrRs，-卤素，-SiRrRsRt，-OC(O)Rv，-C(O)Rv，-C(O)ORr，-C(O)NRrRs，-OC(O)NRrRs，-NRtC(O)Rv，-NRtC(O)NRrRs，-NRtC(S)NRrRs，-NRtC(O)ORr，-NRtC(NRrRs)=NRu，-S(O)Rv，-S(O)2Rv，-S(O)2NRrRs，-NRtS(O)2Rv，-CN，-NO2，和-N3，其个数范围是1至芳族环系开放化合价的总数，其中Rr，Rs，Rt，Ru和Rv每次出现皆各自独立地选自氢，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的杂芳基，芳基烷基，其中芳基环任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代，和杂芳基烷基，其中杂芳基环任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代，其中Rv优选不是氢。在两个R基团(例如Rr和Rs)连接至相同氮原子的情况下，它们能够与所述氮原子相组合以形成任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的5-、6-或7-元杂环烷基环或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基Rf取代的5-或7-元杂芳基环。Rf如前文对烷基等的取代所定义。
术语"卤代"或"卤素"本身或作为其它取代基的一部分意指氟，氯，溴和碘中的至少1个。
"卤代烷基"意指烷基残基，其中烷基如前文所定义而其中仅有的取代是卤素，也即至少1个氢原子被卤素原子替换。术语"卤代烷基"意在包括一卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语"卤代(C1-C4)烷基"或"C1-C4卤代烷基"意在包括但不限于氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1,1,1-三氟乙基和4-氯丁基，和3-溴丙基。类似地，"卤代烷氧基"意指如前文所定义的烷氧基残基，其中仅有的取代是卤素，也即烷基链的至少1个氢原子被卤素原子替换。例如，术语"C1-C4卤代烷氧基"意在包括但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基等。
如本文所用，术语"酰基"描述基团-C(O)Rw，其中Rw选自氢，未经取代的C1-C24烷基(例如，C1-C10烷基，C1-C6烷基或C1-C4烷基)，未经取代的C2-C24烯基(例如，C2-C10烯基或C2-C6烯基)，未经取代的C2-C24炔基(例如，C2-C10炔基或C2-C6炔基)，未经取代的C3-C10环烷基，未经取代的C2-C24杂烷基(例如，C2-C10杂烷基或C2-C6杂烷基)，未经取代的3-至10-元杂环烷基，未经取代的芳基，未经取代的杂芳基，未经取代的芳基烷基和未经取代的杂芳基烷基。Rw优选不是氢。术语"取代的酰基"描述基团-C(O)Rx，其中Rx选自取代的C1-C24烷基(例如，C1-C10烷基，C1-C6烷基或C1-C4烷基)，取代的C2-C24烯基(例如，C2-C10烯基或C2-C6烯基)，取代的C2-C24炔基(例如，C2-C10炔基或C2-C6炔基)，取代的C3-C10环烷基，取代的C2-C24杂烷基(例如，C2-C10杂烷基或C2-C6杂烷基)，取代的3-至10-元杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的芳基烷基和取代的杂芳基烷基。
如本文所用，术语"杂原子"包括氧(O)，氮(N)，硫(S)，硅(Si)，硼(B)和磷(P)。优选的杂原子是O，S和N。
"氧代"意指基团=O。
符号"R"是代表如本文描述的取代基团的通用缩写。示范性取代基团包括烷基，烯基，炔基，环烷基，杂烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基，各自如本文所定义。
如本文所用，术语"芳族环"或"非芳族环"与本领域通常使用的定义相符。例如，芳族环包括苯基和吡啶基。非芳族环包括环己烷。
如本文所用，术语"稠合环系"意指至少2个环，其中每一个环与另一环具有至少2个共同原子。"稠合环系能够包括芳族以及非芳族环。"稠合环系"的实例是萘，吲哚，喹啉，色烯等。类似地，术语"稠环"是指与其稠合的环具有至少2个共同原子的环。
短语"治疗有效量"如本文所用意指本发明化合物、物质或组合物的量，其以对于任何医学治疗可行的合理的益处/风险比有效地产生希望的治疗效果。例如，"治疗有效量"是有效地降低或减少所治疗的疾病或病症的至少一种症状或降低，或者延缓与疾病或病症有关的一种或多种临床标记或症状发作，或者改变或逆转疾病过程的量。
提及疾病或病症时，术语"治疗"或"医治"意指产生希望的治疗效果。示范性治疗效果包括延缓发作或减少与疾病有关至少一种症状，正面地影响(例如减少或延缓发作)与疾病有关的临床标记以及减缓或逆转疾病进展。
术语"药学上可接受的"是指，从毒理学和/或安全观点，那些特性和/或物质可被患者(例如人类患者)接受。
术语"药学上可接受的盐"意指如本文描述的化合物例如式(I)化合物的盐，其用取决于本文描述的化合物上存在的特定取代基的相对无毒的酸或碱制备。在本发明化合物含有相对酸性官能团(例如-COOH基团)时，能够获得碱加成盐：直接或在适宜惰性溶剂中，将化合物(例如所述化合物的中性形式)与足量的所希望碱接触。药学上可接受的碱加成盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、镁盐和铝盐等。在本发明化合物含有相对碱性官能团(例如胺)时，能够获得酸加成盐：直接或在适宜惰性溶剂中，例如将化合物(例如所述化合物的中性形式)与足量的所希望酸接触。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸比如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、二磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸比如甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、2-羟基乙基磺酸、水杨酸、硬脂酸等的盐。还包括氨基酸的盐比如精氨酸盐等，和有机酸比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，Berge等人，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66：1-19)。某些特定的本发明化合物含有碱性和酸性官能团，这使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式能够再生，例如将盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式的某些物理特性可以不同于各种盐形式，比如在极性溶剂中的溶解度，但在其它情况下对于本发明的意图来说盐等价于化合物的母体形式。
在取代基包括带负电的氧原子"O-"时，例如在"-COO-"中，则所述式意在任选包括质子或有机或无机阳离子平衡离子。在一个实例中，所得化合物盐形式是药学上可接受的。此外，在式(I)化合物包括酸性基团时，比如羧酸基团，例如表示为取代基"-COOH"，"-CO2H"或"-C(O)2H"，则所述式意在任选包括相应酸性基团的"脱质子化"形式，分别例如"-COO-"，"-CO2 -"或"-C(O)2 -"。
除了盐形式之外，还本发明提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理学条件下容易发生化学变化提供本发明化合物的那些化合物。"药学上可接受的衍生物"或"前药"的非限制性实例包括其药学上可接受的酯，磷酸酯或磺酸酯以及给药至接受者时能够直接或间接提供本发明化合物的本发明化合物的其它衍生物。特别有利的衍生物或前药是将化合物给予哺乳动物时增加本发明化合物生物利用度的那些(例如允许经口给予化合物以更容易地吸收入血流中)，或者相对母体种类增强母体化合物向生物腔(例如脑或淋巴***)递送的那些。
前药包括各种酯(也即羧酸酯)。适宜作为前药基团的酯基团是本领域一般已知的，并且包括苄氧基，二(C1-C6)烷基氨基乙基氧基，乙酰氧基甲基，新戊酰基氧基甲基，邻羟甲基苯甲酸内酯基(phthalidoyl)，乙氧基羰氧基乙基，5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，和(C1-C6)烷氧基酯，任选被N-吗啉代和酰胺-形成基团比如二(C1-C6)烷基氨基取代。优选的酯前药基团包括C1-C6烷氧基酯。本领域技术人员可以认识到可以用来形成式(I)化合物药学上可接受的前药的各种合成方法(例如羧酸基团的酯化)。
在示范性实施方式中，前药适于治疗/预防需要药物分子穿过血脑屏障的那些疾病和病症。在优选的实施方式中，前药进入脑，其在此转化为药物分子的活性形式。在又一实例中，用前药使得在局部施用前药至眼之后活性的药物分子可以达到眼内。额外地，前药能够在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明化合物。例如，在置于含适宜酶或化学试剂的透皮贴剂储库中的情况下，前药能够缓慢地转化为本发明化合物。
某些本发明化合物能够以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化的形式等价于未溶剂化的形式，并且涵盖于本发明范围内。某些本发明化合物能够以多种结晶或无定形形式("多晶型")存在。通常，全部物理形式都可用于本发明预期的方法中，并且期望包括于本发明范围之内。"化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物、多晶型或溶剂化物"意在包括"和/或"含义，也即包括符合多于一种所述标准的物质，例如涵盖既是盐也是溶剂化物的物质。
本发明化合物能够在构成所述化合物的原子的一个或多个含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物能够用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射标记。本发明化合物的全部同位素变型，无论是否放射性，都期望涵盖在本发明范围之内。其中氢原子中的一个或多个用另一稳定氢同位素(也即氘)或放射性同位素(也即氚)替换的本文描述的化合物也是本发明的一部分。例如，烷基一般地包括氢和碳的同位素变型，从而例如作为任意化学式中的变量选项的甲基包括-CH3或其中任意原子能够包括其任意同位素的类似结构，例如甲基包括-CD3、-14CH3等。
包括立体异构体的组合物
如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，能够存在尤其是几何或立体异构形式。本发明预期属于式(I)化合物范围以内的全部所述化合物，包括其顺式-和反式-异构体，(-)-和(+)-对映体，非对映体，(D)-异构体，(L)-异构体，外消旋混合物，以及它们的其它混合物，比如对映体地或非对映体富集的混合物。额外的不对称碳原子能够存在于取代基比如烷基中。全部所述异构体及其混合物均期望包括在本发明中。在本文描述的化合物含有烯式双键或其它几何不对称中心的情况下，除非另有指定，则期望所述化合物包括E和Z几何异构体。类似地，还包括全部互变异构体形式和互变异构体的混合物。
光学活性的(R)-和(S)-异构体和d和l异构体能够用手性合成子或手性试剂制备，或用常规技术拆分。外消旋体的拆分能够例如通过常规方法实现：比如在拆分试剂存在下进行结晶；用例如手性HPLC柱进行色谱法；或用拆分试剂衍生外消旋混合物以产生非对映体，经由色谱法分离非对映体并除去拆分试剂以产生对映体富集形式的最初化合物。能够重复任意上述程序以提高化合物的对映体纯度。如果，例如希望本发明化合物特定对映体，则其能够通过不对称合成或通过用手性辅剂衍生化制备，其中将所得非对映体的混合物分离并裂解辅剂基团，提供纯的希望的对映体。另选地，在分子含有碱性官能团比如氨基，或酸性官能团比如羧基的情况下，能够用适当的光学活性酸或碱形成非对映体的盐，随后通过本领域已知的分步结晶或色谱方法拆分形成的非对映体，并随后回收纯的对映体。此外，对映体和非对映体的分离常常用色谱法实现，采用手性固定相，任选与化学衍生化(例如从胺形成氨基甲酸酯)结合应用。
如本文所用，术语"手性"、"对映体富集"或"非对映体富集"是指化合物具有大于约50%，优选大于约70%和更优选大于约90%的对映体过量(ee)或非对映体过量(de)。通常，高于约90%对映体过量或非对映体过量是特别优选的，例如具有大于约95%、大于约97%和大于约99%ee或de的那些组合物。
术语"对映体过量"和"非对映体过量"以其通常意义使用。具有单个立构中心的化合物称为以"对映体过量"存在，具有至少2个立构中心的那些称为以"非对映体过量"存在。ee值是0至100的数，0表示外消旋而100表示对映体纯。例如，90%ee表示在有关物质中存在95%的一种对映体和5%的另一种对映体。
于是，在一种实施方式中，提供组合物，其包括如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，的第一立体异构体和至少一种额外的立体异构体。第一立体异构体能够以至少约80%，优选至少约90%和更优选至少约95%的非对映体过量或对映体过量存在。在特别优选的实施方式中，第一立体异构体以至少约96%，至少约97%，至少约98%，至少约99%或至少约99.5%的非对映体过量或对映体过量存在。在又一实施方式中，式(I)化合物是对映体或非对映体纯的(非对映体过量或对映体过量为约100%)。对映体过量或非对映体过量能够相对确切的一种其它立体异构体确定，或者能够相对至少2种其它立体异构体的总和确定。在示范性实施方式中，对映体过量或非对映体过量相对混合物中存在的全部其它可检测立体异构体来确定。如果立体异构体在分析混合物中的浓度能够用普通分析方法比如手性HPLC确定，则立体异构体是可检测的。
术语"PLK1-介导的病症"，"polo样激酶1介导的障碍"或其任意其它变型，如本文所用，意指其中PLK1已知起作用的任意疾病或其它病症，或与PLK1的升高的活性或表达有关的疾病状态。例如，"PLK1-介导的病症"可以通过抑制PLK1活性得以缓解。所述病症包括各种癌，包括膀胱癌，甲状腺癌、卵巢癌、胰癌、乳腺癌、子宫内膜癌、***癌、结直肠癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、头颈癌、胃癌、口咽癌和食道癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、***状癌、肝瘤、黑色素瘤、淋巴瘤(例如非霍吉金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤)，白血病(例如慢性髓性白血病，急性髓性白血病)，晚期转移癌，和晚期实体肿瘤。
术语"PLK2-介导的病症"，"polo样激酶2介导的障碍"或其任意其它变型，如本文所用，意指其中PLK2已知起作用的任意疾病或其它病症，或与PLK2的升高的活性或表达有关的疾病状态。例如，"PLK2-介导的病症"可以通过抑制PLK2活性得以缓解。所述病症包括某些神经变性疾病，比如伴Lewy体型痴呆(DLB)或Lewy体疾病(LBDs)，比如帕金森病(PD)，弥漫性Lewy体疾病(DLBD)，阿尔茨海默病Lewy体变型(LBV)和阿尔茨海默病(AD)，以及确认为多***萎缩症(MSA)的任意综合征。
术语"神经变性疾病"包括表征为运动问题的任意疾病或病症，比如共济失调，和影响认知能力(例如记忆)的病症以及一般涉及全部类型痴呆的病症。"神经变性疾病"可以与认知能力的损害或损失、认知能力的潜在损失和/或脑细胞的损害或损失有关。示范性"神经变性疾病"包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，Down综合征，痴呆，多发性脑梗死性痴呆，轻微认知减退(MCI)，癫痫，癫痫发作，亨廷顿舞蹈病，病毒感染诱导的神经变性(例如AIDS、脑病)，创伤性脑损伤，以及缺血和卒中。
术语"神经障碍"是指哺乳动物的任意不希望的中枢或周围神经***病症。术语"神经障碍"包括神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病，帕金森病和肌萎缩性侧索硬化)，神经精神疾病(例如精神***症和焦虑，比如一般焦虑障碍)。示范性神经障碍包括MLS(小脑性共济失调)，亨廷顿氏病，Down综合征，多发性脑梗死性痴呆，癫痫持续状态，挫伤损伤(例如脊髓损伤和头部损伤)，病毒感染诱导的神经变性，(例如AIDS、脑病)，癫痫，良性健忘，闭合性头部损伤，睡眠障碍，抑郁(例如双相情感障碍)，痴呆，运动障碍，精神病，酒精中毒，创伤后应激障碍等。"神经障碍"也包括与所述障碍有关的任意不希望的病症。例如，治疗神经变性疾病的方法包括治疗与神经变性疾病有关的遗忘症和/或认知损失的方法。所述方法还可以包括治疗或预防神经变性疾病特有的神经元功能损失。
"疼痛"是令人不快的感觉和情绪体验。疼痛分类是基于持续时间、病原学或病理生理学，机理，强度，和症状。术语"疼痛"如本文所用是指全部类型的疼痛，包括以刺激或神经应答描述的疼痛，例如身体疼痛(对有害刺激的普通神经反应)和神经性疼痛(对受伤或改变的感觉途径的异常反应，常常无清楚的有害输入)；按时间分类的疼痛，例如慢性痛和急性痛；按严重性分类的疼痛，例如轻微、适中或重度；和作为疾病状态或综合征的症状或结果的疼痛，例如炎性疼痛，癌症疼痛，AIDS疼痛，关节病，偏头痛，三叉神经痛，心脏缺血，和糖尿病性外周神经性疼痛(参见例如Harrison's Principles of Internal Medicine,pp.93-98(Wilson等人,eds.,12th ed.1991);Williams等人,J.of Med.Chem.42:1481-1485(1999)，通过援引将其各自全部并入本文)。"疼痛"也意在包括混合的病原学疼痛，双重机理疼痛，异常性疼痛，灼痛，中枢性疼痛，感觉过敏，痛觉过敏，感觉迟钝，和痛觉增敏。
组合物
某些2-芳基-或2-杂芳基蝶啶酮(例如，2-(咪唑并)蝶啶酮)和某些7-芳基-或7-杂芳基二氢吡啶并[4,3-b]吡嗪酮，例如如本文描述的属于式(I)范围的化合物，是有效的PLK抑制剂。此外，那些化合物展示有助于良好CNS接触的特性。与已知的PLK抑制剂相比，如本文描述的化合物表征为下述特性中的一个或多个：(i)对于P-糖蛋白的降低的亲和力(在一个实例中，化合物对P-糖蛋白基本上不展示结合亲和力/不是P-糖蛋白的底物)；
(ii)相对低分子量；
(iii)降低数量的H-键供体(在一个实例中，化合物不包括H-键供体基团)；
(iv)减少的总极性表面积(TPSA)；
(v)相比PLK1有利于PLK2的同种型选择性；和
(vi)改善的溶解度。
另外，如体内实验结果所示(参见例如实施例B)，如本文描述的某些化合物表征为相对高的脑/血浆比和良好的脑暴露。目前的PLK抑制剂的结构向化合物提供良好的CNS暴露特性以及相对PLK1有利于PLK2的同种型选择性。
在各方面，本发明提供具有根据式(I)的结构的化合物：
Figure BDA00003249590200231
或其盐或溶剂化物，其中A是环，选自取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的5-或6-元杂环烷基和取代的或未经取代的5-或6-元杂芳基。在一个实例中，A是取代的或未经取代的芳基，其中所述芳基稠合至额外的环，其中所述额外的环是取代的或未经取代的5-或6-元杂环烷基或取代的或未经取代的5-或6-元杂芳基。示范性A环描述于下文。
在式(I)中，U1是N或CR1，U2是N或CR1a以及U3是N或CR1b，条件是U1、U2和U3中任一个或任两个是N，其中R1，R1a和R1b，如果存在，则独立地选自H，卤素，CN，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基。
在式(I)中，R2选自H，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；R3选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的C3-C6环烷基或取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；或R4和R3与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环；或R4、R2和R3与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的稠合的4-至8-元环的杂环双环环系。
在式(I)中，R4选自取代的或未取代的C1-C10烷基，取代的或未经取代的C2-C10烯基，取代的或未经取代的C2-C10炔基，取代的或未经取代的3-至10-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基，取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的杂芳基，和-NR25R26；或R4和R3与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环；或R4、R2和R3与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的稠合的4-至8-元环的杂环双环环系；其中R25和R26独立地是H，取代的或未经取代的C3-C8环烷基，或取代的或未经取代的C1-C10烷基。
在式(I)的一个实例中，A是经由氮原子(N-连接)连接至化合物残余部分。在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(II)的结构：
Figure BDA00003249590200251
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，U3，R2，R3，和R4如上文对式(I)所定义，以及环A1是取代的或未经取代的5-或6-元杂环烷基或取代的或未经取代的5-或6-元杂芳基。
在一种实施方式中，式I化合物具有根据式(III)的结构：
Figure BDA00003249590200252
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，U3，R2，R3，和R4如上文对(I)所定义。在式中，Y6是N或CR6，Y7是N或CR7，Y8是N或CR8以及Y9是N或CR9，其中Y6，Y7，Y8和Y9中至少1个不是N。R6，R7，R8和R9独立地选自H，取代的或未经取代的烷基，取代的或未经取代的烯基，取代的或未经取代的炔基，取代的或未经取代的杂烷基，取代的或未经取代的环烷基，取代的或未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的杂芳基，-CN，-卤素，-OR12，-SR12，-NR12R13，-C(O)R14，-C(O)NR12R13，-OC(O)NR12R13，-C(O)OR12，-NR15C(O)R14，-NR15C(O)OR12，-NR15C(O)NR12R13，-NR15C(S)NR12R13，-NR15S(O)2R14，-S(O)2NR12R13，-S(O)R14和-S(O)2R14，其中R12，R13和R15每次出现皆独立地选自H，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；R14每次出现皆独立地选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；或相邻环原子上R6，R7，R8和R9中的两个与它们连接至的环原子一起任选联接形成3-至7-元环，选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的苯基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的杂芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的环烷基，和任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的杂环烷基；R27每次出现皆选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C10烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的3-至10-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的杂芳基，-CN，-NO2，-卤素，-OR30，-SR30，-NR30R31，-C(O)R32，-C(O)NR30R31，-OC(O)NR30R31，-C(O)OR30，-OC(O)R32，-NR33C(O)R32，-NR33C(O)OR30，-NR33C(O)NR30R31，-NR33C(S)NR30R31，-NR33S(O)2R32，-S(O)2NR30R31，-S(O)R32和-S(O)2R32；R30，R31，R32，和R33每次出现皆独立地选自氢，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C10烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的3-至12-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的芳基，和任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的杂芳基，条件是R32不是氢；R28每次出现皆独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R39取代的杂芳基，-OR34，-SR34，-NHR34，-NR35R34，-C(O)R34，-C(O)OR34，-C(O)NHR34，-C(O)NR35R34，-NHC(O)R34，-NR34C(O)R34，-NHC(O)OR34，-NR34C(O)OR34，-NR34C(O)OH，-S(O)2R34，-S(O)2NHR34，-S(O)2NR35R34，-NHS(O)2R34，-NR34S(O)2R34，-卤素，-NHC(O)OH，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-CN，-NO2，=O，-OH，=NH，和-NH2；R29每次出现皆独立地是-R28或-R34；R34和R35独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R39取代的杂芳基，和任选被一个或多个，1-5个，1-3个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR36R37；或-NR34R35形成任选被一个或多个，1-5个，1-3个未经取代的C1-C4烷基取代5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR36R37形成任选被一个或多个，1-5个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；R39每次出现皆独立地选自-R44，-OR44，-SR44，-NHR44，-NR44R45，-C(O)R44，-C(O)OR44，-NHC(O)R44，-C(O)NHR45，-C(O)NR44R45，-S(O)2R44，-NHS(O)2R44，-S(O)2NHR45，-S(O)2NR44R45，-卤素，-C(O)OH，-C(O)NH2，-CN，-OH，和-NH2；R44和R45独立地是任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基取代C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，也即1-3，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(IV)的结构：
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，U3，R2，R3，和R4如对式(I)所定义，以及Y7，R6，R8和R9如上文对式(III)所定义。
在式(I)的一个实例中，环A经由碳原子连接至分子的残余部分(C-连接的)。在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(V)的结构：
Figure BDA00003249590200282
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，U3，R2，R3，和R4如上文对式(I)所定义，以及环A2是取代的或未经取代的5-或6-元杂环烷基或取代的或未经取代的5-或6-元杂芳基。
在式(V)的一个实例中，A2选自：
Figure BDA00003249590200283
Figure BDA00003249590200291
其中n是选自0至4的整数以及m是选自0至3的整数；Y5是O，S或NR11，其中R11选自H，-C(O)R22，取代的或未经取代的C1-C6-烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；R10，R10a和各R16独立地选自H，取代的或未经取代的烷基，取代的或未经取代的烯基，取代的或未经取代的炔基，取代的或未经取代的杂烷基，取代的或未经取代的环烷基，取代的或未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的杂芳基，-CN，-卤素，-OR20，-SR20，-NR20R21，-C(O)R22，-C(O)NR20R21，-OC(O)NR20R21，-C(O)OR20，-NR23C(O)R22，-NR23C(O)OR20，-NR23C(O)NR20R21，-NR23C(S)NR20R21，-NR23S(O)2R22，-S(O)2NR20R21，-S(O)R22和-S(O)2R22；其中R20，R21和R23每次出现皆独立地选自H，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；R22每次出现皆独立地选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；或任意2个相邻的R16与它们所连接的碳原子一起任选地联接形成5-至7-元环，所述5-至7-元环选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的苯基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的杂芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的环烷基，和任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的杂环烷基；或选自R10，R10a和R11的任意2个成员，在取代于相邻环原子上的情况下，与它们所连接的原子一起任选地联接形成5-至7-元环，所述5-至7-元环选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的苯基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R27取代的杂芳基，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的环烷基，和任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R29取代的杂环烷基；其中R27和R29如对式(III)所定义。
在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(VI)的结构：
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，U3，R2，R3，和R4如对式(I)所定义，以及Y5，R10和R10a如上文对式(V)所定义。
在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(VII)的结构：
Figure BDA00003249590200302
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，U3，R2，R3，和R4如对式(I)所定义，以及Y5，R10和R10a如上文对式(V)所定义。
在式(I)至(VII)的上述任意实施方式中的一个实例中，R2是H。在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(VIII)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(VIIIa)的结构；或者在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(VIIIb)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(VIIIa)和式(VIIIb)的结构：
Figure BDA00003249590200311
Figure BDA00003249590200312
Figure BDA00003249590200313
或其盐或溶剂化物，其中A，U1，U2，U3，R3，和R4如对式(I)所定义以及A1和A2分别如对式(II)和式(V)所定义。
在式(I)至(VII)的上述任意实施方式中的一个实例中，R4和R3与它们键连的原子一起联接形成取代的或未经取代的5-，或6-元杂环。在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(IX)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(IXa)的结构；或在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(IXb)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(IXa)和式(IXb)的结构：
Figure BDA00003249590200321
或其盐或溶剂化物，其中A，U1，U2，U3，和R2如上文对式(I)所定义；q是1或2，Z是O，N(R67)，或C(R24)2，以及各R24独立地是H，氟，未经取代的C1-C4烷基，或C1-C4卤代烷基，R67是H，-C(O)R68，-C(O)OR68，未经取代的C3-C6环烷基或未经取代的C1-C4烷基，以及R68是未经取代的C1-C4烷基。
在式(I)至(VII)的上述任意实施方式中的一个实例中，U3是CR1b。在一个实例中，式(I)化合物具有根据式(X)的结构；在一个实例中，式(I)化合物具有根据式(Xa)的结构；或者在一个实例中，式(I)化合物具有根据式(Xb)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(Xa)和式(Xb)的结构：
Figure BDA00003249590200331
或其盐或溶剂化物，其中A，U1，U2，R1b，R2，R3，和R4如对式(I)所定义以及A1和A2分别如对式(II)和式(V)所定义。
在式(I)至(V)的上述任意实施方式中的一个实例中，U1和U2是N，以及U3是CR1b。在一个实例中，式(I)化合物具有根据式(XI)的结构；在一个实例中，式(I)化合物具有根据式(XIa)的结构；或在一个实例中，式(I)化合物具有根据式(XIb)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(XIa)和式(XIb)的结构：
Figure BDA00003249590200341
或其盐或溶剂化物，其中A，R1b，R2，R3，和R4如对式(I)所定义以及A1和A2分别如对式(II)和式(V)所定义。
在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIa)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIb)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIc)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIId)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIe)的结构；或在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIf)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(XIIa)，式(XIIb)，式(XIIc)，式(XIId)，式(XIIe)，和式(XIIf)的结构：
Figure BDA00003249590200351
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，U3，R2，R3，和R4如对式(I)所定义，R6如对式(III)所定义，以及R10，R10a，R11和R16如上文对式(V)所定义。
在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIIa)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIIb)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIIc)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIId)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIIe)的结构；或在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIIIf)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(XIIIa)，式(XIIIb)，式(XIIIc)，式(XIIId)，式(XIIIe)，和式(XIIIf)的结构：
Figure BDA00003249590200362
Figure BDA00003249590200371
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，R1b，R2，R3，和R4如对式(I)所定义，R6如对式(III)所定义，和R10，R10a，R11和R16如上文对式(V)所定义。
在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIVa)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIVb)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIVc)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIVd)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIVe)的结构；或在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XIVf)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(XIVa)，式(XIVb)，式(XIVc)，式(XIVd)，式(XIVe)，和式(XIVf)的结构：
Figure BDA00003249590200381
Figure BDA00003249590200391
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，R1b，R3和R4如对式(I)所定义，R6如对式(III)所定义，以及R10，R10a，R11和R16如上文对式(V)所定义。
在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XVa)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XVb)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XVc)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XVd)的结构；在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XVe)的结构；或在一种实施方式中，式(I)化合物具有根据式(XVf)的结构。在一种实施方式中，式(I)化合物具有选自式(XVa)，式(XVb)，式(XVc)，式(XVd)，式(XVe)，和式(XVf)的结构：
Figure BDA00003249590200401
Figure BDA00003249590200411
或其盐或溶剂化物，其中U1，U2，R1b，和R2如对式(I)所定义，R6如对式(III)所定义，以及R10，R10a，R11和R16如对式(V)所定义，以及Z，q和R24如上文对式(IX)所定义。
在一种实施方式中，如本文描述的化合物具有在结合至R2和R3的碳处如下的优选立体异构体(用式(I)为例，优选的立体异构体适用于如本文描述的全部结构式)：在R2是H和R3选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基的情况下(优选在R3是-CD3，-CH3，-CD2CD3，-CH2CH3，-CH2-环丙基，或-CH2CF3，优选-CD2CD3，-CH2CH3，或-CH2CF3的情况下)，优选的异构体由下述结构式(Ia)代表：
Figure BDA00003249590200421
以及在R2选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基(优选在R2是-CD3，-CH3，-CD2CD3，-CH2CH3，-CH2-环丙基，或-CH2CF3，优选-CD2CD3，-CH2CH3，或-CH2CF3的情况下)，以及R3和R4与它们所连接的原子一起组合形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环的情况下，优选的异构体由下述结构式(Ib)代表，其中连接R3和R4的虚线代表上文式(I)中表示的环：
包括上文全部实施方式的由式I代表的化合物也涵盖各取代基即A、U1、U2、U3、R2、R3和R4的下述实施方式及其全部子实施方式。应理解这些变量的全部实施方式适用于全部有关结构式(也即式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(IX)，(IXa)，(IXb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf))，并且如适用于全部有关结构式那样，也适用于一个变量的各种实施方式与任意其它变量的任意组合。
环A
在一个实例中，式(I)，(VIII)，(IX)，(X)或(XI)中的环A是取代的或未经取代的环，选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，N-烷基-哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，***基和四唑基。在一个实例中，环A是取代的或未经取代的环，选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，***基和四唑基。在一个实例中，环A是取代的或未经取代的环，选自吡啶基，咪唑基，吡唑基，***基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，和异噁唑基。在一个特定实例中，环A是取代的或未经取代的咪唑基。在一个特定实例中，环A是取代的或未经取代的吡唑基。在一个特定实例中，环A是取代的或未经取代的噻唑基。在一个特定实例中，环A是取代的或未经取代的吡啶基。在一个特定实例中，环A是取代的或未经取代的环，选自吡啶基，吡唑基和咪唑基，优选吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡唑-4-基和咪唑-1-基。
在一个实例中，式(II)，(VIIIa)，(IXa)，(Xa)或(XIa)中的环A1是取代的或未经取代的环，选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，N-烷基-哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，***基和四唑基。在一个特定实例中，环A1是取代的或未经取代的咪唑基。
在一个实例中，式(V)，(VIIIb)，(IXb)，(Xb)或(XIb)中的环A2是取代的或未经取代的环，选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，N-烷基-哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，***基和四唑基。在一个实例中，环A2是取代的或未经取代的环，选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，***基和四唑基。在一个实例中，环A2是取代的或未经取代的环，选自吡啶基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，和异噁唑基。在一个特定实例中，环A2是取代的或未经取代的环，选自咪唑基，吡唑基，吡咯基，***基，四唑基，噁唑基，噻唑基和4-吡啶基。在一个特定实例中，环A2是取代的或未经取代的咪唑基。在一个特定实例中，环A2是取代的或未经取代的吡唑基。在一个特定实例中，环A2是取代的或未经取代的噻唑基。在一个特定实例中，环A2是取代的或未经取代的吡啶基。在一个特定实例中，环A2是取代的或未经取代的环，选自吡啶基和吡唑基，优选吡啶-3-基，吡啶-4-基，和吡唑-4-基。
在一个实例中，对于式(I)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的环A，式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)或(XIa)中的环A1，或者式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)或(XIb)中的环A2，在环是5-或6-元杂环烷基的情况下，所述环任选被一个或多个，优选1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的3-至8-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，卤素，-CN，=O，-OR40，-SR40，=NR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42；R38每次出现皆独立地选自-OR44，-SR44，-NHR44，-NR44R45，-C(O)R44，-C(O)OR44，-NHC(O)R44，-C(O)NHR45，-C(O)NR44R45，-S(O)2R44，-NHS(O)2R44，-S(O)2NHR45，-S(O)2NR44R45，-卤素，-C(O)OH，-C(O)NH2，-CN，-OH，和-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R44和R45独立地是任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；并且在环是芳基或5-或6-元杂芳基的情况下，所述环任选被一个或多个，优选1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的C2-C6烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的C2-C6炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的3-至8-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的杂芳基，-CN，-NO2，-卤素，-OR12，-SR12，-NR12R13，-C(O)R14，-C(O)NR12R13，-OC(O)NR12R13，-C(O)OR12，-NR15C(O)R14，-NR15C(O)OR12，-NR15C(O)NR12R13，-NR15C(S)NR12R13，-NR15S(O)2R14，-S(O)2NR12R13，-S(O)R14和-S(O)2R14，其中R12，R13和R15每次出现皆独立地选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；R14每次出现皆独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；其中R27，R28和R29如上文对式(III)所定义。
在一个实例中，对于式(I)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的环A，式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)或(XIa)中的环A1，或者式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)或(XIb)中的环A2，在所述环是5-或6-元杂环烷基的情况下，该环任选被一个或多个，优选1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的3-至8-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C6环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42；以及在所述环是芳基或5-或6-元杂芳基的情况下，该环任选被一个或多个，优选1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的C2-C6烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的C2-C6炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的3-至8-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C6环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，-CN，-NO2，卤素，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42；其中R40，R41，R42，和R43每次出现皆独立地选自氢，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C6环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，条件是R42不是氢；R38每次出现皆独立地选自-OR44，-SR44，-NHR44，-NR44R45，-C(O)R44，-C(O)OR44，-NHC(O)R44，-C(O)NHR45，-C(O)NR44R45，-S(O)2R44，-NHS(O)2R44，-S(O)2NHR45，-S(O)2NR44R45，-卤素，-C(O)OH，-C(O)NH2，-CN，-OH，和-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R44和R45独立地是任选被一个或多个，1-5个，1-3个，取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在一个实例中，对于式(I)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的环A，式(II)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)或(XIa)中的环A1，或式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)或(XIb)中的环A2，在所述环是5-或6-元杂环烷基的情况下，该环任选被一个或多个，优选1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的苯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，氟，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)NR40R41，-S(O)2R42，和-S(O)2NR40R41；以及在所述环是芳基或5-或6-元杂芳基的情况下，该环任选被一个或多个，优选1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C6环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的苯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，-CN，-NO2，卤素，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-NR43C(O)R42，-C(O)NR40R41，-S(O)2R42，-NR43S(O)2R42，和-S(O)2NR40R41。其中对于该段落中的实例，R38每次出现皆独立地是-OR44，-NHR44，-NR44R45，-卤素，-CN，-OH，或-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R40，R41，R42，和R43每次出现皆独立地是氢或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基；R44和R45独立地是任选被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在一个实例中，对于式(I)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的环A，或式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)或(XIb)中的环A2，环A是苯基或5-或6-元杂芳基，环A2是5-或6-元杂芳基，并且该环被一个取代基取代，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的杂芳基，并且该环进一步任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。在一个实例中，环A是苯基或5-或6-元杂芳基，环A2是5-或6-元杂芳基，以及该环被一个取代基取代，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的苯基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，并且该环进一步任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。在一个实例中，环A是苯基或5-或6-元杂芳基，环A2是5-或6-元杂芳基，以及该环被一个取代基取代，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，并且该环进一步任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。在一个实例中，环A是苯基或5-或6-元杂芳基，环A2是5-或6-元杂芳基，以及该环被一个取代基取代，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的苯基，或任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，并且该环进一步任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。其中对于该段落的实例，R27如对式(III)所定义；R38每次出现皆独立地是-OR44，-NHR44，-NR44R45，-卤素，-CN，-OH，或-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R40，R41，R42，和R43每次出现皆独立地是氢或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基；R44和R45独立地是任选被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在一个实例中，对于式(I)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的环A，或式(V)、(VIIIb)、(IXb)、(Xb)或(XIb)的环A2，环A是苯基或5-或6-元杂芳基，环A2是5-或6-元杂芳基，并且该环被一个取代基取代，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，也1-3个，取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-OR70，和-S(O)2R70，和任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基，并且该环进一步任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-CN，-OR71，-NR71R72，-C(O)R73，-C(O)NR71R72，-NHC(O)R73，-S(O)2R73，-S(O)2NR71R72，和-NHS(O)2R73；其中R70，R71，R72，和R73独立地是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，环A是苯基或5-或6-元杂芳基，环A2是5-或6-元杂芳基，并且该环被一个取代基取代，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-OR70，和-S(O)2R70，和任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基；其中R70是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，环A或A2是被一个取代基取代的5-或6-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3和-OCF3，和任选被1-2个氟取代的杂芳基，其中优选环A或A2是被一个取代基取代的吡啶-4-基，咪唑，噻唑，异噻唑，吡唑或***，所述取代基选自任选被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3和-OCF3，任选用1-2个氟取代的吡啶，任选被1-2个氟取代的嘧啶，噻唑，噁唑，和吡唑。
在一个实例中，在式(II)，(VIIIa)，(IXa)，(Xa)或(XIa)中，环A1是被一个取代基取代的5-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个取代基R27取代的芳基，和任选被一个或多个取代基R27取代的杂芳基，并且该环进一步任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。在一个实例中，环A1是被一个取代基取代的5-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的苯基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，并且该环进一步任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。在一个实例中，环A1是被一个取代基取代的5-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，并且该环进一步任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。在一个实例中，环A1是被一个取代基取代的5-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的苯基，或任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，并且该环进一步任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42。其中对于该段落的实例，R27如对式(III)所定义；R38每次出现皆独立地是-OR44，-NHR44，-NR44R45，-卤素，-CN，-OH，或-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R40，R41，R42和R43每次出现皆独立地是氢或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基；R44和R45独立地是任选被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在一个实例中，在式(II)，(VIIIa)，(IXa)，(Xa)或(XIa)中，环A1是用一个取代基取代的5-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-OR70，和-S(O)2R70，和任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基，并且该环进一步任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-CN，-OR71，-NR71R72，-C(O)R73，-C(O)NR71R72，-NHC(O)R73，-S(O)2R73，-S(O)2NR71R72，和-NHS(O)2R73；其中R70，R71，R72，和R73独立地是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，所述环是用一个取代基取代的5-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-OR70，和-S(O)2R70，和任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基；其中R70是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，所述环是用一个取代基取代的5-元杂芳基，所述取代基选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-Br，-CN，-CF3，和-OCF3，和任选用1-2个氟取代的杂芳基，其中优选A1是咪唑，吡唑或***，更优选用一个取代基取代的咪唑，所述取代基选自任选用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-Br，-CN，-CF3，和-OCF3，任选用1-2个氟取代的吡啶，任选用1-2个氟取代的嘧啶，噻唑，噁唑，和吡唑。
