CN108084188A - 哌嗪***类化合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及SSAO抑制剂领域。具体而言，本发明涉及一类哌嗪***化合物、其制备方法以及在制备治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等中的应用。其中，R选自C1‑C5的烷基，C3‑C6的环烷基。
Description
技术领域
本发明涉及SSAO抑制剂的领域。具体地讲，本发明涉及对抑制SSAO具有治疗作用的一类哌嗪***类化合物、其制备方法，以及在制药上的用途。
背景技术
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(Vascular Adhesinon Protein-1,VAP-1)或含铜胺氧化酶(AmoneOxidase,Copper Containing 3,AOC3)所表现的酶活性，所述酶属于含铜胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并且将二价铜离子和来源于蛋白质的羟基多巴醌(topa quinine,TPQ)辅因子用于从伯胺到醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨。
人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如苄胺(Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.,1996,28,259-274)。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人SSAO为同型二聚体糖蛋白，其由两个90-100kDa的亚基组成，通过单个N端跨膜结构域锚定于质膜(Morris,et al.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。
在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮和脂肪组织)中已发现SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白还发现于血浆中并且这种可溶形式似乎与组织结合形式具有类似的性能(Kurkijarvi,et al.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和啮齿类动物的循环中SSAO来源于组织结合形式(Stolen,et al.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。
这种丰富的酶的精确生理作用尚未被完全确定，但是似乎SSAO及其反应产物在细胞信号转导和调节中可能有数种功能。例如，最近的发现表明，SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取(Morin,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪细胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都发挥作用。此外，SSAO还表现出参与炎症过程，其中SSAO充当白细胞的粘着蛋白(Salmi&Jalkanen,Trends Immunol.,2001,22,211-216)并且还可能在***基质产生和维持中发挥作用(Goktiirk,et al.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已发现了SSAO与血管发生之间的联系(Noda,etal.FASEBJ.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于该联系，预计SSAO抑制剂具有抗血管发生作用。
对人类的许多研究已证实，在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔兹海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高(del MarHernandez,et al.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。这些酶活性改变背后的机制并不清楚。有人提出，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔兹海默病的发展(Jiang,etal.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎症部位的白细胞外渗过程，其中SSAO已表现出在血管内皮上高表达。因此，已表明SSAO的抑制剂在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值(Salter-Cid,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。
SSAO在胃癌中上调并且已在人类黑素瘤、肝细胞瘤、和头颈肿瘤的肿瘤脉管***中被鉴定到(Forster-Horvath C,et al.Melanoma Res.,2004,14,135-140)。一个报道(Marttila-Ichihara F,et al.J.Immunol.,2010,184,3164-3173)已表明在具有酶失活的SSAO的小鼠中黑素瘤生长较为缓慢，并且其肿瘤血管数目和直径减少。这些肿瘤的生长减少也表现在髓样抑制细胞浸润的减少。令人鼓舞的是，SSAO缺陷对正常组织中血管或淋巴的形成没有影响。
WO02/38153、WO 03/006003、WO 2005/014530、WO2007/120528、PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公开了一些SSAO抑制剂。
本发明公开了一类含哌嗪***结构的SSAO抑制剂，这些化合物可用于制备炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式I的SSAO抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物在治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：
其中，R选自C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基。
优选的具有通式(I)的化合物如下，
本发明所述通式(I)化合物可以通过以下路线合成：
化合物III可以按照文献(Kim,D.,et al.J.Med.Chem.,2005,48,141-151)方法合成。
