MX2008008328A - (indazol-5-il)-pirazinas y (1,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas para tratar enfermedades y condiciones mediadas con rho cinasa. - Google Patents
(indazol-5-il)-pirazinas y (1,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas para tratar enfermedades y condiciones mediadas con rho cinasa.Info
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Abstract
Se describen en la presente, métodos para utilizar (indazol-5-il)-pirazinas y (1,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas para tratar las enfermedades mediadas por rho cinasa o condiciones mediadas por rho cinasa, que incluye controlar la presión intraocular y tratar glucoma; las composiciones farmacéuticas oftálmicas útiles en el tratamiento de enfermedades del ojo tales como glaucoma, y adicionalmente útiles para controlar la presión intraocular, las composiciones que comprenden una cantidad efectiva de (indazol-5-il)-pirazinas y (1,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas, se describen en la presente.
Description
(INDAZOL-5-lü-PIRAZINAS Y (1.3-DIHIDRO-INDOL-2-ONA)-PIRAZlNAS PARA TRATAR ENFERMEDADES Y CONDICIONES MEDIADAS CON RHO
CINASA
Esta solicitud reclama prioridad de conformidad con 35 U.S.C. §119 para la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/753,136 presentada el 22 de diciembre de 2005, cuyos contenidos totales se incorporan en la presente por referencia.
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
La presente invención se dirige a (indazol-5-il)-pirazinas y (1 ,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas, y el uso de dichos compuestos para tratar enfermedades y condiciones mediadas por rho cinasa. La invención se dirige en particular a usos de dichos compuestos para bajar y/o controlar la presión intraocular normal o elevada (IOP) y para tratar glaucoma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El estado de enfermedad mencionado como glaucoma se caracteriza por una pérdida permanente de la función visual debido a un daño irreversible al nervio óptico. Varios tipos morfológicamente o funcionalmente diferentes de glaucoma se caracterizan típicamente por la IOP elevada, que
se considera relacionada casualmente con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una condición en donde la presión intraocular se eleva, pero no ocurre ninguna pérdida aparente de la función visual; dichos pacientes son considerados en alto riesgo para desarrollo eventual de la pérdida visual relacionada con glaucoma. Algunos pacientes con pérdida de campo glaucomatoso tienen una presión intraocular relativamente baja. Esta normotensión o pacientes con glaucoma de baja tensión también pueden beneficiarse de agentes que bajan y controlan la IOP. Si se detecta glaucoma o hipertensión ocular tempranamente y se trata rápidamente con medicamentos que reducen efectivamente la presión intraocular elevada, la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo pueden mejorarse generalmente. Las terapias con fármaco que han probado ser efectivas para la reducción de presión intraocular incluyen ambos agentes que disminuyen la producción de humor acuoso y agentes que incrementan la facilitación de descarga. Dicha terapias son en general administradas por una de dos vías posibles, tópicamente (aplicación directa al ojo) u oralmente. Sin embargo, los enfoques anti-hipertensión oculares farmacéuticos han presentado varios efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, mióticos tales como pilocarpina pueden provocar visión borrosa, dolor de cabeza y otros efectos secundarios visuales negativos. Los inhibidores de anhidrasa carbónicos sistémicamente administrados pueden provocar nausea, dispepsia, fatiga y acidosis metabólica. Ciertas prostaglandinas provocan hiperemia, prurito
ocular, y obscurecimiento de las pestañas y tejidos periorbitales. Además, ciertos beta-bloqueadores se han relacionado de manera incrementada con efectos secundarios pulmonares serios que se atribuyen a sus efectos en los receptores beta-2 en tejido pulmonar. Los simpatomiméticos provocan taquicardia, arritmia e hipertensión. Dichos efectos secundarios negativos pueden conducir a un cumplimiento disminuido del paciente o a la finalización de la terapia de manera que la visión normal continúa deteriorándose. Adicionalmente, existen individuos que simplemente no responden bien cunado se tratan con ciertas terapias con glaucoma existentes. Es decir, por lo tanto, se necesitan otros agentes terapéuticos que controlen la IOP. Las rho GTPasas pequeñas están implicadas en muchas funciones celulares, incluyendo adhesión celular, motilidad celular, migración celular, y contracción celular. Uno de los efectores principales de las funciones celulares relacionados con esta clase de proteínas es la proteína cínasa formada en espiral enrollado rho-relacionada (rho cinasa) que parece tener un papel importante en la regulación de la fuerza y velocidad de la contracción del músculo liso, metástasis de célula tumoral e inhibición de excrecencia de neuritas. La rho cinasa es una proteína cinasa de serina/treonina que existe en dos isoformas ROCK1 (ROKp) y ROCK2 (ROKcc) [N.Wettschureck, S. Offersmanns, Journal of Molecular Medicine 80:629-638, 2002; M. Uehata et al., Nature 389:990-994, 1997; T. Ishizaki et al., Molecular Pharmacology 57:976-983, 2000, C. Loge et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 17:381-390, 2002].
