JP2013529059A5 - - Google Patents

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JP2013529059A5
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本発明の目的は、医療用の新規の高度に特異的かつ有効なモノクローナル抗c-Met抗体を提供することである。本発明の抗体は、当技術分野において説明された抗体とは異なるc-Met結合特性を示す。好ましい態様において、本発明の抗体はヒトc-Metに対して高親和性を有し、拮抗性であり、ヒト患者における使用に好ましい薬物動態学的プロファイルを有する。
[本発明1001]
ヒトc-Metに結合するモノクローナル抗体。
[本発明1002]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合する抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（005）、
b）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、
c）抗体5D5のVH領域およびVL領域を含む固定化抗体、ならびに
d）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）
からなる群より選択される抗体と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満競合する、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む抗体（024）、
b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域を含む抗体（061）、
c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域を含む抗体（062）、
d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域を含む抗体（064）、
e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域を含む抗体（068）、
f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域を含む抗体（069）、
g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域を含む抗体（098）、
h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域を含む抗体（101）、ならびに
i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域を含む抗体（181）
からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、本発明1002の抗体。
[本発明1005]
a）SEQ ID NO：36に示した配列を有するVH CDR3領域（024）、
b）SEQ ID NO：193に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：68、76、84、もしくは92に示したVH CDR3領域（061、062、064、068）、
c）SEQ ID NO：196に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：100もしくは132に示したVH CDR3領域（069、181）、
d）SEQ ID NO：116に示した配列を有するVH CDR3領域（098）、または
e）SEQ ID NO：201に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：124に示したVH CDR3領域（101）
を含む、本発明1002または1004の抗体。
[本発明1006]
a）SEQ ID NO：33、185、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：37、39、および206のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：34、35、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：38、39、および40のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（024）、
b）SEQ ID NO：191、192、および193のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および208のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a. SEQ ID NO：66、67、および68のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：70、71、および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（061）、
b. SEQ ID NO：74、75、および76のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（062）、
c. SEQ ID NO：82、83、および84のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：86、87、および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（064）、もしくは
d. SEQ ID NO：90、91、および92のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：94、95、および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（068）、
c）SEQ ID NO：194、195、および196のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：209、210、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a. SEQ ID NO：98、99、および100のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：102、103、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（069）、もしくは
b. SEQ ID NO：130、131、および132のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：134、135、および136のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（181）、
d）SEQ ID NO：197、198、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および211のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：114、115、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および120のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（098）、または
e）SEQ ID NO：199、200、および201のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、212、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：122、123、および124のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、127、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（101）
を含む、本発明1002または1004の抗体。
[本発明1007]
a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域（024）、
b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域（061）、
c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域（062）、
d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域（064）、
e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域（068）、
f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域（069）、
g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域（098）、
h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域（101）、
i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域（181）、
j）SEQ ID NO：159の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：160の配列を含むVL領域（078）、
k）SEQ ID NO：161の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：162の配列を含むVL領域（084）、
l）SEQ ID NO：163の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：164の配列を含むVL領域（063）、
m）SEQ ID NO：165の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：166の配列を含むVL領域（087）、
n）SEQ ID NO：137の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：138の配列を含むVL領域（066）、
o）SEQ ID NO：139の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：140の配列を含むVL領域（065）、
p）SEQ ID NO：141の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：142の配列を含むVL領域（082）、
q）SEQ ID NO：143の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：144の配列を含むVL領域（089）、または
r）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1002の抗体。
