JP2022502399A - がんの治療のためのpd−1アンタゴニスト、atrインヒビター、および白金製剤の組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
「a」、「an」、および「the」には、その内容について別途明確な指示がない限り複数形の指示物が含まれる。したがって、例えば、抗体(an antibody)という場合、それは1つもしくは複数の抗体、または少なくとも1つの抗体を指す。したがって、用語「a」(または「an」)、「1つまたは複数」、および「少なくとも1つ」は、本明細書では交換可能に使用される。
説明で使用されるいくつかの略号として下記事項が挙げられる:
ADCC:抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性
ATR:毛細血管拡張性運動失調症およびRAD3関連タンパク質
BID:1日2回
CDR:相補性決定領域
CRC:結腸直腸がん
CRT:化学放射線療法
CT:化学療法
DNA:デオキシリボ核酸
DSB:二本鎖切断
Ig:免疫グロブリン
IHC:免疫組織化学
IV:静脈内
mCRC:転移性結腸直腸がん
MSI−H:高頻度マイクロサテライト不安定
MSI−L:低頻度マイクロサテライト不安定
MSS:マイクロサテライト安定
NK:ナチュラルキラー
NSCLC:非小細胞肺がん
OS:全生存率
PARPi:ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
PD−1:プログラム死1
PD−L1:プログラム死リガンド1
PFS:無増悪生存率
QD:1日1回
QID:1日4回
Q2W:2週間毎
Q3W:3週間毎
RNA:リボ核酸
RR:相対リスク
RT:放射線療法
SCCHN:頭頸部の扁平上皮癌
SCLC:小細胞肺がん
SoC:標準治療
TID:1日3回
TR:腫瘍応答
TTP:腫瘍進行までの時間
TTR:腫瘍再発までの時間
いずれの理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、白金製剤およびATRインヒビターを用いて腫瘍を処置すると、PD−1アンタゴニスト、例えば配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗PD−L1抗体等を用いた治療に対する腫瘍の感度を高めるものと仮定する。PD−1およびPD−L1間の相互作用の阻害は、T細胞応答を増強し、臨床的抗腫瘍活性と関係する。PD−1は、活性化T細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、主に周辺組織内の免疫抑制および機能と関係し、該周辺組織において、T細胞は、腫瘍細胞、間質細胞、またはその両方により発現される免疫抑制的なPD−1リガンドPD−L1(B7−H1)およびPD−L2(B7−DC)と遭遇し得る。
式中、
R1は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環アリールまたはヘテロアリール環は、任意選択的に別の環に融合して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環アリールまたはヘテロアリール環を形成し;各R1は、1〜5個のJ1基と任意選択的に置換されており;
R2は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環アリールまたはヘテロアリール環は、任意選択的に別の環に融合して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環アリールまたはヘテロアリール環を形成し;各R2は、1〜5個のJ2基と任意選択的に置換されており;
Lは、−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり;
nは、0または1であり;
各J1およびJ2は、独立してハロ、−CN、−NO2、−V1−R、または−(V2)m−Qであり;
V1は、0〜3個のメチレン単位が、O、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2と任意選択的かつ独立に置換されているC1〜10脂肪族鎖であり;V1は、任意選択的に1〜6の出現頻度のJV1と置換されており;
V2は、0〜3個のメチレン単位が、O、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2と任意選択的かつ独立に置換されているC1〜10脂肪族鎖であり;V2は、任意選択的に1〜6の出現頻度のJV2と置換されており;
mは、0または1であり;
Qは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式の環、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の飽和もしくは不飽和二環式の環であり;各Qは任意選択的に0〜5個のJQと置換されており;
各JV1またはJV2は、独立してハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、ただし前記C1〜4脂肪族は、任意選択的にハロと置換されており;
Rは、HまたはC1〜6脂肪族であり、ただし前記C1〜6脂肪族は、1〜4の出現頻度のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族と任意選択的に置換されており;
各JQは、独立してハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり;
pは、0または1であり;
Xは、C1〜10脂肪族であり、ただし前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位が、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)と任意選択的に置換されており;Xは、1〜4の出現頻度のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)と任意選択的かつ独立して置換されており、ただし前記C1〜4脂肪族は、1〜3の出現頻度のハロと任意選択的に置換されており;
Q4は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式の環、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式の環であり;各Q4は、1〜5個のJQ4と任意選択的に置換されており;
JQ4は、ハロ、CN、または最大2個のメチレン単位が、O、NR*、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2と任意選択的に置換されているC1〜4アルキルであり;
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、ただし前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロと任意選択的に置換されており;
R’’およびR*は、それぞれ独立してH、C1〜4アルキルであり、または存在せず;ただし前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロと任意選択的に置換されている。
J5p1は、H、C1〜4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり;J5p1は、1〜2の出現頻度のOHまたはハロと任意選択的に置換されており;