Se ha encontrado que ciertos inhibidores de la rho cinasa reducen efectivamente y controlan la IOP normal y elevada [M. Honjo, et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 42:137-144, 2001 ; M. Honjo et al., Archives of Ophthalmology 119:1 171 -1178, 2001 ; P.V. Rao et. al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 42: 10291690, 2001 ; M. Waki, Current Eye Research 22:47-474, 2001 ; B. Tian et al., Archives of Ophthalmology 122:1171-1177, 2004]. Los inhibidores de rho cinasa tal como H-7 y Y-27632 inhiben la contracción del músculo ciliar y la contracción de la célula trabecular, efectos que pueden relacionarse con el efecto hipotensivo ocular de esta clase de compuestos [H. Thieme et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 41 :4240-4246, 2001 ; C. Fukiage et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 288:296-300, 2001]. Los compuestos que actúan como inhibidores de rho cinasa son bien conocidos y han mostrado una variedad de utilidades. La piridina, indazol y compuestos de isoquinolina que tienen actividad rho cinasa se describen por Takami et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 12:2115-2137, 2004. La patente de E.U.A. Nos. 6,218,410 y 6,451 ,825 describe el uso de los inhibidores de rho cinasa para el tratamiento de hipertensión, retinopatía, contracción cerebrovascular, asma, inflamación, angina de pecho, trastorno de circulación periférica, nacimiento prematuro, osteoporosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune y similares. La patente de E.U.A. No. 6,794,398 describe el uso de un compuesto con actividad rho cinasa para la prevención o tratamiento de enfermedades del
hígado. La patente de E.U.A. No. 6,720,341 describe el uso de compuestos con actividad rho cinasa para el tratamiento de enfermedad del riñon. WO 99/23113 describe el uso de inhibidores de rho cinasa para bloquear la inhibición de excrecencia de neuritas. WO 03/062227 describe derivados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de rho cinasa. WO 03/059913 describe análogos de 4-aminopirimidina bicíclicos como inhibidores de rho cinasa. WO 02/100833 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores de rho cinasa. WO 01/68607 describe derivados de amida como inhibidores de rho cinasa. WO 04/024717 describe derivados de amino isoquinolina como inhibidores de rho cinasa. WO 04/009555 describe derivados de isoquinolina 5-sustituidos como inhibidores de rho cinasa útiles para tratar glaucoma, asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. EP1034793 describe el uso de los inhibidores de rho cinasa para el tratamiento de glaucoma. Las patentes de E.U.A. Nos. 6,503,924, 6, 649,625 y 6, 673,812 describen el uso de derivados de amida que son inhibidores de rho cinasa para el tratamiento de glaucoma. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,798,380 y 6, 10,912 describen un método para tratar glaucoma utilizando inhibidores de serina/treonina cinasa. Las patentes de E.U.A. No. 6,586,425 describen un método para tratar glaucoma utilizando inhibidores de serina/treonina cinasa. La publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. 2002/0045585 describe un método para tratar glaucoma utilizando inhibidores de serina/treonina cinasa.