[本発明1008]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と、50％未満、例えば25％未満、例えば20％未満、競合し、かつ
c-MetのSEMAドメインに結合し、好ましくは実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、
本発明1001の抗体。
[本発明1009]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、本発明1008の抗体。
[本発明1010]
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む抗体（005）、
b）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む抗体（006）、
c）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域を含む抗体（022）、ならびに
d）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域を含む抗体（058）
からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、本発明1008の抗体。
[本発明1011]
a）SEQ ID NO：181に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：4もしくは12に示したVH CDR3領域（005、006）、
b）SEQ ID NO：28に示した配列を有するVH CDR3領域（022）、または
c）SEQ ID NO：60に示した配列を有するVH CDR3領域（058）
を含む、本発明1008または1010の抗体。
[本発明1012]
a）SEQ ID NO：179、180、および181のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および202のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a. SEQ ID NO：2、3、および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および8のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（005）、もしくは
b. SEQ ID NO：10、11、および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：14、15、および16のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（006）、
b）SEQ ID NO：26、184、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および205のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：26、27、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および32のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（022）、または
c）SEQ ID NO：189、190、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および207のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：58、59、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（058）
を含む、本発明1008または1010の抗体。
[本発明1013]
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）、
b）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域（006）、
c）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域（022）、
d）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域（058）、
e）SEQ ID NO：145の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：146の配列を含むVL領域（031）、
f）SEQ ID NO：147の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：148の配列を含むVL領域（007）、
g）SEQ ID NO：149の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：150の配列を含むVL領域（011）、
h）SEQ ID NO：151の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：152の配列を含むVL領域（017）、
i）SEQ ID NO：153の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：154の配列を含むVL領域（025）、または
j）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1008または1010の抗体。
[本発明1014]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
本発明1001の抗体。
[本発明1015]
可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、ならびに
b）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）
からなる群より選択される抗体と競合せず、
好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
本発明1014の抗体。
[本発明1016]
SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む抗体（045）と同じエピトープに結合する、本発明1014の抗体。
[本発明1017]
SEQ ID NO：188に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：52に示したVH CDR3領域を含む（045）、本発明1014または1016の抗体。
[本発明1018]
SEQ ID NO：186、187、および188のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：50、51、および52のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域を含む（045）、本発明1014または1016の抗体。
[本発明1019]
a）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域（045）、
b）SEQ ID NO：155の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：156の配列を含むVL領域（040）、
c）SEQ ID NO：157の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：158の配列を含むVL領域（039）、または
d）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1014または1016の抗体。
[本発明1020]
SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む抗体（008）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域を含む抗体（035）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：105の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域を含む抗体（096）と同じエピトープに結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1021]
SEQ ID NO：183に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：20、44、または108に示したVH CDR3領域を含む（008、035、096）、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
SEQ ID NO：18、182、および183のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、203、および204のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a）SEQ ID NO：18、19、および20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、23、および24のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（008）、または
b）SEQ ID NO：42、43、および44のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：46、47、および48のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（035）、または
c）SEQ ID NO：106、107、および108のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：110、111、および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（096）
を含む、本発明1020の抗体。
[本発明1023]
a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域（008）、
b）SEQ ID NO：41の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域（035）、
c）SEQ ID NO：105の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域（096）、または
d）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1020または1022の抗体。
[本発明1024]
c-MetのSEMAドメインに結合する抗体であって、好ましくは、実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、前記本発明1001〜1019のいずれかの抗体。
[本発明1025]
