CN114671810B - 一种咪唑苯脲的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种咪唑苯脲的制备方法，包括以下步骤：将间硝基咪唑啉、三氯化铁和活性炭溶于正丁醇中，升温滴加80wt％水合肼，反应结束后，75‑80℃过滤，滤液降温，慢慢析出固体，过滤得到间氨基咪唑啉；将间氨基咪唑啉与N,N'‑羰基二咪唑、二异丙基乙胺溶于DMF中，升温，慢慢析出固体，降温，过滤，得到咪唑苯脲。间硝基咪唑啉的制备方法为：将间硝基苯甲醛、乙二胺、三甲基氯硅烷溶于DMF中，在氮气保护下升温，反应完毕后降至室温，加水慢慢析出固体，过滤后得到。本发明避免了过量使用原料产生副反应的问题，同时制备方法成本低、收率高、毒性低、所用试剂廉价易得、溶剂能够回收利用、适合工业化生产。

Description

一种咪唑苯脲的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种咪唑苯脲的制备方法。
背景技术
咪唑苯脲(imidocarb)，为白色或类白色粉末，无臭无味，难溶于水，化学名为N,N'-二[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]脲，属于均二苯基脲的衍生物，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物，临床上一般用其二盐酸盐或二丙酸盐用于治疗梨形虫病。其结构式如下：
美国专利US3338917介绍了一种以2-(3-氨基苯基)咪唑啉与光气反应制备咪唑苯脲的制备方法；中国专利CN1850805A介绍了一种以间氨基苯甲腈为原料，首先与三光气生成二苯脲的结构，再与乙二胺制备咪唑苯脲的方法；中国专利CN111574455A、CN106957265A、CN102924380A和CN103896843A介绍了一种以间硝基苯甲腈、间硝基苯甲酸或间硝基苯甲酸甲酯为原料，首先与乙二胺制备间硝基咪唑啉，然后经锌粉、铁粉或钯碳还原，还原产物与尿素、双光气或三光气缩合制得咪唑苯脲的方法。
其化学反应方程式：
上述咪唑苯脲的制备方法中用到锌粉、铁粉、钯/炭催化加氢还原。铁粉还原是属于国家淘汰类并且还原后的铁泥对环境污染较大，不适宜于工业化大生产；锌粉和钯/碳催化剂价格昂贵、对设备要求严格、以及用到易燃气体氢气，不适宜工业化生产。同时缩合反应中用的光气和双光气、三光气毒性大，给运输和使用带来诸多不便，操作安全性低，反应中产生大量的氯化氢气体污染大气；尿素虽然环保，但需要高温(160℃)，收率较低，产生的废弃物多、污染重、生产周期长、反应收率低、能耗高、工业生产难度大。所以需要一种安全、无污染、周期短且反应收率高、能耗低的咪唑苯脲制备方法。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种咪唑苯脲的制备方法。本发明通过对反应路线的设计和对参与反应的试剂进行重新选择，避免了过量使用原料产生副反应的问题，同时该制备方法成本低、收率高、毒性低、所用试剂廉价易得、溶剂能够回收利用、适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种咪唑苯脲的制备方法，包括以下步骤：
(1)将间硝基咪唑啉、三氯化铁和活性炭溶于正丁醇中，升温滴加80wt％水合肼，反应结束后，75-80℃过滤，滤液降温，慢慢析出固体，过滤得到间氨基咪唑啉；
(2)将步骤(1)得到的间氨基咪唑啉与N,N'-羰基二咪唑、二异丙基乙胺溶于DMF中，升温反应，慢慢析出固体，降至室温，搅拌后过滤，得到咪唑苯脲。
优选的，步骤(1)中，所述间硝基咪唑啉的制备方法为：将间硝基苯甲醛、乙二胺、三甲基氯硅烷溶于DMF中，在氮气保护下升温，反应完毕后降至室温，加水慢慢析出固体，过滤后得到。
优选的，所述间硝基苯甲醛、乙二胺与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:(1～3):(0.05～5)；所述间硝基苯甲醛与非质子性溶剂的体积比为1:(1～5)。
优选的，所述反应的温度为60-110℃，反应的时间为6-8h。
优选的，步骤(1)中，所述间硝基咪唑啉与正丁醇的体积比为1:(1～10)；所述的间硝基咪唑啉与三氯化铁、活性炭、80wt％水合肼的摩尔比为1:(0.05～0.5):(0.05～0.5):(1～5)。