J5p2は、H、メチル、エチル、CH2F、CF3、またはCH2OHであり;
J2oは、H、CN、またはSO2CH3であり;
J2mは、H、F、Cl、またはメチルであり;
J2pは、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員のヘテロシクリル)であり、ただし前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有し;そして前記J2pは、1〜3の出現頻度のハロ、OH、またはO(C1〜4アルキル)と任意選択的に置換されている。
式中、
R10は、フルオロ、クロロ、または−C(J10)2CNから選択され;
J10は、独立してHまたはC1〜2アルキルであり;あるいは
J10の2つの出現が、J10が連結した炭素原子と共に、3〜4員の任意選択的に置換された炭素環式の環を形成し;
R20は、H、ハロ、−CN、NH2、0〜3の出現頻度のフルオロと任意選択的に置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であり、ただし該肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)zと任意選択的に置換されており;
R3は、H、ハロ、1〜3の出現頻度のハロと任意選択的に置換されているC1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、−CN、またはC1〜3脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)zと任意選択的に置換されており;
R4は、Q1またはC1〜10脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大4つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)z−と任意選択的に置換されており;各R4は、0〜5の出現頻度のJQ1と任意選択的に置換されており;あるいは
R3およびR4は、それらが連結している原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族または非芳香族の環を形成し;R3およびR4により形成される環が、0〜3の出現頻度のJZと任意選択的に置換されており;
Q1は、3〜7員の完全飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族単環式の環であり、該3〜7員の環は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族二環式の環であり;
JZは、独立にC1〜6脂肪族、=O、ハロ、または→Oであり;
JQ1は、独立に−CN、ハロ、=O、Q2、またはC1〜8脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大3個のメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)z−と任意選択的に置換されており;JQ1の各出現が、0〜3の出現頻度のJRにより任意選択的に置換されており;あるいは
同一原子上でのJQ1の2つの出現が、JQ1が結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の環を形成し;ただしJQ1の2つの出現により形成された該環は、0〜3の出現頻度のJXと任意選択的に置換されており;あるいは
JQ1の2つの出現が、Q1と共に、6〜10員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し;
Q2は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族単環式の環;または酸素、窒素、または硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族二環式の環から独立に選択され;
JRは、独立に−CN、ハロ、=O、→O;Q3、またはC1〜6脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)z−と任意選択的に置換されており;各JRは、0〜3の出現頻度のJTと任意選択的に置換されており;あるいは
同一原子上でのJRの2つの出現が、JRが結びついた原子と共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の環を形成し;ただしJRの2つの出現により形成された該環は、0〜3の出現頻度のJXと任意選択的に置換されており;あるいは
JRの2つの出現が、Q2と共に、6〜10員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し;
Q3は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族単環式の環;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族二環式の環であり;
JXは、独立に−CN、=O、ハロ、またはC1〜4脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)z−と任意選択的に置換されており;
JTは、独立にハロ、−CN、→O;=O、−OH、C1〜6脂肪族鎖(ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、もしくは−S(O)z−と任意選択的に置換されている);または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族の環であり;JTの各出現が、0〜3の出現頻度のJMと任意選択的に置換されており;あるいは
同一原子上でのJTの2つの出現が、JTが結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の環を形成し;あるいは
JTの2つの出現が、Q3と共に、6〜10員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し;
JMは、独立にハロまたはC1〜6脂肪族であり;
zは、0、1または2であり;
Raは、独立にHまたはC1〜4脂肪族である。
式中、
R10は、フルオロ、クロロ、または−C(J10)2CNであり;
J10は、独立にHまたはC1〜2アルキルであり;あるいは
J10の2つの出現が、J10が連結している炭素原子と共に、任意選択的に置換されている3〜4員の炭素環式の環を形成し;
R3は、H;クロロ;フルオロ;1〜3の出現頻度のハロと任意選択的に置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロルキル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)zと任意選択的に置換されており;
L1は、H;酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の芳香族もしくは非芳香族の環;またはC1〜6脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)zと任意選択的に置換されており;各L1は、C1〜4脂肪族;−CN;ハロ;−OH;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており;