好ましくは実施例13に従い求められた時に、10nM以下のEC50、例えば2nM以下のEC50でA431細胞に結合する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1026]
二価抗体である、本発明1025の抗体。
[本発明1027]
好ましくは実施例14に従い求められた時に、20nM以下の親和性定数（K D ）、例えば5nM以下の親和性でc-Metに結合する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1028]
アカゲザルc-Metに結合する抗体であって、好ましくは、実施例15に従い求められた時に、アカゲザルc-Metに結合した抗体のシグナルが負の対照抗体のシグナルの少なくとも5倍である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1029]
HGFとc-Met細胞外ドメインとの結合を阻害する抗体であって、好ましくは、実施例16に従い求められた時に、40％を超えて、例えば50％を超えて、例えば60％を超えて、例えば70％を超えて、例えば80％を超えて、例えば90％を超えて、結合を阻害する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1030]
KP4細胞の生存を阻害することができる抗体であって、好ましくは実施例19に記載のように、好ましくは、10％を超えて、例えば25％を超えて、例えば40％を超えて、生存を阻害することができる、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1031]
完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1032]
別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、または薬物と結合体化されている、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1033]
エフェクター機能欠損性の抗体、例えば安定化されたヒトIgG4抗体、例えばヒトIgG4の重鎖定常領域にある位置409のアルギニンが、リジン、スレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されているおよび／またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体
である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1034]
一価抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1035]
一価抗体が、
（i）本発明1001〜1023のいずれかの抗体の可変領域または該領域の抗原結合部分、および
（ii）ヒンジ領域に対応する領域、および免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合はC H 領域の他の領域、例えばC H 3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、同一のC H 領域とのジスルフィド結合または同一のC H 領域との他の共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基を含まないように修飾されている、免疫グロブリンのC H 領域、またはC H 2領域およびC H 3領域を含むその断片
を含む、本発明1034の抗体。
[本発明1036]
工程（ii）において言及されている免疫グロブリンがIgG4サブタイプである、本発明1035の抗体。
[本発明1037]
ヒンジ全体が欠失されるように重鎖が修飾されている、本発明1035または1036の抗体。
[本発明1038]
例えばヒンジ領域変異によって、可動性が低下するように修飾されている、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1039]
IgG1サブタイプである抗体であって、ヒンジ領域が、
（i）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列：ERKCCVECPPCP（SEQ ID NO：214）のIgG2ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG2）;
（ii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）となるように位置220を欠失させる（IgG1 ΔC220）;
（iii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）となるように、位置220のシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換する（IgG1 C220X）;
（iv）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させる（ユニボディ IgG1）;
（v）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列
Figure 2013529059
（SEQ ID NO：217）
のIgG3ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG3）;または
（vi）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSCDCHCPPCP（SEQ ID NO：218）となるように、位置223のスレオニンをシステインで置換し、位置222のリジンおよび位置225のスレオニンを欠失させる（IgG1 TH7Δ6-9）
ことによって修飾されている、本発明1038の抗体。
[本発明1040]
修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）（IgG1 C220S）となるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている、本発明1039の抗体。
[本発明1041]
IgG2サブタイプである、本発明1038の抗体。
[本発明1042]
陰イオン交換高速液体クロマトグラフィー-パルスドアンペロメトリ検出（HPAEC-PAD）によって確かめられた時に、コアフコシル化が10％未満、例えば5％未満に低減されるように修飾されている、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1043]
前記本発明のいずれか一項記載において定義されたc-Met結合部位と、異なる結合特異性、例えばヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはc-Metの非重複エピトープに対する結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1044]
SEQ ID NO：1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、および178からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードする、ヌクレオチド配列。
[本発明1045]
本発明1044のヌクレオチド配列を含み、抗体の機能的に連結された軽鎖定常領域、重鎖定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、発現ベクター。
[本発明1046]
本発明1001〜1043のいずれか一項において定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
[本発明1047]
本発明1001〜1043のいずれか一項において定義された抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1048]
医薬として使用するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体。
[本発明1049]
癌、例えばHGF依存性癌またはHGF非依存性癌の治療において使用するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体。
[本発明1050]
膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、急性骨髄性白血病、成人T細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、ウィルムス腫瘍、ならびに明細胞肉腫（CCS）、胞状軟部肉腫（ASPS）、および転座関連腎細胞癌を含むMiT腫瘍からなる群より選択される癌の治療において使用するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体。
[本発明1051]
1種類または複数種のさらなる治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、本発明1049または1050の抗体。
[本発明1052]
任意で、本発明1049および1050のさらなる特徴を含む、癌を治療するための医薬を製造するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体の使用。
[本発明1053]
c-Metを発現する腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、本発明1001〜1043のいずれかの抗体を投与する工程を含む、方法。
[本発明1054]
a）本発明1046の宿主細胞を培養する工程、および
b）培地から抗体を精製する工程
を含む、本発明1001〜1043のいずれかの抗体を産生するための方法。
[本発明1055]
抗体とc-Metの複合体の形成を可能にする条件下で、試料を本発明1001〜1043のいずれかの抗体と接触させる工程;および
複合体が形成されたかどうか分析する工程
を含む、試料中のc-Metの存在を検出するための方法。
[本発明1056]
本発明1001〜1043のいずれかの抗体;および
キットを使用するための説明書
を含む、試料中のc-Metの存在を検出するためのキット。
[本発明1057]
本発明1001〜1043のいずれかの抗体に対する、抗イディオタイプ抗体。
さらなる態様において、本発明の抗体はIgG1サブタイプであり、ヒンジ領域は、以下：
（i）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを、配列：ERKCCVECPPCP（SEQ ID NO：214）のIgG2ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG2）;
（ii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）になるように、位置220を欠失させる（IgG1 ΔC220）;
（iii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）になるように、位置220にあるシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換する（IgG1 C220X）;
