JP2013518888A - 非ペプチドｇｌｐ−１受容体調節因子としてのフェニルアラニン誘導体およびその使用 - Google Patents

非ペプチドｇｌｐ−１受容体調節因子としてのフェニルアラニン誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉなどの非ペプチドＧＬＰ−１受容体調節因子化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびその調製プロセスを、本明細書に提供する。代謝障害を治療するためのそれらの使用の方法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年２月２に出願された、「ＰＨＥＮＹＬＡＬＡＮＩＮＥ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥ ＡＳ ＮＯＮ−ＰＥＰＴＩＤＥ ＧＬＰ−１ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ」という表題の国際公開出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０００１４１号の利益を主張し、その内容は、全ての目的について、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、ＧＬＰ−１受容体の活性を調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物を調製するプロセス、およびこれらの化合物の治療的使用に関する。
糖尿病は、２０２５年までに３億人を超える人々に影響を及ぼすと推定される増加しつつある流行病であり、有効な薬学的治療が待たれている。２型糖尿病は、全例症の９０〜９５％の割合を占める。持続性高血漿グルコースレベルによる合併症は、心血管疾患、腎障害、神経障害、および網膜症を含む。糖尿病に対する現在の治療は、低血糖および体重増加を含む、種々の有害な副作用と関係する。加えて、２型糖尿病に対する現在の治療は、疾患を治療することはなく、患者がインスリン療法を必要とするまでの時間を延長するのみである。
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、栄養摂取に応じて、腸管内分泌細胞から分泌される３０アミノ酸ホルモンである。ＧＬＰ−１は、循環を通して移動し、膵臓でＧＬＰ−１受容体に結合し、インスリン分泌の増加をもたらす。加えて、ＧＬＰ−Ｉは、循環中に放出されるグルコースの量を低下させる胃排出を減少させることが示されている。これらの作用が組み合わされて、血中グルコースレベルを低下させる。よって、ＧＬＰ−１の生物学的活性のメカニズムは、２型糖尿病の治療に対して魅力的な療法であり得ることを示唆する。ＧＬＰ−Ｉは、肥満を治療する可能性も有する。いくつかの研究は、抹消的または側脳室内的（ＩＣＶ）のいずれかで投与されたＧＬＰ−１が、動物モデルにおいて食餌摂取を低下させることを示している。ヒトにおける研究では、肥満の糖尿病の患者に５日間連続してＧＬＰ−１を送達することにより、食物摂取における減少および体重の減少をもたらしたことを示している。しかしながら、ＧＬＰ−Ｉは、その例外的に短い半減期（Ｔ１／２ 約１〜２分）のため、療法として開発されていない（Ｈｏｌｓｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１９９４，１０７，１８４８−１８５５（非特許文献１））。それは、ジペプチドプロテアーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）によって迅速に分解されるため、Ｎ−末端で、ペプチドの長さを２つのアミノ酸に減少させ、それを不活性化する。
したがって、糖尿病、肥満、および代謝症候群等の種々の代謝疾患を治療するためのＧＬＰ−１受容体調節因子が必要とされる。
Ｈｏｌｓｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１９９４，１０７，１８４８−１８５５
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013518888
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａは、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｅは、結合、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Ｅは、４−オキソ−イミダゾリジニレンではなく、
Ｌ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｄ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−であり、但し、（ａ）ＥおよびＬ３は、同時に両方とも結合であることはなく、かつ（ｂ）Ｌ３−Ｅが一緒に−Ｏ−であるとき、Ｒ６は、ヨードまたはベンゾキシではなく、
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり、
Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（ＯＨ）２、テトラゾリル、または３−ヒドロキシイソオキサゾリルからなる群から選択されるカルボキシレートバイオアイソスターであり、
Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａＣＨ２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルケニレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルケニレン、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、Ｌ２およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、ＶもしくはＷならびにＲ３、Ｌ１、およびＬ２に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＶおよびＷが結合する炭素原子と一緒に芳香族６員環を形成し、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの最大で３つが、ＮまたはＮＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、ハロ、もしくはシアノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、
（ｉｉ）Ｒ１またはＲ２は、Ｒ３とともに二重結合を形成し、Ｒ１およびＲ２のうちのもう一方は、（ｉ）のように選択される、
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの２つは、一緒に連結されて、Ｃ３−８カルボシクリルまたは３〜８員のヘテロシクリルを形成し、３番目は、（ｉ）のように選択される、ならびに
（ｉｖ）Ｒ３およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に、Ｃ５−８カルボシクリルまたは５〜８員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）のように選択される
から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹが、それぞれ、独立して、ＣまたはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素であり、Ｌ１が、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり、Ｌ２が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、シアノ基であり、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｃは、それらが結合するＣおよびＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ａ、およびＥ中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、ここで、各Ｑは、独立して、
（ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
（ｂ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれがさらに置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
から選択され、式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで置換されていてもよく、
各Ｑａは、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、およびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ
からなる群から選択され、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物および１つ以上の薬学的に許容される担体を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の有効量の化合物をＧＬＰ−１受容体を含有する細胞と接触させる工程を含む、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体の活性を調節する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の有効量の化合物を対象に投与する工程を含む、対象におけるＧＬＰ−１に関連する状態、疾患、および／もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状を治療する方法を提供する。
詳細な説明
本発明の化合物は、本明細書においてデータによって示されるように、ＧＬＰ−１受容体の活性を調節することを含むがこれに限定されない、生物学的活性を有する。したがって、そのような化合物は、当業者により複数の用途に利用され得る。例えば、本明細書に記載する化合物は、例えば、ＧＬＰ−１受容体の活性に関するいずれかの状態または疾患を治療するために使用され得る。
定義：
本明細書に記述される開示の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書に使用される専門用語ならびに有機化学、薬化学、および薬理における検査手順は、周知のものであり、当該技術分野で通常利用されるものである。特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、この開示が属する当業者に通常理解される同様の意味を有する。
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の制限を示すのではなく、むしろ参照される品目の少なくとも１つが存在することを示す。「ａ」および「ａｎ」という用語は、「１つ以上」または「少なくとも１つ」と交換可能に使用される。「または」または「および／または」という用語は、２つの単語もしくは表現が一緒にまたは個別に解釈されることを示すように機能的単語として使用される。「備える」、「有する」、「含む」、および「含有する」という用語は、制限のない用語（すなわち、「含むがこれに制限されない」という意味）と解釈されるものとする。同じ構成要素または特性を対象とする全ての範囲の終点は、包括的であり、独立して組み合わせることができる。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差を意味し、これは、一部、値がどのように測定されたか、または決定されたかに依存する。ある実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３、または４の標準偏差内を意味する。ある実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％内を意味する。
「本発明の化合物（複数可）」、「これらの化合物」、「そのような化合物（複数可）」「化合物（複数可）」、および「本化合物（複数可）」という用語は、本明細書に開示される構造式、例えば、式（Ｉ'）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、またはそれらのあらゆる亜属によって包含される化合物を指し、あらゆる特定の化合物、すなわち、構造が本明細書に開示されるこれらの式、もしくはそのあらゆる亜属内の種を含む。化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって識別され得る。化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造が化合物の同一性の決定要因である。さらに、本化合物は、ＧＬＰ−１受容体の生物学的活性を調節、すなわち、阻害または強化でき、それによって、本明細書において、「調節因子（複数可）」または「ＧＬＰ−１受容体調節因子（複数可）」とも称される。これらの式、もしくはそれらのあらゆる亜属内の種を含む、式（Ｉ'）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、またはあらゆる亜属の化合物は、代表的な「調節因子」である。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体（すなわち、ＥおよびＺ等の機何異性体）等の立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、単離された立体異性形態（鏡像異性体的に純粋な異性体、ＥおよびＺ異性体等）のそれぞれ、ならびにラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、およびＥとＺの異性体の混合物を含む、種々の程度のキラル純度またはＥおよびＺ異性体の割合の立体異性体の混合物を含む。したがって、本明細書に図示される化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）および鏡像異性体と立体異性体の混合物を含む、図示される化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技法またはキラル合成を使用して、それらの構成要素である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。本発明は、単離された立体異性形態のそれぞれ、ならびにラセミ混合物を含む、種々の程度のキラル純度の立体異性体の混合物を含む。種々のジアステレオマーも包含される。他の構造は、特定の異性体を図示するように見えるが、それは単に便宜上のためであり、本発明を図示されるオレフィン異性体に制限することを意図するものではない。化学名が化合物の異性形態を特定しない場合、化合物の可能な異性形態またはそれらの異性形態の混合物のうちのいずれか１つを表す。
ある実施形態では、「光学的に活性」および「鏡像異性的に活性」とは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上の鏡像体過剰率を有する、分子の集合を指す。ある実施形態では、化合物は、問題のラセミ体の総重量に基づき、約９５％以上の鏡像異性体および約５％以下の他の鏡像異性体を含む。
光学的に活性な可能物の記載において、接頭辞ＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）について分子の絶対配置を表すために使用される。（＋）および（−）は、化合物の旋光、つまり、偏光の平面が光学的に活性な化合物によって回転された方向を表すために使用される。（−）の接頭辞は、化合物が左旋性である、つまり化合物が偏光の平面を左または逆時計回りに回転することを示す。（＋）の接頭辞は、化合物が右旋性である、つまり化合物が偏光の平面を右または時計回りに回転することを示す。しかしながら、旋光の符号である（＋）および（−）は、分子の絶対配置であるＲおよびＳに関係しない。「単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体の変異形、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ」という表現は、「単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは本明細書に参照される化合物の同位体の変異形、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは本明細書に参照される化合物のプロドラッグ、あるいは単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは本明細書に参照される化合物の同位体の変異形」という表現と同じ意味を有する。
化合物は、いくつかの互変異性形態で存在することもでき、本明細書における互変異性体の１つの図示は、単に便宜上のためであり、示される形態の他の互変異性体も包含することを理解する。したがって、本明細書に図示される化学構造は、示される化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。本明細書に使用される「互変異性体」という用語は、それらが一緒に平衡状態で存在できるように、非常に容易に相互に変化する異性体を指す。例えば、ケトンおよびエノールは、１つの化合物の２つの互変異性形態である。別の例として、置換された１，２，４−トリアゾール誘導体は、以下に示す少なくとも３つの互変異性形態で存在することができる。
Figure 2013518888
「同位体の変異形」という用語は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で、非天然比率の同位体を含有する化合物を指す。ある実施形態では、化合物の「同位体の変異形」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１１ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、クロリン−３５（３５Ｃｌ）、クロリン−３６（３６Ｃｌ）、クロリン−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない、非天然比率の１つ以上の同位体を含有する。ある実施形態では、化合物の「同位体の変異形」は、安定した形態、つまり、非放射性である。ある実施形態では、化合物の「同位体の変異形」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１１ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、クロリン−３５（３５Ｃｌ）、クロリン−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、およびヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含むがこれらに限定されない、非天然比率の１つ以上の同位体を含有する。ある実施形態では、化合物の「同位体の変異形」は、不安定な形態、つまり、放射性である。ある実施形態では、化合物の「同位体の変異形」は、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、クロリン−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない、非天然比率の１つ以上の同位体を含有する。本明細書に提供される化合物において、当業者の判断に従い、実行可能であれば、あらゆる水素は、例えば、２Ｈであり得る、またはあらゆる炭素は、例として、１１ｃであり得る、またはあらゆる窒素は、例として、１５Ｎであり得る、およびあらゆる酸素は、１８Ｏであり得ることを理解する。ある実施形態では、化合物の「同位体の変異形」は、非天然比率の重水素を含有する。
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基の１つ以上によって置換されてもよい場合、そのような置換は、化学結合の原理に従って、水性、中性、およびいくつかの公知の生理学的条件等の環境条件下で本質的に不安定ではない、および／または不安定である可能性が高いとして当業者に公知であろう化合物を得るように選択される。例えば、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従う環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合し、それによって本質的に不安定な化合物を避ける。
本発明の化合物は、塩として調製することが可能であるようにイオン化基を有することが多い。その場合、参照が化合物に対してなされる場合には、当該技術分野において、薬学的に許容される塩も使用され得ることを理解する。これらの塩は、無機酸または有機酸を伴う酸添加塩であってもよいか、または塩は、本発明の化合物の酸性形態である場合、無機塩基または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基のさらなる生成物として調製される、薬学的に許容される塩として調製または使用される。適切な薬学的に許容される酸および塩基は、酸添加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、ならびに塩基塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミン類等、当該技術分野において周知である。適切な塩を調製するための方法は、当該技術分野において十分に確立されている。いくつかの場合において、化合物は、酸性および塩基性の両方の官能基を含有することができ、その場合、それらは、２つのイオン化基を有することができるが、正味電荷を有さない。薬学的に許容される塩およびそれらの製剤を調製するための標準方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを含む、種々の参考文献に開示されている。
本明細書に使用される「溶媒和物」とは、溶媒化（溶媒分子を溶質分子もしくはイオンと組み合わせる）によって形成された化合物、または１つ以上の溶媒分子を有する溶質イオンもしくは分子からなる凝集物、すなわち、本発明の化合物を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和物は、「水和物」である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩および／または本化合物のプロドラッグも、溶媒和物の形態で存在することができることを、当業者は理解するべきである。溶媒和物は、典型的には、本化合物の調製の一部であるか、または本発明の無水化合物による水分の自然吸収を通してのいずれかである水和を介して形成される。
「エステル」という用語は、分子の−ＣＯＯＨ機能のいずれかが−ＣＯＯＲ機能により置換される、本化合物のあらゆるエステルを指し、これは、エステルのＲ部分が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびそれらの置換された誘導体を含むがこれらに限定されない、安定したエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基である。本化合物の加水分解可能なエステルは、カルボキシルが加水分解性エステル基の形態で存在する化合物である。つまり、これらのエステルは、薬学的に許容され、生体内で対応するカルボキシル酸に加水分解され得る。これらのエステルは、低級アルカノイルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル）、低級アルコキシカルボニルアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、および１−イソプロピルカルボニルオキシエチルエステル）、低級アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル、ラクトニルエステル、ベンゾフランケトエステル、チオベンゾフランケトエステル）、低級アルカノイルアミノメチルエステル（例えば、アセチルアミノメチルエステル）を含む、従来のものであってもよい。ベンジルエステルおよびシアノメチルエステル等の、他のエステルも使用され得る。これらのエステルの他の例としては、（２，２−ジメチル−１−オキシプロピルオキシ）メチルエステル、（１ＲＳ）−１−アセトキシエチルエステル、２−［（２−メチルプロピルオキシ）カルボニル］−２−ペンテニルエステル、１−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−オキシ］エチルエステル、イソプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル、３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルが挙げられる。本発明の化合物の加水分解性エステルが、従来の方法を使用して、前記化合物の遊離カルボキシルで形成され得ることは、当業者には明らかである。代表的なエステルとしては、ピバロイルオキシメチルエステル、イソプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル、および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルが挙げられる。
「プロドラッグ」という用語は、前駆体自体が薬学的に活性であっても、そうでなくてもよいが、投与したときに、代謝的に、または別の方法のいずれかで、関心の薬学的に活性な化合物または薬物に変換される、薬学的に活性な化合物の前駆体を指す。例えば、プロドラッグは、薬学的に活性な化合物のエステル、エーテル、またはアミドの形態であり得る。様々な種類のプロドラッグが調製され、種々の医薬品について開示されている。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ａｎｄ Ｍｏｓｓ，Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７８：１２２−１２６（１９８９）を参照のこと。よって、通常に利用される有機合成の技法を用いて、これらのプロドラッグをどのように調製するかは、当業者には公知である。
「保護基」とは、分子マスク中の反応性官能基に結合するとき、官能基の反応性を低下させる、または防止する原子の群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ．１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテル等の、アシル化またはアルキル化されるいずれかのものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なく、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、適度の利益／リスク比に見合い、かつ妥当な医学的判断の範囲内でのそれらの意図される使用に効果的であることを意味する。
「賦形剤」または「担体」とは、それとともに化合物が投与される希釈剤、アジュバント、またはビヒクルを指す。「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、もしくは封入材料等の、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態では、各構成要素は、薬学的製剤の他の成分と適合し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症等なく、ヒトおよび動物の組織もしくは臓器と接触する使用に適し、適度の利益／リスク比に見合うという意味で、「薬学的に許容される」。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照のこと。
「有効量」または「治療有効量」とは、化合物が患者に投与されたときに、有益な成果が達成される本化合物の量、または代替的に、生体内または生体外で所望の活性を保有する化合物の量である。増殖性障害の場合において、有益な臨床成果は、疾患もしくは障害に関連する症状の程度または重症度の低下、ならびに／または治療の不在と比較した患者の寿命および／もしくは生活の質の増加を含む。例えば、癌患者において、「有益な臨床成果」は、腫瘍塊の減少、腫瘍増殖速度の低下、転移の減少、癌に関連する症状の重症度の低下、および／または治療の不在と比較した対象の寿命の増加を含む。対象に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態の種類および重症度、ならびに一般健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する寛容性等の患者の特徴に依存する。また、増殖性障害の程度、重症度、および種類にも依存する。当業者は、これらおよび他の要因により適切な投与量を決定することができる。
本明細書に使用される「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、それらが非置換されるとき、ＣおよびＨのみを含有する、直鎖、分枝鎖、および環式の一価のヒドロカルビルラジカル、ならびにそれらの組み合わせを含み、「アルキル」とは、そのような飽和の一価炭化水素ラジカルを指し、「アルケニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、一実施形態では、１〜５の炭素−炭素二重結合、別の実施形態では、１つの炭素−炭素二重結合を含有する、そのような一価の炭化水素ラジカルを指し、「アルキニル」とは、１つ以上の炭素−炭素三重結合、一実施形態では、１〜５の炭素−炭素三重結合、別の実施形態では、１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを指す。それぞれのそのような基中の炭素原子の総数が、時折、本明細書に記載され、例えば、基が最大１０個の炭素原子を含有する場合、１−１０ＣまたはＣ１−Ｃ１０もしくはＣ１−１０（またはＣ１−Ｃ１０もしくはＣ１−１０）として表され得る。ヘテロ原子（典型的には、Ｎ、Ｏ、およびＳ）が、例えば、ヘテロアルキル基にあるように、炭素原子の置換を可能にする場合、基を説明する数は、例えば、Ｃ１−Ｃ６と書かれるが、基中の炭素原子の数と、説明される環もしくは鎖のバックボーン中の炭素原子の置換として含まれるそのようなヘテロ原子の数を加えた合計を表す。環が含まれる場合、３員環が環の最小の大きさであるため、基は少なくとも３個の炭素原子を含有することを理解する。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、そのような置換が化学的に理にかなう範囲で、置換されていてもよいことが多い。
アルキルは、本明細書に記載するように、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和の一価の炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分枝状の飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキルは、１〜２０個（Ｃ１−２０）、１〜１５個（Ｃ１−１５）、１〜１０個（Ｃ１−１０）、もしくは１〜６個（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖状の飽和の一価の炭化水素ラジカルであるか、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝状の飽和の一価の炭化水素ラジカルである。本明細書に使用される直鎖状Ｃ１−６および分枝状Ｃ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（全ての異性形態を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（全ての異性形態を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性形態を含む）、およびヘキシル（全ての異性形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
アルケニルは、本明細書に記載するように、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。「アルケニル」という用語は、当業者に理解されるように、「ｃｉｓ」もしくは「ｔｒａｎｓ」配置、またはそれらの混合物、あるいは代替的に、「Ｚ」もしくは「Ｅ」配置、またはそれらの混合物を有するラジカルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２〜６個の炭素原子の直鎖状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分枝状の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルケニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子を有する直鎖状の一価の炭化水素ラジカルであるか、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝状の一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキニルは、本明細書に記載するように、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６個の炭素原子の直鎖状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分枝状の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子を有する直鎖状の一価の炭化水素ラジカルであるか、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝状の一価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（全ての異性形態、例えば、１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む）、ブチニル（全ての異性形態、例えば、１−ブチン−１−イルおよび２−ブチン−１−イル）、ペンチニル（全ての異性形態、例えば、１−ペンチン−１−イルおよび１−メチル−２−ブチン−１−イル）、およびヘキシニル（全ての異性形態、例えば、１−ヘキシン−１−イル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、および「シクロアルキニル」という用語は、「アルキル」「アルケニル」、および「アルキニル」の一価のヒドロカルビルラジカルが環式であるときに言及する際、「アルキル」「アルケニル」、および「アルキニル」に含まれる。「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載されるように、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、環式の一価の炭化水素ラジカルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、飽和もしくは不飽和であってもよいが、非芳香族であり、かつ／または架橋および／もしくは非架橋であり、かつ／または縮合二環式基であってもよい。ある実施形態では、シクロアルキルは、３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、３〜７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換されていてもよい」という用語は、アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、テトラゾリル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン、およびヘテロシクリル−アルキル基等の基または置換基が、それぞれが独立して、例えば、
（ａ）１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれがさらに置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、および（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
から選択される、１つ以上の置換基Ｑで置換され得ることを意味することが意図され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで置換されていてもよい。本明細書に使用されるように、置換され得る全ての基は、特に特定されない限り、「置換されていてもよい」。
一実施形態では、各Ｑａは、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、およびニトロ、ならびに（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ
からなる群から選択され、ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。
「アセチレン」置換基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、アルキル基に適するとして本明細書に記載される基で置換されていてもよい２−１０Ｃアルキニル基であり、いくつかの実施形態では、アルキニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒａのものであり、式中、Ｒａは、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。
各Ｒａ基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＳＮＲ'２、ＮＲ'Ｃ（＝ＮＲ'）ＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ'は、独立して、それぞれが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、２つのＲ'は、連結されて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜７員環を形成することができる。いくつかの実施形態では、−Ｃ≡Ｃ−ＲａのＲａは、ＨまたはＭｅである。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」等は、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、およびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」という用語は、バックボーン残基内に１〜３個のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子、またはそれらの組み合わせを含有する基を指し、よって、対応するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の少なくとも１個の炭素原子は、特定のヘテロ原子のうちの１つによって置換され、それぞれ、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、またはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基のヘテロ形態の典型的かつ好ましい大きさは、一般に、対応するヒドロカルビル基と同じであり、ヘテロ形態上に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について上述するものと同じである。化学的安定性の理由において、特に特定されない限り、そのような基は、ニトロ基またはスルホニル基のように、オキソ基がＮまたはＳ上に存在する場合を除き、３つ以上の近接するヘテロ原子を含まないことも理解する。
同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）を含有し、Ｃ（炭素連結）またはＮ（窒素連結）であり得る、環原子を介して分枝に結合する、非芳香族環式基を説明するために使用され、「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを通して別の分子に結合するそのような基を説明するために使用され得る。ヘテロシクリルは、完全飽和または部分飽和であり得るが、非芳香族である。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基に適した大きさおよび置換基は、アルキル基について上述するものと同じである。ヘテロシクリル基は、典型的には、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有し、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択され、ＮまたはＳは、通常、複素環式系のこれらの原子上に見られる基で置換され得る。本明細書に使用されるこれらの用語は、結合する環が芳香族でない限り、１つまたは２つの二重結合を含有する環も含む。置換されたシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、芳香族環または芳香族複素環に縮合されたシクロアルキルまたは複素環式環も含み、但し、基の結合点は、芳香族／芳香族複素環ではなく、シクロアルキルまたは複素環式環である。
アルキル基同様、本明細書に記載されるシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、当業者に十分に理解される、それらの原子価および安定性の問題によって認められる範囲で置換され得る。シクロアルキルおよびヘテロシクリルの環または環系の置換基は、アルキル基上の配置に適する、本明細書に記載されるものを含む。
本明細書に使用される「アシル」とは、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価位置のうちの１つで結合するアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアリールアルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素がＮ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子によって置換された、対応する基を指す。よって、ヘテロアシルは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールを含む。
アシル基およびヘテロアシル基は、それらがカルボニル炭素原子の開放原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）を通して結合する、あらゆる基または分子に結合する。典型的には、それらは、ホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイルを含むＣ１−Ｃ８アシル基、ならびにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、および４−ピリジノイルを含むＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基である。アシル基またはヘテロアシル基を含むヒドロカルビル基、アリール基、およびそのような基のヘテロ形態は、一般に、アシル基またはヘテロアシル基の対応する構成要素のそれぞれの適切な置換基として本明細書に記載される置換基で置換され得る。
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有する一価の単環式芳香族基および／または一価の多環式芳香族基を指す。ある実施形態では、アリールは、６〜２０個（Ｃ６−２０）、６〜１５個（Ｃ６−１５）、または６〜１０個（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。環のうちの１つが芳香族であり、その他が飽和、部分不飽和、または芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であってもよい場合、アリールは、二環式または三環式炭素環を指す。ある実施形態では、アリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。
同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を環員として含有する、単環式または縮合二環式系を指す。ヘテロ原子を含むことにより、５員環ならびに６員環の芳香族性を可能にする。典型的な芳香族系は、単環式Ｃ５−Ｃ６芳香族基（ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、およびイミダゾリル等）、ならびにこれらの単環式基のうちの１つをフェニル環もしくはヘテロ芳香族単環式基のいずれかと縮合して、Ｃ８−Ｃ１０二環式基（インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等）を形成することにより形成される縮合二環式部分を含む。環系にわたる電子分布に関して、芳香族性の特徴を有するあらゆる単環式系または縮合二環式系は、この定義に含まれる。少なくとも分子の残部に直接結合する環が芳香族性の特徴を有する場合も二環式基を含む。典型的には、環系は、５〜１２環員原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する。しばしば、単環式ヘテロアリールは、５〜６環員および最大３個のそのようなヘテロ原子を含有し、二環式ヘテロアリールは、８〜１０環員および最大４個のそのようなヘテロ原子を含有する。そのような環におけるヘテロ原子の数および配置は、安定性がヘテロ芳香族基が迅速に分解することなく、水に曝されるのに十分に安定していることを必要とする、芳香族性および安定性の周知の制限に従う。
アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれがそれ自体さらに置換され得る、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形態を含む種々の置換基で置換されてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分の他の置換基は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２を含み、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、アルキル基について上述するように置換されていてもよい。アリール基またはヘテロアリール基上の置換基は、当然のことながら、そのような置換基のそれぞれの種類、または置換基のそれぞれの構成要素に適していると本明細書に記載される基でさらに置換され得る。よって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール基に典型的であると本明細書に記載される置換基とアリール部分上で置換され、アルキル基に典型的または適していると本明細書に記載される置換基とアルキル部分上でさらに置換されてもよい。置換基が同じ原子または隣接する原子（例えば、−ＮＲ２または−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）上に２つのＲ基を含有する場合、２つのＲ基は、それらが結合する置換基の原子（複数可）と一緒になり、Ｒ自体を考慮して置換され得、環員としてさらなるヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含有することができる、５〜８環員を有する環を形成してもよい。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、置換されたもしくは非置換された、飽和もしくは不飽和の環式もしくは非環式リンカーを含む、アルキレン等の連結基を通してそれらの結合点に結合する芳香族および芳香族複素環系を指す。典型的には、リンカーは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはそのヘテロ形態である。これらのリンカーは、カルボニル基も含むことができ、よって、それらが、アシルまたはヘテロアシル部分として置換基を提供することができるようにする。アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基のアリール環またはヘテロアリール環は、アリール基について上述される同じ置換基で置換され得る。好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基が環化されてもよく、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる場合、アリールアルキル基は、アリール基について上記に定義される基で置換されていてもよいフェニル環、および１つまたは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で非置換されるか、または置換されるＣ１−Ｃ４アルキレンを含む。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、アリール基上に典型的な置換基として上述される基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール基、および１つまたは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で非置換されるか、または置換されるＣ１−Ｃ４アルキレンを含むか、あるいは置換されていてもよいフェニル環もしくはＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール、および１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基またはヘテロアルキル基で非置換されるか、または置換されるＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、この場合、アルキル基またはヘテロアルキル基は、環化されてもよく、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる。
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が置換されていてもよいと記載される場合、置換基は、アルキル部分もしくはヘテロアルキル部分のいずれか上にあるか、または基のアリール部分もしくはヘテロアリール部分上にあってもよい。アルキル部分またはヘテロアルキル部分上に存在してもよい置換基は、一般に、アルキル基について上述されるものと同じであり、アリール部分またはヘテロアリール部分上に存在してもよい置換基は、一般に、アリール基について上述されるものと同じである。
本明細書に使用される「アリールアルキル」基は、それらが非置換される場合、ヒドロカルビル基であり、環中の炭素原子およびアルキレンまたは同様のリンカーの総数によって説明される。よって、ベンジル基は、Ｃ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、Ｃ８−アリールアルキルである。
上述の「ヘテロアリールアルキル」は、連結基を通して結合するアリール基を含む部分を指し、アリール部分の少なくとも１つの環原子または連結基中の１個の原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であるという点で、「アリールアルキル」と異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、環およびリンカーを合わせた原子の総数により説明され、それらは、ヘテロアルキルリンカーを通して連結されるアリール基、アルキレン等のヒドロカルビルリンカーを通して連結されるヘテロアリール基、およびヘテロアルキルリンカーを通して連結されるヘテロアリール基を含む。よって、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルは、ピリジルメチル、フェノキシ、およびＮ−ピロリルメトキシを含むであろう。
本明細書に使用される「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの二価のヒドロカルビル基を指し、二価のため、２つの他の基を一緒に連結することができる。例えば、「アルキレン」は、−（ＣＨ２）ｎ−を指し、「アルケニレン」は、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−を指し、「アルキニレン」は、−（Ｃ≡Ｃ）ｎ−を指し、この場合、ｎは整数であり、好ましくは、ｎは１〜８であるが、特定される場合、アルキレンまたはアルケニレンは、他の基によって置換されてもよく、かつ他の長さのものであってもよく、開放原子価は、鎖の対向する端である必要はない。よって、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−は、シクロプロパン−１，１−ジイル等の環式基であり得るため、アルキレンとも称され得る。アルキレン基またはアルケニレン基が置換される場合、置換基は、本明細書に記載されるアルキル基またはアルケニル基上に典型的に存在するものを含む。同様に、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「カルボシクリレン」、または「ヘテロシクリレン」は、対応する二価の「アリール」、「ヘテロアリール」、「カルボシクリル」、または「ヘテロシクリル」を指す。
一般に、あらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、もしくはアリール基、またはアリールアルキル基、あるいは置換基に含有されるこれらの基のうちの１つのあらゆるヘテロ形態は、それ自体、さらなる置換によって置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基が説明されない場合、主要な置換基自体に関して記述されるものと同様である。よって、例えば、Ｒｘがアルキルである実施形態の場合、このアルキルは、これが化学的に意味をなし、かつこれがアルキル自体について規定される大きさの制限を損なわないＲｘについての実施形態として列挙される残りの置換基によって置換されていてもよく、例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されるアルキルは、単にこれらの実施形態の炭素原子の上限を引き上げ、含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏ等によって置換されるアルキルは、本発明の範囲内に含まれ、これらの置換基の原子は、説明されるアルキル基、アルケニル基等を説明するために使用される数に数えられない。置換基の数が特定されない場合、それぞれのそのようなアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、またはアリール基は、その利用可能な原子価に従う置換基の数で置換されてもよく、特に、これらの基のいずれも、例えば、その利用可能な原子価のいずれか、または全てでフッ素原子で置換され得る。
本明細書に使用される「ヘテロ形態」とは、アルキル、アリール、またはアシル等の基の誘導体を指し、指定の炭素環式基の少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子によって置換されている。よって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ形態は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳに結合して、ニトロ基またはスルホニル基を形成する場合を除き、２個以下のＮ、Ｏ、またはＳ原子は、通常、連続して結合することを理解する。
本明細書に使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。フルオロおよびクロロが好まれることが多い。
本明細書に使用される「アミノ」とは、ＮＨ２を指すが、アミノが「置換される」または「置換されていてもよい」と記載される場合、用語は、ＮＲ'Ｒ”を含み、各Ｒ'およびＲ”は、独立して、Ｈであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基のそれぞれ、またはそれらの基のうちの１つのヘテロ形態は、対応する基に適すると本明細書に記載される置換基で置換されていてもよい。用語は、Ｒ'およびＲ”がそれらが結合するＮと一緒になり、飽和、不飽和、または芳香族であり得、かつ独立して、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ、アルキル基に適すると記載される置換基で置換されていてもよい、３〜８員環を形成するか、またはＮＲ'Ｒ”が芳香族基である場合、ヘテロアリール基に典型的であると記載される置換基で置換されていてもよい形態も含む。
本明細書に使用される「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式」という用語は、環に炭素原子のみを含有する環式環を指し、一方、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、ヘテロ原子を含む環を指す。カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、完全飽和または部分飽和であり得るが、非芳香族である。例えば、カルボシクリルは、シクロアルキルを包含する。炭素環式構造および複素環式構造は、単環式、二環式、または多環式環系を有する化合物を包含し、そのような系は、芳香族環、複素環式環、および炭素環式環を混合させることができる。混合環系は、記載される化合物の残りに結合する環に従い記載され、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イルは、置換されていてもよいシクロアルキル基または炭素環式基によって包含され、一方、基１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルは、置換されていてもよい芳香族基内に含まれる。
本明細書に使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄等の、炭素または水素ではないあらゆる原子を指す。鎖または環のバックボーンまたは骨格の一部である場合、ヘテロ原子は、少なくとも二価でなければならず、典型的には、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される。
複素環およびヘテロアリールの具体的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、２，３−ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４ｂ］ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２，４−ジオン、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムが挙げられるが、これらに限定されず、ヘテロアリールも包含することができる。ヘテロアリールの他の具体的な例としては、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、およびトリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有する一価の単環式芳香族基または一価の多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香族環は、独立して、環に、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、芳香族環を通して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基の各環は、１個もしくは２個のＯ原子、１個もしくは２個のＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含有することができ、但し、各環のヘテロ原子の総数は、４つ以下であり、各環は、少なくとも１個の炭素原子を含有する。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個、または５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリールも、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。
「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有する二価の単環式芳香族基または二価の多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香族環は、独立して、環に、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリーレン基の各環は、１個もしくは２個のＯ原子、１個もしくは２個のＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含有することができ、但し、各環のヘテロ原子の総数は、４つ以下であり、各環は、少なくとも１個の炭素原子を含有する。ある実施形態では、ヘテロアリーレンは、５〜２０個、５〜１５個、または５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリーレン基の例としては、フラニレン、イミダゾリレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサゾリレン、ピラジニレン、ピラゾリレン、ピリダジニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、チアジアゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、テトラゾリレン、トリアジニレン、およびトリアゾリレンが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリーレン基の例としては、ベンゾフラニレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾピラニレン、ベンゾチアジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾキサゾリレン、フロピリジレン、イミダゾピリジニレン、イミダゾチアゾリレン、インドリジニレン、インドリレン、インダゾリレン、イソベンゾフラニレン、イソベンゾチエニレン、イソインドリレン、イソキノリニレン、イソチアゾリレン、ナフチリジニレン、オキサゾロピリジニレン、フタラジニレン、ペリジニレン（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）、プリニレン、ピリドピリジレン、ピロロピリジレン、キノリニレン、キノキサリニレン、キナゾリニレン、チアジアゾロピリミジレン、およびチエノピリジレンが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリーレン基の例としては、アクリジニレン、ベンズインドリレン、カルバゾリレン、ジベンゾフラニレン、ペリミジニレン、フェナントロリニレン、フェナントリジニレン、フェナルサジニレン、フェナジニレン、フェノチアジニレン、フェノキサジニレン、およびキサンテニレンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリーレンも、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、少なくとも１つの非芳香族環を含有する一価の単環式非芳香族環系または一価の多環式環系を指し、非芳香族環原子の１個以上は、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリル基または複素環式基は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、または５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環を通して分子の残りに結合する。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、縮合または架橋されてもよく、窒素原子または硫黄原子が酸化されてもよく、窒素原子が四級化されてもよく、かついくつかの環が部分的もしくは完全に飽和、または芳香族であってもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、主構造に結合し得る。そのような複素環式基の例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、複素環式も、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。
「ヘテロシクリレン」という用語は、少なくとも１つの非芳香族環を含有する二価の単環式非芳香族環系または二価の多環式環系を指し、非芳香族環原子の１個以上は、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリレン基は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、または５〜６個の環原子を有する。ある実施形態では、ヘテロシクリレンは、縮合または架橋されてもよく、窒素原子または硫黄原子が酸化されてもよく、窒素原子が四級化されてもよく、かついくつかの環が部分的もしくは完全に飽和、または芳香族であってもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクリレンは、安定した化合物の生成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、主構造に結合し得る。そのようなヘテロシクリレン基の例としては、アゼピニレン、ベンゾジオキサニレン、ベンゾジオキソリレン、ベンゾフラノニレン、ベンゾピラノニレン、ベンゾピラニレン、ベンゾテトラヒドロフラニレン、ベンゾテトラヒドロチエニレン、ベンゾチオピラニレン、ベンゾキサジニレン、β−カルボリニレン、クロマニレン、クロモニレン、シノリニレン、クマリニレン、デカヒドロイソキノリニレン、ジヒドロベンズイソチアジニレン、ジヒドロベンズイソオキサジニレン、ジヒドロフリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロピラニレン、ジヒドロピラゾリレン、ジヒドロピラジニレン、ジヒドロピリジニレン、ジヒドロピリミジニレン、ジヒドロピロリレン、ジオキソラニレン、１，４−ジチアニレン、フラノニレン、イミダゾリジニレン、イミダゾリニレン、インドリニレン、イソベンゾテトラヒドロフラニレン、イソベンゾテトラヒドロチエニレン、イソクロマニレン、イソクマリニレン、イソインドリニレン、イソチアゾリジニレン、イソオキサゾリジニレン、モルホリニレン、オクタヒドロインドリレン、オクタヒドロイソインドリレン、オキサゾリジノリレン、オキサゾリジニレン、オキシラニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、４−ピペリドニレン、ペラゾリジニレン、ピラゾリニレン、ピロリジニレン、ピロリニレン、クヌクリジニレン、テトラヒドロフリレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロチイエニレン、チアモルホリニレン、チアゾリジニレン、テトラヒドロキノリニレン、および１，３，５−トリチアニレンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、複素環式も、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。
「対象」または「患者」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限定されない動物を指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書において、例えば、一実施形態ではヒトである、ヒト対象等の哺乳類対象に関して、交換可能に使用される。
「治療する」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、および／または障害、疾患、もしくは状態に関連する症状の１つ以上を緩和する、抑止する、防止する、あるいは障害、疾患、または状態自体の原因（複数可）を緩和する、根絶する、または防止することを含むことを意味する。「防止する」、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、および／またはその付随する症状の開始を遅延する、かつ／または排除する、対象が障害、疾患、もしくは状態を被るのを妨げる、あるいは障害、疾患、もしくは状態を被る対象のリスクを低減する方法を含むことを意味する。
化合物の実施形態
本発明の化合物は、ＧＬＰ−１受容体の活性を調節することができ、例えば、本化合物は、ＧＬＰ−１受容体の作動物質もしくは感作物質として作用するか、または二重活性、すなわち、ＧＬＰ−１受容体の作動物質および感作物質の両方を有することができる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ'）：
Figure 2013518888
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａは、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｅは、結合、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Ｅは、４−オキソ−イミダゾリジニレンではなく、
Ｌ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｄ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−であり、但し、（ａ）ＥおよびＬ３は、同時に両方とも結合であることはなく、かつ（ｂ）Ｌ３−Ｅが一緒に−Ｏ−であるとき、Ｒ６は、ヨードまたはベンゾキシではなく、
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり、
Ｌ１は、カルボキシレートバイオアイソスターであり、
Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａＣＨ２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルケニレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルケニレン、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、Ｌ２およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、ＶもしくはＷならびにＲ３、Ｌ１、およびＬ２に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＶおよびＷが結合する炭素原子と一緒に完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和である６員環を形成し、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの最大で３つが、ＮまたはＮＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、ハロ、もしくはシアノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、
（ｉｉ）Ｒ１またはＲ２は、Ｒ３とともに二重結合を形成し、Ｒ１およびＲ２のうちのもう一方は、（ｉ）のように選択される、
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの２つは、一緒に連結されて、Ｃ３−８カルボシクリルまたは３〜８員のヘテロシクリルを形成し、３番目は、（ｉ）のように選択される、ならびに
（ｉｖ）Ｒ３およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に、Ｃ５−８カルボシクリルまたは５〜８員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）のように選択される
から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｃは、それらが結合するＣおよびＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ａ、およびＥ中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、ここで、各Ｑは、独立して、
（ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
（ｂ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれがさらに置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
から選択され、式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで置換されていてもよく、
各Ｑａは、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、およびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ
からなる群から選択され、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ'）の一実施形態では、化合物は、構造式（Ｉ）：
Figure 2013518888
を有し、式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＶおよびＷが結合する炭素原子と一緒に芳香族６員環を形成する。Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（Ｉ'）に定義されるものと同じである。
式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物またはその亜属のいずれかは、作動物質、感作物質、および二相作用化合物（作動物質および感作物質の両方）を含む。一実施形態では、二相作用化合物は、２、５、または１０μＭの濃度で、Ａ、Ｂ、またはＣの作動活性レベルおよびＡ、Ｂ、またはＣの感作活性レベルを有する。別の実施形態では、二相作用化合物は、２、５、または１０μＭの濃度で、ＡまたはＢの作動活性レベルおよびＡまたはＢの感作活性レベルを有する。作動活性または感作活性を決定するためのプロトコルは、本明細書中の以下の実施例において、本明細書に記載される。二相作用化合物のある特定の実施形態は、表３Ａ中の代表的な化合物２２８〜３２７を含む。
式（Ｉ）の一実施形態では、カルボキシレートバイオアイソスターは、−ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2013518888
からなる群から選択され、式中、各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される、置換されていてもよい員である。
式（Ｉ）の別の実施形態では、カルボキシレートバイオアイソスターは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（ＯＨ）２、テトラゾリル、または３−ヒドロキシイソオキサゾリルである。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
本発明の一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（Ｉ）に定義されるものと同じであり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｎが０とのき、Ｌ２は、Ｘに隣接する炭素原子に直接結合し、５員環を形成し、（ＩＩｃ）中のＵ、Ｖ、およびＸは、独立して、ＣＨまたはＮである。
本発明の一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＩＶ）に定義されるものと同じである。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、
Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、およびＲ４は、式（Ｉ）に定義されるものと同じであり、ｍは、０、１、２、または３であり、（ＩＩｄ）中のＵ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、またはＣＨ２であり、（ＩＩｄ）中のＬ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａＣＨ２−であり、Ｒ５およびＲ５ａは、式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
本発明の一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（Ｖ）に定義されるものと同じである。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、−Ｌ３−Ｅ−は、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレンカルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−アリーレン、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｄ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−である。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の別の実施形態では、−Ｌ３−Ｅ−は、
Figure 2013518888
の構造を有する。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ｅは、５員ヘテロアリーレンまたは６員ヘテロシクリレンであり、Ｌ３は、結合であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、もしくは−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−である。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ａは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、Ｃ３−８カルボシクリルまたはＣ６−１４アリールであり、ここで、各Ｑは、独立して、
（ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、ならびに
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
から選択され、式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで置換されていてもよい。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素である。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、−Ｌ２−Ｒ４は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ３−７カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ６−１４アリール、−Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロシクリル、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３−７カルボシクリル、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−Ｃ３−８カルボシクリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−Ｃ６−１４アリール、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−ヘテロシクリル、および−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹによって形成される６員環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピペリジンである。
式（Ｉ'）、（Ｉ）、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、ｍは、１または２であり、Ｒ６は、（ｉ）シアノもしくはハロであるか、または（ｉｉ）１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の一実施形態では、本化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ａは、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
−Ｌ３−Ｅ−は、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−アリーレン−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−アリーレン−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−ヘテロアリーレン−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−ヘテロシクリレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であり、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＶおよびＷが結合する炭素原子と一緒に完全に飽和または不飽和の６員環を形成し、
Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（ＯＨ）２、テトラゾリル、または３−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルケニレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルケニレン、もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルケニレンであるか、または代替的に、Ｌ２およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ６およびｍは、請求項１で定義されるものと同じであり、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹが、それぞれ、独立して、ＣまたはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素であり、Ｌ１が、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり、Ｌ２が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、シアノ基であり、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、−Ｌ３−Ｅ−が、ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、かつ−Ｌ２−が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２であるとき、Ｒ４は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで、置換基は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ａ、およびＥ中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、請求項１で定義される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、
Ｒ４中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、ここで、各Ｑは、独立して、以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）：
（ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
（ｂ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、ならびに
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
から選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよく、
−Ｌ３−Ｅ−が−Ｃ（Ｏ）−のとき、Ａは、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよいＣ６−１４アリールで置換されたＣ６−１４アリールであり、
−Ｌ３−Ｅ−が−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−であるとき、Ａは、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよいＣ６−１４アリールで置換されたＣ６−１４アリールまたはヘテロアリールである。
式（ＶＩ）の一実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＶＩ）に定義されるものと同じである。
式（ＶＩ）またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、−Ｌ３−Ｅ−は、
Figure 2013518888
の構造を有する。
式（ＶＩ）の一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＶＩ）に定義されるものと同じである。
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）、または（ＶＩＩＩｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＶＩ）に定義されるものと同じである。
式（ＶＩ）またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立して、ＣＨまたはＣＨ２である。
式（ＶＩ）またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、カルボシクリル−Ｃ≡Ｃ−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロシクリル−Ｃ≡Ｃ−、カルボシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、またはヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−からなる群から選択される。
式（ＶＩ）またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
式（ＶＩ）またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、カルボシクリル−Ｃ≡Ｃ−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリールｌ−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロシクリル−Ｃ≡Ｃ−、カルボシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、またはヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−からなる群から選択され、Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
式（ＩＸ）の一実施形態では、化合物は、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＩＸ）に定義されるものと同じである。
式（ＶＩ）の一実施形態では、化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＶＩ）に定義されるものと同じであり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ｕ、Ｖ、およびＸは、独立して、ＣＨまたはＮである。
式（ＶＩ）の一実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＶＩ）に定義されるものと同じであり、ｍは、０、１、２、または３であり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘは、独立して、ＣＨまたはＣＨ２である。
式（ＶＩ）の化合物は、本明細書において、以下に本明細書に記載される代表的なデータに示される感作活性を有する。式（ＶＩ）およびそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、作動活性を有さない。「作動活性がない」とは、本明細書において、以下の実施例で本明細書に記載される生物検定プロトコルを使用して、５、１０、または２０μＭの濃度で検査したとき、作動活性レベルがＤ未満であることを意味する。ある特定の実施形態では、感作化合物は、以下の表２Ａ中の代表的な化合物１６３〜２２７を含む。
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ａは、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
−Ｌ３−Ｅ−は、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であり、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（ＯＨ）２、テトラゾリル、または３−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であるか、または代替的に、Ｌ２およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、ＶもしくはＷならびにＲ３、Ｌ１およびＬ２に結合する炭素原子は、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびｍは、請求項１で定義されるものと同じであり、
Ｒ４は、−Ｒ４ａ−Ｒｑまたは−Ｒ４ｂであり、
Ｒ４ａは、Ｃ３−７カルボシクリレン、Ｃ６−１４アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり、
Ｒｑは、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒｑ、Ａ、および−Ｌ３−Ｅ−中の各アルキル、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、請求項１に定義される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、
Ｒ４ａ中の各カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン、ならびにＲ４ｂ中の各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、ここで、各Ｑは、独立して、
（ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
（ｂ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、ならびに
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
から選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよい。
式（ＸＩＩ）の一実施形態では、−Ｌ３−Ｅ−が、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であるとき、Ｒ４は、−Ｒ４ａ−Ｒｑである。
式（ＸＩＩ）の一実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＸＩＩ）に定義されるものと同じである。
式（ＸＩＩ）の一実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＸＩＩ）に定義されるものと同じである。
式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の一実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＶａ）、または（ＸＩＶｂ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、式（ＸＩＩ）に定義されるものと同じである。
式（ＸＩＩ）およびそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、アリール−Ｃ２−６アルケニレン、アリール−Ｃ２−６アルキニレン、アリール−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、またはヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−である。
式（ＸＩＩ）およびそのいずれかの亜属の一実施形態では、ｍは、１または２であり、Ｒ６は、（ｉ）シアノもしくはハロであるか、または（ｉｉ）１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルである。
式（ＸＩＩ）およびそのいずれかの亜属の一実施形態では、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、アリール−Ｃ２−６アルケニレン、アリール−Ｃ２−６アルキニレン、アリール−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、またはヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−であり、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり、Ｒ４は、−Ｒ４ａ−Ｒｑである。
式（ＸＩＩ）の一実施形態では、化合物は、式（ＸＶ）：
Figure 2013518888
の構造を有し、式中、−Ｌ３−Ｅ−は、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であり、Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｕ、Ｖ、およびＸは、独立して、ＣまたはＣＨであり、ｎは、０、１、または２であり、Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−である。
式（ＸＩＩ）およびそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、感作活性を有さない。
式（ＸＩＩ）の化合物は、本明細書において、以下に本明細書に記載される代表的なデータに示される作動活性を有する。式（ＸＩＩ）およびそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、感作活性を有さない。「感作活性がない」とは、本明細書において、以下に本明細書に記載される生物検定プロトコルを使用して、５、１０、または２０μＭの濃度で検査したとき、感作活性レベルがＤ未満であることを意味する。ある特定の実施形態では、作動化合物は、以下の表１Ａ中に記載される代表的な化合物１〜１６２を含む。
本明細書に提供される化合物は、例えば、式Ｉの化合物の機能的誘導体であり、生体内で親化合物に容易に転換できるプロドラッグとしても提供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、親化合物より投与が容易であり得るため、有用であることが多い。これらは、例えば、経口投与により生物利用性であり得、一方、親化合物は、そうではない。プロドラッグは、薬学的組成物において、親化合物に対して高い溶解性も有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む、種々のメカニズムにより親薬物に転換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９６２，４，２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ；Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．，ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．：１９７７、Ｇａｎｇｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９、Ｆａｒｑｕｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５、Ｗｅｒｎｕｔｈ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｆａｃｔ ｏｒ Ｆａｎｔａｓｙ、Ｊｏｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ，１９８４；ｐｐ４７−７２；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ． Ｅｄｓ．；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：１９８５、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１、Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ １９８５，２９，４５５−４７３；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ；Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．；ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．：１９８７、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １９８７，１７，１７９−９６、Ｗａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７、Ｂａｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３、Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８、Ｎａｔｈｗａｎｉ ａｎｄ Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ １９９３，４５，８６６−９４、Ｆｒｉｉｓ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０、Ｓｉｎｈａｂａｂｕ ａｎｄ Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３、Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８、Ｇａｉｇｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６、Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ａｎｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ１９９７，２，１４８−１５５、Ｐａｕｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５、Ｗｉｅｂｅ ａｎｄ Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０、Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１、Ｂａｌｉｍａｎｅ ａｎｄ Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ１９９９，５，２６５−２８７、Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍｓｃｉ．２０００，２，１−１１、Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ ｉｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｉｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ：２０００；ｐｐ １８５−２１８、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００１，１８，５５７−５６４、Ａｎａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，６０７−６２０、Ｒａｏ，Ｒｅｓｏｎａｃｅ ２００３，１９−２７、Ｓｌｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００３，２３，７６３−７９３、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，２１３１−２１５４、Ｈｕ，ＩＤｒｕｇｓ ２００４，７，７３６−７４２、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，１４５２７−１４５３２、Ｅｒｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１２，５５４−５６０、Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００６，３，２１１−２２４、Ｓｔａｎｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００６，５８，５９９−６１３、Ｓｌｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００６，２３，２７２９−２７４７、Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００７，５９，６７７−６９４、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００７，１２，２４８４−２５０６、Ｋｒａｆｚ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８，３，２０−５３、Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｊ．２００８，１０，９２−１０２、Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００８，７，２５５−２７０、Ｐａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，１３，１０３５−１０６５、Ｓａｎｄｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８，１３，１１５６−１１７８、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１５，１８０２−１８２６、Ｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，１３，２１３６−２１５５、Ｈｕｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１５，２３４６−２３６５、およびＳｅｒａｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，４８１−４９７を参照のこと。
化合物の利用
別の態様では、本発明はグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体の活性を調節する方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物をＧＬＰ−１受容体を含有する細胞と接触させる工程を含む。本方法は、生体外または生体内で実施され得る。
一実施形態では、本明細書において、ＧＬＰ−１受容体に関連する状態または疾患を治療するための方法を提供する。本方法は、そのような治療を必要とする対象に、本発明の有効量の化合物を投与する工程を含む。
一実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の代謝障害を治療する、または防止するための方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の代謝障害の１つ以上の症状を治療する、防止する、または軽減するための方法を提供する。
ある実施形態では、代謝障害は、１型糖尿病または肥満である。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の糖尿病を治療する、または防止するための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の糖尿病の１つ以上の症状を治療する、防止する、または軽減するための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象におけるインスリン分泌を増加させるための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における胃運動を減少させるための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における胃排出を遅延させるための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における血漿グルカゴンレベルを低下させるための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における食事グルカゴン分泌を抑制するための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の食物摂取を減少させるための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の食欲を減少させるための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の肥満を治療する、または防止するための方法を提供する。
また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の高脂血症を治療する、または防止するための方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の心血管疾患を治療する、または防止するための方法を提供する。
一実施形態では、対象は哺乳類である。別の実施形態では、対象はヒトである。治療される疾患および対象の状態により、本明細書に提供される化合物または組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）の投与経路により投与され得、各投与経路に適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを用いて、適切な投与単位で、単独でまたは一緒に製剤化され得る。活性成分が規定の時間期間にわたって放出されるデポ剤で、本明細書に提供される化合物または組成物の投与も提供する。
本明細書に記載される状態、障害、もしくは疾患のうちの１つ以上の症状の治療、防止、または軽減において、適切な投与量レベルは、一般に、１日に患者の体重当り約０．００１〜１００ｍｇ（１日当りｍｇ／ｋｇ）、１日当り約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇ、１日当り約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当り約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または１日当り約１〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、これは単回用量または多回用量で投与され得る。この範囲内で、投与量は、１日当り０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５もしくは０．５〜５．０、１〜１５、１〜２０、または１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。ある実施形態では、投与量レベルは、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、投与量レベルは、１日当り約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、投与量レベルは、１日当り約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、投与量レベルは、１日当り約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、投与量レベルは、１日当り約１〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
経口投与において、治療される患者への投与量を症状によって調節するために、薬学的組成物は、１．０〜１，０００ｍｇの活性成分、特に約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。組成物は、１日当り１回、２回、３回、および４回を含む、１日当り１〜４回のレジメンで投与され得る。ある実施形態では、組成物は、治療当り１〜３錠のレジメンで投与され得る。
