KR20220106165A - Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제 - Google Patents

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엘레나 베커만
웨이드 에스. 블레어
안나 치우
토마스 시흘라르
다나 제이. 레빈
윈스턴 씨. 쩨
스티븐 알. 얀트
짐 엑스. 정
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 대상체에서 HIV를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여, 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00068

[화학식 (Ib)]
Figure pct00069
.
HIV(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)에 걸릴 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.

Description

HIV의 예방을 위한 캡시드 억제제
본 발명은 대상체에서 HIV를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 HIV 캡시드 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여, 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
서열목록
본 발명은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2020년 11월 16일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 1329.P2PC_PF Sequence Listing.txt이며, 크기가 854 바이트이다.
HIV/AIDS 범유행은 수백만 명의 사람들의 생명을 앗아갔으며, 수백만명 이상이 현재 감염되어 있다. 항레트로바이러스 요법은 HIV 감염을 관리가능한 만성 질병으로 변환시켰지만; HIV에 대한 치유법은 아직까지 존재하지 않는다. 새로운 HIV 감염의 수의 감소는 전세계적인 목표이다. 이를 위하여, 노출 전 예방법(pre-exposure prophylaxis, PrEP) 및 노출 후 예방법(post-exposure prophylaxis, PEP) 둘 모두와 관련된 예방 계획(prevention regimen)이 조사 중이다. Truvada(엠트리시타빈-테노포비르 디소프록실 푸마레이트) 및 Descovy(엠트리시타빈-테노포비르 알라페나미드)는 현재 PrEP에 대해 승인된 유일한 의약품이다. 따라서, HIV 감염을 예방하기 위한 새롭고 효과적인 수단이 필요하고, 본 명세서에 기재된 방법은 이러한 요구를 충족시키는 데 도움이 되도록 개발된다.
본 발명은 대상체에서 HIV 감염을 예방하는 방법, 또는 대상체에서 HIV에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 HIV 캡시드 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여, 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 HIV 캡시드 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 HIV 캡시드 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.
도 1은 실시예 1의 PrEP 연구 설계를 예시하는 대표적인 개략도를 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 PrEP 연구 설계를 예시하는 대표적인 개략도를 나타낸다.
도 3은 실시예 3의 PrEP 연구 설계를 예시하는 대표적인 개략도를 나타낸다.
도 4는 SHIV로 시험감염(challenge)된 수컷/암컷 레서스 동물에서의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")에 대한 약동학적 프로파일의 그래프를 나타내며, 여기서 연구 주수는 x-축 상에 있고, 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")의 혈장 농도 (nM)는 y-축 상에 있다.
도 5는 비히클 또는 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")의 단회 피하 투여 후, SHIV에 의한 시험감염 후의 수컷/암컷 레서스 원숭이에서의 시간 경과에 따른 감염률의 그래프를 나타내며, 여기서 연구 주수는 x-축 상에 있고, % 무바이러스혈증(aviremic)은 y-축 상에 있다.
도 6a는 비히클의 단회 피하 투여를 제공받고 나서, 점증하는 SHIV 용량에 의한 반복된 매주 직장내 시험감염을 수행한 후의 개별 수컷/암컷 레서스 원숭이에서의 시간 경과에 따른 혈장 SHIV 바이러스 부하(viral load)를 나타내며, 여기서 연구 주수는 x-축 상에 있고, 혈장 SHIV(단위: 카피수/mL)는 y-축 상에 있다.
도 6b는 150 mg/㎏의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")의 단회 피하 투여를 제공받고 나서, 점증하는 SHIV 용량에 의한 반복된 매주 직장내 시험감염을 수행한 후의 개별 수컷/암컷 레서스 원숭이에서의 시간 경과에 따른 혈장 SHIV 바이러스 부하를 나타내며, 여기서 연구 주수는 x-축 상에 있고, 혈장 SHIV(단위: 카피수/mL)는 y-축 상에 있다.
도 6c는 300 mg/㎏의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")의 단회 피하 투여를 제공받고 나서, 점증하는 SHIV 용량에 의한 반복된 매주 직장내 시험감염을 수행한 후의 개별 수컷/암컷 레서스 원숭이에서의 시간 경과에 따른 혈장 SHIV 바이러스 부하를 나타내며, 여기서 연구 주수는 x-축 상에 있고, 혈장 SHIV(단위: 카피수/mL)는 y-축 상에 있다.
본 발명은 대상체(예를 들어, 인간)에서 HIV 감염(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)을 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 HIV 캡시드 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여함으로써 이루어진다.
일부 실시 형태에서, HIV 캡시드 억제제(예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단제(monotherapy)로서(즉, 추가의 치료제의 부재 하에서) 투여된다. 일부 실시 형태에서, HIV 캡시드 억제제(예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 항-HIV제와 병용하여 투여된다.
일부 실시 형태에서, HIV 캡시드 억제제는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00001
[화학식 (Ib)]
Figure pct00002
.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 화학식 ( Ia )의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 HIV 감염의 예방을 위하여 하기 구조를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물: N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸설폰아미도)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-다이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 포함한다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00003
.
본 발명은 또한 HIV 감염의 예방을 위하여 하기 구조를 갖는 화학식 (Ib)의 화합물: N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(사이클로프로판설폰아미도)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-3-(다이플루오로메틸)-5,5-다이플루오로-3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 포함한다:
[화학식 (Ib)]
Figure pct00004
.
화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물 및 이들의 염의 합성 및 특성화는 국제 특허 출원 공개 WO 2018/035359호(또한, 미국 특허 출원 공개 US 20180051005호 참조) 및 WO 2019/161280호에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다양한 형태가 국제 특허 출원 공개 WO 2019/035973호(또한, 미국 특허 출원 공개 US 20190083478 참조) 및 WO/2019/035904호(또한, 미국 특허 출원 공개 US 20190084963호)에 개시되어 있으며, 이들의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, HIV 캡시드 억제제는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다. 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 비제한적인 예에는 나트륨 염이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 나트륨 염이다.
상기 제공된 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물의 특정 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대해 특별한 언급이 없을 때에는, 밀리그램으로 또는 % 중량으로서 어느 것으로 표현되든 임의의 투여량은 유리 산, 즉, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물의 양에 대한 언급으로서 이해되어야 한다. 예를 들어, "50 mg"의 화학식 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 50 mg의 화학식 (Ia) 유리 산의 화합물과 동일한 양의 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 50 mg의 화학식 (Ia)를 나타내는 투여량은 약 51.1 mg의 화학식 (Ia) 일나트륨 염을 함유한다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 투여량으로 투여된다. 본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 3000 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 또는 약 2000 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 약 2700 mg, 약 2750 mg, 약 2800 mg, 약 2850 mg, 약 2900 mg, 약 2950 mg, 또는 약 3000 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 900 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV 감염을 가질 수 있거나 그것과 접촉될 위험이 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV의 성감염의 위험이 있는 개체로서 확인되어 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 남성(예를 들어, 남성 또는 여성과 성교를 갖는 자), 트랜스젠더 남성, 트랜스젠더 여성, 여성(예를 들어, 남성 또는 여성과 성교를 갖는 자), 및/또는 성노동자로서 확인되어 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 하기와 같은 자로서 확인되어 있다:
Figure pct00005
최근 6개월에 걸쳐 적어도 2명의 상이한 성 파트너와 항문 성행위를 갖고 일관되게 콘돔을 사용하지 않는 자; 및/또는
Figure pct00006
최근 12개월 동안 성감염 질병(STD)(예를 들어, 매독, 임질, 클라미디아균문(chlamydiae), HBV 또는 HCV 감염)의 병력을 갖는 자; 및/또는
Figure pct00007
성교 동안 정신활성(psycho-active) 약물(예를 들어, 코카인, 감마하이드록시부티르산(GHB), 메틸렌다이옥시메탐페타민(MDMA), 메페드론)을 사용하는 자; 및/또는
Figure pct00008
HIV 감염의 높은 유병률(1% 초과)을 갖는 지역(예를 들어, 남아메리카, 사하라 이남 아프리카, 동남아시아, 동유럽, 프랑스 가이아나)으로부터 출생된 1명 이상의 파트너와 성교를 갖고 일관되게 콘돔을 사용하지 않는 자; 및/또는
Figure pct00009
성노동자; 및/또는
Figure pct00010
주사 물질을 공유하는 정맥내 약물 사용자인 성 파트너를 갖는 자; 및/또는
Figure pct00011
검출가능한 혈장 바이러스 부하(예를 들어, >50개의 카피(cp)/밀리리터(mL))를 갖는 HIV-감염된 성 파트너를 갖는 자.
일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV-음성이다. 일부 실시 형태에서, HIV는 HIV-1이다. 일부 실시 형태에서, HIV는 HIV-2이다. 일부 실시 형태에서, HIV는 HIV-1 및 HIV-2이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 바이러스에 대한 대상체의 노출 전 또는 노출 후에, 그러나 질병의 증상의 출현 전 및/또는 혈액 중에서의 바이러스의 검출 전에 본 발명에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 투여를 지칭한다. 이들 용어는 또한 질병의 증상의 출현의 예방을 지칭하고/하거나, 바이러스가 혈액 중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 것을 지칭한다. 이들 용어는 노출 전 예방법(PrEP)뿐만 아니라 노출 후 예방법(PEP) 둘 모두 및 사건 유도(event driven) 또는 "온 디맨드(on demand)" 예방법도 포함한다. 이들 용어는 또한 출산 전에 엄마에게 그리고 생후 1일 이내에 아이에게 본 발명에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여함으로써 엄마로부터 아기에게로의 HIV의 주산기 감염(perinatal transmission)의 예방을 지칭한다. 이 용어는 또한 수혈을 통한 HIV의 감염의 예방을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "노출 기간"은 대상체가 HIV에 노출되는 연장된 기간에 걸쳐 단회 사건부터 또는 다회의 사건까지의 범위의 기간을 지칭한다. 예를 들어, HIV-양성인 파트너와 1회 성교 사건으로 관계를 맺은 대상체는 그 파트너와의 그러한 1회의 성교 사건의 시간 및 지속시간으로 제한된 노출 기간을 갖는다. 다른 예로서, 연장된 기간(예를 들어, 수일, 수주, 수개월, 또는 수년)에 걸쳐 다회로 HIV-양성인 파트너와 성교를 갖는 대상체는 그 파트너와의 성교의 최초의 경우부터 마지막 경우까지의 범위의 노출 기간을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "억제 지수(inhibitory quotient)"(IQ)는 혈청 단백질 결합을 위해 조정되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 EC95 값을 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매일 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 매일 1회보다 짧은 간격으로의 반복 투여를 포함한다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 격일마다, 주당 5회, 주당 4회, 주당 3회, 주당 2회, 주당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회, 또는 8주마다 1회씩 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 1개월마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회, 5개월마다 1회, 6개월마다 1회, 또는 매년마다 1회씩 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대상체에게의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사건 유도 투여를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사건 유도" 또는 "사건 유도 투여"는 (1) 대상체를 HIV에 노출시키게 될(또는 달리 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 전(예를 들어, 사건 전 2시간째, 1일째, 2일째, 5일째, 7일째, 10일째, 14일째, 28일째(즉, 1개월째), 또는 그 이상의 일수에서); 및/또는 (2) 대상체를 HIV에 노출시키게 될(또는 달리 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건(또는 1회 초과의 반복 사건) 동안; 및/또는 (3) 대상체를 HIV에 노출시키게 될(또는 달리 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 후(또는 일련의 반복 사건에서 최종 사건 후)에 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상체의 노출 전에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상체의 노출 동안에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다.
일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상체의 노출 전에 그리고 HIV에 대한 대상체의 노출 동안에 수행된다.
일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상체의 노출 전에 그리고 HIV에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다.
일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상체의 노출 동안에 그리고 HIV에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은, 예를 들어 노출 전 예방법(PrEP)으로서 그리고/또는 노출 후 예방법(PEP)으로서, 대상체를 HIV에 노출시키게 되거나 달리 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전 및/또는 사건 후에의 투여를 포함한다. 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시킬 수 있는 사건의 예에는, 제한 없이, HIV 양성 파트너 또는 알려지지 않은 HIV 상태의 파트너와의 항문 성교 동안 콘돔을 사용하지 않을 때; 3명 초과의 성 파트너와의 항문 성교: 항문 성행위를 위하여 돈, 선물, 주거지 또는 약물의 교환; 남성 파트너와의 성교 및 성적으로 전파된 감염으로 진단; 및 HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와 콘돔을 일관되게 사용하지 않음. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 전 예방법(PrEP)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 후 예방법(PEP)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 전 예방법(PrEP) 및 노출 후 예방법(PEP)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 동안에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 및 노출 동안에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 및 노출 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 동안 및 노출 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전, 노출 동안, 및 노출 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 각각의 기간(즉, 노출 전, 노출 동안, 및 노출 후) 동안 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 상이할 수 있으며, 즉, 본 명세서에 개시된 임의의 용량으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
사건 유도 투여 계획(dosing regimen)의 한 예는 HIV 노출(예를 들어, 성교를 포함한, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 최초의 성적 활동) 전 5 내지 10일째(예를 들어, 약 7일째 또는 1주째)에 또는 그 이내에 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후, 노출 기간(HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 활동) 동안 1 내지 12주마다 1회씩의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 그러한 투여 계획 후에는, 마지막 노출(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 활동) 후에, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 투여가 뒤따를 수 있다.
소정 실시 형태에서, 예를 들어, PrEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 전)에 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전(예를 들어, 성적 활동 전) 1시간째 내지 240시간째(즉, 10일째 이내), 1시간째 내지 216시간째, 1시간째 내지 192시간째, 1시간째 내지 168시간째, 1시간째 내지 144시간째, 1시간째 내지 120시간째, 1시간째 내지 96시간째, 1시간째 내지 72시간째, 1시간째 내지 48시간째, 1시간째 내지 24시간째, 또는 1시간째 내지 12시간째에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 전) 14일째, 13일째, 12일째, 11일째, 10일째, 9일째, 8일째, 7일째, 6일째, 5일째, 4일째, 3일째, 2일째, 또는 1일째 이내에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 전) 72시간째, 60시간째, 48시간째, 24시간째, 12시간째, 9시간째, 6시간째, 4시간째, 3시간째, 2시간째, 또는 1시간째 이내에 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전에 투여될 때, 그것은 사건(예를 들어, 성적 활동) 전에 매일 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전에 투여될 때, 그것은 사건 전에 1 내지 3회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전에 투여될 때, 그것은 사건 전에 1회(즉, 한 번) 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 14일째부터 약 1일째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 14일째부터 약 1일째까지 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 10일째부터 약 5일째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 10일째부터 약 5일째까지 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 8일째부터 약 6일째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 8일째부터 약 6일째까지 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 72시간째부터 약 1시간째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 72시간째부터 약 1시간째까지 1회 투여된다.
본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 노출 전 예방법(PrEP)은 연속 PrEP를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 연속 PrEP는 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 14일째부터 약 1시간째까지 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 매일 투여를 포함한다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 HIV에 대한 대상체의 노출 전에 투여되는 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 HIV에 대한 대상체의 노출 동안 및/또는 노출 후에 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1회 이상의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 예를 들어 PrEP 계획의 일부로서 또는 PEP 계획의 일부로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안에 투여된다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 HIV 노출 전에 투여되는 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV 노출 시간 동안(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 활동 기간 동안) 약 7일마다, 약 14일마다, 약 21일마다, 약 28일마다, 약 35일마다, 또는 약 42일마다 (예를 들어, 단회 용량으로서) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 7일마다, 약 14일마다, 약 21일마다, 약 28일마다, 약 35일마다, 또는 약 42일마다 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 최종 노출 후(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 활동의 기간 후) (예를 들어, 약 7일째, 14일째, 21일째, 또는 28일째에) 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, HIV에 대한 노출 전에 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 노출 동안 및/또는 노출 후에 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은, 예를 들어 조기에 투여된 용량(예를 들어, HIV에 대한 노출 전의 용량)과 대비하여 2배 용량으로, 3배 용량으로, 등등으로 증가된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 증가된 용량은 2배 용량이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은, 예를 들어 조기에 투여된 용량(예를 들어, HIV에 대한 노출 전의 용량)과 대비하여 절반 용량으로 감소된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 1시간째부터 약 10일째까지 단회 용량으로 투여된다.
PrEP 및/또는 PEP의 추가의 예는, 예를 들어 제목이 "On Demand Antiretroviral Pre-exposure Prophylaxis for HIV Infection in Men Who Have Sex With Men"인 임상 시험 요약(임상 시험 # NCT01473472)에서; 제목이 "Prevention of HIV in ㅞle-de-France"인 임상 시험 요약(임상 시험 # NCT03113123)에서, 그리고 문헌[Molina et al, N. Engl . J. Med . 2015, 353:2237-2246]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 예를 들어 PrEP 계획의 일부로서 또는 PEP 계획의 일부로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 1시간째 내지 10일째, 1시간째 내지 7일째, 1시간째 내지 5일째, 1 내지 72시간째, 1 내지 48시간째, 1 내지 36시간째, 1 내지 24시간째, 또는 1 내지 12시간째에 투여된다.