（iv）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させる（ユニボディ（UniBody）IgG1）;
（v）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを、配列
Figure 2013529059
（SEQ ID NO：217）のIgG3ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG3）;または
（vi）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSCDCHCPPCP（SEQ ID NO：218）になるように、位置223にあるスレオニンをシステインで置換し、位置222にあるリジンおよび位置225にあるスレオニンを欠失させる（IgG1 TH7Δ6-9）
ことによって修飾されている。
本発明の1つの態様において、本発明の抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）になるように、位置220を欠失させることによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 ΔC220）、または修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）になるように、位置220にあるシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220X）、IgG1サブタイプの抗体である。
さらなる態様において、本発明の抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプの抗体である。
1つの態様において、前記抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプのSEQ ID NO：100のCDR3配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：104のCDR3配列を含むVL領域（069）を含む。
1つの態様において、前記抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプのSEQ ID NO：98、99、および100のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：102、103、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（069）を含む。
1つの態様において、前記抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプのSEQ ID NO：97の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域（069）を含む。
（表８）変異体IgG1抗体のヒンジのアミノ酸配列。欠失には「-」の印をし、変異には下線を引いた。
Figure 2013529059

Claims (38)

  1. ヒトc-Metに結合するモノクローナル抗体。
  2. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合する抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合する、請求項1記載の抗体。
  3. 可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（005）、
    b）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、
    c）抗体5D5のVH領域およびVL領域を含む固定化抗体、ならびに
    d）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）
    からなる群より選択される抗体と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満競合する、請求項2記載の抗体。
  4. a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む抗体（024）、
    b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域を含む抗体（061）、
    c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域を含む抗体（062）、
    d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域を含む抗体（064）、
    e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域を含む抗体（068）、
    f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域を含む抗体（069）、
    g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域を含む抗体（098）、
    h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域を含む抗体（101）、ならびに
    i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域を含む抗体（181）
    からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、請求項2記載の抗体。
  5. a）SEQ ID NO：36に示した配列を有するVH CDR3領域（024）、
    b）SEQ ID NO：193に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：68、76、84、もしくは92に示したVH CDR3領域（061、062、064、068）、
    c）SEQ ID NO：196に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：100もしくは132に示したVH CDR3領域（069、181）、
    d）SEQ ID NO：116に示した配列を有するVH CDR3領域（098）、
    e）SEQ ID NO：201に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：124に示したVH CDR3領域（101）、
    f）SEQ ID NO：33、185、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：37、39、および206のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：34、35、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：38、39、および40のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（024）、
    g）SEQ ID NO：191、192、および193のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および208のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：66、67、および68のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：70、71、および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（061）、
    b. SEQ ID NO：74、75、および76のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（062）、
    c. SEQ ID NO：82、83、および84のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：86、87、および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（064）、もしくは
    d. SEQ ID NO：90、91、および92のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：94、95、および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（068）、
    h）SEQ ID NO：194、195、および196のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：209、210、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：98、99、および100のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：102、103、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（069）、もしくは
    b. SEQ ID NO：130、131、および132のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：134、135、および136のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（181）、
    i）SEQ ID NO：197、198、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および211のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：114、115、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および120のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（098）、または
    j）SEQ ID NO：199、200、および201のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、212、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：122、123、および124のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、127、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（101）
    を含む、請求項2または4記載の抗体。
  6. a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域（024）、
    b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域（061）、