优选的，步骤(1)中，所述升温的温度升至50～100℃；所述反应的时间为2-4h；降温至5-10℃。
优选的，步骤(2)中，所述间氨基咪唑啉与N,N'-羰基二咪唑、二异丙基乙胺的摩尔比为1：(0.5～3.0)：(0.5～3.0)；所述间氨基咪唑啉与DMF的体积比为1：(1-10)。
优选的，所述升温的温度升至40-100℃，所反应的时间为4-6h；所述搅拌的时间为1h。
本发制备咪唑苯脲的合成路线，如下所述：
本发明的有益效果：
(1)本发明解决了咪唑苯脲中间体间氨基咪唑啉在甲醇和乙醇析晶不出的问题：间氨基咪唑啉在甲醇、乙醇中溶解度大，需要减压蒸馏溶剂，而在正丁醇中溶解度很小，不需要减压蒸馏，同时能将反应副产物清除出去；同时解决了间硝基咪唑啉还原成间氨基咪唑啉时，由于铁粉生成大量含芳胺的铁泥和废水，导致环境污染严重、锌粉、钯/碳催化剂价格昂贵、风险系数高等问题。
(2)本发明解决了现有技术利用间氨基咪唑啉制备咪唑苯脲时，以光气、双光气、三光气为原料，毒性大、操作安全性低的问题，以及现有技术利用间氨基咪唑啉制备咪唑苯脲时，以尿素为原料，需要高温(160℃)、收率较低的问题。
(3)本发明以化学性质稳定、使用安全方便、反应条件温和的80wt％水合肼以及羰基缩合剂CDI(N,N-羰基二咪唑)来制备咪唑苯脲。本发明选用的还原剂80wt％水合肼和羰基缩合剂CDI使用方便，化学性质稳定，避免了过量使用产生副反应的问题；同时成本低、收率高、毒性低、所用试剂廉价易得、溶剂能够回收利用、适合工业化生产。
附图说明
图1：为实施例1所得咪唑苯脲在D6MSO中的1H-NMR谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1
一种咪唑苯脲的制备方法，步骤如下：
(1)将30.2kg间硝基苯甲醛、14.4kg乙二胺、2.2kg三甲基氯硅烷溶于60L N,N-二甲基甲酰胺中，通氮气保护，搅拌升温至80℃，维持反应4h，然后升温至100℃，继续反应2h，反应完毕后，将溶液冷却至25℃；慢慢滴加180L水，慢慢析出固体，继续搅拌1h，过滤，烘干得到黄色粉末状固体36.3kg，即间硝基咪唑啉，收率95.0％，纯度96.6％。
(2)将步骤(1)制得的34.4kg间硝基咪唑啉溶于172L正丁醇中，加入5.8kg三氯化铁、3.4kg活性炭，升温至75℃，在搅拌状态下缓慢滴加17.5kg 80wt％水合肼溶液，控温在80℃，滴加完毕后，继续维持80℃反应2h；反应完毕后，80℃直接过滤，滤液降温至7℃，继续搅拌1h；过滤得到淡黄色粉末状固体23.9kg，即间氨基咪唑啉，收率82.3％，纯度97.7％。
(3)将步骤(2)制得的21.0kg间氨基咪唑啉、11.4kg CDI、10.1kg二异丙基乙胺溶于63L DMF(N、N-二甲基甲酰胺)中，搅拌升温至70℃，溶清后又慢慢析出固体，反应5h，反应完毕后，将溶液冷却至10-15℃，搅拌析晶1h，过滤洗涤后，60℃真空干燥得到白色固体咪唑苯脲21.2kg，收率93.4％。
经检测，制备的咪唑苯脲液相纯度99.2％，熔点350-353℃。
实施例2
如实施例1所述的合成方法，区别在于步骤(3)：
将制得的21.0kg间氨基咪唑啉、13kg CDI、10.1kg二异丙基乙胺溶于63L DMF中，搅拌升温至60℃，溶清后又慢慢析出固体，反应6h，反应完毕后，将溶液冷却至5-10℃，搅拌1h，过滤洗涤后，60℃真空干燥得到白色固体咪唑苯脲21.6kg，收率95.2％。
经检测，制备的咪唑苯脲液相纯度99.0％，熔点350-353℃。
实施例3
如实施例1所述的制备方法，区别在于步骤(3)：
将制得的21.0kg间氨基咪唑啉、11.4kg CDI、10.1kg二异丙基乙胺溶于84L DMF中，搅拌升温至80℃，溶清又慢慢析出固体，反应4h，反应完毕后，将溶液冷却至15-20℃，搅拌析晶1h，过滤洗涤后，60℃真空干燥得到白色固体咪唑苯脲20.7kg，收率91.2％。
经检测，制备的咪唑苯脲液相纯度99.5％，熔点350-353℃。
实施例4
如实施例1所述的制备方法，区别在于步骤(2)：