소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 7일, 14일, 21일, 28일, 30일, 또는 45일 동안 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 30일 동안 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV 바이러스에 대한 다른 노출 후) 1시간째, 2시간째, 3시간째, 4시간째, 5시간째, 6시간째, 7시간째, 8시간째, 9시간째, 12시간째, 18시간째, 24시간째, 36시간째, 또는 48시간째 이내에 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 1일, 2일, 3일, 4일, 또는 5일 동안 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 매일 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 3회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1회 투여된다.
소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 1개월마다 1회, 약 2개월마다 1회, 약 3개월마다 1회, 약 4개월마다 1회, 약 5개월마다 1회, 약 6개월마다 1회, 또는 약 12개월마다 1회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 1개월마다 1회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 2개월마다 1회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 3개월마다 1회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 4개월마다 1회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 5개월마다 1회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 6개월마다 1회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 약 12개월마다 1회 투여된다.
소정 실시 형태에서, 예를 들어 PEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 또는 HIV에 대한 다른 노출 후) 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 12개월 동안 투여된다.
소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 50회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 40회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 30회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 20회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 15회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 10회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 1 내지 5회 투여된다.
소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 2회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 3회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 4회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 5회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 6회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 7회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 8회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 9회 투여된다. 소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 10회 투여된다.
소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후에 투여될 때, 그것은 사건 후에 2회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 동안에(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 활동의 기간 동안에) 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후에(예를 들어, 최종 노출 후에) (예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 활동의 기간 후에) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 14일째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 14일째까지 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 7일째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 7일째까지 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 72시간째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 72시간째까지 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 24시간째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 1시간째부터 약 24시간째까지 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 24시간째부터 약 72시간째까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 후(예를 들어, 최종 노출 후) 약 24시간째부터 약 72시간째까지 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 예를 들어 PrEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전(예를 들어, 성적 활동 전) 및 사건 후에 투여된다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, PrEP로서 투여될 때, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전(예를 들어, 성적 활동 전) 1시간째 내지 240시간째(즉, 10일째 이내), 1시간째 내지 216시간째, 1시간째 내지 192시간째, 1시간째 내지 168시간째, 1시간째 내지 144시간째, 1시간째 내지 120시간째, 1시간째 내지 96시간째, 1시간째 내지 72시간째, 1시간째 내지 48시간째, 1시간째 내지 24시간째, 또는 1시간째 내지 12시간째에, 그리고 사건 후 1시간째 내지 240시간째(즉, 10일째 이내), 1시간째 내지 216시간째, 1시간째 내지 192시간째, 1시간째 내지 168시간째, 1시간째 내지 144시간째, 1시간째 내지 120시간째, 1시간째 내지 96시간째, 1시간째 내지 72, 1시간째 내지 48시간째, 1시간째 내지 36시간째, 1시간째 내지 24시간째, 또는 1시간째 내지 12시간째에 투여된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1회 이상(예를 들어, 1회, 2회, 또는 3회)의 투여량이 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전(예를 들어, 성교 전) 1 내지 10일째(예를 들어, 7일째)에 투여되고, 사건 후 1 내지 10일의 기간 동안 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 후(예를 들어, 성교 후) 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 또는 주당 5회 그리고 1 내지 48시간째에 시작하여 1회 이상(예를 들어, 1회, 2회, 또는 3회) 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 7일마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 14일마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 21일마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 28일마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 35일마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 42일마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 1개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 2개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 3개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 6개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 12개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 1개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 2개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 3개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 6개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은
(i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
(ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV에 대한 노출 기간 동안 12개월마다 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, (단계 (i) 또는 단계 (ii)에서와 같은) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는
(a) 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는
(c) 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, (단계 (i) 또는 단계 (ii)에서와 같은) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 약 10 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로의 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여, 및 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, (단계 (i) 또는 단계 (ii)에서와 같은) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로의 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여, 및 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 추가로 포함한다.
대상체에서 HIV에 걸릴 위험을 감소시키는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HIV(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 방법은 더 안전한 성교 훈련과 조합된, 대상체에 대한 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 소정 실시 형태에서, HIV(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 방법은 HIV에 걸릴 위험이 있는 대상체에 대한 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. HIV에 걸릴 위험이 높은 대상체의 예에는, 제한 없이, HIV의 성감염의 위험이 있는 대상체가 포함된다.
일부 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 (본 명세서에 제공된 임의의 방법에 따른 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되지 않은 대상체 대비) 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%이다. 일부 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 약 80%, 85%, 또는 90%이다. 일부 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 75%이다. 일부 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 80%이다. 일부 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 85%이다. 일부 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 90%이다.
투여 계획
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시간 또는 지속시간의 원하는 기간에 대한 효과적인 투여 계획에 따라 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 투여 계획은 적어도 약 1주, 약 2주, 약 4주, 약 8주, 약 12주, 약 16주, 약 20주, 약 24주, 약 28주, 약 32주, 약 36주, 약 40주, 약 44주, 약 48주, 약 52주, 또는 그 이상의 기간 동안 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 투여 계획은 적어도 약 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 10년, 또는 그 이상의 기간 동안 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 투여 계획은 대상체가 살아있는 동안 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 연속 투여를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매일 또는 간헐적 일정으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매월 일정으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1주마다, 약 2주마다, 약 4주마다, 약 8주마다, 약 12주마다, 약 16주마다, 약 20주마다, 약 24주마다 1회, 또는 약 48주마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4주마다(또는 매월) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 8주마다(또는 2개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 12주마다(또는 3개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 16주마다(또는 4개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 20주마다(또는 5개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 24주마다(또는 6개월마다) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 52주마다(또는 매년마다) 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 1개월마다, 약 2개월마다, 약 3개월마다, 약 4개월마다, 약 5개월마다, 약 6개월마다, 또는 약 12개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 1개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 2개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 3개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 4개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 5개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 6개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV에 대한 대상체의 노출 기간 동안 약 12개월마다 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 약 1개월 동안 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 대상체에게 피하 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1개월마다 1회 대상체에게 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 3개월마다 1회 대상체에게 피하 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 6개월마다 1회 대상체에게 피하 또는 근육내 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 12개월마다 1회 대상체에게 피하 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 12개월마다 1회 대상체에게 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 12개월마다 1회 대상체에게 근육내 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1개월마다 1회 대상체에게 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 3개월마다 1회 대상체에게 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 3개월마다 1회 대상체에게 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 6개월마다 1회 대상체에게 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 6개월마다 1회 대상체에게 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 매년마다 1회 대상체에게 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 매년마다 1회 대상체에게 근육내 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매일 1회 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1주마다, 약 2주마다, 약 4주마다, 약 8주마다, 약 12주마다, 약 16주마다, 약 20주마다, 약 24주마다, 약 48주마다, 또는 약 매년마다 1회 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1주마다 1회 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1개월마다 1회 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 3개월마다 1회 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 6개월마다 1회 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 매년마다 1회 대상체에게 경구 투여된다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 또는 투여 빈도는 관리 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료적 유효량으로 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2개월마다 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 3개월마다 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4개월마다 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 6개월마다 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매년 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유효한 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 소정 실시 형태에서, 투여량은 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 또는 약 150 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 소정 실시 형태에서, 투여량은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
소정 실시 형태에서, 투여량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 또는 약 3000 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 1 mg 내지 약 2500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 2400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 1500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 1200 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 1500 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5 mg 내지 약 1200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 1200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg 내지 약 1200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg 내지 약 1200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5 mg 내지 약 200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 또는 약 1500 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 15 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 25 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 75 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 125 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 175 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 400 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 600 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 700 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 800 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 900 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1100 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1200 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1300 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1400 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1500 mg의 매일 1회 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 2400 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 800 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 600 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 800 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 또는 약 2500 mg의 용량으로 매주 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 175 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg의 용량으로 매주 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 400 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 600 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 700 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 800 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 900 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1100 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1300 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1400 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1500 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1600 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1700 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1800 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1900 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2000 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2100 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2200 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2300 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2400 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2500 mg의 용량으로 매주 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 3000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 2400 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 800 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg 내지 약 2500 mg의 용량으로 매월 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 약 2700 mg, 약 2750 mg, 약 2800 mg, 약 2850 mg, 약 2900 mg, 약 2950 mg, 또는 약 3000 mg의 용량으로 매월 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 400 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 800 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1100 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1200 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1500 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1800 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2000 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2100 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2200 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2300 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2400 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2500 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2600 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2700 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2800 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 2900 mg의 용량으로 매월 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 3000 mg의 용량으로 매월 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 600 mg의 용량으로 6개월마다 투여된다.
염 및 조성물
본 방법은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물의 염, 예컨대 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 염은 일반적으로 개시된 화합물의 유도체를 지칭하는 것으로서, 여기서는 모(parent) 화합물을 기존 산 또는 염기 모이어티(moiety)를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 개질한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 효과/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉 시에 사용하기에 적합한 것이다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기 염 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시 형태에서, 염은 나트륨 염이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염은 조성물(예컨대, 약제학적 조성물 또는 제형)에 존재할 수 있으며, 여기서 조성물은 본 발명의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 염 이외의 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염, 및 하나 이상의 추가의 화합물(예를 들어, 하나 이상의 추가의 치료용 화합물) 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염; 빅테그라비르 또는 이의 염; 및 하나 이상의 추가의 화합물(예를 들어, 하나 이상의 추가의 치료용 화합물, 예컨대 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 이의 염을 포함한다.
조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염, 및 하나 이상의 용매, 기질(substrate), 담체 등을 함유하는 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염을 약 25 중량% 초과, 예를 들어 약 25 중량% 초과, 약 50 중량% 초과, 약 75 중량% 초과, 약 80 중량% 초과, 약 90 중량% 초과, 또는 약 95 중량% 초과의 양으로 포함한다.
본 발명은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 인간 또는 가축에서의 사용이 허용되는 것으로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 애쥬번트(adjuvant), 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 지칭하는 것으로 의미된다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제(agent)의 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적절한 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 제조될 수 있으며, 구체적인 실시 형태에서는, 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태(예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체, 및 에어로졸)의 제제로 제형화된다. 그러한 약제학적 조성물의 예시적인 투여 경로는, 제한 없이, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질내, 및 비강내를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 주사제(예를 들어, 근육내(IM) 또는 복막내(IP))이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 대한 조성물의 투여 시에 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용가능할 수 있도록 제형화된다. 대상체에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단회 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용기는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 그러한 투여 형태를 제조하는 실제의 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은, 아무튼, 본 명세서에 기재된 바와 같이, HIV 감염의 예방을 위한 또는 HIV에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 치료적 유효량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 것이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 피하, 근육내, 또는 정맥내 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 농도로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg/mL의 농도로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg/mL의 농도로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 30 mg/mL의 농도로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg/mL의 농도로 경구 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경질 젤라틴 캡슐로서 제형화된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정제로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 5 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 50 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 300 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비경구 투여된다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내, 두개내, 경피, 및 질내 투여를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 비경구 투여는, 예를 들어 단회 볼루스 용량의 형태로 또는 연속 관류 펌프에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 의료 장치를 통해 대상체에게 투여된다. 예시적인 의료 장치는 패치(예를 들어, 경피 패치), 이식가능한 장치(예를 들어, 활성제의 계량 또는 지속 방출을 위한 이식가능한 장치; 진피하 장치), 시린지, 피임 장치(예를 들어, 질 링(vaginal ring), 자궁내 장치) 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도로 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg/mL의 농도로 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg/mL의 농도로 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg/mL의 농도로 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg/mL의 농도로 피하 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 125 mg/mL의 농도로 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 309 mg/mL의 농도로 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 400 mg/mL의 농도로 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg/mL의 농도로 피하 투여된다.
