JP2013523884A5 - - Google Patents
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Description
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
一般式Iの化合物であって、
式中、
X 1 は、NまたはCR 3a であり、X 2 は、NまたはCR 3b であり、
R 3a およびR 3b は、独立して、H、(1−6Cアルキル)、CF 3 、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R 1 は、hetAr 1 、hetAr 2 、hetAr 3 、Ar 1 、Ar 2 、C(=O)NR a R b 、(3−6C)シクロアルキル、またはN−(1−3Cアルキル)ピリジノニルであり、
hetAr 1 は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyc a (1−2C)アルキル、hetAr a (1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
hetCyc a は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、(1−6C)アルキルで任意に置換され、
hetAr a は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr 2 は、3個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr 3 は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキル、hetCyc b 、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
Ar 1 は、hetCyc c 、hetCyc d 、hetAr b 、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
hetCyc c は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
hetCyc d は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetAr b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
Ar 2 は、5〜6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R a は、Hであり、
R b は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、またはhetAr c であり、
hetAr c は、1〜2個の環窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、
R 2 は、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF 3 、CN、(3−4C)シクロアルキル、アゼチジニル、またはオキセタニルであり、
R 3 は、水素、(1−6C)アルキル、CF 3 、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、
R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンで任意に置換される)、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d であるか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、4〜6員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキルで任意に置換される3〜6員の炭素環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7〜9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する、7〜9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換され、
hetCyc e は、環窒素原子を有し、C(=O)(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される5〜6員の複素環であり、
Ar a は、ハロゲン、CF 3 、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
hetAr d は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキル、およびCF 3 から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc f は、6員のオキサ環式環であり、
R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
hetAr e は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
R c は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル トリフルオロ(1−3C)アルキル、テトラフルオロ(1−3C)アルキル、ペンタフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル((1−6C)アルキルで任意に置換される)、またはフェニル((1−6Cアルキル)、CF 3 、CF 3 O−、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換される)であり、
R 6 は、水素またはメチルであり、
R 7 は、水素または(1−6C)アルキルである、化合物、及びその立体異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
(項目2)
X 1 は、NまたはCR 3a であり、X 2 は、NまたはCR 3b であり、X 1 およびX 2 のうちの1つだけが、Nであり得、
R 3a およびR 3b は、独立して、H、(1−6Cアルキル)、またはCF 3 であり、
R 1 は、hetAr 1 、hetAr 2 、hetAr 3 、Ar 1 、Ar 2 、またはC(=O)NR a R b であり、
hetAr 1 は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyc a (1−2C)アルキル、およびhetAr a (1−2C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
hetCyc a は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、(1−6C)アルキルで任意に置換され、
hetAr a は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr 2 は、3個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr 3 は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルおよびhetCyc b から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
Ar 1 は、hetCyc c 、hetCyc d 、およびhetAr b から選択される置換基で置換されるフェニルであり、hetCyc c は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
hetCyc d は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetAr b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
Ar 2 は、5〜6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R a は、Hであり、
R b は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、またはhetAr c であり、
hetAr c は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
R 2 は、水素、F、Cl、またはCNであり、
R 3 は、水素または(1−6C)アルキルであり、
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、
R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d であるか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し、
hetCyc e は、環窒素原子を有し、C(=O)(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される5〜6員の複素環であり、
Ar a は、ハロゲン、CF 3 、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
hetAr d は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキル、およびCF 3 から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc f は、6員のオキサ環式環であり、
R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
hetAr e は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
R c は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル トリフルオロ(1−3C)アルキル、テトラフルオロ(1−3C)アルキル、ペンタフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、またはフェニルであり、
R 6 は、水素であり、
R 7 は、水素または(1−6C)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目2)
R 1 は、hetAr 1 またはhetAr 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 は、hetAr 1 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
hetAr 1 は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyc a (1−2C)アルキル、およびhetAr a (1−2C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである、項目1〜3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
hetAr 1 は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、または1,3,4−チアジアゾール−2−イルである、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
hetAr 1 は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから選択される置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イルである、項目1〜5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
R 1 は、hetAr 2 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目8)
hetAr 2 は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルである、項目1、2、または7のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R 1 は、hetAr 3 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目10)