在一个实例中，在式(III)，(IV)，(VI)，(VII)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf)中，R6，R7，R8，R9，R10，R10a或R16每次出现皆独立地选自H，取代的或未经取代的C1-C10烷基，取代的或未经取代的C2-C10烯基，取代的或未经取代的C2-C10炔基，取代的或未经取代的3-至10-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基，取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的苯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，-CN，-卤素，-OR12，-SR12，-NR12R13，-C(O)R14，-C(O)NR12R13，-OC(O)NR12R13，-C(O)OR12，-NR15C(O)R14，-NR15C(O)OR12，-NR15C(O)NR12R13，-NR15C(S)NR12R13，-NR15S(O)2R14，-S(O)2NR12R13，-S(O)R14和-S(O)2R14；或者R6，R7，R8或R9中任意2个任选地联接形成3-至7-元环，选自任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的苯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；或者R10，R10a或R11中任意2个，在相邻环原子上的情况下，或者任意2个R16，在相邻环原子的情况下，与它们所连接的原子一起任选地联接形成5-至7-元环，选自任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的苯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的杂环烷基；R11每次出现皆独立地选自H，-C(O)R22，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；以及R22独立地选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；其中R27，R28和R29如上文对式(III)所定义。
在一个实例中，在式(III)，(IV)，(VI)，(VII)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf)中，R6，R7，R8，R9，R10，R10a或R16每次出现皆独立地选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的C2-C6烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的C2-C6炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的3-至8-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的杂芳基，-CN，-卤素，-OR12，-SR12，-NR12R13，-C(O)R14，-C(O)NR12R13，-OC(O)NR12R13，-C(O)OR12，-NR15C(O)R14，-NR15C(O)OR12，-NR15C(O)NR12R13，-NR15C(S)NR12R13，-NR15S(O)2R14，-S(O)2NR12R13，-S(O)R14和-S(O)2R14，其中R12，R13和R15每次出现皆独立地选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；R14每次出现皆独立地选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R28取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R28取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；R11每次出现皆独立地选自H，-C(O)R22，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；以及R22独立地选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基；其中R27，R28和R29如上文对式(III)所定义。
在一个实例中，在式(III)，(IV)，(VI)，(VII)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf)中，R6，R7，R8，R9，R10，R10a或R16每次出现皆独立地选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的C2-C6烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的C2-C6炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的3-至8-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C6环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，-CN，-NO2,卤素，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42；其中R40，R41，R42，和R43每次出现皆独立地选自氢，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的芳基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的杂芳基，条件是R42不是氢；R38每次出现皆独立地选自-OR44，-SR44，-NHR44，-NR44R45，-C(O)R44，-C(O)OR44，-NHC(O)R44，-C(O)NHR45，-C(O)NR44R45，-S(O)2R44，-NHS(O)2R44，-S(O)2NHR45，-S(O)2NR44R45，-卤素，-C(O)OH，-C(O)NH2，-CN，-OH，和-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R44和R45独立地是任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；R11每次出现皆独立地选自H，-C(O)R22，任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个R39取代的芳基，任选被一个或多个R39取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个R39取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个R39取代的3-至8-元杂环烷基；以及R22独立地选自任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个R39取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个R39取代的3-至8-元杂环烷基。
在一个实例中，在式(III)，(IV)，(VI)，(VII)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)或(XVf)中，R6，R7，R8，R9，R10，R10a或R16每次出现皆独立地选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的C3-C6环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的苯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，-CN，-NO2，卤素，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-NR43C(O)R42，-C(O)NR40R41，-S(O)2R42，-NR43S(O)2R42，和-S(O)2NR40R41；R11每次出现皆独立地选自H，-C(O)R22，任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个R39取代的芳基，任选被一个或多个R39取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个R39取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个R39取代的3-至8-元杂环烷基；以及R22独立地选自任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个R39取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个R39取代的3-至8-元杂环烷基。其中对于该段落的实例，R38每次出现皆独立地是-OR44，-NHR44，-NR44R45，-卤素，-CN，-OH，或-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R40，R41，R42，和R43每次出现皆独立地是氢或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基；R44和R45独立地是任选被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在一个实例中，在式(III)，(IV)，(VI)，(VII)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf)中，R6，R10，和R16每次出现皆独立地选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个取代基取代R27取代的芳基，和任选被一个或多个取代基R27取代的杂芳基；R7，R8，R9，和R10a每次出现皆独立地选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基，卤素，-CN，-OR40，-SR40，-NR40R41，-C(O)R42，-C(O)OR40，-C(O)NR40R41，-NR43C(O)R42，-S(O)2R42，-S(O)2NR40R41，和-NR43S(O)2R42；和R11每次出现皆独立地选自H，-C(O)R22，任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个R39取代的芳基，任选被一个或多个R39取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个R39取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个R39取代的3-至8-元杂环烷基；以及R22独立地选自任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个R38取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个取代基R39取代的5-或6-元杂芳基，任选被一个或多个R39取代的C3-C8环烷基，和任选被一个或多个R39取代的3-至8-元杂环烷基。其中对于该段落的实例，R27如对式(III)所定义；R38每次出现皆独立地是-OR44，-NHR44，-NR44R45，-卤素，-CN，-OH，或-NH2；R39每次出现皆独立地是-R38或-R44；R40，R41，R42，和R43每次出现皆独立地是氢或任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R38取代的C1-C6烷基；R44和R45独立地是任选被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；或-NR44R45形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR46R47形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在一个实例中，在式(III)，(IV)，(VI)，(VII)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf)中，R6，R10，和R16每次出现皆独立地选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-OR70，和-S(O)2R70，和任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基；R7，R8，R9，和R10a每次出现皆独立地选自H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-CN，-OR71，-NR71R72，-C(O)R73，-C(O)NR71R72，-NHC(O)R73，-S(O)2R73，-S(O)2NR71R72，和-NHS(O)2R73；和R11每次出现皆独立地选自H，-C(O)R73，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基；其中R70，R71，R72，和R73独立地是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R6，R10，和R16每次出现皆独立地选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-OR70，和-S(O)2R70，和任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基；其中R70是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R6，R10，和R16每次出现皆独立地选自-NHC(O)苯基，-S(O)2CH3，5-或6-元未经取代的环烷基，5-或6-元未经取代的杂环烷基，任选用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-Br，-CN，-CF3，和-OCF3，和任选用1-2个氟取代的杂芳基，其中优选R6，R10，和R16每次出现皆独立地选自任选用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-Br，-CN，-CF3，和-OCF3，任选用1-2个氟取代的吡啶，任选用1-2个氟取代的嘧啶，噻唑，噁唑，和吡唑。
在根据式(I)，(V)，(VIII)，(VIIIb)，(IX)，(IXb)，(X)，(Xb)，(XI)或(XIb)的上述任意实施方式中的一个实例中，环A或A2优选不是3-吡啶基或3,5-嘧啶基。在一个实例中，环A或A2优选不是取代的3-吡啶基或取代的3,5-嘧啶基。
取代基U 1 ，U 2 和U 3
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(IX)，(IXa)，(IXb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)或(XIIf)的实施方式的一个实例中，U1是N或CR1，U2是N或CR1a和U3是CR1b。在一个实例中，U1是N，U2是N和U3是CR1b。在一个实例中，U1是CR1，U2是N和U3是CR1b。在一个实例中，U1是N，U2是CR1a和U3是CR1b。在一个实例中，U1是N或CH，U2是N或CH和U3是CH。在一个实例中，U1是N，U2是N和U3是CH。在一个实例中，U1是CH，U2是N和U3是CH。在一个实例中，U1是N，U2是CH和U3是CH。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(IX)，(IXa)，(IXb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)或(XIIf)的实施方式的一个实例中，U1是N或CR1，U2是CR1a和U3是N或CR1b。在一个实例中，U1是N，U2是CR1a和U3是N。在一个实例中，U1是CR1，U2是CR1a和U3是N。在一个实例中，U1是N或CH，U2是CH和U3是N或CH。在一个实例中，U1是N，U2是CH和U3是CH。在一个实例中，U1是CH，U2是CH和U3是N。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(IX)，(IXa)，(IXb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)或(XIIf)的实施方式的一个实例中，U1是CR1，U2是N或CR1a和U3是N或CR1b。在一个实例中，U1是CR1，U2是N和U3是N。在一个实例中，U1是CH，U2是N或CH和U3是N或CH。在一个实例中，U1是CH，U2是N和U3是N。
在有关式(X)，(Xa)，(Xb)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)或(XVf)的实施方式的一个实例中，U1是CR1和U2是N。在一个实例中，U1是N和U2是CR1a。在一个实例中，U1是N和U2是N。在一个实例中，U1是CH和U2是N。在一个实例中，U1是N和U2是CH。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(IX)，(IXa)，(IXb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，(XIVf)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)或(XVf)的实施方式的一个实例中，R1，R1a和R1b，如果存在，则独立地选自H，氟，未经取代的C1-C2烷基，和C1-C2卤代烷基。
取代基R 2 和R 3
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，或(XIIIf)的实施方式的一个实例中，R2选自H，取代的或未经取代的C1-C4烷基，取代的或未经取代的C2-C4烯基，取代的或未经取代的C2-C4炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；R3选自取代的或未经取代的C1-C4烷基，取代的或未经取代的C2-C4烯基，取代的或未经取代的C2-C4炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起联接形成取代的或未经取代的C3-C6环烷基或取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；或R4和R3联接形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环，以及R2选自H，取代的或未经取代的C1-C4烷基，取代的或未经取代的C2-C4烯基，取代的或未经取代的C2-C4炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，或(XIIIf)的实施方式的一个实例中，R2选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R53取代的C1-C4烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的C3-C6环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的3-至6-元杂环烷基；R3选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R53取代的C1-C4烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的C3-C6环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的3-至6-元杂环烷基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的C3-C6环烷基，或任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的3-至6-元杂环烷基；或R4和R3联接形成任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的3-至8-元杂环，以及R2选自H，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R53取代的C1-C4烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的C3-C6环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的3-至6-元杂环烷基；其中R53每次出现皆独立地是-OR55，-NHR55，-NR55R56，-卤素，-OH，或-NH2；R54每次出现皆独立地是-R53或-R55；R55和R56独立地是未经取代的C3-C6环烷基或任选被一个或多个，1-5个，1-3个，取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR57R58；或-NR55R56形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR57R58形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，或(XIIIf)的实施方式的一个实例中，R2是H，未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，和R3是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或R2和R3联接形成未经取代的C3-C5环烷基环；或R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的5-、6-或7-元杂环烷基环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基，和R2是H，未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R2是H和R3是乙基；或R2和R3联接形成环丙基或环丁基环；或R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的5-、6-或7-元杂环烷基环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基，和R2是H或乙基。在一个实例中，R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的5-、6-或7-元杂环烷基环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基，和R2是H或乙基。在一个实例中，R4和R3与它们所连接的原子一起形成吗啉，吡咯烷，哌啶，或哌嗪环，其中所述吗啉，吡咯烷，哌啶或哌嗪环任选被一个或多个，1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基，而R2是H或乙基。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，或(XIIIf)的实施方式的一个实例中，R2是H和R3是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R2是H和R3是未经取代的C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。在一个实例中，R2是H和R3是乙基，一氟乙基，二氟乙基或三氟乙基。在一个实例中，R2是H和R3是乙基。在一个实例中，R2是H和R3是CH2CH3或CD2CD3。
在有关式(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R3选自取代的或未经取代的C1-C4烷基，取代的或未经取代的C2-C4烯基，取代的或未经取代的C2-C4炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；或R4和R3联接形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环。
在有关式(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R3选自任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R53取代的C1-C4烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的C2-C4炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R53取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的C3-C6环烷基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的3-至6-元杂环烷基；或R4和R3一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R54取代的3-至8-元杂环；其中R53每次出现皆独立地是-OR55，-NHR55，-NR55R56，-卤素，-OH，或-NH2；R54每次出现皆独立地是-R53或-R55；R55和R56独立地是未经取代的C3-C6环烷基或任选被一个或多个，1-5个，1-3个，取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR57R58；或-NR55R56形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR57R58形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
在有关式(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R3是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的5-、6-或7-元杂环烷基环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，取代基取代的5-、6-或7-元杂环烷基环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R4和R3与它们所连接的原子一起形成吗啉，吡咯烷，哌啶，或哌嗪环，其中所述吗啉，吡咯烷，哌啶，或哌嗪环任选被一个或多个，1-3个，取代基取代，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基。
在有关式(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R3是未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R3是未经取代的C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。在一个实例中，R3是乙基，一氟乙基，二氟乙基或三氟乙基。在一个实例中，R3是乙基。在一个实例中，R3是CH2CH3或CD2CD3。
在有关式(IX)，(IXa)，(IXb)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf)的实施方式的一个实例中，R2是H或未经取代的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R2是H或未经取代的C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。在一个实例中，R2是H或乙基，一氟乙基，二氟乙基或三氟乙基。在一个实例中，R2是H或乙基。在一个实例中，R2是乙基，一氟乙基，二氟乙基或三氟乙基。在一个实例中，R2乙基。在一个实例中，R2是CH2CH3或CD2CD3。
取代基R 4
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R4选自-NR65R66，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R59取代的C1-C10烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R59取代的C2-C10烯基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R59取代的C2-C10炔基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R59取代的3-至10-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的苯基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的5或6元杂芳基；或R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的3-至8-元杂环；其中R59每次出现皆独立地是-OR61，-NHR61，-NR61R62，-卤素，-CN，-OH，或-NH2；R60每次出现皆独立地是-R59或-R61；R61和R62独立地是未经取代的C3-C6环烷基或任选被一个或多个，1-5个，1-3个，取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR63R64；或-NR61R62形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR63R64形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；以及其中R65和R66独立地是H，未经取代的C1-C6烷基，或未经取代的C3-C6环烷基。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R4选自-NR65R66，任选被一个或多个，1-5个，1-3个独立选择的取代基R59取代的C1-C6烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R59取代的3-至8-元杂烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的C3-C6环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的3-至6-元杂环烷基，任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的苯基，和任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的5或6元杂芳基；或R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选被一个或多个，1-3个，独立选择的取代基R60取代的5-、6-或7-元杂环；其中R59每次出现皆独立地是-OR61，-NHR61，-NR61R62，-卤素，-CN，-OH，或-NH2；R60每次出现皆独立地是-R59或-R61；R61和R62独立地是未经取代的C3-C6环烷基或任选被一个或多个，1-5个，1-3个，取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR63R64；或-NR61R62形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；其中-NR63R64形成任选被一个或多个，1-3个，未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；以及其中R65和R66独立地是H，未经取代的C1-C6烷基，或未经取代的C3-C6环烷基。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R4选自-NR65R66，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，任选用1-2个取代基取代的C3-C6环烷基，所述取代基独立地选自-F，未经取代的C1-C3烷基，和C1-C3卤代烷基，任选用1-2个取代基取代的4-至6-元杂环烷基，所述取代基独立地选自-F，未经取代的C1-C3烷基，和C1-C3卤代烷基，任选用1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，未经取代的C1-C4烷氧基，和C1-C4卤代烷氧基，和任选用1-3个取代基取代的5或6元杂芳基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基；或R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选用1-2个取代基取代的5-、6-或7-元杂环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基。在一个实例中，R4选自-NR65R66，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，任选用1-2个氟取代的C3-C6环烷基，4-至6-元未经取代的杂环烷基，任选用1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，未经取代的C1-C4烷氧基，和C1-C4卤代烷氧基，和任选用1-3个取代基取代的5或6元杂芳基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基；或R4和R3与它们所连接至的原子一起联接形成任选用1-2个取代基取代的5-、6-或7-元杂环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R4选自-NH2，未经取代的C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，任选用1-2个氟取代的C3-C6环烷基，4-至6-元未取代的杂环烷基，任选用1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，未经取代的C1-C4烷氧基，和C1-C4卤代烷氧基，和任选用1-3个取代基取代的5或6元杂芳基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基；或R4和R3与它们所连接的原子一起联接形成任选用1-2个取代基取代的5-、6-或7-元杂环，所述取代基独立地选自氟，未经取代的C3-C6环烷基，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基，优选其中作为C3-C6环烷基的R4是环丙基，环丁基或环戊基，各自任选用1-2个氟取代，以及作为4-至6-元未经取代的杂环烷基的R4是氧杂环丁烷，四氢呋喃或四氢吡喃，以及作为5或6元杂芳基的R4是吡啶基，嘧啶基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，咪唑基，噻唑基，或噁唑基，各自任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-CN，未经取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基。
在式(IX)，(IXa)，(IXb)，(XVa)，(XVb)，(XVc)，(XVd)，(XVe)，或(XVf)的一个实例中，q是1或2，Z是C(R24)2和各R24独立地是H，氟，未经取代的C1-C4烷基，或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，q是1或2，Z是C(R24)2和各R24独立地是H，氟，未经取代的C1-C2烷基，或C1-C2卤代烷基。在一个实例中，q是1或2，Z是C(R24)2和各R24是H。在一个实例中，q是2，Z是O而各R24独立地是H，氟，未经取代的C1-C4烷基，或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，q是2，Z是O而各R24独立地是H，氟，未经取代的C1-C2烷基，或C1-C2卤代烷基。在一个实例中，q是2，Z是O而各R24是H。在一个实例中，q是2，Z是N(R67)，而各R24独立地是H，氟，未经取代的C1-C4烷基，或C1-C4卤代烷基。在一个实例中，q是2，Z是N(R67)，R67是H，未经取代的C3-C6环烷基或未经取代的C1-C4烷基，而各R24独立地是H，氟，未经取代的C1-C2烷基，或C1-C2卤代烷基。在一个实例中，q是2，Z是N(R67)，R67是H或未经取代的C1-C2烷基，而各R24是H。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(X)，(Xa)，(Xb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，U1是N，U2是N，U3是CH，R2是H，R3是乙基，和R4是环丁基。
在一个实例中，提供根据式(XIVa)的化合物，其中U1是N，U2是N，R1b是H，R3是乙基，和R4是环丁基，优选其中R6是任选用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自-F，-Cl，-Br，-CN，-CF3，和-OCF3。
在有关式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(XI)，(XIa)，(XIb)，(XIIa)，(XIIb)，(XIIc)，(XIId)，(XIIe)，(XIIf)，(XIIIa)，(XIIIb)，(XIIIc)，(XIIId)，(XIIIe)，(XIIIf)，(XIVa)，(XIVb)，(XIVc)，(XIVd)，(XIVe)，或(XIVf)的实施方式的一个实例中，R4优选不是苄基。在根据式(I)的任意实施方式的又一实例中，R4优选不是卤素-取代的苄基。在一个特定实例中，R4是优选不是：
Figure BDA00003249590200701
在一种实施方式中，提供具有根据式(XVI)的结构的化合物：
Figure BDA00003249590200711
或其盐或溶剂化物，其中：
X1是C或N并且虚线代表单键或双键；
A3是环，选自苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噻唑，异噁唑，***，噻二唑，苯并咪唑，吲哚，吡咯并[2,3-b]吡啶，喹啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，和二氢-咪唑；
R74是氢或甲基；
R75是氢，甲基(例如-CD3或-CH3)，乙基(例如-CD2CD3或-CH2CH3)，-CH2-环丙基，或-CH2CF3；
R76是甲基(例如-CD3或-CH3)，乙基(例如-CD2CD3或-CH2CH3)，-CH2-环丙基，或-CH2CF3；
或R75和R76与它们所连接的碳原子任选地一起联接形成环丁基；
R77选自-NH2，-NHCH3，-NH环丙基，吡咯烷，-CH2-环丙基，-CH(CH3)-环丙基，环丙基，任选用1或2个氟取代的环丁基，任选用1或2个氟取代的环戊基，异丙基(例如-CH(CH3)2或-CD(CD3)2)，-CH2CH2CF3，四氢吡喃，四氢呋喃，氧杂环丁烷，任选用1或2个取代基R80取代的苯基，任选用1个取代基R81取代的吡唑，和嘧啶；
或R77和R76与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的5-至7-元杂环，选自
其中
Figure BDA00003249590200721
代表式I的核心环，也即N连接至R77和C连接至R76；
或R77，R75和R76与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的7-元杂环，选自
和
Figure BDA00003249590200723
其中
Figure BDA00003249590200724
代表式I的核心环，也即N连接至R77和C连接至R76/R75；
R78是氢，-Br，-CN，-CH3，-CH2CN，-CH2CH2NH2，-OH，-O-，=O，-OCH3，-O苄基，-C(O)OH，-C(O)OCH3，-C(O)OCH2CH3，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-NH2，=NH，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHS(O)2CH3，-S(O)2CH3，苯基，噻唑，吡啶或吡嗪；
R79是氢，-Cl，-Br，-CH3，-CF3，-CH2NH2，-NH2，-CH2NHC(O)OCH3，-CH2NHC(O)CH3，-CH2NHC(O)苯基，-CH2NHS(O)2CH3，-CH2NHS(O)2苯基，-NHC(O)CH3，-NHC(O)OCH3，-NHC(O)苯基，-NHS(O)2CH3，-NHS(O)2苯基，-CH≡CH苯基，环丙基，环戊烯基，苄基，任选用1、2或3个取代基R82取代的苯基，任选用1个氟取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡唑，噻唑，噁唑，任选用1个氯取代的噻吩，吡咯烷，噁唑烷酮，吡咯烷酮，二氢吡喃，四氢吡喃，吗啉，4-甲基-哌嗪，吡咯烷-二酮，吡啶酮，异喹啉，或喹啉；
R80每次出现皆独立地是-C(O)NH2，氟，氯，氰基，吡唑，***，吡啶或嘧啶；
R81是甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基，环丙基，或-CH2-环丙基；和
R82每次出现皆独立地选自氟，氯，溴，-S(O)2CH3，-OCF3，-CF3，-CN，吡啶，***，和吡唑。
在一种实施方式中，提供具有根据式(XVI)的结构的化合物，或其盐或溶剂化物，其中：
A3是环，选自苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-4-基，吡啶-2-酮-4-基，吡啶-4-亚胺，吡咯-2-基，吡唑-1-基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基，异噻唑-4-基，异噁唑-4-基，1,2,3-***-5-基，1,2,4-***-1-基，1,2,3-噻二唑-5-基，苯并咪唑-1-基，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-7-基，吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，喹啉-8-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，和4,5-二氢-1H-咪唑-1-基(A3取向结构上优选如下：
Figure BDA00003249590200741
其中
Figure BDA00003249590200742
代表X1至4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶核心7-位的连接)；
R74是氢或-CH3；
R75是氢，-CD3，-CH3，-CD2CD3，-CH2CH3，-CH2-环丙基，或-CH2CF3；
R76是-CD3，-CH3，-CD2CD3，-CH2CH3，-CH2-环丙基，或-CH2CF3；
或R75和R76与它们所连接的碳原子任选地一起联接形成环丁基；
R77选自-NH2，-NHCH3，-NH环丙基，吡咯烷-1-基，-CH2-环丙基，-CH(CH3)-环丙基，环丙基，环丁基，3-氟环丁基，3,3-二氟环丁基，环戊基，3,3-二氟环戊基，-CH(CH3)2，-CD(CD3)2，-CH2CH2CF3，四氢-2H-吡喃-4-基，四氢呋喃-3-基，氧杂环丁烷-3-基，苯基，4-氟-苯基，4-氯-苯基，3-氰基-苯基，4-氰基-苯基，3-嘧啶-5-基-苯基，3-吡唑-1-基-苯基，3-吡啶-3-基-苯基，3-1,2,4-***-1-基-苯基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，1-甲基-吡唑-4-基，1-环丙基-吡唑-4-基，1-环丙基甲基-吡唑-4-基，1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-吡唑-4-基，和嘧啶-5-基；
或R77和R76与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的5-至7-元杂环，选自
Figure BDA00003249590200743
其中代表式I的核心环，也即N连接至R77以及C连接至R76；
或R77，R75和R76与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的7-元杂环，选自
Figure BDA00003249590200751
其中代表式I的核心环，也即N连接至R77以及C连接至R76/R75；
R78是氢，-Br，-CN，-CH3，-CH2CN，-CH2CH2NH2，-OH，=O，-O-，-OCH3，-O苄基，-C(O)OH，-C(O)OCH3，-C(O)OCH2CH3，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHS(O)2CH3，-S(O)2CH3，苯基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，吡啶-3-基，和吡嗪-2-基；
R79是氢，-Cl，-Br，-CH3，-CF3，-CH2NH2，-NH2，-CH2NHC(O)OCH3，-CH2NHC(O)CH3，-CH2NHC(O)苯基，-CH2NHS(O)2CH3，-CH2NHS(O)2苯基，-NHC(O)CH3，-NHC(O)OCH3，-NHC(O)苯基，-NHS(O)2CH3，-NHS(O)2苯基，-CH≡CH苯基，环丙基，环戊-1-烯基，苄基，任选用1、2或3个取代基R82取代的苯基，吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，吡啶-3-基，5-氟-吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-3-基，吡唑-1-基，吡唑-5-基，吡唑-4-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噁唑-2-基，5-Cl-噻吩-2-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-2-酮-3-基，2-氧代吡咯烷-1-基，3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-2,5-二酮-1-基，吡啶-2-酮-1-基，异喹啉-1-基，喹啉-5-基，和喹啉-3-基；和
R82提供苯基环的取代，选自4-S(O)2CH3，3-OCF3，4-OCF3，3-CF3，4-CF3，2-F，3-F，3-Cl，3-Br，4-F，2,3-二F，2,4-二F，2-Cl-4-F，3,4-二F，3,5-二Cl，3,5-二F，3-F-5-CF3，3-Cl-4-F，3-CN，4-CN，3,4,5-三F，3-吡啶-3-基，3-1,2,4-***-1-基，和3-吡唑-1-基。
在一种实施方式中，提供具有根据式(XVI)的结构的化合物，或其盐或溶剂化物，其中：
A3是环，选自苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-酮，吡啶-4-亚胺，吡唑-1-基，吡唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基，1,2,3-***-5-基，1,2,4-***-1-基，1,2,3-噻二唑-5-基，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-7-基，哌嗪-1-基，4,5-二氢-1H-咪唑-1-基；
R74是氢或-CH3；
R75是氢，-CD3，-CH3，-CD2CD3，-CH2CH3或-CH2CF3；
R76是-CD3，-CH3，-CD2CD3，-CH2CH3，或-CH2CF3；
或R75和R76与它们所连接的碳原子任选地一起联接形成环丁基；
R77选自-NH2，环丙基，环丁基，3,3-二氟环丁基，环戊基，-CH(CH3)2，-CD(CD3)2，-CH2CH2CF3，四氢-2H-吡喃-4-基，四氢呋喃-3-基，氧杂环丁烷-3-基，苯基，4-氟-苯基，4-氯-苯基，3-氰基-苯基，4-氰基-苯基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，1-甲基-吡唑-4-基，和嘧啶-5-基；
或R77和R76与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的5-至6-元杂环，选自
Figure BDA00003249590200761
其中
Figure BDA00003249590200762
代表式I的核心环，也即N连接至R77和C连接至R76；
R78是氢，-CN，-Br，-CH3，-CH2CN，-CH2CH2NH2，-OH，=O，-O-，-C(O)OH，-C(O)OCH3，-C(O)OCH2CH3，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-NH2，-N(CH3)2，-NHS(O)2CH3，苯基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，或吡啶-3-基；
R79是氢，-Cl，-CH3，-NH2，-CH2NHC(O)OCH3，-CH2NHC(O)CH3，-CH2NHS(O)2CH3，-NHC(O)CH3，-NHC(O)OCH3，-NHS(O)2CH3，环丙基，环戊-1-烯基，任选用1、2或3个取代基R82取代的苯基，吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-3-基，吡唑-1-基，吡唑-5-基，吡唑-4-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噁唑-2-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-2-酮-3-基，2-氧代吡咯烷-1-基，四氢-2H-吡喃-4-基，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，喹啉-5-基，或喹啉-3-基；和
R82提供苯基环的取代，选自4-S(O)2CH3，4-CF3，3-F，3-Cl，3-Br，4-F，2,4-二F，3,4-二F，3,5-二F，3-Cl-4-F，4-CN，3-1,2,4-***-1-基，和3-吡唑-1-基。
在一种实施方式中，提供具有根据式(XVI)的结构的化合物，或其盐或溶剂化物，其中：
A3是环，选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-酮，吡啶-4-亚胺，吡唑-1-基，吡唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基，1,2,4-***-1-基，和1,2,3-噻二唑-5-基；
R74是氢；
R75是氢，-CD3，-CH3，-CD2CD3，或-CH2CH3；
R76是-CD3，-CH3，-CD2CD3，或-CH2CH3；
R77选自-NH2，环丙基，环丁基，环戊基，-CH(CH3)2，-CD(CD3)2，四氢-2H-吡喃-4-基，四氢呋喃-3-基，氧杂环丁烷-3-基，4-氯-苯基，4-氰基-苯基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，1-甲基-吡唑-4-基，和嘧啶-5-基；
或R77和R76与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的5-至6-元杂环，选自
其中
Figure BDA00003249590200772
代表式I的核心环，也即N连接至R77和C连接至R76；
R78是氢，-CH3，-CH2CH2NH2，-OH，-O-，-C(O)OH，-C(O)OCH2CH3，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-NHCH3，或吡啶-3-基；和
R79是氢，苯基，4-甲磺酰基-苯基，4-氟-苯基，2,3-二氟-苯基，2,4-二氟-苯基，吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-3-基，吡唑-5-基，吡唑-4-基，噻唑-2-基，噁唑-2-基，或噁唑烷-2-酮-3-基。
在一种实施方式中，对于式(XVI)化合物，R75，R76和R77经选择以提供选自式(XVIa)，式(XVIb)，式(XVIc)，式(XVId)和式(XVIe)的如下结构：
Figure BDA00003249590200781
或其盐或溶剂化物，其中：
C是吡唑，其中R81结合至吡唑环中的氮之一；
Y是O或N-CH3；和
X1，A3，R74，R75，R76，R78，R79，R80和R81如对式XVI所定义。
在一种实施方式中，对于式(XVI)化合物，结合至R75和R76的碳处的优选立体异构体如下：
在R75是H和R76是-CD3，-CH3，-CD2CD3，-CH2CH3，-CH2-环丙基，或-CH2CF3，优选-CD2CD3，-CH2CH3，或-CH2CF3的情况下，优选的异构体由式(XVIf)的下述结构代表：
Figure BDA00003249590200791
以及在R75是-CD2CD3，-CH2CH3，或-CH2CF3，和R76和R77与它们所连接的原子一起组合形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环的情况下，优选的异构体由式(XVIg)的下述结构代表，其中连接R76和R77的虚线代表上文式(XVI)中提供的环之一：
Figure BDA00003249590200792
在一种实施方式中，提供具有选自式(XVIIa)，式(XVIIb)，式(XVIIc)，式(XVIId)和式(XVIIe)的如下结构的化合物：
或其盐或溶剂化物，其中：
X2是C或N并且虚线代表单键或双键；
Y是O或N-CH3；
A4选自苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-酮，吡啶-4-亚胺，吡唑-1-基，吡唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基，异噻唑-4-基，异噁唑-4-基，1,2,3-***-5-基，1,2,4-***-1-基，1,2,3-噻二唑-5-基，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-7-基，哌嗪-1-基，4,5-二氢-1H-咪唑-1-基；
B选自任选被1、2或3个取代基R89取代的苯基，吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-3-基，吡唑-1-基，吡唑-5-基，吡唑-4-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噁唑-2-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-2-酮-3-基，2-氧代吡咯烷-1-基，四氢-2H-吡喃-4-基，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，喹啉-5-基，和喹啉-3-基；
C是吡唑，其中R88结合至吡唑环中的氮之一；
R83是氢或-CH3；
R84是-CD2CD3或-CH2CH3；
R85是氢，-CH3，-Br，-CN，或-NH2；
R86是氢，-F，-Cl，-C(O)NH2，或-CN；
R87是氢，-F，-Cl，-C(O)NH2，或-CN；
R88是氢，甲基，环丙基，或-CH2-环丙基；和
R89每次出现皆独立地选自氟，氯，溴，-S(O)2CH3，-OCF3，-CF3，-CN，吡啶，***，和吡唑。
在一种实施方式中，提供具有选自式(XVIIa)，式(XVIIb)，式(XVIIc)，式(XVIId)，和式(XVIIe)的结构的化合物，或其盐或溶剂化物，其中：
X2是C或N并且虚线代表单键或双键；
Y是O或N-CH3；
A4选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-酮，吡啶-4-亚胺，吡唑-1-基，吡唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基，1,2,4-***-1-基，和1,2,3-噻二唑-5-基；
B选自苯基，4-甲磺酰基-苯基，4-氟-苯基，2,3-二氟-苯基，2,4-二氟-苯基，吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-3-基，吡唑-5-基，吡唑-4-基，噻唑-2-基，噁唑-2-基，或噁唑烷-2-酮-3-基；
R83是氢或-CH3；
R84是-CD2CD3或-CH2CH3；
R85是氢，-CH3，-Br，-CN，或-NH2；
R86是氢，-F，-Cl，-C(O)NH2，或-CN；
R87是氢，-F，-Cl，-C(O)NH2，或-CN；和
R88是-CH3，环丙基，或-CH2-环丙基。
在一种实施方式中，提供具有选自式(XVIIb)，式(XVIIc)，式(XVIId)，和式(XVIIe)的结构的化合物，或其盐或溶剂化物，其中：
X2是C或N并且虚线代表单键或双键；
Y是O或N-CH3；
A4选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡唑-4-基，和咪唑-1-基；
B选自苯基，4-氟-苯基，2,3-二氟-苯基，2,4-二氟-苯基，5-氟-吡啶-2-基，和噻唑-2-基；
R83是氢；
R84是-CD2CD3或-CH2CH3；
R85是氢或-CH3；和
R88是-CH3。
如本文描述的示范性化合物，例如式(I)化合物，及其体外生物学活性列于实施例A的表中。
体外活性
如本申请描述的某些化合物，例如式(I)化合物，展示各种体外生物学活性(参见例如实施例A)，比如对polo样激酶类(PLKs)的活性。用于确定PLK活性的体外测试是本领域已知的，并且本申请描述了示范性的测试方式(参见例如实施例A)。如本申请描述的许多化合物，例如式(I)化合物，特别对PLK2有活性，但也可以抑制PLK1和PLK3。
在一个实例中，如本文描述的化合物，例如式(I)化合物是PLK2的抑制剂，其IC50小于约50μM，小于约40μM，小于约30μM，小于约20μM或小于约10μM。在又一实例中，式(I)化合物展示对PLK2的抑制性活性，其IC50小于约9μM，小于约8μM，小于约7μM，小于约6μM，小于约5μM，小于约4μM，小于约3μM，小于约2μM，或小于约1μM。在又一实例中，式(I)化合物展示对PLK2的抑制性活性，其IC50小于约0.9μM，小于约0.8μM，小于约0.7μM，小于约0.6μM，小于约0.5μM，小于约0.4μM，小于约0.3μM，小于约0.2μM。在一个特定实例中，式(I)化合物展示对PLK2的抑制性活性，其IC50小于约0.1μM(100nM)。在又一特别实例中，式(I)化合物展示对PLK2的抑制性活性，其IC50小于约90nM，小于约80nM，小于约70nM，小于约60nM，小于约50nM，小于约40nM，小于约30nM或小于约20nM。在又一特别实例中，式(I)化合物展示对PLK2的抑制性活性，其IC50小于约10nM。
在一个实例中，如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，也是PLK1的抑制剂，其IC50小于约1μM，小于约0.9μM，小于约0.8μM，小于约0.7μM，小于约0.6μM，小于约0.5μM，小于约0.4μM，小于约0.3μM，小于约0.2μM。在一个特定实例中，式(I)化合物展示对PLK1的抑制性活性，其IC50小于约0.1μM(100nM)。在又一特别实例中，式(I)化合物展示对PLK1的抑制性活性，其IC50小于约90nM，小于约80nM，小于约70nM，小于约60nM，小于约50nM，小于约40nM，小于约30nM或小于约20nM。在又一特别实例中，式(I)化合物展示对PLK1的抑制性活性，其IC50小于约10nM。
在一个实例中，如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，抑制PLK2并且对PLK家族的某些其它成员有选择性。特别地，式(I)化合物抑制PLK2并且对PLK1或PLK3有选择性。出于本申请的意图，将本发明化合物相对其它PLKs对PLK2的选择性以IC50值的比率表达。它们能够用本领域已知的或本文描述的测试(参见例如实施例A)来确定。
在一个实例中，如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，抑制PLK2并且对其它激酶类有选择性。特别地，式(I)化合物抑制PLK2和并且对选自CDK-1，CDK-2，CDK-5，CLK-1，CLK-2，CLK-3，CLK-4，NEK-1，NEK-2，NEK-4，NEK-6，NEK-7，MAP4K4和STK16的一种或多种激酶类有选择性。在一个实例中，化合物对其它激酶类有选择性，比如选自CDK-1，CDK-2，CDK-5，CLK-1，CLK-2，CLK-3，CLK-4，NEK-1，NEK-2，NEK-4，NEK-6，NEK-7，MAP4K4和STK16的一种或多种激酶类，并且对包括PLK1或PLK3的其它PLK家族成员有选择性。出于本申请的意图，将本发明化合物相对其它激酶类对PLK2的选择性以IC50值比率表达，或在某些情况下表示为在给定的化合物浓度比如于10μM下%抑制的比率，其能够用本领域已知的或本文描述的测试(参见例如实施例A)来确定。
如本文描述的某些化合物的特征在于牵涉PLK2和PLK1的下述抑制性活性。在一个实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约1，小于约0.9，小于约0.8，小于约0.7，小于约0.6，小于约0.5，小于约0.4，小于约0.3，小于约0.2或小于约0.1。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约0.09，小于约0.08，小于约0.07，小于约0.06，小于约0.05，小于约0.04，小于约0.03，小于约0.02或小于约0.01。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约0.009，小于约0.008，小于约0.007，小于约0.006，小于约0.005，小于约0.004，小于约0.003，小于约0.002或小于约0.001。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约0.0009，小于约0.0008，小于约0.0007，小于约0.0006，小于约0.0005，小于约0.0004，小于约0.0003，小于约0.0002或小于约0.0001。