본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 (예를 들어, 피하 투여를 위한 또는 경구 투여(예를 들어, 캡슐을 통한 경구 투여)를 위한) 용액으로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 15 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 8 중량/중량% 내지 약 12 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 9 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 8.0 중량/중량%, 약 8.1 중량/중량%, 약 8.2 중량/중량%, 약 8.3 중량/중량%, 약 8.4 중량/중량%, 약 8.5 중량/중량%, 약 8.6 중량/중량%, 약 8.7 중량/중량%, 약 8.8 중량/중량%, 약 8.9 중량/중량%, 약 9.0 중량/중량%, 약 9.1 중량/중량%, 약 9.2 중량/중량%, 약 9.3 중량/중량%, 약 9.4 중량/중량%, 약 9.5 중량/중량%, 약 9.6 중량/중량%, 약 9.7 중량/중량%, 약 9.8 중량/중량%, 약 9.9 중량/중량%, 약 10.0 중량/중량%, 약 10.1 중량/중량%, 약 10.2 중량/중량%, 약 10.3 중량/중량%, 약 10.4 중량/중량%, 약 10.5 중량/중량%, 약 10.6 중량/중량%, 약 10.7 중량/중량%, 약 10.8 중량/중량%, 약 10.9 중량/중량%, 약 11.0 중량/중량%, 약 11.1 중량/중량%, 약 11.2 중량/중량%, 약 11.3 중량/중량%, 약 11.4 중량/중량%, 약 11.5 중량/중량%, 약 11.6 중량/중량%, 약 11.7 중량/중량%, 약 11.8 중량/중량%, 약 11.9 중량/중량%, 또는 약 12.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 9.0 중량/중량%, 약 9.1 중량/중량%, 약 9.2 중량/중량%, 약 9.3 중량/중량%, 약 9.4 중량/중량%, 약 9.5 중량/중량%, 약 9.6 중량/중량%, 약 9.7 중량/중량%, 약 9.8 중량/중량%, 약 9.9 중량/중량%, 또는 약 10.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 9.5 중량/중량%, 약 9.6 중량/중량%, 약 9.7 중량/중량%, 약 9.8 중량/중량%, 약 9.9 중량/중량%, 또는 약 10.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 9.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 60 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 60 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50 중량/중량%, 약 55 중량/중량%, 약 60 중량/중량%, 약 65 중량/중량%, 약 70 중량/중량%, 약 75 중량/중량%, 약 80 중량/중량%, 또는 약 85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 65 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 65.0 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 24 중량/중량% 내지 약 26 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 또는 약 25.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25.2 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 5 중량/중량% 내지 약 15 중량/중량%의 물, 약 50 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 5 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 물, 약 60 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 20 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 8 중량/중량% 내지 약 12 중량/중량%의 물, 약 60 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 9 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 물, 약 60 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 24 중량/중량% 내지 약 26 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 9.8 중량/중량%의 물, 약 65.0 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 25.2 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량%의 물, 약 65.0 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 25 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 309 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21 중량/중량% 내지 약 29 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.4 중량/중량% 내지 약 27.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.41 중량/중량% 내지 약 27.47 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 또는 약 29.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.41 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.47 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.5 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.1 중량/중량% 내지 약 27.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.13 중량/중량% 내지 약 27.47 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.13 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45 중량/중량% 내지 약 65 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 48 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50 중량/중량% 내지 약 59 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50.1 중량/중량% 내지 약 58.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50.13 중량/중량% 내지 약 58.84 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45 중량/중량%, 약 46 중량/중량%, 약 47 중량/중량%, 약 48 중량/중량%, 약 49 중량/중량%, 약 50 중량/중량%, 약 51 중량/중량%, 약 52 중량/중량%, 약 53 중량/중량%, 약 54 중량/중량%, 약 55 중량/중량%, 약 56 중량/중량%, 약 57 중량/중량%, 약 58 중량/중량%, 약 59 중량/중량%, 약 60 중량/중량%, 약 61 중량/중량%, 약 62 중량/중량%, 약 63 중량/중량%, 약 64 중량/중량%, 또는 약 65 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50.13 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 58.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 58.84 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45.3 중량/중량% 내지 약 58.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45.25 중량/중량% 내지 약 58.84 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45.25 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45.3 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 11 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13 중량/중량% 내지 약 27 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.69 중량/중량% 내지 약 26.46 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.7 중량/중량% 내지 약 26.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.0 중량/중량%, 약 13.1 중량/중량%, 약 13.2 중량/중량%, 약 13.3 중량/중량%, 약 13.4 중량/중량%, 약 13.5 중량/중량%, 약 13.6 중량/중량%, 약 13.7 중량/중량%, 약 13.8 중량/중량%, 약 13.9 중량/중량%, 약 14.0 중량/중량%, 약 14.1 중량/중량%, 약 14.2 중량/중량%, 약 14.3 중량/중량%, 약 14.4 중량/중량%, 약 14.5 중량/중량%, 약 14.6 중량/중량%, 약 14.7 중량/중량%, 약 14.8 중량/중량%, 약 14.9 중량/중량%, 약 15.0 중량/중량%, 약 15.1 중량/중량%, 약 15.2 중량/중량%, 약 15.3 중량/중량%, 약 15.4 중량/중량%, 약 15.5 중량/중량%, 약 15.6 중량/중량%, 약 15.7 중량/중량%, 약 15.8 중량/중량%, 약 15.9 중량/중량%, 약 16.0 중량/중량%, 약 16.1 중량/중량%, 약 16.2 중량/중량%, 약 16.3 중량/중량%, 약 16.4 중량/중량%, 약 16.5 중량/중량%, 약 16.6 중량/중량%, 약 16.7 중량/중량%, 약 16.8 중량/중량%, 약 16.9 중량/중량%, 약 17.0 중량/중량%, 약 17.1 중량/중량%, 약 17.2 중량/중량%, 약 17.3 중량/중량%, 약 17.4 중량/중량%, 약 17.5 중량/중량%, 약 17.6 중량/중량%, 약 17.7 중량/중량%, 약 17.8 중량/중량%, 약 17.9 중량/중량%, 약 18.0 중량/중량%, 약 18.1 중량/중량%, 약 18.2 중량/중량%, 약 18.3 중량/중량%, 약 18.4 중량/중량%, 약 18.5 중량/중량%, 약 18.6 중량/중량%, 약 18.7 중량/중량%, 약 18.8 중량/중량%, 약 18.9 중량/중량%, 약 19.0 중량/중량%, 약 19.1 중량/중량%, 약 19.2 중량/중량%, 약 19.3 중량/중량%, 약 19.4 중량/중량%, 약 19.5 중량/중량%, 약 19.6 중량/중량%, 약 19.7 중량/중량%, 약 19.8 중량/중량%, 약 19.9 중량/중량%, 약 20.0 중량/중량%, 약 21.1 중량/중량%, 약 21.2 중량/중량%, 약 21.3 중량/중량%, 약 21.4 중량/중량%, 약 21.5 중량/중량%, 약 21.6 중량/중량%, 약 21.7 중량/중량%, 약 21.8 중량/중량%, 약 21.9 중량/중량%, 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 또는 약 29.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.69 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 26.46 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 26.5 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.69 중량/중량% 내지 약 33.61 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.7 중량/중량% 내지 약 33.6 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 33.61 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 33.6 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 물, 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 5 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 물, 약 45 중량/중량% 내지 약 65 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 물, 약 48 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 11 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21 중량/중량% 내지 약 29 중량/중량%의 물, 약 50 중량/중량% 내지 약 59 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 13 중량/중량% 내지 약 27 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.4 중량/중량% 내지 약 27.5 중량/중량%의 물, 약 50.1 중량/중량% 내지 약 58.8 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 13.7 중량/중량% 내지 약 26.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.41 중량/중량% 내지 약 27.47 중량/중량%의 물, 약 50.13 중량/중량% 내지 약 58.84 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 13.69 중량/중량% 내지 약 26.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.5 중량/중량%의 물, 약 58.8 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 13.7 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.47 중량/중량%의 물, 약 58.84 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 13.69 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.4 중량/중량%의 물, 약 50.1 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 26.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.41 중량/중량%의 물, 약 50.13 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 26.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 물, 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 5 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 물, 약 35 중량/중량% 내지 약 65 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 5 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.1 중량/중량% 내지 약 27.5 중량/중량%의 물, 약 45.3 중량/중량% 내지 약 58.8 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 13.7 중량/중량% 내지 약 33.6 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.13 중량/중량% 내지 약 27.47 중량/중량%의 물, 약 45.25 중량/중량% 내지 약 58.84 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 13.69 중량/중량% 내지 약 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.1 중량/중량%의 물, 약 45.3 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 33.6 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.13 중량/중량%의 물, 약 45.25 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 12 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 16.93 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 16.9 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 30 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 32 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 36.22 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 36.2 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 35 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 37 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 41.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 41.9 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 5.00 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 5.0 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 물, 약 20 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%의 PEG 300, 약 10 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1 중량/중량% 내지 약 9 중량/중량%의 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%의 물, 약 30 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 PEG 300, 약 37 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%의 에탄올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 16.93 중량/중량%의 물, 약 36.22 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 5.00 중량/중량%의 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 16.9 중량/중량%의 물, 약 36.2 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 5.0 중량/중량%의 에탄올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 31 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.9 중량/중량% 내지 약 30.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.87 중량/중량% 내지 약 30.07 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 19.0 중량/중량%, 약 19.1 중량/중량%, 약 19.2 중량/중량%, 약 19.3 중량/중량%, 약 19.4 중량/중량%, 약 19.5 중량/중량%, 약 19.6 중량/중량%, 약 19.7 중량/중량%, 약 19.8 중량/중량%, 약 19.9 중량/중량%, 약 20.0 중량/중량%, 약 20.1 중량/중량%, 약 20.2 중량/중량%, 약 20.3 중량/중량%, 약 20.4 중량/중량%, 약 20.5 중량/중량%, 약 20.6 중량/중량%, 약 20.7 중량/중량%, 약 20.8 중량/중량%, 약 20.9 중량/중량%, 약 21.0 중량/중량%, 약 21.1 중량/중량%, 약 21.2 중량/중량%, 약 21.3 중량/중량%, 약 21.4 중량/중량%, 약 21.5 중량/중량%, 약 21.6 중량/중량%, 약 21.7 중량/중량%, 약 21.8 중량/중량%, 약 21.9 중량/중량%, 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 약 29.0 중량/중량%, 약 29.1 중량/중량%, 약 29.2 중량/중량%, 약 29.3 중량/중량%, 약 29.4 중량/중량%, 약 29.5 중량/중량%, 약 29.6 중량/중량%, 약 29.7 중량/중량%, 약 29.8 중량/중량%, 약 29.9 중량/중량%, 약 30.0 중량/중량%, 약 30.1 중량/중량%, 약 30.2 중량/중량%, 약 30.3 중량/중량%, 약 30.4 중량/중량%, 약 30.5 중량/중량%, 약 30.6 중량/중량%, 약 30.7 중량/중량%, 약 30.8 중량/중량%, 약 30.9 중량/중량%, 약 31.0 중량/중량%, 약 31.1 중량/중량%, 약 31.2 중량/중량%, 약 31.3 중량/중량%, 약 31.4 중량/중량%, 약 31.5 중량/중량%, 약 31.6 중량/중량%, 약 31.7 중량/중량%, 약 31.8 중량/중량%, 약 31.9 중량/중량%, 약 32.0 중량/중량%, 약 32.1 중량/중량%, 약 32.2 중량/중량%, 약 32.3 중량/중량%, 약 32.4 중량/중량%, 약 32.5 중량/중량%, 약 32.6 중량/중량%, 약 32.7 중량/중량%, 약 32.8 중량/중량%, 약 32.9 중량/중량%, 또는 약 33.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.87 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 26.68 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 26.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 및 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.51 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 28.36 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 28.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 29.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 29.21 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 30.07 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 30.1 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 19.18 중량/중량% 내지 약 30.07 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 19.2 중량/중량% 내지 약 30.1 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 19.18 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 19.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20.16 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.48 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.22 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 26.79 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 26.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.61 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 28.43 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 28.4 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 30 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 40 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45 중량/중량% 내지 약 68 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 46.8 중량/중량% 내지 약 64.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 46.84 중량/중량% 내지 약 64.40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 40 중량/중량%, 약 41 중량/중량%, 약 42 중량/중량%, 약 43 중량/중량%, 약 44 중량/중량%, 약 45 중량/중량%, 약 46 중량/중량%, 약 47 중량/중량%, 약 48 중량/중량%, 약 49 중량/중량%, 약 50 중량/중량%, 약 51 중량/중량%, 약 52 중량/중량%, 약 53 중량/중량%, 약 54 중량/중량%, 약 55 중량/중량%, 약 56 중량/중량%, 약 57 중량/중량%, 약 58 중량/중량%, 약 59 중량/중량%, 약 60 중량/중량%, 약 61 중량/중량%, 약 62 중량/중량%, 약 63 중량/중량%, 약 64 중량/중량%, 약 65 중량/중량%, 약 66 중량/중량%, 약 67 중량/중량%, 약 68 중량/중량%, 약 69 중량/중량%, 또는 약 70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 46.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 46.84 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 57.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 57.13 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 58.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 58.92 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 60.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 60.73 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 62.55 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 62.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 64.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 64.40 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 41.09 중량/중량% 내지 약 64.40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 41.1 중량/중량% 내지 약 64.4 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 41.09 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 41.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 43.17 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 43.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 47.33 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 47.3 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 48.13 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 48.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 48.94 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 48.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 49.73 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 49.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 57.38 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 57.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 59.13 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 59.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 60.90 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 60.9 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 4 중량/중량% 내지 약 27 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 4.68 중량/중량% 내지 약 26.47 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 4.7 중량/중량% 내지 약 26.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 3.0 중량/중량%, 약 3.1 중량/중량%, 약 3.2 중량/중량%, 약 3.3 중량/중량%, 약 3.4 중량/중량%, 약 3.5 중량/중량%, 약 3.6 중량/중량%, 약 3.7 중량/중량%, 약 3.8 중량/중량%, 약 3.9 중량/중량%, 약 4.0 중량/중량%, 약 4.1 중량/중량%, 약 4.2 중량/중량%, 약 4.3 중량/중량%, 약 4.4 중량/중량%, 약 4.5 중량/중량%, 약 4.6 중량/중량%, 약 4.7 중량/중량%, 약 4.8 중량/중량%, 약 4.9 중량/중량%, 약 5.0 중량/중량%, 약 5.1 중량/중량%, 약 5.2 중량/중량%, 약 5.3 중량/중량%, 약 5.4 중량/중량%, 약 5.5 중량/중량%, 약 5.6 중량/중량%, 약 5.7 중량/중량%, 약 5.8 중량/중량%, 약 5.9 중량/중량%, 약 6.0 중량/중량%, 약 6.1 중량/중량%, 약 6.2 중량/중량%, 약 6.3 중량/중량%, 약 6.4 중량/중량%, 약 6.5 중량/중량%, 약 6.6 중량/중량%, 약 6.7 중량/중량%, 약 6.8 중량/중량%, 약 6.9 중량/중량%, 약 7.0 중량/중량%, 약 7.1 중량/중량%, 약 7.2 중량/중량%, 약 7.3 중량/중량%, 약 7.4 중량/중량%, 약 7.5 중량/중량%, 약 7.6 중량/중량%, 약 7.7 중량/중량%, 약 7.8 중량/중량%, 약 7.9 중량/중량%, 약 8.0 중량/중량%, 약 8.1 중량/중량%, 약 8.2 중량/중량%, 약 8.3 중량/중량%, 약 8.4 중량/중량%, 약 8.5 중량/중량%, 약 8.6 중량/중량%, 약 8.7 중량/중량%, 약 8.8 중량/중량%, 약 8.9 중량/중량%, 약 9.0 중량/중량%, 약 9.1 중량/중량%, 약 9.2 중량/중량%, 약 9.3 중량/중량%, 약 9.4 중량/중량%, 약 9.5 중량/중량%, 약 9.6 중량/중량%, 약 9.7 중량/중량%, 약 9.8 중량/중량%, 약 9.9 중량/중량%, 약 10.0 중량/중량%, 약 10.1 중량/중량%, 약 10.2 중량/중량%, 약 10.3 중량/중량%, 약 10.4 중량/중량%, 약 10.5 중량/중량%, 약 10.6 중량/중량%, 약 10.7 중량/중량%, 약 10.8 중량/중량%, 약 10.9 중량/중량%, 약 11.0 중량/중량%, 약 11.1 중량/중량%, 약 11.2 중량/중량%, 약 11.3 중량/중량%, 약 11.4 중량/중량%, 약 11.5 중량/중량%, 약 11.6 중량/중량%, 약 11.7 중량/중량%, 약 11.8 중량/중량%, 약 11.9 중량/중량%, 약 12.0 중량/중량%, 약 12.1 중량/중량%, 약 12.2 중량/중량%, 약 12.3 중량/중량%, 약 12.4 중량/중량%, 약 12.5 중량/중량%, 약 12.6 중량/중량%, 약 12.7 중량/중량%, 약 12.8 중량/중량%, 약 12.9 중량/중량%, 약 13.0 중량/중량%, 약 13.1 중량/중량%, 약 13.2 중량/중량%, 약 13.3 중량/중량%, 약 13.4 중량/중량%, 약 13.5 중량/중량%, 약 13.6 중량/중량%, 약 13.7 중량/중량%, 약 13.8 중량/중량%, 약 13.9 중량/중량%, 약 14.0 중량/중량%, 약 14.1 중량/중량%, 약 14.2 중량/중량%, 약 14.3 중량/중량%, 약 14.4 중량/중량%, 약 14.5 중량/중량%, 약 14.6 중량/중량%, 약 14.7 중량/중량%, 약 14.8 중량/중량%, 약 14.9 중량/중량%, 약 15.0 중량/중량%, 약 15.1 중량/중량%, 약 15.2 중량/중량%, 약 15.3 중량/중량%, 약 15.4 중량/중량%, 약 15.5 중량/중량%, 약 15.6 중량/중량%, 약 15.7 중량/중량%, 약 15.8 중량/중량%, 약 15.9 중량/중량%, 약 16.0 중량/중량%, 약 16.1 중량/중량%, 약 16.2 중량/중량%, 약 16.3 중량/중량%, 약 16.4 중량/중량%, 약 16.5 중량/중량%, 약 16.6 중량/중량%, 약 16.7 중량/중량%, 약 16.8 중량/중량%, 약 16.9 중량/중량%, 약 17.0 중량/중량%, 약 17.1 중량/중량%, 약 17.2 중량/중량%, 약 17.3 중량/중량%, 약 17.4 중량/중량%, 약 17.5 중량/중량%, 약 17.6 중량/중량%, 약 17.7 중량/중량%, 약 17.8 중량/중량%, 약 17.9 중량/중량%, 약 18.0 중량/중량%, 약 18.1 중량/중량%, 약 18.2 중량/중량%, 약 18.3 중량/중량%, 약 18.4 중량/중량%, 약 18.5 중량/중량%, 약 18.6 중량/중량%, 약 18.7 중량/중량%, 약 18.8 중량/중량%, 약 18.9 중량/중량%, 약 19.0 중량/중량%, 약 19.1 중량/중량%, 약 19.2 중량/중량%, 약 19.3 중량/중량%, 약 19.4 중량/중량%, 약 19.5 중량/중량%, 약 19.6 중량/중량%, 약 19.7 중량/중량%, 약 19.8 중량/중량%, 약 19.9 중량/중량%, 약 20.0 중량/중량%, 약 20.1 중량/중량%, 약 20.2 중량/중량%, 약 20.3 중량/중량%, 약 20.4 중량/중량%, 약 20.5 중량/중량%, 약 20.6 중량/중량%, 약 20.7 중량/중량%, 약 20.8 중량/중량%, 약 20.9 중량/중량%, 약 21.0 중량/중량%, 약 21.1 중량/중량%, 약 21.2 중량/중량%, 약 21.3 중량/중량%, 약 21.4 중량/중량%, 약 21.5 중량/중량%, 약 21.6 중량/중량%, 약 21.7 중량/중량%, 약 21.8 중량/중량%, 약 21.9 중량/중량%, 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 또는 약 29.