hetAr 3 は、(1−6C)アルキルまたはhetCyc b から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである、項目1、2、または9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R 1 は、メチルまたは4−メチルピペリジニルで任意に置換されるピリジルである、項目1、2、9、または10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R 1 は、Ar 1 およびAr 2 から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 1 は、Ar 1 である、項目1または12に記載の化合物。
(項目14)
Ar 1 は、(i)モルホリニル、(ii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペリジニル、(iii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペラジニル、(iv)オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、および(v)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピラゾリル、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである、項目1、12、または13のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
Ar 1 は、モルホリン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および1−メチル−1H−ピラゾリルから選択される置換基で置換されるフェニルである、項目1、13、または14のいずれかに記載の化合物。
(項目16)
R 1 は、Ar 2 である、項目1または12に記載の化合物。
(項目17)
Ar 2 は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルである、項目1、12、または16のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
Ar 2 は、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、または2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルである、項目1、12、16、または17のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
R 1 は、C(=O)NR a R b である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d である、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、H、メチル、t−ブチル、2,2−ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−アセチルピペリジン−4−イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである、項目1〜20のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである、項目1〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
R 4 は、Hである、項目1〜22のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 −hetCyc f 、(3−6C)シクロアルキル、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19または24のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、およびペンタフルオロ(1−6C)アルキルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、または25のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、1,3−ジフルオロプロパ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、25、または26のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 で置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、または24のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAr e で置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、または24のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジン−2−イルで置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、または29のいずれかに記載の化合物。
(項目31)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO 2 R c で置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、または25のいずれかに記載の化合物。
(項目32)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO 2 CH 3 、−SO 2 CH 2 CH 3 、−SO 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−SO 2 CH(CH 3 ) 2 、−SO 2 CH 2 CH 2 CF 3 、−SO 2 CF 3 、−SO 2 CF 2 CF 3 、−SO 2 −シクロプロピル、−SO 2 −シクロヘキシル、または−SO 2 −フェニルで置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、25、または31のいずれかに記載の化合物。
(項目33)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目34)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、または−C(=O)O(1−6Cアルキル)で置換されるピペリジン−4−イル環を形成する、項目1〜19、または33のいずれかに記載の化合物。
(項目35)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、5員のアザ環式環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目37)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目38)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7〜9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、あるいはR 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される1個の環ヘテロ原子を有する7〜9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R 7 は、水素である、項目1〜37のいずれかに記載の化合物。
(項目39)
R 7 は、(1−6C)アルキルである、項目1〜37のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
R 2 は、Hである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目41)
R 2 は、Clである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目42)
R 2 は、CNである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目43)
R 3 は、水素である、項目1〜42のいずれかに記載の化合物。
(項目44)
R 3 は、(1−6C)アルキルである、項目1〜42のいずれかに記載の化合物。
(項目45)
X 1 は、Nであり、X 2 は、CR 3b である、項目1〜44のいずれかに記載の化合物。
(項目46)
X 1 は、CR 3a であり、X 2 は、Nである、項目1〜44のいずれかに記載の化合物。
(項目47)
X 1 は、CR 3a であり、X 2 は、CR 3b である、項目1〜44のいずれかに記載の化合物。
(項目48)
R 3a は、Hである、項目1〜44、46、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目49)
R 3a は、(1−6C)アルキルである、項目1〜44、46、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目50)
R 3b は、Hである、項目1〜45、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目51)
R 3b は、(1−6C)アルキルである、項目1〜45、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目52)
項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。
(項目53)
哺乳動物において、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
(項目54)
哺乳動物において、臓器、組織、または細胞の移植による拒絶反応を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
(項目55)
哺乳動物において、悪性腫瘍を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
(項目56)
療法に使用するための、項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目57)
(a)式II
(式中、L 1 は、脱離原子であり、R 1 およびR 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式III
(式中、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りであり、R x およびR y は、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、あるいは、R x およびR y は、それらが結合する原子と一緒になって、(1−3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員の環を形成する)を有する対応する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、
(b)R 2 が水素である、式Iの化合物について、式IV
(式中、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、(R 1 がC(=O)NR a R b ではないことを除いて)式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、2−クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することか、
(c)R 1 が、hetAr 1 、hetAr 2 、hetAr 3 、Ar 1 、またはAr 2 であり、R 2 が、水素である、式Iの化合物について、式V
(式中、R 2 は、水素であり、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りであり、L 2 は、脱離原子である)を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式VIAまたはVIB
(式中、R 1 は、式Iについて定義される通りであり、R x およびR y は、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、あるいは、R x およびR y は、それらが結合する原子と一緒になって、(1−3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員の環を形成する)を有する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、