L2は、H;酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の芳香族もしくは非芳香族の環;またはC1〜6脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)zと任意選択的に置換されており;各L2は、C1〜4脂肪族;−CN;ハロ;−OH;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており;あるいは
L1およびL2は、それらが連結している窒素と共に環Dを形成し;環Dは、0〜5の出現頻度のJGと任意選択的に置換されており;
L3は、H、C1〜3脂肪族、またはCNであり;
環Dは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロシクリル環;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和または部分的不飽和の二環式の環であり;
JGは、独立にハロ;−CN;−N(R°)2;→O;3〜6員のカルボシクリル(carbocycyl);酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員のヘテロシクリル;またはC1〜4アルキル鎖であり、ただし該アルキル鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)zと任意選択的に置換されており;各JGは、0〜2の出現頻度のJKと任意選択的に置換されており;
同一原子上でのJGの2つの出現が、JGが結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の環を形成し;あるいは
JGの2つの出現が、環Dと共に、6〜10員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し;
JKは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の芳香族または非芳香族の環であり;
zは、0、1、または2であり;
RaおよびR°は、独立にHまたはC1〜4アルキルである。
総用量(mg)=(目標AUC)×(GFR+25)
1. 医薬品としての使用のためのPD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤。
2. がんを治療する方法における使用のためのPD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤。
3. PD−1アンタゴニストが、抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、項目1または2に記載の使用のための化合物。
4. PD−1アンタゴニストが、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、項目1〜3のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
5. PD−1アンタゴニストが、配列番号7または8のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、項目1〜4のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
6. PD−1アンタゴニストがアベルマブである、項目1〜5のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
7. ATRインヒビターが式A−I−a:
J5p1は、H、C1〜4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり;ただしJ5p1は1〜2の出現頻度のOHまたはハロと任意選択的に置換されており、
J5p2は、H、メチル、エチル、CH2F、CF3、またはCH2OHであり、
J2oは、H、CN、またはSO2CH3であり、
J2mは、H、F、Cl、またはメチルであり、
J2pは、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員のヘテロシクリル)であり、ただし前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有し;および前記J2pは、1〜3の出現頻度のハロ、OH、またはO(C1〜4アルキル)と任意選択的に置換されている、
によって表される化合物または薬学的にその塩であり、
あるいはATRインヒビターは、式A−II−a:
R10は、フルオロ、クロロ、もしくは−C(J10)2CNであり、
J10は、独立にHもしくはC1〜2アルキルであり、あるいは
J1の2の出現が、J1が連結している炭素原子と共に、任意選択的に置換されている3〜4員の炭素環式の環を形成し、
R3は、H;クロロ;フルオロ;1〜3の出現頻度のハロと任意選択的に置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、または−S(O)zと任意選択的に置換されており、
L1は、H;酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の芳香族もしくは非芳香族の環;またはC1〜6脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、もしくは−S(O)zと任意選択的に置換されており;各L1は、C1〜4脂肪族;−CN;ハロ;−OH;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており、
L2は、H;酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の芳香族もしくは非芳香族の環;またはC1〜6脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、もしくは−S(O)zと任意選択的に置換されており;各L2は、C1〜4脂肪族;−CN;ハロ;−OH;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており;あるいは
L1およびL2は、それらが連結している窒素と共に環Dを形成し;環Dは0〜5の出現頻度のJGと任意選択的に置換されており、
L3は、H、C1−3脂肪族、またはCNであり、
環Dは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロシクリル環;または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の完全飽和もしくは部分的不飽和の二環式の環であり、
JGは、独立にハロ;−CN;−N(R°)2;→O;3〜6員のカルボシクリル;酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員のヘテロシクリル;またはC1〜4アルキル鎖であり、ただし該アルキル鎖の最大2つのメチレン単位が、−O−、−NRa−、−C(O)−、もしくは−S(O)zと任意選択的に置換されており;各JGは、0〜2の出現頻度のJKと任意選択的に置換されており、
同一原子上でのJGの2つの出現が、JGが結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の環を形成し;あるいは
JGの2つの出現が、環Dと共に、6〜10員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し、