Las siguientes referencias describen la actividad de análogos de isoquinolin sulfonamida como inhibidores de rho cinasa: Y. Sasaki, Cellular Biology Molecular Letters 6:506, 2001 ; S. Satoh et al., Life Sciences 69:1441-1453, 2001 ; Y. Sasaki, Pharmacology and Therapeutics 93:225-232,2002; C. Loge et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 18:127-138. El uso de ciertos compuestos de isoquinolinsulfonilo para el tratamiento del glaucoma se ha descrito en las patentes de E.U.A. 6,271 ,224 y 6,403,590. También, WO 04/000318 describe el uso de monociclos amino-sustituidos como moduladores de AKT-1 cinasa. Varias publicaciones han descrito la síntesis de pirazinas. WO
04/084824 describe la preparación de heterociclos de 6 elementos biaril sustituidos para uso como bloqueadores del canal de sodio. WO 04/085409 describe la preparación de genotecas de compuestos, incluyendo pirazinas, que son capaces de unirse al sitio activo de la proteína cinasa. Otras publicaciones que implican métodos de la síntesis de pirazina incluyen: Sato et al., Journal of Chemical Research 7:250-1 , 1997; Sato et al., Synthesis 9:931-4, 1994; Sato, Journal of the Chemical Society 7:885-8, 1994; Sato, Journal of Organic Chemistry 43(2):341-3, 1978; Adachi, J et al., Journal of Organic Chemistry 37 (2):221 -5, 1972.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se dirige a (indazol-5-il)-pirazinas y (1 ,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas y derivados descritos en la presente, y su uso para tratar enfermedades y condiciones mediadas por la rho cinasa. Los compuestos en cuestión de la fórmula (I) que se describen más abajo pueden utilizarse para bajar y/o controlar la IOP relacionada con glaucoma de tensión normal, hipertensión ocular y glaucoma en animales de sangre caliente, incluyendo un hombre. En ciertas modalidades, cuando se utiliza para tratar glaucoma de tensión normal o hipertensión ocular, los compuestos pueden formularse en composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas para suministro tópico al ojo. Otra modalidad de la presente invención contempla una composición farmacéutica oftálmica útil en el tratamiento de glaucoma y control de presión intraocular, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención comprende un método para controlar la presión intraocular que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica oftálmica útil en el tratamiento de glaucoma y control de presión intraocular a un humano u otro mamífero, en donde la composición comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula (I).
Incluso otras modalidades de la presente invención comprenden métodos para tratar las enfermedades mediadas por rho cinasa o condiciones mediadas por rho cinasa, que comprende administrar a un humano u otro mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o compuestos de conformidad con la fórmula (I). Como se utiliza en la presente, el término "enfermedad mediada por rho cinasa" o "condición mediada por rho cinasa", significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en donde la rho cinasa es conocida por jugar un papel. Dichas condiciones incluyen, sin limitación, hipertensión, glaucoma, retinopatía, contracción cerebrovascular, hipertensión ocular, glaucoma de tensión normal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, inflamación, angina de pecho, trastorno por circulación periférica, nacimiento prematuro, osteoporosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune. Lo breve descripción anterior describe ampliamente las características y ventajas técnicas de ciertas modalidades de la presente invención. Características y ventajas técnicas adicionales se escribirán en la siguiente descripción detallada de la invención. Las características novedosas que se cree son características de la invención se entenderán mejor de la descripción detallada de la invención cuando se considere en relación con cualquier ejemplo anexo. Sin embargo, los ejemplos proporcionados en la presente pretenden ayudar a ilustrar la invención o ayudar a desarrollar una
comprensión de la invención, y no pretenden ser definiciones del alcance de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
y en donde R1 , R9 independientemente =H, alquilo, amino, alquelino, arilo; R2, R3, R4, R6, R7 independientemente =H, alquilo, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi;
R5, R8 independientemente =H, alquilo, alquilo sustituido con amina, alquilo sustituido con hidroxilo, (C=O)R1 , (C=0)OR1 , (C=O)NR1 , arilo; R1 y R2 pueden formar un anillo de 5-7 elementos; R5 y R6 pueden formar un anillo de 5-7 elementos; y R5 y R8 pueden formar un anillo de 5-7 elementos. Se reconoce que los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales. Esta invención contempla todos los enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de la fórmula (I) de los mismos. Además, ciertas modalidades de la presente invención comprenden sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de conformidad con la fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden, pero no se limitan a, formas solubles o que se dispersan de compuestos de conformidad con la fórmula (I) que son adecuados para el tratamiento de la enfermedad sin efectos no deseables e indebidos tales como reacciones alérgicas o toxicidad. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas de adición tal como acetato, citrato, benzoato, lactato o fosfato y sales básicas de adición tales como litio, sodio, potasio o aluminio. El término "arilo" como se utiliza en la presente se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene un total de cinco a catorce elementos de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 elementos de anillo. El término "arilo" puede utilizarse de manera intercambiable con el término "anillo de arilo".