将制得的34.4kg间硝基咪唑啉溶于174L正丁醇中，加入3.0kg三氯化铁、3.4kg活性炭，升温至75℃，在搅拌状态下缓慢滴加23g 80wt％水合肼溶液，控温在75℃，滴加完毕后，继续维持75℃反应2h；反应完毕后，75℃直接过滤，滤液降温至10℃，继续搅拌1h；过滤得到淡黄色粉末状固体24.2kg，即间氨基咪唑啉，收率83.4％，纯度98.2％。
实施例5
如实施例1所述的制备方法，区别在于步骤(2)：
将制得的34.4kg间硝基咪唑啉溶于174L正丁醇中，加入3.0kg三氯化铁、3.4kg活性炭，升温至60℃，在搅拌状态下缓慢滴加23g 80wt％水合肼溶液，控温在70℃，滴加完毕后，继续维持70℃反应2h；反应完毕后，70℃直接过滤，滤液降温至10℃，继续搅拌1h；过滤得到淡黄色粉末状固体24.4kg，即间氨基咪唑啉，收率84.3％，纯度96.3％。
实施例6
如实施例1所述的制备方法，区别在于步骤(2)：
将制得的34.4kg间硝基咪唑啉溶于280正丁醇中，加入3.0kg三氯化铁、3.4kg活性炭，升温至75℃，在搅拌状态下缓慢滴加23g 80wt％水合肼溶液，控温在85℃，滴加完毕后，继续维持85℃反应2h；反应完毕后，85℃直接过滤，滤液降温至10℃，继续搅拌1h；过滤得到淡黄色粉末状固体23.4kg，即间氨基咪唑啉，收率80.6％，纯度98.7％。
对比例1
按照申请号为201410155713.5公开的一种咪唑苯脲的制备方法中实施例3的方法制备咪唑苯脲。
取间硝基苯甲酸甲酯18.1g、乙二胺4.0g，0.32g硫磺溶于181ml甲醇中，在65℃下回流3小时后，再加入乙二胺2.0g回流2小时，减压蒸出大部分溶媒后，过滤得间硝基咪唑啉，摩尔收率为96.4％。
再取中间产物间硝基咪唑啉17.2g，溶于90ml50％甲醇中，加5mol/L盐酸调节pH值至3.5，在常温下2小时内分四次边搅拌边加入8.8g锌粉，加毕继续搅拌反应2小时。反应结束后过滤除去氯化锌，减压蒸出大部分溶媒，析晶制的间氨基咪唑啉，摩尔收率为92.0％。
取间氨基咪唑啉13.0g溶解于65ml四氢呋喃-水(1:6，V:V)溶液中，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至8，在35℃下加入0.13mol三光气，反应4小时后，抽滤，烘干，得到咪唑苯脲，产物为白色粉末，摩尔收率为91.9％。
对比例2
按照申请号为200810079399.1公开的盐酸咪唑苯脲的制备方法中实施例的方法制备咪唑苯脲。
A、间硝基咪唑啉的制备
在250ml反应瓶中，加入100ml甲醇，8.0ml(0.12mol)乙二胺，14.8g(0.1mol)间硝基苯甲腈，1.6g(0.05mol)硫磺，开启搅拌，升温至回流，开始计时，反应20小时，趁热滤除硫磺，滤液浓缩至40ml，降温，静置结晶2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥8小时，得淡黄色粉末状间硝基咪唑啉18.2g，熔点159～161℃，收率95.3％。
B、间氨基咪唑啉的制备
在500ml反应瓶中，加入20g(0.36mol)还原铁粉，1ml(0.01mol)浓盐酸，200ml水，加热回流搅拌10分钟，降温至90℃，加入步骤A中制备的间硝基咪唑啉19.1g(0.10mol)，加热搅拌回流反应6小时，趁热滤除铁泥，用20ml×2热水洗铁泥，合并洗液和滤液，浴温100℃以下，减压浓缩至80ml，冰浴降温至5℃以下，静置结晶1小时，过滤，滤饼用冷水洗两遍，60℃真空干燥6小时，得白色或类白色结晶状间氨基咪唑啉12.9g，熔点139～143℃，收率80.1％。
C、在500ml反应瓶中，加入20g(0.36mol)还原铁粉，2ml(0.02mol)浓盐酸，200ml水，加热回流搅拌10分钟，降温至90℃，加入步骤A中制备的间硝基咪唑啉19.1g(0.10mol)，加热搅拌回流反应6小时，趁热滤除铁泥，用20ml×2热水洗铁泥，合并洗液和滤液，浴温100℃以下，减压浓缩至80ml，冰浴降温至5℃以下，静置结晶1小时，过滤，滤饼用冷水洗两遍，60℃真空干燥6小时，得白色或类白色结晶状间氨基咪唑啉盐酸盐15.6g，熔点215～216℃，收率79.2％。