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 4.68 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 4.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 6.97 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 9.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 9.23 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 11.48 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 11.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 26.47 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 26.5 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 4.68 중량/중량% 내지 약 33.61 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 4.7 중량/중량% 내지 약 33.6 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 9.03 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 9.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 11.22 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 11.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.39 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 13.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 25.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 25.87 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 25.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 33.61 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 33.6 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.6 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.85 중량/중량% 내지 약 4.82 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.9 중량/중량% 내지 약 4.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.5 중량/중량%, 약 0.6 중량/중량%, 약 0.7 중량/중량%, 약 0.8 중량/중량%, 약 0.9 중량/중량%, 약 1.0 중량/중량%, 약 1.1 중량/중량%, 약 1.2 중량/중량%, 약 1.3 중량/중량%, 약 1.4 중량/중량%, 약 1.5 중량/중량%, 약 1.6 중량/중량%, 약 1.7 중량/중량%, 약 1.8 중량/중량%, 약 1.9 중량/중량%, 약 2.0 중량/중량%, 약 2.1 중량/중량%, 약 2.2 중량/중량%, 약 2.3 중량/중량%, 약 2.4 중량/중량%, 약 2.5 중량/중량%, 약 2.6 중량/중량%, 약 2.7 중량/중량%, 약 2.8 중량/중량%, 약 2.9 중량/중량%, 약 3.0 중량/중량%, 약 3.1 중량/중량%, 약 3.2 중량/중량%, 약 3.3 중량/중량%, 약 3.4 중량/중량%, 약 3.5 중량/중량%, 약 3.6 중량/중량%, 약 3.7 중량/중량%, 약 3.8 중량/중량%, 약 3.9 중량/중량%, 약 4.0 중량/중량%, 약 4.1 중량/중량%, 약 4.2 중량/중량%, 약 4.3 중량/중량%, 약 4.4 중량/중량%, 약 4.5 중량/중량%, 약 4.6 중량/중량%, 약 4.7 중량/중량%, 약 4.8 중량/중량%, 약 4.9 중량/중량%, 약 5.0 중량/중량%, 약 5.1 중량/중량%, 약 5.2 중량/중량%, 약 5.3 중량/중량%, 약 5.4 중량/중량%, 약 5.5 중량/중량%, 약 5.6 중량/중량%, 약 5.7 중량/중량%, 약 5.8 중량/중량%, 약 5.9 중량/중량%, 약 6.0 중량/중량%, 약 6.1 중량/중량%, 약 6.2 중량/중량%, 약 6.3 중량/중량%, 약 6.4 중량/중량%, 약 6.5 중량/중량%, 약 6.6 중량/중량%, 약 6.7 중량/중량%, 약 6.8 중량/중량%, 약 6.9 중량/중량%, 또는 약 7.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.27 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.3 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.68 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.09 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.49 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 4.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 4.82 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.85 중량/중량% 내지 약 6.12 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.9 중량/중량% 내지 약 6.1 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.18 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.64 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.04 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.36 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.44 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 2.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.06 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.54 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 4.72 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 4.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 6.12 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 6.1 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 물, 약 30 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%의 PEG 300, 약 0.5 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 물, 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%의 PEG 300, 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 물, 약 40 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 PEG 300, 약 1 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.5 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 31 중량/중량%의 물, 약 45 중량/중량% 내지 약 68 중량/중량%의 PEG 300, 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.6 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.9 중량/중량% 내지 약 30.1 중량/중량%의 물, 약 46.8 중량/중량% 내지 약 64.4 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.7 중량/중량% 내지 약 26.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.9 중량/중량% 내지 약 4.8 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.87 중량/중량% 내지 약 30.07 중량/중량%의 물, 약 46.84 중량/중량% 내지 약 64.40 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.68 중량/중량% 내지 약 26.47 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.85 중량/중량% 내지 약 4.82 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 30.1 중량/중량%의 물, 약 64.4 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.7 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.9 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 30.07 중량/중량%의 물, 약 64.40 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.68 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.85 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 29.2 중량/중량%의 물, 약 62.6 중량/중량%의 PEG 300, 약 7 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.3 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 29.21 중량/중량%의 물, 약 62.55 중량/중량%의 PEG 300, 약 6.97 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.27 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 28.4 중량/중량%의 물, 약 60.7 중량/중량%의 PEG 300, 약 9.2 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 28.36 중량/중량%의 물, 약 60.73 중량/중량%의 PEG 300, 약 9.23 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.68 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.5 중량/중량%의 물, 약 58.9 중량/중량%의 PEG 300, 약 11.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.1 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.51 중량/중량%의 물, 약 58.92 중량/중량%의 PEG 300, 약 11.48 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.09 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 26.7 중량/중량%의 물, 약 57.1 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.7 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.5 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 26.68 중량/중량%의 물, 약 57.13 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.70 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.49 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.9 중량/중량%의 물, 약 46.8 중량/중량%의 PEG 300, 약 26.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 4.8 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.87 중량/중량%의 물, 약 46.84 중량/중량%의 PEG 300, 약 26.47 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 4.82 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 19.2 중량/중량% 내지 약 30.1 중량/중량%의 물, 약 41.1 중량/중량% 내지 약 64.4 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.7 중량/중량% 내지 약 33.6 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.9 중량/중량% 내지 약 6.1 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 19.18 중량/중량% 내지 약 30.07 중량/중량%의 물, 약 41.09 중량/중량% 내지 약 64.40 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.68 중량/중량% 내지 약 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 0.85 중량/중량% 내지 약 6.12 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 28.4 중량/중량%의 물, 약 60.9 중량/중량%의 PEG 300, 약 9.0 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.6 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 28.43 중량/중량%의 물, 약 60.90 중량/중량%의 PEG 300, 약 9.03 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.64 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.6 중량/중량%의 물, 약 59.1 중량/중량%의 PEG 300, 약 11.2 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.0 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.61 중량/중량%의 물, 약 59.13 중량/중량%의 PEG 300, 약 11.22 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.04 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 26.8 중량/중량%의 물, 약 57.4 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.4 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.4 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 26.79 중량/중량%의 물, 약 57.38 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.39 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.44 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.2 중량/중량%의 물, 약 49.7 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.2 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.22 중량/중량%의 물, 약 49.73 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.87 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 1.18 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 22.9 중량/중량%의 물, 약 48.9 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.4 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 22.85 중량/중량%의 물, 약 48.94 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 2.36 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 22.5 중량/중량%의 물, 약 48.1 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 3.5 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 22.48 중량/중량%의 물, 약 48.13 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 3.54 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 22.1 중량/중량%의 물, 약 47.3 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 4.7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 22.10 중량/중량%의 물, 약 47.33 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 4.72 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 20.2 중량/중량%의 물, 약 43.2 중량/중량%의 PEG 300, 약 33.6 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 3.1 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 20.16 중량/중량%의 물, 약 43.17 중량/중량%의 PEG 300, 약 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 3.06 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 19.2 중량/중량%의 물, 약 41.1 중량/중량%의 PEG 300, 약 33.6 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 6.1 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 19.18 중량/중량%의 물, 약 41.09 중량/중량%의 PEG 300, 약 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 6.12 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 19 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 14.50 중량/중량% 내지 약 15.71 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 14.5 중량/중량% 내지 약 15.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 14.50 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 14.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 14.57 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 14.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 15.71 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 15.7 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 25 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 27 중량/중량% 내지 약 37 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 31.04 중량/중량% 내지 약 33.63 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 31.0 중량/중량% 내지 약 33.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 31.04 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 31.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 31.21 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 31.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 33.63 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 33.6 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 35 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 37 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 41.64 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 41.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 41.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 41.9 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 12 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 11 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.81 중량/중량% 내지 약 7.61 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.8 중량/중량% 내지 약 7.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.81 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 3.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 7.58 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 7.61 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 7.6 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 5.00 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 물, 폴록사머 188, 및 에탄올을 포함하는 용액 중의 에탄올의 양은 약 5.0 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 물, 약 20 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%의 PEG 300, 약 10 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 1 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%의 폴록사머 188, 및 약 1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%의 물, 약 25 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 PEG 300, 약 37 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 약 3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%의 에탄올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 15.71 중량/중량%의 물, 약 33.63 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 3.81 중량/중량%의 폴록사머 188, 및 약 5.00 중량/중량%의 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 15.7 중량/중량%의 물, 약 33.6 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 3.8 중량/중량%의 폴록사머 188, 및 약 5.0 중량/중량%의 에탄올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 14.57 중량/중량%의 물, 약 31.21 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.64 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 7.58 중량/중량%의 폴록사머 188, 및 약 5.00 중량/중량%의 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 14.6 중량/중량%의 물, 약 31.2 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.6 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 7.6 중량/중량%의 폴록사머 188, 및 약 5.0 중량/중량%의 에탄올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 14.50 중량/중량%의 물, 약 31.04 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 7.61 중량/중량%의 폴록사머 188, 및 약 5.00 중량/중량%의 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 14.5 중량/중량%의 물, 약 31.0 중량/중량%의 PEG 300, 약 41.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 7.6 중량/중량%의 폴록사머 188, 및 약 5.0 중량/중량%의 에탄올을 포함한다.
본 명세서에서의 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수성 현탁액인 (예를 들어, SC 또는 IM 투여를 위한) 비경구 제형으로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 비경구 제형(예를 들어, SC 또는 IM 제형)은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 식염수를 포함하는 수성 현탁액이다. 일부 실시 형태에서, 비경구 제형(예를 들어, SC 또는 IM 제형)은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 식염수, 및 현탁화제를 포함하는 수성 현탁액이다. 일부 실시 형태에서, 비경구 제형(예를 들어, SC 또는 IM 제형)은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 식염수, 및 폴록사머(예컨대, 폴록사머 338, 188, 또는 207)를 포함하는 수성 현탁액이다.
일부 실시 형태에서, 폴록사머 및 식염수 중에 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 식염수 중의 폴록사머의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%이다. 일부 실시 형태에서, 식염수 중의 폴록사머의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%이다. 일부 실시 형태에서, 식염수 중의 폴록사머의 농도는 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%이다. 소정 실시 형태에서, 식염수 중의 폴록사머의 농도는 약 2%이다. 소정 실시 형태에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 폴록사머 및 만니톨 중에 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 만니톨 중의 폴록사머의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%이다. 일부 실시 형태에서, 만니톨 중의 폴록사머의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%이다. 일부 실시 형태에서, 만니톨 중의 폴록사머의 농도는 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2,%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%이다. 소정 실시 형태에서, 만니톨 중의 폴록사머의 농도는 약 2%이다. 소정 실시 형태에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 소정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이다.
소정 실시 형태에서, 조성물은 고체 투여 형태로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 주사가능한 고체 투여 형태, 예컨대 고체 데포(depot) 형태이다.
소정 실시 형태에서, 활성 성분(예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물)은 유리 산으로서 존재한다. 소정 실시 형태에서, 활성 성분(예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물)은 나트륨 염으로서 존재한다. 일부 실시 형태에서, 활성 성분은 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 활성 성분은 화학식 (Ib)의 화합물이다.
소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비경구 제형이다. 소정 실시 형태에서, 상기 제형은 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 피하 투여된다. 소정 실시 형태에서, 상기 제형은 이를 필요로 하는 대상체에게 근육내 투여된다.
소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 N-메틸-2-피롤리돈으로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 비경구 제형은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 글리코푸롤을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 PEG 200, 에탄올, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 PEG 300 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 식염수 중 폴록사머를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 생리 식염수 중 2% 폴록사머 188을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 물을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 물을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 물을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 알코올을 추가로 함유한다. 소정 실시 형태에서, 알코올은 에탄올이다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 함유한다. 소정 실시 형태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 평균 분자량이 약 200 g/mol(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 200)이다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 무기 염기를 추가로 함유한다. 소정 실시 형태에서, 무기 염기는 수산화나트륨(NaOH)이다. 소정 실시 형태에서, 무기 염기는 소듐 에톡사이드(NaOEt)이다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.1 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.5 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.75 몰당량 내지 약 1.2 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.0 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.2 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 무기 염기는 NaOH 또는 NaOEt이다.
소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 및 폴리에틸렌 글리콜 PEG 300을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 및 폴리에틸렌 글리콜 PEG 300을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 및 폴리에틸렌 글리콜 PEG 300(평균 분자량이 300 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜), 및 NaOH를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 300, 및 NaOEt를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.1 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 NaOH 또는 NaOEt를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.5 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 NaOH 또는 NaOEt를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.75 몰당량 내지 약 1.2 몰당량의 NaOH 또는 NaOEt를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.0 몰당량의 NaOH 또는 NaOEt를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.2 몰당량의 NaOH 또는 NaOEt를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 에탄올, 물, 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 용액 제형이다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 에탄올, 물, 및 PEG 200의 혼합물을 포함하는 용액 제형이다. 소정 실시 형태에서, 용액 제형은 약 5% 내지 약 20%의 에탄올, 약 5% 내지 약 20%의 물, 및 약 60% 내지 약 90%의 PEG 200을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 용액 제형은 약 10% 내지 약 15%의 에탄올, 약 10% 내지 약 15%의 물, 및 약 70% 내지 약 80%의 PEG 200을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 용액 제형은 약 10%의 에탄올, 약 12%의 물, 및 약 78%의 PEG 200을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 용액 제형은 무기 염기를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 용액 제형은 약 10%의 에탄올, 약 13%의 물, 및 약 77%의 PEG 200을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 용액 제형은 무기 염기를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.1 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.5 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.0 몰당량 내지 약 1.2 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.2 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 무기 염기는 수산화나트륨 또는 소듐 에톡사이드이다. 소정 실시 형태에서, 무기 염기는 수산화나트륨이다.