JKは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の芳香族または非芳香族の環であり、
zは、0、1、または2であり、
RaおよびR°は、独立にHまたはC1〜4アルキルである、
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである、
項目1〜6のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
8. ATRインヒビターが、化合物1または薬学的に許容されるその塩、化合物2または薬学的に許容されるその塩、化合物3または薬学的に許容されるその塩、化合物4または薬学的に許容されるその塩、および化合物5または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目1〜7のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
9. ATRインヒビターが、化合物1または薬学的に許容されるその塩である、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
10. 白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、項目1〜9のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
11. 白金製剤が、カルボプラチンである、項目10に記載の使用のための化合物。
12. 抗PD−L1抗体がアベルマブであり、ATRインヒビターが化合物1または薬学的に許容されるその塩であり、白金製剤がカルボプラチンである、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
13. 対象がヒトである、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
14. がんが、肺、頭頸部、結腸、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、神経内分泌系、間葉、***、卵巣、原発性腹膜、卵管、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプから選択される、項目1〜13のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
15. がんが、PARPi抵抗性の再発性卵巣がん、PARPi抵抗性の再発性原発性腹膜がん、PARPi抵抗性の再発性卵管がん、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、結腸直腸がん(CRC)、原発性神経内分泌腫瘍、および肉腫から選択される、項目1〜14のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
16.がんが、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるPARPi抵抗性の再発性がんである、項目1〜15のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
17. PD−1アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約1mg/kg Q2W、約2mg/kg Q2W、約3mg/kg Q2W、約5mg/kg Q2W、約10mg/kg Q2W、約1mg/kg Q3W、約2mg/kg Q3W、約3mg/kg Q3W、約5mg/kg Q3W、約10mg/kg Q3W、および約20mg/kg Q3Wからなる群から選択される用量で投与される、項目1〜16のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
18. PD−1アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約10mg/kg Q2Wまたは約20mg/kg Q3Wの用量で投与される、項目17に記載の使用のための化合物。
19. PD−1アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約400mg Q2W、約450mg Q2W、約500mg Q2W、約550mg Q2W、約600mg Q2W、約650mg Q2W、約700mg Q2W、約750mg Q2W、約800mg Q2W、約800mg Q3W、約900mg Q3W、約1000mg Q3W、約1100mg Q3W、約1200mg Q3W、約1300mg Q3W、約1400mg Q3W、約1500mg Q3W、および約1600mg Q3Wからなる群から選択されるフラット用量で投与される、項目1〜16のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
20. PD−1アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約800mg Q2Wまたは約1600mg Q3Wのフラット用量で投与される、項目19に記載の使用のための化合物。
21. ATRインヒビター、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩が、約20mg/m2〜約300mg/m2、約30mg/m2〜約240mg/m2、約40mg/m2〜約240mg/m2、約40mg/m2〜約180mg/m2、約60mg/m2〜約120mg/m2、約80mg/m2〜約120mg/m2、約90mg/m2〜約120mg/m2、および約80mg/m2〜約100mg/m2からなる群から選択される用量で投与される、項目1〜20のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
22. ATRインヒビター、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩が、約80mg/m2〜約100mg/m2の用量、好ましくは約90mg/m2の用量で投与される、項目21に記載の使用のための化合物。
23. 白金製剤、好ましくはカルボプラチンが、約3mg/mL・分〜約7mg/mL・分、約3.5mg/mL・分〜約6mg/mL・分、約4mg/mL・分〜約6mg/mL・分、約4mg/mL・分〜約5.5mg/mL・分、および約4mg/mL・分〜約5mg/mL・分からなる群から選択される目標AUCで投与される、項目1〜22のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
24. 白金製剤、好ましくはカルボプラチンが、約5mg/mL・分の目標AUCで投与される、項目23に記載の使用のための化合物。
25. PD−1アンタゴニストがアベルマブであり、約1600mgの投与量を用いてQ3Wで投与され、白金製剤がカルボプラチンであり、約5mg/mL・分の目標AUCによる投与量でQ3Wで投与され、ATRインヒビターが化合物1であり、約90mg/m2の投与量でQ3Wで投与される、項目1〜24のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
26. セカンドラインまたはそれ以上のがんの治療において投与される、項目1〜25のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
27. がんが、これまでの療法に対して抵抗性であった、または抵抗性となった、項目1〜26のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