如本文描述的某些化合物的特征在于牵涉PLK2和PLK3的下述抑制性活性。在一个实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约1，小于约0.9，小于约0.8，小于约0.7，小于约0.6，小于约0.5，小于约0.4，小于约0.3，小于约0.2或小于约0.1。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约0.09，小于约0.08，小于约0.07，小于约0.06，小于约0.05，小于约0.04，小于约0.03，小于约0.02或小于约0.01。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约0.009，小于约0.008，小于约0.007，小于约0.006，小于约0.005，小于约0.004，小于约0.003，小于约0.002或小于约0.001。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约0.0009，小于约0.0008，小于约0.0007，小于约0.0006，小于约0.0005，小于约0.0004，小于约0.0003，小于约0.0002或小于约0.0001。
如本文描述的某些化合物的特征在于牵涉PLK2，PLK1和PLK3的下述抑制性活性。在一个实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约1，小于约0.9，小于约0.8，小于约0.7，小于约0.6，小于约0.5，小于约0.4，小于约0.3，小于约0.2或小于约0.1而IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约1，小于约0.9，小于约0.8，小于约0.7，小于约0.6，小于约0.5，小于约0.4，小于约0.3，小于约0.2或小于约0.1。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约0.09，小于约0.08，小于约0.07，小于约0.06，小于约0.05，小于约0.04，小于约0.03，小于约0.02或小于约0.01而IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约0.09，小于约0.08，小于约0.07，小于约0.06，小于约0.05，小于约0.04，小于约0.03，小于约0.02或小于约0.01。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约0.009，小于约0.008，小于约0.007，小于约0.006，小于约0.005，小于约0.004，小于约0.003，小于约0.002或小于约0.001而IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约0.009，小于约0.008，小于约0.007，小于约0.006，小于约0.005，小于约0.004，小于约0.003，小于约0.002或小于约0.001。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(PLK1)的比率小于约0.0009，小于约0.0008，小于约0.0007，小于约0.0006，小于约0.0005，小于约0.0004，小于约0.0003，小于约0.0002或小于约0.0001而IC50(PLK2)/IC50(PLK3)的比率小于约0.0009，小于约0.0008，小于约0.0007，小于约0.0006，小于约0.0005，小于约0.0004，小于约0.0003，小于约0.0002或小于约0.0001。
如本文描述的某些化合物的特征在于牵涉PLK2和其它激酶类的下述抑制性活性。在一个实例中，IC50(PLK2)/IC50(激酶)的比率小于约1，小于约0.9，小于约0.8，小于约0.7，小于约0.6，小于约0.5，小于约0.4，小于约0.3，小于约0.2或小于约0.1。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(激酶)的比率小于约0.09，小于约0.08，小于约0.07，小于约0.06，小于约0.05，小于约0.04，小于约0.03，小于约0.02或小于约0.01。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(激酶)的比率小于约0.009，小于约0.008，小于约0.007，小于约0.006，小于约0.005，小于约0.004，小于约0.003，小于约0.002或小于约0.001。在又一实例中，IC50(PLK2)/IC50(激酶)的比率小于约0.0009，小于约0.0008，小于约0.0007，小于约0.0006，小于约0.0005，小于约0.0004，小于约0.0003，小于约0.0002或小于约0.0001。其中优选(激酶)是选自CDK-1，CDK-2，CDK-5，CLK-1，CLK-2，CLK-3，CLK-4，NEK-1，NEK-2，NEK-4，NEK-6，NEK-7，MAP4K4和STK16的一种或多种激酶类。
如本文描述的某些化合物的特征在于牵涉PLK2和其它激酶类的下述抑制性活性。在一个实例中，[于10μM的%抑制(激酶)]/[于10μM的%抑制(PLK2)]的比率小于约1，小于约0.9，小于约0.8，小于约0.7，小于约0.6，小于约0.5，小于约0.4，小于约0.3，小于约0.2或小于约0.1。在又一实例中，[于10μM的%抑制(激酶)]/[于10μM的%抑制(PLK2)]的比率小于约0.09，小于约0.08，小于约0.07，小于约0.06，小于约0.05，小于约0.04，小于约0.03，或小于约0.02。其中优选(激酶)选自CDK-1，CDK-2，CDK-5，CLK-1，CLK-2，CLK-3，CLK-4，NEK-1，NEK-2，NEK-4，NEK-6，NEK-7，MAP4K4和STK16的一种或多种激酶类。
体内活性
如本文描述的某些化合物展示体内生物学活性，比如在试验动物的脑中的α-突触核蛋白磷酸化的减少。能够用来评价如本文描述的化合物的潜在体内有益效果的体内模型描述于实施例B。例如，与用媒介物处理的小鼠相比，用如本文描述的化合物给药的小鼠显示其脑组织(例如大脑皮质)中降低的磷酰化的α-突触核蛋白(例如p-Ser-129-α-突触核蛋白)的水平。
如本文描述的某些化合物的特征在于牵涉试验动物(例如啮齿动物，比如小鼠、大鼠、兔等)的脑组织(例如，大脑的皮质)中的p-Ser-129-α-突触核蛋白和总α-突触核蛋白浓度的下述体内生物学活性。在一个实例中，将如本文描述的化合物给药至试验动物(例如剂量为约50mg，约100mg，约200mg或约300mg/kg)引起试验动物脑组织中p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率的降低，其相对可比拟的未处理(用媒介物处理的)试验动物的脑组织中的p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率为至少约1%，至少约2%，至少约3%，至少约4%，至少约5%，至少约6%，至少约7%，至少约8%，至少约9%或至少约10%。在又一实例中，将如本文描述的化合物给药至试验动物(例如剂量为约50mg，约100mg，约200mg或约300mg/kg)引起试验动物脑组织中p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率的降低，其相对可比拟的未处理(用媒介物处理的)试验动物的脑组织中的p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率为至少约11%，至少约12%，至少约13%，至少约14%，至少约15%，至少约16%，至少约17%，至少约18%，至少约19%或至少约20%。
在又一实例中，将如本文描述的化合物给药至试验动物(例如剂量为约50mg，约100mg，约200mg或约300mg/kg)引起试验动物脑组织中p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率的降低，其相对可比拟的未处理(用媒介物处理的)试验动物的脑组织中的p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率为至少约21%，至少约22%，至少约23%，至少约24%，至少约25%，至少约26%，至少约27%，至少约28%，至少约29%或至少约30%。在又一实例中，将如本文描述的化合物给药至试验动物(例如剂量为约50mg，约100mg，约200mg或约300mg/kg)引起试验动物脑组织中p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率的降低，其相对可比拟的未处理(用媒介物处理的)试验动物的脑组织中的p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率为至少约31%，至少约32%，至少约33%，至少约34%，至少约35%，至少约36%，至少约37%，至少约38%，至少约39%或至少约40%。在又一实例中，将如本文描述的化合物给药至试验动物(例如剂量为约50mg，约100mg，约200mg或约300mg/kg)引起试验动物脑组织中p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率的降低，其相对可比拟的未处理(用媒介物处理的)试验动物的脑组织中的p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率为至少约41%，至少约42%，至少约43%，至少约44%，至少约45%，至少约46%，至少约47%，至少约48%，至少约49%或至少约50%。在又一实例中，将如本文描述的化合物给药至试验动物(例如剂量为约50mg，约100mg，约200mg或约300mg/kg)引起试验动物脑组织中p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率的降低，其相对可比拟的未处理(用媒介物处理的)试验动物的脑组织中的p-Ser-129-α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率为至少约51%，至少约52%，至少约53%，至少约54%，至少约55%，至少约56%，至少约57%，至少约58%，至少约59%或至少约60%。
本发明化合物的合成
如本文描述的化合物能够用有机合成领域已知的方法和本文实施例中描述的那些方法来制备。原料和各种中间体可以得自商业来源，制备自可商购的化合物，和/或用已知合成方法制备。比如说，如本文描述的化合物以及全部中间体能够通过已知过程用液相或固相技术合成。制备如本文描述的化合物的示范性程序概述于下述方案中。
额外地，对本领域技术人员来说明显的是，可能需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不希望的反应。适用于各种官能团的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的适宜条件是本领域所熟知的。例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York,1999及其引用的参考文献中描述了许多保护基团。
在一个实例中，如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，能够从例如用下述方案1中所概述的程序制备的氯取代的化合物E或E1制备：
方案1
Figure BDA00003249590200891
在方案1中，U1，U2，U3，R2，R3和R4如本文所定义(参见例如式(I))。化合物B能够这样制备自化合物A：将氨基酸酯还原胺化，随后与2,4-二氯-5-硝基嘧啶进行能够通过各种合成方法实现的偶联形成化合物C。为了从未经取代的氨基酸化合物A和适于R4的醛或酮制备N-取代的氨基酸酯比如化合物B，在一定范围内的温度(-78℃至回流)下在存在或不存在催化量乙酸的含醇的或氯碳或其它非质子非极性溶剂中，三乙酰氧基硼氢化钠特别适于还原胺化(A.F.Abdel-Magid，K.G.Carson，B.D.Harris，C.A.Maryanoff，R.D.Shah，J.Org.Chem.，1996，61，3849-3862)。用于还原胺化的备择试剂氰基硼氢化钠(Ellen W.Baxter，Allen B.Reitz，Reductive Aminations of Carbonyl Compounds withBorohydride and Borane Reducing Agents in Organic Reactions,2002,John Wiley and Sons)。该试剂能够在含醇的或非极性非质子溶剂于一定范围的温度(-78℃至回流)有效使用，常常加入催化量乙酸以增强原位产生需要的亚胺中间体。2,4-二氯-5-硝基嘧啶的N-芳基化(化合物B至化合物C)能够通过各种方法实现。Buchwald-Hartwig胺化是能获得有用量的化合物C的通用方法(John P.Wolfe and Stephen L.Buchwald(2004),(Palladium-Catalyzed Amination Of Aryl Halides And Aryl Triflates,Org.Synth.,Coll.Vol.10:423;Frederic Paul,Joe Patt,John F.Hartwig(1994)Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds.Reaction intermediates and catalyst improvements in the heterocross-coupling of aryl halides and tin amides J.Am.Chem.Soc.116:5969-5970)。然而，该嘧啶类似物的5-硝基活化4-Cl的取代倾向，并且在用简单的碱促亲核取代化学的情况下常常导致4-位相对2-位的优先N-芳基化。能够使用的典型碱是醇盐，NaH，NaOH，K2CO3，Na2CO3或三烷基胺；温度范围可以是-78℃至溶剂的回流温度；所用溶剂可以是极性或非极性非质子溶剂，包括DMF，乙腈，氯碳溶剂，THF或DME。
化合物C的闭环通过热乙酸中的硝基官能团的铁还原方便地引起，提供环化的蝶啶环化合物D。用于该转化的温度范围能够是环境温度至溶剂的回流点。将化合物C转化为化合物D的备择途径能够采取使用各种试剂(Pd-C/H2；SnCl4；Ph3P/H3O+等)的硝基至胺的分步还原，随后在包括水、醇和冰乙酸，非极性非质子(氯仿，THF)和极性非质子溶剂(DMF，乙腈)的各种溶剂中于环境至溶剂的回流温度的温度范围环化为D。另外，在某些情况下可以有利的是加入催化量的酸比如数滴无机酸、乙酸或芳基磺酸来催化闭环。
其中U1=U2=-N-而U3=-CR1b-的***类似物(化合物E)能够通过牵涉产生亚铵膦酸盐中间体的三步程序制备自化合物D，首先用强碱(比如KOtBu，LDA，LiHMDS，NaH)使胺-NH-脱质子化，然后用氯代磷酸二乙酯淬灭所得氧基阴离子以形成亚铵膦酸盐。用于这些转化的最有利的溶剂是醚比如二***，THF，二噁烷和DME；用于该步骤的温度范围是环境温度至-78℃。在环境温度加入过量肼，在该温度搅拌混合物1至48小时。然后，肼加合产品可以通过色谱法分离和纯化，或者作为粗制品进行后续步骤；将其分散在适当的原酸三烷基酯中(例如对于R1b是H的实例是原甲酸三甲酯，对于R1b是甲基的实例是原乙酸酯)，在环境温度至原酸酯回流温度的温度范围搅拌0.25至8小时的时间段。
咪唑类似物，其中U1=-N-和U2=U3=-CH-(化合物E1)，能够从相同的亚铵磷酸盐中间体制备自化合物D：在非极性非质子溶剂比如THF，DME，***或二噁烷中于0℃至回流的温度范围用(1,1-二甲氧基-2-氨基)乙醇猝灭，随后用无机酸水溶液水解并在相同介质中于加热或不加热下环化。
形成所述***或咪唑类似物中所用的最终各步骤(也即将化合物D转化为化合物E或E’)能够应用于具有化合物D的蝶啶酮核心的各种化合物，比如描述于PCT国际公开号WO2011/079118中的那些化合物。
在一个实例中，式(I)化合物制备自E或E1，如下述方案2中的概述：
方案2
Figure BDA00003249590200911
化合物F，其中基团A1经由环状杂烷基或环状杂芳基中包括的N-原子连接至蝶啶核心，能够通过包括简单环状杂烷基胺(比如吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，等)至环状杂芳基胺(比如C-取代的或未经取代的咪唑和C-取代的或未经取代的吡唑)的胺的Buchwald-Hartwig偶联[John P.Wolfe and Stephen L.Buchwald(2004),(Palladium-CatalyzedAmination Of Aryl Halides And Aryl Triflates,Org.Synth.,Coll.Vol.10:423;Frederic Paul,Joe Patt,John F.Hartwig(1994)Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds;Reactionintermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling ofaryl halides and tin amides J.Am.Chem.Soc.116:5969-5970]衍生自化合物E或E1。另选地，具有简单环状杂烷基胺(比如吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪等)的产品F能够这样获得：在50℃至150℃，将过量液体胺直接与E或E1加热1至8h。化合物G，其中环A1是未经取代的咪唑，能够通过将E或E1的混合物与过量咪唑简单地熔化而获得。化合物H能够这样合成自E或E1：使用必要的取代硼酸，采用Suzuki偶联条件(Suzuki，A.Pure Appl.Chem.1991，63，419-422)；或者使用必要的三烷基锡类似物，采用Stille偶联条件(Stille，J.K.Angew.Chem.中间体Ed.Engl.1986，25，508-524)。
在一个实例中，如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，可以用方案1和2的方法制备。例如，化合物D能够与方案2类似地反应以形成化合物D’和D"，然后按方案1的程序将其反应，分别直接从D’或D"获得F或H，如下文方案3中的概述：
方案3
Figure BDA00003249590200931
在一个实例中，如本文描述的化合物，例如式(I)化合物，可以用方案1和2的方法制备。例如，化合物C能够与方案2类似地反应以形成化合物C’和C"，随后反应以形成D(分别得到D’或D")。然后，按照方案1的程序反应D’或D"，分别从D’或D"得到F或H，如下文的方案4中的概述：
方案4
取代硼酸试剂
在方案3和4中，取代硼酸试剂可以是任意芳基取代硼酸或杂芳基取代硼酸或其酯。示范性的取代硼酸试剂包括:
Figure BDA00003249590200951
其中n是选自0至4的整数，m是选自0至3的整数。Y5是选自下述的成员：O，S和NR11，其中R11如本文所定义(例如R11是选自下述的成员：H，酰基，C1-C6-烷基，2-至6-元杂烷基，芳基，5-或6-元杂芳基，C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基)。
在上文的取代硼酸试剂中，R10，R10a和各R16如上文所定义。在一个实例中，R10，R10a和各R16是独立地选自下述的成员：H，取代的或未经取代的C1-C10-烷基，取代的或未经取代的2-至10-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C8-环烷基，取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的杂芳基，CN和卤素。在相邻环原子上的情况下，选自R10，R10a和R11的2个成员与它们所连接的原子一起任选地联接形成5-至7-元环。
催化剂
在方案3和4中，催化剂可以是用来影响C-C偶联反应比如Suzuki-类型反应的任意催化剂。所述催化剂是本领域技术人员已知的，并且包括过渡金属催化剂比如钯催化剂。示范性的催化剂包括与配体组合的Pd(OAc)2，以及预先形成的Pd配合物比如Pd(dppf)Cl2等。
药物组合物
本发明还提供药物组合物，包括如本文描述的化合物例如式(I)至(XVII)的那些(或其任意实施方式)，和至少一种药学上可接受的载体。术语"药学上可接受的载体"意指本领域技术人员已知的全部药学上可接受的成分，其一般被认为是非活性成分。术语"药学上可接受的载体"包括溶剂，固体或液体稀释剂，媒介物，助剂，赋形剂，助流剂，粘合剂，造粒剂，分散剂，助悬剂，润湿剂，润滑剂，崩解剂，增溶剂，稳定剂，乳化剂，填料，防腐剂(例如抗氧化剂)，矫味剂，甜味剂，增稠剂，缓冲剂，着色剂等，及其任意混合物。示范性的载体(也即赋形剂)描述于例如Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations,Volumes1-6,Niazi,Sarfaraz K.,Taylor&Francis Group2005中，通过援引将其全部并入本文。本发明的药物组合物可以包括与一种或多种药学上可接受的载体和任选地其它活性成分组合的一种或多种本发明化合物。
本发明化合物可以以含有至少一种药学上可接受的载体的剂量单元配制剂口服，局部，经肠胃外，通过吸入或喷雾或直肠给予。术语"肠胃外"如本文所用包括经皮，皮下，血管内(例如静脉内)，肌内，或鞘内注射或输注技术等。含有本发明化合物的药物组合物可以呈适于口服使用的形式，例如片剂，含锭，糖锭，含水或含油悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳液，硬胶囊或软胶囊，或者糖浆剂或酏剂。
期望用于口服使用的组合物可以根据制备药物组合物领域已知的任意方法来制备，并且所述组合物可以含有选自甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以提供药学上美观和可口制剂。片剂含有与适于制备片剂的非毒性的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或***胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知技术包衣。在某些情况下所述包衣可以通过延缓胃肠道中崩解和吸收并由此提供较长时间段的持续作用的已知技术来制备。例如，可以使用时间延缓物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
用于口服使用的配制剂还可以作为硬胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。用于口服使用的配制剂还可以作为糖锭存在。
含水悬浮液含有与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂是助悬剂，例如羧甲纤维素钠，甲基纤维素，氢丙基-甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂例如卵磷脂，或氧化烯烃与脂肪酸的缩合产品例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产品例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产品比如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯的缩合产品，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯，或对-羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，比如蔗糖或糖精。
含油悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物油比如液状石蜡中来配制。含油悬浮液可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和矫味剂，提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C进行防腐。
适于加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂或助悬剂是诸如上文已经提及的那些。还可以存在额外的赋形剂例如甜味剂、矫味和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶例如***胶或黄蓍胶，天然磷脂例如大豆磷脂，卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产品，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油，丙二醇，山梨醇，葡萄糖或蔗糖配制。所述配制剂还可以含有缓和剂，防腐剂以及矫味剂和着色剂。药物组合物可以呈无菌可注射含水或含油悬浮液的形式。该悬浮液可以根据本领域已知技术用上文已提及的那些适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其是水，林格溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，常规地将无菌非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图可以使用任意温和非挥发油，包括合成的甘油二一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用来制备可注射剂。
本发明化合物还可以以栓剂形式给予，例如用于药物的直肠给药。这些组合物能够这样制备：将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体且因此在直肠中熔化而释放药物。所述物质包括可可油和聚乙二醇。
本发明化合物可以在无菌介质中经肠胃外给予。取决于所用的媒介物和浓度，化合物能够悬浮于或溶于媒介物中。有利地，能将助剂比如局部***，防腐剂和缓冲剂溶于媒介物。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的障碍，优选作为局部用胶、喷雾、软膏剂或霜剂，或作为巩膜栓剂施用配制剂，其含有总量为例如0.075至30%w/w，优选0.2至20%w/w和最优选0.4至15%w/w的活性成分。在配制于软膏剂中的情况下，活性成分可以与石蜡质的或可与水混合的软膏剂基一起使用。
另选地，活性成分可以与水包油霜剂基质配制于霜剂中。如果希望，霜剂基质的水相可以包括例如至少30%w/w的多羟基醇比如丙二醇，丁烷-1,3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油，聚乙二醇及其混合物。局部配制剂可以合意地包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透的化合物。所述皮肤穿透增强剂的实例包括二甲亚砜和有关的类似物。本发明化合物还能够借助透皮装置给予。优选，用储库和多孔膜类型的贴剂或者固体基质类型的贴剂来实现局部给药。在两种情况下，活性剂从储库或微胶囊经过膜连续地递送入活性剂可渗透的粘合剂，所述粘合剂与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性剂通过皮肤吸收，受控且预定流量的活性剂被给予至接受者。在微胶囊的情况中，包囊剂还可以充当膜。透皮贴剂可以包括适宜溶剂***中的化合物，所述溶剂***具有粘合***比如丙烯酸乳液和聚酯贴剂。本发明乳液的油相可以由已知成分以已知方式构成。虽然油相可以仅包含乳化剂，但是其可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物，或者与脂肪和油两者的混合物。优选，包括亲水乳化剂与亲油乳化剂，其充当稳定剂。还优选的是包括油和脂肪两者。含或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，而所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏剂基，其形成霜剂配制剂的含油分散相。适用于本发明配制剂中的乳化剂和乳液稳定剂尤其包括吐温60，Span80，鲸蜡硬脂醇，肉豆蔻醇，甘油单硬脂酸酯，和月桂基硫酸钠。用于配制剂的适宜油或脂肪的选择是出于实现所希望的化妆品特性，原因是活性化合物在大多数可能用于药用乳液配制剂中的油中的溶解度很低。从而，霜剂应优选是非油腻、非染色和可洗涤的产品，具有适宜稠度以避免自管或其它容器的渗漏。可以使用直链或支化的链的一-或二碱式烷基酯比如异己二酸二酯(di-isoadipate)，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，2-乙基己基棕榈酸酯或支化的链酯的掺合物。取决于所需特性，它们可以单独或组合使用。另选地，能够使用高熔点脂质比如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适于局部给药至眼的配制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于适宜的载体，特别是用于活性成分的含水溶剂。抗炎性活性成分优选存在于所述配制剂中，其浓度为0.5至20%，有利地0.5至10%和特别约1.5%w/w。出于治疗意图，该组合发明的活性化合物通常与一种或多种适用于所指给药途径的助剂相组合。化合物可以与乳糖,蔗糖、淀粉粉末、纤维素烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸钠和磷酸钙以及硫酸钠和硫酸钙、明胶、***胶、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇混合，然后制成片剂或胶囊以方便给药。所述胶囊或片剂可以含有控释配制剂，如可以以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散液提供。用于肠胃外给药的配制剂可以呈含水或非水等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以制备自无菌粉末或颗粒剂，其具有提及用于口服给药的配制剂的载体或稀释剂中的一种或多种。化合物可以溶于水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，苯甲醇，氯化钠，和/或各种缓冲液。其它助剂和给药模式是药物领域所广泛熟知的。
约0.005mg至约100mg每千克体重每天量级的剂量水平可用于治疗本文描述的疾病和病症(例如，约0.35mg至约7g每人类患者每天，基于70kg的平均成人体重)。可以与载体物质相组合以产生单一剂型的活性成分的量取决于治疗主体和特定给药模式而变化。剂量单元形式一般含有约1mg至约500mg的活性成分。日剂量能够以1至4次剂量每天给予。在皮肤病症的情况下，可以优选就本发明化合物的局部制剂应用至受影响区域1至4次每天。
适于吸入或吹入的配制剂包括在药学上可接受的含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上文所述的适宜的药学上可接受的赋形剂。组合物可以通过口或鼻呼吸途径给予以起到局部或全身效果。组合物可以使用惰性气体喷雾或从喷雾/蒸发装置直接蒸发和呼吸；或者喷雾装置可以连接至面罩(facemask tent)或间歇式正压-呼吸机械。
然而，应理解的是用于任意特定患者的特定剂量水平取决于各种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、给药时间、给药途径、和分泌速率、药物组合和正在治疗的特定疾病的严重性。
对于向非人类动物的给药，组合物还可以加入动物饲料或饮用水中。可以方便地配制动物饲料和饮用水组合物，使得动物随膳食一起摄入治疗上适当量的组合物。还可以方便地作为预混料提供组合物，以加入饲料或饮用水中。
方法
PLK2的过度活化据信是Lewy体形成中的重要机理，从而牵涉于特征在于Lewy体形成的疾病中。PLK1的过度活化牵涉于各种癌中。某些本发明化合物展示对PLKs(例如PLK1，PLK2和PLK3)的抑制性活性。激酶活性能够用激酶测试确定，其一般应用激酶底物和磷酸基团供体比如ATP(或其衍生物)。各种激酶类的示范性激酶底物描述于实施例A中。激酶催化磷酸基团从磷酸基团供体(例如ATP)至底物的成共价键的转移。本发明化合物能够抑制激酶活性，减缓上述反应并且导致被转移的磷酸基团数量更少。于是，本发明提供方法(也即体外测试)，其包括：(i)将本发明化合物与激酶(例如PLK1，PLK2，PLK3或其它PLK同种型)接触，由此形成混合物。该方法可以还包括(ii)将混合物与激酶底物(例如肽底物)和ATP(或其衍生物)接触，由此形成一定量的磷酰化的激酶底物。该方法能够还包括(iii)测量磷酰化的激酶底物的量。磷酰化的底物的量可以用检测试剂来测量。适宜的检测试剂能够包括金属试剂，比如镧系元素(例如，Eu-63)，放射性探针，标记的(例如荧光标记的)抗体及其组合。在一个实例中，所述测试是荧光共振能量转移(FRET)测试(例如TR-FRET)。所述测试的实例描述于实施例A中。在特别的实施方式中，本发明化合物用作参比标准以确定其它化合物在上述激酶测试中的体外活性。从而，在又一实例中，本发明化合物用于体外测试以鉴定能够抑制PLK(例如PLK1，PLK2和PLK3)的候选化合物。在上述方法中的一个实例中，所述激酶是PLK2。
治疗方法
本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防PLK介导的障碍，包括PLK1介导的疾病比如癌症和PLK2介导的疾病比如本文描述的神经变性疾病(例如Lewy体疾病)。能够用以评价本发明化合物的潜在体内有益效果的体内模型描述于实施例B。
在一个实例中，本发明提供治疗疾病的方法。所述方法包括向有此需要的哺乳动物受试者(例如人类)给予治疗有效量本发明化合物或盐，例如根据式(I)至(XVII)中任一的那些(或其任意实施方式)，或者包含所述化合物或盐的组合物。能够用本发明化合物和组合物治疗的示范性疾病包括神经变性疾病，和特别是α-突触核蛋白病，例如与Lewy体形成有关的那些(Lewy体疾病或与神经胶质皮质包含物形成有关的那些)。Lewy体疾病(LBDs)的特征在于Lewy体(LBs)的形成，并且还可以与多巴胺能***的退化、运动改变和认知病损有关，并且包括帕金森病和伴Lewy体型痴呆(DLB)，其是与帕金森病密切相关的痴呆类型。其解剖学上的表征为存在Lewy体-神经元中的α-突触核蛋白和泛素蛋白质丛(例如，在死后脑活体检查可检出)。多***萎缩症(MSA)是与神经胶质皮质包含物形成有关的示范性疾病。
因此，如本文描述的作为PLK2抑制剂的化合物能够用来治疗α-突触核蛋白病，其包括但不限于Lewy体疾病比如帕金森病(PD)，帕金森痴呆复症(PDD)，PD风险综合征(PARS)，伴Lewy体型痴呆(DLB)(也即，弥漫性Lewy体疾病(DLBD)，Lewy体痴呆，Lewy体疾病，皮质Lewy体病或Lewy型老年痴呆)，阿尔茨海默病Lewy体变型(LBV)(也即，阿尔茨海默氏病扩散Lewy体型)，帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)复症，以及与神经胶质皮质包含物有关的疾病，比如确认为多***萎缩症(MSA)的综合征，包括纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和夏伊-德雷格综合征。
如本文描述的作为PLK2抑制剂的化合物还能够用来治疗具有帕金森样症状的疾病，比如Hallervorden-Spatz综合征(也称为Hallervorden-Spatz疾病)，额颞叶痴呆，Sandhoff病，进行性核上性麻痹(PSP)，和皮质基底退化(CBD)。
在一个特定实例中，神经变性疾病是帕金森病，伴Lewy体型痴呆(DLB)，阿尔茨海默氏病扩散Lewy体型或多***萎缩症(MSA)。从而，在一个实例中，本发明提供治疗帕金森病、伴Lewy体型痴呆(DLB)、阿尔茨海默氏病扩散Lewy体型或多***萎缩症(MSA)的方法，包括向有治疗需要的哺乳动物受试者(例如人类)给药治疗有效量的式(I)至(XVI)中任一种化合物或其组合物(或其任意实施方式)。
能够用本发明化合物和组合物治疗的其它疾病也包括与疾病有关的任何病症，例如帕金森症，自主功能障碍(例如，夏伊-德雷格综合征，姿势或直立性低血压)，小脑功能障碍，共济失调，运动障碍，认知劣化，睡眠障碍，听觉障碍，颤抖，僵硬(例如关节强直，肌紧张增加)，运动迟缓，运动不能症和姿势不稳定(姿势反射失败，以及与疾病有关的导致平衡损伤和跌倒的其它因素比如直立性低血压或认知和感觉变化)。
可以用本发明化合物治疗的其它神经变性疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病，Down综合征，痴呆，轻微认知减退(MCI)，肌萎缩性侧索硬化(ALS)(Lou Gehrig病)，创伤性脑损伤，大脑性缺血脑损，缺血或出血性卒中，具有dutch-类型淀粉样变性的遗传性脑出血和大脑性淀粉样血管病。神经变性疾病也包括癫痫，癫痫发作，外伤性脑损伤，由跌打损伤引起的神经变性疾病，卒中中的缺血/再灌注，缺血和出血性卒中，大脑缺血，急性缺氧和缺血或谷氨酸神经毒性。
癌症与polo样激酶类的联系是熟知的。已确定PLK1过表达抑制肿瘤遏抑物p53的功能(Ando，Kiyohiro，等人，Nichidai Igaku Zasshi(2003)，62(9)，496-501)。PLK1的存在相关于患神经胶质瘤的患者的疾病严重性和生存(Duan等人，Xiandai Zhongliu Yixue(2007)，15(7)，912-913)。PKL1基因在人类神经胶质瘤细胞增殖中发挥重要的调节作用，并且PLK1基因的RNA干扰可能通过抑制端粒末端转移酶活性而抑制细胞增殖(Fan，Yu等人，Zhonghua Shenjingyixue Zazhi(2009)，8(1)，5-9)。在肝细胞癌症中，在肿瘤中的PLK1表达水平与患者不良生存相关(Pellegrino等人，Hepatology(Hoboken，NJ，美国)(2010)，51(3)，857-868；He，Zi-Li等人，World Journal of Gastroenterology(2009)，15(33)，4177-4182)。在人类胰腺癌中，PLK1表达显得是肿瘤特异性的(Zhu，Yi，等人，Yixianbingxue(2007)，7(1)，9-12)。PLK1是卵巢癌中的预后标记物，其过度表达与缩短的患者存活时间有关(Weichert，W.等人，British Journal of Cancer(2004)，90(4)，815-821)。PLK1在原发性结直肠癌中过表达(Takahashi，Takao，等人，Cancer Science(2003)，94(2)，148-152)。证据表明PLK1并不充当细胞循环调节剂而是在早期***状癌中发挥建设性作用，并且可以导致该癌症的恶性转化(Ito,Y等人，British Journal of Cancer(2004)，90(2)，414-418)。PLK表达是增殖的标记，并且其表达与人类乳腺癌中的***受体表达密切相关(Wolf，Georg等人，Pathology，Research and Practice(2000)，196(11)，753-759)。具有PLK的适中而不是高表达水平的患头颈鳞状细胞癌的患者拥有更长的5年生存率(Knecht，Rainald等人，CancerResearch(1999)，59(12)，2794-2797)。在非小细胞肺癌中，相比具有高表达水平的患者，具有PLK的适中表达的患者具有显著更长的5年生存率(Wolf，Georg等人，Oncogene(1997)，14(5)，543-549)。因此，如本文描述的作为PLK1抑制剂的化合物能够用来***学障碍包括实体肿瘤、液体肿瘤、肿瘤转移，且不受限制地，血管生成障碍、眼新血管形成和婴儿血管瘤。可以通过本发明化合物治疗或预防的增殖疾病包括但不限于急性髓性白血病，慢性髓性白血病，转移性黑色素瘤，肝细胞癌，胰腺癌，脑癌，肺癌(例如非小细胞肺癌)，乳腺癌，膀胱癌，甲状腺癌，子宫内膜癌，***癌，胃癌，口咽癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，***状癌，结直肠癌，肝瘤，黑色素瘤，淋巴瘤(例如非霍吉金氏淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤)，晚期转移性癌，晚期实体肿瘤，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤和HTLV-1介导的肿瘤发生。在一种实施方式中，癌症是神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，肝细胞癌，胰腺癌，结直肠癌，***状癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，或鳞状细胞癌。
在又一实施方式中，本发明提供治疗选自下述的疾病的方法：癫痫，癫痫发作，亨廷顿氏病，多发性硬化，癌症，年龄相关性黄斑变性，糖尿病性视网膜病和涉及青光眼或眼创伤的视网膜神经变性，所述方法包括向有需要的哺乳动物受试者(例如人类受试者)给药药学有效量的式(I)至(XVII)(或其实施方式)中任一种的化合物或盐或包含至少一种式(I)至(XVII)化合物(或其实施方式)的药物组合物。可以用本发明化合物治疗的其它疾病包括酒精中毒，亚历山大病，阿耳珀病，共济失调毛细管扩张，Batten病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)，普利朊病，牛海绵样脑病(BSE)，卡纳万病，大脑性瘫痪，Cockayne综合征，皮质基底退化，克罗伊茨费尔特-雅各布病，额颞脑叶退化，亨廷顿氏病，HIV-相关性痴呆，Kennedy病，克腊伯氏病，Lewy体痴呆，神经疏螺旋体病，马查多-约瑟夫病(例如，3型脊柱小脑性共济失调)，多***萎缩症，多发性硬化，发作性睡病，Niemann Pick疾病，佩利措伊斯-梅茨巴赫病，匹克病，原发性侧索硬化，进行性核上性麻痹，Refsum病，Sandhoff病，谢耳德病，恶性贫血继发的脊髓亚急性组合性退化，脊柱小脑性共济失调(具有变化特征的多种类型)，脊柱肌肉萎缩，Steele-Richardson-Olszewski病和脊髓痨。
可以通过本发明化合物治疗或预防的自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎，类风湿性关节炎，***性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫胃炎，糖尿病，自体免疫性溶血性贫血，自身免疫中性粒细胞减少症，血小板减少症，特应性皮炎，慢性活动型肝炎，重症肌无力，多发性硬化，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣和移植物抗宿主病(GVHD)。本发明的化合物和组合物也可用于治疗病理性免疫应答比如由T细胞活化和凝血酶-诱导的血小板团聚引起的病理性免疫应答。
能够用本发明化合物或组合物治疗的额外特定病症或疾病包括但不限于心肌缺血，心脏病发作中的缺血/再灌注，器官缺氧，血管增生，心脏和肾再灌注损伤，血栓形成，心脏肥大，肝缺血，肝病，充血性心力衰竭，凝血酶诱导的血小板团聚，内毒素血症和/或毒性休克综合征，和与***素内过氧化酶合成酶-2有关的病症。
能够用本发明化合物或组合物治疗的其它特定病症或疾病包括但不限于急性胰腺炎，慢性胰腺炎，哮喘，***反应，成人型呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺疾病，肾小球肾炎，类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯氏病，糖尿病，血小板减少症，特应性皮炎，慢性活动型肝炎，重症肌无力，多发性硬化，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，移植物抗宿主病(GVHD)，内毒素诱导的炎性反应，结核，动脉粥样硬化，肌退化，恶病质，牛皮癣性关节炎，Reiter综合征，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎，急性滑膜炎，胰β-细胞疾病；大量中性白细胞浸润表征的疾病，风湿样脊柱炎，痛风性关节炎和其它关节炎性病症，大脑疟疾，慢性肺炎性疾病，矽肺，肺结节病，骨再吸收疾病，同种异体移植排斥，感染导致的发热和肌痛，感染继发的恶病质，瘢痕瘤形成，疤痕组织形成，溃疡性结肠炎，热病，流感，骨质疏松症，骨关节炎和多发性骨髓瘤-相关性骨骼病。
此外，本发明的PLK抑制剂能够抑制可诱导性促炎性蛋白的表达。因此，可以通过本发明化合物治疗的其它"PLK-介导的病症"包括水肿，止痛，发热和疼痛，比如神经肌肉痛，偏头痛，癌症痛，牙痛和关节炎痛。
除了本发明化合物之外，本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可以用于组合物中以治疗或预防上述障碍。
通过援引将本文中有关全部文章和参考文献包括专利的公开全部并入本文。
本发明进一步通过下述实例进行说明，其并不解释将本发明的范围或主旨限制为其中描述的特定程序。属于本发明范围内的类似的结构和备择合成路线对本领域技术人员来说是明显的。
实施例
得自商业供应商的试剂和溶剂不加进一步纯化地使用，除非另有说明。薄层色谱法在预涂层的0.25mm硅胶板上进行(E.Merck，硅胶60，F254)。用UV光照或用磷钼酸、茚三酮或其它常用染色剂染色实现可视化。快速色谱法用Biotage Flash40***和预填充硅胶柱或手填充柱进行(E.Merck硅胶60，230-400目)。制备型HPLC在Varian Prepstar高效液体色谱仪上进行。1H和13C NMR谱图在Varian Gemini或BrukerAvance光谱仪上分别于300或400MHz和75MHz记录。按相对四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂不完全氘化导致的质子共振的低场百万分之一(ppm)(δ标度)报告化学位移。在联用Agilent系列1100HPLC的Agilent系列1100质谱记录质谱(LCMS)。
在几种情况中，合成实施例提供立体异构体的外消旋混合物，其通过手性HPLC容易地分离。一般基于对PLK2更具活性化合物来归属化合物的绝对构型，其与数种类似物的构型和X射线共晶结构的它们的已知构型相符。
在Agilent1100系列HPLC进行LCMS，其具有采用电喷雾离子化的系列1100MSD，使用Phenomenex Luna C184.6mm内径x30mm长度，3μ颗粒尺寸的柱。一般通过HPLC/MS分析使用各种分析方法来测定化合物纯度。可以用于实施例中的示范性HPLC方法如下所示：
分析方法A：初始溶剂组合物是含0.1%三氟乙酸(TFA)的20%CH3CN和含0.1%TFA的水，其在10分钟内递进至70%CH3CN，于70%保持2分钟，然后在1分钟内递进至95%，并于95%保持2分钟，流速1.5ml/分。
分析方法B：改变方法A的相同参数，使得初始溶剂组合物是50%CH3CN，其在10分钟内递进至95%CH3CN，流速1.5mL/分。
分析方法C：改变方法A的相同参数，使得初始溶剂组合物是20%CH3CN，其在10分钟内递进至50%CH3CN，流速1.5mL/分。
分析方法D：改变方法A的相同参数，使得初始溶剂组合物是5%CH3CN，其在10分钟内递进至20%CH3CN，流速1.5mL/分。
分析方法E：溶剂A-水(0.05%TFA)，溶剂B-乙腈(0.05%TFA)，梯度在1.4分钟内5%B至95%B，流速：2.3mL/min，柱：SunFire C18，4.6*50mm，3.5um，炉温：50℃。
实施例期望是示例性的且不限制本发明的范围。例如，在与另一实施例的合成方法类似地制备额外化合物，或者以与另一实施例相同的方式制备额外化合物的情况下，应理解本领域技术人员可容易地改变条件，例如下述中的任意：溶剂、反应时间、试剂、温度、后处理条件，或采用备择溶剂、试剂、反应时间、温度、后处理条件等可以改变的其它反应参数。下述实施例中所用的试剂、溶剂和其它术语可以表示为本领域技术人员已知的缩写，例如根据下表使用的术语和缩写。
Figure BDA00003249590201091
合成中间体：
(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)丁酸甲酯(中间体A)
Figure BDA00003249590201092
在-10℃(冰盐浴)，于N2下在搅拌下，在90分钟内向(R)-2-氨基丁酸(5.0g，48mmol)的MeOH(27mL)溶液滴加SOC12(6.4mL，86.4mmol)。烧瓶配备回流冷凝器并加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温(rt)。除去溶剂，在高真空下干燥残余物，提供(R)-2-氨基丁酸甲酯(化合物II)，是白色粉末(7.5g，100%)。
将化合物II(850mg)和环丁酮(540mg，1.05当量)溶于8mL二氯甲烷。在0℃，加入乙酸钠(830mg，1.4当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.3g，1.5当量)，随后在环境温度搅拌混合物12小时，然后加入20mL饱和碳酸氢钠溶液。水相用二氯甲烷萃取。经合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，蒸发浓缩，提供(R)-2-(环丁基氨基)丁酸甲酯(化合物III)，将其不加进一步纯化地直接用于后续反应。LS-MS：[M+H]172.1。
在0℃，在THF(15mL)中搅拌化合物III和Hunig碱(1.6mL，1.2当量)的混合物，在0℃缓慢加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.55g，1.1当量)的THF(3mL)溶液。在30分钟之后，将反应混合物用盐水缓慢淬灭和用EtOAc(25mL)稀释。分离水相，随后用EtOAc进行常规水性后处理。经合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，蒸发。残余物通过二氧化硅柱纯化(hex：EtOAc=3：1)。收率：1.1g(46%，3步，自化合物I)的(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)丁酸甲酯(中间体A，黄色固体)。LC-MS：[M+H]329.0。
通过下述方法类似地制备(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)丁酸甲酯(中间体E-0)：
Figure BDA00003249590201101
将化合物II(7.4g)和环戊酮(4.1g，49mmol)溶于80mL DCM。在0℃加入乙酸钠(4.0g，4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(15.0g，71mmol)，随后在室温搅拌混合物12小时，加入然后50mL饱和碳酸氢钠溶液。水相用二氯甲烷萃取。经合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，蒸发浓缩，提供(R)-2-(环戊基氨基)丁酸甲酯，是浅黄色油状物(化合物III-E，8.6g，95%收率)。
将化合物III-E(8.6g)和碳酸钾(6.0g，44mol)悬浮于120mL丙酮。在0℃向混合物加入40mL丙酮中的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(9.0g)。12小时之后，加入又一批2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.0g)，搅拌混合物4小时。蒸发反应混合物，将残余物在800mL乙酸乙酯与600mL水间分配。水相用乙酸乙酯第二次萃取。经合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，蒸发。残余物通过二氧化硅柱纯化(PE：EtOAc=10:1)，提供(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)丁酸甲酯，是黄色固体(中间体E-0，8.0g，53%收率)。
通过下述方法类似地制备(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丁酸甲酯(中间体M-1)：
与合成中间体A的类似步骤相类似地制备化合物III-M，用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替环丁酮。
向搅拌中的化合物III-M在石油醚中的混合物加入：1,2-二氯乙烷(2:1，8mL总体积)，碳酸氢钠(3.36g，4当量)和2.4-二氯-5-硝基嘧啶(2.33g，1.2当量)。将所得混合物温热至60℃直至全部原料耗尽。该反应混合物过滤通过
Figure BDA00003249590201112
垫，将该垫用二氯甲烷洗涤数次。减压浓缩该混合物，经由硅胶色谱法进一步纯化，提供中间体M-1。
与这些方法类似地制备其它的中间体，任选地用适宜羧酸/酯替换(R)-2-氨基丁酸(在某些情况下，不加还原胺化步骤，将产品直接与2,4-二氯-5-硝基嘧啶偶联)和/或在还原胺化步骤中用适宜酮反应物替换例如环丁酮。制备下述化合物：(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)丁酸甲酯(中间体E-0)，(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)丁酸甲酯(中间体G-1)，(R)-1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸甲酯(中间体I-1)，和(R)-1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(中间体K-1)，(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(四氢呋喃-3-基)氨基)丁酸甲酯(中间体N-1)，(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环丙基)氨基)丁酸甲酯(中间体O-1)，1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)环丙烷羧酸甲酯(中间体R-1)，(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基)丁酸甲酯(中间体U-1)，(R)-2-((3-(苄氧基)环丁基)(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯(中间体V-1)，1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)环丁烷羧酸乙酯(中间体GG-1)，2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(中间体HH-1)，4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)吗啉-3-羧酸甲酯(中间体LL-1)，(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基)丁酸甲酯(中间体RR-1)，(2R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(1-环丙基乙基)氨基)丁酸甲酯(中间体SS-1)，(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(全氘化异丙基)氨基)丁酸甲酯(中间体VV-1)(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)-2-环丙基乙酸甲酯(中间体WW-1)，(R)-4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体YY-1)，和2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-甲基丁酸甲酯(中间体ZZ-1)。对于中间体N-1，7-位的立体化学已知是R异构体而四氢呋喃环的立体化学未知，但是通过HPLC分离出纯非对映体。中间体N-1优选用于随后的反应中，得到更具活性的PLK2抑制剂。中间体N-1(LCMS：345.1m/z(M+H)+)；保留时间5.312分钟(分析方法A)。下表提供中间体(第1栏)，还原胺化步骤中的羧酸(或酯，在某些情况下并不还原胺化)和/或酮或相似反应物(第2栏)，提供第3栏中描述的中间体结构，LCMS结果示于第3栏。
Figure BDA00003249590201141
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(中间体P-1)
Figure BDA00003249590201152
将叔-BuOK(11.02g，mmol)加至125mL的DMF，在0℃搅拌混合物10分钟。在该温度,在5分钟内分批加入N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(化合物I-P，18g，67.34mmol)。在陈化30分钟之后，在5分钟内加入2,2,2-三氟-1-碘乙烷(14.5g，69.07mmol)，将温度保持在-5℃至5°C。在0℃搅拌反应混合物6小时，然后允许温热至室温。用NH4Cl猝灭之后，混合物用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，粗制产品通过MPLC纯化，提供无色油状物，是所希望的化合物II-P(16.75g，收率71%)。1H NMR(CDCl3)δ：7.69(d，J=3.5Hz，2H)，7.54-7.36(m，6H)，7.30-7.28(m，2H)，4.48(dd，J=3.5，8.8Hz，1H)，4.30-4.20(m，2H)，2.99-2.86(m，2H)，1.32(t，J=7.2Hz，3H)。
将化合物II-P(3.4g，9.73mmol)溶于30mL的EtOAc，加入10mL的3N HCl。在室温下搅拌混合物过夜。减压除去溶剂，将黄色固体与EtOAc研磨数次，提供白色固体，是纯的化合物III-P(1.91g，收率88%)。1H NMR(CD3OD)δ：4.72(dd，J=4.8，7.1Hz，1H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，1.36(t，J=7.1Hz，3H)。
与合成中间体A中类似步骤类似地，化合物IV-P通过氨基酸的还原性烷基化制备自化合物III-P，例外是使用丙酮代替环戊酮。1H NMR(CDCl3)δ：4.21(q，J=9.5Hz，2H)，3.59(t，J=8.1Hz，1H)，2.75(p，J=8.2Hz，1H)，2.56-2.35(m，2H)，1.28(t，J=9.5Hz，3H)，1.01(t，J=8.6Hz，6H)。
化合物IV-P至中间体P-1的转化类似于上文所述的化合物III-M至中间体M-1的转化。中间体P-1；1H NMR(CDCl3)δ：8.67(s，1H)，4.31-4.23(m，3H)，3.65(p，J=6.5Hz，1H)，3.58-3.50(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，1.39(d，J=6.5Hz，3H)，1.35(d，J=6.5Hz，3H)，1.29(t，J=7.1Hz，3H)。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(全氘化异丙基)氨基)丁酸全氘化乙基酯(中间体Q-1)
Figure BDA00003249590201161
类似地制备，使用全氘化-碘乙烷代替2,2,2-三氟-1-碘乙烷；在氨基酸的还原性烷基化中，使用全氘化-丙酮代替丙酮，使用NaBD3CN代替三乙酰氧基硼氢化钠，并用CD3OD作溶剂。
N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-乙基哌啶-2-羧酸甲酯（中间体Y-1)
Figure BDA00003249590201171
向100mL圆底烧瓶加入化合物I-Y(5g,21.8mmol)，40mL的无水丙酮，碳酸钾(9g，69mmol)，和硫酸二甲酯（3.8mL，38mmol)。安装冷凝器，将混合物加热至回流持续16h。冷却至23℃后，将反应混合物过滤以除去过量碱，减压浓缩滤液，提供透明油状物，是粗制的化合物II-Y(2.25g)。LCMS:266.1m/z[M+Na]，144.1m/z[M-Boc]。
将粗制化合物II-Y(4.59，18.5mmol)用6mLTHF稀释，在0℃缓慢加至0C的预先形成的二异丙胺(2.39，23mmol)和正-BuLi(10mL，2.3M，在THF中)混合物。在0C搅拌40分钟之后，观察到红色，通过注射器加入纯液体的碘乙烷(2mL，25mmol)。搅拌0.5h之后，撤去冷却浴，在16h内将反应缓慢温热至23C。加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物，两相混合物用EtOAc萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗，在硫酸钠上干燥，倾析，随后减压浓缩，提供所希望的化合物III-Y。将该化合物通过MPLC(0至100%EtOAc/己烷梯度)进一步纯化，提供3.8g的化合物III-Y。
化合物11I-Y的脱保护这样实现:将纯物质溶于5mL的DCM并加入20mL的4NHCl二噁烷溶液。在1.5h之后，LCMS确认胺完全形成。减压浓缩反应混合物，提供化合物IV-Y的HCl盐，是茶色固体。
化合物IV-Y至中间体Y-1的转化类似于上文描述的化合物III-M至中间体M的转化。中间体Y-1(170mg)。
4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-乙基吗啉-3-羧酸甲酯(中间体Z-1)
Figure BDA00003249590201181
向2-氨基-正-丁酸甲酯盐酸盐(73.71mmol，11.32g)的45mL的DCM悬浮液，加入三乙胺(36.85mmol，5.13mL)和MgSO4(233.1mmol，28.06g)。搅拌悬浮液10分钟，随后加入4-氯苯甲醛(36.85mmol，5.18g)。在室温在N2下搅拌反应混合物48h，然后过滤并浓缩。所得残余物溶于50mL的水，用Et2O(3x50mL)洗涤。经合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供化合物I-Z。
将所得残余物(化合物I-Z)加至-78℃的叔丁醇钾(101.64mmol，11.41g)的50mL THF溶液，搅拌10分钟，随后加入1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(101.64mmol，13.11g)。搅拌反应混合物18h，将其缓慢温热至室温。然后，将温度降至0℃，反应用10mL水淬灭。在室温用1N HCl搅拌反应混合物1.5小时，然后用50mL的Et2O洗涤。加入饱和K2CO3将水层pH调节至pH=8。反应混合物用DCM(3x50mL)萃取。经合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供化合物II-Z。
将所得残余物(化合物II-Z)溶于50mL的乙腈，加入碘化四丁基铵(1.477mmol，0.545g)，碘化钠(73.87mmol，11.07g)，和K2CO3(29.55mmol，4.08g)。将反应混合物投入预热90℃的油浴，搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，过滤通过C盐垫，浓缩，提供化合物III-Z。
化合物III-Z至中间体Z-1的转化类似于上文描述的化合物III至中间体A的转化。中间体Z-1(0.454g，4%)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.78(s，1H)，3.91(m，5H)，3.72(s，3H)，3.56(m，1H)，3.04(m，lH)，2.50(m，lH)，1.97(m，1H)，0.86(t，J=7.3Hz，3H)，LCMS:331.1m/z(M+H)+;保留时间:1.724分钟(分析方法A)。