소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 물 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 용액 제형이다. 소정 실시 형태에서, 비경구 제형은 물 및 PEG 300의 혼합물을 포함하는 용액 제형이다. 소정 실시 형태에서, 용액 제형은 약 5% 중량/중량 내지 약 25% 중량/중량의 물, 및 약 75% 중량/중량 내지 약 95% 중량/중량의 PEG 300을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 무기 염기를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.1 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.5 몰당량 내지 약 1.5 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 0.75 몰당량 내지 약 1.2 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.0 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제형은 약 1.2 몰당량의 무기 염기를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 무기 염기는 수산화나트륨 또는 소듐 에톡사이드이다. 소정 실시 형태에서, 무기 염기는 수산화나트륨이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21 중량/중량% 내지 약 29 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.2 중량/중량% 내지 약 27.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.2 중량/중량% 내지 약 27.92 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 또는 약 29.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 23.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 27.92 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45 중량/중량% 내지 약 65 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 48 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 49 중량/중량% 내지 약 59 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50.0 중량/중량% 내지 약 58.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50.0 중량/중량% 내지 약 58.04 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45 중량/중량%, 약 46 중량/중량%, 약 47 중량/중량%, 약 48 중량/중량%, 약 49 중량/중량%, 약 50 중량/중량%, 약 51 중량/중량%, 약 52 중량/중량%, 약 53 중량/중량%, 약 54 중량/중량%, 약 55 중량/중량%, 약 56 중량/중량%, 약 57 중량/중량%, 약 58 중량/중량%, 약 59 중량/중량%, 약 60 중량/중량%, 약 61 중량/중량%, 약 62 중량/중량%, 약 63 중량/중량%, 약 64 중량/중량%, 또는 약 65 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 50.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 58.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 58.04 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 11 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 13 중량/중량% 내지 약 27 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 13.5 중량/중량% 내지 약 25.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 13.47 중량/중량% 내지 약 25.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 13.0 중량/중량%, 약 13.1 중량/중량%, 약 13.2 중량/중량%, 약 13.3 중량/중량%, 약 13.4 중량/중량%, 약 13.5 중량/중량%, 약 13.6 중량/중량%, 약 13.7 중량/중량%, 약 13.8 중량/중량%, 약 13.9 중량/중량%, 약 14.0 중량/중량%, 약 14.1 중량/중량%, 약 14.2 중량/중량%, 약 14.3 중량/중량%, 약 14.4 중량/중량%, 약 14.5 중량/중량%, 약 14.6 중량/중량%, 약 14.7 중량/중량%, 약 14.8 중량/중량%, 약 14.9 중량/중량%, 약 15.0 중량/중량%, 약 15.1 중량/중량%, 약 15.2 중량/중량%, 약 15.3 중량/중량%, 약 15.4 중량/중량%, 약 15.5 중량/중량%, 약 15.6 중량/중량%, 약 15.7 중량/중량%, 약 15.8 중량/중량%, 약 15.9 중량/중량%, 약 16.0 중량/중량%, 약 16.1 중량/중량%, 약 16.2 중량/중량%, 약 16.3 중량/중량%, 약 16.4 중량/중량%, 약 16.5 중량/중량%, 약 16.6 중량/중량%, 약 16.7 중량/중량%, 약 16.8 중량/중량%, 약 16.9 중량/중량%, 약 17.0 중량/중량%, 약 17.1 중량/중량%, 약 17.2 중량/중량%, 약 17.3 중량/중량%, 약 17.4 중량/중량%, 약 17.5 중량/중량%, 약 17.6 중량/중량%, 약 17.7 중량/중량%, 약 17.8 중량/중량%, 약 17.9 중량/중량%, 약 18.0 중량/중량%, 약 18.1 중량/중량%, 약 18.2 중량/중량%, 약 18.3 중량/중량%, 약 18.4 중량/중량%, 약 18.5 중량/중량%, 약 18.6 중량/중량%, 약 18.7 중량/중량%, 약 18.8 중량/중량%, 약 18.9 중량/중량%, 약 19.0 중량/중량%, 약 19.1 중량/중량%, 약 19.2 중량/중량%, 약 19.3 중량/중량%, 약 19.4 중량/중량%, 약 19.5 중량/중량%, 약 19.6 중량/중량%, 약 19.7 중량/중량%, 약 19.8 중량/중량%, 약 19.9 중량/중량%, 약 20.0 중량/중량%, 약 21.1 중량/중량%, 약 21.2 중량/중량%, 약 21.3 중량/중량%, 약 21.4 중량/중량%, 약 21.5 중량/중량%, 약 21.6 중량/중량%, 약 21.7 중량/중량%, 약 21.8 중량/중량%, 약 21.9 중량/중량%, 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 또는 약 29.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 13.47 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 13.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25.7 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.05 중량/중량% 내지 약 2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.3 중량/중량% 내지 약 1.3 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 1.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.6 중량/중량% 내지 약 1.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.58 중량/중량% 내지 약 1.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.1 중량/중량%, 약 0.2 중량/중량%, 약 0.3 중량/중량%, 약 0.4 중량/중량%, 약 0.5 중량/중량%, 약 0.6 중량/중량%, 약 0.7 중량/중량%, 약 0.8 중량/중량%, 약 0.9 중량/중량%, 약 1.0 중량/중량%, 약 1.1 중량/중량%, 약 1.2 중량/중량%, 약 1.3 중량/중량%, 약 1.4 중량/중량%, 약 1.5 중량/중량%, 약 1.6 중량/중량%, 약 1.7 중량/중량%, 약 1.8 중량/중량%, 약 1.9 중량/중량%, 또는 약 2.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.58 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 1.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 물, 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%의 PEG 300, 약 5 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.05 중량/중량% 내지 약 2 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 물, 약 45 중량/중량% 내지 약 65 중량/중량%의 PEG 300, 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1.5 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 물, 약 48 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%의 PEG 300, 약 11 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.3 중량/중량% 내지 약 1.3 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21 중량/중량% 내지 약 29 중량/중량%의 물, 약 49 중량/중량% 내지 약 59 중량/중량%의 PEG 300, 약 13 중량/중량% 내지 약 27 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.5 중량/중량% 내지 약 1.2 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.2 중량/중량% 내지 약 27.9 중량/중량%의 물, 약 50 중량/중량% 내지 약 58 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.5 중량/중량% 내지 약 25.7 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.6 중량/중량% 내지 약 1.1 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.2 중량/중량% 내지 약 27.92 중량/중량%의 물, 약 50.0 중량/중량% 내지 약 58.04 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.47 중량/중량% 내지 약 25.7 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.58 중량/중량% 내지 약 1.1 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.9 중량/중량%의 물, 약 58 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.6 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 27.92 중량/중량%의 물, 약 58.04 중량/중량%의 PEG 300, 약 13.47 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 0.58 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 23.2 중량/중량%의 물, 약 50.0 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.7 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 및 약 1.1 중량/중량%의 수산화나트륨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 존재 하에서 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염으로 계내(in situ)에서 이온화된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용액 중에 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염으로서 존재한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 폴록사머, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 폴록사머 188, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 폴록사머, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 용액이다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 폴록사머 188, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 용액이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 31 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22 중량/중량% 내지 약 30.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.97 중량/중량% 내지 약 30.07 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 19.0 중량/중량%, 약 19.1 중량/중량%, 약 19.2 중량/중량%, 약 19.3 중량/중량%, 약 19.4 중량/중량%, 약 19.5 중량/중량%, 약 19.6 중량/중량%, 약 19.7 중량/중량%, 약 19.8 중량/중량%, 약 19.9 중량/중량%, 약 20.0 중량/중량%, 약 20.1 중량/중량%, 약 20.2 중량/중량%, 약 20.3 중량/중량%, 약 20.4 중량/중량%, 약 20.5 중량/중량%, 약 20.6 중량/중량%, 약 20.7 중량/중량%, 약 20.8 중량/중량%, 약 20.9 중량/중량%, 약 21.0 중량/중량%, 약 21.1 중량/중량%, 약 21.2 중량/중량%, 약 21.3 중량/중량%, 약 21.4 중량/중량%, 약 21.5 중량/중량%, 약 21.6 중량/중량%, 약 21.7 중량/중량%, 약 21.8 중량/중량%, 약 21.9 중량/중량%, 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 약 29.0 중량/중량%, 약 29.1 중량/중량%, 약 29.2 중량/중량%, 약 29.3 중량/중량%, 약 29.4 중량/중량%, 약 29.5 중량/중량%, 약 29.6 중량/중량%, 약 29.7 중량/중량%, 약 29.8 중량/중량%, 약 29.9 중량/중량%, 약 30.0 중량/중량%, 약 30.1 중량/중량%, 약 30.2 중량/중량%, 약 30.3 중량/중량%, 약 30.4 중량/중량%, 약 30.5 중량/중량%, 약 30.6 중량/중량%, 약 30.7 중량/중량%, 약 30.8 중량/중량%, 약 30.9 중량/중량%, 약 31.0 중량/중량%, 약 31.1 중량/중량%, 약 31.2 중량/중량%, 약 31.3 중량/중량%, 약 31.4 중량/중량%, 약 31.5 중량/중량%, 약 31.6 중량/중량%, 약 31.7 중량/중량%, 약 31.8 중량/중량%, 약 31.9 중량/중량%, 약 32.0 중량/중량%, 약 32.1 중량/중량%, 약 32.2 중량/중량%, 약 32.3 중량/중량%, 약 32.4 중량/중량%, 약 32.5 중량/중량%, 약 32.6 중량/중량%, 약 32.7 중량/중량%, 약 32.8 중량/중량%, 약 32.9 중량/중량%, 또는 약 33.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 21.97 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 22 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 30.07 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 물의 양은 약 30.1 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 30 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 40 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 45 중량/중량% 내지 약 68 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 47.1 중량/중량% 내지 약 64.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 47.05 중량/중량% 내지 약 64.41 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 40 중량/중량%, 약 41 중량/중량%, 약 42 중량/중량%, 약 43 중량/중량%, 약 44 중량/중량%, 약 45 중량/중량%, 약 46 중량/중량%, 약 47 중량/중량%, 약 48 중량/중량%, 약 49 중량/중량%, 약 50 중량/중량%, 약 51 중량/중량%, 약 52 중량/중량%, 약 53 중량/중량%, 약 54 중량/중량%, 약 55 중량/중량%, 약 56 중량/중량%, 약 57 중량/중량%, 약 58 중량/중량%, 약 59 중량/중량%, 약 60 중량/중량%, 약 61 중량/중량%, 약 62 중량/중량%, 약 63 중량/중량%, 약 64 중량/중량%, 약 65 중량/중량%, 약 66 중량/중량%, 약 67 중량/중량%, 약 68 중량/중량%, 약 69 중량/중량%, 또는 약 70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 47.05 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 47.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 64.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 PEG 300의 양은 약 64.41 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 4 중량/중량% 내지 약 26 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 4.6 중량/중량% 내지 약 25.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 4.57 중량/중량% 내지 약 25.21 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 3.0 중량/중량%, 약 3.1 중량/중량%, 약 3.2 중량/중량%, 약 3.3 중량/중량%, 약 3.4 중량/중량%, 약 3.5 중량/중량%, 약 3.6 중량/중량%, 약 3.7 중량/중량%, 약 3.8 중량/중량%, 약 3.9 중량/중량%, 약 4.0 중량/중량%, 약 4.1 중량/중량%, 약 4.2 중량/중량%, 약 4.3 중량/중량%, 약 4.4 중량/중량%, 약 4.5 중량/중량%, 약 4.6 중량/중량%, 약 4.7 중량/중량%, 약 4.8 중량/중량%, 약 4.9 중량/중량%, 약 5.0 중량/중량%, 약 5.1 중량/중량%, 약 5.2 중량/중량%, 약 5.3 중량/중량%, 약 5.4 중량/중량%, 약 5.5 중량/중량%, 약 5.6 중량/중량%, 약 5.7 중량/중량%, 약 5.8 중량/중량%, 약 5.9 중량/중량%, 약 6.0 중량/중량%, 약 6.1 중량/중량%, 약 6.2 중량/중량%, 약 6.3 중량/중량%, 약 6.4 중량/중량%, 약 6.5 중량/중량%, 약 6.6 중량/중량%, 약 6.7 중량/중량%, 약 6.8 중량/중량%, 약 6.9 중량/중량%, 약 7.0 중량/중량%, 약 7.1 중량/중량%, 약 7.2 중량/중량%, 약 7.3 중량/중량%, 약 7.4 중량/중량%, 약 7.5 중량/중량%, 약 7.6 중량/중량%, 약 7.7 중량/중량%, 약 7.8 중량/중량%, 약 7.9 중량/중량%, 약 8.0 중량/중량%, 약 8.1 중량/중량%, 약 8.2 중량/중량%, 약 8.3 중량/중량%, 약 8.4 중량/중량%, 약 8.5 중량/중량%, 약 8.6 중량/중량%, 약 8.7 중량/중량%, 약 8.8 중량/중량%, 약 8.9 중량/중량%, 약 9.0 중량/중량%, 약 9.1 중량/중량%, 약 9.2 중량/중량%, 약 9.3 중량/중량%, 약 9.4 중량/중량%, 약 9.5 중량/중량%, 약 9.6 중량/중량%, 약 9.7 중량/중량%, 약 9.8 중량/중량%, 약 9.9 중량/중량%, 약 10.0 중량/중량%, 약 10.1 중량/중량%, 약 10.2 중량/중량%, 약 10.3 중량/중량%, 약 10.4 중량/중량%, 약 10.5 중량/중량%, 약 10.6 중량/중량%, 약 10.7 중량/중량%, 약 10.8 중량/중량%, 약 10.9 중량/중량%, 약 11.0 중량/중량%, 약 11.1 중량/중량%, 약 11.2 중량/중량%, 약 11.3 중량/중량%, 약 11.4 중량/중량%, 약 11.5 중량/중량%, 약 11.6 중량/중량%, 약 11.7 중량/중량%, 약 11.8 중량/중량%, 약 11.9 중량/중량%, 약 12.0 중량/중량%, 약 12.1 중량/중량%, 약 12.2 중량/중량%, 약 12.3 중량/중량%, 약 12.4 중량/중량%, 약 12.5 중량/중량%, 약 12.6 중량/중량%, 약 12.7 중량/중량%, 약 12.8 중량/중량%, 약 12.9 중량/중량%, 약 13.0 중량/중량%, 약 13.1 중량/중량%, 약 13.2 중량/중량%, 약 13.3 중량/중량%, 약 13.4 중량/중량%, 약 13.5 중량/중량%, 약 13.6 중량/중량%, 약 13.7 중량/중량%, 약 13.8 중량/중량%, 약 13.9 중량/중량%, 약 14.0 중량/중량%, 약 14.1 중량/중량%, 약 14.2 중량/중량%, 약 14.3 중량/중량%, 약 14.4 중량/중량%, 약 14.5 중량/중량%, 약 14.6 중량/중량%, 약 14.7 중량/중량%, 약 14.8 중량/중량%, 약 14.9 중량/중량%, 약 15.0 중량/중량%, 약 15.1 중량/중량%, 약 15.2 중량/중량%, 약 15.3 중량/중량%, 약 15.4 중량/중량%, 약 15.5 중량/중량%, 약 15.6 중량/중량%, 약 15.7 중량/중량%, 약 15.8 중량/중량%, 약 15.9 중량/중량%, 약 16.0 중량/중량%, 약 16.1 중량/중량%, 약 16.2 중량/중량%, 약 16.3 중량/중량%, 약 16.4 중량/중량%, 약 16.5 중량/중량%, 약 16.6 중량/중량%, 약 16.7 중량/중량%, 약 16.8 중량/중량%, 약 16.9 중량/중량%, 약 17.0 중량/중량%, 약 17.1 중량/중량%, 약 17.2 중량/중량%, 약 17.3 중량/중량%, 약 17.4 중량/중량%, 약 17.5 중량/중량%, 약 17.6 중량/중량%, 약 17.7 중량/중량%, 약 17.8 중량/중량%, 약 17.9 중량/중량%, 약 18.0 중량/중량%, 약 18.1 중량/중량%, 약 18.2 중량/중량%, 약 18.3 중량/중량%, 약 18.4 중량/중량%, 약 18.5 중량/중량%, 약 18.6 중량/중량%, 약 18.7 중량/중량%, 약 18.8 중량/중량%, 약 18.9 중량/중량%, 약 19.0 중량/중량%, 약 19.1 중량/중량%, 약 19.2 중량/중량%, 약 19.3 중량/중량%, 약 19.4 중량/중량%, 약 19.5 중량/중량%, 약 19.6 중량/중량%, 약 19.7 중량/중량%, 약 19.8 중량/중량%, 약 19.9 중량/중량%, 약 20.0 중량/중량%, 약 21.1 중량/중량%, 약 21.2 중량/중량%, 약 21.3 중량/중량%, 약 21.4 중량/중량%, 약 21.5 중량/중량%, 약 21.6 중량/중량%, 약 21.7 중량/중량%, 약 21.8 중량/중량%, 약 21.9 중량/중량%, 약 22.0 중량/중량%, 약 22.1 중량/중량%, 약 22.2 중량/중량%, 약 22.3 중량/중량%, 약 22.4 중량/중량%, 약 22.5 중량/중량%, 약 22.6 중량/중량%, 약 22.7 중량/중량%, 약 22.8 중량/중량%, 약 22.9 중량/중량%, 약 23.0 중량/중량%, 약 23.1 중량/중량%, 약 23.2 중량/중량%, 약 23.3 중량/중량%, 약 23.4 중량/중량%, 약 23.5 중량/중량%, 약 23.6 중량/중량%, 약 23.7 중량/중량%, 약 23.8 중량/중량%, 약 23.9 중량/중량%, 약 24.0 중량/중량%, 약 24.1 중량/중량%, 약 24.2 중량/중량%, 약 24.3 중량/중량%, 약 24.4 중량/중량%, 약 24.5 중량/중량%, 약 24.6 중량/중량%, 약 24.7 중량/중량%, 약 24.8 중량/중량%, 약 24.9 중량/중량%, 약 25.0 중량/중량%, 약 25.1 중량/중량%, 약 25.2 중량/중량%, 약 25.3 중량/중량%, 약 25.4 중량/중량%, 약 25.5 중량/중량%, 약 25.6 중량/중량%, 약 25.7 중량/중량%, 약 25.8 중량/중량%, 약 25.9 중량/중량%, 약 26.0 중량/중량%, 약 26.1 중량/중량%, 약 26.2 중량/중량%, 약 26.3 중량/중량%, 약 26.4 중량/중량%, 약 26.5 중량/중량%, 약 26.6 중량/중량%, 약 26.7 중량/중량%, 약 26.8 중량/중량%, 약 26.9 중량/중량%, 약 27.0 중량/중량%, 약 27.1 중량/중량%, 약 27.2 중량/중량%, 약 27.3 중량/중량%, 약 27.4 중량/중량%, 약 27.5 중량/중량%, 약 27.6 중량/중량%, 약 27.7 중량/중량%, 약 27.8 중량/중량%, 약 27.9 중량/중량%, 약 28.0 중량/중량%, 약 28.1 중량/중량%, 약 28.2 중량/중량%, 약 28.3 중량/중량%, 약 28.4 중량/중량%, 약 28.5 중량/중량%, 약 28.6 중량/중량%, 약 28.7 중량/중량%, 약 28.8 중량/중량%, 약 28.9 중량/중량%, 또는 약 29.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 4.57 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 4.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25.21 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 3.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 2.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.05 중량/중량% 내지 약 1.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.05 중량/중량% 내지 약 1.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.10 중량/중량% 내지 약 1.08 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.01 중량/중량%, 약 0.02 중량/중량%, 약 0.03 중량/중량%, 약 0.04 중량/중량%, 약 0.05 중량/중량%, 약 0.06 중량/중량%, 약 0.07 중량/중량%, 약 0.08 중량/중량%, 약 0.09 중량/중량%, 약 0.1 중량/중량%, 약 0.2 중량/중량%, 약 0.3 중량/중량%, 약 0.4 중량/중량%, 약 0.5 중량/중량%, 약 0.6 중량/중량%, 약 0.7 중량/중량%, 약 0.8 중량/중량%, 약 0.9 중량/중량%, 약 1.0 중량/중량%, 약 1.1 중량/중량%, 약 1.2 중량/중량%, 약 1.3 중량/중량%, 약 1.4 중량/중량%, 약 1.5 중량/중량%, 약 1.6 중량/중량%, 약 1.7 중량/중량%, 약 1.8 중량/중량%, 약 1.9 중량/중량%, 또는 약 2.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 0.10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 1.08 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 양은 약 1.1 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.6 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.85 중량/중량% 내지 약 4.69 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.9 중량/중량% 내지 약 4.7 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.5 중량/중량%, 약 0.6 중량/중량%, 약 0.7 중량/중량%, 약 0.8 중량/중량%, 약 0.9 중량/중량%, 약 1.0 중량/중량%, 약 1.1 중량/중량%, 약 1.2 중량/중량%, 약 1.3 중량/중량%, 약 1.4 중량/중량%, 약 1.5 중량/중량%, 약 1.6 중량/중량%, 약 1.7 중량/중량%, 약 1.8 중량/중량%, 약 1.9 중량/중량%, 약 2.0 중량/중량%, 약 2.1 중량/중량%, 약 2.2 중량/중량%, 약 2.3 중량/중량%, 약 2.4 중량/중량%, 약 2.5 중량/중량%, 약 2.6 중량/중량%, 약 2.7 중량/중량%, 약 2.8 중량/중량%, 약 2.9 중량/중량%, 약 3.0 중량/중량%, 약 3.1 중량/중량%, 약 3.2 중량/중량%, 약 3.3 중량/중량%, 약 3.4 중량/중량%, 약 3.5 중량/중량%, 약 3.6 중량/중량%, 약 3.7 중량/중량%, 약 3.8 중량/중량%, 약 3.9 중량/중량%, 약 4.0 중량/중량%, 약 4.1 중량/중량%, 약 4.2 중량/중량%, 약 4.3 중량/중량%, 약 4.4 중량/중량%, 약 4.5 중량/중량%, 약 4.6 중량/중량%, 약 4.7 중량/중량%, 약 4.8 중량/중량%, 약 4.9 중량/중량%, 약 5.0 중량/중량%, 약 5.1 중량/중량%, 약 5.2 중량/중량%, 약 5.3 중량/중량%, 약 5.4 중량/중량%, 약 5.5 중량/중량%, 약 5.6 중량/중량%, 약 5.7 중량/중량%, 약 5.8 중량/중량%, 약 5.9 중량/중량%, 약 6.0 중량/중량%, 약 6.1 중량/중량%, 약 6.2 중량/중량%, 약 6.3 중량/중량%, 약 6.4 중량/중량%, 약 6.5 중량/중량%, 약 6.6 중량/중량%, 약 6.7 중량/중량%, 약 6.8 중량/중량%, 약 6.9 중량/중량%, 또는 약 7.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 0.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 4.69 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 폴록사머 188의 양은 약 4.7 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 10 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 물, 약 30 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%의 PEG 300, 약 0.5 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.01 중량/중량% 내지 약 3.0 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 물, 약 35 중량/중량% 내지 약 75 중량/중량%의 PEG 300, 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.01 중량/중량% 내지 약 2.0 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 물, 약 40 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 PEG 300, 약 1 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.05 중량/중량% 내지 약 1.5 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.5 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 31 중량/중량%의 물, 약 45 중량/중량% 내지 약 68 중량/중량%의 PEG 300, 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.05 중량/중량% 내지 약 1.2 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.6 중량/중량% 내지 약 7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액은 약 22 중량/중량% 내지 약 30.1 중량/중량%의 물, 약 47.1 중량/중량% 내지 약 64.4 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.6 중량/중량% 내지 약 25.2 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1.1 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.9 중량/중량% 내지 약 4.7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.97 중량/중량% 내지 약 30.07 중량/중량%의 물, 약 47.05 중량/중량% 내지 약 64.41 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.57 중량/중량% 내지 약 25.21 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.10 중량/중량% 내지 약 1.08 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.85 중량/중량% 내지 약 4.69 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 30.1 중량/중량%의 물, 약 64.4 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.6 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.1 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.9 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 30.07 중량/중량%의 물, 약 64.41 중량/중량%의 PEG 300, 약 4.57 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 0.10 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 0.85 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 22 중량/중량%의 물, 약 47.1 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.2 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 1.1 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 4.7 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 21.97 중량/중량%의 물, 약 47.05 중량/중량%의 PEG 300, 약 25.21 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 1.08 중량/중량%의 수산화나트륨, 및 약 4.69 중량/중량%의 폴록사머 188을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중의 수산화나트륨의 존재 하에서 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염으로 계내에서 이온화된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물, PEG 300, 수산화나트륨, 폴록사머 188, 및 물을 포함하는 용액 중에 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염으로서 존재한다.