El término "heterociclo" "heterociclilo", o "heterocíclico" como se utiliza en la presente significa sistemas de anillo no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen tres a catorce elementos de anillo en donde uno o más elementos de anillo es un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 elementos de anillo. El término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen tres a catorce elementos de anillo en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 elementos de anillo. En las definiciones anteriores, el número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica mediante el prefijo C.\, en donde los números i y j definen el número de átomos de carbono; esta definición incluye grupos alquilo de cadena recta, cadena ramificada y cíclicos o grupo alquilo (alquilo cíclico). Es importante reconocer que un sustituyente puede estar presente ya sea de manera individual o múltiple cuando se incorpora en la unidad de estructura indicada. Por ejemplo, el halógeno sustituyente, que significa flúor, cloro, bromo o yodo puede indicar que la unidad a la cual se fija puede estar sustituida con uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Los siguientes compuestos se prefieren particularmente: (S)-N1-[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1 ,2-diamina; N1 -[6-(3-
metil-1 H-indazol-5-il)-p¡raz¡n-2-il]-3-fenil-propano-1 ,2-diamina: (S)-N1 -[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-trifIuorometil-fenil)-propano-1 ,2-diamina; N1 -[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-trifIuorometil-fenil)-propano-1 ,2-diamina; (S)-N1-[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-bromo-fenil)-propano-1 ,2-diamina; N -[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-bromo-fenil)-propano-1 ,2-diamina; (S)-N1-[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(2-triflurometil-fenil)-propano-1 ,2-diamina; N1-[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propano-1 ,2-diamina; (S)-N1-[6-(1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1 ,2-diamina; N1-[6-(1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1 ,2-diamina; 5-[6-((S))-(2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 5-[6-(2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-4-metil-pentilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-4-metil-pentilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-3-(4-bromo-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-ona; 5-[6-(2-amino-3-(4-bromo-fenil)^ropilamino-pirazin-2-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-3-(2-trifluorometil-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-3-(2-trifluorometil-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[5-amino-6-((S)-2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-o
y 5-[5-amino-6-(2-amino-3-fen¡l-prop¡lam^ ona.
EJEMPLOS DE SINTESIS
Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden preparase al utilizar uno de varios procedimiento sintéticos. Por ejemplo, 6-(1H-indazol-5-il)-pirazin-2-ilamina puede preparase de un 5-bromo-3-metil-indazol apropiadamente protegido y 6-cloro-pirazin-2-ilamina como se menciona en el esquema 1 a continuación. Como se utiliza en la presente, "Pg" denota un grupo protector adecuado para asegurar que un átomo particular no se modifica durante la reacción química indicada.
ESQUEMA 1
Otros compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de los mismos materiales de partida a través del acoplamiento Stille bien conocido en la técnica, como se muestra en el esquema 2 a continuación:
ESQUEMA 2
7 6 Ciertos compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden prepararse de los materiales de partida 9 (mostrados más abajo) y 4 (mostrados arriba). El uso del acoplamiento Suzuki o acoplamiento Stille para preparar el compuesto 12 a través del intermediario 11 es bien conocido en la técnica como se muestra en el esquema 3 a continuación.
ESQUEMA 3
12 1 1
Al utilizar los procedimientos descritos en los esquemas 1-3 anteriores, el ejemplo 1 a continuación, y procedimientos bien conocidos, un experto en la técnica puede preparar los compuestos descritos en la presente.