しかしながら、あらゆる特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は変更されてもよく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存することを理解する。
ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、非ペプチドＧＬＰ−１作動物質である。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、非ペプチドＧＬＰ−１部分作動物質である。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、非ペプチドＧＬＰ−１感作物質である。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＧＬＰ−２またはグルカゴン受容体に対するＧＬＰ−１受容体の選択的作動物質である。
ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＧＬＰ−１と競合することなく、ＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、未変性ＧＬＰ−１と競合することなく、ＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、ＧＬＰ−１と競合することなく、ＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、未変性ＧＬＰ−１と競合することなく、ＧＬＰ−１受容体を活性化する。
ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ヒトＧＬＰ−１と競合することなく、ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、未変性ヒトＧＬＰ−１と競合することなく、ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、ヒトＧＬＰ−１と競合することなく、ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、未変性ヒトＧＬＰ−１と競合することなく、ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する。
組成物および投与経路
別の態様では、本発明は、薬学的組成物（すなわち、製剤）を提供する。薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と混合されるこれらの式またはそのいずれかの亜属内のいずれかの種を含む、式（Ｉ'）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）のいずれかの化合物、またはそのいずれかの亜属を含むことができる。しばしば、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
本発明の組成物および方法は、典型的には、ヒト患者の療法に使用されるが、それらは、類似するまたは同一の疾患を治療するために、獣医医療でも使用され得る。組成物は、例えば、霊長類および家畜化哺乳類を含むが、これらに限定されない哺乳類を治療するために使用され得る。本発明の組成物は、化合物の１つ以上の幾何学および光学異性体を含み、各化合物は、異性体または１つ以上の精製された異性体のラセミ混合物である。
本発明に使用するのに適した薬学的組成物は、活性成分が意図される目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に、本明細書に開示される詳細を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
適切な賦形剤は、当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提供する。特定の賦形剤が薬学的組成物または投与形態への組み込みに適するかどうかは、投与方法を含むが、これに限定されない当該技術分野に周知の種々の要因に依存する。例えば、錠剤等の経口投与形態は、非経口投与形態での使用に適さない賦形剤を含有する場合がある。特定の賦形剤の適切性は、投与形態中の特定の活性成分に依存する場合もある。例えば、ある活性成分の分解が、ラクトース等のある賦形剤により、または水に曝されるときに加速される場合がある。一級または二級アミンを含む活性成分は、そのような加速された分解を特に受けやすい。したがって、ラクトース、他の単糖類もしくは二糖類が存在する場合、それらをほとんど含有しない薬学的組成物および投与形態を本明細書において提供する。本明細書に使用される「ラクトースを含まない」という用語は、ラクトースが存在する場合、その量が活性成分の分解速度を実質的に増加するのに不十分であることを意味する。一実施形態では、ラクトースを含まない組成物は、本明細書に提供される、活性成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を含む。別の実施形態では、ラクトースを含まない投与形態は、活性成分、微結晶質セルロース、アルファ化澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
本明細書に提供される化合物は、単独で、または本明細書に提供される１つ以上の他の化合物と組み合わせて投与され得る。本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物は、経口、非経口、および局所投与用の種々の投与形態に製剤化され得る。薬学的組成物は、遅延放出、延長放出、持効性放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、加速放出、急速放出、標的放出、プログラム放出、および胃滞留投与形態を含む、徐放性投与形態としても製剤化され得る。これらの投与形態は、当業者に公知の従来の方法および技法に従い調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上記、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ ｅｄ．、Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００８を参照）。
一実施形態では、経口投与用の投与形態で、本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、非経口投与用の投与形態で、本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む薬学的組成物を提供する。
また別の実施形態では、局所投与用の投与形態で、本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書に提供される薬学的組成物は、単位投与形態または多回投与形態で提供され得る。本明細書に使用される単位投与形態とは、ヒトおよび動物の対象に投与するのに適した物理的に分離した単位を指し、当該技術分野に公知のように個別にパッケージ化される。各単位用量は、必要な薬学的担体または賦形剤に関連して、所望の治療効果を生成するのに十分な所定量の活性成分（複数可）を含有する。単位投与形態の例としては、アンプル、シリンジ、および個別にパッケージ化された錠剤およびカプセルが挙げられる。例えば、１００ｍｇの単位用量は、パッケージ化された錠剤またはカプセル中に約１００ｍｇの活性成分を含有する。単位投与形態は、画分またはその倍数単位で投与され得る。多回投与形態は、分離された単位投与形態で投与される単一容器にパッケージ化された複数個の同一の単位投与形態である。多回投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶が挙げられる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、１回、または時間をあけて複数回で投与され得る。正確な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重、および状態により変動し、既知の検査プロトコルを使用して、または生体内もしくは生体外検査または診断データからの推論により経験的に決定され得ることを理解する。あらゆる特定の個人についての特定の投与レジメンは、個人の要求、および製剤を投与する、またはその投与を管理する者の専門的な判断により、時間とともに調節されるべきであることをさらに理解する。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、カプセルとして製剤化され、それぞれ、１００ｍｇの本明細書に提供される化合物（活性成分）、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇステアリン酸マグネシウムを含む。ある実施形態では、カプセルは、それぞれ、粉末活性成分（１００ｍｇ）、ラクトース（１５０ｍｇ）、セルロース（５０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）を含む標準的な２個の硬ゼラチンカプセルを充填することにより調製される。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、軟ゼラチンカプセルとして製剤化され、それぞれ、１００ｍｇの本明細書に提供される化合物（活性成分）、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および分散性油、一実施形態では、大豆油、綿実油、もしくはオリーブ油を含む。ある実施形態では、軟ゼラチンカプセルは、分散性油中の活性成分の混合物をゼラチンの中に注入して、それぞれ、１００ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成することにより調製される。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、錠剤として製剤化され、それぞれ、１００ｍｇの本明細書に提供される化合物（活性成分）、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶質セルロース、１１ｍｇの澱粉、および９８．８ｍｇのラクトースを含む。錠剤は、当業者に公知のあらゆる方法により調製され得る。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、注射剤として製剤化され、これは、１０容量％のプロピレングリコール中に１１．５重量％の本明細書に提供される化合物（活性成分）、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。ある実施形態では、注射剤は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコール中に攪拌することにより調製される。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、経口投与用の懸濁液として製剤化され、各５ｍＬ中、１００ｍｇの本明細書に提供される微細分割された化合物（活性成分）、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、１００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液ＵＳＰ、および０．０２５ｍＬのバニリンを含む。
Ａ．経口投与
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、経口投与用に固体、半固体、または液体投与形態で提供され得る。本明細書に使用される経口投与は、口腔内、舌、および舌下投与も含む。適切な経口投与形態は、錠剤、溶融錠剤（ｆａｓｔｍｅｌｔ）、咀嚼錠、カプセル、糖衣錠剤、ピル、ストリップ、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューイングガム、バルク粉末、発泡性もしくは非発泡性の粉末または顆粒、経口用ミスト、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウエハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、エリキシル剤、およびシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分（複数可）に加え、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移行防止剤（ｄｙｅ−ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、風味剤、乳化剤、懸濁剤および分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに二酸化炭素の供給源を含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有することができる。
結合剤または顆粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）は、錠剤が圧縮後に原形を保つことを確実にするために、凝集性を付与する。適切な結合剤または顆粒剤は、澱粉類（コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、およびアルファ化澱粉（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）等）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトース等）、天然および合成ゴム（アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドモスの抽出物、パンワーガム、ガッチガム、イサゴール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、カラマツアラボガラクタン、粉末トラガント、およびグアーガム等）、セルロース（エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等）、微結晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ）等）、ならびにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。適切な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物中の結合剤または充填剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。結合剤または充填剤は、本明細書に提供される薬学的組成物中に約５０〜約９９重量％で存在し得る。
適切な希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、および粉砂糖を含むが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量で存在するとき、いくつかの圧縮錠剤に、咀嚼により口の中で崩壊を可能にする特性を付与することができる。そのような圧縮錠剤は、咀嚼錠剤として使用され得る。本明細書に提供される薬学的組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。
適切な崩壊剤は、寒天、ベントナイト、セルロース（メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなど）、木材産物、海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、ガム類（グアーガムおよびビーガムＨＶなど）、柑橘類の果肉、架橋セルロース（クロスカルメロースなど）、架橋ポリマー（クロスポビドンなど）、架橋澱粉、炭酸カルシウム、微結晶質セルロース（グリコール酸ナトリウム澱粉など）、ポラクリリンカリウム、澱粉類（コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、およびアルファ化澱粉など）、粘度、整列、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。本明細書に提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。本明細書に提供される薬学的組成物は、約０．５〜約１５重量％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有することができる。
適切な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリコール類（ベヘン酸グリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油を含む）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、澱粉、リコポディウム、シリカもしくはシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）など）、ならびにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物は、約０．１〜約５重量％の潤滑剤を含有することができる。
適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）および石綿を含まないタルクを含むが、これらに限定されない。適切な着色剤は、承認済みの認証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素およびアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、ならびに染色レーキのいずれか、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。染色レーキは、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸収させ、色素の不溶性形態を得ることによる組合物である。適切な風味剤は、果物等の植物から抽出した天然香料、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチル等の心地よい風味感覚を生成する化合物の合成混合物を含むが、これらに限定されない。適切な甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味剤（サッカリンおよびアスパルテームなど）を含むが、これらに限定されない。適切な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイトおよび界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミンなど）を含むが、これらに限定されない。適切な懸濁剤および分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガント、ビーガム、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。適切な防腐剤は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香添加、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含むが、これらに限定されない。適切な湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。適切な溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含むが、これらに限定されない。エマルジョンに利用される適切な不溶性液体は、鉱物油および綿実油を含むがこれらに限定されない。適切な有機酸は、クエン酸および酒石酸を含むが、これらに限定されない。二酸化炭素の適切な供給源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
多くの担体および賦形剤が、同じ製剤中でも複数の機能を果たすことを理解するべきである。
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、圧縮錠剤、擦り込み錠剤、咀嚼ロゼンジ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、もしくは腸溶コーティング錠剤、糖コート、またはフィルムコート錠剤として提供され得る。腸溶コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸で溶解または崩壊し、よって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニアと化合したセラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖コート錠剤は、不快な味または臭いを覆い、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る糖コーティングにより包囲された圧縮錠剤である。フィルムコートされた錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的な特徴を付与する。多重圧縮錠剤は、層状錠剤およびプレスコートもしくはドライコートされた錠剤を含む、２つ以上の圧縮サイクルにより作製された圧縮錠剤である。
錠剤投与形態は、粉末、結晶、もしくは顆粒の形態の活性成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／もしくは着色剤を含む、本明細書に記載される１つ以上の担体もしくは賦形剤と組み合わせて調製され得る。風味剤および甘味剤は、咀嚼錠剤およびロゼンジ剤の形成に特に有用である。
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、澱粉、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る、軟カプセルまたは硬カプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られる硬ゼラチンカプセルは、２つの部分からなり、一方がもう一方の上にかぶさり、よって活性成分を完全に密封する。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似するポリオールを添加することにより可塑化される、ゼラチンシェル等の柔かい球形のシェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有することができる。適切な防腐剤は、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書に提供される液体、半固体、および固体投与形態は、カプセルの中に封入され得る。適切な液体および半固体投与形態は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリドに溶液および懸濁液を含む。そのような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に記載されるように調製され得る。カプセルは、活性成分の溶解を変更または維持するために、当業者に公知のようにコーティングもされ得る。
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップを含む、液体および半固体投与形態で提供され得る。エマルジョンは、水中油型または油中水型であり得る、１つの液体が別の液体中に小さい球体の形態で分散される、二相系である。エマルジョンは、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含んでもよい。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を含んでもよい。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール）等の薬学的に許容されるアセタール、およびプロピレングリコールおよびエタノール等の１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含んでもよい。エリキシル剤は、透明で加糖の水性アルコール溶液である。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮された水性溶液であり、これも防腐剤を含有してもよい。液体投与形態において、例えば、ポリエチレングリコールの溶液は、投与のために便宜上測定される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈され得る。
他の有用な液体および半固体投与形態は、本明細書に提供される活性成分（複数可）、および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含む（ここで、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含有するものを含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、二亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸、およびジチオカルバメート糖の１つ以上の抗酸化剤をさらに含むことができる。
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、リポソーム、ミセル、微粒子、またはナノ系の形態でも提供され得る。ミセル形態は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製され得る。
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、液体投与形態に再構成される非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として提供され得る。非発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含んでもよい。発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含んでもよい。
着色剤および風味剤は、上記の投与形態の全てにおいて使用され得る。
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出の形態を含む、即時放出または徐放投与形態として製剤化され得る。
Ｂ．非経口投与
本明細書に提供される薬学的組成物は、局所投与もしくは全身投与用に、注射、注入、または移植により非経口的に投与され得る。本明細書に使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、膀胱内、および皮下投与を含む。
非経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノ系、および注射前に液体の溶液もしくは懸濁液に適した固体形態を含む、非経口投与に適するあらゆる投与形態に製剤化され得る。そのような投与形態は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従い調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記を参照）。
非経口投与用に意図される薬学的組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、抗凍結剤、凍結保護剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、および不活性ガスを含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含むことができる。
適切な水性ビヒクルは、水、食塩水、生理食塩水、もしくはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張デキストロース注射剤、無菌水注射剤、テキストロースおよび乳酸リンゲル注射剤を含むがこれらに限定されない。適切な非水性ビヒクルは、植物由来の固定油、ひまし油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、およびココナッツ油の中間鎖トリグリセリド、ならびにパームシード油を含むが、これらに限定されない。適切な水混和性ビヒクルは、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。
適切な抗菌剤または防腐剤は、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。適切な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含むが、これらに限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸塩およびクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩および二亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含むが、これに限定されない。適切な懸濁剤および分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含むが、これに限定されない。適切なｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない。適切な錯化剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含むシクロデキストリン類を含むが、これらに限定されない。
本明細書に提供される薬学的組成物が複数投与形態用に製剤化されるとき、複数投与非経口製剤は、静菌性または静真菌性の濃度で、抗菌剤を含有しなければならない。全ての非経口製剤は、当該技術分野に公知であり、実践されているように無菌でなければならない。
一実施形態では、非経口投与用の薬学的組成物は、すぐに使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末および皮下用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性製品として提供される。また別の実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用できる無菌懸濁液として提供される。また別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、無菌の乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用できる無菌エマルジョンとして提供される。
非経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出の形態を含む、即時放出または徐放投与形態として製剤化され得る。
非経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、移植されたデポ剤として投与するために、懸濁液、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化され得る。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、体液には不溶性であるが、薬学的組成物中の活性成分が拡散することができる外側ポリマー膜により包囲される、固体内側マトリクスに分散される。
適切な内側マトリクスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化または未可塑化塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、親水性ポリマー（アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解酢酸ポリビニルを含むが、これらに限定されない。
適切な外側ポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、塩化ポリビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含むが、これらに限定されない。
Ｃ．局所投与
本明細書に提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される局所投与は、真皮（内）、結膜、角膜内、眼球内、眼部、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
本明細書に提供される薬学的組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、ドレッシング、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡体、フィルム、エアロゾル、潅注剤、スプレー、坐剤、包帯、および皮膚用パッチを含む、局所または全身作用のための局所投与に適するあらゆる投与形態に製剤化され得る。本明細書に提供される薬学的組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、微粒子、ナノ系、およびそれらの組み合わせも含むことができる。
本明細書に提供される局所製剤に使用するのに適した薬学的に許容される担体および賦形剤は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、浸透増強剤、抗凍結剤、凍結保護剤、増粘剤、および不活性ガスを含むがこれらに限定されない。
薬学的組成物は電気穿孔、イオン導入、音波導入、超音波導入、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）等の顕微針もしくは針なし注射により局所的にも投与され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏ビヒクルは、油性または炭化水素のビヒクル（豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリンを含む）、乳化性もしくは吸収ビヒクル（親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および無水ラノリン等）、水除去ビヒクル（親水性軟膏）、水溶性軟膏ビヒクル（種々の分子量のポリエチレングリコール）、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンもしくは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかのエマルジョンビヒクル（セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、およびステアリン酸を含む）を含む（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記を参照）。これらのビヒクルは、軟化剤であるが、一般に、抗酸化剤および防腐剤の添加を必要とする。
適切なクリーム基材は、水中油型または油中水型であり得る。適切なクリームビヒクルは、水洗性であってもよく、油相、乳化剤、および水性相を含有する。油相は、「内相」とも呼ばれ、一般に、ワセリンおよびセチルもしくはステアリルアルコール等の脂肪アルコールから構成される。水性相は、必ずしもそうではないが、通常、体積が油相を上回り、一般に、保湿剤を含有する。クリーム製剤での乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤であり得る。
ゲルは、半固体の懸濁型の系である。単相ゲルは、液状担体に実質的に均一に分散された有機巨大分子を含有する。適切はゲル化剤は、架橋されたアクリル酸ポリマー（カルボマー、カルボキシポリアルキレン、およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）等）、親水性ポリマー（ポリ酸化エチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等）、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース等）、ガム（トラガントおよびキサンガム）、アルギン酸ナトリウム、ならびにゼラチンを含むが、これらに限定されない。均一のゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤が添加され得るか、またはゲル化剤が研和、機械混合、および／または攪拌により分散され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、坐剤、膣坐剤、ブジー剤、湿布剤もしくはパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、硬膏剤、避妊薬、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、発泡体、スプレー、または浣腸剤の形態で、直腸的に、尿道的に、膣的に、または膣周囲的に（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌｌｙ）投与され得る。これらの投与形態は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記に記載される従来のプロセスを使用して製造され得る。