28. がんが、PARPi抵抗性の再発性卵巣がん、PARPi抵抗性の再発性原発性腹膜がん、PARPi抵抗性の再発性卵管がん、既治療の再発性転移性NSCLC、切除不能な局所的に進行したNSCLC、既治療のSCLC ED、全身治療に適さないSCLC、既治療の再発性または転移性SCCHN、再照射に適格性を有する再発性SCCHN、および既治療の低頻度マイクロサテライト不安定性(MSI−L)またはマイクロサテライト安定性(MSS)転移性結腸直腸がん(mCRC)の群から選択される、項目1〜27のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
29. 使用が、化学療法(CT)、放射線療法(RT)、または化学療法および放射線療法(CRT)を対象に施行するステップをさらに含む、項目1〜28のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
30. 治療方法が導入相を含み、任意選択的に、導入相の終了後に維持相が後続する、項目1〜29のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
31. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤が、導入相の期間中に投与される一方、維持相の期間中には、ATRインヒビターおよび白金製剤ではなくPD−1アンタゴニストが投与される、項目30に記載の使用のための化合物。
32. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤を、任意の順序で対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象におけるがんを治療する方法。
33. PD−1アンタゴニストが、抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、項目32に記載の方法。
34. 抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片が、抗体依存性細胞障害性を媒介する、項目33に記載の方法。
35. 抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片が、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、項目33または34に記載の方法。
36. 抗PD−L1抗体がアベルマブである、項目33〜35のいずれか1つに記載の方法。
37. ATRインヒビターが、化合物1または薬学的に許容されるその塩、化合物2または薬学的に許容されるその塩、化合物3または薬学的に許容されるその塩、化合物4または薬学的に許容されるその塩、および化合物5または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目32〜36のいずれか1つに記載の方法。
38. ATRインヒビターが、化合物1または薬学的に許容されるその塩である、項目37に記載の方法。
39. 白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、項目32〜38のいずれか1つに記載の方法。
40. 白金製剤が、カルボプラチンである、項目39に記載の方法。
41. がんが、肺、頭頸部、結腸、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、神経内分泌系、間葉、***、卵巣、原発性腹膜、卵管、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプから選択される、項目32〜40のいずれか1つに記載の方法。
42. 対象が少なくとも1ラウンドの事前のがん療法を受けたことがあり、任意選択的に、がんが、事前の療法に対して抵抗性であった、または抵抗性となった、項目32〜41のいずれか1つに記載の方法。
43. 対象が、これまでにPARPiに基づく療法を受けたことがあり、任意選択的に、対象がPARPiに基づく療法を受けた後に再発または進行した、項目42に記載の方法。
44. がんが、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるPARPi抵抗性の再発性がんである、項目43に記載の方法。
45. PD−1アンタゴニストがアベルマブであり、約1600mgの投与量を用いてQ3Wで投与され、白金製剤がカルボプラチンであり、約5mg/mL・分の目標AUCによる投与量でQ3Wで投与され、ATRインヒビターが化合物1または薬学的に許容されるその塩であり、約90mg/m2の投与量でQ3Wで投与される、項目32〜44のいずれか1つに記載の方法。
46. 化学療法(CT)、放射線療法(RT)、または化学療法および放射線療法(CRT)を対象に施行するステップをさらに含む、項目32〜45のいずれか1つに記載の方法。
47. 導入相を含み、任意選択的に、導入相の終了後に維持相が後続する、項目32〜46のいずれか1つに記載の方法。
48. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤が、導入相の期間中に投与される一方、維持相の期間中には、ATRインヒビターおよび白金製剤ではなくPD−1アンタゴニストが投与される、項目47に記載の方法。
49. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、白金製剤、ならびに少なくとも薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、および/またはアジュバントを含む医薬組成物。
50. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤を含む組合せ物。
51. がん治療用の医薬品を製造するための、項目49に記載の医薬組成物または項目50に記載の組合せ物の使用。
52. 医薬品としての使用のための項目49に記載の組合せ物、または項目50に記載の医薬組成物。
53. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤を含むキット。
54. PD−1アンタゴニストと、対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、白金製剤およびATRインヒビターと組み合わされるPD−1アンタゴニストの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
55. 白金製剤と、対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、PD−1アンタゴニストおよびATRインヒビターと組み合わされる白金製剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
56. 対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤の使用に関する指示を含む添付文書をさらに含む、項目55に記載のキット。
57. 第1の容器、第2の容器、第3の容器、および添付文書を含み、第1の容器がPD−1アンタゴニストを含む少なくとも1用量の医薬品を含み、第2の容器がATRインヒビターを含む少なくとも1用量の医薬品を含み、第3の容器が白金製剤を含む少なくとも1用量の医薬品を含み、および添付文書が、医薬品を使用してがんについて対象を治療するための指示を含み、;さらに任意選択的に、指示が、医薬品は、好ましくは免疫組織化学アッセイ法によって、PD−L1発現について試験して陽性であるがんを有する対象を治療する際に使用されるように意図されることを記載する、項目56に記載のキット。