Modos de suministro Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden incorporarse en varios tipos de formulaciones oftálmicas para suministro. Los compuestos de la fórmula (I) pueden suministrarse directamente al ojo (por ejemplo: gotas oculares tópicas o ungüentos; dispositivos de liberación lenta tal como esponjas de suministro de fármaco farmacéuticas implantadas en el
fondo de saco, o implantadas adyacentes a la esclera o dentro del ojo; inyecciones perioculares, conjuntivales, subtenon, intracamerales, intravítreas o intracanaliculares) o sistémicamente (por ejemplo: inyecciones orales, intravenosas, subcutáneas o intramusculares; suministro parenteral, dérmico o nasal) utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Además se contempla que los agentes de la invención puedan formularse en un inserto intraocular o dispositivos de implante. Los compuestos de las fórmulas (I) se incorporan preferiblemente en formulaciones oftálmicas tópicas con un pH de aproximadamente 4-8 para suministro al ojo. Los compuestos pueden combinarse con conservadores oftalmológicamente aceptables, agentes tensoactivos, mejoradores de viscosidad, mejoradores de penetración, reguladores de pH, cloruro de sodio, y agua para formar una suspensión o solución oftálmica, estéril y acuosa. Las formulaciones de solución oftálmica pueden prepararse al disolver un compuesto en un regulador de pH acuoso, isotónico, fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un agente tensoactivo oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Además, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. Los agentes gelificantes también pueden utilizarse, incluyendo, más no limitándose a, gellan y goma de xantano. Con el fin de preparar formulaciones
de ungüento oftálmico estériles, el ingrediente activo se combina con un conservador en un vehículo apropiado tal como un aceite mineral, lanolina líquida o petrolato blanco. Las formulaciones en gel oftálmicas estériles pueden prepararse al suspender el compuesto en una base hidrófila preparada a partir de la combinación de, por ejemplo, carbopol-974, o similar, de conformidad con las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; los conservadores y agentes de tonicidad pueden ser incorporados. Los compuestos en las modalidades preferidas están contenidos en una composición en cantidades suficientes para disminuir la IOP en pacientes que experimentan niveles elevados de IOP y/o para mantener niveles normales de IOP en pacientes con glaucoma. Dichas cantidades se mencionan en la presente como "una cantidad efectiva para controlar IOP" o más simple "una cantidad efectiva". Los compuestos se contendrán normalmente en estas formulaciones en una cantidad de 0.01 a 5 por ciento en peso/volumen ("% p/v"), pero preferiblemente en una cantidad de 0.25 a 2% p/v. De este modo, para presentación tópica, 1 ó 2 gotas de estas formulaciones pueden ser suministradas a la superficie del ojo 1 a 4 veces por día, de conformidad con la discreción de un médico experto. Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse en combinación con otros agentes para tratamiento de glaucoma, tal como, más no limitándose a, ß-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inhibidores de anhidrasa carbónicos, agonistas de a2, mióticos y neuroprotectores.
Determinación de la actividad biológica La capacidad de ciertos compuestos de fórmula (I) para inhibir la rho cinasa se evalúa por medio de pruebas in vitro. La rho cinasa recombinante de humano (ROKa/ROCK-ll, (aa 1 1 -552), activo de humano, catálogo #14-451 , Upstate Biotechnology Co., Lake Placid, NY), combinación de MgCI2/ATP, y substrato de enzima (Upstate) se utilizan.
Las pruebas de fluorescencia polarizada se realizaron utilizando Biomek 2000 Robotic Workstation (Beckman Instruments, Palo Alto, CA) en un formato de placa de 96 pozos. Las pruebas se realizaron utilizando el equipo IMAP ROCK II (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) de la siguiente manera. El substrato y las concentraciones de ATP utilizadas son 200 nM y 10 µ?, respectivamente, aunque la concentración de enzima es de 3.96x10"3 unidades por pozo. El substrato, enzima y diluciones de ATP se hicieron con el regulador de pH de reacción proporcionado por el vendedor. Los compuestos de prueba se diluyeron en 10.10 DMSO-etanol (vol/vol). Para pruebas reales, varios componentes se agregaron en placas de 96 pozos, de fondo claro, negras (Costar, Corning, NY) en un volumen final de 20 µ? por pozo. Después de la reacción de la enzima (60 minutos a 23°C), 60 µ? de la solución de unión (equipo IMAP, proporcionado por el vendedor) se agrega por pozo y se incuba durante 30 minutos adicionales en la oscuridad a 23°C. La fluorescencia polarizada de las mezclas de reacción entonces se mide en el instrumento Analyst™ HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Los datos generados entonces se analizan utilizando un programa de computadora de ajuste sigmoideo, interativo, no lineal de IDBS (Emeryvile, CA) y como se describió previamente (Sharif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 286-1094-1 102, 1998; Sharif et al., J. Pharmacol. Exp.. Ther. 293:321-328, 2000; Sharif et al., J. Ocular Pharmacol. Ther. 18:141-162, 2002a; Sharif et al., J. Pharmac. Pharmacol. 54:539-547, 2002b) para generar las constantes de inhibición para los compuestos de prueba. Los siguientes compuestos de conformidad con la fórmula (I) se analizaron utilizando el protocolo anterior para determinar sus constantes CI50.