    c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域（062）、
    d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域（064）、
    e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域（068）、
    f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域（069）、
    g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域（098）、
    h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域（101）、
    i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域（181）、
    j）SEQ ID NO：159の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：160の配列を含むVL領域（078）、
    k）SEQ ID NO：161の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：162の配列を含むVL領域（084）、
    l）SEQ ID NO：163の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：164の配列を含むVL領域（063）、
    m）SEQ ID NO：165の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：166の配列を含むVL領域（087）、
    n）SEQ ID NO：137の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：138の配列を含むVL領域（066）、
    o）SEQ ID NO：139の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：140の配列を含むVL領域（065）、
    p）SEQ ID NO：141の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：142の配列を含むVL領域（082）、
    q）SEQ ID NO：143の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：144の配列を含むVL領域（089）、または
    r）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
    を含む、請求項2記載の抗体。
  7. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
    可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と、50％未満、例えば25％未満、例えば20％未満、競合し、かつ
    c-MetのSEMAドメインに結合し、好ましくは実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、
    請求項1記載の抗体。
  8. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、請求項7記載の抗体。
  9. a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む抗体（005）、
    b）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む抗体（006）、
    c）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域を含む抗体（022）、ならびに
    d）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域を含む抗体（058）
    からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、請求項7記載の抗体。
  10. a）SEQ ID NO：181に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：4もしくは12に示したVH CDR3領域（005、006）、
    b）SEQ ID NO：28に示した配列を有するVH CDR3領域（022）、
    c）SEQ ID NO：60に示した配列を有するVH CDR3領域（058）、
    d）SEQ ID NO：179、180、および181のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および202のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：2、3、および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および8のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（005）、もしくは
    b. SEQ ID NO：10、11、および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：14、15、および16のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（006）、
    e）SEQ ID NO：26、184、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および205のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：26、27、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および32のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（022）、または
    f）SEQ ID NO：189、190、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および207のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：58、59、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（058）
    g）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）、
    h）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域（006）、
    i）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域（022）、
    j）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域（058）、
    k）SEQ ID NO：145の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：146の配列を含むVL領域（031）、
    l）SEQ ID NO：147の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：148の配列を含むVL領域（007）、
    m）SEQ ID NO：149の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：150の配列を含むVL領域（011）、
    n）SEQ ID NO：151の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：152の配列を含むVL領域（017）、
    o）SEQ ID NO：153の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：154の配列を含むVL領域（025）、または
    p）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、抗体g）〜o）のいずれかの変種
    を含む、請求項7または9記載の抗体。
  11. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
    可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
    請求項1記載の抗体。
  12. 可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
    a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、ならびに
    b）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）
    からなる群より選択される抗体と競合せず、
    好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
    請求項11記載の抗体。
  13. SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む抗体（045）と同じエピトープに結合する、請求項11記載の抗体。
  14. a）SEQ ID NO：188に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：52に示したVH CDR3領域（045）、
    b）SEQ ID NO：186、187、および188のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：50、51、および52のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（045）、
    c）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域（045）、
    d）SEQ ID NO：155の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：156の配列を含むVL領域（040）、
    e）SEQ ID NO：157の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：158の配列を含むVL領域（039）、または
    f）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、抗体c）〜e）のいずれかの変種
    を含む、請求項11または13記載の抗体。