D、在500ml反应瓶中，加入20g(0.36mol)还原铁粉，3ml(0.03mol)浓盐酸，200ml水，加热回流搅拌10分钟，降温至90℃，加入步骤A中制备的间硝基咪唑啉19.1g(0.10mol)，加热搅拌回流反应6小时，趁热滤除铁泥，用20ml×2热水洗铁泥，合并洗液和滤液，浴温100℃以下，减压浓缩至80ml，冰浴降温至5℃以下，静置结晶1小时，过滤，滤饼用冷水洗两遍，60℃真空干燥6小时，得白色或类白色结晶状间氨基咪唑啉二盐酸盐18.4g，熔点＞260℃，收率78.6％。
E、盐酸咪唑苯脲的制备
在250ml反应瓶中，加入步骤C中制备的间氨基咪唑啉16.1g(0.10mol)，脲素3.0g(0.05mol)，浓盐酸20ml(0.24mol)，正丁醇100ml，开启搅拌，升温至100℃，搅拌反应2小时，冰浴降温至0℃，静置结晶2小时，滤饼分别用25ml×2无水乙醇、25ml×2***洗涤，60℃真空干燥5小时，得白色或类白色产品盐酸咪唑苯脲18.1g，熔点＞350℃(分解)收率85.9％。
F、盐酸咪唑苯脲的制备
在250ml反应瓶中，加入步骤C中制备的间氨基咪唑啉盐酸盐19.7g(0.10mol)，脲素3.0g(0.05mol)，浓盐酸20ml(0.24mol)，正丁醇100ml，开启搅拌，升温至100℃，搅拌反应2小时，冰浴降温至0℃，静置结晶2小时，滤饼分别用25ml×2无水乙醇、25ml×2***洗涤，60℃真空干燥5小时，得白色或类白色产品盐酸咪唑苯脲18.1g，熔点＞350℃(分解)收率85.9％。
G、盐酸咪唑苯脲的制备
在250ml反应瓶中，加入步骤C中制备的间氨基咪唑啉23.4g(0.10mol)，脲素3.0g(0.05mol)，浓盐酸20ml(0.24mol)，正丁醇100ml，开启搅拌，升温至100℃，搅拌反应2小时，冰浴降温至0℃，静置结晶2小时，滤饼分别用25ml×2无水乙醇、25ml×2***洗涤，60℃真空干燥5小时，得白色或类白色产品盐酸咪唑苯脲18.1g，熔点＞350℃(分解)收率85.9％。
对比例3
按照申请号为202010411314.6公开的一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法中实施例5的方法制备咪唑苯脲
将水1L，2-(3-硝基苯基)咪唑啉(120g，0.63mol)，加入到3L反应瓶中，小心加入10％湿钯碳8.4g，缓慢升温搅拌至回流，缓慢滴加甲酸铵(119.7g，1.89mol)的水(240mL)溶液，约0.5h滴毕，保温反应2h，过滤，得到淡黄色澄清液，滤液直接投下一步。
依次将上一步反应液，盐酸(134mL，1.6mol)，尿素(19.2g，0.32mol)加入2L三口反应瓶中，氮气保护下加热搅拌至回流，保温反应8h，反应液降至室温，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至9-10，大量白色固体析出，室温搅拌0.5h，过滤，少量水洗滤饼，产品鼓风干燥，得到类白色固体咪唑苯脲(88.5g，两步收率80.7％)。
对比例4
按照申请号为201210454778.0公开的一种咪唑苯脲的制备方法中实施例1的方法制备咪唑苯脲
(1)反应釜中加入间硝基苯甲酸121.0kg和二氯亚砜344.9kg，混合搅拌升温至80℃，回流反应4h，控温75℃下减压浓缩除去二氯亚砜，室温下制得间硝基苯甲酰氯134.1kg，该间硝基苯甲酰氯黄色固体，摩尔收率99.8％；
(2)将步骤(1)制得的间硝基苯甲酰氯133.3kg加入600L乙腈中，然后加入8.0kg磷钼钒杂多酸，搅拌加入乙二胺47.3kg，搅拌升温至80℃，回流反应2h，过滤，取滤液，经75℃减压浓缩后，制得黄绿色2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体126.5kg，摩尔收率为91.6％。
(3)将步骤(2)制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉124.4kg加入水600L中，然后加入5％的钯碳催化剂10.0kg，在温度为70℃，气氛为氢气，压力为0.4MPa的条件下进行还原氢化反应4小时，经过滤，滤液用6mol/L的盐酸调pH＝6.0后，降温至-2℃，静置析晶1h，过滤，取沉淀，60℃下真空干燥，制得类白色2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐固体120.5kg，摩尔收率93.7％；