直腸坐剤、尿道坐剤、および膣坐剤は、身体開口部の中への挿入のために固形体であり、これは、常温では固体であるが、体温で溶ける、または軟化し、開口部の内側で活性成分（複数可）を放出する。直腸坐剤および膣坐剤に利用される薬学的に許容される担体は、本明細書に提供される薬学的組成物とともに製剤化されるとき、体温付近で融点を引き起こす硬化剤等の基材またはビヒクル、および亜硫酸水素塩および二亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化剤を含む。適切なビヒクルは、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白ろうおよび黄ろう、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの適切な混合物、ならびにヒドロゲル（ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、およびポリアクリル酸）を含むが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせも使用され得る。直腸坐剤および膣坐剤は、圧縮または成形により調製され得る。直腸坐剤および膣坐剤の典型的な重量は、約２〜約３ｇである。
本明細書に提供される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル形成溶液、溶液用の粉末、ゲル、眼球挿入剤、および移植片の形態で、眼科的に投与され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は鼻腔内的に、または吸入により呼吸気管に投与され得る。薬学的組成物は、単独で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤と組み合わせて、加圧容器、ポンプ、スプレー、微小ミストを生成するために電気推力学を使用するアトマイザー等のアトマイザー、またはネブライザーを使用して送達するために、エアロゾルまたは溶液の形態で提供され得る。薬学的組成物は、単独で、またはラクトースもしくはリン脂質等の不活性担体と組み合わせて、吹送用の乾燥粉末、および点鼻薬としても提供され得る。吹送使用において、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体付着剤を含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーに使用するための溶液または懸濁液は、本明細書に提供される活性成分の放出を分散、可溶化、または拡張するために、エタノール、水性エタノール、もしくは適切な代替剤、溶媒としての推進剤、および／またはトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含有するように製剤化され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下等の吸入によって送達するの適した大きさに微細化され得る。そのような大きさの粒子は、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、またはスプレー乾燥等の当業者に公知の粉砕方法を使用して調製され得る。
吸入器または吹送器に使用するためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書に提供される薬学的組成物の粉末ミックス、ラクトースもしくは澱粉等の適切な粉末基材、およびｌ−ロイシン、マンニトール、もしくはステアリン酸マグネシウム等の性能修飾剤を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物、または一水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤または担体は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含むが、これらに限定されない。吸入および鼻腔内投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、メントールおよびレボメントール等の適切な風味、ならびに／またはサッカリンおよびサッカリンナトリウム等の甘味料をさらに含むことができる。
局所投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出の形態を含む、即時放出または徐放であるように製剤化され得る。
Ｄ．徐放
本明細書に提供される薬学的組成物は、徐放投与形態として製剤化され得る。本明細書に使用される「徐放」という用語は、同じ経路で投与されたときに、活性成分（複数可）の放出の速度または場所が即時投与形態と異なる投与形態を指す。徐放投与形態は、遅延放出、延長放出、持効性放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、加速および急速放出、標的放出、プログラム放出、ならびに胃滞留投与形態を含むが、これらに限定されない。徐放投与形態での薬学的組成物は、マトリクス制御放出デバイス、浸透制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微粒子、リポソーム、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない当業者に公知の種々の徐放デバイスおよび方法を使用して調製され得る。活性成分（複数可）の放出速度は、活性成分（複数可）の粒径および多形性を変化させることによっても修飾され得る。
徐放の例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９５８，４５８号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，２７０，７９８号、第６，３７５，９８７号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、第６，６２３，７５６号、第６，６９９，５００号、第６，７９３，９３６号、第６，８２７，９４７号、第６，９０２，７４２号、第６，９５８，１６１号、第７，２５５，８７６号、第７，４１６，７３８号、第７，４２７，４１４号、第７，４８５，３２２号、Ｂｕｓｓｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．２００１，１８，４３３−４５８；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．、Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ ＡＧ：２００５、Ｍａｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２００５，２，８５５−８７１、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２００５，２，１０３９−１０５８；Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｉｊｅｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００６、Ｂａｄａｗｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００７，９，９４８−９５９；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，上記、Ｃｏｎｗａｙ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｆｏｒｍｕｌ．２００８，２，１−８、Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２００８，６８，１１−１８、Ｎａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２００８，５，２８２−２８９、Ｇａｌｌａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００８，１３，４１３−４２３、Ｃｈｒｚａｎｏｗｓｋｉ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００８，９，６３５−６３８、Ｃｈｒｚａｎｏｗｓｋｉ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００８，９，６３９−６４５、Ｋａｌａｎｔｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｆｏｒｍｕｌ．２００９，３，４９−６３、Ｓａｉｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｆｏｒｍｕｌ．２００９，３，６４−７０、およびＲｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００９，１３４，７４−８０に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
１．マトリクス制御放出デバイス
徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製作され得る。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ； Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：１９９９；Ｖｏｌ２．のＴａｋａｄａ ｅｔ ａｌ．を参照のこと。
ある実施形態では、徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、多糖およびタンパク質等の、合成ポリマーならびに天然に生じるポリマーおよび誘導体を含むが、これらに限定されない水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーである浸食性マトリクスデバイスを使用して製剤化される。
浸食性マトリクスを形成するのに有用な材料は、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン、寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガントガム、カラゲナン、ガッチガム、グアーガム、キサンガム、およびスクレログルカン、澱粉類（デキストリンおよびマルトデキストリン等）、親水性コロイド（ペクチン等）、リン脂質（レシチン等）、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、セルロース（エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸セルロースヒドロキシプロピルメチル（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、脂肪酸グリセロールエステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標），Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリアクチド、Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸、および他のアクリル酸誘導体（ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリレート）のホモポリマーおよびコポリマーを含むが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、非浸食性マトリクスデバイスを用いて製剤化される。活性成分（複数可）は不活性マトリクス中に溶解または分散され、投与されると、本質的に、不活性マトリクスを通して拡散により放出される。非浸食性マトリクスデバイスとして使用するのに適した材料は、不溶性プラスチック類（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、塩化ポリビニル、アクリル酸メチル−メチルアクリレートコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、および炭酸シリコーンコポリマー等）、親水性ポリマー（エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋された部分的に加水分解された酢酸ポリビニル等）、ならびに脂肪化合物（カルナウバワックス、微結晶質ワックス、およびトリグリセリド等）を含むが、これらに限定されない。
マトリクス制御放出系において、所望の放出動態は、例えば、利用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマーおよび／もしくは活性成分（複数可）の粒径、活性成分（複数可）対ポリマーの比率、ならびに組成物中の他の賦形剤もしくは担体を介して制御され得る。
徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、直接的な圧縮、乾式造粒もしくは湿式造粒、その後、圧縮および溶融造粒、その後圧縮を含む、当業者に公知の方法により調製され得る。
２．浸透制御放出デバイス
徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、１チャンバ系、２チャンバ系、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押出コア系（ＥＣＳ）を含むが、これらに限定されない浸透制御放出デバイスを使用して製作され得る。一般に、そのようなデバイスは、（ａ）活性成分を含有するコア、および（ｂ）コアを封入する少なくとも１つの送達ポートを有する半透過性膜の少なくとも２つの構成要素を有する。半透過性膜は、送達ポート（複数可）を通した押出により薬物を放出させるように、使用の水性環境から水のコアへの流入を制御する。
活性成分（複数可）に加え、浸透デバイスのコアは、任意に、使用の環境から水をデバイスのコアの中に移送するための推進力を作り出す浸透剤を含む。浸透剤のクラスの１つは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも呼ばれる、水膨潤性親水性ポリマーである。浸透剤として適切な水膨潤性親水性ポリマーは、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー、多糖類（アルギン酸カルシウム、ポリ酸化エチレン（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマー（メチルメタクリレートおよび酢酸ビニル等）とのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロック、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）を含有する親水性ポリウレタン、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンガム、ならびにグリコール酸ナトリウム澱粉を含むが、これらに限定されない。
浸透剤の他のクラスは、周囲のコーティングのバリアにわたって浸透圧の勾配に影響を及ぼすように、水を吸収することができるオスモゲンである。適切なオスモゲンは、無機塩（硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウム等）、糖類（デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール等）、有機酸類（アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸等）、尿素、ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
異なる溶解速度の浸透剤は、どのくらい急速に活性成分（複数可）が最初に投与形態から送達されるかに影響を及ぼすように利用され得る。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（登録商標）ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）等の非結晶糖類は、所望の治療作用を直ちに生成するために、最初の数時間の間に即時送達を提供し、長時間にわたり所望のレベルの治療または予防的作用を維持するために、漸進的かつ継続的に残量を放出するように使用され得る。この場合、活性成分（複数可）は、代謝および排出される活性成分の量を置換するような速度で放出される。
投与形態の性能を強化する、または安定性もしくは処理を促進するために、コアは、本明細書に記載される広範な他の賦形剤および担体も含む。
半透過性膜を形成するのに有用な材料は、生理的に適切なｐＨで透水性かつ水不溶性であるか、または架橋等の化学変成により水不溶性が付与されやすい、種々のグレードのアクリル類、ビニル類、エーテル類、ポリアミド類、ポリエステル類、およびセルロース誘導体を含む。コーティングを形成するのに有用な適切なポリマーの例としては、可塑化、未可塑化、および強化性酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、コハク酸ＣＡ、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ジメチルアミノ酢酸ＣＡ、ＣＡ炭酸エチル、クロロ酢酸ＣＡ、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡスルホン酸メチル、ＣＡスルホン酸ブチル、ＣＡ ｐ−スルホン酸トルエン、酢酸寒天、三酢酸アミロース、β酢酸グルカン、β三酢酸グルカン、アセトアルデヒド酢酸ジメチル、イナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン−酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルならびにポリ−（メタクリル）酸およびエステル、ならびにそのコポリマー、澱粉、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスを含む。
半透過性膜は、また疎水性の微細孔膜であってもよく、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されるように、孔は、実質的にガスで充填され、水性培地で湿潤されないが、水蒸気に透過性である。そのような疎水性だが、水蒸気透過性の膜は、典型的には、ポリアルケンポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックス等の、疎水性ポリマーから構成される。
半透過性膜上の送達ポート（複数可）は、機械ドリルまたはレーザードリルでコーティング後に形成され得る。送達ポート（複数可）は、水溶性材料の栓の浸食により、またはコアの凹部上の膜の薄い部分の断裂により原位置でも形成され得る。加えて、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセス中に形成され得る。
放出される活性成分（複数可）の総量および放出速度は、実質的に、半透過性膜の厚さおよび多孔度、コアの組成、ならびに送達ポートの数、大きさ、および位置を介して調節され得る。
浸透制御放出投与形態の薬学的組成物は、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載されるさらなる従来の賦形剤または担体をさらに含むことができる。
浸透制御放出投与形態は、当業者に公知の従来の方法および技法に従い調製され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上記；Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５，３５，１−２１、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００，２６，６９５−７０８、およびＶｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２，７９，７−２７を参照のこと。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、活性成分（複数可）および他の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、コアをコーティングする非対称浸透膜を含むＡＭＴ制御放出投与形態として製剤化される。米国特許第５，６１２，０５９号および国際特許出願公開第ＷＯ２００２／１７９１８号を参照のこと。ＡＭＴ制御放出投与形態は、直接的な圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法および技法に従い調製され得る。
ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、活性成分（複数可）、ヒドロキシエチルセルロース、および他の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、コアをコーティングする浸透膜を含むＥＳＣ制御放出投与形態として製剤化される。
３．多粒子制御放出デバイス
徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲の多様な粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製作され得る。そのような多粒子は、乾式および湿式造粒、押出／球状化、ローラ圧縮、溶融凝固、およびスプレーコーティングシードコアを含む、当業者に公知のプロセスにより作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ Ｅｄ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ Ｅｄ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照のこと。
本明細書に記載される他の賦形剤または担体は、多粒子の処理および形成を補助するために、薬学的組成物と混合され得る。得られた粒子は、それ自体が多粒子デバイスを構成することができるか、または腸溶ポリマー、水膨潤性ポリマー、および水溶性ポリマー等の、種々のフィルム形成材料でコーティングされ得る。多粒子は、カプセルまたは錠剤としてさらに処理され得る。
４．標的送達
本明細書に提供される薬学的組成物は、治療される対象の特定の組織、受容体、または身体の他の領域を標的とするようにも製剤化され得、リポソームベース、再封赤血球ベース、および抗体ベースの送達系を含む。例としては、米国特許第５，７０９，８７４号、第５，７５９，５４２号、第５，８４０，６７４号、第５，９００，２５２号、第５，９７２，３６６号、第５，９８５，３０７号、第６，００４，５３４号、第６，０３９，９７５号、第６，０４８，７３６号、第６，０６０，０８２号、第６，０７１，４９５号、第６，１２０，７５１号、第６，１３１，５７０号、第６，１３９，８６５号、第６，２５３，８７２号、第６，２７１，３５９号、第６，２７４，５５２号、第６，３１６，６５２号、および第７，１６９，４１０号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤の併用
本発明の化合物は、単独で、または別の治療剤、すなわち、さらなる治療剤と併用して使用され得る。本発明は、そのような治療を必要とする対象に、前記障害を治療するのに有用な治療有効量の治療剤を投与し、かつ同じ対象に治療有効量の本発明の調節因子、すなわち本発明の化合物を投与することにより、関連する状態または疾患を治療するための方法を提供する。治療剤および調節因子は、「同時投与」、すなわち、個別の薬学的組成物として、または単一薬学的組成物に混合されるいずれかで、一緒に投与され得る。「一緒に投与される」とは、治療剤および調節因子は、異なる時間および異なる頻度を含む、個別にも投与され得るということである。調節因子は、経口的、静脈内、筋肉内、経鼻的等の、あらゆる公知の経路で投与され得、治療剤も、あらゆる従来の経路で投与され得る。多くの実施形態では、調節因子および治療剤のうちの少なくとも１つ、任意にその両方が経口的に投与され得る。
本明細書に使用される「併用して」という用語は、２つ以上の療法（例えば、１つ以上の予防剤および／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、「併用して」という用語の使用は、療法（例えば、予防剤および／または治療剤）が疾患または障害を有する対象に投与される順序を限定しない。第１の療法（例えば、本明細書に提供される化合物等の予防剤または治療剤）は、対象に第２の療法（例えば、予防剤または治療剤）の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間前）、それと同時に、またはその投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与され得る。３剤療法も本明細書において想定される。
本明細書に使用される「相乗」という用語は、状態、障害、または疾患を防止する、治療する、または管理するために使用されてきた、または現在使用されている、本明細書に提供される化合物と別の療法（例えば、予防剤または治療剤）との併用を含み、これは療法の付加効果より効果的である。療法の併用（例えば、予防剤または治療剤の併用）の相乗作用は、状態、障害、または疾患を有する対象への、療法のうちの１つ以上のより低い投与量の使用および／または前記療法のより少ない投与頻度を可能にする。療法（例えば、予防剤または治療剤）のより低い投与量を利用する、かつ／またはより少ない頻度で前記療法を投与する能力は、状態、障害、または疾患の防止、治療、または管理における前記療法の有効性を低下させることなく、対象に前記療法の投与に関連する毒性を低減する。加えて、相乗作用は、状態、障害、または疾患の防止、治療、または管理における薬剤の有効性の向上をもたらすことができる。最後に、療法の併用（例えば、予防剤または治療剤の併用）の相乗作用は、いずれかの療法単独の使用に関連する有害もしくは望ましくない副作用を回避するまたは低減させることができる。
本明細書に提供される化合物は、抗糖尿病剤、抗肥満もしくは食欲調節剤、降圧剤、増ＨＤＬ剤、コレステロール吸収調節因子、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節因子、選択的アンドロゲン受容体調節因子、化学療法剤、および／または５−ＨＴ３もしくは５−ＨＴ４受容体調節因子等の、別の治療剤と併用して、またはそれらと交互に投与され得る。併用療法において、２つ以上の薬剤の有効投与量が一緒に投与され、一方で、交互もしくは経時ステップ療法では、有効投与量の各薬剤は、遂次的に、または経時的に投与される。与えられる投与用は、薬物の吸収率、不活性化率、および***率、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。投与量の値は、緩和される状態の重症度によっても変動することに留意する。あらゆる特定の対象についての特定の投与レジメンおよびスケジュールは、個人の要求、および組成物を投与する、またはその投与を管理する者の専門的な判断により、時間とともに調節されるべきであることをさらに理解する。
抗糖尿病剤の適切な例としては、インスリン（インスリン誘導体および模倣物を含む）、インスリン分泌促進物質（スルホニル尿素（例えばグリピジド、グリブリド、またはアマリール）を含む）、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド（メグリチニド（例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド）を含む）、インスリン感受性増強薬（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＰＴＰ−１１２）を含む）、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤（ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、Ｎ，Ｎ−５７−０５４４１、またはＮ，Ｎ−５７−０５４４５を含む）、ＲＸＲリガンド（ＧＷ−０７９１またはＡＧＮ−１９４２０４を含む）、ナトリウム依存グルコース共輸送体阻害剤（Ｔ−１０９５を含む）、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤（ＢＡＹ Ｒ３４０１を含む）、ビグアニド（メトホルミンを含む）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースを含む）、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）（ＧＬＰ−１類似体および模倣物（例えば、エキセンディン−４、エクセナチド（ＢＹＴＴＡ（商標））、またはリラグルチド）を含む）、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤（ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、またはＧＳＫ２３Ａを含む）、ＡＧＥ解裂剤、およびチアゾリドン誘導体（グリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼン−スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、もしくは非グリタゾン型ＰＰＡＲ−作動薬（例えば、ＧＩ−２６２５７０）を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
抗肥満／食欲調節剤の適切な例としては、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、ならびにプソイドエフェドリンおよびカンナビノイド受容体拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。
調製および実施例
本発明の化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＹ ３ｒｄ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ １９９２）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ２ｎｄ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ １９９１）等に記載される、当業者に公知の方法、技法、および材料を使用して合成され得る。本発明の化合物およびその中間体の調製に有用な開始材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ａｓｉｎｅｘ（Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ，ＮＣ）、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣｈｅｍＤｉｖ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＳＰＥＣＳ（Ｄｅｌｆｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ｔｉｍｔｅｃ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）、等の供給元から商業的に入手可能であるか、または代替的に、周知の合成方法により調製され得る（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）、”Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｆｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｖｏｌｕｍｅｓ １−２１，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１；”Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１、Ｍａｒｃｈ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１、Ｌａｒｏｃｋ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，”ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５を参照）。本化合物および／または開始材料を合成するための他の方法は、当該技術分野において説明されるか、または当業者に容易に明らかであるかのいずれかである。試薬および／または保護基の代替物は、上記に提供される参考文献および当業者に周知の他の概論に見出すことができる。
本化合物の調製は、保護および脱保護（例えば、アセタール基の形成および除去）の１つ以上のステップを含む場合がある。適切な保護基を選択するための指針は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に見出すことができる。加えて、調製は、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶化、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の種々の精製を含む場合がある。また、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外スペクトル分析（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶解析法、元素分析（ＥＡ）、ＨＰＬＣならびに質分析法（ＭＳ）等の化学反応生成物の識別および定量化についての化学分野において周知の種々の技法も使用され得る。調製は、化学分野において周知である保護および脱保護、精製、ならびに識別および定量化のあらゆる他の方法も伴うことができる。
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知のあらゆる方法により、または本明細書に記載される実施例に従い、調製、単離、または得ることができる。例として、式Ｉの化合物は、スキームＩに示されるように調製され得る。
化合物Ｉ−１を、臭素化試薬（例えば、ＮＢＳ）を用いて、任意に、ラジカル開始剤（例えば、ＡＩＢＮまたはＢＰＯ）の存在下で、臭素化し、臭化化合物Ｉ−２を得る。化合物Ｉ−２は、Ｎ−ベンジリデンＩ−３と結合し、ここで、任意に塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）および／または相移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）の存在下、基Ｌ１を適切な保護基ＰＧで保護し、化合物Ｉ−４を形成する。Ｌ１が−ＣＯＯＨであるとき、適切なＰＧ基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、またはベンジルを含み、よって、Ｌ１−ＰＧは、それぞれ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯ−ｔＢｕ、または−ＣＯＯＢｎである。ＨＣｌ／ＴＨＦ等の酸性条件下での脱保護は、化合物Ｉ−５をもたらす。次いで、基Ｒ４および／またはＲ５を導入し、アミノアルキル化、還元アミノ化、アシル化、スルホン化、尿素形成、またはカルバメート形成を含むが、これらに限定されない適切な化学作用を介して、化合物Ｉ−６を形成する。
１，２，４−オキサジアゾール誘導体を形成するために、化合物Ｉ−６をＮＨ２ＯＨで処理し、Ｎ−アシルオキシアミジンＩ−７を形成する。次いで、任意に、適切な塩基の存在下で、化合物Ｉ−７をカルボン酸Ａ−ＣＯＯＨの活性化誘導体で処理し、Ｎ−アイルオキシアミジン（ａｙｌｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ）Ｉ−８を得る。この反応におけるカルボン酸Ａ−ＣＯＯＨは、任意に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または重炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物等の試薬で活性化され得る。代替的に、酸塩化物、酸無水物、またはアシルイミダゾールも利用され得る。Ｎ−アイルオキシアミジンＩ−８を脱水素を介して環化し、任意に、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはフッ化テトラブチルアンモニウム等の塩基の存在下で、１，２，４−オキサジアゾールＩ−９を形成する。しかしながら、Ｎ−アイルオキシアミジンＩ−８は、いくつかの実施形態では、精製または分離される必要がない。ある実施形態では、アシル化および環化は、単一の連続ステップで実施される、つまり１，２，４−オキサジアゾールＩ−９は、単一ステップで、化合物Ｉ−７から形成される。オキサジアゾールＩ−９は、Ｃｌａｐｐ，”１，２，３− ａｎｄ １，２，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ”ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．６，Ｐｏｔｔｓ Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：１９８４；ｐｐ．３６６−３９１に記載される方法によっても作製される。次いで、化合物Ｉ−９の保護基ＰＧを除去し、化合物Ｉ−１０を形成し、これは、Ｌ１およびＰＧの化学構造により、塩基性、酸性、または還元条件下で達成され得る。例えば、Ｌ１が−ＣＯＯＨであるとき、脱保護は、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを使用して達成される。