(d)R 2 が、水素であり、R 4 が、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 が、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d である、式Iの化合物について、式VII
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式
(式中、R 7 は、式Iについて定義される通りであり、R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d である)を有する対応するアクリロニトリル試薬と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(e)R 2 が、水素であり、R 4 およびR 5 が、4員のオキサ環式環、5〜6員の炭素環式環、または非置換の4員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式VII
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式VIII−a、VIII−b、またはVIII−c
をそれぞれ有する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(f)R 4 およびR 5 が、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、または−CH 2 hetCyc f で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式L 3 〜R 10 (L 3 は、脱離基もしくは原子であり、R 10 は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、または−CH 2 hetCyc f である)を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(g)R 4 およびR 5 が、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、または−CH 2 hetCyc f で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式
(式中、R 11 は、(1−5C)アルキル、フルオロ(1−5C)アルキル、ジフルオロ(1−5C)アルキル、トリフルオロ(1−5C)アルキル、テトラフルオロ(1−5C)アルキル、ペンタフルオロ(1−5C)アルキル、(3C)アルキニル、シアノ(1−3C)アルキル、フェニル、−(3−6Cシクロアルキル)、または−hetCyc f である)を有する対応するアルデヒドと、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
(h)R 4 およびR 5 が、シクロプロピルまたはオキセタニルで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する化合物を、式
をそれぞれ有する対応するケトンもしくはそのアセタール誘導体と、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
(i)R 4 およびR 5 が、−C(=O)(1−6Cアルキル)または−C(=O)(CR′R′′)CF 3 で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、R 12 が−(1−6Cアルキル)または−(CR′R′′)CF 3 である式R 12 CO 2 Hを有する対応する化合物またはその対応する無水物と、塩基の存在下で、および任意にカップリング試薬の存在下で、カップリングさせることか、
(j)R 4 およびR 5 が、SO 2 CF 3 で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する化合物を、塩基の存在下で、トリフリン酸無水物と反応させることか、
(k)R 4 およびR 5 が、SO 2 R c (式中、R c が式Iについて定義される通りである)で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式Cl−SO 2 R c を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(l)R 1 がC(=O)NR a R b である、式Iの化合物について、式X
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式HNR a R b を有する対応する化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で、カップリングさせることか、
(m)R 2 がClである、式Iの化合物について、式XI
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)の対応する化合物を、1−クロロピロリジン−2,5−ジオンと反応させることか、
(n)R 2 がCNである、式Iの化合物について、式XI
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)の対応する化合物を、1−ヨードピロリジニン−2,5−ジオンと反応させ、続いて、得られたXIの3−ヨード置換誘導体を、CuCNを用いて処理することか、
(o)R 4 が水素であり、R 5 がCH 2 CNである、式Iの化合物について、式XII
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、脱水剤と反応させることか、
(p)R 2 がFである、式Iの化合物について、式XI
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)の対応する化合物を、求電子フッ素化剤と、反応させることか、
(q)R 2 がFである、式Iの化合物について、式XIII
の対応する化合物を、アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムのハロゲン化試薬と反応させ、続いて、求電子フッ素化剤を用いて処理することか、あるいは、
(r)R 2 がFである、式Iの化合物について、式IV
の対応する化合物を、2−クロロ−2−フルオロアセトアルデヒドまたは2−ブロモ−2−フルオロアセトアルデヒドと反応させることと、
任意に、いずれかの保護基を除去することと、任意に、その塩もしくは溶媒和物を調製することと、を含む、項目1に記載の化合物を調製するためのプロセス。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
一般式Iの化合物であって、
式中、
X 1 は、NまたはCR 3a であり、X 2 は、NまたはCR 3b であり、
R 3a およびR 3b は、独立して、H、(1−6Cアルキル)、CF 3 、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R 1 は、hetAr 1 、hetAr 2 、hetAr 3 、Ar 1 、Ar 2 、C(=O)NR a R b 、(3−6C)シクロアルキル、またはN−(1−3Cアルキル)ピリジノニルであり、
hetAr 1 は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyc a (1−2C)アルキル、hetAr a (1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
hetCyc a は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、(1−6C)アルキルで任意に置換され、
hetAr a は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr 2 は、3個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr 3 は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキル、hetCyc b 、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
Ar 1 は、hetCyc c 、hetCyc d 、hetAr b 、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
hetCyc c は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
hetCyc d は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetAr b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
Ar 2 は、5〜6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R a は、Hであり、
R b は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、またはhetAr c であり、
hetAr c は、1〜2個の環窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、
R 2 は、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF 3 、CN、(3−4C)シクロアルキル、アゼチジニル、またはオキセタニルであり、
R 3 は、水素、(1−6C)アルキル、CF 3 、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、
R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンで任意に置換される)、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d であるか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、4〜6員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキルで任意に置換される3〜6員の炭素環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7〜9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する、7〜9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換され、
hetCyc e は、環窒素原子を有し、C(=O)(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される5〜6員の複素環であり、
Ar a は、ハロゲン、CF 3 、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
hetAr d は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキル、およびCF 3 から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc f は、6員のオキサ環式環であり、
R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
hetAr e は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
R c は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル トリフルオロ(1−3C)アルキル、テトラフルオロ(1−3C)アルキル、ペンタフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル((1−6C)アルキルで任意に置換される)、またはフェニル((1−6Cアルキル)、CF 3 、CF 3 O−、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換される)であり、
R 6 は、水素またはメチルであり、
R 7 は、水素または(1−6C)アルキルである、化合物、及びその立体異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
(項目2)
X 1 は、NまたはCR 3a であり、X 2 は、NまたはCR 3b であり、X 1 およびX 2 のうちの1つだけが、Nであり得、
R 3a およびR 3b は、独立して、H、(1−6Cアルキル)、またはCF 3 であり、
R 1 は、hetAr 1 、hetAr 2 、hetAr 3 、Ar 1 、Ar 2 、またはC(=O)NR a R b であり、