일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 50 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 75 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 125 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 175 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 225 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 250 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 275 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 325 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 350 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 375 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 100 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 150 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 200 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 300 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 400 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 425 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 450 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 475 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용액 제형은 약 500 mg/mL의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 용액의 PEG 300은 PEG 300과 동일한 양의 PEG 400 또는 PEG 600으로 대체될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 용액의 PEG 300은 PEG 300과 동일한 양의 PEG 400으로 대체될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 용액의 PEG 300은 PEG 300과 동일한 양의 PEG 600으로 대체될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 나트륨 대 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물의 몰비는 약 0:1 내지 약 1.5:1이다. 일부 실시 형태에서, 나트륨 대 화학식 (Ia)의 화합물의 몰비는 약 0:1 내지 약 1.5:1이다. 일부 실시 형태에서, 나트륨 대 화학식 (Ia)의 화합물의 몰비는 약 0:1 내지 약 1.2:1이다. 일부 실시 형태에서, 나트륨 대 화학식 (Ia)의 화합물의 몰비는 약 0:1이다. 일부 실시 형태에서, 나트륨 대 화학식 (Ia)의 화합물의 몰비는 약 0.5:1이다. 일부 실시 형태에서, 나트륨 대 화학식 (Ia)의 화합물의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시 형태에서, 나트륨 대 화학식 (Ia)의 화합물의 몰비는 약 1.2:1이다.
일부 실시 형태에서, 용액은 피하 주사를 통해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 용액은 근육내 주사를 통해 투여된다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 309 mg/mL의 농도로 피하 투여된다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 용액이 피하 투여되며, 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 물, 약 48 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 11 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 용액이 피하 투여되며, 용액은 약 23.41 중량/중량%의 물, 약 50.13 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 26.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 근육내 투여된다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 400 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도로 근육내 투여된다.
소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 부형제의 경구 제형이 제공된다. 부형제는 에탄올, 중쇄 트라이글리세라이드, 비타민 E d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 글리세린, 및/또는 약제학적으로 허용되는 오일을 포함할 수 있다. 적합한 중쇄 트라이글리세라이드의 예에는 MIGLYOL 810, MIGLYOL 821, 및 MIGLYOL 840이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 약제학적으로 허용되는 오일의 예에는 참깨유, 피마자유, 홍화유, 식물성 오일, 및 대두유가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 경구 제형은 하나 이상의 적합한 부형제의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 모두 합한 부형제는 총 경구 제형의 약 65 중량% 초과, 총 경구 제형의 약 70 중량% 초과, 총 경구 제형의 약 80 중량% 초과, 총 경구 제형의 약 90 중량%, 또는 총 경구 제형의 약 95 중량% 초과로 존재할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 부형제의 경구 제형은 경질 또는 연질 캡슐로 제조된다. 일부 실시 형태에서, 경질 또는 연질 캡슐은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하며, 부형제는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 폴리옥실 35 피마자유(예를 들어, Kolliphor® EL), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트(예를 들어, Capmul® MCM), PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세라이드(예를 들어, Labrasol®), PEG 400, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예를 들어, Transcutol®), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 II(예를 들어, Capryol® 90), 글리세릴 모노올레에이트, 타입 40(예를 들어, Peceol™), 중쇄 트라이글리세라이드(예를 들어, Miglyol® 812N), 글리세릴 모노리놀레에이트(예를 들어, Maisine®), 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 경질 또는 연질 캡슐은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하며, 부형제는 에탄올, 중쇄 트라이글리세라이드(예를 들어, Miglyol® 812N), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트(예를 들어, Capmul® MCM), PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세라이드(예를 들어, Labrasol®), 및 PEG 400으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 경질 또는 연질 캡슐은 캡슐 셸(capsule shell)을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 캡슐 셸은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 캡슐 셸의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 젤라틴 셸, 가소제, 불투명화제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가소제, 불투명화제, 및 착색제는 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 실시 형태에서, 캡슐 셸은 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 산화철은 산화철(옐로)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 제형이 제공된다. 소정 실시 형태에서, 경구 제형은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 경구 제형은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 5% 내지 약 20%의 에탄올, 약 10% 내지 약 30%의 비타민 E TPGS, 및 약 50% 내지 약 85%의 MIGLYOL 812를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경구 제형은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 8% 내지 약 15%의 에탄올, 약 15% 내지 약 25%의 비타민 E TPGS, 및 약 60% 내지 약 77%의 MIGLYOL 812를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 경구 제형은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 10%의 에탄올, 약 20%의 비타민 E TPGS, 및 약 70%의 MIGLYOL 812를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 경구 제형은 경질 젤라틴 캡슐로 제조된다. 소정 실시 형태에서, 경구 제형은 연질 젤라틴 캡슐로 제조된다.
일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 140 mg/ml, 약 145 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 155 mg/ml, 약 160 mg/ml, 약 165 mg/ml, 약 170 mg/ml, 약 175 mg/ml, 약 180 mg/ml, 약 185 mg/ml, 약 190 mg/ml, 약 195 mg/ml, 약 200 mg/ml, 205 mg/ml, 약 210 mg/ml, 약 215 mg/ml, 약 220 mg/ml, 약 225 mg/ml, 약 230 mg/ml, 약 235 mg/ml, 약 240 mg/ml, 약 245 mg/ml, 약 250 mg/ml, 약 255 mg/ml, 약 260 mg/ml, 약 265 mg/ml, 약 270 mg/ml, 약 275 mg/ml, 약 280 mg/ml, 약 285 mg/ml, 약 290 mg/ml, 약 295 mg/ml, 약 300 mg/ml, 약 305 mg/ml, 약 310 mg/ml, 약 315 mg/ml, 약 320 mg/ml, 약 325 mg/ml, 약 330 mg/ml, 약 335 mg/ml, 약 340 mg/ml, 약 345 mg/ml, 약 350 mg/ml, 약 355 mg/ml, 약 360 mg/ml, 약 365 mg/ml, 약 370 mg/ml, 약 375 mg/ml, 약 380 mg/ml, 약 385 mg/ml, 약 390 mg/ml, 약 395 mg/ml, 약 400 mg/ml, 약 405 mg/ml, 약 410 mg/ml, 약 415 mg/ml, 약 420 mg/ml, 약 425 mg/ml, 약 430 mg/ml, 약 435 mg/ml, 약 440 mg/ml, 약 445 mg/ml, 약 450 mg/ml, 약 455 mg/ml, 약 460 mg/ml, 약 465 mg/ml, 약 470 mg/ml, 약 475 mg/ml, 약 480 mg/ml, 약 485 mg/ml, 약 490 mg/ml, 약 495 mg/mg/ml, 또는 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 10 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 20 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 30 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 40 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 10 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 20 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 30 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 40 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 30 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 40 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 50 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 60 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 65.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 65.94 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 2 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 3.4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 3.42 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 캡슐 셸을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 캡슐 셸은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 캡슐 셸의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 젤라틴 셸, 가소제, 불투명화제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 글리세린을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 이산화티타늄을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 산화철을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴 및 글리세린을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 글리세린, 및 이산화티타늄을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐의 산화철은 산화철(옐로)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 18 중량/중량% 내지 약 22 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 19.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 19.60 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 15 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 8 중량/중량% 내지 약 12 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 10.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 10.80 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.05 중량/중량% 내지 약 1.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 0.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.22 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.15 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.02 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 30 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 1 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 40 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 50 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 2 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 60 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 65.9 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 3.4 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 65.94 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 3.42 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 30 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 1 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 젤라틴, 약 3 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%의 글리세린, 약 0.01 중량/중량% 내지 약 2 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.01 중량/중량% 내지 약 1 중량/중량%의 산화철을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 40 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 젤라틴, 약 5 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%의 글리세린, 약 0.05 중량/중량% 내지 약 1.5 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.5 중량/중량%의 산화철을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 50 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 2 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 15 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%의 젤라틴, 약 5 중량/중량% 내지 약 15 중량/중량%의 글리세린, 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1.0 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.15 중량/중량%의 산화철을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 60 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 18 중량/중량% 내지 약 22 중량/중량%의 젤라틴, 약 8 중량/중량% 내지 약 12 중량/중량%의 글리세린, 약 0.1 중량/중량% 내지 약 0.5 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.1 중량/중량%의 산화철을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 65.9 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 3.4 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 19.6 중량/중량%의 젤라틴, 약 10.8 중량/중량%의 글리세린, 약 0.2 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.02 중량/중량%의 산화철을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 65.94 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 3.42 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 19.60 중량/중량%의 젤라틴, 약 10.80 중량/중량%의 글리세린, 약 0.22 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.02 중량/중량%의 산화철을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철은 산화철(옐로)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 65.9 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 3.4 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 19.6 중량/중량%의 젤라틴, 약 10.8 중량/중량%의 글리세린, 약 0.2 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.02 중량/중량%의 산화철(옐로)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 65.94 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 약 3.42 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물, 약 19.60 중량/중량%의 젤라틴, 약 10.80 중량/중량%의 글리세린, 약 0.22 중량/중량%의 이산화티타늄, 및 약 0.02 중량/중량%의 산화철(옐로)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 10 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 20 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 30 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 40 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 150 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 175 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 200 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 225 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 250 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 275 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 300 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 325 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 350 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 375 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 400 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 425 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 450 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 475 mg/ml이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 농도는 약 500 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 30 중량/중량% 내지 약 99 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 50 중량/중량% 내지 약 99 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 60 중량/중량% 내지 약 99 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 75 중량/중량% 내지 약 98 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 80.09 중량/중량% 내지 약 94.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 80.1 중량/중량% 내지 약 94.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 80.09 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 80.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 94.85 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트의 양은 약 94.9 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 2 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 5.15 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 5.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 19.9 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 19.91 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 캡슐 셸을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 캡슐 셸은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 캡슐 셸의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 젤라틴 셸, 가소제, 불투명화제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 글리세린을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 이산화티타늄을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 산화철을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴 및 글리세린을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 글리세린, 및 이산화티타늄을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 글리세롤 모노카프릴로카프레이트를 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐의 산화철은 산화철(옐로)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 18 중량/중량% 내지 약 22 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 19.6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 젤라틴의 양은 약 19.60 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 15 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 8 중량/중량% 내지 약 12 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 10.8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 글리세린의 양은 약 10.80 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.05 중량/중량% 내지 약 1.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.1 중량/중량% 내지 약 0.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.2 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 이산화티타늄의 양은 약 0.22 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.15 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 0.1 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철의 양은 약 0.02 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 30 중량/중량% 내지 약 99 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 1 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 50 중량/중량% 내지 약 99 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 1 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 60 중량/중량% 내지 약 99 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 2 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 75 중량/중량% 내지 약 98 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 3 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 80.09 중량/중량% 내지 약 94.85 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 5.15 중량/중량% 내지 약 19.91 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 80.1 중량/중량% 내지 약 94.9 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 5.2 중량/중량% 내지 약 19.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 94.85 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 5.15 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 94.9 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 5.2 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 80.09 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 19.91 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경질 젤라틴 또는 연질 캡슐은 약 80.1 중량/중량%의 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 약 19.9 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 및 산화철을 포함하는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 산화철은 산화철(옐로)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 제형은 정제이다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 분무-건조된 분산물로부터 제조된다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 25 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 25 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 25 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 75 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 75 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 75 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300 mg, 약 305 mg, 약 310 mg, 약 315 mg, 약 320 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 335 mg, 약 340 mg, 약 345 mg, 약 350 mg, 약 355 mg, 약 360 mg, 약 365 mg, 약 370 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 385 mg, 약 390 mg, 약 395 mg, 약 400 mg, 약 405 mg, 약 410 mg, 약 415 mg, 약 420 mg, 약 425 mg, 약 430 mg, 약 435 mg, 약 440 mg, 약 445 mg, 약 450 mg, 약 455 mg, 약 460 mg, 약 465 mg, 약 470 mg, 약 475 mg, 약 480 mg, 약 485 mg, 약 490 mg, 약 495 mg, 또는 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 5 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 25 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 30 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 40 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 100 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 125 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 150 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 175 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 200 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 225 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 275 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 300 mg이다.
일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 325 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 350 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 375 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 425 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 450 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 475 mg이다. 일부 실시 형태에서, 정제 중의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 500 mg이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서의 정제는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ia)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ib)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 명세서에 개시된 정제의 약제학적으로 허용되는 부형제는 제형의 나머지 다른 성분들과 상용성이어야 하고, 이의 수용자에게 생리학적으로 무해해야 한다. 적합한 부형제의 예는 정제 제형의 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 찾아볼 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 특히 염기화제, 가용화제, 활택제, 충전제, 결합제, 윤활제, 희석제, 방부제, 표면 활성제, 분산제 등을 지칭하고자 한다. 이 용어는 또한 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같은 작용제를 포함한다. 그러한 성분들은 일반적으로 정제 내에 혼합물로 존재할 것이다.