58. ATRインヒビターと、対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、PD−1アンタゴニストおよび白金製剤と組み合わされるATRインヒビターの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
59. がんを有する対象を治療するための組合せ物の使用をターゲット層に推奨するステップを含む、白金製剤およびATRインヒビターと組み合わされるPD−1アンタゴニストを通知する方法。
60. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤のうちの1つまたは複数を用いた治療に対する、がんを有する対象の応答を測定するためのバイオマーカーの使用。
61. 治療がATRインヒビターおよび白金製剤による、項目60に記載の使用。
62. 治療が、PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤による、項目60に記載の使用。
63. バイオマーカーがインターフェロンである、項目60〜62のいずれか1つに記載の使用。
64. バイオマーカーが、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγからなる群から選択される、項目63に記載の使用。
65. インターフェロンがヒト由来である、項目63または64に記載の使用。
66. インターフェロンの発現レベルが測定され、コントロールの発現レベルと比較される、項目60〜65のいずれか1つに記載の使用。
67. コントロールと比較して発現レベルが増加すれば、対象は、PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および/または白金製剤を用いた治療に対して応答性であることを示唆する、項目66に記載の使用。
68. PD−1アンタゴニストが抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、項目60および項目62〜67のいずれか1つに記載の使用。
69. PD−1アンタゴニストが、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、項目60および項目62〜68のいずれか1つに記載の使用。
70. PD−1アンタゴニストが、配列番号7または8のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、項目60および項目62〜69のいずれか1つに記載の使用。
71. PD−1アンタゴニストがアベルマブである、項目60および項目62〜70のいずれか1つに記載の使用。
72. ATRインヒビターが、化合物1または薬学的に許容されるその塩、化合物2または薬学的に許容されるその塩、化合物3または薬学的に許容されるその塩、化合物4または薬学的に許容されるその塩、および化合物5または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目60〜71のいずれか1つに記載の使用。
73. ATRインヒビターが、化合物1または薬学的に許容されるその塩である、項目60〜72のいずれか1つに記載の使用。
74. 白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、項目60〜73のいずれか1つに記載の使用。
75. 白金製剤がカルボプラチンである、項目60〜74のいずれか1つに記載の使用。
76. 抗PD−L1抗体がアベルマブであり、ATRインヒビターが化合物1または薬学的に許容されるその塩であり、白金製剤がカルボプラチンである、項目60および項目62〜75のいずれか1つに記載の使用。
77. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤を用いた治療に対する対象の応答を測定する方法であって、
a.がんを有する対象において、対象がPD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤で治療された後に、1つまたは複数のインターフェロンの発現レベルを測定するステップと、
b.前記発現レベルを、1つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルと比較するステップであって、がんを有する対象における1つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、1つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超える場合、がんを有する対象が治療に応答したとし、がんを有する対象における1つまたは複数のインターフェロン発現レベルが1つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超えない場合には、がんを有する対象は治療に応答しなかったとするステップと
を含む方法。
78. 1つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルが、治療されなかった対象または治療されなかった対象の群において測定される1つまたは複数のインターフェロンレベルである、項目77に記載の方法。
79. c.がんを有する対象が治療に応答した場合、治療を継続するステップ、および/またはがんを有する対象が治療に応答しなかった場合には、治療を中止するステップまたは治療の用量を修正するステップをさらに含む、項目77または78に記載の方法。
80. 1つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγからなる群から選択される、項目77〜79のいずれか1つに記載の方法。
81. 1つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンαおよびインターフェロンβである、項目80に記載の方法。
82. 1つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンγである、項目80に記載の方法。
83. PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤の投与後に、1つまたは複数のインターフェロンの発現レベルが対象において測定され、1つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルと比較され、前記対象における1つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、1つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超える場合、対象は治療に応答したとし、対象における1つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、1つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超えない場合には、対象は治療に応答しなかったとする、項目32〜48に記載の方法。