hetAr 1 は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyc a (1−2C)アルキル、およびhetAr a (1−2C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
hetCyc a は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、(1−6C)アルキルで任意に置換され、
hetAr a は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr 2 は、3個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr 3 は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルおよびhetCyc b から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
Ar 1 は、hetCyc c 、hetCyc d 、およびhetAr b から選択される置換基で置換されるフェニルであり、hetCyc c は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
hetCyc d は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetAr b は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
Ar 2 は、5〜6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R a は、Hであり、
R b は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、またはhetAr c であり、
hetAr c は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
R 2 は、水素、F、Cl、またはCNであり、
R 3 は、水素または(1−6C)アルキルであり、
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、
R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d であるか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し、
hetCyc e は、環窒素原子を有し、C(=O)(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される5〜6員の複素環であり、
Ar a は、ハロゲン、CF 3 、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
hetAr d は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキル、およびCF 3 から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCyc f は、6員のオキサ環式環であり、
R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
hetAr e は、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
R c は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル トリフルオロ(1−3C)アルキル、テトラフルオロ(1−3C)アルキル、ペンタフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、またはフェニルであり、
R 6 は、水素であり、
R 7 は、水素または(1−6C)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目2)
R 1 は、hetAr 1 またはhetAr 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 は、hetAr 1 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
hetAr 1 は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyc a (1−2C)アルキル、およびhetAr a (1−2C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである、項目1〜3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
hetAr 1 は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、または1,3,4−チアジアゾール−2−イルである、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
hetAr 1 は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから選択される置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イルである、項目1〜5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
R 1 は、hetAr 2 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目8)
hetAr 2 は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルである、項目1、2、または7のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R 1 は、hetAr 3 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目10)
hetAr 3 は、(1−6C)アルキルまたはhetCyc b から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである、項目1、2、または9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R 1 は、メチルまたは4−メチルピペリジニルで任意に置換されるピリジルである、項目1、2、9、または10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R 1 は、Ar 1 およびAr 2 から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 1 は、Ar 1 である、項目1または12に記載の化合物。
(項目14)
Ar 1 は、(i)モルホリニル、(ii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペリジニル、(iii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペラジニル、(iv)オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、および(v)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピラゾリル、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである、項目1、12、または13のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
Ar 1 は、モルホリン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および1−メチル−1H−ピラゾリルから選択される置換基で置換されるフェニルである、項目1、13、または14のいずれかに記載の化合物。
(項目16)
R 1 は、Ar 2 である、項目1または12に記載の化合物。
(項目17)
Ar 2 は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルである、項目1、12、または16のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
Ar 2 は、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、または2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルである、項目1、12、16、または17のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
R 1 は、C(=O)NR a R b である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d である、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、H、メチル、t−ブチル、2,2−ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−アセチルピペリジン−4−イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである、項目1〜20のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである、項目1〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
R 4 は、Hである、項目1〜22のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 −hetCyc f 、(3−6C)シクロアルキル、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19または24のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、およびペンタフルオロ(1−6C)アルキルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、または25のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、1,3−ジフルオロプロパ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、25、または26のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 で置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、または24のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAr e で置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、または24のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジン−2−イルで置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、または29のいずれかに記載の化合物。
(項目31)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO 2 R c で置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、または25のいずれかに記載の化合物。
(項目32)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO 2 CH 3 、−SO 2 CH 2 CH 3 、−SO 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−SO 2 CH(CH 3 ) 2 、−SO 2 CH 2 CH 2 CF 3 、−SO 2 CF 3 、−SO 2 CF 2 CF 3 、−SO 2 −シクロプロピル、−SO 2 −シクロヘキシル、または−SO 2 −フェニルで置換される4員のアザ環式環を形成する、項目1〜19、24、25、または31のいずれかに記載の化合物。
(項目33)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目34)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、または−C(=O)O(1−6Cアルキル)で置換されるピペリジン−4−イル環を形成する、項目1〜19、または33のいずれかに記載の化合物。