El cuadro 1 presenta los resultados de los análisis de los compuestos anteriores, indicando que estos compuestos son biológicamente activos e inhiben la actividad rho cinasa.
CUADRO 1 Datos de unión a la Rho cinasa II
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas modalidades de la invención, pero no deben construirse como implicando una limitación a las reivindicaciones.
EJEMPLO 1 Preparación de diclorhidrato de (S)-N1-f6-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-pirazin- 2in-3-fenil-propano-1.2-diamina
PREPARACION 1 Preparación de 5-Bromo-3-metil-1H-indazol
Etapa A: 1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-etanona A una solución agitada a 0°C de 5-bromo-2 fluoro-benzaldehido (5.00 g, 24.6 mmoles) en éter anhidro (100 mL) bajo gas de nitrógeno se agregó por medio de jeringa MeMgBr (solución 3M en éter, 10 mL, 30
mmoles) durante 3 minutos. La mezcla se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite viscoso. El aceite se mezcló con acetona (100 mL) y se trató con reactivo Jones (1.1 M, 40 mL, 1.79 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se evaporó acetona y el residuo se extrajo con acetato de etilo (60 mL x 2). Los extractos se lavaron con agua (50 mL) y posteriormente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL). La evaporación dio la cetona como un aceite (4.63 g, 87%) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa B: 5-Bromo-3-metil-1 H indazol Una mezcla de la cetona (0.64 g, 2.95 mmoles) de la etapa A en etilenglicol (5 mL) se colocó en un recipiente sellado y se calentó a 165°C durante la noche (aproximadamente 15 h). La mezcla se combinó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x2). Los extractos combinados se secaron, filtraron y evaporaron para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:1 ) para dar el compuesto de título (0.25 g, 43%) como un sólido amarillo. LC/MS(+APCI)211 , 213 m/z.
PREPARACION 2 Preparación de éster ter-butílico de ácido ((S)-2-am'mo-1-bencit-1-benci - etil) carbámico
Etapa A: Ester ter-butílico de ácido ((S)-2-azido-1-bencil-1-bencil-etil)-carbámico A una solución agitada a 0°C de éster ter-butílico de ácido (S)-1-bencil-2-hidroxi-etil)-carbámico (5.00 g, 19.9 mmoles), trietilamina (6.03 g, 59.7 mmoles) y THF anhidro bajo nitrógeno se agregó anhídrido metansulfónico (4.50 g, 25.9 mmoles). Después de 20 minutos el baño de hielo se removió y la reacción se dejó proceder durante aproximadamente 10 minutos. Los volátiles se evaporaron y al residuo se le agregó azida de sodio (6.47 g, 99.5 mmoles) y DMSO anhidro (50 mL) anhidro. La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche, se enfrió, se mezcló con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La evaporación de los extractos dio un residuo que se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0% a 25% de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3.56 g, 65%) que fue puro mediante LC/MS(+APCI)m/z 77 (M+H-BOC).
Etapa B: Ester ter-butílico de ácido ((S)-2-Amino-1-bencil-1-bencil-etil) carbámico Una mezcla de la azida de la etapa A (3.56 g, 12.9 mmoles) en metanol (100 mL) se agregó a Pd/C (10%, 0.27 g), se desgasificó, se colocó
bajo gas de hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite (3.17 g, 98%). LCMS (+APCI)m/z 251 (M+H).
EJEMPLO DE PREPARACION
Etapa A: 1-Benciloximetil-5-bromo-3-metil-indazol (4) A una solución agitada a 0°C de 5-bromo-3-metil-indazol (de la preparación 1 , 1.00 g, 4.33 mmoles) en DMF anhidro (30 mL) bajo nitrógeno se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.21 g, 5.19 mmoles). Después de 30 minutos, se agregó éter bencil clorometílico (60%, 1.47 g, 5.63 mmoles) por medio de jeringa en aproximadamente 1 minuto. Continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y concentraron para dar un aceite que se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 10:1 ) para dar el compuesto del título (0.72 g, 50%) que era puro mediante RMN.