(4)将步骤(3)制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐120.5kg加入700L N,N-甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素33kg，搅拌升温至160℃，反应5h，降温至3℃，静置析晶1h，过滤洗涤后，60℃下真空干燥得咪唑苯脲白色固体89.5kg。
经检测，制备的咪唑苯脲mp(熔点)350～352℃，含量99.3％，摩尔收率83.7％。
对实施例1～3和对比例1～4制备的中间体或者咪唑苯脲的收率及纯度进行统计，所得结果见表1。
表1
产品名称 摩尔收率(％) 纯度(％)
实施例1 咪唑苯脲 93.4 99.2
实施例2 咪唑苯脲 95.2 99.0
实施例3 咪唑苯脲 91.2 99.5
对比例1 咪唑苯脲 91.9 98.1
对比例2 盐酸咪唑苯脲 85.9 97.8
对比例3 咪唑苯脲 80.7 96.2
对比例4 咪唑苯脲 83.7 99.3
本专利通过三步反应即得到咪唑苯脲，操作简便、溶剂能够回收利用，三废少、环境污染小，纯度高，收率高。而对比例中用到的溶剂不容易回收利用，铁粉和锌粉、三光气、光气、双光气环境污染严重，用到的钯/碳催化剂价格较贵：一公斤的价格在十多万元左右，而本申请的使用的催化剂成本在100元/公斤左右，是对比例成本的1/1000，所以采用对比例的催化剂如钯/碳催化剂，虽然制备的间氨基咪唑啉的纯度和收率都比较高，但生产成本高，而采用本申请的方法制备的间氨基咪唑啉纯度和收率也很高，并且采用本申请的方法制备的咪唑苯脲，其纯度和收率都高于对比例。同时对比例中用到的三光气、光气、双光气作为缩合剂得到的产品是咪唑苯脲二盐酸盐，还需要用氢氧化钠水解得到目标产物，导致更多的废水，成本更高。
所以采用本申请的方法不仅制备的咪唑苯脲纯度和收率均有所提高，并且制备成本低，制备过程不会产生污染物，对环境和人体友好，适合工业化生产。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种咪唑苯脲的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将间硝基咪唑啉、三氯化铁和活性炭溶于正丁醇中，升温滴加80wt%水合肼，反应结束后，75-80℃过滤，滤液降温，慢慢析出固体，过滤得到间氨基咪唑啉；
所述间硝基咪唑啉的制备方法为：将间硝基苯甲醛、乙二胺、三甲基氯硅烷溶于非质子性溶剂中，氮气保护下升温反应，反应完毕后降至室温，加水慢慢析出固体，过滤后得到；所述间硝基苯甲醛、乙二胺与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:（1~3）:（0.05~5）；所述间硝基苯甲醛与非质子性溶剂的质量体积比为1:（1~5），所述非质子性溶剂为DMF；所述反应的温度为60-110℃，反应的时间为6-8h；
（2）将步骤（1）得到的间氨基咪唑啉与N,N'-羰基二咪唑、二异丙基乙胺溶于DMF中，升温，慢慢析出固体，降温至室温，过滤，得到咪唑苯脲。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述间硝基咪唑啉与正丁醇的质量体积比为1:（1~10）；所述的间硝基咪唑啉与三氯化铁、活性炭、80wt%水合肼的摩尔比为1:（0.05~0.5）:（0.05~0.5）:（1~5）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述升温的温度升至50~100℃；所述反应的时间为 2-4h；降温至 5-10℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述间氨基咪唑啉与N,N'-羰基二咪唑、二异丙基乙胺的摩尔比为1：（0.5~3.0）：（ 0.5~5.0）；所述间氨基咪唑啉与DMF的质量体积比为 1：（1-10）。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述升温的温度升至40-100℃，所反应的时间为4-6h。
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