(項目35)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、−CH 2 hetCyc f 、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF 3 、hetAr e 、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、5員のアザ環式環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目37)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目38)
R 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7〜9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、あるいはR 4 およびR 5 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される1個の環ヘテロ原子を有する7〜9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、および−SO 2 R c から選択される置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R 7 は、水素である、項目1〜37のいずれかに記載の化合物。
(項目39)
R 7 は、(1−6C)アルキルである、項目1〜37のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
R 2 は、Hである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目41)
R 2 は、Clである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目42)
R 2 は、CNである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目43)
R 3 は、水素である、項目1〜42のいずれかに記載の化合物。
(項目44)
R 3 は、(1−6C)アルキルである、項目1〜42のいずれかに記載の化合物。
(項目45)
X 1 は、Nであり、X 2 は、CR 3b である、項目1〜44のいずれかに記載の化合物。
(項目46)
X 1 は、CR 3a であり、X 2 は、Nである、項目1〜44のいずれかに記載の化合物。
(項目47)
X 1 は、CR 3a であり、X 2 は、CR 3b である、項目1〜44のいずれかに記載の化合物。
(項目48)
R 3a は、Hである、項目1〜44、46、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目49)
R 3a は、(1−6C)アルキルである、項目1〜44、46、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目50)
R 3b は、Hである、項目1〜45、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目51)
R 3b は、(1−6C)アルキルである、項目1〜45、または47のいずれかに記載の化合物。
(項目52)
項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。
(項目53)
哺乳動物において、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
(項目54)
哺乳動物において、臓器、組織、または細胞の移植による拒絶反応を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
(項目55)
哺乳動物において、悪性腫瘍を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
(項目56)
療法に使用するための、項目1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目57)
(a)式II
(式中、L 1 は、脱離原子であり、R 1 およびR 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式III
(式中、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りであり、R x およびR y は、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、あるいは、R x およびR y は、それらが結合する原子と一緒になって、(1−3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員の環を形成する)を有する対応する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、
(b)R 2 が水素である、式Iの化合物について、式IV
(式中、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、(R 1 がC(=O)NR a R b ではないことを除いて)式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、2−クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することか、
(c)R 1 が、hetAr 1 、hetAr 2 、hetAr 3 、Ar 1 、またはAr 2 であり、R 2 が、水素である、式Iの化合物について、式V
(式中、R 2 は、水素であり、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りであり、L 2 は、脱離原子である)を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式VIAまたはVIB
(式中、R 1 は、式Iについて定義される通りであり、R x およびR y は、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、あるいは、R x およびR y は、それらが結合する原子と一緒になって、(1−3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員の環を形成する)を有する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、
(d)R 2 が、水素であり、R 4 が、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 が、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d である、式Iの化合物について、式VII
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式
(式中、R 7 は、式Iについて定義される通りであり、R 4 は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R 5 は、H、(1−6C)アルキル、−CH 2 CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyc e 、Ar a 、またはhetAr d である)を有する対応するアクリロニトリル試薬と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(e)R 2 が、水素であり、R 4 およびR 5 が、4員のオキサ環式環、5〜6員の炭素環式環、または非置換の4員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式VII
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式VIII−a、VIII−b、またはVIII−c
をそれぞれ有する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(f)R 4 およびR 5 が、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、または−CH 2 hetCyc f で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式L 3 〜R 10 (L 3 は、脱離基もしくは原子であり、R 10 は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、または−CH 2 hetCyc f である)を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(g)R 4 およびR 5 が、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH 2 (3−6Cシクロアルキル)、または−CH 2 hetCyc f で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式
(式中、R 11 は、(1−5C)アルキル、フルオロ(1−5C)アルキル、ジフルオロ(1−5C)アルキル、トリフルオロ(1−5C)アルキル、テトラフルオロ(1−5C)アルキル、ペンタフルオロ(1−5C)アルキル、(3C)アルキニル、シアノ(1−3C)アルキル、フェニル、−(3−6Cシクロアルキル)、または−hetCyc f である)を有する対応するアルデヒドと、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
(h)R 4 およびR 5 が、シクロプロピルまたはオキセタニルで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する化合物を、式
をそれぞれ有する対応するケトンもしくはそのアセタール誘導体と、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
(i)R 4 およびR 5 が、−C(=O)(1−6Cアルキル)または−C(=O)(CR′R′′)CF 3 で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、R 12 が−(1−6Cアルキル)または−(CR′R′′)CF 3 である式R 12 CO 2 Hを有する対応する化合物またはその対応する無水物と、塩基の存在下で、および任意にカップリング試薬の存在下で、カップリングさせることか、
(j)R 4 およびR 5 が、SO 2 CF 3 で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する化合物を、塩基の存在下で、トリフリン酸無水物と反応させることか、
(k)R 4 およびR 5 が、SO 2 R c (式中、R c が式Iについて定義される通りである)で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式Cl−SO 2 R c を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(l)R 1 がC(=O)NR a R b である、式Iの化合物について、式X
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、式HNR a R b を有する対応する化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で、カップリングさせることか、
(m)R 2 がClである、式Iの化合物について、式XI
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)の対応する化合物を、1−クロロピロリジン−2,5−ジオンと反応させることか、
(n)R 2 がCNである、式Iの化合物について、式XI
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)の対応する化合物を、1−ヨードピロリジニン−2,5−ジオンと反応させ、続いて、得られたXIの3−ヨード置換誘導体を、CuCNを用いて処理することか、
(o)R 4 が水素であり、R 5 がCH 2 CNである、式Iの化合物について、式XII
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)を有する対応する化合物を、脱水剤と反応させることか、
(p)R 2 がFである、式Iの化合物について、式XI
(式中、R 2 は、水素であり、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X 1 、およびX 2 は、式Iについて定義される通りである)の対応する化合物を、求電子フッ素化剤と、反応させることか、