가용화제의 예에는 계면활성제(이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제 둘 모두를 포함함), 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 20 또는 80), 폴록사머(예컨대, 폴록사머 188 또는 207), 및 마크로골이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 윤활제, 활택제 및 유동 보조제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 활석이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
붕해제의 예에는 전분, 셀룰로스, 가교결합된 PVP, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. (벌킹제 또는 희석제로도 알려진) 충전제의 예에는 전분, 말토덱스트린, 폴리올(예컨대, 락토스), 및 셀룰로스가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 결합제의 예에는 가교결합된 PVP, HPMC, 미세결정질 셀룰로스, 수크로스, 전분 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 정제는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 부형제는 매트릭스 형성제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 매트릭스 형성제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스 형성제는 코포비돈을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 0.01 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 계면활성제는 폴록사머 407을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 25 내지 85 중량/중량%의 하나 이상의 충전제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및/또는 만니톨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 1 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 0.01 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 명세서에 개시된 정제는 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다(코팅되는 경우에 이들은 외부 필름 코트를 포함한다). 코팅되지 않은 정제가 사용될 수 있기는 하지만, 코팅된 정제를 제공하는 것이 더 통상적인데, 이 경우에는 통상적인 비장용 코팅(non-enteric coating)이 사용될 수 있다. 필름 코팅은 당업계에 알려져 있으며, 친수성 중합체 재료로 구성될 수 있지만, 다당류 물질, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리(비닐알코올-코-에틸렌 글리콜) 및 다른 수용성 중합체로 한정되지 않는다. 정제의 필름 코팅 내에 포함된 수용성 재료가 단일 중합체 재료를 포함할 수 있기는 하지만, 그것은 또한 하나 초과의 중합체의 혼합물을 사용하여 형성될 수 있다. 코팅은 백색이거나 착색될 수 있다. 적합한 코팅은 중합체 필름 코팅, 예컨대 폴리비닐 알코올, 예를 들어 'Opadry® II'(이는 부분-가수분해된 PVA, 이산화티타늄, 마크로골 3350 및 활석을 포함함)과, 선택적인 착색제, 예컨대 산화철 또는 인디고 카민 또는 산화철 옐로 또는 FD&C 옐로 #6)을 포함하는 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 코팅의 양은 일반적으로, 코팅되지 않은 정제의 중량의 약 1 내지 8%일 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 정제는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 코포비돈을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 폴록사머 407을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 만니톨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 코포비돈 및 폴록사머 407을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 코포비돈, 폴록사머 407, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 및 만니톨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 정제는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ia)의 화합물, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 화학식 (Ib)의 화합물, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 정제는 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 50 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 5 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 10 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 20 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 25 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 30 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 40 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 50 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 100 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 125 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 150 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 175 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 200 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 225 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 275 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 325 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 350 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 375 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 425 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 450 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 475 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 양은 약 500 mg이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 20.46 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 양은 약 20.5 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 코포비돈의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 코포비돈의 양은 약 2 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 코포비돈의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 코포비돈의 양은 약 3 중량/중량% 내지 약 6 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 코포비돈의 양은 약 4.88 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 코포비돈의 양은 약 4.9 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 폴록사머 407의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 폴록사머 407의 양은 약 0.05 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 폴록사머 407의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 폴록사머 407의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 3.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 폴록사머 407의 양은 약 1.3 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 폴록사머 407의 양은 약 1.33 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 미세결정질 셀룰로스의 양은 약 5 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 미세결정질 셀룰로스의 양은 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 미세결정질 셀룰로스의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 미세결정질 셀룰로스의 양은 약 18 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 미세결정질 셀룰로스의 양은 약 21.28 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 미세결정질 셀룰로스의 양은 약 21.3 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 만니톨의 양은 약 15 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 만니톨의 양은 약 20 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 만니톨의 양은 약 30 중량/중량% 내지 약 55 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 만니톨의 양은 약 40 중량/중량% 내지 약 50 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 만니톨의 양은 약 42.55 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 만니톨의 양은 약 42.6 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 크로스카르멜로스 소듐의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 크로스카르멜로스 소듐의 양은 약 1 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 크로스카르멜로스 소듐의 양은 약 4 중량/중량% 내지 약 16 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 크로스카르멜로스 소듐의 양은 약 6 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 크로스카르멜로스 소듐의 양은 약 8.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 크로스카르멜로스 소듐의 양은 약 8.00 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 0.01 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 0.05 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 4 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 1.0 중량/중량% 내지 약 3.0 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 1.5 중량/중량%이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 중의 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 1.50 중량/중량%이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 정제는 약 5 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 코포비돈, 약 0.01 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 5 중량/중량% 내지 약 45 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 15 중량/중량% 내지 약 70 중량/중량%의 만니톨, 약 1 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 0.01 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 2 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 코포비돈, 약 0.05 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 10 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 20 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%의 만니톨, 약 1 중량/중량% 내지 약 20 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 0.05 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 3 중량/중량% 내지 약 8 중량/중량%의 코포비돈, 약 0.5 중량/중량% 내지 약 4 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 15 중량/중량% 내지 약 35 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 30 중량/중량% 내지 약 55 중량/중량%의 만니톨, 약 4 중량/중량% 내지 약 16 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 0.5 중량/중량% 내지 약 4 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 15 중량/중량% 내지 약 25 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 3 중량/중량% 내지 약 6 중량/중량%의 코포비돈, 약 0.5 중량/중량% 내지 약 3.0 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 18 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 40 중량/중량% 내지 약 50 중량/중량%의 만니톨, 약 6 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 1.0 중량/중량% 내지 약 3.0 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.9 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.3 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.3 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.6 중량/중량%의 만니톨, 약 8.0 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 1.5 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.88 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.33 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.28 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.55 중량/중량%의 만니톨, 약 8.00 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 1.50 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 정제는 외부 필름 코트를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 코포비돈, 폴록사머 407, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제는 외부 필름 코트를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 1% 내지 약 8% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 2% 내지 약 6% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 2% 내지 약 4% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 4% 내지 약 6% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 또는 약 8% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 1% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 2% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 3% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 4% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 5% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 6% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 7% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 코팅되지 않은 정제를 기준으로 약 8% 중량 획득을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 Opadry® II를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 Opadry® II 화이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 Opadry® II 화이트 85F18422를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 Opadry® II 그린을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 Opadry® II 그린 85F110187을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 외부 필름 코트는 Opadry® II 그린 85F110186을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.9 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.3 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.3 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.6 중량/중량%의 만니톨, 약 8.0 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 약 1.5 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및 Opadry® II 화이트 85F18422로부터의 약 3% 중량 획득을 포함하며, 여기서 중량 획득은 코팅되지 않은 정제를 기준으로 한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.88 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.33 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.28 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.55 중량/중량%의 만니톨, 약 8.00 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 약 1.50 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및 Opadry® II 화이트 85F18422로부터의 약 3.0% 중량 획득을 포함하며, 여기서 중량 획득은 코팅되지 않은 정제를 기준으로 한다.
일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.9 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.3 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.3 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.6 중량/중량%의 만니톨, 약 8.0 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 약 1.5 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및 Opadry® II 그린 85F110187로부터의 약 4% 중량 획득을 포함하며, 여기서 중량 획득은 코팅되지 않은 정제를 기준으로 한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.88 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.33 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.28 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.55 중량/중량%의 만니톨, 약 8.00 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 약 1.50 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및 Opadry® II 그린 85F110187로부터의 약 4.0% 중량 획득을 포함하며, 여기서 중량 획득은 코팅되지 않은 정제를 기준으로 한다.
일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.5 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.9 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.3 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.3 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.6 중량/중량%의 만니톨, 약 8.0 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 약 1.5 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및 Opadry® II 그린 85F110186으로부터의 약 4% 중량 획득을 포함하며, 여기서 중량 획득은 코팅되지 않은 정제를 기준으로 한다. 일부 실시 형태에서, 정제는 약 20.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 약 4.88 중량/중량%의 코포비돈, 약 1.33 중량/중량%의 폴록사머 407, 약 21.28 중량/중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 42.55 중량/중량%의 만니톨, 약 8.00 중량/중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 약 1.50 중량/중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및 Opadry® II 그린 85F110186으로부터의 약 4.0% 중량 획득을 포함하며, 여기서 중량 획득은 코팅되지 않은 정제를 기준으로 한다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 또한 제약 기술분야에서 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, 주사에 의해 투여되도록 의도된 약제학적 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 멸균 증류수와 배합하여 용액을 형성하도록 함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 계면활성제는 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진시키기 위해 첨가된다. 계면활성제는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 비공유적으로 상호작용하여, 수성 전달 시스템 중에의 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진시키도록 하는 화합물이다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 다른 항-HIV제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때, 본 명세서에 기재된 바와 같이, HIV 감염의 예방 또는 HIV 감염과 접촉할 위험의 감소를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 그러한 양은 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직 시스템 또는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분할 것이다. 치료적 유효량을 구성하는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 다른 항-HIV제의 양은 투여에 사용되는 화합물, 염, 또는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설률, 치료 지속기간, 치료되는 질병 상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물과 병용하거나 그와 동시에 사용되는 약물, 및 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이와 같은 인자들에 따라 다양할 것이다. 그러한 치료적 유효량은 당업자 자신의 지식, 당업계의 최신 기술, 및 본 명세서를 고려하여 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
용어 "대상체"는 바이러스성 감염, 예컨대 HIV 감염에 대한 치료적 또는 예방적 치료를 필요로 하는 인간 또는 다른 포유동물, 예컨대 실험실 동물 및 가정용 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비가축 동물, 예컨대 비인간 영장류, 포유류 야생동물 등을 지칭하는 것으로 의미된다. 본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
병용 요법
대상체에서(예를 들어, 인간 대상체에서) HIV 감염을 예방하기 위하여 본 발명의 화합물, 염, 및 조성물과 병용하여 하나 이상의 추가의 치료제가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 1개 내지 3개의 추가의 치료제(예를 들어, 1개 내지 3개의 항-HIV제)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 1개 내지 3개의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 동시에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 단일 투여 형태(unitary dosage form)로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 고정 용량 병용 정제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 순차적으로 투여된다.
상기 실시 형태에서, 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 항-HIV제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 각각의 추가의 치료제는 독립적으로, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭(allosteric)) 인테그라제 억제제, 침입 억제제(예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제(즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물("캡시드 억제제"; 예를 들어, 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 파괴 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 공개 WO 2013/006738호(Gilead Sciences), 미국 특허 출원 공개 US 2013/0165489호(University of Pennsylvania), 및 국제 특허 출원 공개 WO 2013/006792호(Pharma Resources)에 개시된 것들), 약동학적 증진제, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 추가의 치료제는 독립적으로, HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, (예를 들어, HIV에 대해) 광범위하게 중화시키는 항체, (예를 들어, HIV에 대한) 이중특이성 항체, HIV 백신, 및 HIV 캡시드 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 약동학적 증진제, HIV에 대해 광범위하게 중화시키는 항체, HIV에 대한 이중특이성 항체, HIV 백신, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV제는 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 하나 이상의 추가의 치료제는 항-HIV제이다.
추가의 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다:
(1) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 및 미국 특허 출원 공개 US20180258097호에 개시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV 프로테아제 억제제;
(2) 릴피비린, 도라비린, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, 릴피비렌, BILR 355 BS, VRX 840773, 레르시비린(UK-453061), RDEA806, KM023 및 MK-1439로 이루어진 군으로부터 선택되는 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제;
(3) 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754), KP-1461, GS-9131(Gilead Sciences), MK-8591, 및 포살부딘 티독실(이전 명칭 HDP 99.0003)로 이루어진 군으로부터 선택되는 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제;
(4) 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드(Gilead Sciences), GS-7340(Gilead Sciences), GS-9148(Gilead Sciences), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, CMX-001(Chimerix) 또는 CMX-157(Chimerix)로 이루어진 군으로부터 선택되는 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제;
(5) 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-다이카페오일퀸산, 3,5-다이카페오일퀸산의 유도체, 아우린트라이카르복실산, 아우린트라이카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, AR-177, L-870812, 및 L-870810, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 및 GSK-744로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV 인테그라제 억제제;
(6) BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, 국제 특허 출원 공개 WO 2009/062285호(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034호(Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064호(Gilead Sciences), WO 2012/145728호(Gilead Sciences), WO 2012/003497호(Gilead Sciences), WO 2012/003498호(Gilead Sciences)(이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는 HIV 비촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제(NCINI);
(7) 엔푸비르티드, 시푸비르티드, 알부비르티드, FB006M, 및 TRI-1144로 이루어진 군으로부터 선택되는 gp41 억제제;
(8) CXCR4 억제제 AMD-070;
(9) 침입 억제제 SP01A;
(10) gp120 억제제(BMS-488043을 포함함);
(11) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제 이뮤니틴;
(12) 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798(Pfizer), 및 CCR5mAb004로 이루어진 군으로부터 선택되는 CCR5 억제제;
(13) CD4 부착 억제제(이발리주맙(TMB-355) 및 BMS-068(BMS-663068)을 포함함);
(14) 리토나비르, 코비시스타트 및 SPI-452로 이루어진 군으로부터 선택되는 약동학적 증진제;
(15) BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457(베비리마트), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, ALG 889, 및 PA-1050040(PA-040)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV를 치료하기 위한 다른 약물;
(16) 미국 특허 출원 공개 US20180258097호에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염;
(17) 미국 특허 제9,730,936호에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
및 이들의 조합.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "빅테그라비르" 또는 "BIC" 각각은 하기에 제시된 구조로 나타낸 인테그라제 억제제 약물 화합물 (2R,5S,13aR)-8-하이드록시-7,9-다이옥소-N-(2,4,6-트라이플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타하이드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드(IUPAC 명칭)를 지칭한다:
Figure pct00012
.
빅테그라비르는 미국 특허 제9,216,996호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 용어 빅테그라비르는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 이의 일나트륨 염을 포함함)을 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "엘비테그라비르" 또는 "EVG" 각각은 하기에 제시된 구조로 나타낸 인테그라제 억제제 약물 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실산을 지칭한다:
Figure pct00013
.
엘비테그라비르는 미국 특허 제9,216,996호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 용어 엘비테그라비르는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 이의 일나트륨 염을 포함함)을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 또는 약 200 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 매일 투여될 때, 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 예를 들어 약 1 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 또는 약 200 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 125 mg 내지 약 175 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg 내지 약 160 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르는 엘비테그라비르의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르는 엘비테그라비르 나트륨 염이다. 일부 실시 형태에서, 엘비테그라비르는 나트륨 염으로서 약 157 mg의 투여량으로 투여된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "테노포비르 알라페나미드" 또는 "TAF" 각각은 하기에 제시된 구조를 갖는 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제 약물 화합물 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(아이소프로폭시카르보닐)에틸] 아미노]페녹시포스피닐]-메톡시]프로필]아데닌}을 지칭한다.
Figure pct00014
TAF는 푸마레이트, 예컨대 모노푸마레이트 및 헤미푸마레이트 염 또는 공결정(공형성제(co-former))과 회합될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제7,390,791호, 제7,803,788호, 및 제8,754,065호를 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. "TAF"에 대한 언급은 공형성제, 예컨대 푸마레이트를 포함할 수 있음이 이해된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. TAF는 Vemlidy® 중의 활성 약제학적 성분이고, 정제 Bictarvy®, Genvoya®, Descovy®, Odefsey®, 및 Symtuza®의 성분이다.
테노포비르 알라페나미드의 특정 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대해 특별한 언급이 없을 때에는, 밀리그램으로 또는 % 중량으로서 어느 것으로 표현되든 임의의 투여량은 테노포비르 알라페나미드 유리 염기의 양을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 25 mg의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 언급은 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 지칭하며, 이는 25 mg의 테노포비르 알라페나미드 유리 염기와 동일한 양의 테노포비르 알라페나미드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 25 mg의 테노포비르 알라페나미드를 나타내는 투여량은 약 28 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "테노포비르 디소프록실" 또는 "TD" 각각은 화합물 9-[(R)-2-[[비스[[(아이소프로폭시카르보닐)옥시] 메톡시]포스피닐]메톡시]프로필]아데닌을 지칭한다. 테노포비르의 전구약물인 TD는 푸마레이트, 예컨대 모노푸마레이트와 회합될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,922,695호, 제5,935,946호, 및 제5,977,089호를 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 "TDF"로서 지칭되며, Viread® 중의 활성 약제학적 성분이다.
테노포비르 디소프록실의 특정 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대해 특별한 언급이 없을 때에는, 밀리그램으로 또는 % 중량으로서 어느 것으로 표현되든 임의의 투여량은 테노포비르 디소프록실 유리 염기의 양을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 245 mg의 테노포비르 디소프록실, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 언급은 테노포비르 디소프록실, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 지칭하며, 이는 245 mg의 테노포비르 디소프록실 유리 염기와 동일한 양의 테노포비르 디소프록실을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 245 mg의 테노포비르 디소프록실을 나타내는 투여량은 약 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "엠트리시타빈" 또는 "FTC" 각각은 하기 구조를 갖는 화합물 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-1,2-다이하이드로피리미딘-2-온을 지칭한다.
Figure pct00015
엠트리시타빈은 유리 염기로서의 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 투여 형태로 존재할 수 있다. 추가적으로, 엠트리시타빈은 용매화된 또는 비용매화된 형태의 투여 형태로 존재할 수 있다. 전형적으로, 엠트리시타빈은 유리 염기로서 존재한다.
본 발명은 본 명세서에 제공된 임의의 실시 형태에 대하여, 엠트리시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적절한 투여량(예를 들어, 10 mg 내지 300 mg; 100 mg 내지 200 mg; 150 mg 등)으로의 라미부딘(즉, 3TC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 대체될 수 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 다른 추가의 치료제와의 병용물로 대체될 수 있음을 추가로 제공한다.
엠트리시타빈의 특정 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대해 특별한 언급이 없을 때에는, 밀리그램으로 또는 % 중량으로서 어느 것으로 표현되든 임의의 투여량은 엠트리시타빈 유리 염기의 양을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 200 mg의 엠트리시타빈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 언급은 엠트리시타빈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 지칭하며, 이는 200 mg의 엠트리시타빈 유리 염기와 동일한 양의 엠트리시타빈을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "코비시스타트" 또는 "코비" 각각은 하기 구조를 갖는 화합물 2,7,10,12-테트라아자트라이데칸산, 12-메틸-13-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-8,11-다이옥소-3,6-비스(페닐메틸)-, 5-티아졸릴메틸 에스테르, (3R,6R,9S)-를 지칭한다.
Figure pct00016
코비시스타트는 유리 염기로서의 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 투여 형태로 존재할 수 있다. 추가적으로, 코비시스타트는 용매화된 또는 비용매화된 형태의 투여 형태로 존재할 수 있다. 전형적으로, 코비시스타트는 유리 염기로서 존재한다. 소정 실시 형태에서, 코비시스타트는 엘비테그라비르와 병용하여 약제학적 조성물에 존재한다.