  15. SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む抗体（008）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域を含む抗体（035）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：105の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域を含む抗体（096）と同じエピトープに結合する、請求項1記載の抗体。
  16. a）SEQ ID NO：183に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：20、44、もしくは108に示したVH CDR3領域（008、035、096）、または
    b）SEQ ID NO：18、182、および183のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、203、および204のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：18、19、および20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、23、および24のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（008）、もしくは
    b. SEQ ID NO：42、43、および44のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：46、47、および48のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（035）、もしくは
    c. SEQ ID NO：106、107、および108のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：110、111、および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（096）
    を含む、請求項15記載の抗体。
  17. a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域（008）、
    b）SEQ ID NO：41の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域（035）、
    c）SEQ ID NO：105の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域（096）、または
    d）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
    を含む、請求項15記載の抗体。
  18. c-MetのSEMAドメインに結合する抗体であって、好ましくは、実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、前記請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体。
  19. 好ましくは実施例13に従い求められた時に、10nM以下のEC50、例えば2nM以下のEC50でA431細胞に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  20. 二価抗体である、請求項19記載の抗体。
  21. 以下の特徴のうち1つまたは複数を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）好ましくは実施例14に従い求められた時に、20nM以下の親和性定数（KD）、例えば5nM以下の親和性でc-Metに結合する、
    b）アカゲザルc-Metに結合し、好ましくは、実施例15に従い求められた時に、アカゲザルc-Metに結合した抗体のシグナルが負の対照抗体のシグナルの少なくとも5倍である、
    c）HGFとc-Met細胞外ドメインとの結合を阻害し、好ましくは、実施例16に従い求められた時に、40％を超えて、例えば50％を超えて、例えば60％を超えて、例えば70％を超えて、例えば80％を超えて、例えば90％を超えて、結合を阻害する、
    d）KP4細胞の生存を阻害することができ、好ましくは実施例19に記載のように、好ましくは、10％を超えて、例えば25％を超えて、例えば40％を超えて、生存を阻害することができる、
    e）完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、
    f）別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、または薬物と結合体化されている、
    g）エフェクター機能欠損性の抗体、例えば安定化されたヒトIgG4抗体、例えばヒトIgG4の重鎖定常領域にある位置409のアルギニンが、リジン、スレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されているおよび／またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体である、ならびに／あるいは
    h）一価抗体である。
  22. 例えばヒンジ領域変異によって、可動性が低下するように修飾されている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  23. IgG1サブタイプである抗体であって、ヒンジ領域が、
    （i）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列：ERKCCVECPPCP（SEQ ID NO：214）のIgG2ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG2）;
    （ii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）となるように位置220を欠失させる（IgG1 ΔC220）;
    （iii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）となるように、位置220のシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換する（IgG1 C220X）;
    （iv）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）となるように、位置220のシステインをセリンで置換する（IgG1 C220S）；
    （v）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させる（ユニボディ IgG1）;
    （vi）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列
    Figure 2013529059
    （SEQ ID NO：217）
    のIgG3ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG3）;または
    （vii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSCDCHCPPCP（SEQ ID NO：218）となるように、位置223のスレオニンをシステインで置換し、位置222のリジンおよび位置225のスレオニンを欠失させる（IgG1 TH7Δ6-9）
    ことによって修飾されている、請求項22記載の抗体。
  24. IgG2サブタイプである、請求項22記載の抗体。
  25. 陰イオン交換高速液体クロマトグラフィー-パルスドアンペロメトリ検出（HPAEC-PAD）によって確かめられた時に、コアフコシル化が10％未満、例えば5％未満に低減されるように修飾されている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  26. 前記請求項のいずれか一項記載において定義されたc-Met結合部位と、異なる結合特異性、例えばヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはc-Metの非重複エピトープに対する結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  27. SEQ ID NO：1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、および178からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードする、ヌクレオチド配列。
  28. 請求項27記載のヌクレオチド配列を含み、抗体の機能的に連結された軽鎖定常領域、重鎖定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、発現ベクター。
  29. 請求項1〜26のいずれか一項において定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
  30. 請求項1〜26のいずれか一項において定義された抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  31. 医薬として使用するための、例えば、HGF依存性癌またはHGF非依存性癌などの癌の治療において使用するための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体。
  32. 1種類または複数種のさらなる治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、請求項31記載の抗体。
  33. 任意で、請求項31記載のさらなる特徴を含む、癌を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体の使用。
  34. c-Metを発現する腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体を投与する工程を含む、方法。
  35. a）請求項29記載の宿主細胞を培養する工程、および
    b）培地から抗体を精製する工程
    を含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体を産生するための方法。
  36. 抗体とc-Metの複合体の形成を可能にする条件下で、試料を請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体と接触させる工程;および
    複合体が形成されたかどうか分析する工程
    を含む、試料中のc-Metの存在を検出するための方法。
  37. 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体;および
    キットを使用するための説明書
    を含む、試料中のc-Metの存在を検出するためのキット。
  38. 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体に対する、抗イディオタイプ抗体。
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