(q)R 2 がFである、式Iの化合物について、式XIII
の対応する化合物を、アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムのハロゲン化試薬と反応させ、続いて、求電子フッ素化剤を用いて処理することか、あるいは、
(r)R 2 がFである、式Iの化合物について、式IV
の対応する化合物を、2−クロロ−2−フルオロアセトアルデヒドまたは2−ブロモ−2−フルオロアセトアルデヒドと反応させることと、
任意に、いずれかの保護基を除去することと、任意に、その塩もしくは溶媒和物を調製することと、を含む、項目1に記載の化合物を調製するためのプロセス。
Claims (58)
- 一般式Iの化合物であって、
X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、
R3aおよびR3bは、独立して、H、(1−6Cアルキル)、CF3、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、C(=O)NRaRb、(3−6C)シクロアルキル、またはN−(1−3Cアルキル)ピリジノニルであり、
hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、(1−6C)アルキルで任意に置換され、
hetAraは、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr2は、3個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr3は、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキル、hetCycb、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCycbは、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
Ar1は、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
hetCyccは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、
hetCycdは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetArbは、1〜2個の環窒素原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、
Ar2は、5〜6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
Raは、Hであり、
Rbは、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、またはhetArcであり、
hetArcは、1〜2個の環窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、
R2は、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF3、CN、(3−4C)シクロアルキル、アゼチジニル、またはオキセタニルであり、
R3は、水素、(1−6C)アルキル、CF3、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R4は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、
R5は、H、(1−6C)アルキル、−CH2CN、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンで任意に置換される)、hetCyce、Ara、またはhetArdであるか、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH2(3−6Cシクロアルキル)、−CH2hetCycf、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF3、hetAre、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4〜6員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキルで任意に置換される3〜6員の炭素環式環を形成するか、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7〜9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する、7〜9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、および−SO2Rcから選択される置換基で任意に置換され、
hetCyceは、環窒素原子を有し、C(=O)(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される5〜6員の複素環であり、
Araは、ハロゲン、CF3、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
hetArdは、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキル、およびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、
hetCycfは、6員のオキサ環式環であり、
R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
hetAreは、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
Rcは、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル トリフルオロ(1−3C)アルキル、テトラフルオロ(1−3C)アルキル、ペンタフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル((1−6C)アルキルで任意に置換される)、またはフェニル((1−6Cアルキル)、CF3、CF3O−、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換される)であり、
R6は、水素またはメチルであり、
R7は、水素または(1−6C)アルキルである、化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1は、hetAr1またはhetAr2である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、hetAr1である、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- hetAr1は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、およびhetAra(1−2C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、または1,3,4−チアジアゾール−2−イルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから選択される置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、hetAr2である、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- hetAr2は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルである、請求項1、2、または7のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、hetAr3である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- hetAr3は、(1−6C)アルキルまたはhetCycbから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである、請求項1または9のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、メチルまたは4−メチルピペリジニルで任意に置換されるピリジルである、請求項1、9、または10のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、Ar1およびAr2から選択される、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、Ar1である、請求項1または12に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ar1は、(i)モルホリニル、(ii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペリジニル、(iii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペラジニル、(iv)オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、および(v)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピラゾリル、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項1、12、または13のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ar1は、モルホリン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および1−メチル−1H−ピラゾリルから選択される置換基で置換されるフェニルである、請求項1、13、または14のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、Ar2である、請求項1または12に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ar2は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルである、請求項1、12、または16のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ar2は、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、または2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルである、請求項1、12、16、または17のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1は、C(=O)NRaRbである、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R5は、H、(1−6C)アルキル、−CH2CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdである、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R5は、H、メチル、t−ブチル、2,2−ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−アセチルピペリジン−4−イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4は、Hである、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH2(3−6Cシクロアルキル)、−CH2hetCycf、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF3、hetAre、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、−CH2(3−6Cシクロアルキル)、−CH2−hetCycf、(3−6C)シクロアルキル、および−SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19または24のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、およびペンタフルオロ(1−6C)アルキルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19、24、または25のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、1,3−ジフルオロプロパ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19、24、25、または26のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF3で置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19、または24のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19、または24のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジン−2−イルで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19、24、または29のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19、24、または25のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2CH2CH2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH2CF3、−SO2CF3、−SO2CF2CF3、−SO2−シクロプロピル、−SO2−シクロヘキシル、または−SO2−フェニルで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19、24、25、または31のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH2(3−6Cシクロアルキル)、−CH2hetCycf、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF3、hetAre、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成する、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、または−C(=O)O(1−6Cアルキル)で置換されるピペリジン−4−イル環を形成する、請求項1〜19、または33のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH2(3−6Cシクロアルキル)、−CH2hetCycf、−C(=O)O(1−6Cアルキル)、−C(=O)(1−6Cアルキル)、−C(=O)(CR′R′′)CF3、hetAre、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、および−SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、5員のアザ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成する、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成する、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R7は、水素である、請求項1〜37のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R7は、(1−6C)アルキルである、請求項1〜37のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2は、Hである、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2は、Clである、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2は、CNである、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3は、水素である、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3は、(1−6C)アルキルである、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X1は、Nであり、X2は、CR3bである、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X1は、CR3aであり、X2は、Nである、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X1は、CR3aであり、X2は、CR3bである、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3aは、Hである、請求項1〜44、46、または47のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3aは、(1−6C)アルキルである、請求項1〜44、46、または47のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3bは、Hである、請求項1〜45、または47のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3bは、(1−6C)アルキルである、請求項1〜45、または47のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物において、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
- 哺乳動物において、臓器、組織、または細胞の移植による拒絶反応を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
- 哺乳動物において、悪性腫瘍を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- (a)式II
(b)R2が水素である、式Iの化合物について、式IV
(c)R1が、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、またはAr2であり、R2が、水素である、式Iの化合物について、式V
(d)R2が、水素であり、R4が、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R5が、H、(1−6C)アルキル、−CH2CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdである、式Iの化合物について、式VII
(式中、R7は、式Iについて定義される通りであり、R4は、Hまたは(1−6C)アルキルであり、R5は、H、(1−6C)アルキル、−CH2CN、(3−6C)シクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdである)を有する対応するアクリロニトリル試薬と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
(e)R2が、水素であり、R4およびR5が、4員のオキサ環式環、5〜6員の炭素環式環、または非置換の4員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式VII
(f)R4およびR5が、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH2(3−6Cシクロアルキル)、または−CH2hetCycfで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(g)R4およびR5が、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(1−6C)アルキル、ペンタフルオロ(1−6C)アルキル、(3−4C)アルキニル、シアノ(1−4C)アルキル、ベンジル、−CH2(3−6Cシクロアルキル)、または−CH2hetCycfで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(式中、R11は、(1−5C)アルキル、フルオロ(1−5C)アルキル、ジフルオロ(1−5C)アルキル、トリフルオロ(1−5C)アルキル、テトラフルオロ(1−5C)アルキル、ペンタフルオロ(1−5C)アルキル、(3C)アルキニル、シアノ(1−3C)アルキル、フェニル、−(3−6Cシクロアルキル)、または−hetCycfである)を有する対応するアルデヒドと、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
(h)R4およびR5が、シクロプロピルまたはオキセタニルで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(i)R4およびR5が、−C(=O)(1−6Cアルキル)または−C(=O)(CR′R′′)CF3で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(j)R4およびR5が、SO2CF3で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(k)R4およびR5が、SO2Rc(式中、Rcが式Iについて定義される通りである)で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX
(l)R1がC(=O)NRaRbである、式Iの化合物について、式X
(m)R2がClである、式Iの化合物について、式XI
(n)R2がCNである、式Iの化合物について、式XI
(o)R4が水素であり、R5がCH2CNである、式Iの化合物について、式XII
(p)R2がFである、式Iの化合物について、式XI
(q)R2がFである、式Iの化合物について、式XIII
(r)R2がFである、式Iの化合物について、式IV
任意に、いずれかの保護基を除去することと、任意に、その塩もしくは溶媒和物を調製することと、を含む、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセス。 - 3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ペンタンジニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの鏡像異性体1、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの鏡像異性体2、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ペンタンジニトリル、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(ピリジン−2−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(ピリジン−4−イル)プロパンニトリル、
3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フェニルプロパンニトリル、
3−(2−クロロフェニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(3−クロロフェニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−クロロフェニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フェニルブタンニトリル、
3−シクロペンチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
4,4−ジメチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ペンタンニトリル、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロブチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
tert−ブチル4−(シアノメチル)−4−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(1−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、
2−(1−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンチル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)オキセタン−3−イル)アセトニトリル、
3−(4−(3−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロプロピルプロパンニトリル、
5−(1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボニトリル、
3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2−(1−メチル−4−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリル、