(3R)-2-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(中间体AA):
Figure BDA00003249590201191
向D-焦谷氨酸(化合物I-A，20.49，0.16mol)的100mL的EtOR溶液，加入1.2mL的浓硫酸。在回流加热混合物过夜。减压除去溶剂，提供(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(化合物II-AA)。
向在冰浴中冷却的化合物II-AA的400mL的乙腈溶液加入DMAP(2.65g)和(Boc)2O(51.8g，1.5当量)。在室温下搅拌混合物过夜。减压除去溶剂，所得黄色油状物通过MPLC纯化，提供31g的(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(化合物III-AA)。
在-78℃，向化合物III-AA(19.3g，75.2mmo1)的162mL的甲苯溶液经由注射器滴加LiBHEt3(82.7mL，1.0MinTHF)。在-30至-78℃搅拌反应混合物8小时，随后加入DIPEA(73.3mL)，DMAP(915mg)和TFAA(14.8mL)。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，用200mL的EtOAc稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，在MgS04上干燥。蒸发溶剂之后，将黄色油状物通过MPLC纯化，提供20.4g的(R)-5-氧代吡咯烷4，2，二羧酸1-叔丁基2-乙基酯（化合物IV-AA)。1HNMR(CDCl3)δ:6.53-6.65(m，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.67-4.55(m，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.13-3.01(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，1.74-1.49(m，9H)，1.31-1.26(m，3H)。LCMS：264.2m/z(M+Na)。
向配有磁力搅拌子的烘干的烧瓶加入2.07g(8.58mmol)化合物IV-AA和21mL的无水甲苯。将所得溶液冷却至-30℃，滴加15.6mL的ZnEt2(1.1M，在甲苯中，17.2mmol)。然后，将2.67mL的二碘甲烷(34.4mmol)的2.1mL的甲苯溶液加入混合物，将混合物在-25至-30℃搅拌6小时。加入42mL的50%稀释的饱和NaHCO3猝灭反应。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，所得黄色油状物通过MPLC纯化，提供3-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(化合物V-AA)。LCMS：278.1m/z(M+Na)；保留时间6.149分钟(分析方法A)。
将化合物V-AA(515mg，2.02mmol)与1.5mL的TFA混合，在0℃搅拌30分钟。减压除去TFA，提供(3R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(化合物VI-AA)。
将化合物VI-AA(2.17mmol)溶于6mL THF并冷却至0℃。按顺序加入DIPEA(1.05mL，3当量)和2,4-二氯-4-硝基嘧啶(460mg，1.1当量)。在0℃搅拌混合物30分钟。加入30mL的EtOAc，混合物用饱和NaHCO3，水，盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，粗制产品通过MPLC纯化，提供纯的(3R)-2-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(中间体AA)。1H NMR(CDCl3)δ：8.60-8.54(m，1H)，5.23-5.20(m，0.67H)，4.68-4.66(m，0.33H)，4.21-4.09(m，2H)，3.30(bs，0.33H)，3.03(bs，0.33H)，2.83(bs，0.67H)，2.70-2.65(m，0.67H)，2.11-2.07(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)，1.34-1.21(m，3H)，1.01(bs，1H)，0.82-0.79(m，1H)。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯(中间体BB-1)
将化合物I-BB(2g，12.73mmol)溶于80mL的甲醇，冷却至0℃。在20分钟内滴加亚硫酰氯(1.66mL，22.91mmol)，随后在70℃搅拌反应混合物3小时。浓缩所得溶液，在真空下干燥，提供化合物II-BB(2.14g，81%)；LCMS：172.0m/z(M+H)+。
将化合物II-BB(1.5g，7.22mmol)和3,3,3-三氟丙醛(0.64g，5.79mmol)溶于20mL的DCM。加入乙酸钠(0.59g，7.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g，9.39mmol)，随后在室温搅拌混合物24小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。水相用DCM萃取。经合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，蒸发，提供化合物III-BB。LCMS：268.1m/z(M+H)+。
化合物III-BB至中间体BB-1的转化类似于上文描述的化合物III-J至中间体J-1的转化。中间体BB-1(2.14g，69%)；LCMS：425.0m/z(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(苯基)氨基)丁酸甲酯(中间体CC-1)
Figure BDA00003249590201212
在玻璃压力管中，将化合物I-CC(3.1g，17.1mmol)和苯胺(1.59g，17.1mmol)溶于30mL的乙腈。在加入碳酸钾(4.71g，34.2mmol)和碘化钾(0.283g，1.71mmol)之后，将管密封，在100℃搅拌混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发浓缩，通过二氧化硅柱(己烷:EtOAc)纯化，提供化合物II-CC(1.97g，59%);LCMS:194.12m/z(M+H)+。
化合物II-CC至中间体CC-1的转化类似于上文描述的化合物III-M至中间体M-1的转化。中间体CC-l(2.21g，62%);LCMS:351.1m/z(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(3-碘苯基)氨基)丁酸甲醋(中间体00-0)和2-((2-氯-5-硝基噶绽-4-基)(4-碘苯基)氨基)丁酸甲酯(中间体PP-1)
Figure BDA00003249590201221
类似地制备，分别用3-碘苯胺和4-碘苯胺，而不是苯胺。
(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环丙基甲基)氨基)丁酸甲酯(中间体DD-1)
Figure BDA00003249590201222
将化合物I-DD(1.02g，6.70mmol)和环丙烷甲醛(0.375g，5.36mmol)溶于l0mL的DCM。加入乙酸钠(0.55g，5.36mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.84g,8.7lmmol)，随后在室温搅拌混合物18小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。水相用DCM萃取。经合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，蒸发浓缩，提供化合物II-DD;LCMS:172.1m/z(M+H)+。
化合物II-DD至中间体DD-1的转化类似于上文描述的化合物III-M至中间体M-1的转化。中间体DD-l(1.42g,65%);LCMS:329.1m/z(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(4-氟苯基)氨基)丁酸甲酯(中间体EE-I)
Figure BDA00003249590201231
在玻璃压力管中，将化合物I-EE(3.1g，17.1mmol)和4-氟苯胺(1.90g,17.1mmol)溶于30mL的乙腈。加入碳酸钾(4.71g,34.2mmol)和碘化钾(0.283g，1.7lmmol)，随后将管密封，在100°C搅拌混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发浓缩，通过二氧化硅柱(己烷:EtOAc)纯化，提供化合物II-EE(1.41g，39%);LCMS:212.lm/z(M+H)+。
化合物II-EE至中间体EE-l的转化类似于上文描述的化合物III-M至中间体M-1的转化。中间体EE-l(1.851g，79%);LCMS:369.1m/z(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(4-氯苯基)氨基)丁酸甲酯(中间体TT-1)和(中间体UU-1）
Figure BDA00003249590201232
类似地制备，分别用4-氯苯胺或3，4-二氟苯胺，而不是4-氟苯胺。
(2R)-2-((3-(苄氧基)环戊基）（2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯(中间体FF-1)
Figure BDA00003249590201233
在0℃，向搅拌中的环戊-3-烯醇(I-FF，2.4g，28.5mmol)中41mLTHF中的混合物分批加入NaH(1.6g，39.9毫摩尔，60%，在矿物油中)。将反应混合物温热至室温15分钟。将反应混合物冷却至0℃，随后加入BnBr。搅拌反应混合物4小时，随后将其用水缓慢淬灭，所得混合物用100mL的EtOAc稀释。各层分开。水层用EtOAc(2x50mL)萃取。经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制产品通过MPLC用EtOAc/Hex纯化，提供化合物II-FF(1.2g)。LCMS：175.1m/z(M+H)+。
在0℃，向搅拌中的((环戊-3-烯基氧基)甲基)苯(II-FF，1.2g，6.85mmol)在DCM中的混合物一批加入mCPBA(.13g，7.58mmol)。在0℃，搅拌反应混合物2小时，随后将其缓慢温热至室温。反应混合物用饱和NaHSO3和NaHCO3溶液(1:1，10mL)缓慢地淬灭。反应用EtOAc稀释。分离各层。水层用EtOAc(2x50mL)萃取。经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制产品通过MPLC用EtOAc/Hex纯化，提供化合物III-FF(1.1g)。LCMS：191.1m/z(M+H)+。
在0℃，向搅拌中的环氧化物(III-FF，1.1g，5.75mmol)在10mLTHF中的混合物滴加LiAlH(6.4mL，6.36mmol，1.0M，在THF中)溶液。在0℃搅拌反应混合物2小时，快速温热至室温5分钟。向其加入C盐/Na2SO4.10H20(1:1，共5g)的混合物直至释放全部气体。将固体混合物溶于醚，过滤通过C盐垫，提供所希望的化合物IV-FF。LCMS：193.2m/z(M+H)+。
向搅拌中的3-(苄氧基)环戊醇(IV-FF，1.7g)在30mL的DCM中的混合物，加入NaHCO3(3.7g，44毫摩尔)和Dess Martin试剂(11.2g，26.42mmol)。在室温搅拌所得混合物直至消耗全部醇。反应混合物用饱和NaHSO3和NaHCO3溶液(1:1，20mL总体积)缓慢地淬灭。反应混合物用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc(2x50mL)萃取。经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制产品通过MPLC用EtOAc/Hex纯化，提供化合物V-F(1.4g)。LCMS：191.2m/z(M+H)+。
在0℃，向搅拌中的化合物II(500mg，3.26mmol，如中间体A的合成中制备)和3-(苄氧基)环戊酮(V-F，622mg，3.26mmol)在7mL的DCM中的混合物，加入乙酸钠(350mg，4.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.56mmol)。在室温搅拌所得混合物12小时，加入50mL的饱和碳酸氢钠溶液。分离各层，水相用DCM(2x25mL)萃取。经合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，减压蒸发，提供化合物VI-F.LCMS：292.3m/z(M+H)+。
化合物VI-FF至中间体FF-1的转化类似于上文描述的化合物III至中间体A的转化。中间体FF-1；LCMS：449.3m/z(M+H)+。
(+/-)1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(中间体II)
Figure BDA00003249590201251
在0℃，向苯基氯化镁(100ml，200mmol)的100mL THF溶液，加入苄腈(20.6g，200mmol)。回流混合物4h，然后冷却至0℃。仔细地加入无水甲醇(200ml)，蒸发溶剂，提供化合物I-II。LCMS：182.1m/z(M+H)+。
在室温，将化合物I-II(36.2g，200mmol)，2-氨基乙酸乙酯(28g，200mmol)和500mL的DCM的混合物搅拌过夜，过滤，滤液用水(2x400mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，残余物自PE结晶，提供化合物II-II。LCMS：268.1m/z(M+H)+。
在0℃，在10分钟内向叔-BuOK(4.41g，39.3mmol)的30mL的无水DMF溶液，加入化合物II-II(10g，37.4mmol，溶于20mL无水DMF)。在30分钟之后，在0℃在10分钟内加入TfOCH2CF3(10.1g，43.4mmol)，然后在室温搅拌混合物18小时。混合物在5%水溶液NH4Cl和EtOAc间分配，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，通过色谱法纯化(PE：EtOAc=15:1)，提供化合物III-II。LCMS：350.1m/z(M+H)+。
在室温，向KOH(5.0g，88.5mmol)和BrNBu4(0.95g，2.95mmol)的60mL的CH3CN溶液滴加化合物III-II(10.3g，29.5mmol)和丙烯酸乙酯(14.8g，147.6mmol)的60mL的CH3CN溶液。搅拌混合物18小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于200mL的二***，用水洗涤(3x200mL)，在Na2SO4上干燥，蒸发，通过色谱法(PE：EtOAc=10:1)纯化，提供化合物IV-II。LCMS：450.1m/z(M+H)+。
在40℃加热化合物IV-II(7.33g，16.3mmol)、3mL的浓HCl和50mL THF的混合物过夜。除去溶剂，残余物在水与EtOAc之间分配。有机层用水(2x100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发，通过快速二氧化硅柱(PE：EtOAc=75%：25%)纯化，提供化合物V-II。LCMS：240.1m/z(M+H)+。
在0℃，向15mL THF中的化合物V-II(1.21g，5.06mmol)，仔细加入BH3(1M的THF溶液，10.1ml，10.1mmol)，在室温搅拌混合物过夜。加入10mL的1N HCl猝灭反应，然后用NH4OH水溶液调节至pH7。浓缩混合物，用75mL的EtOAc萃取，有机层用水(2x50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发，提供化合物VI-II。LCMS：226.1m/z(M+H)+。
在室温，将化合物VI-II(595mg，2.64mmol)，2,4-二氯-5-硝基嘧啶(615mg，3.17mmol)，NaHCO3(444mg，5.29mmol)和20mL的DCM搅拌18h。过滤反应，滤液用水(2x25mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发，然后提供快速二氧化硅柱(PE：EtOAc=60%：40%)纯化，提供中间体II。LCMS：383.1m/z(M+H)+。
4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(中间体JJ-1)
Figure BDA00003249590201271
将1-(苄氧基羰基)-4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(I-JJ，1.07g，2.9mmol，Small Molecules，Inc.，Hoboken，NJ USA)溶于10mL的无水甲醇，在室温搅拌下滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M二***溶液，Aldrich)直至保持浅黄色。然后减压浓缩溶液，进行快速色谱法(0-50%EtOAc/己烷洗脱)，提供哌嗪-1,2,4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯2-甲酯(化合物II-JJ)，是无色油状物：[M+Na]+=401.2(35)；[M-Boc+H]+=279.1(100)。
按照根据WO2005/079799(通过援引将关于该合成的公开内容并入本文)的方法，将哌嗪-1,2,4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯2-甲酯(II-JJ，1.1g，2.9mmol)溶于6mL的无水THF，冷却至-78℃。通过注射器加入六甲基二硅基胺基钾(0.5M甲苯溶液，Aldrich，10mL，5.0mmol)，在-78℃搅拌反应混合物75分钟。通过注射器将三氟甲烷磺酸乙酯(0.65mL，5.0mmol)滴加至该混合物，然后允许反应温热至室温5小时。反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机物用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。快速色谱法(0-10%甲醇/DCM梯度洗脱，提供2-乙基哌嗪-1,2,4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯2-甲酯(化合物III-JJ)，是黄色油状物，甲酯和乙酯比率为大约5:1(1.06g)：LCMS：[M+Na]+=429.2(60)；[M-Boc+H]+=307.1(100)。
将2-乙基哌嗪-1,2,4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯2-甲酯(1.1g，2.7mmol)溶于10mL的甲醇，加入冰乙酸(2滴)。加入钯碳(5%，410mg)，在H2气氛下于室温搅拌反应混合物17小时。将混合物过滤通过硅藻土，滤饼用MeOH洗涤。减压浓缩经合并的滤液，提供3-乙基哌嗪-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(化合物IV-JJ)，是油状物。LCMS：273.1m/z(M+H)+。
化合物IV-JJ至中间体JJ-1的转化类似于上文描述的化合物III至中间体A的转化。中间体JJ-1；LCMS：430.1m/z(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)丁酸甲酯(中间体KK-1)
Figure BDA00003249590201281
在0℃，将氢化钠(849mg，60%矿物油分散液，21.2mmol)加入化合物I-KK(2g，17.7mmol)的80mL THF溶液，搅拌所得混合物10分钟。滴加SEM-Cl(3.43mL，19.5mmol)，在室温搅拌所得混合物1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过二氧化硅柱(己烷：EtOAc)纯化，提供化合物II-KK(4.01g，93%)；LCMS：243.8m/z(M+H)+。
向化合物II-KK(4.01g，16.4mmol)的50mL的乙酸乙酯溶液加入钯/碳(10%，0.5g)，在1atm的氢下搅拌所得悬浮液2小时。混合物过滤通过C盐垫，在真空下浓缩滤液，提供化合物III-KK(3.24g，93%)；LCMS：214.1m/z(M+H)+。
在玻璃压力管中，将化合物III-KK(1.21g，5.67mmol)和2-溴丁酸甲酯(1.54g，8.51mmol)溶于15mL的乙腈。加入碳酸钾(1.56g，11.342mmol)和碘化钾(94mg，0.567mmol)，将管密封，在100℃搅拌混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，通过二氧化硅柱纯化(己烷：EtOAc)，提供化合物IV-KK(1.42g，79%)；LCMS：314.1m/z(M+H)+。
化合物IV-KK至中间体KK-1的转化类似于上文描述的化合物III-M至中间体M-1的转化。中间体KK-1(1.83g，86%)；LCMS：471.2m/z(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)丁酸甲酯(中间体QQ-1)
Figure BDA00003249590201291
类似地制备，用3-硝基-1H-吡唑而不是4-硝基-1H-吡唑。中间体QQ-1(0.624g，26%)；LCMS：471.2m/z(M+H)+。
(S)-1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-羧酸甲酯(中间体XX-1)
Figure BDA00003249590201292
向化合物I-XX(11.55g，100.3mmol)的500mL的氯仿悬浮液加入2,2,2-三氯-1-乙氧基乙醇(23.27g，120.3mmol)。反应烧瓶配有25-mLDean-Stark分水器和回流冷凝器，将反应混合物加热至回流18h。反应混合物冷却至室温，减压除去挥发性有机物。所得残余物自EtOH重结晶：将残余物溶于30mL的沸腾EtOH，将热溶液倾入125-mL锥形烧瓶，缓慢冷却烧瓶至室温，然后冷却至0℃持续1h。通过过滤分离所得晶体，用冷EtOH洗涤，提供化合物II-XX(15.19g，62%)。
在-78℃，向N,N-二异丙胺(7.94mL，56.18mmol)的25mL THF溶液加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，37.62mL，60.19mmol)。在-78℃，搅拌反应混合物30分钟，然后温热至0℃持续30分钟。将反应冷却至-78℃，经由滴液漏斗快速加入化合物II-XX(9.75g，40.13mmol)的50mL THF溶液。在-78℃搅拌反应混合物30分钟。经由注射器加入一批碘乙烷(5.83mL，72.23mmol)。反应混合物温热至-40℃并搅拌1h。反应混合物倾至含有200mL水的分液漏斗中，用氯仿(3x300mL)萃取。经合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供化合物III-XX(10.94g，71%)。
将化合物III-XX(29.0mmol，7.90g)溶于75mL的MeOH，分小块加入钠(0.420g，18.3mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟直至钠全部溶解。降低温度至0℃，经由滴液漏斗(～1滴/秒)缓慢加入乙酰氯(40mL，563mmol)。加入全部乙酰氯后，将反应混合物温热至室温，然后转移至预热65℃的油浴。在65℃搅拌反应混合物12h，然后冷却至室温。浓缩反应混合物，所得残余物通过快速色谱法(10%MeOH/CH2Cl2，在KMnO4中染为亮黄色(Rf：0.29，10%MeOH/CH2Cl2))纯化，提供化合物IV-XX(3.28g，59%)。
化合物IV-XX至中间体XX-1的转化类似于上文描述的化合物III至中间体A的转化。中间体XX-1(6.16g，61%)。
(S)-1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-全氘化乙基-吡咯烷-2-羧酸甲酯(中间体S-1)和(S)-1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(中间体T-1)，
类似地制备，分别用全氘化碘乙烷或碘甲烷，而不是碘乙烷。
(R)-2-氯-8-环丁基-7-乙基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(中间体B)
Figure BDA00003249590201312
搅拌HOAc(5mL)中的中间体A(1.1g，1当量)，加入铁粉(1.87g，6当量)。在100℃加热反应1小时。反应混合物热过滤，滤饼进一步用HOAc纯化。减压浓缩母液。残余物用3N NaOH和EtOAc分散。分离各层，水层用EtOAc萃取。粗制产品混合物经由ISCO柱进一步纯化，提供所希望的(R)-2-氯-8-环丁基-7-乙基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(中间体B，680mg，76%收率)。LC-MS：[M+H]267.1。
另选地，环化能够用拉尼镍（Raney）和氢完成，如下文对中间体E-0所完成的那样：
Figure BDA00003249590201313
中间体E-0(1g)溶于AcOH(5ml)，加入拉尼镍(400mg)，在H2下在50℃搅拌混合物直至耗尽中间体E-0。在真空下蒸发除去溶剂，残余物通过快速二氧化硅柱纯化，提供(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物IV-E，530mg，收率65%)。
(R)-7-氯-5-环丁基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体C)
Figure BDA00003249590201314
在-20℃，搅拌THF(8mL)中的中间体B((R)-2-氯-8-环丁基-7-乙基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮，440mg，1当量)，在5分钟内加入叔丁醇钾(240mg，1.3当量)。加入完成后，将反应混合物温热至0℃持续25分钟。反应混合物冷却至-40℃，加入氯代磷酸二乙酯(400mg，1.4当量)。反应混合物温热至室温持续45分钟。向所得混合物加入1M肼(10当量)，在室温搅拌反应混合物18小时。减压浓缩反应混合物，用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释。有机层在MgSO4上干燥，在压力下浓缩。粗制物质经由ISO柱纯化。LC-MS：[M+H]281.1。将所得物质溶于原甲酸三甲酯(10当量)并加热至110℃持续1小时。减压浓缩反应混合物，经由硅胶柱色谱法纯化，提供所希望的(R)-7-氯-5-环丁基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体C)，是白色固体。LC-MS：[M+H]291.1。
(R)-7-氯-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体D)
Figure BDA00003249590201321
以与中间体C相同的方式制备中间体D，在最终步骤用原乙酸三甲酯而不是原甲酸三甲酯。
额外的中间体与中间体C或D的制备类似地制备，使用适宜的中间体代替中间体A。在某些情况下，与对中间体E-0所描述的反应类似地进行初始环化步骤。制备了下述化合物：
(R)-7-氯-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体E)，
(R)-7-氯-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体F)，
(R)-7-氯-4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体G)，和
(R)-7-氯-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体H)，
(R)-7-氯-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体I)，
(R)-7-氯-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体J)，
(R)-7-氯-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体K)，和
(R)-7-氯-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体L)，
(R)-7-氯-4-乙基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体M)，
(R)-7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体M’)，
(R)-7-氯-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体N)，
(R)-7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体N’)，
(R)-7-氯-5-环丙基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体O)，
(R)-7-氯-5-环丙基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体O’)，
7-氯-5-异丙基-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体P)，
7-氯-5-异丙基-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体P’)，
(R)-7-氯-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体Q)，和
(R)-7-氯-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体Q’)，
7-氯-5-异丙基-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丙烷](中间体R)，
7-氯-5-异丙基-1-甲基-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丙烷](中间体R’)，
(S)-7-氯-12a-全氘化乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体S)，
(S)-7-氯-12a-全氘化乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体S’)，
(S)-7-氯-12a-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体T)，
(S)-7-氯-3,12a-二甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体T’)，
(R)-7-氯-4-乙基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体U)，
(R)-7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体U-1)，
(R)-5-(3-(苄氧基)环丁基)-7-氯-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体V-2)，
(R)-5-(3-(苄氧基)环丁基)-7-氯-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体V’-2)，
7-氯-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体Y)，
7-氯-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体Y’)，
7-氯-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体Z)，
7-氯-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体Z’)，
7-氯-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体BB)，
7-氯-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体BB’)，
7-氯-4-乙基-5-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体CC)，
7-氯-4-乙基-1-甲基-5-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体CC’)，
(R)-7-氯-5-(环丙基甲基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体DD)，
(R)-7-氯-5-(环丙基甲基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体DD’)，
7-氯-4-乙基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体EE)，
7-氯-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体EE’)，
(4R)-5-(3-(苄氧基)环戊基)-7-氯-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体FF-2)，
(4R)-5-(3-(苄氧基)环戊基)-7-氯-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体FF’-2)，
7-氯-5-异丙基-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丁烷](中间体GG)，
7-氯-5-异丙基-1-甲基-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丁烷](中间体GG’)，
7-氯-5-异丙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体HH)，
7-氯-5-异丙基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体HH’)，
7-氯-13a-乙基-13,13a-二氢-10H-吡嗪并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-12(11H)-羧酸叔丁酯(中间体JJ)，
7-氯-13a-乙基-3-甲基-13,13a-二氢-10H-吡嗪并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-12(11H)-羧酸叔丁酯(中间体JJ’)，
7-氯-4-乙基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体KK)，
7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体KK’)，
7-氯-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体LL)，
7-氯-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体LL’)，
7-氯-4-乙基-5-(3-碘苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体OO-2)，
7-氯-4-乙基-5-(3-碘苯基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体OO’-2)，
7-氯-4-乙基-5-(4-碘苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体PP-2)，
7-氯-4-乙基-5-(4-碘苯基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体PP’-2)，
7-氯-4-乙基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体QQ)，
7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体QQ’)，
(4R)-7-氯-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体SS)，
(4R)-7-氯-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体SS’)，
7-氯-5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体TT)，
7-氯-5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体TT’)，
7-氯-5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体UU)，
7-氯-5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体UU’)，
(R)-7-氯-4-乙基-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体VV)，和
(R)-7-氯-4-乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体VV’)，
(R)-7-氯-4-环丙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体WW)，
(R)-7-氯-4-环丙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体WW’)，
(R)-4-(7-氯-4-乙基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体YY)，
(S)-7-氯-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体XX)，
(S)-7-氯-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体XX’)，
(R)-4-(7-氯-4-乙基-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体YY’)，
7-氯-4-乙基-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体ZZ)，和
7-氯-4-乙基-1,4-二甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体ZZ’)。
下表提供中间体名称(第1栏)和初始中间体(中间体SM，第2栏)，提供二氢蝶啶-6(5H)-酮(第3栏，提供LCMS数据)，然后将其反应，提供第4栏中描述的最终中间体结构。
Figure BDA00003249590201381
Figure BDA00003249590201391
Figure BDA00003249590201401
Figure BDA00003249590201411
Figure BDA00003249590201421
Figure BDA00003249590201451
Figure BDA00003249590201461
Figure BDA00003249590201471
(R)-2-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体E-1)和(R)-2-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体F-1)
将中间体E或F，2.5当量的苯乙酮，0.05当量的Pd2(dba)3，0.1当量的BINAP和2.0当量的Cs2CO3悬浮于5:1甲苯和水混合物中，然后在N2下加热至120℃持续60小时。冷却至室温之后，加水，洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱纯化，提供纯的中间体E-1或F-1。
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体G-2)，
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体H-2)，
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(中间体G-3)，
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(中间体H-3)，
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(中间体G-4)，
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(中间体H-4)，
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(中间体G-5)，
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(中间体H-5)，
3-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体OO-1)，
3-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体OO’-1)，
4-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体PP-3)，
4-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体PP’-3)，
(S)-2-(12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体XX-2)，
(S)-2-(12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体XX’-2)，
(S)-2-(12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(中间体XX-3)，
(S)-2-(12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(中间体XX’-3)，
与中间体E-1和F-1类似地制备，其中使用中间体G或H代替中间体E或F，并且使用4-三氟甲基苯乙酮，4-三氟甲基苯乙酮，和1-(噻唑-2-基)乙酮代替苯乙酮。下表提供中间体名称(第1栏)，反应中所用的中间体(第2栏)，和酮(第3栏)，提供第4栏中描述的中间体结构。
Figure BDA00003249590201491
Figure BDA00003249590201501
Figure BDA00003249590201511
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-肼基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体E-2)和(R)-5-环戊基-4-乙基-7-肼基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体F-2)
Figure BDA00003249590201521
在120℃在微波中，将乙醇中的中间体E或F和肼(6当量)加热1小时。除去溶剂，提供中间体E-2或F-2。
将中间体G或中间体H类似地反应，提供(R)-4-乙基-7-肼基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体G-6)或(R)-4-乙基-7-肼基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体H-6)：
Figure BDA00003249590201522
(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酮(中间体G-7)和(R)-2-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酮(中间体H-7)
在通N2(g)下，向冷却至0℃的氢化钠(3.07g，76.75mmol)的100mL的无水THF悬浮液加入1-(1H-吡唑-5-基)乙-1-酮盐酸盐(3.09g，21.08mmol)。在1h内温热至室温之后，经由导管将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.5mL，25.43mmol)的100mL的无水THF溶液加入反应烧瓶。在2h之后，反应用水淬灭，用EtOAc萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，随后通过快速色谱法纯化(二氧化硅，50:50EtOAc/己烷)，提供1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酮。LCMS；241.1m/z(M+H)+。
中间体G-7或中间体H-7与用来制备中间体E-1的合成方法类似地制备，使用中间体G或H代替中间体E或F并且使用1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酮代替苯乙酮。
2-(4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酮(中间体KK-5)和2-(4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酮(中间体KK’-5)
Figure BDA00003249590201531
类似地制备，使用中间体KK-3代替中间体C。
(R)-7-氯-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体V)和(R)-7-氯-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体V’)
Figure BDA00003249590201541
在室温，向搅拌中的中间体V-2或V’-2(1当量)的DCM中的混合物加入FeCl3(10当量)。在回流下加热反应混合物1小时，然后冷却至室温，用DCM和3N NaOH溶液缓慢地稀释。在室温搅拌所得混合物30分钟，分离各层。水层用DCM萃取2次。有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制化合物V-V或V-V’通过MPLC进一步纯化。
在室温，向搅拌中的化合物V-V或V-V’(1当量)在DCM中的混合物，加入NaHCO3(6.0当量)和Dess-Martin试剂(4.55当量)。在室温搅拌反应混合物直至耗尽全部醇。反应混合物用饱和NaHCO3和Na2S2O3溶液(1:1体积)缓慢地淬灭。随后，用DCM进行普通水性后处理。粗制产品通过MPLC进一步纯化，提供酮化合物VI-V或VI-V’。
在0℃，向搅拌中化合物VI-V或VI-V’(1当量)在DCM中的混合物加入DAST(5.0当量)。将反应混合物缓慢温热多至室温过夜。所得混合物倾倒入冰冷水的烧杯中。在室温搅拌10分钟。随后用DCM进行普通水性后处理。粗制产品通过MPLC纯化，提供中间体V或V’。
(R)-7-氯-4-乙基-5-(3-氟环丁基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体W)和(R)-7-氯-4-乙基-5-(3-氟环丁基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体W’)
Figure BDA00003249590201551
类似地制备自化合物VI-V或VI-V’，其中以4.0当量而不是5.0当量使用DAST。
(4R)-7-氯-5-(3,3-二氟环戊基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体FF)和(4R)-7-氯-5-(3,3-二氟环戊基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体FF’)
Figure BDA00003249590201552
用中间体FF-2或FF’-2代替中间体V-2或V’-2类似地制备。
(+/-)7-氯-14a-乙基-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590201553
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体X)和7-氯-14a-乙基-3-甲基-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590201554
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体X’)
在0℃，向环庚酮(I-X，1.0当量)和吡啶(1.5当量)的溶液，加入NH2OH.HCl盐(1.1当量)。在0℃搅拌10分钟之后，将混合物温热至室温并搅拌18小时，然后蒸发溶剂。残余物用EtOAc洗涤，蒸发滤液，提供化合物II-X。
将水(6.0当量)加至PPA(P2O580%，2.6当量)，然后加热至130℃；以保持温度为130-140℃速率加入化合物II-X(1.0当量)。将溶液保持在130℃持续1h，缓慢地冷却至100℃。然后将混合物与冰水搅拌，然后用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，提供化合物III-X。
将DCM中的化合物III-X(1.0当量)缓慢加至搅拌中的PCl5(2.0当量)的甲苯悬浮液。在回流加热2h之后，浓缩褐色溶液。将冰加至残余物，随后是丙酮，然后加入10%NaHCO3水溶液直至pH=8。在搅拌16h之后，溶液用DCM萃取，萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，提供橙色油状物，将其通过二氧化硅柱色谱法(EA/PE=1:5-1:3)纯化，提供化合物IV-X。
将化合物IV-X(1.0当量)溶于AcOH，加入10%Pd/C(0.1当量)和NaOAc(2.8当量)，在20℃氢化混合物18小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。用10%Na2CO3溶液中和残余物，用DCM萃取数次。浓缩萃取物，残余物自DCM/PE结晶，提供化合物V-X。
将化合物V-X(1.0当量)在3N NaOH(9.0当量)和二噁烷中的悬浮液回流18小时，然后将溶液冷却至室温，将Boc2O(2.0当量)和随后的二噁烷加入混合物。搅拌反应混合物4小时，然后混合物用DCM洗涤除去二酮哌嗪副产物。所得水相用浓HCl酸化，用DCM萃取。蒸发萃取物，提供无色油状物。将油状物溶于DCM，加入TFA，在室温搅拌30分钟。蒸发混合物，提供油状物，将其用DCM/Et2O洗涤，提供化合物VI-X。
在0℃，向甲醇中的化合物VI-X(1.0当量)，滴加SOCl2(2.5当量)。在室温搅拌混合物16小时，然后蒸发，残余物用DCM稀释，用饱和Na2CO3溶液洗涤。然后蒸发有机相，提供化合物VII-X。
将化合物VII-X(1.0当量)和2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.0当量)溶于DCM，然后加入K2CO3(1.5当量)。在室温搅拌所得悬浮液16小时。混合物用DCM稀释，然后用水和盐水洗涤。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，蒸发，通过二氧化硅柱纯化(EtOAc/PE=1:7)，提供化合物VIII-X。
向AcOH中的化合物VIII-X(1.0当量)，加入Fe(10.0当量)，在50℃搅拌1.5h。过滤混合物，蒸发滤液，将残余物溶于DCM，然后用饱和NaHCO3洗涤。水相用DCM萃取。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，蒸发，通过二氧化硅柱色谱法纯化(EtOAc/PE=1:3至1:1)，提供化合物IX-X。
7-氯-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体X-1)和7-氯-3-甲基-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590201572
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体X’-1)与将中间体B转化为中间体C和中间体D类似地制备自化合物IX-X。
在-78℃在Ar下，将正-BuLi(2.5M己烷溶液，1.5当量)滴加至搅拌中的二异丙胺(1.6当量)的无水THF溶液。在-78℃搅拌溶液5分钟，然后温热至0℃并再搅拌20分钟。在-78℃,将所得溶液滴加至中间体X-1或中间体X’-1(1.0当量)的无水THF溶液；将其再搅拌40分钟，然后加入MeI(3.0当量)，在-78℃搅拌溶液40分钟。加水，将溶液温热至室温，用EtOAc萃取3x。经合并的有机相用固体Na2SO4干燥，蒸发，通过二氧化硅柱色谱法纯化(EtOAc：PE=1:2)，提供标题化合物。
2-(13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体Z-2)和2-(13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体Z’-2)
Figure BDA00003249590201581
将中间体Z-1或Z’-1(0.707mmol)，甲硫醇钠(2.12mmol)和THF在密封管中混合并加热至120℃持续18h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
所得残余物溶于AcOH，降温至0℃，加入KMnO4(0.848mmol)的水溶液。在0℃搅拌反应混合物2h，然后用饱和Na2SO3淬灭，温热至室温，萃取入EtOAc3次。经合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(50%EtOAc/己烷)纯化，提供化合物V-Z或V-Z’。
在0℃在搅拌下，将化合物V-Z或V-Z’加至NaH(1.81mmol)和苯乙酮(1.64mmol)的THF悬浮液。搅拌反应混合物18h，同时缓慢地温热至室温。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc稀释，分离两层。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(50%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物。
2-(13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(中间体Z-3)，
2-(13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(中间体Z’-3)
1-(2,4-二氟苯基)-2-(13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)乙酮(中间体Z-4)，
1-(2,4-二氟苯基)-2-(13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)乙酮(中间体Z’-4)，
2-(13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮(中间体Z-5)，和2-(13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮(中间体Z’-5)，
Figure BDA00003249590201591
Figure BDA00003249590201601
中间体Z-3，Z’-3，Z-4，Z’-4，Z-5，和Z’-5与用于中间体Z-2或Z’-2的方法类似地制备自中间体Z或Z’，分别使用1-(噻唑-2-基)乙酮，2,4-二氟苯基甲基酮，和1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮代替苯乙酮。
7-氯-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(KK-3)和7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体KK’-3)
Figure BDA00003249590201602
向搅拌中的中间体KK或KK’(0.71mmol)在MeOH中的混合物，加入HCl(4N二噁烷溶液)。所得混合物温热至回流直至全部原料耗尽。将反应混合物冷却至室温并浓缩。粗制残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液中和。分离各层，水层用EtOAc萃取两次。有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过MPLC纯化，提供除去了氮保护基团的化合物。将其溶于二噁烷，加入K2CO3和Me3PO4。在100℃搅拌所得混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，用水和EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc萃取2x。有机层在MgSO4上干燥，过滤，浓缩。粗制物质通过MPLC纯化，提供所希望的中间体KK-3和KK’-3。
7-氯-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(QQ-2)和7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体QQ’-2)
Figure BDA00003249590201611
类似地制备自中间体QQ或QQ’。
(R)-7-氯-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体KK-2)和(R)-7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体KK’-2)
Figure BDA00003249590201612
类似地制备，其中中间体KK-1通过手性色谱法分离，将适当的异构体带至中间体KK或KK’的类似物并与上文用于中间体KK-3或KK’-3的方法类似地反应，提供中间体KK-2或KK’-2。
7-氯-5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体KK-4)和7-氯-5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体KK’-4)
向乙腈中的具有脱保护的氮的中间体KK或KK’(如制备中间体KK-3或KK’-3的方法而制备，0.59mmol)，加入环丙基甲基溴化物(1.78mmol)，KI和K2CO3(1.81mmol)。在90℃搅拌反应混合物过夜。将所得混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液缓慢地淬灭。反应混合物用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc萃取2次。各层在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，所得物质通过MPLC纯化，提供中间体KK-4或KK’-4。
7-氯-4-乙基-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体MM)和7-氯-4-乙基-1-甲基-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体MM’)
Figure BDA00003249590201621
将中间体OO-2或OO’-2(0.116mmol)，嘧啶-5-基取代硼酸(0.174mmol)，碳酸钠(0.232mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.0116mmol)溶于DME/H2O(4/1，v/v)，将氮气流鼓泡通过混合物5分钟。在70℃搅拌所得溶液2小时。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，提供标题化合物。
5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体NN)和5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(中间体NN’)
Figure BDA00003249590201622
在螺帽小瓶中，将中间体OO-2或OO’-2(0.116mmol)，吡唑(0.174mmol)，CuI(0.0116mmol)，反式-1,2-二(甲基氨基)环己烷(0.0232)和K2CO3(0.232mmol)溶于甲苯，将氮气流鼓泡通过混合物2分钟。在80℃搅拌所得溶液8小时。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，通过二氧化硅柱纯化(己烷：EtOAc)，提供标题化合物。
3-(7-氯-4-乙基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体OO)和3-(7-氯-4-乙基-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体OO’)
Figure BDA00003249590201631
在螺帽小瓶中，将中间体OO-2或OO’-2(0.256mmol)，氰化锌(0.282mmol)和Pd(PPh3)4(0.0256mmol)溶于DMF，将氮气流鼓泡通过溶液5分钟。密封小瓶，在100℃搅拌反应混合物18小时。反应混合物通过二氧化硅柱纯化(己烷：EtOAc)，提供标题化合物。
4-(7-氯-4-乙基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体PP)和4-(7-氯-4-乙基-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(中间体PP’)
Figure BDA00003249590201632
类似地制备，用中间体PP-2和中间体PP’-2而不是中间体OO-2和中间体OO’-2。
合成咪唑中间体
文献中有许多方法描述本申请实施例中使用的所需咪唑类似物的合成。对于从醛经由二氢咪唑随后氧化为咪唑的得到咪唑方法参见：Fujioka等人，Tetrahedron Letters46(2005)2197-2199；Gogoi，Konwar，Tetrahedron Letters47(2006)79-82；Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc.2004，126，5192-5201；或Ishihara，Togo，Synlett.2006，227-230。对于从芳基和杂芳基腈的一锅方法参见：Voss等人Tetrahedron2008，64，645-51。由于涉及所述咪唑的合成，通过援引将这些参考文献并入本文。
合成2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-咪唑(咪唑1)
Figure BDA00003249590201641
向4-(甲硫基)苯甲醛(1-Im-1，10g，1.0当量)的1000mL的叔-BuOH溶液，加入乙二胺(1.1当量)。在Ar下，在室温搅拌混合物30分钟，然后将K2CO3(3.0当量)和I2(1.25当量)加入混合物。在70℃搅拌该混合物3小时，然后用含水Na2SO3淬灭直至碘的颜色消失，然后用CHCl3萃取。有机层用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，提供2-(4-(甲硫基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(化合物2-Im-1)。
向2-(4-(甲硫基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(2-Im-1，9.6g，1.0当量)的100mL的DMSO溶液，加入DIB(1.1当量)和K2CO3(1.1当量)。将混合物加热至70℃过夜，然后用EtOAc萃取，浓缩有机层，提供2-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑(化合物3-Im-1)。
向搅拌中的2-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑(3-Im-1，5g，1.0当量)的50mL的CHCl3溶液，加入间-CPBA(2.0当量)，在室温搅拌反应1小时，然后用5%含水Na2SO3和含水Na2CO3洗涤，用EtOAc萃取。有机层在Na2SO4上干燥，浓缩，残余物通过二氧化硅柱纯化(80%EtOAc：20%MeOH)，提供咪唑1。LCMS(0.01%氨水)：223.1m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：12.87(s，1H)，8.17(d，2H，J=8.5Hz)，8.00(d，2H，J=8.5Hz)，7.38(s，1H)，7.13(s，1H)，3.25(s，3H)。
合成2-(1H-咪唑-2-基)噻唑(咪唑2)
在密封管中，将2-溴噻唑(13.0g，1.0当量)，1-甲基-咪唑(2.0当量)，CuI(0.05当量)和K4[Fe(CN)6](0.1当量)在80mL的无水NMP中混合，在140℃加热16h。该混合物用EtOAc萃取，从有机级分除去溶剂，提供噻唑-2-腈(化合物2-Im-2)。
在-78℃，在氩气氛下将2.5M的nBuLi(2.0当量)己烷溶液加入2,2-二甲氧基乙胺(2.0当量)的THF溶液。在搅拌30分钟之后，加入噻唑-2-腈(2-Im-2，3.0g,1.0当量)，在0℃搅拌所得溶液2h，然后用20mL的5%MeOH/水淬灭。除去挥发物，加入6N HCl调节pH=1。回流酸性溶液过夜，冷却至室温，然后倾至冰和含水Na2CO3的混合物中。将其用EtOAc萃取，浓缩有机层，提供咪唑2。LCMS(0.01%氨水)：152.1m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：13.19(bs，1H)，7.98(d，1H，J=3.0Hz)，7.82(d，1H，J=3.0Hz)，7.36(s，1H)，7.14(s，1H)。
合成2-(1H-咪唑-2-基)嘧啶(咪唑3)
Figure BDA00003249590201652
向NaOCH3(270mg)的50mL的MeOH溶液加入嘧啶-2-腈(1-Im-3，50mmol)。在室温搅拌混合物1小时，然后加入2,2-二甲氧基乙胺(50mmol)，随后是2mL的AcOH。搅拌该混合物1小时，然后加入6N HCl调节pH=1。所得酸性溶液在回流下加热18小时。冷却至室温之后，将反应倾至冰和Na2CO3水溶液的混合物中，然后用EtOAc萃取，浓缩有机层，提供2-(1H-咪唑-2-基)嘧啶(咪唑3)。LCMS(0.01%氨水)：147.2m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：13.04(bs，1H)，8.87(d，2H，J=5.0Hz)，7.44(t，1H，J=5.0Hz)，7.24(s，2H)。
2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(咪唑4)，2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑(咪唑5)，2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑(咪唑6，和)2-(1H-咪唑-2-基)吡嗪(咪唑7)
Figure BDA00003249590201661
咪唑4、5、6和7与用于合成咪唑3的方法类似地制备，分别使用4-(三氟甲基)苄腈，4-(三氟甲氧基)苄腈，3-(三氟甲氧基)苄腈，和吡嗪-2-腈代替第1步中的嘧啶-2-腈。咪唑4；LCMS(0.05%TFA)：213.1m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：12.82(bs，1H)，8.15(d，2H，J=8.5Hz)，7.82(d，2H，J=8.5Hz)，7.35(s，1H)，7.12(s，1H)。咪唑5；LCMS(0.01%氨)：229.1m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：12.68(bs，1H)，8.07(m，2H)，7.46(d，2H，J=8.5Hz)，7.19(bs，2H)。咪唑6；LCMS(0.01%氨)：229.1m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：12.73(bs，1H)，7.97(d，1H，J=8.0Hz)，7.90(s，1H)，7.59(t，1H，J=8.0Hz)，7.33(d，2H，J=8.0Hz)，7.07(s，1H)。咪唑7；LCMS(0.01%氨)：147.2m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：13.19(bs，1H)，9.34(d，1H，J=1.5Hz)，8.70(dd，1H，J1=3Hz，J2=1.5Hz)，8.65(d，1H，J=3Hz)，7.34(bs，2H)。
合成3-(1H-咪唑-2-基)哒嗪(咪唑8)
Figure BDA00003249590201662
在0℃，在Ar下将哒嗪(1-Im-8，1当量)，TMSCN(1.8当量)和AlCl3(0.01当量)在无水DCM中的混合物搅拌1h，然后加入TosCl(1.72当量)。在Ar下，在室温搅拌所得混合物48h。减压除去溶剂，然后残余物用EtOH处理，过滤反应提供固体。将固体加入无水THF，然后将DBU(1.2当量)加至混合物。在Ar下在室温，搅拌混合物2小时，然后加入含水NH4Cl，混合物用EtOAc萃取，有机层用Na2SO4干燥，浓缩，残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，提供哒嗪-3-腈(化合物2-Im-8)。
在室温，将哒嗪-3-腈(化合物2-Im-8，1当量)加入MeOH中的NaOMe(0.5当量)，搅拌3h，然后将2,2-二甲氧基乙胺(1当量)和AcOH(2当量)加入混合物，在Ar下在50℃搅拌2h。在该时间之后，将6N HCl加入混合物调节pH=1；混合物加热至回流18小时，然后冷却至室温。除去溶剂，残余物用含水Na2CO3处理，提供pH=10的混合物。过滤收集所得固体，用PE洗涤，提供咪唑8。LCMS(0.01%氨水)：147.1m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：13.37(bs，1H)，9.21(d，1H，J=5.0Hz)，8.24(d，1H，J=8.5Hz)，7.79(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=5.0Hz)，7.37(s，1H)，7.19(s，1H)。
合成1-(1H-咪唑-2-基)异喹啉(咪唑9)
Figure BDA00003249590201671
向搅拌中的异喹啉(1-Im-9，5g，1.0当量)的50mL的CHCl3溶液，加入mCPBA(2.0当量)。在室温搅拌混合物1小时。反应用5%Na2SO3水溶液和Na2CO3水溶液洗涤，然后浓缩，残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，提供异喹啉2-氧化物(2-Im-9)。
在氩下向搅拌中的异喹啉2-氧化物(2-Im-9，5.8g)的140mL的乙腈溶液，加入氰代磷酸二乙酯(1.5当量)，随后缓慢加入TEA(3.0当量)。回流混合物18小时，然后用DCM萃取。浓缩有机层，通过二氧化硅柱色谱法纯化，提供异喹啉-1-腈(3-Im-9)。
在-78℃，在氩气氛下将nBuLi(2.5M己烷溶液，2.0当量)加入2,2-二甲氧基乙胺(2.0当量)的THF溶液。在搅拌30分钟之后，加入异喹啉-1-腈(3-Im-9，3.0g，1.0当量)。在0℃搅拌所得溶液2h。反应用20mL的5%MeOH/水淬灭，除去挥发物，然后加入6N HCl调节pH=1。回流酸化的溶液18小时，然后冷却至室温并倾至冰/Na2CO3溶液中。将其用EtOAc萃取，浓缩，提供咪唑9。LCMS(0.01%氨水)：196.1m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：12.93(bs，1H)，9.92(d，1H，J=8.0Hz)，8.51(d，1H，J=5.5Hz)，7.96(d，1H，J=8.0Hz)，7.79(d，1H，J=5.5Hz)，7.76(t，1H，J=8.0Hz)，7.70(t，1H，J=8.0Hz)，7.30(s，1H)，7.21(s，1H)。
合成3-(1H-咪唑-2-基)喹啉(咪唑10)
Figure BDA00003249590201681
在250℃在微波中，将在25mL微波管中的3-溴喹啉(1-Im-10，1.5g)和CuCN(3当量)的10mL吡啶悬浮液加热30分钟。将其重复10次，合并反应并用200mL的EtOAc稀释。过滤除去固体，浓缩EtOAc溶液。残余物分散于自80mL的30%含水NH3和800mL的水制备的溶液中。将其用EtOAc(4x800mL)萃取，然后经合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，浓缩，提供硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc=3:1)，提供喹啉-3-腈(2-Im-10)。
将喹啉-3-腈(2-Im-10，10g)悬浮于65mL的MeOH，然后加入NaOCH3(0.1当量)，在25℃搅拌反应15小时。加入2,2-二甲氧基乙胺(1当量)、随后乙酸(2当量)，在50℃加热1h。将反应冷却至室温和加入30mL的6N HCl调节pH=1，在回流下加热该混合物5小时。反应用200mL的水稀释，用EtOAc(2x200mL)萃取。用固体碳酸钠将水相调节为碱性(pH=10)，沉淀出所希望的化合物，过滤分离，用水洗涤，提供咪唑10。LCMS(0.01%氨)：196.2m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：12.92(bs，1H)，9.51(d，1H，J=2.0Hz)，8.78(d，1H，J=2.0Hz)，8.03(dd，2H，J=8.5Hz)，7.77(t，1H，J=8.0Hz)，7.65(t，1H，J=8.0Hz)，7.28(bs，2H)。
合成2-(4-异丙基苯基)-1H-咪唑(咪唑11)
Figure BDA00003249590201691
向化合物1-Im-11(14.8g，1.0当量)的148mL EtOH溶液，加入盐酸羟胺(1.0当量)。在室温搅拌反应混合物1小时，浓缩，提供化合物2-Im-11。
将化合物2-Im-11(13.04g，1.0当量)溶于40mL的Ac2O并回流3小时，然后冷却至室温并加入P2O5(800mg)；再回流所得混合物30分钟。将其用9:1PE：EtOAc混合物萃取，通过二氧化硅柱色谱法纯化，提供化合物3-Im-11。
在-78℃，在氩下将正-BuLi(2.5M己烷溶液，2.0当量)加入二甲氧基乙胺(2.0当量)的THF溶液。在-78℃，将其搅拌30分钟，然后加入化合物3-Im-11(3.0g，1.0当量)。在0℃搅拌所得溶液2h，然后用5%MeOH/H2O淬灭。除去溶剂，然后加入HCl(6N)直至pH=1；回流该混合物18小时，然后将反应冷却至室温，倾至冰/Na2CO3水溶液混合物中，用EtOAc萃取，通过二氧化硅柱色谱法纯化，提供咪唑11。LCMS(0.05%TFA)：187.2m/z(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：12.41(bs，1H)，7.85(d，2H，J=8.0Hz)，7.30(d，2H，J=8.0Hz)，7.10(bs，2H)，2.91(m，1H)，1.19(d，6H，J=18.5Hz)。
2-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑(咪唑12)
Figure BDA00003249590201692
咪唑12与用于咪唑11的方法类似地制备，用3-异丙基苯甲醛代替4-异丙基苯甲醛。LCMS(0.05%TFA)：187.2m/z(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ：13.21(bs，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，1H，J=8.0Hz)，7.21(t，1H，J=8.0Hz)，7.16(s，2H)，7.14(t，1H，J=8.0Hz)，2.72(m，1H)，1.05(d，6H，J=7.0Hz)。
制备代硼酸
5-(噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基代硼酸(代硼酸1)
Figure BDA00003249590201701
将1-(噻唑-2-基)乙酮(1-BA-1，5g，39.7毫摩尔)溶于DMF.DMA(9.5g，2当量)。所得混合物温热至100℃直至全部酮原料耗尽。减压浓缩该物质，提供6.5g的粗制中间体。在0℃，将该物质溶于25mL的DCM，加入5mL的HOAc，随后是肼(5g，4当量)。在回流下加热所得混合物直至全部原料耗尽。反应混合物冷却至室温，用30mL的饱和NaHCO3溶液中和。分离各层，水层用DCM(2x50mL)萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质提供MPLC纯化(用0-20%MeOH/DCM洗脱)，提供2-(1H-吡唑-5-基)噻唑(化合物2-BA-1，～6g)。LC/MS：152.0m/z(M+H)+。
向搅拌中的2-(1H-吡唑-5-基)噻唑(化合物1-BA-1，6.5g)在50mLTHF中的混合物，分批加入NaH(1.8g，43毫摩尔，60%重量)。在室温搅拌反应混合物20分钟，随后滴加SEM-Cl(7.8g，47.3毫摩尔)。搅拌反应混合物在室温直至全部原料耗尽。粗制反应混合物用50mL水、50mL盐水缓慢地淬灭，用50mL的EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc(2x50mL)萃取。浓缩有机层，通过MPLC纯化[0-50%EtOAc/hex]，提供2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(化合物3-BA-1，11.3g)。LCMS：282.1m/z(M+H)+。
在室温在氮下，向搅拌中2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(化合物2-BA-1)在50mL乙腈中的混合物加入TFA(1mL)和NIS(10.8g)。反应混合物在室温下搅拌过夜，根据需要加入额外量的NIS(0.5当量至1.0当量)。粗制反应混合物用～30mL的饱和Na2S2O3水溶液和～30mL的饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭。反应混合物用50mL的EtOAc稀释，分离各层，水层用EtOAc(2x50mL)萃取。有机层通过MPLC纯化(用0-50%EtOAc/hex洗脱)，提供2-(4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(化合物4-BA-1)。LCMS：408.0m/z(M+H)+。
在0℃，向搅拌中的2-(4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(化合物4-BA-1，11.3g)在THF(0.35M)中的混合物滴加iPrMgCl(16mL，1.2当量)的THF溶液。搅拌反应混合物30分钟，随后在10分钟内加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(9.1mL，1.6当量)。除去冷浴，在室温搅拌所得混合物1小时。混合物用50mL的EtOAc稀释，用25mL的饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，水层用EtOAc萃取。有机部分通过MPLC纯化(用0-100%EtOAc/Hex洗脱)，提供代硼酸1。LCMS：326.1m/z(M+H)+。
5-(吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基取代硼酸(取代硼酸3)和5-(2,4-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(取代硼酸4)
Figure BDA00003249590201721
类似地制备，在第一步中分别用1-(吡啶-2-基)乙酮和1-(2,4-二氟苯基)乙酮代替1-(噻唑-2-基)乙酮。分离代硼酸4，用作二氧杂环戊硼烷酯。
制备3-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(代硼酸2)
将4-溴吡啶盐酸盐(1-BA-2，1g，5.14mmol)溶于5.1mL THF，将所得溶液冷却至-78℃。在10分钟内加入LDA(10.28mL的1M THF溶液)，反应混合物变得褐色。在30分钟搅拌之后，在10分钟内加入ZnCl2(10.3mL的0.5M THF溶液)，搅拌所得混合物10分钟，然后温热至室温。加入碘苯(0.229mL，2.06mmol)和Pd(PPh3)4(593mg，0.514mmol)，在回流下搅拌所得混合物2小时。反应混合物用含水饱和氯化铵稀释和用乙酸乙酯萃取。有机相在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过二氧化硅柱纯化(己烷：EtOAc)，提供4-溴-3-苯基吡啶(2-BA-2，741mg，62%)；LCMS：234.0m/z(M+H)+。
将4-溴-3-苯基吡啶(2-BA-2，0.11mg，0.469mmol)，Pd(dppf)Cl2(34mg，0.0469mmol)，KOAc(138mg，1.41mmol)和二(频哪醇基)二硼(238mg，0.939mmol)溶于1.5mL DMF，将氮气流鼓泡通过溶液5分钟。在90℃搅拌所得溶液18小时，随后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，蒸发，提供代硼酸2(741mg，62%)；LCMS：282.2m/z(M+H)+。
实施例1
合成(R)-5-环丁基-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590201731
向甲苯(1mL)中的中间体C((R)-7-氯-5-环丁基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，20mg，1当量)，加入Pd2(dba)3(25.3mg，0.4当量)，BINAP(34.4mg，0.8当量)，Cs2CO3(68mg，3当量)，和2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑(15mg，1.2当量)。反应混合物用氩气冲洗两次，在微波条件下在150℃加热过夜。混合物浓缩，加水至残余物，然后用EtOAc萃取。分离EtOAc层，用无水Na2SO4干燥。粗制物质经由isco柱纯化，经由HPLC进一步纯化，提供所希望的产物。LCMS：[M+H]435.2；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.76(s，1H)，8.37(s，1H)，7.93(s，1H)，7.61(s，1H)，7.45-7.31(m，3H)，5.49-5.15(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，2.31-1.62(m，8H)，0.86(t，J=7.33Hz，3H)。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选用适宜中间体替换中间体C，和/或用适当化合物替换2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑。制备了下述化合物：
(R)-5-环丁基-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例2)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例3)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例4)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例5)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例6)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例7)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例8)，
(R)-5-环丁基-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例9)，
(R)-5-环丁基-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例10)，
(R)-5-环丁基-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例11)，
(R)-5-环丁基-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例12)。
下表提供实施例编号(第1栏)，所用中间体(第2栏)和所用环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。鉴定数据提供于第5栏。
Figure BDA00003249590201741
Figure BDA00003249590201751
实施例13
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590201762
向(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)丁酸甲酯(中间体E-0)的DMF溶液，加入Na2CO3(1当量)和吡咯烷(1.6当量)。在100℃在N2下，搅拌混合物3小时，然后用水稀释和用EtOAc萃取。蒸发除去溶剂，残余物通过二氧化硅柱纯化，提供(R)-2-(环戊基(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯(13-1)。
向(R)-2-(环戊基(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯(13-1)的AcOH溶液加入拉尼镍，在H2下在75℃搅拌混合物5小时直至原料耗尽。除去溶剂，残余物通过快速二氧化硅柱纯化，提供(R)-8-环戊基-7-乙基-2-(吡咯烷-1-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(13-2)。
在-20℃，搅拌(R)-8-环戊基-7-乙基-2-(吡咯烷-1-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(13-2)的THF溶液，在5分钟内加入叔丁醇钾(1.3当量)。加入完成之后，将反应混合物温热至0℃持续25分钟。将反应混合物冷却至-40℃，加入氯代磷酸二乙酯(1.4当量)。将反应混合物温热至室温45分钟。向所得混合物加入1M肼(10当量)，在室温搅拌反应混合物18小时。减压浓缩反应混合物，用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释。有机层在MgSO4上干燥，在压力下浓缩。所得物质经由iso柱纯化，然后溶于原甲酸三甲酯(10当量)并加热至110℃持续1小时。减压浓缩反应混合物，经由硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选用适宜中间体替换中间体E-0，和/或用适当环反应物替换吡咯烷，和/或在最终步骤中用原乙酸三甲酯替换原甲酸三甲酯。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例14)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例15)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例16)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例17)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例18)，
(R)-7-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例19)，
R)-7-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例20)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例45)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例46)，
(R)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例53)，
(R)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例54)，
(R)-7-(1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例57)，
(R)-7-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例58)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吡唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例67)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例68)，
(R)-7-(1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例73)，
(R)-7-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例74)，
(S)-12a-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例99)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例100)，
(S)-12a-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例101)，
(S)-3,12a-二甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例102)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例103)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例104)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例105)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例106)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例107)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例108)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例109)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例110)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例111)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例112)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-7-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例113)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-7-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例114)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-7-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例115)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-7-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例116)，
(R)-4-全氘化乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-4-全氘化乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例117)，
(R)-4-全氘化乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-4-全氘化乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例118)，
(R)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例119)，
(R)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例120)，
7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例121)，
7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例122)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-7-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例123)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-7-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例124)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-7-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例125)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-7-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例126)，
(R)-4-全氘化乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-4-全氘化乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例127)，
(R)-4-全氘化乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-4-全氘化乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例128)，
(4R)-4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例129)，
(4R)-4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例130)，
(S)-7-(2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例131)，
(S)-7-(2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例132)，
(R)-4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例133)，
(R)-4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例134)，
(4R)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例135)，
(4R)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例136)，
(4R)-4-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例137)，
(4R)-4-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例138)，
(4R)-4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例139)，
(4R)-4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例140)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(异喹啉-1-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例141)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(异喹啉-1-基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例142)，
(4R)-7-(2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例143)，
(4R)-7-(2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例144)，
(S)-7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例145)，
(S)-7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例146)，
(S)-7-(2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例147)，
(S)-7-(2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例148)，
2-(1-((4R)-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例149)，
2-(1-((4R)-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例150)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例151)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例152)，
(S)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例153)，
(S)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例154)，
(4R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例155)，
(4R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例156)，
(4R)-7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例157)，
(4R)-7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例158)，
(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例159)，
(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例160)，
(R)-4-乙基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例161)，
(R)-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例162)，
(S)-7-(2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例163)，
(S)-7-(2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例164)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例165)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例166)，
(R)-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例167)，
(R)-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例168)，
(S)-12a-乙基-7-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例169)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例170)，
(S)-7-(2-(3-溴苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例171)，
(S)-7-(2-(3-溴苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例172)，
(4R)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例173)，
(4R)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例174)，
(R)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例175)，
(R)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例176)，
7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例177)，
7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例178)，
(4R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例179)，
(4R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例180)，
(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例181)，
(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例182)，
(R)-7-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例183)，
(R)-7-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例184)，
(R)-13a-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例185)，
(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例186)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例187)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例188)，
(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例189)，
(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例190)，
(R)-13a-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例191)，
(R)-13a-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例192)，
(R)-13a-乙基-7-(2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-7-(2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例193)，
(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例194)，
7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例751)，和
7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例752)。
对于实施例187和188，与实施例655的方法类似地除去SEM氮保护基团。下表提供实施例编号(第1栏)，所用中间体(第2栏)，所用环反应物(第3栏)，和最终步骤中的原甲酸三甲酯(F)或原乙酸三甲酯(Ac)(第4栏)和，提供示于第5栏的化合物。
Figure BDA00003249590201871
Figure BDA00003249590201881
Figure BDA00003249590201891
Figure BDA00003249590201911
Figure BDA00003249590201931
Figure BDA00003249590201951
Figure BDA00003249590201961
Figure BDA00003249590201971
Figure BDA00003249590201981
Figure BDA00003249590202001
Figure BDA00003249590202011
Figure BDA00003249590202021
Figure BDA00003249590202031
Figure BDA00003249590202041
实施例21
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202052
向中间体E的DME和H2O(4:1)溶液加入Pd(dppf)Cl2，Na2CO3和吡啶-4-基代硼酸。在微波中在120℃加热反应混合物40分钟。浓缩混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物通过二氧化硅柱纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体E，和/或用适当的代硼酸化合物替换吡啶-4-基代硼酸。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例22)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吡咯-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例23)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(1H-吡咯-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例24)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例25)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例26)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例27)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例28)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例29)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例30)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吲哚-7-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例31)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吲哚-7-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例32)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(喹啉-8-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例33)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(喹啉-8-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例34)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例35)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例36)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例39)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例40)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例55)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例56)，
(R)-7-(吡啶-4-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例59)，
(R)-3-甲基-7-(吡啶-4-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例60)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例69)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例70)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例71)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例72)，
(R)-7-(吡啶-4-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例75)，
(R)-3-甲基-7-(吡啶-4-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例76)，
(R)-N-(3-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺(实施例195)，
(R)-N-(3-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺(实施例196)，
(R)-3-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(实施例197)，
(R)-3-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(实施例198)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例199)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例200)，
(R)-3-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)苯甲酰胺(实施例201)，
(R)-3-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)苯甲酰胺(实施例202)，
(R)-7-(联苯/基-2-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例203)，
(R)-7-(联苯/基-2-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例204)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(3-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例205)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(3-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例206)，
(R)-7-(3-(苄氧基)苯基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例207)，
(R)-7-(3-(苄氧基)苯基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例208)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例209)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例210)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例211)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例212)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例213)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例214)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例215)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例216)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例217)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例218)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例219)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-1-甲基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例220)，
(R)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例221)，
(R)-4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例222)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例223)，
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例224)，
(R)-2-(4-(5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例225)，
(R)-2-(4-(5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例226)，
2-(4-((4R)-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例227)，
2-(4-((4R)-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例228)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑，(S)-2-(4-(4-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例229)，
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑，(S)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例230)，
2-(4-((4R)-4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例231)，
2-(4-((4R)-4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例232)，
2-(4-(4-乙基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例233)，
2-(4-(4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例234)，
3-(4-乙基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例235)，
3-(4-乙基-1-甲基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例236)，
(R)-2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑和(S)-2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例237)，
(R)-2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑和(S)-2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例238)，
(R)-2-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑和(S)-2-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例239)，
(R)-2-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑和(S)-2-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例240)，
(R)-13a-乙基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-3-7-(3-苯基吡啶-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例241)，
(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(3-苯基吡啶-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例242)，
4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例697)，
4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例698)，
2-(4-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例699)，
2-(4-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例700)，
(R)-13a-乙基-7-(2-苯基吡啶-3-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-13a-乙基-7-(2-苯基吡啶-3-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例703)，
(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基吡啶-3-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基吡啶-3-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例704)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例705)，
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例706)，
(R)-7-(3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例707)，
(R)-7-(3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例708)，
7-(3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例709)，
7-(3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例710)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例711)，
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例712)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例713)，
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例714)，
2-(4-(4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例715)，
2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例716)，
(R)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例717)，
(R)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例718)，
(R)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例719)，
(R)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例720)，
(R)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例721)，
(R)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例722)，
(R)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例723)，
(R)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例724)，
4-(4-乙基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例725)，
4-(4-乙基-1-甲基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例726)，