Figure 2013518888
本明細書に提供される化合物は、標準的な化学操作によって、別の類似化合物に変換され得る。これらの化学操作は、当業者に公知であり、（ａ）保護基の除去（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）、（ｂ）それぞれ、二級もしくは三級アミン、チオエーテル、またはエーテルを形成するための、脱離基（例えば、ハロゲン化物、メシレート、またはトシレート）の一級もしくは二級アミン、チオール、またはアルコールとの置換、（ｃ）対応する尿素、アミド、カルバメート、もしくはスルホンアミドを提供するための、一級および二級アミンのイソシアネート、酸塩化物（もしくは他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキルアリール、または塩化スルホニルとの処理、ならびに（ｄ）アルデヒドを使用した、一級または二級アミンの還元アミノ化を含むが、これらに限定されない。
標記化合物の鏡像異性体は、分取キラルＨＰＬＣにより、または不斉合成を通して調製され得る。立体選択的合成の例として、式ＩＩ−８の化合物は、スキームＩＩに示されるように調製され得る。化合物ＩＩ−１をＮＨ２ＯＨを用いて処理し、Ｎ−アシルオキシアミジンＩＩ−２を形成する。次いで、化合物ＩＩ−２を、任意に適切な塩基の存在下で、カルボン酸Ａ−ＣＯＯＨの活性化誘導体を用いて処理し、脱水素を介して環化し、スキーム１に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体ＩＩ−３を形成する。次いで、化合物ＩＩ−３を、当業者に公知の標準的なネギシカップリング条件下で、３−ヨード−α−アミノ酸誘導体ＩＩ−４と結合させ、フェニルアラニン誘導体ＩＩ−５を形成する。反応は、通常、触媒量（５％）のパラジウム触媒（酢酸パラジウム）およびホスフィンリガンド（１０％、Ｐ（Ｏｔｏｌ）３等）の存在下、周囲温度（６０℃）で、適切な溶媒（ＤＭＦ等）中で実行される。モルホリン／ＤＭＦ等の酸性もしくは塩基性条件下でＰＧ２を脱保護し、化合物ＩＩ−６を得る。次いで、基Ｒ４および／またはＲ５を導入し、アミノアルキル化、還元アミノ化、アシル化、スルホン化、尿素形成、またはカルバメート形成を含むが、これらに限定されない適切な化学作用を介して、化合物ＩＩ−７を形成する。最後に、スキーム１に記載するものに類似する塩基性条件下で、保護基ＰＧ１の除去を実行した。
Figure 2013518888
本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解されるだろう。
本明細書に使用される、これらのプロセス、スキーム、および実施例に使用される符号および慣習は、特定の略記が具体的に定義されるかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのジャーナルに使用されるものと一致する。具体的には、以下の略記が実施例および本明細書にわたり使用されるが、これらに限定されない：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、Ｌ（リットル）、ｍＭ（ミリモル）、μＭ（マイクロモル）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｈｒまたはｈｒｓ（時間）、ｍｉｎ（分）、ＭＳ（質量分析法）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ａｃ（アセチル）、およびＡｃＯ（アセテート）、Ｂｎ（ベンジル）、ｎＢｕ（ブチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｅｔ（エチル）、Ｆｍｏｃ（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）、Ｍｅ（メチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｐｒ（プロピル）、ｉＰｒ（イソプロピル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（ジメチルエーテル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＰＥ（石油エーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム）、ＤＩＰＣ（１，３−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）、ＥＤＣＩ（３−エチル−１（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルカルボジイミド）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、およびＴＢＡＢ（臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）。
以下の実施例の全てにおいて、当業者に公知の標準の後処理および精製法が利用され得る。特に指示がない限り、全ての温度は、℃（摂氏）で表される。特に記載のない限り、全ての反応は室温で実施される。本明細書における合成方法論は、具体的な実施例の使用を通して適切な化学作用を示すものとし、本開示の範囲を示すものではない。
方法Ａ
実施例１：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸６
Figure 2013518888
ステップＡ．４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル。ＣＨＣｌ３（８００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１３５．０ｇ、１．０ｍｏｌ）およびＢＰＯ（１３．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、３回に分けてＮＢＳ（１７８．０ｇ、１ｍｏｌ）を添加した。還流で４時間、混合物を攪拌した。室温に冷却した後、溶液を飽和した水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の粘稠液として標記化合物（２３２ｇ）得、これは、さらに精製されずに、次のステップに直接使用された。
ステップＢ．２−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル。１．０Ｌのフラスコ中で、ＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中のエチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（２６７ｇ、１．０ｍｏｌ）と触媒Ｂｕ４ＮＢｒ（３２ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、４−（ブロモメチル−２−フルオロベンゾニトリル（２３２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｇ、２ｍｏｌ）を用いて順次処理した。次いで、室温で２４時間、混合物を攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、黄色の油状物として、エチル３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロパン酸（４００ｇ、１００％収率）を得た。未精製物を、終夜、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌ（６００ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。水相を飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１５３ｇ、最後の３ステップにおいて、収率６５％）。未精製物は、さらに精製されずに、直接、次にステップに使用された。
ステップＣ．３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル。１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｃｌ（１８５ｇ、０．７２ｍｏｌ）を、３０分間、０℃で、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中のエチル２−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸（１５３ｇ、０．６５ｍｏｌ）および１０％のＮａＨＣＯ３水性溶液（６００ｍＬ）の溶液に滴下してゆっくり添加した。室温で終夜、得られた溶液を攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の粘稠液として標記化合物（３０４ｇ、１００％収率）得た。未精製物は、さらに精製されずに、直接、次のステップに使用された。
ステップＤ．２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル。乾燥エタノール（４０００ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（エトキシカルボニル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチルカルバメート（３０４ｇ）およびＮａＨＣＯ３（２１４ｇ、２．５６ｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシアミン（１８０ｇ、２．５６ｍｏｌ）を添加した。還流で８時間、混合物を攪拌した。次いで、混合物を７８℃で濾過し、固体を取り除いた。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、３／１）により未精製物を精製し、淡黄色固体として標記化合物を得た。
ステップＥ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル。０℃で、塩化オキサリル（４．２７ｍＬ、４８．８ｍｏｌ）を、３０分間、ｔｅｒｔ−ブチル４−カルボン酸フェニルカルバメート（１１．６ｇ、４８．８ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．２ｍＬ）の溶液に滴下してゆっくり添加した。得られた溶液を２時間攪拌した後、濃縮して塩化アシルを得た。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を、ＴＨＦ−トルエン（１２５ｍＬ、１：４（ｖ／ｖ））中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（エトキシカルボニル）−２−（（Ｚ）−４−アミジノ−３−フルオロフェニル）−エチルカルバメート（１５ｇ、３０．４ｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。還流で終夜、混合物を攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を２ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、６／１〜２／１）により未精製物を精製し、淡黄色固体として標記化合物（８．２５ｇ、３９％収率）を得た。
Figure 2013518888
ステップＦ．２−アミノ−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝プロピオン酸エチルエステル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル（８．２５ｇ、１２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、モルホリン（３０ｍＬ）を添加した。室温で２時間、溶液を攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、順次、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２／１）により未精製物を精製し、淡黄色固体として標記化合物（４．１ｇ、７２．７％収率）を得た。
Figure 2013518888
ステップＧ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル。ＥＤＣＩ（０．０３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボン酸（０．０４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０．５時間、混合物を攪拌した後、２−アミノ−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．０９４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに５時間、混合物を攪拌した。ＥｔＯＡｃと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これは、さらに精製されずに、次のステップに使用された。
ステップＨ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸Ａ４４１。ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの溶液に、０℃で、１ＮのＮａＯＨ水性溶液を添加した。室温で５時間、混合物を攪拌した。ＡｃＯＨで混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより残留物を精製し、白色固体として標記化合物（０．０６４ｇ、最後の２ステップにおいて、５１．２％収率）を得た。
方法Ａ１
実施例２：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［（６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸３２
Figure 2013518888
ステップＡ．６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸。飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（１６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ）の混合物を、１００℃で２時間、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ合成機のマイクロ波で照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、水（２×５０ｍＬ）およびエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層および水層を分離した。水性部分のｐＨを、１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約１に調節した。次いで、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、標記化合物（１９１ｍｇ、９０％収率）を得た。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜、攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を混合物に添加し、有機層および水層を分離した。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で水性部分を抽出した。混合有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ、２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、標記化合物（５３ｍｇ、８０％収率）を得た。
ステップＣ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸Ａ４３７。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］プロピオン酸エチルエステル（５３ｍｇ）および水性ＬｉＯＨ溶液（２Ｎ、１ｍＬ）の溶液を、室温で３時間、攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、混合物のｐＨを、１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約２に調節した。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として標記化合物（２７．７ｍｇ、４３％収率）を得た。
Figure 2013518888
方法Ａ２
実施例３：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［（５−ｍ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．５−ｍ−トリルフラン−２−カルボン酸。窒素下で、プロパン−２−オール（５ｍＬ）中の３−メチルフェニルボロン酸（０．１３６ｇ、２ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモフラン−２−カルボキシレート（０．４０８ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．４２４ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７ｇ）を添加した。還流で５時間、反応混合物を攪拌した後、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で残留物を抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２０／１）により未精製物を精製し、無色の油状物を得た。室温で０．５〜１時間、メタノール（２ｍＬ）中の１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で油状物を処理した。次いで、溶液を濃縮し、５ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、濾過し、灰色固体として５−ｍ−トリルフラン−２−カルボン酸（０．２７９ｇ、最後の２ステップにおいて６９．１％収率）を得た。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（５−ｍ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸Ａ４４２。標記化合物は、５−ｐ−トリルフラン−２−カルボン酸の代わりに５−ｍ−トリルフラン−２−カルボン酸を使用し、化合物Ａ４４１について記載される手順を使用して調製された。
方法Ａ３
実施例４：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル。トルエン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−安息香酸エチルエステル（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ）、およびｔＢｕＯＮａ（１３０ｍｇ）の混合物を、９０℃で終夜、加熱した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水性ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で水性部分を抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（７６ｍｇ、３１％）を得た。
ステップＢ．３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（７６ｍｇ）、水性ＬｉＯＨ溶液（２Ｎ、１ｍＬ）の溶液を、室温で３時間、攪拌した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した後、溶液を濃縮し、１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ２に調節した。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、標記化合物（５７ｍｇ、８５％）を得た。
ステップＣ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸。標記化合物は、５−ｐ−トリルフラン−２−カルボン酸の代わりに４−ジエチルアミノ−安息香酸を使用し、実施例１に記載される手順に従い調製された。
方法Ａ４
実施例５：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸１８３
Figure 2013518888
ステップＡ．１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アジドベンゼン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）中のメチルｂｕｔ−３−イノエート（１．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、ＣｕＩ（０．１ｇ）を添加した。得られた混合物を２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。減圧下で、混合有機層を濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）で１時間処理し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰色固体として標記化合物（２．１ｇ、最後の２ステップにおいて７５％収率）を得、これは、さらに精製されずに、次のステップに直接使用された。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸。標記化合物は、５−ｐ−トリルフラン−２−カルボン酸の代わりに１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を使用し、実施例１に記載される手順を使用して調製された。
Figure 2013518888
方法Ａ５
実施例６：３−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸４０
Figure 2013518888
ステップＡ．エチル３−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパノエート。標記化合物は、ステップＧの５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用し、実施例６に記載される手順を使用して調製された。
ステップＢ．３−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸。ＴＨＦ中のエチル３−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパノエート（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１８ｍｇ）、および分子ふるい（５００ｍｇ）の攪拌溶液に、ピリジン（０．１ｍｌ）および（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ）を添加した。１２時間後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、エチルエステル（１４ｍｇ）を得、これを、実施例１のステップＨに記載されるようにＬｉＯＨで加水分解し、標記化合物を得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ａ６
実施例７：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸６５
Figure 2013518888
ステップＡ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル。３−クロロ−４−メチル−塩化ベンゼンスルホニル（５０ｍｇ）を、０℃で、１０％のＮａ２ＣＯ３水性溶液（３ｍＬ）に溶解した。次いで、アセトン（１．５ｍＬ）中の一等量の２−アミノ−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを、５分にわたって滴下して添加した。その後、室温で４時間、攪拌した。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。有機層を濃縮し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得、これは、さらに精製されずに、次にステップに直接使用された。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸。０℃で、アセトン（３ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの混合物に、水性ＮａＯＨ溶液（１０％、２ｍＬ）を５分で滴下して添加した。１．５時間攪拌した後、反応混合物を、希釈した水性ＨＣｌ溶液でｐＨ５に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗化合物（約７０ｍｇ）を得、ＨＰＬＣによりこれをさらに精製し、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：．δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
方法Ａ７
実施例８：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［４−（４−メチル− ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニルアミノ］−プロピオン酸７３
Figure 2013518888
ステップＡ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル。０℃に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（３３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（２７３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を形成した。４０分間、反応混合物を攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（２−（エトキシカルボニル）−２−アミノエチル）−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート（９４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、反応混合物にゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で３０分間、攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および１Ｎの水性ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を溶液に添加し、層を分離し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で水性部分を抽出した。混合有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として、オキサゾリジノン（１．１ｇ、８９％収率）を得た。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル。アセトニトリル（３ｍＬ）中のステップＡからのオキサゾリジノン（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１−（４−メチルベンジル）ピペラジン（２４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２．５時間、加熱した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｎの水性ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）をその溶液に添加した。層を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で水性部分を抽出した。混合有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として標記化合物（３２ｍｇ、６９％収率）を得た。
ステップＣ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニルアミノ］−プロピオン酸Ａ２８９。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２Ｎの水性ＬｉＯＨ溶液（０．５ｍＬ）の溶液を、室温で終夜、攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ２に調節した。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによりこれをさらに精製し、白色固体として標記化合物（５．１８ｍｇ、１７％収率）を得た。
方法Ａ８
実施例９：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−｛３−［５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸１９３
Figure 2013518888
ステップＡ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（１８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および飽和した水性ＮａＨＣＯ３（０．８ｍＬ）の溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（２−（エトキシカルボニル）−２−アミノエチル）−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を、室温で１時間、攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１８ｍＬ）、ピリジン（０．３ｍＬ）、および３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。次いで、得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。層を分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で水性部分を抽出した。混合有機層を水性ＨＣｌ溶液（１Ｎ、２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として標記化合物（３４３ｍｇ、５１％収率）を得た。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸Ａ４９７。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル（３４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および水性ＬｉＯＨ溶液（２Ｎ、２ｍＬ）の溶液を、室温で１時間、攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ２に調節した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として標記化合物（９３．５ｍｇ、２８％収率）を得た。
Figure 2013518888
方法Ａ９
実施例１０：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸６２
Figure 2013518888
ステップＡ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝プロピオン酸エチルエステルの溶液に、炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）、ＴＢＡＢ（１０ｍｇ）、および２，４−ジクロロ−ピリミジン（５０３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４時間、混合物を加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸Ａ４９８。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１時間、加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を得、これをＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。０℃で水性ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）を添加し、室温で５時間、混合物を攪拌した。ＡｃＯＨで混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
方法Ａ１０
実施例１１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−プロピオン酸３
Figure 2013518888
ステップＡ．２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル。ＥＤＣＩ（５６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（６６１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０．５時間攪拌した後、２−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（６２７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに５時間、混合物を攪拌した。ＥｔＯＡｃと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物（９０６ｍｇ、７５％収率）を得た。
ステップＢ．２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波下で加熱した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ステップＣ．２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル。ＥＤＣＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０．５時間攪拌した後、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（２５ｍｇ）を添加し、密封管中で、１２０℃でさらに１時間、混合物を加熱した。ＥｔＯＡｃと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物（３ｍｇ）を得た。
ステップＤ．２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロピオン酸。２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（３ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、１／１）に溶解した。水中のＬｉＯＨ（２Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物（３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ａ１１