2−(1−エチル−4−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリル、
2−(4−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−プロピルピペリジン−4−イル)アセトニトリル、
2−(4−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロプロピルプロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−(2−イソプロポキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロプロピルプロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(オキサゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(チアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(2−メチルチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(6−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(2−メチルピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロプロピルプロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
Tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−アセチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−エチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2,2′−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1,3−ジイル)ジアセトニトリル、
2−(1−(3−フルオロプロピル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(プロパ−2−イニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(2−フルオロエチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
3−(3−(シアノメチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパンニトリル、
2−(1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−プロピルアゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−イソプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−メチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−イソブチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロブチルメチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−ベンジル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(3−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(イソプロピルスルホニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(プロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロヘキシルスルホニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−イソプロピル−1−H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(2−メチルチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
3−(3−メチル−4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(5−メチル−4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2−(3−(3−メチル−4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
3−シクロプロピル−3−(3−メチル−4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロペンチル−3−(4−(7−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロペンチル−3−(4−(7−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの鏡像異性体1、
3−シクロペンチル−3−(4−(7−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの鏡像異性体2、
3−シクロペンチル−3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロペンチル−3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの鏡像異性体1、
3−シクロペンチル−3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの鏡像異性体2、
3−メチル−3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンニトリル、
2−メチル−3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−(4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
3−シクロペンチル−3−(3−メチル−4−(7−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
N−tert−ブチル−5−(1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−カルボキサミド、
5−(1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−シクロヘキシルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−カルボキサミド、
5−(1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−シクロブチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−カルボキサミド、
5−(1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−カルボキサミド、
3−シクロプロピル−3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−1−イル)プロパンニトリル、
2−(3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
Tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート、
2−(3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
3−シクロプロピル−3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−アセチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(2−メチルチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−3−(4−(7−(2−メチルチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−3−(4−(7−(2−メトキシピリミジン−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(2−メトキシピリミジン−5−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(3−(7−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(3−(7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(3−(7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
(S)−3−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
(R)−3−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
(S)−3−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
(R)−3−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2−(6−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−シクロプロピルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(2−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−7−オキサスピロ[3.5]ノナン−2−イル)アセトニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(3−フルオロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2−(3−(4−(3−クロロ−7−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(3−フルオロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−((トリフルオロメチル)スルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(3−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−((トリフルオロメチル)スルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(4−(7−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(7−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−3−(4−(7−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
2−(2−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)アセトニトリル、
2−(2−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)スピロ[3.4]オクタン−2−イル)アセトニトリル、
2−(2−(4−(7−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)アセトニトリル、
3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(ピリジン−3−イル)プロパンニトリル、
3−シクロプロピル−3−(4−(7−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2−(2−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)スピロ[3.5]ノナン−2−イル)アセトニトリル
から選択される請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
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