84. 1つもしくは複数のインターフェロン発現レベルを比較した後、対象が治療に対して応答した場合、治療が継続され、および/または1つもしくは複数のインターフェロン発現レベルを比較した後、対象が治療に応答しなかった場合には、治療が中止され、もしくは治療の投与法が変更される、項目83に記載の方法。
85. 1つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγからなる群から選択される、項目83または84に記載の方法。
86. 1つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンαおよびインターフェロンβである、項目85に記載の方法。
87. 1つまたは複数のインターフェロンがインターフェロンγである、項目85に記載の方法。
細胞増殖阻害に対するコンビナトリアル効果を分析するために、2つのATRインヒビター、ATRi1(化合物1)およびATRi2(化合物2)を、白金製剤のカルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンを含む、様々な化学療法剤と組み合わせて独立に試験した。ATRインヒビターのATRi1およびATRi2を、0.02μMおよび0.4μMにおいてそれぞれ使用し、そして白金製剤を漸増濃度で使用した:カルボプラチン:100μM、25μM、6.25μM、1.56μM、391nM;シスプラチン:10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM;オキサリプラチン:25μM、6.25μM、1.56μM、391nM、98nM。35の異なるがん細胞系を、前記組合せ物を用いて処置した。
マウス皮下MC38腫瘍モデルを対象とする三剤併用治療における抗腫瘍有効性のin vivo試験
この試験の目的は、C57BL/6マウスにおける、皮下MC38結腸直腸がんシンジェニックモデルにおいて、アベルマブ、白金製剤(シスプラチンまたはカルボプラチン)、およびATRi1(化合物1)を含む三剤併用治療の、in vivoでの抗腫瘍有効性を評価することであった。
MC38腫瘍細胞を、10%の熱失活させたウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンが補充されたDMEM+2mMのグルタミン中、5%のCO2を含む空気からなる雰囲気内、37℃において、単層培養物としてin vitroで維持した。トリプシン−EDTA処理により1週間に2回、腫瘍細胞をルーチン的に継代培養した。指数増殖期において増殖している細胞を採取し、そして腫瘍接種用としてカウントした。
腫瘍を発現させるために、MC38細胞(3×105個)を含む0.1mLのPBSを用いて、各マウスの右側上部側腹部の皮下に接種した。腫瘍接種後の7日目(平均腫瘍サイズがおよそ80mm3に達したとき)に治療を開始した。動物の腫瘍容積に基づき階層化されたランダム化を実施するエクセルベースのランダム化ソフトウェアを使用して、動物をいくつかの群に割り付けた。各群は、担腫瘍マウス10匹から構成された。実験デザイン表2および表6にそれぞれ示す事前に決定されたレジメンに基づき、試験される化合物をマウスに投与した。
主要エンドポイントは、腫瘍増殖を遅延させることができるか、またはマウスを治癒させることができるか確かめることであった。腫瘍サイズを、1週間に2回、カリパスを使用して2寸法測定し、そして容積を、式:V=0.5a×b2(aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径である)を使用してmm3で表した。腫瘍サイズは、次にT/C値の計算で使用した。T/C値(%)は抗腫瘍有効性の指標である;TおよびCは、それぞれ所定日における治療群およびコントロール群の平均容積である。式:TGI(%)=[1−(Ti−T0)/(Vi−V0)]×100を使用してTGIを群毎に計算した;Tiは、所定日における治療群の平均腫瘍容積であり、T0は、治療開始日における治療群の平均腫瘍容積であり、Viは、Tiと同一日におけるビヒクルコントロール群の平均腫瘍容積であり、V0は、治療開始日におけるビヒクル群の平均腫瘍容積である。動物の腫瘍量が3,000mm3に達したら、IACUCの規定に従い動物を安楽死させ、そしてこのエンドポイントに到達するまでの時間をカプランマイヤー生存分析のために使用した。
群間腫瘍容積差の統計分析を、治療開始後17日目の療法上最良の時点において取得したデータを対象に実施した。一元ANOVAを実施し、そして有意なF統計量(誤差分散に対する治療分散の比)が得られたとき、群間比較を、ゲームズ−ハウエルの検定(Games-Howell test)を用いて実施した。すべてのデータについて、SPSS17.0を使用して分析した。p<0.05を統計的に有意とみなした。
アベルマブ、シスプラチン、およびATRi1三剤の組合せの抗腫瘍有効性を、上記方法に従い、および表2で概説する実験デザインを用いて試験した。
上記方法に従い、および表6に概説する実験デザインを用いて、三剤の組合せ(アベルマブ、カルボプラチン、およびATRi1)の抗腫瘍有効性を試験した。
MC38モデルにおける再チャレンジ試験
再チャレンジ試験の目的は、実施例2の有効性試験から生き残った動物が同一の腫瘍に対して防御免疫を獲得したか試験することであった。
アベルマブ、シスプラチン、およびATRi1の三剤の組合せ
この試験では、群5(アベルマブ、400μg+シスプラチン、3.5mg/kg+ビヒクル)および群8(アベルマブ、400μg+シスプラチン、3.5mg/kg+ATRi1、60mg/kg)に由来する生き残り動物を、第1回目のMC38接種後67日目に、MC38細胞3×105個で再チャレンジした(表10)。細胞を動物の左側腹部内に注射した。
アベルマブ、カルボプラチン、およびATRi1の三剤の組合せ
この試験では、群6(アベルマブ、400μg+0.9%生理食塩水+ATRi1、60mg/kg)、群7(アイソタイプコントロール、400μg+カルボプラチン、60mg/kg+ATRi1、60mg/kg)、および群8(アベルマブ、400μg+カルボプラチン、60mg/kg+ATRi1、60mg/kg)に由来する生き残り動物を、第1回目のMC38接種後67日目に、MC38細胞3×105個で再チャレンジした(表12)。細胞を動物の左側腹部内に注射した。
マウス皮下MB49腫瘍モデルにおける三剤併用治療の抗腫瘍有効性に関するin vivo試験
この試験の目的は、MB49シンジェニック腫瘍モデルにおいて、カルボプラチン、ATRi1(化合物1)、および抗PD−L1抗体アベルマブの療法有効性を調査することであった。
8〜9週齢のC57BL/6メスマウスに、生存性のMB49腫瘍細胞0.5×106個を含む0.1mLのPBSを用いて、右側腹部内に皮下注射した。動物をランダム化し、そして腫瘍が約100mm3の容積に達したとき(治療0日目)、療法を開始した。各群は、担腫瘍マウス10匹から構成された。実験デザイン表14に示す事前に決定されたレジメンに基づき、試験される化合物をマウスに投与した:
腫瘍サイズを1週間に2回測定し、そして式(幅×長さ×高さ×0.5236)を使用して腫瘍容積を決定した。腫瘍サイズは、次にT/C値の計算で使用した。
GraphPad Prismソフトウェアパッケージからのボンフェローニの多重比較検定による一元配置分散分析(ANOVA)、2元配置ANOVA、独立t検定、およびログランク検定を使用した(Windows用Prism5、バージョン5.0、GraphPad Software Inc.社、San Diego、CA)。p<0.05を統計的に有意とみなした。
毒性の間接的測定として体重変化をモニタリングし、その結果を図10に示す。
In vitroおよびin vivo遺伝子発現プロファイリング