実施例１２ ３−｛３−フルオロ−４−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２０ｇ、０．０９３５ｍｏｌ）、（ベンズヒドリリデン−アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２８ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を、３日間、攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、水性ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（３０ｇ、７５％収率）を得た。
ステップＢ．２−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、水性の１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ１０に調節し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標記化合物（２６ｇ、９８％収率）を得た。
ステップＣ．３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．４ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．１ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４’−メチル−ビフェニル−３−塩化カルボニル（８．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、濃縮し、標記化合物（１０ｇ、５６％収率）を得た。
ステップＤ．３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。エタノール（１５０ｍＬ）中の３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（７ｇ、０．１ｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物を、終夜還流した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、標記化合物（１０ｇ、９３％収率）を得た。
ステップＥ．３−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルエステル。３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびギ酸メチル（クロロカルボニル）（５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物ならびにトルエン（１５０ｍＬ）中のピリジン（１ｍＬ）を、終夜還流した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水性ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で水性部分を抽出した。混合有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶化により精製し、白色固体として標記化合物（７ｇ、６４％収率）を得た。
ステップＦ．３−｛３−フルオロ−４−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ）および４−メチル−ピペリジン（１３．５ｍｇ）の混合物を、５５℃で２５分間、マイクロ波反応器中で加熱した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、１０ｍＬの１Ｎの水性ＨＣｌ溶液および２０ｍＬの酢酸エチルを添加した。層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で水性部分を抽出した。混合有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物（４０ｍｇ、７１．４％収率）を得た。
ステップＧ．３−｛３−フルオロ−４−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−｛３−フルオロ−４−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。次いで、室温で終夜、混合物を攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として標記化合物（３３．８ｍｇ、７４％収率）を得た。
方法Ａ１２
実施例１３：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル。標記化合物は、２−フルオロ−１−シアノ−４−メチル−ベンゼンをステップＡの２−フルオロ−１−ヨード−４−メチル−ベンゼンと置き換えることにより、実施例１に記載される手順を使用して調製された。
ステップＢ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および２−チオフェンボロン酸（１５ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、１０％）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ）を添加した。１１０℃で３０分間、混合物を加熱した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（２８ｍｇ）としてエステルを得た。
ステップＣ．０℃で、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中のステップＢで調製したエステル（１７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（９５ｍｇ）、次いで、Ｂｒ２（０．５ｍＬ、ＨＯＡｃ中に２．０Ｍ）を添加した。混合物を３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和した重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、さらに精製されずに、次の反応に使用された。
ステップＤ．ＤＭＦ（４ｍＬ）中のステップＣで調製した化合物および４−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｈ−ボロン酸（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｔＢｕ）３−ＢＦ４（３ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（０，６７ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に２Ｍ）を添加した。１２０℃で１時間、混合物を加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、黄色固体として粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下して添加した。３０分後、混合物を１ＮのＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ／水との間で分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として化合物Ａ４６５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ａ１３
実施例１４：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．３−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（９００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（４１０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４１０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１００℃で約２４時間、混合物を攪拌した。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．６２ｇ、６２％収率）を得た。
ステップＢ．３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸Ａ４４１。ＴＨＦおよびトルエン（２０ｍＬ、１：４）中の３−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（０．３７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）および（４−クロロカルボニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を終夜還流した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を２ＮのＨＣｌ、２ＮのＮａＯＨ、およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体（１１０ｍｇ）を得た。中間体をＴＨＦ（２ｍＬ）中の２ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）の混合物で処理した。得られた混合物を約３時間攪拌した。次いで、混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。
Figure 2013518888
方法Ａ１４
実施例１５：３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−シアノ−フェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2013518888
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−｛３−ブロモ−４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（３４ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）の溶液に、アルゴン下で、Ｚｎ（ＣＮ）２（２０ｍｇ）を添加した。１２０℃で２時間、混合物を加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、固体としてエチルエステル化合物を得、これを実施例１に記載されるようにＬｉＯＨで加水分解し、黄色固体として標記化合物を得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ａ１５
実施例１６：３−｛６−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2013518888
標記化合物は、２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルをステップＡの５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルと置き換えることにより、実施例１に記載される手順を使用して調製された。
Figure 2013518888
方法Ｂ
実施例１８：（Ｒ）−３−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド。エタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２１．８２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３．１ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（８．６８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。密封管中で、２時間、混合物を還流で攪拌した。次いで、混合物を冷却し、水に貯えた。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として標記化合物（２４ｇ、１００％）を得た。
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）カルバメート。ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（８．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、数回に分けてＥＤＣＩ（６．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間、溶液を攪拌し、続いて、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（８．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間、得られた溶液を攪拌した後、油浴で４時間、１３０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（３回）で溶液を抽出した。混合有機層を水（２回）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で、蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりクロマトグラフィーを行い、白色固体として７．１ｇの３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
ステップＣ．（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）プロパノエート。亜鉛末（６ｇ、６等量）、クロロトリメチルシラン（１ｍＬ、０．５等量）、および無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を、アルゴンパージされ、火炎乾燥された、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。室温で３０分間、懸濁液を激しく攪拌した。攪拌を停止し、１時間、Ｚｎ＊をデカントした。次いで、クロロトリメチルシランを真空下で除去した。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（７．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を、活性化無水Ｚｎ＊に滴下して添加した。ＴＬＣが、反応が終わったことを判断するまで、室温で３０分間、得られた懸濁液を攪拌した。臭化物（７．１５ｇ、１．０ｍｏｌ等量）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８５ｍｇ、０．０５等量）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（５００ｍｇ、０．１等量）を、速やかにＺｎ懸濁液に添加した。６５℃で３時間、混合物を攪拌した。Ｚｎ＊が酢酸エチルで洗浄されたセライトパッドを通して反応混合物を濾過した。濾過物を反応混合物と混合し、水およびブラインで有機層を洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ中のピロリジンと反応させ、未精製アミンを得、これを、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上で精製し、淡黄色固体としてアミンを得た。収率：５３％（４．０ｇ）。
ステップＤ．（Ｒ）−メチル３−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）プロパノエート。塩化チオニル（５ｍＬ）をｐ−イソプロピルフェニル−フラン−２−カルボン酸（１．７ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）に添加し、還流下で１０分間、混合物を加熱した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去した後、得られた塩化アセチルを２−アミノ−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温で３０分間、混合物を攪拌した。ＥｔＯＡｃと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、黄色固体として標記化合物（２．９４ｇ）を得た。
ステップＥ．（Ｒ）−３−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸。ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−［（５−４−イソプロピルフェニル−フラン−２−カルボニル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２ｇ）の溶液に、０℃で、１ＮのＮａＯＨ水性溶液を添加した。室温で５時間、混合物を攪拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を減圧下で濃縮し、白色固体として標記化合物（１．８ｇ）を得た。
方法Ｂ１
実施例１９：（Ｒ）−３−（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）エチニル）−３−フルオロフェニル）−２−（５−（ｐ−トリル）フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）カルバメート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１３．３５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３（７７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチニルフェニル）カルバメート（８．２２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間、混合物を加熱した。次いで、混合物を冷却し、水に貯め、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりクロマトグラフィーを行い、茶色固体として６．１ｇの標記化合物を得た。
ステップＢ．（Ｒ）−３−（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）エチニル）−３−フルオロフェニル）−２−（５−（ｐ−トリル）フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸。標記化合物は、実施例１に記載される手順に従い調製された。
Figure 2013518888
方法Ｂ２
実施例２０：（Ｒ）−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
Figure 2013518888
標記化合物（１．２ｇ）は、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ中０．１％のＴＦＡで溶出するＣｈｉｒａｐａｃカラムを用いて、ラセミ化合物Ａ２８３（２．５ｇ）のキラル分割によって得られた。
方法Ｂ３
実施例２１：（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
Figure 2013518888
標記化合物（１．６ｇ）は、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ中０．１％のＴＦＡで溶出するＣｈｉｒａｐａｃカラムを用いて、ラセミ化合物Ａ２８３（２．５ｇ）のキラル分割によって得られた。
方法Ｃ
実施例２２：５−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．５−ブロモ−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボン酸（０．６６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．７０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−５−ブロモインダン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した（ＥＰ１８４９４６５を参照）。次いで、混合物を終夜攪拌した。混合物を２ＮのＨＣｌ、２ＮのＮａＯＨ、およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物（０．６８ｇ、４６％収率）を得、これは、さらに精製されずに、次にステップに直接使用された。
ステップＢ．５−シアノ−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（０．４０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を添加した。マイクロ波照射下で、混合物を３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．４５ｇ、８５％収率）を得た。
ステップＣ．５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（０．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．３０ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。還流で５時間、混合物を攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．３３ｇ、７７％収率）を得た。
ステップＤ．５−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸Ｄ４。ＴＨＦおよびトルエン（２０ｍＬ、１：４）中の５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−［（５−ｐ−トリル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）および（４−クロロカルボニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。還流で終夜、混合物を攪拌した。次いで、混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を２ＮのＨＣｌ、２ＮのＮａＯＨ、およびブラインで順序洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体（１１０ｍｇ）を得た。中間体をＴＨＦ（２ｍＬ）中の２ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を約３時間攪拌した。次いで、溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。
Figure 2013518888
方法Ｄ
実施例２３．７−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾイル）オキシ）−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Figure 2013518888
ステップＡ．メチル７−（ベンゾイルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート。標記化合物は、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸から開始する、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８４），２７（５），ｐ５６４からのＧｕｚｍａｎ，Ｆｉｌａｄｅｌ ｅｔ ａｌによる手順に類似して調製された。
ステップＢ．７−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾイル）オキシ）−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸。
標記化合物は、３−クロロ−２−塩化メチルスルホニルをステップＡの塩化４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルと置き換えることにより、実施例６に記載される手順を使用して調製された。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４：ヒトＧＬＰ−１受容体形質移入細胞アッセイ
グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）は、クラスＢのＧ共役膜受容体であり、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）を活性化し、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる作動物質である。同様に、高二次メッセンジャー含量は、遺伝子の転写を活性化するために核の中に転位置することができるｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）を活性化することができる。
ＧＬＰ１Ｒに対する化合物の作用を測定するために、レポーター遺伝子ベースのスクリーニングアッセイが確立された。このアッセイにおいて、化合物は、ヒトＧＬＰ１Ｒプラスミドおよび複数の応答配列（ＭＲＥ）／ｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）促進ルシフェラーゼレポータープラスミドを過渡的に形質移入されたＣＨＯ細胞とインキュベートされた。ルシフェラーゼが化合物によって誘発されると、測定のために光信号を生成するように、その特異的な基質が活性化され得る。
このアッセイに使用された材料は、（ｉ）細胞系：チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＡＴＣＣ）、（ｉｉ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ Ｃｏ．）、（ｉｉｉ）培養培地：１０％のＦＢＳで補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｉｖ）ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（商標）２０００試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｖ）プラスミド：ｐＣＭＶ−ヒトＧＬＰ１ＲおよびｐＧＬ３−１９０５レポータープラスミド、（ｖｉ）ＧＬＰ１（７−３６アミド）ペプチド（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、ならびに（ｖｉｉ）ＢＲＩＧＨＴ−ＧＬＯ（商標）ルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏ．）を含んだ。
このアッセイに使用された機器は、（ｉ）Ｆｏｒｍａ二酸化炭素インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｏｒｍａ Ｃｏ．）および（ｉｉ）Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．）を含んだ。
形質移入前に、ＣＨＯ細胞を８００，０００／２ｍＬ／ウェルで、６ウェル培養プレートに設置し、３７℃で、５％のＣＯ２で終夜培養した。形質移入日に、細胞は、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（商標）２０００試薬を使用して、受容体プラスミドおよびレポータープラスミドを形質移入された。形質移入６時間後、細胞は消化され、２０，０００／１００μＬ／ウェルで、９６ウェルプレートの中に播種された。１４〜１６時間のインキュベーション後、最初に形質移入細胞を１００μＬの無血清ＲＰＭＩ１６４０培地で洗浄した後、５０μＬの培養培地を添加した。ＧＬＰ−１標準化合物および検査化合物を、それぞれ、一連の濃度に希釈し、次いで、それらを５０μＬ／ウェルで上記の９６ウェル培養プレートの中に添加した。３７℃で、５％のＣＯ２で６時間、細胞をインキュベートした。ルシフェラーゼの活性は、ＢＲＩＧＨＴ−ＧＬＯ（商標）ルシフェラーゼ分析システムを使用して検出され、読み取りは、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３プレート読み取り機械で実施された。
実施例２５：感作物質生物検定
ＧＰＣＲは３０年にわたり研究されてきたが、感作物質／調節因子の概念および最近のＧＰＣＲ二量体は、単に生化学人工物ではなく、生理学的実体としてやっと認識され、認められた。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）受容体は、Ｂ型ＧＰＣＲファミリーに属し、その天然作動ペプチドであるＧＬＰ１ペプチドによって活性化される。我々は、レポーター遺伝子アッセイにおいてＧＬＰ１受容体活性を、およびＧＬＰ１が化合物の存在下でβ細胞を処理するときにＧＬＰ１インスリン親和性活性を増加することができるいくつかの小分子を発見した。さらに、細胞系モデルにおいて、これらの化合物は、ＧＬＰ１の親和性および有効性を増加することにより、ＧＬＰ１の作用を感作することができる。これらの発見は、ＧＬＰ１感作物質が２型糖尿病および／または肥満の治療のための潜在的な候補となり得ることを示唆する。
ＧＬＰ１Ｒに対する化合物の作用を測定するために、レポーター遺伝子ベースのスクリーニングアッセイが確立された。このアッセイにおいて、化合物は、ヒトＧＬＰ１Ｒプラスミドおよび複数の応答配列（ＭＲＥ）／ｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）促進ルシフェラーゼレポータープラスミドを過渡的に形質移入されたＣＨＯ細胞とインキュベートされた。ルシフェラーゼが化合物によって誘発されると、測定のために光信号を生成するように、その特異的な基質が活性化され得る。
このアッセイに使用された材料は、このアッセイに使用された材料は、（ｉ）細胞系：チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＡＴＣＣ）、（ｉｉ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ Ｃｏ．）、（ｉｉｉ）培養培地：１０％のＦＢＳで補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｉｖ）ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（商標）２０００試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｖ）プラスミド：ｐＣＭＶ−ヒトＧＬＰ１ＲおよびｐＧＬ３−１９０５レポータープラスミド、（ｖｉ）ＧＬＰ１（７−３６アミド）ペプチド（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、ならびに（ｖｉｉ）ＢＲＩＧＨＴ−ＧＬＯ（商標）ルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏ．）を含んだ。
このアッセイに使用された機器は、（ｉ）Ｆｏｒｍａ二酸化炭素インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｏｒｍａ Ｃｏ．）および（ｉｉ）Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．）を含んだ。
アッセイ前に、ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート上に播種する。最初に、大きい細胞培養フラスコ中の培養培地を取り除き、廃棄する。細胞層が分散されるまで（２〜３分）、０．７ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡ溶液をフラスコに添加し、次いで、６ｍｌの培養培地を添加し、静かに混合する。細胞数を数え、約２．５×１０５／ｍｌに希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに、１００μｌの細胞懸濁液を添加した。培養プレートを、５％のＣＯ２の３７℃のインキュベーターで、終夜インキュベートした。２日目に、３ｎＭのＧＬＰ１を含有する培地とともに、化合物を２５μＭおよび５μＭからの濃度に希釈し、混合した。
次いで、化合物の溶液をウェル当り４０μｌのウェルの中に移した。各試料の３つの複製物について、各データ点が検査された。最終濃度は、２５μＭおよび５μＭである。１００ｎＭのＧＬＰ１ペプチドで処理された細胞は、正の対照であり、培地を含む細胞は、負の対照として使用され、それぞれについて複製物は６つである。次いで、５％のＣＯ２インキュベーターで、プレートを３７℃で５〜６時間インキュベートした。１００μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ基質を各ウェルに添加し、旋回振盪機上でプレートを２分間振盪した。溶解物を白い検出プレートの中に形質移入し、ルミノメーターで測定した。
我々のデータ分析において、我々は、信号／基礎比＝ＲＬＵ ＧＬＰ１（３ｎＭ）／ＲＬＵ基礎と定義した。化合物の活性は、信号／基礎比＝ＲＬＵ化合物／ＲＬＵ基礎と定義した。感作物質の活性は、ＲＬＵ化合物／ＲＬＵ ＧＬＰ１（３ｎＭ）と定義されるＣ．Ｓ．Ｅにより決定される。ＣＶは、０．１５未満のはずである。
実施例２６：インスリン分泌アッセイ
ＧＬＰ−１は、β細胞上のその受容体を介してグルコース依存様式でインスリン分泌を刺激する。未変性ＧＬＰ−１受容体上での化合物の有効性を検査するために、ラットインスリノーマ細胞系（ＩＮＳ−１）を利用した。この細胞系は、生理的な範囲のグルコース濃度に応答してインスリンを分泌する。
このアッセイに使用された材料は、（ｉ）細胞系：ＩＮＳ−１インスリノーマ細胞（ＡＴＣＣ）、（ｉｉ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ Ｃｏ．）、（ｉｉｉ）培養培地：１０％のＦＢＳで補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｉｖ）１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｖ）４ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｖｉ）１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｖｉｉ）０．１ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏ．）、（ｖｉｉｉ）アッセイ緩衝液：１１４ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．１６ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、およびｐＨ７．４の２５．５ｍＭのＮａＨＣＯ３（ＮａＯＨで調節）を含有するＨＥＰＥＳ平衡化塩溶液（ＨＢＳＳ）、（ｉｘ）グルコース（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、（ｘ）ツル血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、（ｘｉ）ポリ−リジン（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、（ｘｉｉ）ＧＬＰ−１（７〜３６アミド）（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、および（ｘｉｉｉ）インスリンＥＬＩＳＡ検査キット（Ｘｉａｍｅｎ Ｂｏｓｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｃｈｉｎａ）を含んだ。
このアッセイに使用された機器は、（ｉ）Ｆｏｒｍａ二酸化炭素インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｏｒｍａ Ｃｏ．）および（ｉｉ）Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．）を含んだ。