Etapa B: Acido 1-Benciloximetil-3-metil-5-indazol borónico (5) A una solución agitada a -78°C del compuesto de la etapa A
(0.72 g, 2.18 mmoles) en tolueno anhidro/THF (5 mL/3mL) bajo nitrógeno se agregó triisopropil borato (0.53 g, 2.83 mmoles) y posteriormente butil litio (2.5 M en hexanos, 1.22 mL, 3.05 mmoles) lentamente durante aproximadamente
10 minutos. Después de 10 minutos el baño de hielo seco se removió y se continuó la agitación durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y triisopropil borato (0.32 g, 1.71 mmoles) y butil litio (2.5 M en hexanos, 0.85 mL, 2. 4 mmoles) se agregaron. El baño de hielo seco se removió y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos adicionales antes de templar con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Los extractos se secaron y contrajeron para dar un sólido. El sólido se trituró con acetato de etilo/hexano (1 :1) y se secó para dar el compuesto del título (0.47 g, 81%).
Etapa C: Ester ter-butílico de ácido f(S)-1-Bencil-2(6-cloro-pirazin-2-ilamino)-etil1 carbámico Una solución de 2,6-dicloropirazina (3.00 g, 20.1 mmoles), de la preparación 2 (3.18 g, 12.7 mmol) y diisopropiletilamina (1.80 g, 14.0 mmoles) en THF anhidro (50 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó diisopropiletilamina (1.11 g, 8.6 mmoles) y continuó el reflujo durante 3 horas adicionales. Los volátiles se evaporaron y el residuo se extrajo con acetato de etilo (60 mL x 2). La cromatografía en sílice eluyendo con una gradiente del 20% al 80% de acetato de etilo/hexano dio el compuesto del título (1.38 g, 30%). LCMS(+APCI) m/z 251 (M+H).
Etapa D: Ester ter-butílico de ácido {1-bencil-2-[6-(1-benciloximet¡l-3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-ilamino1-etil} carbámico Una mezcla del compuesto de la etapa C (0.42 g, 1.17 mmoles), el ácido borónico 5 de la etapa B (0.47 g, 0.58 mmoles) y carbonato de potasio (0.16 g, 1.17 mmoles) en DMF/agua (5 mL/2mL) se desgasificó, se colocó bajo nitrógeno y se agregó a PdC12(dppf) (29 mg, 0.035 mmoles). La mezcla se calentó a 75°C durante 11 horas bajo nitrógeno, y posteriormente se enfrió y se extrajo con acetato de etilo (50 ml_ x 2). La cromatografía en sílice eluyendo con gradiente del 20% al 70% de acetato de etilo/hexano dio el compuesto de título (0.54 g, 81 %). LCMS (+APCI) m/z 579 (M+H).
Etapa E: Diclorhidrato de (S)-N1-r6-(3-Met¡l-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il1-3-fenil-propano-1.2-diamina El compuesto de la etapa D (0.53 g, 0.92 mmoles) se mezcló con alcohol etílico (8 mL) y HCI 2N (8 mL) y se calentó a 90°C durante 2 horas, 50°C durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con gradiente de 10% a 60% de acetonitrilo/agua con TFA al 0.1%. Las fracciones deseadas se evaporaron hasta sequedad y se trataron con HCI 2N/etanol para dar la sal de HCI. La sal se secó en vacío elevado a 78°C durante la noche para dar el compuesto del título (0.18 g, 45%). LCMS (+APCI) 359 (M+H).