4-(4-乙基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苯甲酰胺(实施例727)，
4-(4-乙基-1-甲基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苯甲酰胺(实施例728)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例729)，
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例730)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例731)，和
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例732)。
对于实施例229，230，697，698，699，700，707，708，715，716，725，和726，与实施例655的方法类似地除去SEM氮保护基团。下表提供实施例编号(第1栏)，中间体(第2栏)，和代硼酸(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202141
Figure BDA00003249590202151
Figure BDA00003249590202161
Figure BDA00003249590202171
Figure BDA00003249590202191
Figure BDA00003249590202201
Figure BDA00003249590202221
Figure BDA00003249590202231
Figure BDA00003249590202241
Figure BDA00003249590202251
Figure BDA00003249590202261
Figure BDA00003249590202271
Figure BDA00003249590202281
Figure BDA00003249590202291
Figure BDA00003249590202301
Figure BDA00003249590202321
实施例37
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶1-氧化物
在0℃，向(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例21)的DCM溶液加入mCPBA(2当量)，在0℃搅拌混合物3小时，然后在室温再搅拌3小时。加入饱和Na2S2O4，在室温搅拌30分钟。混合物用DCM萃取，用饱和NaHCO3洗涤，浓缩，通过制备型-HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例38
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶1-氧化物
标题化合物这样制备：调整实施例37的方法，用(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例22)代替(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶。
实施例41
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-2-醇
Figure BDA00003249590202331
将(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例39)溶于HCOOH，将混合物加热至回流18h，然后加入含水NaHCO3，混合物用EtOAc萃取。经合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，在快速硅胶上进行色谱法(CH2Cl2：CH3OH=6:1)，提供标题化合物。
实施例42
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-2-醇
Figure BDA00003249590202332
标题化合物这样制备：调整实施例41的方法，用(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例40)代替(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶。
实施例43
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
向(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例39)的CH3OH溶液，加入NaOH水溶液，将混合物加热至回流过夜，减压浓缩，用EtOAc萃取。经合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，色谱分离(PE：EA=1:1)，提供标题化合物。
实施例44
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202342
标题化合物这样制备：调整实施例43的方法，用(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例40)代替(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶。
实施例47
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00003249590202343
向(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-2-醇(实施例41)的溶液加入1,4-二噁烷，DBU(5当量)和PO(OMe)3(5当量)，然后将混合物加热至回流18h，减压浓缩混合物，用EtOAc萃取。经合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，对残余物进行色谱法(PE：EA=1:1)，提供标题化合物。
实施例48
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00003249590202351
标题化合物这样制备：调整实施例47的方法，用(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-2-醇(实施例42)代替(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-2-醇。
实施例49
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BDA00003249590202352
向(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例39)的甲胺(2M CH3OH溶液)溶液加入Et3N。在110℃于密封管中搅拌混合物18h，然后减压浓缩，用水淬灭，用EtOAc萃取。经合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，进行色谱法(CH2Cl2：CH3OH=10:1)，提供标题化合物。
实施例50
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BDA00003249590202361
标题化合物这样制备：调整实施例49的方法，用(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例40)代替(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶。
实施例51
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
Figure BDA00003249590202362
向(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例39)的DMSO溶液，加入NH(Me)2.HCl(10当量)和Na2CO3(2.1当量)。在密封管中，加热混合物至140℃持续18hr，用水淬灭，用EtOAc萃取。经合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，进行色谱法(CH2Cl2：CH3OH=15:1)，提供标题化合物。
实施例52
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
标题化合物这样制备：调整实施例51的方法，用(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例40)代替(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶。
实施例61
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202371
在微波中在200℃，将中间体E，2-苯基咪唑(20当量)，CuI(0.05当量)，1,2-二(甲基氨基)环己烷和K2CO3在DME中的混合物加热2h。反应用DME稀释，过滤通过C盐，蒸发。残余物通过反相HPLC纯化：用30分钟内的30-50%AcCN(0.1%TFA)梯度，流速20mL/min，从PCRP-5柱(2.5x30cm)洗脱。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体E，和/或用适当的环反应物替换2-苯基-1H-咪唑。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例62)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例63)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例64)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例243)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例244)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例245)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例246)，
(R)-7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例247)，
(R)-7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例248)，
14a-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590202381
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例249)，
14a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590202382
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例250)，
(R)-7-(2-(3-溴苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例251)，
(R)-7-(2-(3-溴苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例252)，
(R)-4-(1-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(实施例253)，
(R)-4-(1-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(实施例254)，
(R)-3-(1-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(实施例255)，和
(R)-3-(1-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(实施例256)。
下表提供实施例编号(第1栏)，中间体(第2栏)，和环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202391
Figure BDA00003249590202401
Figure BDA00003249590202411
实施例65
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓
Figure BDA00003249590202412
标题化合物可以作为实施例63过程期间的副产品分离。
实施例66
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓
Figure BDA00003249590202413
标题化合物可以作为实施例64过程期间的副产品分离。实施例77
合成(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)乙腈
Figure BDA00003249590202421
将中间体E，2-(1H-咪唑-4-基)乙腈(2当量)，CuI(0.1当量)，1,2二(甲基氨基)环己烷和Cs2CO3在DMF中的混合物用氮吹扫，随后在密封小瓶中在110℃加热18小时。反应用乙酸乙酯稀释，过滤通过C盐，蒸发。残余物通过反相制备型HPLC纯化，冻干，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体E，和/或用适当的环反应物替换2-(1H-咪唑-4-基)乙腈。制备了下述化合物：
(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)乙腈(实施例78)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例79)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例80)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(实施例81)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(实施例82)，
(R)-7-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例93)，
(R)-7-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例94)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例257)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例258)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-羧酸(实施例259)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-羧酸(实施例260)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例261)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例262)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例263)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例264)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例265)，和
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例266)。
下表提供实施例编号(第1栏)，中间体(第2栏)，和环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202431
Figure BDA00003249590202441
实施例83
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure BDA00003249590202461
标题化合物这样制备：将(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(实施例81)溶于乙酸和浓HCl水溶液，加热所得溶液至100℃持续4小时。在真空下浓缩溶液，并从甲苯共蒸三次，粗制物质通过制备型HPLC纯化。
实施例84
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure BDA00003249590202462
标题化合物这样制备：将(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(实施例82)溶于乙酸和浓HCl水溶液，加热所得溶液至100℃for4小时。在真空下浓缩溶液，从甲苯共蒸发三次，粗制物质通过制备型HPLC纯化。
实施例85
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-羧酸
Figure BDA00003249590202471
标题化合物这样制备：调整实施例83的方法，用(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例45)代替(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸。
实施例86
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-羧酸
Figure BDA00003249590202472
标题化合物这样制备：调整实施例83的方法，用(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例46)代替(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-羧酸
实施例87
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA00003249590202473
将(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例85)溶于二氯甲烷，加入EDCI(1.1当量)，二甲胺盐酸盐(1.5当量)，HOAt(0.1当量)和三乙胺(3当量)。在室温搅拌所得溶液48小时，随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N含水HCl，然后1N含水NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用实施例83、84或86的化合物替换实施例85化合物，和/或用适宜的胺反应物替换二甲胺盐酸盐。制备了下述化合物：
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例88)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例89)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例90)，
(R)-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-基)(吗啉代)甲酮(实施例91)，
(R)-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-4-基)(吗啉代)甲酮(实施例92)，
(R)-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)(吗啉代)甲酮(实施例95)，
(R)-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)(吗啉代)甲酮(实施例96)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例97)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例98)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例267)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例268)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例269)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例270)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例271)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例272)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例273)，和
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例274)，
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例687)，和
(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例688)。
下表提供实施例编号(第1栏)，初始化合物(SC)实施例编号(第2栏)，和胺反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202491
Figure BDA00003249590202501
Figure BDA00003249590202511
Figure BDA00003249590202521
实施例275和实施例276
合成(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(275)和(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(276)
Figure BDA00003249590202522
将1H-咪唑(275-1，10g)溶于含二甲基氨磺酰氯(19g)的150mLTHF，随后滴加TEA(20g)。在室温搅拌混合物16小时，然后倾至200mL的水中，用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂，提供化合物275-2，是浅黄色油状物。
将化合物275-2(1.5g)溶于20mL THF并冷却至-78℃，在-78℃滴加正-BuLi(4.1ml，2.5M己烷溶液)，然后加入CBr4(1.1当量)，在室温搅拌混合物16小时。加40mL水，悬浮液用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物用二氧化硅柱(PE：DCM)纯化，提供化合物275-3。
将化合物275-3(1.1g)置于50ml圆底烧瓶中，加入HBr(40%，10ml水溶液)，提供悬浮液。在室温搅拌混合物16小时，提供深黄色溶液，然后调节pH至8，混合物用EtOAc萃取。除去溶剂，提供化合物275-4，是黄色固体。
将中间体E-0(13.6g)溶于80mL的NMP，并加入化合物275-4(6.5g)和Na2CO3(4.6g)。在90℃搅拌溶液6小时，然后减压除去NMP。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤，通过硅胶快速色谱法纯化(PE：EA=2:1)，提供化合物275-5，是黄色油状物。
将化合物275-5(13.7g)溶于150mL的AcOH，加入铁粉末(20g)，在42℃搅拌混合物40分钟。将冷却的溶液仔细地加入含水Na2CO3，用EtOAc萃取，然后通过快速色谱法纯化(DCM：EA=85:15然后1:1)，提供化合物275-6。
在-20℃搅拌化合物275-6的THF溶液，在5分钟内加入叔丁醇钾(1.3当量)。加入完成之后，将反应混合物温热至0℃持续25分钟。将反应混合物冷却至-40℃，加入氯代磷酸二乙酯(1.4当量)。将反应混合物温热至室温45分钟。向所得混合物，加入1M肼(10当量)，在室温搅拌反应混合物18小时。减压浓缩反应混合物，用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释。有机层在MgSO4上干燥，在压力下浓缩。所得物质通过MPLC纯化，然后溶于原甲酸三甲酯(10当量)或原乙酸三甲酯(10当量)并加热至110℃持续1小时。减压浓缩反应混合物，经由硅胶柱色谱法纯化，提供实施例275(自原甲酸酯反应)或实施例276(自原乙酸酯反应)。
实施例277
合成(R)-4-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)噻唑
Figure BDA00003249590202541
在螺帽小瓶中，将(R)-7-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例93)，4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(1当量，参见实施例693)和Pd(PPh3)4(0.1当量)溶于DMF中，将氮气流鼓泡通过混合物2分钟。密封小瓶，在100℃搅拌所得溶液19小时。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，然后用硅胶柱用己烷：EtOAc混合物洗脱通过快速色谱法纯化然后通过制备型HPLC进一步纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的化合物替换实施例93化合物，和/或用适宜的三丁基甲锡烷基衍生物化合物(能够与实施例693的方法类似地制备)替换4-(三丁基甲锡烷基)噻唑。制备了下述化合物：
(R)-4-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)噻唑(实施例278)，
(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)噻唑(实施例279)，
(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)噻唑(实施例280)，
(R)-4-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例281)，
(R)-4-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例282)，
(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例283)，
(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例284)，
(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噁唑(实施例285)，和
(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噁唑(实施例286)。
下表提供实施例编号(第1栏)，初始化合物(SC)实施例编号(第2栏)，和三丁基甲锡烷基反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202551
实施例287和实施例288
合成(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)乙胺(287)和(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)乙胺(288)
Figure BDA00003249590202562
将(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)乙腈或(R)-2-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)乙腈(实施例77或实施例78，0.218mmol)和PtO2(40mg)悬浮于2mL的EtOAc，在氢(1atm，气球)气氛下搅拌所得混合物18小时。所得溶液过滤通过C盐，浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例289和实施例290
合成(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-4(1H)-亚胺(289)和(R)-1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-4(1H)-亚胺(290)
Figure BDA00003249590202571
在微波瓶中，向中间体E或F(1.36mmol)的5mL异丙醇溶液加入4N HCl二噁烷溶液(0.43mL)和4-氨基吡啶(2当量)，在微波炉中在160℃加热小瓶1小时。减压除去溶剂，所得黄色固体通过反相HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例291和实施例292
合成(R)-7-(2-苄基-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(291)和(R)-7-(2-苄基-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(292)
Figure BDA00003249590202572
将(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶或(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例275或276，0.518mmol)，Pd2(dba)3.CHCl3(0.0518mmol)和联苯-2-基二-叔丁基膦(0.103mmol)置于螺帽小瓶中，加入苄基溴化锌(1.5mL，0.777mmol，在THF中)溶液。将氮气流鼓泡通过混合物2分钟，然后密封小瓶，在90℃搅拌所得溶液18小时。过滤反应混合物，然后用硅胶柱用己烷：EtOAc混合物洗脱通过快速色谱法纯化，然后通过制备型HPLC进一步纯化，提供标题化合物。
实施例293
合成(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202581
在微波反应设备中在200℃，将中间体G(0.37mmol)，2-苯基-1H-咪唑(3.7mmol)，CuI(0.18mmol)，反式-1,2-二(甲基氨基)环-己烷(0.37mmol)和固体K2CO3(511mg，3.7mmol)在2mL的DMF中的混合物加热2小时。在该时间之后，借助EtOAc将反应转移至圆底烧瓶，然后蒸发。残余物通过反相HPLC(PLRPS C-18柱，用30分钟内20-25%乙腈/水的梯度洗脱)纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体G，和/或用适宜的环反应物替换2-苯基-1H-咪唑。制备了下述化合物：
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例294)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例295)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例296)，
(R)-4-乙基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例297)，
(R)-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例298)，
(R)-4-乙基-7-(2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例299)，
(R)-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例300)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-1-7-(2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例301)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例302)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例303)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例304)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例305)，
(R)-5-环丙基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例306)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例307)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例308)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例309)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例310)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例311)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例312)，
(R)-2-(1-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例313)，
(R)-2-(1-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例314)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例315)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例316)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例317)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例318)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例319)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例320)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例321)，
4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例322)，
(R)-2-(1-(5-环丁基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例323)，
(R)-2-(1-(5-环丁基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例324)，
(R)-2-(1-(4-乙基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例325)，
(R)-2-(1-(4-乙基-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例326)，
(R)-2-(1-(4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例327)，
(R)-2-(1-(4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(实施例328)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例329)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例330)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例331)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例332)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例333)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例334)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例335)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例336)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例337)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例338)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(异喹啉-1-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例339)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-(异喹啉-1-基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例340)，
(R)-7-(2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例341)，
(R)-7-(2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例342)，
(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例343)，
(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例344)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例345)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例346)，
(R)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(3-氟环丁基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例347)，
(R)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(3-氟环丁基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例348)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例349)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例350)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例351)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1,4-二甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例352)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吲哚-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例353)，和
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例354)。
下表提供实施例编号(第1栏)，中间体(第2栏)，和环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202631
Figure BDA00003249590202641
Figure BDA00003249590202651
Figure BDA00003249590202661
Figure BDA00003249590202671
Figure BDA00003249590202681
Figure BDA00003249590202691
Figure BDA00003249590202701
Figure BDA00003249590202711
实施例355
合成((R)-3-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA00003249590202712
在螺帽小瓶中，将(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例275，0.271mmol)，噁唑烷-2-酮(0.406mmol)，CuI(0.054mmol)，反式-1,2-二(甲基氨基)环己烷(0.108mmol)和K2CO3(0.542mmol)溶于1mL二噁烷，将氮气流鼓泡通过混合物2分钟。在110℃搅拌所得溶液18小时。过滤反应混合物并浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的溴代化合物替换实施例275化合物，和/或用适宜的环反应物替换噁唑烷-2-酮。制备了下述化合物：
(R)-3-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)噁唑烷-2-酮(实施例356)，
(R)-1-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮(实施例357)，
(R)-1-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮(实施例358)，
(R)-7-(2-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例359)，
(R)-7-(2-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例360)，
(R)-1-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例361)，和
(R)-1-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例362)。
下表提供实施例编号(第1栏)，初始化合物(SC)实施例编号(第2栏)，和环反应物(第3栏)，示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202721
Figure BDA00003249590202731
实施例363
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202732
将(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例275，0.37mmol)，4-(甲磺酰基)苯基取代硼酸(0.74mmol)，氢氧化钠水溶液(240μL，3N)和Pd(PPh3)4(0.037mmol)溶于1.2mL的DME/H2O(5/1，v/v)，将氮气流鼓泡通过混合物2分钟。在90℃搅拌所得溶液18小时。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，然后通过硅胶柱色谱法和制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的溴代化合物替换实施例275化合物，和/或用适宜的代硼酸替换4-(甲磺酰基)苯基代硼酸。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例364)，
(R)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例365)，
(R)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例366)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例367)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例368)，
(R)-7-(2-环戊烯基-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例369)，和
(R)-7-(2-环戊烯基-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例370)。
下表提供实施例编号(第1栏)，初始化合物(SC)实施例编号(第2栏)，和环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202741
Figure BDA00003249590202751
实施例371-374
合成(R)-5-环戊基-7-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基--4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(371)，(R)-5-环戊基-7-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(372)，(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(373)，和(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(374)
将在二噁烷/水/MeOH(2mL/0.5mL/0.05mL)中的(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶或(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例275或276，1当量)与Pd(dppf)Cl2(0.2当量)，Na2CO3(3当量)，和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2当量)相混合。在110℃搅拌反应混合物过夜。将其用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。分离各层，水层用EtOAc(2x25mL)萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过MPLC纯化，通过制备型HPLC进一步纯化，提供实施例371或372。
向在5mL的MeOH中的实施例371或372，加入Pd/C(20mg)。将该反应混合物置于在氢气球下直至全部原料耗尽。所得混合物过滤通过C盐垫，将垫用EtOAc洗涤数次。减压浓缩混合物，通过制备型HPLC进一步纯化，提供实施例373和374。
实施例375
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202771
将(R)-7-(2-溴-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例275，0.37mmol)，吡咯烷(0.74mmol)，Pd2dba3.CHCl3(0.074mmol)，BINAP(0.11mmol)和K2CO3(1.11mmol)溶于1mL的脱气叔-BuOH，在130℃加热所得溶液18小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的溴代化合物替换实施例275的化合物，和/或用适宜的环反应物替换吡咯烷。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例376)，
(R)-4-(1-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吗啉(实施例377)，
(R)-4-(1-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吗啉(实施例378)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例379)，和
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例380)。
下表提供实施例编号(第1栏)，初始化合物(SC)实施例编号(第2栏)，和环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
实施例381和实施例382
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(381)和(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-胺(382)
Figure BDA00003249590202791
向吡啶-3-胺(化合物381-1，9.4g，1当量)的300mL二噁烷溶液，加入Boc2O(21.8g，1当量)，在60℃搅拌混合物18小时。混合物冷却至室温，减压除去溶剂。加水至残余物，将其用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，提供所希望的吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物381-2)。
向吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物381-2，1当量)的无水THF溶液滴加叔丁基锂(3当量，在己烷中)。在Ar下在-78℃搅拌混合物2h并在-20℃搅拌2h，然后在-78℃滴加SnBu3Cl(3当量)。在-78℃在Ar下，搅拌混合物1h，然后将混合物温热至室温，在Ar下搅拌18小时。加水，用EtOAc萃取，有机层用Na2SO4干燥，浓缩，残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，提供所希望的4-(三丁基甲锡烷基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物381-3)。
将中间体E(1当量)，化合物381-3(2当量)，Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)，和LiCl(5当量)悬浮于甲苯，用Ar保护。在110℃搅拌所得混合物52h。将混合物冷却至室温，加水，用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，残余物通过二氧化硅柱纯化，提供实施例381。
将3mL的TFA加至实施例381的3mL DCM溶液中。在室温搅拌混合物4h，减压除去溶剂。加入含水Na2CO3，用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，残余物通过二氧化硅柱纯化，提供实施例382。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的胺化合物替换吡啶-3-胺和/或用适宜的中间体替换中间体E，其中Boc保护的化合物可以进行分离或脱保护，得到胺。制备了下述化合物：
(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例383)，
(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-胺(实施例384)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例385)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-胺(实施例386)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例387)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-胺(实施例388)，
(R)-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例389)，
(R)-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲胺(实施例390)，
(R)-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例391)，
(R)-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲胺(实施例392)，
(R)-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例393)，
(R)-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲胺(实施例394)，
(R)-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例395)，
(R)-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲胺(实施例396)，
下表提供实施例编号(第1栏)，开始胺化合物(第2栏)，和中间体(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202811
Figure BDA00003249590202821
实施例397
合成(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00003249590202831
在Ar下在90℃，将(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-胺(实施例382，1当量)，苯甲酸(3当量)，HATU(3当量)，和DIPEA(4当量)在无水THF中的混合物搅拌18小时。将混合物冷却至室温，加水，用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的胺化合物替换实施例382化合物和/或用适宜的羧酸替换苯甲酸。制备了下述化合物：
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(实施例398)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(实施例399)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(实施例400)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(实施例401)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(实施例402)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(实施例403)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(实施例404)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺(实施例405)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺(实施例406)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(实施例407)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(实施例408)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(实施例409)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(实施例410)，
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(实施例411)，
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(实施例412)，
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(实施例413)，和
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(实施例414)。
下表提供实施例编号(第1栏)，初始化合物(SC)实施例编号(第2栏)，和羧酸(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202841
Figure BDA00003249590202851
Figure BDA00003249590202861
Figure BDA00003249590202871
实施例415和实施例416
合成(R)-1-(1-(5-环丁基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(415)和(R)-1-(1-(5-环丁基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(416)
Figure BDA00003249590202872
将(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶或(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例265或266，0.448mmol)溶于2mLTHF，加入NIS(0.896mmol)。在80℃搅拌溶液6小时，随后浓缩溶液，通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例417
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸甲酯
Figure BDA00003249590202873
在Ar下在80℃，将(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-胺(实施例382，1当量)和氯代碳酸甲酯(10当量)在无水吡啶中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加水，然后用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，残余物通过硅胶柱纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的胺化合物替换实施例382化合物和/或用乙酰氯或适宜的磺酰氯替换氯代碳酸甲酯。制备了下述化合物：
(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸甲酯(实施例418)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(实施例419)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(实施例420)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸甲酯(实施例421)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基氨基甲酸甲酯(实施例422)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺(实施例423)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺(实施例424)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(实施例425)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(实施例426)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(实施例427)，
(R)-N-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(实施例428)，
(R)-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸甲酯(实施例429)，
(R)-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸甲酯(实施例430)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(实施例431)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(实施例432)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺(实施例433)，
(R)-N-((4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺(实施例434)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(实施例435)，
(R)-N-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(实施例436)，
(R)-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸甲酯(实施例437)，
(R)-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸甲酯(实施例438)，
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(实施例439)，
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(实施例440)，
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺(实施例441)，和