１日目に、ポリ−リジンコーティングした９６ウェルプレートにおいて、２００μＬの培地に０．７〜０．８×１０５／ウェルの密度で、ＩＮＳ−１細胞を播種した。３日目に培養培地を交換した。４日目にアッセイを実施した。３ｍＭのグルコースを含有するＨＢＳＳで、ＩＮＳ−１細胞を２回洗浄した。最初の洗浄は、ただすばやくすすいだだけであった。２回目の洗浄では、ＨＢＳＳを細胞上に２時間放置した。次いで、検査化合物は、１５ｍＭのグルコースを含有するＨＢＳＳで一連の濃度に希釈された。標準対照としてＧＬＰ−１ペプチド（１００ｎＭ）が使用された。９６ウェルプレートにおいて、検査量は、１００μＬ／ウェルである。細胞を検査化合物とともに１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡ検査のために、氷上の等容量の２％のＢＳＡ溶液の中に上清を吸引した。ＥＬＩＳＡキットを使用して、インスリンを検出した。読み取りは、４６３ｎＭでＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ上で実施された。
実施例２７：競合結合アッセイ
検査化合物の受容体親和性（Ｋｄ）および密度（Ｂｍａｘ）を決定するために、相同競合結合アッセイを使用した。高レベルのｈＧＬＰ１受容体表面発現を確実にするために、ＧＬＰ−１受容体膜調製物は、ヒトＧＬＰ１受容体を安定して発現したＨＥＫ−２９３Ｃ３細胞系からの未精製膜調製物であった。膜調製物は、［１２５Ｉ］−ＧＬＰ−１について、０．２３ｎＭのＫｄを示した。正の対照としてＧＬＰ１受容体の完全作用物質であるエキセンディン−４を使用した。
このアッセイに使用された材料は、（ｉ）放射性リガンド：［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１（７−３６）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ．）、（ｉｉ）エキセンディン−４（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、（ｉｉｉ）シンチレーション液体：Ｂｅｔａｐｌａｔｅ ｓｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ．）、（ｉｖ）フィルターマット：印刷フィルターマットＢ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ．）、（ｖｉ）試料袋（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ．）、（ｖ）カセット：Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ１４５０−１０４（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ．）、（ｖｉ）結合緩衝液：濾過され、４℃で保管された、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０；アッセイの日に５μｇ／ｍＬのアプロチニンを含有する作業アッセイ緩衝液を調製するためにアプロチニンを添加、（ｖｉｉ）洗浄緩衝液：濾過され、４℃で保管された、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢＳＡ、および０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、（ｖｉｉｉ）フィルターマットブロッキング緩衝液：０．３３％のポリエチレンイミン、ならびに（ｉｘ）フィルターマット洗浄緩衝液：濾過され、４℃で保管された、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．５％のＢＳＡを含んだ。
このアッセイに使用された機器は、（ｉ）Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｐｌｕｓ１４５０−０１１（Ｗａｌｌａｃ Ｃｏ．）、（ｉｉ）熱封機１２９５−０１２（ＷＡＬＬＡＣ Ｃｏ．）、および（ｉｉｉ）セルハーベスター９６Ｍａｃｈ ＩＩＩ Ｍ（Ｔｏｍｔｅｃ Ｃｏ．）を含んだ。
ウェル当り５０μＬの結合緩衝液で、滴定した非標識競合物を調製した。ＮＳＢ対照として非標識エキセンディン４（１００ｎＭ）を使用した。２〜３μｇ／ウェルの濃度で膜溶液を調製し、次いで、競合物および５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１（７−３６）を混合した。１００ｒｐｍで１０分間、混合物を振盪機上に置き、次いで、室温で６０分間インキュベートした。濾過前に、印刷フィルターマットを２０ｍＬの０．３３％ポリエチレンイミンで４０〜６０分間コーティングし、次いで、３０ｍＬのフィルターマット洗浄緩衝液で洗浄した。セルハーベスターを使用して、結合反応混合物をブロックフィルターマット上に回収した。次いで、フィルターマットを乾燥させ、試料袋にシンチレーション液体とともに密封した。熱封後、計数のために試料袋をＭｉｃｒｏｂｅｔａフィルターカセットの中に設置した。
表１Ａ、２Ａ、および３Ａに列挙される代表的な化合物である１〜３２７は、上記の実施例およびスキームに記載される方法を使用して調製された。これらの化合物は、また、上記の実施例に記載される生物検定プロトコルを使用して検査され、表１Ｂ、２Ｂ、および３Ｂに要約される生物学的活性も示され、ここで、Ａは６０％超の値を表し、Ｂは４０〜６０％の値を表し、Ｃは２０〜４０％の値を示し、Ｄは１０〜２０％の値を表し、Ｅは１０％未満の値を表す。表中の各化合物の活性は、指定される濃度での対照の活性の割合として表される。表１Ａ、表２Ａ、および表３Ａ中の化合物は、それぞれ、表１Ｂ、表２Ｂ、および表３Ｂ中の検査化合物に対応することも留意する。例えば、表１Ａ中の化合物１は、表１Ｂ中の化合物１Ａに対応し、表２Ａ中の化合物２２８は、表２Ｂ中の検査化合物７Ａに対応し、表３Ａ中の化合物１６２は、表３Ｂ中の検査化合物１１Ａに対応する。さらに、表１Ｂ、２Ｂ、および３Ｂに使用される濃度（ｃｏｎｃ．）単位は、マイクロモル、すなわち、μＭである。
（表１Ａ）作動活性のみを示す代表的な化合物
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（表１Ｂ）作動活性のみを有する化合物の生物学的活性
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（表２Ａ）感作活性のみを示す代表的な化合物
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（表２Ｂ）感作化合物の生物学的活性
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（表３Ａ）作動活性および感作活性の両方を示す代表的な化合物
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（表３Ｂ）作動活性および感作活性の両方を有する化合物の生物学的活性
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上に記載される実施例は、特許請求される実施形態をどのように作製し、使用するかの完全な開示および説明を当業者に提示するために提供するものであり、本明細書に開示されるものの範囲を制限することを意図しない。当業者に明らかである修正は、添付の特許請求の範囲内であるものとする。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれのそのような刊行物、特許、または特許出願が、参照により本明細書に具体的かつ個別に示されるかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (53)

  1. 式（Ｉ）
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    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ：
    式中、
    Ａは、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｅは、結合、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Ｅは、４−オキソ−イミダゾリジニレンではなく、
    Ｌ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｄ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−であり、但し、（ａ）ＥおよびＬ３は、同時に両方とも結合であることはなく、かつ（ｂ）Ｌ３−Ｅが一緒に−Ｏ−であるとき、Ｒ６は、ヨードまたはベンゾキシではなく、
    ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり、
    Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（ＯＨ）２、テトラゾリル、または３−ヒドロキシイソオキサゾリルからなる群から選択されるカルボキシレートバイオアイソスターであり、
    Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａＣＨ２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルケニレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルケニレン、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、Ｌ２およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、ＶもしくはＷならびにＲ３、Ｌ１、およびＬ２に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
    Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＶおよびＷが結合する炭素原子と一緒に芳香族６員環を形成し、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの最大で３つが、ＮまたはＮＨであり、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
    （ｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、ハロ、もしくはシアノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、
    （ｉｉ）Ｒ１またはＲ２は、Ｒ３とともに二重結合を形成し、Ｒ１およびＲ２のうちのもう一方は、（ｉ）のように選択される、
    （ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの２つは、一緒に連結されて、Ｃ３−８カルボシクリルまたは３〜８員のヘテロシクリルを形成し、３番目は、（ｉ）のように選択される、ならびに
    （ｉｖ）Ｒ３およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に、Ｃ５−８カルボシクリルまたは５〜８員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）のように選択される
    から選択され、
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ６は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、
    Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹが、それぞれ、独立して、ＣまたはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素であり、Ｌ１が、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり、Ｌ２が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、シアノ基であり、
    各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｃは、それらが結合するＣおよびＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ａ、およびＥ中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、ここで、各Ｑは、独立して、
    （ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
    （ｂ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれがさらに置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
    から選択され、式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで置換されていてもよく、
    各Ｑａは、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、およびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ
    からなる群から選択され、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。
  2. 式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項２で定義されるものと同じである、請求項２に記載の化合物。
  4. 式（ＩＶ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、
    Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項１で定義されるものと同じであり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｎは、０、１、２、または３であり、ｎが０のとき、Ｌ２は、Ｘに隣接する炭素原子に直接結合して、５員環を形成し、
    （ＩＩｃ）中のＵ、Ｖ、およびＸは、独立して、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
  5. −Ｌ３−Ｅ−は、
    Figure 2013518888
    の構造を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｅは、５員ヘテロアリーレンまたは６員ヘテロシクリレンであり、
    Ｌ３は、結合であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｄ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、もしくは−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ａは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、Ｃ３−８カルボシクリルまたはＣ６−１４アリールであり、ここで、各Ｑは、独立して、
    （ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、ならびに
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
    から選択され、式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. −Ｌ２−Ｒ４は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ３−７カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ６−１４アリール、−Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロシクリル、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３−７カルボシクリル、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−Ｃ３−８カルボシクリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−Ｃ６−１４アリール、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−Ｃ３−７カルボシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−ヘテロシクリル、および−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹによって形成される６員環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピペリジンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ｍは、１または２であり、Ｒ６は、（ｉ）シアノもしくはハロであるか、または（ｉｉ）１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 式（ＶＩ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、
    Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
    Ａは、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    −Ｌ３−Ｅ−は、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−アリーレン−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−アリーレン−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−ヘテロアリーレン−、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２−ヘテロシクリレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であり、
    Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＶおよびＷが結合する炭素原子と一緒に完全飽和または不飽和の６員環を形成し、
    Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（ＯＨ）２、テトラゾリル、または３−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
    Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルキレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アルケニレン、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−アルケニレン、もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−アルケニレンであるか、または代替的に、Ｌ２およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ６およびｍは、請求項１で定義されるものと同じであり、
    Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹが、それぞれ、独立して、ＣまたはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素であり、Ｌ１が、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり、Ｌ２が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、シアノ基であり、
    Ａが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、−Ｌ３−Ｅ−が、ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、かつ−Ｌ２−が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２であるとき、Ｒ４は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、前記置換基は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ａ、およびＥ中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、請求項１で定義される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、
    Ｒ４中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、ここで、各Ｑは、独立して、以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）：
    （ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
    （ｂ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、ならびに
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
    から選択され、式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよく、
    −Ｌ３−Ｅ−が−Ｃ（Ｏ）−のとき、Ａは、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよいＣ６−１４アリールで置換されたＣ６−１４アリールであり、
    −Ｌ３−Ｅ−が−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−であるとき、Ａは、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよいＣ６−１４アリールで置換されたＣ６−１４アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  15. 式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項１４で定義されるものと同じである、請求項１４に記載の化合物。
  16. −Ｌ３−Ｅ−は、
    Figure 2013518888
    の構造を有する、請求項１４または１５に記載の化合物。
  17. 式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項１４で定義されるものと同じである、請求項１４に記載の化合物。
  18. 式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）、または（ＶＩＩＩｂ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項１７で定義されるものと同じである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立して、ＣＨまたはＣＨ２である、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、カルボシクリル−Ｃ≡Ｃ−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロシクリル−Ｃ≡Ｃ−、カルボシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、またはヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−からなる群から選択される、請求項１４、１５、および１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−であり、
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 式（ＩＸ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、
    Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、カルボシクリル−Ｃ≡Ｃ−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロシクリル−Ｃ≡Ｃ−、カルボシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−、またはヘテロアリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−ヘテロシクリレン−からなる群から選択され、
    Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ａ−であり、
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１４または１７に記載の化合物。
  23. 式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項２２で定義されるものと同じである、請求項２２に記載の化合物。
  24. 式（Ｘ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、
    Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項１４で定義されるものと同じであり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    Ｕ、Ｖ、およびＸは、独立して、ＣＨまたはＮである、請求項１４に記載の化合物。
  25. 作動活性を有さない、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 式（ＸＩＩ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、
    Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
    Ａは、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    −Ｌ３−Ｅ−は、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であり、
    Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
    Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（ＯＨ）２、テトラゾリル、または３−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
    Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であるか、または代替的に、Ｌ２およびＶもしくはＷは、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、ＶもしくはＷならびにＲ３、Ｌ１、およびＬ２に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に５〜８員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ６およびｍは、請求項１で定義されるものと同じであり、
    Ｒ４は、−Ｒ４ａ−Ｒｑまたは−Ｒ４ｂであり、
    Ｒ４ａは、Ｃ３−７カルボシクリレン、Ｃ６−１４アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり、
    Ｒｑは、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ４ｂは、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ３、Ｒ６、Ｒｑ、Ａ、および−Ｌ３−Ｅ−中の各アルキル、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、請求項１に定義される１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、
    Ｒ４ａ中の各カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン、ならびにＲ４ｂ中の各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、ここで、各Ｑは、独立して、
    （ａ）シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
    （ｂ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、ならびに
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
    から選択され、式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）１つ以上の、一実施形態においては、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａでそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、１つ以上の置換基Ｑａで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  27. −Ｌ３−Ｅ−が、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であるとき、Ｒ４は、−Ｒ４ａ−Ｒｑである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項２６で定義されるものと同じである、請求項２６に記載の化合物。
  29. 式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項２６で定義されるものと同じである、請求項２６に記載の化合物。
  30. 式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＶａ）、または（ＸＩＶｂ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、Ａ、Ｌ３、Ｒ６、Ｅ、ｍ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ４は、請求項２９で定義されるものと同じである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、アリール−Ｃ２−６アルケニレン、アリール−Ｃ２−６アルキニレン、アリール−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、またはヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−である、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. ｍは、１または２であり、Ｒ６は、（ｉ）シアノもしくはハロであるか、または（ｉｉ）１つ以上の置換基Ｑで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ａ−Ｌ３−Ｅ−は、アリール−Ｃ２−６アルケニレン、アリール−Ｃ２−６アルキニレン、アリール−ヘテロアリーレン−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、アリール−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−、またはヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン−であり、
    Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり、
    Ｒ４は、−Ｒ４ａ−Ｒｑである、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 式（ＸＶ）：
    Figure 2013518888
    の構造を有し、式中、
    −Ｌ３−Ｅ−は、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、または−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−であり、
    Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｕ、Ｖ、およびＸは、独立して、ＣまたはＣＨであり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｌ２は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−である、請求項２６に記載の化合物。
  35. 感作活性を有さない、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. ２、５、または１０μＭの濃度で、Ａ、Ｂ、またはＣの作動活性レベルと、Ａ、Ｂ、またはＣの感作活性レベルを有する、請求項１に記載の化合物。
  37. ＡまたはＢの作動活性レベルおよびＡまたはＢの感作活性レベルを有する、請求項３６に記載の化合物。
  38. 表３Ａの化合物１６３〜２２７からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
  39. 表２Ａの化合物２２８〜３２７からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  40. 表１Ａの化合物１〜１６２からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  41. 請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  42. さらなる治療剤をさらに含む、請求項４１に記載の薬学的組成物。
  43. グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体の活性を調節する方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をＧＬＰ−１受容体を含有する細胞と接触させる工程を含む、方法。
  44. 対象におけるＧＬＰ−１に関連する状態もしくは疾患、またはその１つ以上の症状を治療する方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  45. 前記状態または疾患が、代謝障害、糖尿病、肥満、高脂血症、心血管疾患、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 対象におけるインスリン分泌を増加させるための方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  47. 対象における胃運動を減少させるための方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  48. 対象における胃排出を遅延させるための方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  49. 対象における血漿グルカゴンレベルを低下させるための方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  50. 対象における食事グルカゴン分泌を抑制するための方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  51. 対象の食物摂取を減少させるための方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  52. 対象の食欲を減少させるための方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
  53. 請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物が、さらなる治療剤と同時投与される、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の方法。
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