EJEMPLO 2
EJEMPLO 3
EJEMPLO 4
EJEMPLO 5
La presente invención y sus modalidades se han descrito a detalle. Sin embargo, el alcance de la presente invención no pretende ser limitado a las modalidades particulares de ningún procedimiento, fabricación, composición de materia, compuestos, medios, métodos y/o pasos descritos en la especificación. Varias modificaciones, sustituciones y variaciones pueden hacerse al material descrito sin apartarse del espíritu y/o características esenciales de la presente invención. Asimismo, un experto en la técnica apreciará fácilmente de la descripción que las últimas modificaciones, sustituciones y/o variaciones que realizan sustancialmente la misma función o que logran sustancialmente el mismo resultado como las modalidades descritas en la presente pueden utilizarse de conformidad con dicha modalidades relacionadas de la presente invención. De este modo, se pretende que las siguientes reivindicaciones estén abracadas dentro de sus modificaciones de alcance, sustituciones y variaciones para procedimientos,
fabricaciones, composiciones de materia, compuestos, medios, métodos y/o pasos descritos en la presente.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica oftálmica útil en el tratamiento de glaucoma y control de presión infraocular, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: y en donde R1 , R9 independientemente = H, alquilo, amino, alquenilo, alcoxi, arilo; R2, R3, R4, R6, R7 independientemente = H, alquilo, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi; R5, R8 independientemente = H, alquilo, alquilo sustituido con amina, alquilo sustituido con hidroxilo, (C=O)R1 , (C=0)OR1 , (C=0)NR1 , arilo; R2 y R8 pueden formar un anillo de 5-7 elementos; R5 y R6 pueden formar un anillo de 5-7 elementos; R5 y R8 pueden formar un anillo de 5-7 elementos y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: conservadores oftalmológicamente aceptables, agentes tensoactivos, mejoradores de viscosidad, mejoradores de penetración, agentes gelificantes, bases hidrófobas, vehículos, reguladores de pH, cloruro de sodio y agua. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición además comprende un agente para tratamiento de glaucoma además de un compuesto de fórmula (I). 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente para tratamiento de glaucoma se selecciona del grupo que consiste en: ß-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inhibidores de anhidrasa carbónicos, agonistas de 0C2, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición comprende de alrededor de 0.01 por ciento peso/volumen a aproximadamente 5 por ciento peso/volumen de dicho compuesto. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición comprende de alrededor de 0.25 por ciento peso/volumen a aproximadamente 2 por ciento peso/volumen de dicho compuesto. 7.- El uso de una composición oftálmica farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Y es y en donde R1 , R9 independientemente = H, alquilo, amino, alquenilo, alcoxi, arilo; R2, R3, R4, R6, R7 independientemente = H, alquilo, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi; R5, R8 independientemente = H, alquilo, alquilo substituido con amina, alquilo sustituido con hidroxilo, (C=0)R1 , (C=0)OR1 , (C=0)NR1 , arilo; R2 y R8 pueden formar un anillo de 5 - 7 elementos; R5 y R6 pueden formar un anillo de 5-7 elementos; R5 y R8 pueden formar un anillo de 5-7 elementos y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para controlar la presión intraocular en el ojo afectado de un humano u otro mamífero. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento comprende de alrededor de 0.01 por ciento peso/volumen a aproximadamente 5 por ciento peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I) y en donde el medicamento se adapta para ser administrable al aplicar 1 a 2 gotas, 1 a 4 veces al día. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho medicamento además comprende un agente para tratamiento de glaucoma además de un compuesto de fórmula (I). 10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el agente para tratamiento de glaucoma se selecciona del grupo que consiste en: ß-bloqueadores, análogo de prostaglandina, inhibidores de anhidrasa carbónicos, agonistas de cc2, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos. 1 1. - El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Y es y en donde R1 , R9 independientemente = H, alquilo, amino, alquenilo, alcoxi, arilo; R2, R3, R4, R6, R7 independientemente = H, alquilo, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi; R5, R8 independientemente = H, alquilo, alquilo substituido con amina, alquilo sustituido con hidroxilo, (C=0)R1 , (C=0)OR1 , (C=0)NR1 , arilo; R2 y R8 pueden formar un anillo de 5 - 7 elementos; R5 y R6 pueden formar un anillo de 5-7 elementos; R5 y R8 pueden formar un anillo de 5-7 elementos y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil tratar enfermedades mediadas por rho cinasa o condiciones mediadas por rho cinasa en un humano u otro mamífero. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el medicamento comprende de alrededor de 0.01 por ciento peso/volumen a aproximadamente 5 por ciento peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I) y en donde el medicamento se adapta para ser administrable al aplicar 1 a 2 gotas, 1 a 4 veces al día. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde dicho medicamento además comprende un agente para tratamiento de glaucoma además de un compuesto de fórmula (I). 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el agente para tratamiento de glaucoma se selecciona del grupo que consiste en: ß-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inhibidores de anhidrasa carbónicos, agonistas de ct2, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos. 15. - Un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde y en donde R1 , R9 independientemente =H, alquilo, amino, alquenilo, alcoxi, arilo; R2, R3, R4, R6, R7 independientemente =H, alquilo, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi; R5, 58 independientemente =H, alquilo, alquilo sustituido con amina, alquilo sustituido con hidroxilo, (C=0)R1 , (C=0)OR1 , (C=0)NR1 , arilo; R2 y R8 pueden formar un anillo de 5-7 elementos; R5 y R6 pueden forman un anillo de 5-7 elementos; R5 y R8 pueden formar un anillo de 5-7 elementos.
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