(R)-N-((4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺(实施例442)。
下表提供实施例编号(第1栏)，初始化合物(SC)实施例编号(第2栏)，和氯化物反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590202901
Figure BDA00003249590202921
Figure BDA00003249590202931
实施例443
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-苯基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202932
在110℃，将(R)-2-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体E-1)的10mL的DMF-DMA悬浮液加热3小时。浓缩所得混合物，提供所希望的(R,Z)-2-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(化合物443-1)。
将化合物443-1溶于5mL DMF，然后加入乙酸甲脒(2.0当量)和NaOAc(3.0当量)，回流混合物2小时。将混合物倾入冰-水，用含水Na2CO3调节直至PH>8，然后用EtOAc(3x50mL)萃取，提供制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，用适宜的中间体替换中间体E-1。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-苯基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例444)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例445)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例446)，
(R)-2-(5-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)嘧啶-4-基)噻唑(实施例447)，
(R)-2-(5-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)嘧啶-4-基)噻唑(实施例448)，
(S)-12a-乙基-7-(4-苯基嘧啶-5-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例449)，和
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(4-苯基嘧啶-5-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例450)。
下表提供实施例编号(第1栏)和使用的中间体(第2栏)，提供示于第3栏的化合物。
Figure BDA00003249590202941
Figure BDA00003249590202951
实施例451
合成(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-苯基异噁唑
Figure BDA00003249590202952
将化合物443-1(来自实施例443)溶于3mL的甲苯，然后加入NH2OH.HCl(5.0当量)，回流混合物2小时。将混合物倾入冰-水，用Na2CO3水溶液调节直至PH>8，然后用EtOAc(3x50mL)萃取，通过硅胶柱纯化(PE：EA=3:2)，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，用在化合物443-1的类似物的制备中用适宜的中间体替换中间体E-1而制得的适宜类似物替换化合物443-1。制备了下述化合物：
(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-苯基异噁唑(实施例452)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-(4-氟苯基)异噁唑(实施例453)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-(4-氟苯基)异噁唑(实施例454)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-(噻唑-2-基)异噁唑(实施例455)，
(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-(噻唑-2-基)异噁唑(实施例456)，
(R)-13a-乙基-7-(3-苯基异噁唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(3-苯基异噁唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例745)，
(R)-13a-乙基-7-(3-苯基异噁唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(3-苯基异噁唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例746)。
在外消旋混合物的情况下，异构体能够通过手性色谱法分离。下表提供实施例编号(第1栏)和化合物443-1的类似物制备中所用的中间体(第2栏)，提供示于第3栏的化合物。
Figure BDA00003249590202971
Figure BDA00003249590202981
实施例457
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590202982
将化合物443-1(来自实施例443)溶于5mL的DMF，然后加入NH2NH2.HCl(3.0当量)，回流混合物2小时。将混合物倾入冰-水，用Na2CO3水溶液调节直至PH>8，然后用EtOAc(3x50mL)萃取，通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，用在化合物443-1的类似物的制备中用适宜中间体替换中间体E-1制得的适宜类似物替换化合物443-1。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例458)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例459)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例460)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例461)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例462)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例463)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例464)，
(S)-12a-乙基-7-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例465)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例466)，
(S)-2-(4-(12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例467)，
(S)-2-(4-(12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例468)，
(R)-13a-乙基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例469)，和
(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例470)，
(R)-7-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例733)，和
(R)-7-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例734)。
下表提供实施例编号(第1栏)和化合物443-1的类似物制备中所用的中间体(第2栏)，提供示于第3栏的化合物。
Figure BDA00003249590203001
Figure BDA00003249590203011
Figure BDA00003249590203021
实施例471
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(471)和(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(472)
Figure BDA00003249590203031
在110℃，将苯甲酰胺(471-1)的DMF-DMA溶液搅拌3h，然后冷却至室温。过滤收集固体，滤饼用PE洗涤，空气干燥，提供所希望的(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)苯甲酰胺(化合物471-2)。
在110℃，将在DMF中的化合物471-2(1.5当量)和中间体E-2或中间体F-2(1当量)搅拌3h。将混合物冷却至室温，用水稀释和用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物。
(R)-7-(5-(1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例473)和(R)-7-(5-(1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例474)，
类似地制备，在第一步中用1H-吡唑-5-甲酰胺代替苯甲酰胺，并且在最终步分别用中间体G-6或H-6代替中间体E-2或F-2。
实施例475
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(3-苯基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590203041
向(R)-2-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(中间体E-1)的EtOAc溶液加入CuBr2(10.0当量)，在回流下搅拌反应1.5小时。过滤混合物，加水至滤液，用Na2CO3水溶液调节PH>8，用EtOAc萃取3x，浓缩，提供所希望的2-溴-2-((R)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-苯基乙酮(化合物475-1)。
将化合物475-1溶于HOAc，然后加入乙烷-1,2-二胺，通大气回流混合物5小时。将混合物倾至冰-水中，用Na2CO3水溶液调节直至PH>9，然后用EtOAc萃取3x，通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，用适宜中间体替换中间体E-1。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(3-苯基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例476)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例477)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例478)，
(R)-4-乙基-7-(3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例479)，
(R)-4-乙基-7-(3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例480)，
(S)-12a-乙基-7-(3-苯基吡嗪-2-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例481)，和
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(3-苯基吡嗪-2-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例482)。
下表提供实施例编号(第1栏)和所用的中间体(第2栏)，提供示于第3栏的化合物。
Figure BDA00003249590203051
实施例483和实施例484
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(5-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(483)和(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(5-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(484)
Figure BDA00003249590203061
向在冰中冷却的甲脒的乙酸盐(化合物483-1，3.12g，0.03mol)，缓慢地加入4ml水合肼(0.08mol)。在室温搅拌所得混合物1小时。在加入2ml水之后，在0℃搅拌1小时，滤出沉淀。将沉淀溶于10mL的乙酸,在约5℃分小批加入1g亚硝酸钠。在搅拌1小时之后，加水15mL，混合物用DCM(4x15mL)萃取。经合并的DCM层用NaHCO3水溶液洗涤直至中和，用MgSO4干燥，浓缩，提供1,2,4,5-四嗪(化合物483-2)，是红色固体。
向中间体E或中间体F(1.0当量)的DMF溶液，加入乙炔基苯(化合物483-3，3.0当量)，Pd(PPh3)2Cl2(0.2当量)，CuI(0.25当量)和Et3N(5.0当量)。在氩下回流混合物18小时，用EtOAc萃取，通过硅胶柱纯化，提供化合物483-4或484-4。
将化合物483-2(2.0当量)和化合物483-4或484-4(1.0当量)与密封管中的硝基苯相混合，加热至140℃持续3小时。减压除去溶剂，残余物通过反相HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例485和实施例486
合成4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-7-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(485)和4-全氘化乙基-5-全氘化异丙基-1-甲基-7-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(486)
Figure BDA00003249590203071
向搅拌中的中间体Q或中间体Q’(1当量)在甲苯/水(1.0/0.2)中的混合物，加入Pd2(dba)3(0.2当量)，BINAP(0.4当量)，苯乙酮(3当量)，和Cs2CO3(3当量)。在微波中在140℃加热反应混合物1小时。粗制混合物通过MPLC纯化，提供化合物485-1或486-1。
将化合物485-1或486-1(1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15当量)。在80℃搅拌反应混合物2小时。减压浓缩粗品混合物并溶于EtOH，然后加入肼。将反应混合物温热至78℃持续1h。粗品反应混合物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例487
合成(R)-7-(2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590203081
向5mL微波瓶加入中间体G(0.19mmol)，2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑(0.37mmol)，Pd2(dba)3(0.04mmol)，BINAP(0.08mmol)，Cs2CO3(0.37mmol)，和二噁烷。将小瓶密封，在微波中加热至150℃持续0.5h。在冷却至23℃后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵、碳酸氢钠和盐水溶液依次冲洗。所得有机液体在硫酸钠上干燥，倾析入圆底烧瓶，浓缩，所得残余物通过HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体G和/或用适宜的环试剂替换2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(R)-7-(2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例488)，
(R)-5-环丁基-7-(2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例489)，
(R)-5-环丁基-7-(2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例490)，
(S)-13a-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例491)，
(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例492)，
(S)-13a-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例493)，
(S)-13a-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-7-(2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例494)，
7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例495)，
7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例496)，
(S)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例497)，
(S)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-7-(2-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例498)，
(S)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例499)，
(S)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-7-(2-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例500)，
(S)-13a-乙基-7-(2-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-7-(2-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例501)，
(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(2-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例502)，
(S)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例503)，
(S)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-13a-乙基-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例504)，
(S)-12a-乙基-7-(2-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例505)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例506)，
(S)-13a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例507)，
(S)-13a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(R)-13a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-11,12,13,13a-四氢-10H-吡啶并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例508)，
(R)-7-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例509)，和
(R)-7-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例510)。
下表提供实施例编号(第1栏)，中间体(第2栏)，和所用的环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590203111
Figure BDA00003249590203121
Figure BDA00003249590203131
Figure BDA00003249590203141
Figure BDA00003249590203151
Figure BDA00003249590203161
实施例511
合成(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590203162
向5mL微波瓶加入中间体G(0.56mmol)，肼羧酸叔丁酯(511-1，1.68mmol)，Pd2(dba)3(0.12mmol)，BINAP(0.24mmol)，Cs2CO3(1.68mmol)，和二噁烷。将小瓶密封，在微波中加热至150℃持续0.5h。在冷却至23℃后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵、碳酸氢钠和盐水溶液依次冲洗。所得有机液体在硫酸钠上干燥，倾析入圆底烧瓶，浓缩，所得残余物通过MPLC纯化(0至100%EtOAc/己烷)，然后分散于DCM和4N HCl二噁烷溶液中。在1h之后，减压浓缩溶液，提供HCl盐(化合物511-2)。
然后，将化合物511-2分散于AcOH并加至30mL反应小瓶。加入(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)苯甲酰胺(471-2，参见实施例471，2当量)，将反应小瓶密封于Teflon隔膜下。将混合物加热至110℃持续2h。冷却至23℃之后，缓慢加入4N K2CO3水溶液将反应混合物调节至pH8。所得混合物用EtOAc萃取，用饱和氯化铵、碳酸氢钠和盐水溶液依次冲洗。所得有机液体在硫酸钠上干燥，倾析入圆底烧瓶，浓缩，所得残余物通过HPLC纯化(30-60%MeCN，18mL/min，210nM，0.1%TFA。固定相：Phenomenex Luna C18，2x25cm)，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地在第一步用适宜的中间体替换中间体G和/或在最终步用适宜的反应物替换(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)苯甲酰胺。制备了下述化合物：
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例512)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例513)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例514)，
(S)-12a-乙基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例515)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例516)，
(S)-12a-乙基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例517)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例518)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例519)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例520)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例521)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例522)，
14a-乙基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例523)，
14a-乙基-3-甲基-7-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590203182
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例524)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-7-(5-(喹啉-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例525)，
(R)-5-环丁基-4-乙基-1-甲基-7-(5-(喹啉-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例526)，
14a-乙基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590203183
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例527)，
14a-乙基-3-甲基-7-(5-苯基-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590203184
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例528)，
14a-乙基-7-(5-(喹啉-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590203185
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例529)，
14a-乙基-3-甲基-7-(5-(喹啉-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,13,14,14a-六氢氮杂
Figure BDA00003249590203186
并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例530)，
(S)-12a-乙基-7-(5-(喹啉-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例531)，
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(5-(喹啉-5-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例532)，
(S)-12a-乙基-7-(5-(苯基乙炔基)-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例533)，和
(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(5-(苯基乙炔基)-1H-1,2,4-***-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例534)。
下表提供实施例编号(第1栏)，使用的中间体(第2栏)，和最后步骤的反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590203191
Figure BDA00003249590203201
Figure BDA00003249590203211
Figure BDA00003249590203221
实施例535
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590203222
在120℃,将1mL DMSO中的中间体E(0.39mmol)和N-甲基哌嗪(6当量)微波加热2h。反应用水稀释，用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤5x，然后用MgSO4干燥，蒸发。残余物通过反相HPLC纯化(用20分钟内的10-30%乙腈/含0.1%TFA的水洗脱；Phenomenex LunaC-18柱，25x2cm)，冻干后提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体E和/或用适宜的环反应物替换N-甲基哌嗪。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例536)，
(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)哌嗪-2-酮(实施例537)，
(R)-4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)哌嗪-2-酮(实施例538)，
(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例539)，和
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例540)。
下表提供实施例编号(第1栏)，使用的中间体(第2栏)，和环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590203231
实施例541
合成(4R)-5-(3,3-二氟环戊基)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590203241
向搅拌中的中间体xx(1当量)在1.0mL的甲苯中的混合物，加入Pd2(dba)3(0.4当量)，BINAP(0.8当量)，2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑(1.2当量)，和Cs2CO3(3当量)。在微波条件下在140℃加热反应混合物1小时。粗制产品混合物通过MPLC纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体FF和/或用适宜的环反应物替换2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(4R)-5-(3,3-二氟环戊基)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例542)，
(4R)-5-(3,3-二氟环戊基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例543)，
(4R)-5-(3,3-二氟环戊基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例544)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例545)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例546)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例547)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例548)，
5-异丙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丁烷](实施例549)，
5-异丙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丁烷](实施例550)，
7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丁烷](实施例551)，
7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-1-甲基-5H-螺[[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-4,1'-环丁烷](实施例552)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例553)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例554)，
(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例555)，
(R)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例556)，
7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例557)，
7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-异丙基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例558)，
(R)-5-(环丙基甲基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例559)，
(R)-5-(环丙基甲基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例560)，
4-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例561)，
4-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例562)，
(R)-3-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈和(S)-3-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例563)，
(R)-3-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈和(S)-3-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例564)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例565)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例566)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例567)，
4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例568)，
(4R)-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例569)，
(4R)-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例570)，
(4R)-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例571)，
(4R)-5-(1-环丙基乙基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例572)，
4-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例573)，
4-(4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例574)，
5-(4-氯苯基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例575)，和
5-(4-氯苯基)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例576)。
下表提供实施例编号(第1栏)，使用的中间体(第2栏)，和环反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590203271
Figure BDA00003249590203281
Figure BDA00003249590203291
Figure BDA00003249590203301
Figure BDA00003249590203311
Figure BDA00003249590203321
Figure BDA00003249590203331
实施例577和实施例578
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(577)和(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(578)
Figure BDA00003249590203341
将中间体E或中间体F(34.0lmmol)溶于7.5%oDMSO/tBuOH,加入Pd(OAc)2(5.1mmol)，DPPP(5.1mmol)和TEA(76.5mmol)。在80℃，在CO下(10atm)搅拌溶液10小时。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱纯化(DCM：MeOH=20:1)，提供化合物577-1或578-1。
将化合物577-1或578-1(6.58mmol)溶于DCM，加入NH(OMe)Me.HCl(7.90mmol)，随后向0℃的溶液加入TEA(19.74mmol)和HATU(7.90mmol)。将混合物温热至室温，搅拌2h，然后用水、盐水洗涤，干燥，除去溶剂。所得物质通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc：MeOH=1:1：0.1)，提供化合物577-2或578-2。
将化合物577-2或578-2(4.32mmol)溶于无水THF，冷却至0℃。滴加苄基氯化镁(2M，在THF中，5.19mmol)。在0℃搅拌混合物2h，然后反应用0℃的水淬灭。除去THF，水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc=2:1)，提供化合物577-3或578-3。
将化合物577-3或578-3(0.53mmol)溶于DMF-DMA。回流混合物2h，除去溶剂。将所得油状物溶于DMF，加入过量的肼盐酸盐，在110℃搅拌该混合物18小时。混合物用水洗涤，用EtOAc萃取，干燥有机层，蒸发，通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc：MeOH=1:1：0.2)，提供标题化合物。
实施例579和实施例580
合成(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(2-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(579)和(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(2-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(580)
Figure BDA00003249590203351
在120℃，微波加热乙二胺(10mmol)中的中间体G或中间体H(1mmol)3小时。蒸发反应，分散于EtOAc中，并用水洗涤3x，然后用MgSO4干燥，蒸发，提供化合物579-1或580-1。
在室温将化合物579-1或580-1(1.1mmol)和苯甲醛(1.1mmol)在tBuOH中搅拌18小时，然后加入K2CO3(固体，3mmol)和I2(1.25mmol)。在70℃搅拌混合物3小时，然后过滤，蒸发，在CHCl3和水间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化(首先用反相纯化，然后用正相进一步纯化，采用ChiralPak AD柱2x25cm，5微米填料)，提供标题化合物。
(R)-7-(2-环丙基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例581)和(R)-7-(2-环丙基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例582)
类似地制备，在最后的步骤用环丙烷甲醛代替苯甲醛。
实施例583和实施例584
合成(S)-12a-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-12,12a-二氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-10(11H)-酮(583)和(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-12,12a-二氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-10(11H)-酮(584)
Figure BDA00003249590203362
将中间体XX-1(1.657mmol，0.521g)/10mL的CH3CN加入高碘酸钠(8.285mmol，1.77g)和氯化钌(III)水合物(0.165mmol，0.034g)的10mL H2O溶液。在室温搅拌反应混合物72h，然后用20mL的异丙醇稀释，搅拌1h，然后浓缩。将所得残余物溶于25mL的EtOAc，用10mL水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(30%EtOAc/己烷)纯化，提供(S)-1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(化合物583-1)。
将所得残余物(化合物583-1)溶于2mL的DMA，加入2-苯基-1H-咪唑(0.176mmol，0.025g)和碳酸钠(0.176mmol，0.018g)。在150℃微波反应混合物1h，然后用20mL的EtOAc稀释，用10mL的H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(70%EtOAc/己烷)纯化，提供(S)-1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(化合物583-2)。
将所得残余物(化合物583-2)溶于3mL的AcOH，加入铁(0.446mmol，0.024g)。反应混合物配备回流冷凝器，将其投入预热90℃的油浴，搅拌25分钟。反应混合物冷却至室温，用15mL EtOAc稀释，用5mL H2O，5mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供(S)-6a-乙基-2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7,8-二氢吡咯并[2,1-h]蝶啶-6,9(5H,6aH)-二酮(化合物583-3)。
在-20℃，搅拌化合物583-3的THF溶液，在5分钟内加入叔丁醇钾(1.3当量)。加入完成之后，将反应混合物温热至0℃持续25分钟。将反应混合物冷却至-40℃，加入氯代磷酸二乙酯(1.4当量)。将反应混合物温热至室温45分钟。向所得混合物加入1M肼(10当量)，在室温将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释。有机层在MgSO4上干燥，在压力下浓缩。所得物质经由iso柱纯化，然后溶于原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯(10当量)，加热至110℃持续1小时。将反应混合物减压浓缩，经由硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物。
实施例585和实施例586
合成(S)-12a-乙基-7-(2-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(585)和(S)-12a-乙基-3-甲基-7-(2-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(586)
将实施例171或实施例172的化合物(0.118mmol)加至3-吡啶基代硼酸(0.593mmol)，Na2CO3(0.593mmol)，和Pd(PPh3)4(0.029mmol)的1mL DME/0.5mL水溶液。在135℃将反应混合物微波40分钟，然后用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过反相HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例587和实施例588
合成(S)-7-(2-(3-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(587)和(S)-7-(2-(3-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(588)
Figure BDA00003249590203382
将实施例171或实施例172的化合物(0.118mmol)加至1,2,4-***(0.593mmol)，碘化铜(0.007mmol)，N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.023mmol)，和Cs2CO3(0.593mmol)的1mL DMA溶液。在185℃将反应混合物微波1h。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过反相HPLC纯化，提供标题化合物。
(S)-7-(2-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例589)和(S)-7-(2-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-12a-乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例590)
Figure BDA00003249590203391
类似地制备，用1H-吡唑代替1H-1,2,4-***。
实施例591和实施例592
合成4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基氨基甲酸叔丁酯(591)和4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基氨基甲酸叔丁酯(592)
Figure BDA00003249590203392
与对实施例13所描述的方法类似地制备标题化合物，用2-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)肼羧酸叔丁酯(化合物591-1，如PCT公开WO2009130016的描述制备，通过援引将关于该化合物的公开内容并入本文)代替中间体E-0，并且在第一步用2-(4-氟苯基)咪唑代替咪唑。
实施例593和实施例594
合成4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-胺(593)和4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-胺(594)
Figure BDA00003249590203401
在0℃，将实施例591或实施例592的化合物(0.63mmol)溶于4NHCl(1mL二噁烷)，然后温热至室温1小时。将反应混合物浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例595和实施例596
合成4-乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(595)和4-乙基-1-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(596)
Figure BDA00003249590203402
在0.2mL的CH3CN中，将实施例593或594的化合物(0.073mmol)与1,4-二溴丁烷(0.42mmol)和碳酸钾(0.27mmol)相混合。将该混合物加热至80℃持续19小时，然后过滤，用EtOAc洗涤，减压浓缩滤液。残余物通过HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例593或594的化合物能够类似地反应，用碘甲烷代替1,4-二溴丁烷，用DMF代替乙腈作为溶剂，提供1-(4-乙基-5-(甲基氨基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-3-甲基-2-苯基-1H-咪唑-3-鎓(实施例597)和1-(4-乙基-1-甲基-5-(甲基氨基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-3-甲基-2-苯基-1H-咪唑-3-鎓(实施例598)：
实施例599
合成(S)-12a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590203412
将中间体XX(0.375mmol)和1H-咪唑(3.749mmol)在密封管中混合。将管投入预热140℃的油浴，并搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，用适宜中间体替换中间体xx。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(S)-12a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例600)，
(R)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例601)，
(R)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例602)，
(4R)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例603)，
(4R)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例604)，
4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-5-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例605)，
4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-苯基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例606)，
(R)-7-(1H-咪唑-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(1H-咪唑-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例607)，
(R)-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例608)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例609)，
(R)-5-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例610)，
4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例611)，
4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例612)，
5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例613)，
5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例614)，
4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例615)，和
4-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例616)。
对于实施例615和616，与实施例655方法类似地除去SEM氮保护基团。下表提供实施例编号(第1栏)和使用的中间体(第2栏)，提供示于第3栏的化合物。
Figure BDA00003249590203451
Figure BDA00003249590203461
实施例617和实施例618
合成(R)-5-环戊基-7-(2-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(617)和(R)-5-环戊基-7-(2-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(618)
Figure BDA00003249590203462
中间体E或中间体F经由钯与2-环丙基-1H-咪唑偶联(根据US专利号6610723第91栏实施例409而合成，通过援引将关于该化合物的公开内容并入本文)，提供标题化合物。
实施例619和实施例620
合成(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-(4-氟苯基)异噻唑(619)和(R)-4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-5-(4-氟苯基)异噻唑(620)
Figure BDA00003249590203463
在通N2(g)下，将中间体G-4或H-4(0.691mmol)在无水DMF中的混合物冷却至0℃，随后滴加磷酰氯(1.61mmol)。将反应混合物温热至室温，置于80℃油浴中4小时，然后用水淬灭。将混合物在水与乙酸乙酯间分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供化合物619-1或620-1。
向在无水丙酮中的化合物619-1或620-1(0.204mmol)，加入硫氰酸铵(0.893mmol)。在N2(g)下，将反应混合物置于50℃的油浴中4小时，然后冷却，浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
(R)-3-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈，(S)-3-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例689)，
(R)-3-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈，(S)-3-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例690)，
(R)-4-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈，(S)-4-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例701)，和
(R)-4-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈，(S)-4-(4-乙基-7-(5-(4-氟苯基)异噻唑-4-基)-1-甲基-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-5(4H)-基)苄腈(实施例702)，
Figure BDA00003249590203481
类似地制备，用中间体OO-1，OO’-1，PP-3和PP’-3代替中间体G-4或中间体H-4。所得外消旋混合物通过手性HPLC用EtOH：己烷(1:1，1mL/min)等度混合物作为洗脱液从Chiralcel OD-H柱(0.46x250mmm)拆分，提供分离的实施例689和实施例690和实施例701和实施例702的异构体。
实施例621和实施例622
向微波瓶加入中间体AA(43.6mg，0.14mmol)，Pd2(dba)3(25.5mg，0.2当量)，BINAP(43.6mg，0.5当量)，Cs2CO3(137mg，3当量)，2-苯基-1H-咪唑(22.2mg，1.1当量)和0.5mL的甲苯。在微波中在140℃加热小瓶60分钟。反应混合物用EtOAc稀释，滤出固体。蒸发溶剂之后，粗制物质通过MPLC纯化，提供化合物621-1。
化合物621-2与实施例275中的相似步骤类似地合成自化合物621-1。
实施例621和实施例622与实施例275中相似的步骤类似地合成自化合物621-2。
实施例623
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶
Figure BDA00003249590203491
向搅拌中的中间体E(1当量)在DMA中的混合物，加入甲硫醇钠(2.0当量)。将反应混合物置于150℃预热的油浴并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温和用***和盐水缓慢稀释。分离各层。水层用***萃取2x。经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。在0℃，向搅拌中的粗制甲基硫化物蝶啶在HOAc中的混合物在10分钟内缓慢地加入KMnO4(2当量)水溶液。将反应混合物反应1小时，随后加入额外的KMnO4(0.5当量)水溶液。加入冷水和10%Na2S2O3溶液。将反应混合物用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc萃取2x。经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。所得物质通过MPLC纯化，提供化合物623-1。
在室温，向搅拌中的化合物623-1(1当量)和1-(吡啶-2-基)乙酮(3当量)在THF中的混合物，分小批加入NaH(3当量)。将反应混合物温热至回流20分钟。将反应混合物冷却至室温，反应用盐水和EtOAc淬灭。分离各层，水层用EtOAc萃取2x。有机层在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩，提供化合物623-2。
将化合物623-2溶于DMF.DMA。将反应混合物温热至72℃持续45分钟，然后浓缩，将残余物溶于DCM。将肼(3滴)和HOAc(3滴)加入搅拌中的混合物。将反应混合物温热至回流10分钟，然后冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液缓慢地淬灭。水层用DCM萃取2x。有机层在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体E，和/或用适宜的酮反应物替换1-(吡啶-2-基)乙酮。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例624)，
(R)-4-(4-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例625)，
(R)-4-(4-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例626)，
(R)-2-(4-(4-乙基-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例627)，
(R)-2-(4-(4-乙基-1,4-二甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例628)，
(R)-7-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例629)，
(R)-7-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例630)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-7-(5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例631)，
(R)-4-乙基-5-异丙基-1-甲基-7-(5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例632)，
(R)-4-(4-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例633)，和
(R)-4-(4-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例634)，
(R)-2-(4-(4-乙基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例643)，和
(R)-2-(4-(4-乙基-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例644)。
下表提供实施例编号(第1栏)，使用的中间体(第2栏)，和酮反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590203531
实施例635和实施例636
合成(10R,12aS)-10,12a-二乙基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(635)和(10R,12aS)-10,12a-二乙基-3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(636)
Figure BDA00003249590203541
在0℃，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶和(±)-1-7-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-1,7-二羧酸7-叔丁基1-甲基酯(化合物635-1，1.1g，4.5mmol，根据文献方法制备：Carreras，J.等人Org.Lett.2007，9，1235-1238)溶于在5mL二噁烷的4N HCl中，然后温热至室温持续1小时。混合物用***稀释，所得固体滤过烧结玻璃漏斗，用数mL冷***洗涤，提供化合物635-2，是粗制灰白色固体(700mg，82%)。