この試験の目的は、治療群およびコントロール群の間で異なる遺伝子セットを特定することであった。
ビヒクル、ATRi(110nM)、カルボプラチン(10μM)、またはATRi(110nM)+カルボプラチン(10μM)用いて、MC38マウスがん細胞を24時間、48時間、または72時間処置した。各処置の終了時に、Cell Titer−Glo(Promega社、カタログ番号G7573)により決定した場合、大部分の腫瘍細胞は生存した。RNA抽出を、Qiagenキット(Qiagen社、カタログ番号74104)を使用して実施した。
細胞培養
MC38腫瘍細胞を、10%の熱失活させたウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンが補充されたDMEM+2mMのグルタミン中、5%のCO2を含む空気からなる雰囲気内、37℃において、単層培養物としてin vitroで維持した。トリプシン−EDTA処理により1週間に2回、腫瘍細胞をルーチン的に継代培養した。指数増殖期において増殖している細胞を採取し、そして腫瘍接種用としてカウントした。
腫瘍を発現させるために、各マウスの右側上部側腹部の皮下に、MC38細胞(3×105個)を含む0.1mLのPBSを用いて接種した。平均腫瘍サイズがおよそ150mm3に達したときに(0日目)、動物の腫瘍容積に基づき階層化されたランダム化を実施するエクセルベースのランダム化ソフトウェアを使用して、動物をいくつかの群に割り付けた。各群は、担腫瘍マウス5匹から構成された。実験デザイン表19に示す事前に決定されたレジメンに基づき、試験される化合物をマウスに投与した。
上記in vitroおよびin vivoでのRNAサンプルのRNA配列決定を実施した。各サンプルは、ゲノムに対してアライメントされた3000〜5000万の利用可能な読み取りを有した。発現プロファイルを標準化し、そしてlimma−voom法を用いて変換した。mSigDB遺伝子セットおよび免疫シグネチャーを、腫瘍ホールマークにおける差異、カノニカル経路、および免疫細胞含有量の差異を理解するのに利用した。
In vitroでは、単一の薬剤またはビヒクルと比較して、ATRi+カルボプラチン治療は、インターフェロン(IFN)γおよびIFNα/β経路を強固に増強させることが判明した(図13a、図13b)。この効果は48時間において最大であった。
Claims (17)
- がんを治療する方法における使用のためのPD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤。
- 前記PD−1アンタゴニストが、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 前記ATRインヒビターが、化合物1または薬学的に許容されるその塩、化合物2または薬学的に許容されるその塩、化合物3または薬学的に許容されるその塩、化合物4または薬学的に許容されるその塩、および化合物5または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
- 前記白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記抗PD−L1抗体がアベルマブであり、前記ATRインヒビターが化合物1または薬学的に許容されるその塩であり、前記白金製剤がカルボプラチンである、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記がんが、肺、頭頸部、結腸、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、神経内分泌系、間葉、***、卵巣、原発性腹膜、卵管、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記がんが、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるPARPi抵抗性の再発性がんである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記PD−1アンタゴニストがアベルマブであり、約1600mgの投与量を用いてQ3Wで投与され、前記白金製剤がカルボプラチンであり、約5mg/mL・分の目標AUCによる投与量でQ3Wで投与され、前記ATRインヒビターが化合物1であり、約90mg/m2の投与量でQ3Wで投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 治療方法が導入相を含み、任意選択的に、前記導入相の終了後に維持相が後続する、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記PD−1アンタゴニスト、前記ATRインヒビター、および前記白金製剤が、前記導入相の期間中に投与される一方、前記維持相の期間中には、前記ATRインヒビターおよび前記白金製剤ではなく前記PD−1アンタゴニストが投与される、請求項9に記載の使用のための化合物。
- PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤を含む組合せ物。
- PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤を含むキット。
- PD−1アンタゴニストと、対象におけるがんを治療するまたはその進行を遅延させるために、前記PD−1アンタゴニストを白金製剤およびATRインヒビターと組み合わせることに関する指示を含む添付文書とを含むキット。
- 白金製剤と、対象におけるがんを治療するまたはその進行を遅延させるために、前記白金製剤をPD−1アンタゴニストおよびATRインヒビターと組み合わせることに関する指示を含む添付文書とを含むキット。
- ATRインヒビターと、対象におけるがんを治療するまたはその進行を遅延させるために、前記ATRインヒビターをPD−1アンタゴニストおよび白金製剤と組み合わせることに関する指示を含む添付文書とを含むキット。
- 白金製剤およびATRインヒビターと組み合わされるPD−1アンタゴニストを通知する方法であって、がんを有する対象を治療するための前記組合せの使用をターゲット層に推奨するステップを含む、方法。
- PD−1アンタゴニスト、ATRインヒビター、および白金製剤を用いた治療に対する対象の応答を測定する方法であって、
a.がんを有する対象において、前記対象が前記PD−1アンタゴニスト、前記ATRインヒビター、および前記白金製剤で治療された後に、1つまたは複数のインターフェロンの発現レベルを測定するステップと、
b.前記発現レベルを、前記1つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルと比較するステップであって、前記がんを有する対象における前記1つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、前記1つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超える場合、前記がんを有する対象が前記治療に応答したとし、前記がんを有する対象における前記1つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、前記1つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超えない場合には、前記がんを有する対象は前記治療に応答しなかったとするステップと
を含む方法。
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