二溴化物II与化合物III在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶联，得到化合物IV；IV与化合物V在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下再次偶联，得到化合物I；R的定义如前所述。
本发明所述通式I化合物具有SSAO抑制作用，可作为有效成分用于制备如炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外抑制SSAO实验来验证。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域内一般的技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的合成
步骤1.化合物IV-1的合成
化合物II-1(2.36g,10mmol)、化合物III(2.06g,10mmol)、Pd(OAc)2(0.22g,1mmol)、BINAP(2,2'-双二苯基膦基-1,1'-联萘，0.62g,1mmol)和t-BuOK(2.24g,20mmol)加入到50mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物IV-I,2.71g(收率75％)。ESI-MS,m/z＝362([M+H]+)。
步骤2.化合物I-1的合成
化合物IV-1(1.81g,5mmol)、化合物V(0.50g,5mmol)、Pd(OAc)2(0.11g,0.5mmol)、BINAP(0.31g,0.5mmol)和t-BuOK(1.12g,10mmol)加入到20mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物I-I,1.32g(收率72％)。ESI-MS,m/z＝381([M+H]+)，白色粉末。
实施例2化合物I-2的合成
步骤1.化合物IV-2的合成
化合物II-2(2.50g,10mmol)、化合物III(2.06g,10mmol)、Pd(OAc)2(0.22g,1mmol)、BINAP(2,2'-双二苯基膦基-1,1'-联萘，0.62g,1mmol)和t-BuOK(2.24g,20mmol)加入到50mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物IV-2，ESI-MS，m/z＝376([M+H]+)。
步骤2.化合物I-2的合成
化合物IV-2(1.83g,5mmol)、化合物V(0.50g,5mmol)、Pd(OAc)2(0.11g,0.5mmol)、BINAP(0.31g,0.5mmol)和t-BuOK(1.12g,10mmol)加入到20mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物I-2，ESI-MS,m/z＝395([M+H]+)，白色粉末。
实施例3-6
参照实施例1、2的方法，合成了下列化合物。
实施例7化合物体外抑制SSAO分析
所有的初步测定都是在室温下使用经纯化重组表达人SSAO进行的。基本上如Ohman等(Protein Expression and Purification,2006,46,321-331)中所述制备酶。此外，二级和选择性测定使用从多种组织制得的SSAO或经纯化大鼠重组体SSAO来进行。用苄胺作为底物，通过使用辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中的过氧化氢产生来测定酶活性。简而言之，将测试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中至浓度为10mM。通过在DMSO中进行1:10的系列稀释来产生7点曲线或通过在DMSO中进行1:3的系列稀释来产生11点曲线来测定剂量-反应测量值。根据化合物的效价调节最高浓度，然后在反应缓冲液中进行稀释，得到DMSO终浓度≤2％。
过氧化氢检测：在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中，将10-乙酰基-3,7-二羟基吩嗪(10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine)用过氧化氢氧化产生了试卤灵(resorufin)，试卤灵是一种高效荧光化合物(Zhout和Panchuk-Voloshina,Anal.Biochem.,1997,253,169-174；红色过氧化氢/过氧化物酶测定试剂盒，Invitrogen A22188)。在通过添加HRP、苄胺和Amplex试剂的混合物启动反应之前，将50mM磷酸钠(pH 7.4)中的酶和化合物在平底微量滴定板中预孵育约15分钟。将苄胺的浓度设定为对应于米氏常数的浓度，其采用标准方法测定。然后在1-2个小时期间，于数个时间点测量荧光密度，在544nm处激发并在590nm处读取发射。对于测定孔中试剂的人SSAO测定终浓度：SSAO酶1μg/mL，苄胺100μM、Amplex试剂20μM、HRP 0.1U/mL和测试化合物的不同浓度。抑制作用测量为与没有抑制剂(仅经稀释的DMSO)相比的信号降低百分数。从所有数据点中减去来自不含SSAO酶的样品的背景信号。将数据拟合为四参数逻辑模型，并采用GraphPad Prism4程序计算IC50值。
结果见下表。
| 化合物 | IC50(nM) | 化合物 | IC50(nM) |
| 化合物I-1 | 76.3 | 化合物I-4 | 33.2 |
| 化合物I-2 | 15.8 | 化合物I-5 | 57.5 |
| 化合物I-3 | 21.1 | 化合物I-6 | 94.7 |
从上表结果可以看出，本发明化合物对SSAO具有很强的抑制作用，可以作为制备炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。
Claims (4)
1.具有通式(I)结构的化合物，
其中，R选自C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物，选自，
3.合成权利要求1-2任一所定义的属于通式(I)的化合物的方法：
二溴化物II与化合物III在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶联，得到化合物IV；IV与化合物V在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下再次偶联，得到化合物I；R的定义如权利要求1-2任一所述。
4.权利要求1-2任一所定义的通式(I)化合物在制备治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤药物方面的应用。
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| 邹丽君: "SSAO抑制剂的研究进展", 《南华大学学报 医学版》 * |
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