在0℃将化合物635-2(700mg，3.7mmol)悬浮于7mL的无水THF，加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(AK Scientific，725mg，3.74mmol)。在搅拌下，通过注射器将二异丙基乙胺(1.36mL，7.77mmol)滴加至该混合物。在1小时之后，减压浓缩反应混合物，残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷洗脱)，提供化合物635-3(1.14g，99%)：LCMS：311.0m/z(M+H)+。
与文献过程类似地合成化合物635-4：Heterocycles2006，68，2079。将化合物635-3(86mg，0.28mmol)溶于乙烯(g)饱和的14mL的无水DCM。加入第二代Grubbs催化剂[1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基亚基]二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌](30.1mg，0.035mmol)，在室温于激烈搅拌下，在乙烯气氛下进行反应。在27小时之后，浓缩反应，混合物通过快速色谱法(0-30%EtOAc/己烷洗脱)纯化，提供635-3和635-4的混合物(LCMS：339.1m/z(M+H)+)。
将化合物635-4(94mg，0.278mmol，一些3-309)溶于1mL的无水DMF，加入NaHCO3(73mg，0.869mmol)和2-苯基-1H-咪唑(118mg，0.821mmol)。将该混合物加热至100℃持续15小时，然后除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化(50-100%EtOAc/己烷洗脱)，提供化合物635-5(67mg，54%)：LCMS：447.2m/z(M+H)+。
根据WO2009/019205第13页概述的方法，将化合物635-5(67mg，0.15mmol)溶于1mL的MeOH，加入5%钯/碳(41mg)。在室温于搅拌下，将其置于在H2气氛下。在3小时之后，加入氧钒基（vanadyl）乙酰丙酮化物(27mg，0.10mmol)，更换H2气氛。在室温将其搅拌16小时，然后将反应混合物滤过硅藻土，用MeOH洗涤，减压浓缩滤液，提供化合物635-6。LCMS：389.2m/z(M+H)+。
化合物635-6与实施例13的相似步骤类似地反应，提供实施例635或实施例636。
(10R,12aS)-10,12a-二乙基-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例645)和(10R,12aS)-10,12a-二乙基-3-甲基-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例646)
Figure BDA00003249590203551
类似地制备，在与化合物635-4的反应中用2-甲基-1H-咪唑代替2-苯基-1H-咪唑。
(10R,12aS)-10,12a-二乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例657)和(10R,12aS)-10,12a-二乙基-3-甲基-7-(1H-咪唑-1-基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例658)
Figure BDA00003249590203561
类似地制备，在与化合物635-4的反应中用1H-咪唑代替2-苯基-1H-咪唑。
实施例637和实施例638
合成(S)-12a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-12,12a-二氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-10(11H)-酮(637)和(S)-12a-乙基-7-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-12,12a-二氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-10(11H)-酮(638)
Figure BDA00003249590203562
将中间体xx加至高碘酸钠(8.285mmol)和氯化钌(III)水合物(0.165mmol)的水溶液。在室温将反应混合物搅拌72h，然后用20mL的iPrOH稀释，搅拌1h，浓缩。将所得残余物溶于EtOAc，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(30%EtOAc/己烷)纯化。将所得残余物溶于AcOH，加入铁(0.882mmol)。反应混合物配备回流冷凝器，将其放入预热90℃的油浴，搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，饱和NaHCO3，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。与实施例13的最终步骤类似地，将所得残余物与原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯反应，提供标题化合物。
实施例639和实施例640
合成(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(639)和(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(640)
Figure BDA00003249590203571
向中间体G-4或中间体H-4(0.891mmol)的乙酸乙酯溶液加入溴化铜(II)。将反应混合物置于50℃油浴中1.5小时。混合物在饱和NaHCO3与乙酸乙酯间分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供化合物639-1或640-1。
向化合物639-1或640-1(0.347mmol)的甲醇溶液加入硫脲(0.342mmol)。将反应混合物置于90℃油浴中2小时，然后浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例641和实施例642
合成(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑(641)和(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑(642)
Figure BDA00003249590203572
向实施例639或实施例640(0.324mmol)的无水THF溶液加入亚硝酸异戊酯(0.751mmol)。将反应混合物置于85℃油浴中2小时，然后浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例647和实施例648
Figure BDA00003249590203581
与实施例13描述的方法类似地制备实施例647和实施例648，用来自实施例635的化合物635-3代替中间体E-0并且在第一步中用2-苯基-1H-咪唑代替1H-咪唑。
实施例649和实施例650
合成(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(649)和(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(650)
Figure BDA00003249590203582
向搅拌中的中间体RR-1(0.338mmol)在DMSO中的混合物加入2-(4-氟苯基)-1H-咪唑(0.67mmol)。将反应混合物置于120℃油浴中2小时。直接加载粗制混合物并通过硅胶色谱法纯化，提供偶联的硝基酯。向搅拌中的所述偶联的硝基酯在MeOH中的混合物，加入Pt/C(42mg)，将反应混合物置于1atm的氢下2小时。除去氢气球，加入VO(acac)2。该将反应混合物置于1atm的氢下过夜。将粗制混合物滤过C盐垫，将垫用EtOAc洗涤数次。减压浓缩滤液。然后，与实施例13最终步骤类似地，将该环化的化合物与原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯反应，提供标题化合物。
(R)-4-乙基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例659)和(R)-4-乙基-1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例660)
Figure BDA00003249590203591
类似地制备，在第一步中用2-苯基-1H-咪唑代替2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
(R)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例667)和(R)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例668)
Figure BDA00003249590203592
类似地制备，在第一步中用2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑代替2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
实施例651和实施例652
合成7-(1H-咪唑-1-基)-12a-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(651)和7-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-12a-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(652)
Figure BDA00003249590203601
在50℃，将中间体II(150mg，0.39mmol)，1H-咪唑(40mg，0.59mmol)，K2CO3(108mg，0.79mmol)和5mLDMF的混合物加热3h。混合物在20mL水与30mLDCM间分配。有机层用水(2x25mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。将其通过快速柱二氧化硅色谱法(PE：EtOAc=50%：50%)纯化，提供化合物651-1。LCMS：m/z=415.1[M+1]+。
化合物651-2与实施例275中相似的步骤类似地合成自化合物651-1。LCMS：339.1m/z(M+H)+。
标题化合物与实施例275中相似的步骤类似地合成自化合物651-2。
7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-12a-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例663)和3-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-12a-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例664)
Figure BDA00003249590203602
类似地制备，在第一步中用2-苯基-1H-咪唑代替1H-咪唑。
实施例653和实施例654
合成(R)-2-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)噻唑(653)和(R)-2-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)噻唑(654)
Figure BDA00003249590203611
在-78℃，向噻唑(5当量)的无水THF溶液滴加BuLi(5当量)，在-78℃将其搅拌30分钟。加入ZnCl2(1M***溶液，5当量)，在0℃搅拌30分钟，然后加入中间体E或中间体F(1当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1当量)。将反应加热至70℃持续16h；然后混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，提供标题化合物。
实施例655和实施例656
合成4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(655)和4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(656)
Figure BDA00003249590203612
将HCl(4N二噁烷溶液)加至实施例565或实施例566(0.0893mmol)的甲醇溶液，在60℃搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物，通过HPLC纯化，提供标题化合物。这些实施例各自的外消旋混合物可以分离为R或S异构体，例如通过手性HPLC，用ChiralPak AD(2×25cm)柱，用乙醇：己烷(2：3，1mL/min)溶剂混合物洗脱。
实施例661和实施例662
合成(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻唑-2-胺(661)和(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻唑-2-胺(662)
与实施例475中的CuBr2过程序类似地将中间体G-7或中间体H-7溴化，提供化合物661-1或662-1。
向化合物661-1或662-1(1.29mmol)的甲醇溶液加入硫脲(1.68mmol)。将反应混合物置于90℃油浴中1小时。反应用水淬灭，用EtOAc萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供化合物661-2或662-2。
在冷凝器下，将化合物661-2或662-2(0.165mmol)在甲醇和4MHCl二噁烷溶液中的溶液置于65℃油浴中1.5小时，然后冷却，浓缩。所得物质通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例665和实施例666
合成2-(4-((10R,12aS)-10,12a-二乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(665)和2-(4-((10R,12aS)-10,12a-二乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(666)
Figure BDA00003249590203631
与实施例635中用来将化合物635-5转化为635-6所用的Pd/C氢化和VO(acac)2条件类似，将化合物635-4(参见实施例635)还原并环化，与将化合物635-6或636-6转化为实施例635或636类似地形成稠合***，提供化合物665-1或666-1。
与例如合成中间体E-1描述的Pd偶联条件类似，将化合物665-1或666-1与1-(噻唑-2-基)乙酮代替苯乙酮反应，提供化合物665-2或666-2，然后与描述于实施例457的条件类似地对其进行处理，提供标题化合物。
4-(4-((10R,12aS)-10,12a-二乙基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例677)和4-(4-((10R,12aS)-10,12a-二乙基-3-甲基-10,11,12,12a-四氢吡咯并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例678)
类似地制备，用1-(噻唑-4-基)乙酮代替1-(噻唑-2-基)乙酮。
实施例669和实施例670
合成(R)-2-溴-5-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑(669)和(R)-2-溴-5-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑(670)
在室温于搅拌下，在N2(g)下向溴化铜(II)(1.916mmol)的无水乙腈溶液缓慢加入亚硝酸叔丁酯(0.926mmol)。在冷凝器下于N2(g)下，将反应混合物置于60℃油浴中。将实施例639或实施例640(0.633mmol)的无水乙腈溶液缓慢地加入并搅拌1.5h。冷却反应，用1N NaOH淬灭，用EtOAc萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得物质通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例671和实施例672
合成(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻唑(671)和(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻唑(672)
Figure BDA00003249590203642
向化合物661-2或662-2(0.511mmo1，参见实施例661/662)的无水THF溶液加入亚硝酸叔丁酯(0.842mmol)。在冷凝器下于通N2(g)下，将反应置于60℃油浴。在1h之后将反应混合物冷却，浓缩，提供化合物671-1或672-1。
在冷凝器下，将化合物671-1或672-1(0.642mmol)在甲醇和4MHCl二噁烷溶液中的溶液置于65℃油浴中1.5小时，然后冷却并浓缩。所得物质通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
5-(4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例749)和5-(4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻唑(实施例750),
Figure BDA00003249590203651
类似地制备，其中与实施例661的方法类似，通过分别使中间体KK-5或KK’-5代替中间体G-7或H-7来取代实施例661-2和662-2。
实施例673和实施例674
合成(R)-5-环戊基-4-乙基-7-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(673)和(R)-5-环戊基-4-乙基-1-甲基-7-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(674)
Figure BDA00003249590203652
将CF2Br2鼓泡通过活化锌(9.868mmol)的DMF悬浮液5分钟。颜色变为深红色，并在室温将反应混合物搅拌2h。降低温度至0℃，加入HMPA，随后是CuI(1.85mmol)和实施例275或实施例276(0.616mmol)。将反应混合物温热至室温，然后投入预热50℃的油浴并搅拌18h。将反应混合物冷却至室温浓缩。将所得残余物溶于DCM，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过反相HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例675和实施例676
合成(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-腈(675)和(R)-5-(4-乙基-5-异丙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-腈(676)
Figure BDA00003249590203661
向实施例639或实施例640(0.586mmo1)和氰化铜(0.598mmo1)的无水乙腈溶液加入亚硝酸异戊酯(0.751mmol)。在冷凝器下于通N2(g)下，将反应置于90℃油浴中。将反应混合物搅拌1h，然后冷却，用水淬灭，用EtOAc萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得物质通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例679和实施例680
合成(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(679)；(R)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(680)
Figure BDA00003249590203671
将实施例655或实施例656(0.13lmmol)溶于二噁烷，加入Me3P04(0.262mmol)和K2CO3(0.655mmol)，在90℃将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，通过HPLC纯化，提供标题化合物。所得外消旋混合物通过手性HPLC拆分，用乙醇：己烷(33：67，1mL/min)等度混合物从ChiralPak IA(5×50cm)柱洗脱，提供分离的实施例679和实施例680的异构体。
与该方法和实施例541和655的方法类似地制备另外的化合物，任选地用适宜的中间体替换中间体FF和/或在实施例541的方法中用适宜的咪唑替换2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑，然后与实施例655/6类似地脱保护并且与实施例679/80类似地甲基化。在产生外消旋混合物的某些情况下，2种对映体可以通过手性色谱法分离。制备了下述化合物：
(R)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例739)，
(R)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例740)，
4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例741)，
4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例742)，
7-(2-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例743)，和
7-(2-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-4-乙基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例744)。
下表提供实施例编号(第1栏)，使用的中间体(第2栏)，和咪唑反应物(第3栏)，提供示于第4栏的化合物。
Figure BDA00003249590203681
Figure BDA00003249590203691
实施例681和实施例682
合成(R)-13a-乙基-7-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-13a-乙基-7-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(681)；(R)-13a-乙基-3-甲基-7-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-13a-乙基-3-甲基-7-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(682)
Figure BDA00003249590203701
向中间体Z-2或Z'-2(0.2109mmol)的EtOH溶液加入肼(0.707mmol)。将反应混合物投入预热80℃的油浴并搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将亚硫酰氯缓慢加至所得残余物。将反应混合物搅拌15分钟，然后浓缩。将所得残余物溶于DCM，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供2种标题化合物的外消旋混合物。所得外消旋混合物通过手性HPLC拆分：用EtOH：己烷(20:80；1mL/min)的等度混合物作为洗脱液，用Chiracel IA4.6x250mm柱，提供分离的实施例681和实施例682的异构体。
(R)-7-(4-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-7-(4-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-13a-乙基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例691)，
(R)-7-(4-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(S)-7-(4-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-13a-乙基-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例692)，
(R)-13a-乙基-7-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-7-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例747)，和
(R)-13a-乙基-7-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶和(S)-13a-乙基-7-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,3-噻二唑-5-基)-3-甲基-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(实施例748)，
Figure BDA00003249590203721
类似地制备，分别用中间体Z-4，Z’-4，Z-5或Z’-5代替中间体Z-2或Z’-2，并且可以例如用EtOH：己烷(3：7，1mL/min)等度混合物作洗脱液从ChiralPak IC柱拆分，提供分离的实施例691和实施例692和实施例747和实施例748的异构体。
实施例683和实施例684
合成(S)-13a-乙基-12-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡嗪并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(R)-13a-乙基-12-甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡嗪并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(683)和(S)-13a-乙基-3,12-二甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡嗪并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶，(R)-13a-乙基-3,12-二甲基-7-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-11,12,13,13a-四氢-10H-吡嗪并[2,1-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(684)
与描述于实施例487/488的方法类似地制备化合物683-1或684-1，用中间体JJ或JJ’代替中间体G或H并且用2-苯基-1H-咪唑代替2-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑。
在0℃，将化合物683-1或683-2(0.22mmol)溶于无水DCM，加入三氟乙酸。然后，将其温热至室温2小时，然后浓缩，溶于1,2-二氯乙烷和***(37%水溶液)，并在室温随激烈搅拌加入三乙酰氧基硼氢化钠。在3小时之后，将反应混合物过滤(滤饼用DCM洗涤)，减压浓缩滤液。用Phenomenex C18(2x25cm柱，5μm填充)，用含0.1%NH4OH调节剂的30-70%CH3CN/H2O洗脱，通过HPLC纯化残余物，提供标题化合物。所得外消旋混合物能够通过手性HPLC拆分，提供分离的实施例683和实施例684的R和S异构体。
实施例685和实施例686
合成13a-乙基-7-(4-苯基-1H-1,2,3-***-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(685)和13a-乙基-3-甲基-7-(4-苯基-1H-1,2,3-***-5-基)-10,11,13,13a-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h][1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(686)
Figure BDA00003249590203741
向中间体Z或Z’(0.247mmol)的乙腈溶液加入Pd(PPh3)4(0.007mmol)，苯基乙炔(0.296mmol)，CuI(0.007mmol)和三乙胺(0.741mmol)。在140℃，将反应混合物微波25分钟。将反应混合物过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(30%EtOAc/己烷)纯化。将所得残余物溶于DMSO，加入叠氮化钠(0.071mmol)。在175℃，将反应混合物微波30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过反相HPLC纯化，提供标题化合物。
实施例693和实施例694
合成(R)-5-(5-环戊基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)噻唑(693)和(R)-5-(5-环戊基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)噻唑(694)
在-78℃，向正-BuLi(2.5M己烷溶液，24mL)和18mL***的混合物滴加5.03g噻唑溶于59mL***的溶液。在30分钟之后，在-78℃加入溶于59mL***的TMSCl(6.41g)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，将其温热至室温。混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发溶剂。蒸馏残余物(80℃/14mmHg)，产生所希望的化合物1-355(收率：90%)；GC-MS：157.10m/z(M+H)+。
将正-BuLi(2.5M己烷溶液，7.88mmol)加入1-355(826mg，5.25mmol)的45mL无水***溶液，在-78℃于Ar下搅拌。在20分钟之后，加入三正丁基甲锡烷基氯(2.57g，7.88mmol)，让溶液温热至室温，再搅拌1小时。猝灭混合物，用1N氢氧化钠洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，提供化合物2-355。(2g，100%)；LCMS(0.05%TFA)：376.1m/z(M+H)+。
将化合物2-355(5当量)和中间体E或中间体F(1当量)溶于无水1,4-二噁烷；加入Pd(dppf)Cl2(0.1当量)，在100℃搅拌所得溶液16h。将其用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，通过硅胶柱纯化，提供标题化合物。
实施例695
合成(R)-2-(4-(5-环丁基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑(695)
向(R)-7-氯-5-环丁基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶(中间体C，183mg，0.6295mmol)的1.8mL DME溶液加入Pd(PPh3)4(220mg，0.189mmol)，Na2CO3(0.95mL，1.89mmol)和3-(噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基代硼酸(BA-1，205mmol，0.6295mmol)。在微波条件下在140℃，将反应混合物加热1小时。对反应混合物直接进行硅胶色谱法，提供化合物1-695。LCMS：536.2m/z(M+H)+。
向搅拌中的(R)-2-(4-(5-环丁基-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)噻唑(化合物1-695)在5mL MeOH中的混合物滴加10mL的4N HCl二噁烷溶液。将所得混合物温热至回流直至全部原料耗尽。反应混合物冷却至室温，浓缩，然后进一步通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物。LCMS：406.1m/z(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.22(s，1H)，9.0(s，1H)，8.85(s，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，5.59-5.55(m，1H)，4.82-4.77(m，1H)，2.75-1.91(m，8H)，0.87(t，J=7.4Hz，3H)。
(R)-2-(4-(5-环丁基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑(实施例696)
类似地制备，用中间体D代替中间体C。
实施例697和实施例698
合成7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
Figure BDA00003249590203762
标题化合物与描述于实施例5的方法类似地制备，用中间体KK-3代替中间体B并且用5-(吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基代硼酸(代硼酸3)代替吡啶-4-基代硼酸。然后，通过描述于实施例331的方法将所得偶联产品脱保护，提供标题化合物。LCMS：463.1m/z(M+H)+；保留时间：4.16分钟。(分析方法A)。
实施例735-738
合成4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(735)，4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(736)，4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(737)，和4-乙基-7-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-[1,2,4]***并[4,3-f]蝶啶(738)
标题化合物与本申请描述的方法类似地制备：例如第一步类似实施例13，用中间体QQ-1代替中间体A，并且用2-(2-氟苯基)-1H-咪唑代替1H-咪唑；下一步骤与中间体B的制备中类似步骤相似，用描述于实施例655的额外脱保护步骤。然后，与实施例3的最后步骤类似地，将脱保护的中间体反应，得到在吡唑环的任一氮上甲基化的化合物的混合物。
实施例A
体外激酶活性(PLK TR-FRET肽测试)
用各种PLK测试来测定如本文描述的化合物(式I化合物，例如上述实施例的化合物)的体外激酶活性。示范性测试过程描述如下。
(1)试验化合物溶液制备：在PLK测试缓冲剂(50mM HEPES，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01%吐温-20，pH7.4)中，制备4x化合物溶液。在临实验前，将DTT加至缓冲剂达到2mM的最终浓度。向黑色384孔低量板添加2.5μl/孔(该步骤中为4%DMSO)。
(2)激酶制备：在测试缓冲剂中制备2x GST-PLK1、2或3(例如CarnaBio)溶液(对PLK1为6nM，对PLK2为6nM，和对PLK3为0.2nM)。添加5μl/孔，振摇该板，将酶与化合物温育15分钟。
(3)ATP/底物混合物制备：在测试缓冲剂中制备4x(ATP/ULight-Topo IIα肽底物；例如，Perkin Elmer)混合物(0.4mMATP/200nM肽)。添加2.5μl/孔，振摇该板并温育。反应时间：对PLK1为60min，对PLK2为60min以及对PLK3为15min。
(4)EDTA制备：用检测缓冲剂稀释0.5M EDTA至24mM。添加5μl/孔至板，振摇该板孔5min。
(5)在检测缓冲剂(50Tris-HCl，150mM NaCl，0.5%BSA，PH7.5)中，制备4x Eu-抗-P-Topo IIα(T1342)(例如，Perkin Elmer)溶液(8nM)。添加5μl/孔至板，振摇该板并温育1h，随后在Envision上于665nm/615nm读数。作为化合物浓度函数的荧光信号用来确定化合物IC50。
下表概括上文实施例的示范性化合物和用实施例A过程测定的它们的体外IC50值。对于表中的IC50值，(+++)表示IC50<1μM，(++)表示IC50为1-10μM，(+)表示10μM<IC50<50μM，以及(-)表示IC50>50μM。对于PLK2/PLK1选择性，(+++)表示IC50(PLK2)/IC50(PLK1)比率<0.02，(++)表示IC50(PLK2)/IC50(PLK1)比率为0.02至0.1，(+)表示IC50(PLK2)/IC50(PLK1)比率为0.1至0.5，和(-)表示IC50(PLK2)/IC50(PLK1)比率>0.5。
Figure BDA00003249590203791
本申请所述的化合物能够容易地制备自描述于PCT国际公开号WO2011/079118的化合物，其描述了下式的化合物：
Figure BDA00003249590203792
其中变量R2，R3，R4和A与如本文描述的化合物(例如式I化合物)中的相似变量类似。其中R1是H的中间体可以转化为如本文描述的化合物：例如按照方案1将化合物D转化为化合物E或E’的方法。实施例1、3、5和7的化合物，与WO2011/079118类似化合物(也即化合物，其中R2，R3，R4和A相同，差异仅是R1为甲基，而如本文描述的化合物具有稠环)相比，具有可比拟的对于PLK2的活性，具有可比拟的相对PLK1的选择性，如它们的下表中体外IC50值所示：
Figure BDA00003249590203793
Figure BDA00003249590203801
实施例B
细胞活性(293-Syn/PLK2细胞测试)
测试本申请所述的化合物(式I化合物，例如上述实施例的化合物)在表达α-突触核蛋白和PLK2的HEK-293细胞中的活性。示范性测试过程描述如下。
(1)将稳定转染有α-突触核蛋白的HEK-293细胞在10cm碟(Corning)中铺板，10%FCS/DMEM中含1.5e6细胞/cm2。
(2)用PLK2(PLK2-pCMV6(Origene)转染细胞，浓度为24μg/碟和72μl Fugene6/碟(Roche))。
(3)随后的一天使细胞受胰蛋白酶作用，以30,000细胞/孔在PDL包覆的96孔组织培养板(Becton Dickinson)中铺板。
(4)化合物初始浓度为10mM的溶液，在DMSO中制备5份1:3系列稀释液。
(5)将试验化合物和阳性对照化合物的DMSO储备液以1:100稀释入10%FCS DMEM。
(6)临化合物处理之前更换细胞培养基，然后以1:10的最终稀释(最终DMSO浓度是0.1%)将化合物+DMEM加至细胞。
(7)在2小时之后，将细胞置于冰上，除去培养基，用冷磷酸缓冲盐水(PBS)冲洗细胞1次。除去PBS并用细胞萃取缓冲剂(CEB)裂解细胞，所述细胞萃取缓冲剂为加入蛋白酶抑制剂(10μg/ml亮肽素，20μg/ml抑肽酶)的(10mM Tris，pH7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM NaF，1mM EGTA，20mM Na4P2O7，2mM Na3VO4，0.5%脱氧胆酸，1%TritonX-100，10%甘油，0.1%SDS)。
(8)在干冰上冷冻板，并在-80℃储存。
总的和p-Ser-129α-突触核蛋白水平能够用夹心ELISA定量(例如，分别用1H7作为捕获抗体，用生物素化的5C12和11A5作为总突触核蛋白和磷酸化突触核蛋白报道抗体；参见例如，J.Biol.Chem.2006，281:29739-29752，将其公开内容全部并入本文)。在丝氨酸129(p-Ser-129α-突触核蛋白)磷酸化的α-突触核蛋白水平相对各裂解产物中测量的总突触核蛋白进行标准化，可以用作为化合物浓度函数的磷酸化突触核蛋白与总突触核蛋白的比率用来测定化合物IC50。实施例A中的化合物的细胞活性全部小于5μM，实施例1、3、5和7与PCT国际公开号WO2011/079118类似化合物相比显示可比的细胞活性，如下表的细胞IC50值所示：
Figure BDA00003249590203821
Figure BDA00003249590203831
基于展示PLK2抑制的可比拟的生物化学和细胞活性，本领域技术人员将清楚，本申请预料性描述的化合物，其类似于描述于PCT国际公开号WO2011/079118的化合物，仅有的差异是稠合***(或相似)环，将会具有可比的PLK2活性和相对PLK1的选择性。
实施例C
体内活性
测试如本申请描述的化合物(式I化合物，例如上述实施例的化合物)的体内活性，例如用描述于J.Biol.Chem.2009,284(5):2598-2602(参见例如第2599页末段)的试验过程，将其公开内容全部并入本文。例如，能够于0.9%盐水中的5ml/kg剂量以约5mg/kg至约500mg/kg(例如经尾部静脉注射)向小鼠给药本发明化合物。可将小鼠安乐死(例如在给药约3小时之后用CO2)，移除去脑，在0.9%盐水中漂洗，将其分为左半球和右半球。从右半球解剖皮质，在干冰上冷冻，并储存在-80℃直至用于定量α-突触核蛋白水平。例如用ELISA测试，制备并分析组织裂解物(例如如上述参考文献的描述；参见例如第2600页第1段)。
测量裂解物的蛋白浓度(例如用来自Pierce Biotechnology的MicroBCA试剂盒)。总α-突触核蛋白和在丝氨酸129磷酸化的α-突触核蛋白(p-Ser-129α-突触核蛋白)水平能够相对在各裂解物中测量的总蛋白进行标准化，从而可以计算磷酸化突触核蛋白与总突触核蛋白的比率。总α-突触核蛋白和p-Ser-129α-突触核蛋白水平能够用夹心ELISA定量(例如，用1H7作为捕获抗体而用生物素化的11A5作为总突触核蛋白或磷突触核蛋白报告抗体；参见例如J.Biol.Chem.2006,281:29739-29752，将其公开内容全部并入本文)。

Claims (18)

1.具有根据式(I)的结构的化合物：
Figure FDA00003249590100011
(I)
或其盐或溶剂化物，其中：
A是环，选自取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的5-或6-元杂环烷基，和取代的或未经取代的5-或6-元杂芳基；
U1是N或CR1，U2是N或CR1a和U3是N或CR1b，条件是U1、U2和U3中任一个或任两个是N，其中R1，R1a和R1b，如果存在，独立地选自H，卤素，CN，未经取代的C1-C4烷基，和C1-C4卤代烷基；
R2选自H，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基，和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；
R3选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的C2-C6烯基，取代的或未经取代的C2-C6炔基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C6环烷基，和取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；
或R2和R3与它们所连接的碳原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的C3-C6环烷基或取代的或未经取代的3-至6-元杂环烷基；
R4选自取代的或未取代的C1-C10烷基，取代的或未经取代的C2-C10烯基，取代的或未经取代的C2-C10炔基，取代的或未经取代的3-至10-元杂烷基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基，取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的杂芳基，和-NR25R26；或R4和R3，与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的3-至8-元杂环；或R4，R2和R3与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的稠合的4-至8-元环的杂环双环环系；和
R25和R26独立地是H，取代的或未经取代的C3-C8环烷基，或取代的或未经取代的C1-C10烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A是选自下述的成员：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、N-烷基-哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、***基和四唑基，其中A是取代的或未经取代的。
3.权利要求2的化合物，其中A是取代的或未经取代的选自吡啶基、吡唑基和咪唑基的环。
4.权利要求3的化合物，其中A是取代的或未经取代的选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基和咪唑-1-基的环。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有选自式(XIIa)，式(XIIb)，式(XIIc)，式(XIId)，式(XIIe)，和式(XIIf)的结构：
Figure FDA00003249590100031
(XIIa)，
Figure FDA00003249590100032
(XIIb)，
Figure FDA00003249590100033
(XIIc)，
Figure FDA00003249590100034
(XIId)，
Figure FDA00003249590100035
(XIIe)，和
Figure FDA00003249590100036
(XIIf)
或其盐或溶剂化物，其中：
U1，U2，U3，R2，R3和R4如权利要求1中所定义；
R6选自H，取代的或未经取代的烷基，取代的或未经取代的烯基，取代的或未经取代的炔基，取代的或未经取代的杂烷基，取代的或未经取代的环烷基，取代的或未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的杂芳基，-CN，-卤素，-OR12，-SR12，-NR12R13，-C(O)R14，-C(O)NR12R13，-OC(O)NR12R13，-C(O)OR12，-NR15C(O)R14，-NR15C(O)OR12，-NR15C(O)NR12R13，-NR15C(S)NR12R13，-NR15S(O)2R14，-S(O)2NR12R13，-S(O)R14和-S(O)2R14；
R10，R10a和R16独立地选自H，取代的或未经取代的烷基，取代的或未经取代的烯基，取代的或未经取代的炔基，取代的或未经取代的杂烷基，取代的或未经取代的环烷基，取代的或未经取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的杂芳基，-CN，-卤素，-OR20，-SR20，-NR20R21，-C(O)R22，-C(O)NR20R21，-OC(O)NR20R21，-C(O)OR20，-NR23C(O)R22，-NR23C(O)OR20，-NR23C(O)NR20R21，-NR23C(S)NR20R21，-NR23S(O)2R22，-S(O)2NR20R21，-S(O)R22和-S(O)2R22；
R11选自H，-C(O)R22，取代的或未经取代的C1-C6-烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；
R12，R13，R15，R20，R21和R23每次出现皆独立地选自H，取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；
R14和R22每次出现皆独立地选自取代的或未经取代的C1-C6烷基，取代的或未经取代的3-至6-元杂烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R27取代的5-或6-元杂芳基，取代的或未经取代的C3-C8环烷基和取代的或未经取代的3-至8-元杂环烷基；
R27每次出现皆选自任选被一个或多个独立选择的取代基R28取代的C1-C10烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R28取代的3-至10-元杂烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的杂芳基，-CN，-NO2，-卤素，-OR30，-SR30，-NR30R31，-C(O)R32，-C(O)NR30R31，-OC(O)NR30R31，-C(O)OR30，-OC(O)R32，-NR33C(O)R32，-NR33C(O)OR30，-NR33C(O)NR30R31，-NR33C(S)NR30R31，-NR33S(O)2R32，-S(O)2NR30R31，-S(O)R32和-S(O)2R32；
R30，R31，R32，和R33每次出现皆独立地选自氢，任选被一个或多个独立选择的取代基R28取代的C1-C10烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R28取代的3-至12-元杂烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的C3-C8环烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的3-至8-元杂环烷基，任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的芳基，和任选被一个或多个独立选择的取代基R29取代的杂芳基，条件是R32不是氢；
R28每次出现皆独立地选自任选被一个或多个独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R39取代的杂芳基，-OR34，-SR34，-NHR34，-NR35R34，-C(O)R34，-C(O)OR34，-C(O)NHR34，-C(O)NR35R34，-NHC(O)R34，-NR34C(O)R34，-NHC(O)OR34，-NR34C(O)OR34，-NR34C(O)OH，-S(O)2R34，-S(O)2NHR34，-S(O)2NR35R34，-NHS(O)2R34，-NR34S(O)2R34，-卤素，-NHC(O)OH，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-CN，-NO2，=O，-OH，=NH，和-NH2；
R29每次出现皆独立地是-R28或-R34；
R34和R35独立地选自任选被一个或多个独立选择的取代基R39取代的芳基，任选被一个或多个独立选择的取代基R39取代的杂芳基，和任选被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立选自：-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR36R37；
或-NR34R35形成任选被一个或多个未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；
-NR36R37形成任选被一个或多个未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；
R39每次出现皆独立地选自-R44，-OR44，-SR44，-NHR44，-NR44R45，-C(O)R44，-C(O)OR44，-NHC(O)R44，-C(O)NHR45，-C(O)NR44R45，-S(O)2R44，-NHS(O)2R44，-S(O)2NHR45，-S(O)2NR44R45，-卤素，-C(O)OH，-C(O)NH2，-CN，-OH，和-NH2；
R44和R45独立地是任选被一个或多个独立选择的取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立选自：-F，-OH，-NH2，未经取代的C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，未经取代的一-烷基氨基，未经取代的二-烷基氨基，和-NR46R47；
或-NR44R45形成任选被一个或多个未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基；并且
-NR46R47形成任选被一个或多个未经取代的C1-C4烷基取代的5-、6-或7-元杂环烷基。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有根据式(XVI)的结构：
(XVI)
或其盐或溶剂化物，其中：
X1是C或N并且虚线代表单键或双键；
A3是环，选自苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噻唑，异噁唑，***，噻二唑，苯并咪唑，吲哚，吡咯并[2,3-b]吡啶，喹啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，和二氢-咪唑；
R74是氢或甲基；
R75是氢，甲基(例如-CD3或-CH3)，乙基(例如-CD2CD3或-CH2CH3)，-CH2-环丙基，或-CH2CF3；
R76是甲基(例如-CD3或-CH3)，乙基(例如-CD2CD3或-CH2CH3)，-CH2-环丙基，或-CH2CF3；
或R75和R76，与它们所连接的碳原子一起任选地联接形成环丁基；
R77选自-NH2，-NHCH3，-NH环丙基，吡咯烷，-CH2-环丙基，-CH(CH3)-环丙基，环丙基，任选被1或2个氟取代的环丁基，任选被1或2个氟取代的环戊基，异丙基(例如-CH(CH3)2或-CD(CD3)2)，-CH2CH2CF3，四氢吡喃，四氢呋喃，氧杂环丁烷，任选被1或2个取代基R80取代的苯基，任选被1个取代基R81取代的吡唑，和嘧啶；
或R77和R76，与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的5-至7-元杂环，选自
Figure FDA00003249590100072
和
其中
Figure FDA00003249590100074
代表式I的核心环，即，N连接至R77以及C连接至R76；
或R77，R75和R76与它们所连接的原子一起任选地联接形成取代的或未经取代的7-元杂环，选自
Figure FDA00003249590100075
和
Figure FDA00003249590100076
其中
Figure FDA00003249590100077
代表式I的核心环，即，N连接至R77以及C连接至R76/R75；
R78是氢，-Br，-CN，-CH3，-CH2CN，-CH2CH2NH2，-OH，-O-，=O，-OCH3，-O苄基，-C(O)OH，-C(O)OCH3，-C(O)OCH2CH3，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，
Figure FDA00003249590100078
-NH2，=NH，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHS(O)2CH3，-S(O)2CH3，苯基，噻唑，吡啶或吡嗪；
R79是氢，-Cl，-Br，-CH3，-CF3，-CH2NH2，-NH2，-CH2NHC(O)OCH3，-CH2NHC(O)CH3，-CH2NHC(O)苯基，-CH2NHS(O)2CH3，-CH2NHS(O)2苯基，-NHC(O)CH3，-NHC(O)OCH3，-NHC(O)苯基，-NHS(O)2CH3，-NHS(O)2苯基，-CH≡CH苯基，环丙基，环戊烯基，苄基，任选被1、2或3个取代基R82取代的苯基，任选被1个氟取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡唑，噻唑，噁唑，任选被1个氯取代的噻吩，吡咯烷，噁唑烷酮，吡咯烷酮，二氢吡喃，四氢吡喃，吗啉，4-甲基-哌嗪，吡咯烷-二酮，吡啶酮，异喹啉，或喹啉；
R80每次出现皆独立地是-C(O)NH2，氟，氯，氰基，吡唑，***，吡啶或嘧啶；
R81是甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基，环丙基，或-CH2-环丙基；并且
R82每次出现皆独立地选自氟，氯，溴，-S(O)2CH3，-OCF3，-CF3，-CN，吡啶，***，和吡唑。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物具有选自式(XVIa)，式(XVIb)，式(XVIc)，式(XVId)，和式(XVIe)的结构，
Figure FDA00003249590100081
(XVIa)，
Figure FDA00003249590100082
(XVIb)，
Figure FDA00003249590100083
(XVIc)，
Figure FDA00003249590100084
(XVId)，和(XVIe),
或其盐或溶剂化物，其中：
C是吡唑，其中R81结合至吡唑环中的氮之一；
Y是O或N-CH3；并且
X1，A3，R74，R75，R76，R78，R79，R80和R81如权利要求6所定义。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物具有选自式(XVIIa)，式(XVIIb)，式(XVIIc)，式(XVIId)，和式(XVIIe)的结构，
Figure FDA00003249590100091
(XVIIa)，(XVIIb)，
Figure FDA00003249590100093
(XVIIc)，
Figure FDA00003249590100094
(XVIId)，和
Figure FDA00003249590100095
(XVIIe),
或其盐或溶剂化物，其中：
X2是C或N并且虚线代表单键或双键；
Y是O或N-CH3；
A4选自苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-酮，吡啶-4-亚胺，吡唑-1-基，吡唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基，异噻唑-4-基，异噁唑-4-基，1,2,3-***-5-基，1,2,4-***-1-基，1,2,3-噻二唑-5-基，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-7-基，哌嗪-1-基，4,5-二氢-1H-咪唑-1-基；
B选自任选被1、2或3个取代基R89取代的苯基，吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-3-基，吡唑-1-基，吡唑-5-基，吡唑-4-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噁唑-2-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-2-酮-3-基，2-氧代吡咯烷-1-基，四氢-2H-吡喃-4-基，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，喹啉-5-基，和喹啉-3-基；
C是吡唑，其中R88结合至吡唑环中的氮之一；
R83是氢或-CH3；
R84是-CD2CD3或-CH2CH3；
R85是氢，-CH3，-Br，-CN，或-NH2；
R86是氢，-F，-Cl，-C(O)NH2，或-CN；
R87是氢，-F，-Cl，-C(O)NH2，或-CN；
R88是氢，甲基，环丙基，或-CH2-环丙基；和
R89每次出现皆独立地选自氟，氯，溴，-S(O)2CH3，-OCF3，-CF3，-CN，吡啶，***，和吡唑。
9.药物组合物，包含根据权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
10.药物组合物，包含根据权利要求1-6中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
11.治疗神经变性疾病的方法，包括向有此需要的哺乳动物受试者给予药学有效量的根据权利要求1至8中任一项的化合物或根据权利要求9的组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病是α-突触核蛋白病。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病是选自下述的成员：帕金森病，帕金森痴呆复症，PD风险综合征，伴Lewy体型痴呆，弥漫性Lewy体疾病，Lewy体痴呆，皮质Lewy体病，Lewy型老年痴呆，阿尔茨海默病Lewy体变型，阿尔茨海默氏病扩散Lewy体型，帕金森病和阿尔茨海默病复症，多***萎缩症，纹状体黑质变性，橄榄体脑桥小脑萎缩，和夏伊-德雷格综合征。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病是帕金森病。
15.降低p-Ser-129-α-突触核蛋白在试验动物脑组织中的浓度的方法，所述方法包括向所述试验动物给予根据权利要求1至8中任一项的化合物。
16.治疗癌症的方法，包括向有此需要的哺乳动物受试者给予药学有效量的根据权利要求1至6中任一项的化合物或根据权利要求10的组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述癌症选自实体肿瘤，液体肿瘤，肿瘤转移，血管生成障碍，眼新血管形成，婴儿血管瘤，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，转移的黑色素瘤，肝细胞癌，胰腺癌，脑癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，膀胱癌，甲状腺癌，子宫内膜癌，***癌，胃癌，口咽癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，***状癌，结直肠癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，鳞状细胞癌，肝瘤，黑色素瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤，晚期转移的癌，晚期实体肿瘤，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤，和HTLV-1介导的肿瘤发生。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症选自神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，肝细胞癌，胰腺癌，结直肠癌，***状癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，和鳞状细胞癌。
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