코비시스타트의 특정 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대해 특별한 언급이 없을 때에는, 밀리그램으로 또는 % 중량으로서 어느 것으로 표현되든 임의의 투여량은 코비시스타트 유리 염기의 양을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 200 mg의 코비시스타트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 언급은 코비시스타트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 지칭하며, 이는 200 mg의 코비시스타트 유리 염기와 동일한 양의 코비시스타트를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 코비시스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 또는 약 200 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 매일 투여될 때, 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 예를 들어 약 1 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 또는 약 200 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 코비시스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 코비시스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 125 mg 내지 약 175 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 코비시스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg 내지 약 160 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 코비시스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 추가의 치료제와 병용된다. 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 추가의 치료제는 동일한 치료제 부류로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있거나, 이들은 상이한 치료제 부류로부터 선택될 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 억제제 및 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 병용된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 병용된다. 추가의 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 병용된다. 추가의 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 증진제와 병용된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 추가의 치료제와 병용하여 투여된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르 소듐(즉, 빅테그라비르 나트륨 염)이다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 또는 약 2000 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 매일 투여될 때, 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 예를 들어 약 1 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 약 200 mg/일, 약 225 mg/일, 약 250 mg/일, 약 275 mg/일, 약 300 mg/일, 약 325 mg/일, 약 350 mg/일, 약 375 mg/일, 약 400 mg/일, 약 425 mg/일, 약 450 mg/일, 약 475 mg/일, 또는 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 약 2000 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로(예를 들어, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 투여량으로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 약 150 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 75 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르는 빅테그라비르의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르는 빅테그라비르 나트륨 염이다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르는 나트륨 염으로서 약 52 mg(예를 들어, 52.5 mg)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르는 나트륨 염으로서 약 104 mg(예를 들어, 105 mg)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르는 (예를 들어, 약 50 mg 내지 약 2000 mg의 투여량; 약 100 mg 내지 약 600 mg의 투여량; 약 100 mg 내지 약 500 mg의 투여량; 약 400 mg의 투여량; 약 500 mg의 투여량; 또는 약 600 mg의 투여량으로) 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르는 (예를 들어, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 투여량; 약 50 mg의 투여량; 또는 약 100 mg의 투여량으로) 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 빅테그라비르는 장기간 작용형(또는 지속 방출) 투여 형태로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 엠트리시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 추가의 치료제와 병용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 엠트리시타빈이다.
일부 실시 형태에서, 엠트리시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 매일 투여될 때, 투여량은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일, 예를 들어 약 10 mg/일, 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 450 mg/일, 또는 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 엠트리시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 엠트리시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 175 mg 내지 약 225 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 엠트리시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 190 mg 내지 약 210 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 엠트리시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 추가의 치료제와 병용하여 투여된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 또는 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 매일 투여될 때, 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 예를 들어 약 1 mg/일, 약 10 mg/일, 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 또는 약 100 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 30 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 25 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 알라페나미드는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 약 28 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 매일 투여될 때, 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 예를 들어 약 1 mg/일, 약 10 mg/일, 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 450 mg/일, 또는 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 123 mg, 약 163 mg, 약 204 mg, 또는 약 245 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 30 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 25 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실은 테노포비르 디소프록실 푸마레이트이다. 일부 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 추가의 치료제, 및 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제2 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 빅테그라비르 나트륨 염인 제1 추가의 치료제, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트인 제2 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단제요법으로서 투여된다.
본 발명은 HIV(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여, 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, HIV(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)에 걸릴 위험을 감소시키는 방법은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 본 명세서에 개시된 바와 같은 1개, 2개, 또는 3개의 추가의 치료제와 병용하여, 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%이다. 소정 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 약 80%, 85%, 또는 90%이다. 소정 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 75%이다. 소정 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 80%이다. 소정 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 85%이다. 소정 실시 형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 90%이다.
소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 전술된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 때, 조성물의 성분들은 동시적 또는 순차적 계획으로서 투여된다. 순차적으로 투여될 때, 병용은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에 대한 동시적 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여용 고체 투여 형태로서 하나 이상의 추가의 치료제와 병용된다(예를 들어, 고정 용량 병용 정제).
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 치료제의 공동투여는 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 하나 이상의 추가의 치료제의 동시적 또는 순차적 투여를 지칭하며, 이로써 치료적 유효량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제는 둘 모두 대상체의 체내에 존재하게 된다.
공동투여는 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 투여 후의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 하나 이상의 추가의 치료제의 투여 후 수초, 수분, 또는 수시간 이내에 일어날 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 일정 기간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 일정 기간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 용량이 투여된다.
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는, 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경되거나 변형될 수 있는 다양한 사소한 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
실시예
실시예 1. 비인간 영장류 모델에서의 PrEP를 위한 캡시드 억제제(예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 평가
이 연구는 비인간 영장류(NHP) 동물 모델을 사용하여 HIV PrEP를 위한 화학식 (Ia) 및 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 캡시드 억제제의 최소 유효 투여 계획을 확립하도록 수행될 것이다.
인도 기원의 레서스 마카크(rhesus macaque)는 HIV 감염에 대해 가장 우수하게 특징규명되어 있고 가장 많이 이용되는 비인간 영장류 모델이다(예를 들어, 문헌[Hatziioannou and Evans. Nature Rev Microbiol, 2012] 참조). SHIV에 의한 이들 동물의 감염은 HIV-1 발병기전의 특징을 재현한다(문헌[Del Prete and Lifson. Curr Top Microbiol Immunol, 2017]). SHIV는 R5 지향성 HIV-1 외피를 보유하는 키메라 바이러스로서, 이 바이러스는 마카크를 용이하게 감염시키고 인간 집단에서 천연적으로 전파되는 바이러스와 유사하다.
제안된 연구가 표 1 및 도 1에 요약되어 있다. 연구군 계략도에 상술된 바와 같이(도 1), 마취된 동물에 대한 피하 주사에 의해 화학식 (1b)의 화합물을 투여할 것이다. 1주 또는 2주 간격으로 표준 qPCR 검정에 의해 혈장 바이러스 부하를 측정하여 감염을 확인할 것이다. 마지막 시험감염 후 적어도 60일의 총 일수 동안 동물을 모니터링할 것이다. 플라세보와 대비하여 얻어진 보호율은 PrEP에서 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능을 결정할 것이며, 또한 최소 효과 투여 계획을 결정하기 위한 출발 지점으로서의 역할을 할 것이다.
[표 1]
Figure pct00017
실시예 2. 비인간 영장류 모델에서의 PrEP를 위한 캡시드 억제제(예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 추가의 평가
레서스에서의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 PrEP 효능을 반복 저용량(10 TCID50) 수컷 직장내(IR) 시험감염 모델을 사용하여 평가할 것이다.
본 연구는 또한 플라세보 대비 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단회 고용량 투여 후, 감염이 발생될 때까지 다회의 매주 IR 시험감염을 사용하여 노출과 보호 사이의 상관관계를 확립할 것이다. 본 연구에서, 다회의 시험감염은 임상적으로 관련된 약물 수준과 중첩될 것이다. 직장 조직 수준이 혈장에서보다 훨씬 더 낮은 경우에, 보호를 최대화하고 개념 증명(proof-of-concept)을 달성하기 위하여 권장용량 초과의(supratherapeutic) IQ(억제 지수)를 평가할 것이다. 임상적으로 관련된 노출에서의 더 많은 시험감염을 포획하기 위하여, IR 시험감염 횟수를 감소시키기 위하여, 그리고 약물 세척 단계(washout phase)를 촉진시키기 위하여, 더 낮은 용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 평가할 것이다. 세척 단계는 적어도 20, 21, 22, 23, 또는 25주 동안 지속될 것이다. 일부 실시 형태에서, 세척 단계는 20 내지 25주 동안 지속될 것이다. 이들 연구의 세척 단계는 투여된 약물 농도가, 임상적으로 억제성이 될 것으로 예상되는 약물 농도 아래로 충분히 감소될 수 있게 하는 것이 중요한데, 이는, 본 연구에서 무바이러스혈증인 상태로 유지되는 동물이 1회 이상의 바이러스 시험감염 후에 감염되지만 혈장 및/또는 조직 구획 중에서 장시간 작용형 약물의 연장된 치료 농도에 의해 억제된 채로 유지되는 것과는 대조적으로, 이들이 감염으로부터 보호되었기 때문에 그렇게 하였음을 확인하기 위해서이다.
도 2는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 제안된 연구의 개략도이다. 도 2의 파트 A는 8 마리의 대상체(n=8)에 대한 본 연구의 비처리 대조 시험군(control arm)을 나타낸다. 이 시나리오에서는, 대부분의 대상체가 3회 또는 4회의 시험감염(또는 최대 6 내지 8회의 시험감염) 이내에 감염될 것으로 예상된다. 도 2의 파트 B는 (직장 조직 수준이 준최적(suboptimal)인 사건에서의 개념 증명을 보장하면서) 노출 vs. 보호 상관관계를 확립하기 위해 제안된 연구 설계를 나타낸다. 이 연구 시험군은 8 마리의 대상체(n=8)를 포함할 것이며, 이들 각각에게는 단회 고용량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 피하 주사를 통한 300 mg/㎏)이 투여될 것이다. 이 연구 시험군은 다회의 시험감염 및 더 긴 세척 단계를 필요로 할 것이다. 도 2의 파트 C는 본 연구의 세 번째의 제안된 시험군을 나타내는데, 여기서는 대상체(n=8)가 단회의 더 낮은 용량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 피하 주사를 통한 150 mg/㎏)을 제공받을 것이다. 이 연구 시험군은 도 2의 파트 B에 나타낸 시험군보다 감염 전에의 더 적은 횟수의 시험감염 및 더 짧은 세척 기간을 가질 것이다. 파트 B 및 파트 C 둘 모두에서, 밑줄친 값은 예상된 임상 범위보다 더 높거나 더 낮은 억제 지수(IQ)이며; 나머지 IQ는 예상된 임상 범위 이내에 있다.
암컷 NHP에서 더 높은 용량(10 내지 100 TCID50)의 SHIV162-P3을 사용하는 질내 시험감염을 통해 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 유사한 연구가 수행될 수 있다.
실시예 3. 비인간 영장류 모델에서의 PrEP를 위한 캡시드 억제제(예를 들어, 화학식 (Ib)의 화합물)의 추가의 평가
반복 직장내(IR) 시험감염 모델을 사용하여 레서스에서의 화학식 (Ib)의 화합물의 PrEP 효능을 평가하였다.
본 연구는 또한 플라세보 대비 화학식 (Ib)의 화합물의 단회 고용량 투여 후, 감염이 발생될 때까지 다회의 매주 IR 시험감염을 사용하여 노출과 보호 사이의 상관관계를 확립하였다. 본 연구에서, 다회의 시험감염은 임상적으로 관련된 약물 수준과 중첩되었다. 직장 조직 수준이 혈장에서보다 훨씬 더 낮은 경우에, 보호를 최대화하고 개념 증명을 달성하기 위하여 권장용량 초과의 IQ(억제 지수)를 평가하였다. 임상적으로 관련된 노출에서의 더 많은 시험감염을 포획하기 위하여, IR 시험감염 횟수를 감소시키기 위하여, 그리고 약물 세척 단계를 촉진시키기 위하여, 더 낮은 용량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 평가하였다. 세척 단계는 적어도 20주 동안 지속되었다. 일부 실시 형태에서, 세척 단계는 20 내지 25주 동안 지속되었다. 이들 연구의 세척 단계는 투여된 약물 농도가, 임상적으로 억제성이 될 것으로 예상되는 약물 농도 아래로 충분히 감소될 수 있게 하는 것이 중요하였는데, 이는, 본 연구에서 무바이러스혈증인 상태로 유지된 동물이 1회 이상의 바이러스 시험감염 후에 감염되지만 혈장 및/또는 조직 구획 중에서 장시간 작용형 약물의 연장된 치료 농도에 의해 억제된 채로 유지된 것과는 대조적으로, 이들이 감염으로부터 보호되었기 때문에 그렇게 하였음을 확인하기 위해서였다.
도 3은 성체 레서스 마카크(1:1 수컷/암컷 비)에서 화학식 (Ib)의 화합물을 사용하는 연구의 개략도이다. 군당 8 마리의 동물을 주수 0(week 0)에서 단회 용량의 플라세보 대조군, 150 mg/㎏의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 1b") 또는 300 mg/㎏의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 1b")로 처리하고, 시간 경과에 따라 세척되게 하였다. 모든 동물을 주수 1에서 시작하여 검출가능한 바이러스혈증이 나타날 때까지 또는 최대 15회의 시험감염까지 매주 SHIV로 직장내 시험감염시켰다. SHIV 시험감염 역가를 도시된 바와 같이 10 TCID50으로부터 주수 15까지 100 TCID50으로 시간 경과에 따라 증가시켰다. qRT-PCR에 의해 연구 주수 20까지 매주 혈장 바이러스 부하 모니터링을 수행함으로써 동물 SHIV 감염률을 평가하였다. 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 1b")의 보호 효능을 콕스 비례 위험 모델 분석을 사용하여 플라세보 대조군에서 관찰된 감염률과 대비함으로써 확립하였다.
암컷 NHP에서 SHIV162-P3을 사용하는 질내 시험감염을 통해 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 유사한 연구가 수행될 수 있다.
표 2는 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")이 일수 0(Day 0)에서 피하 투여된 후 1주째에 시작하여 SHIV로 시험감염된 수컷/암컷 레서스 동물(n=8/군)에서의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")에 대한 혈장 농도 및 계산된 억제 지수(IQ, 레서스 혈장 단백질 결합-조정된 EC95 값의 지정된 배수와 동일함) vs. 시간 프로파일을 나타낸다. 주어진 동물이 검출가능한 혈장 바이러스(>200개의 카피/mL)를 나타낸 최초의 시점은 회색으로 음영처리되어 있으며, 이때 그러한 동물들에서의 상응하는 화합물 Ib 혈장 농도 및 IQ는 볼드체로 표시되어 있다. 최초의 검출가능한 혈장 바이러스가 나타나기 전 1주째 또는 2주째 중 어느 하나의 시점에서의 동물에서의 화합물 Ib에 대한 평균 IQ는 각각 0.78 ± 0.36 및 0.85 ± 0.33이었다.
[표 2]
Figure pct00018
표 3은 일수 0에서 비히클 또는 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib") 중 어느 하나의 단회 피하 투여를 제공받고 나서, 점증하는 SHIV 용량으로 매주 직장내 시험감염을 수행한(주수 1 내지 15) 후의 개별 수컷/암컷 레서스 원숭이에서의 혈장 SHIV 바이러스 부하 값을 나타낸다. 매 SHIV 시험감염마다 그 후에 정량적 RT-PCR 검정을 사용하여 바이러스성 감염을 점수를 매겼다. 감염된 동물은 >200개의 카피/mL 혈장의 바이러스 부하를 갖는 것으로 정의되었으며, 상응하는 혈장 바이러스 부하 값은 볼드체로 표시되어 있다. 주어진 동물이 검출가능한 혈장 바이러스를 나타낸 최초의 시점은 그러한 주어진 동물에 대해 최초로 볼드체로 표시된 혈장 바이러스 부하 값을 갖는 시점이고 회색으로 음영처리되어 있다.
[표 3]
Figure pct00019
도 4는 화합물 1b를 일수 0에서 피하 투여한 후 1주째에 시작하여 SHIV로 시험감염된 수컷/암컷 레서스 동물(n=8/군)에서의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")에 대한 약동학적(혈장 농도 vs. 시간) 프로파일을 나타낸다. 평균 ± s.d. 값이 나타나 있다. 파선은 1(30 nM), 4(121 nM) 및 9(272 nM)의 억제 지수(IQ)에 상응하는 화합물 Ib 농도를 나타낸다. 이 그래프에서 음영처리된 영역은 화학식 (Ia)의 화합물("화합물 Ia")에 대한 임상적으로 관련된 억제 지수 값을 나타낸다.
PK 분석의 세부사항: 레서스 혈장 샘플을 -80℃에서 냉동 상태로 저장하고, 양이온 모드에서의 전기분무 이온화와 함께 고분해능 질량 분석(HRMS)을 사용하여 분석하였다. 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")에 대해서는 958.1853, 그리고 내부 표준물에 대해서는 758.3270의 정확한 질량([M+H]+)을 각각 사용하여 정량화를 수행하였다. 이 생물분석 방법에서 화합물 Ib에 대한 정량화의 하한치 및 상한치는 각각 1 nM 및 10,000 nM이었다.
SHIV-162P3으로 감염된 레서스 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 7일 항바이러스 검정(p24 ELISA 종점)을 사용하여 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")에 대한 1.91 ± 0.16 nM의 평균 95% 유효 농도(EC95)가 결정되었다. 경쟁적 평형 투석 검정을 사용하여 화합물 Ib에 대한 레서스 혈장 단백질 결합을 정량화하였으며, 그 결과, 화합물 Ib 혈장 농도를 평균 레서스 혈장 단백질-결합-조정된 EC95(paEC95) 값으로 나눈 값인 억제 지수(IQ)는 30.2 ± 2.5 nM이 된다. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 임상에서 목표로 한 평균 IQ는 약 4 내지 약 9이기 때문에, 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")을, 이 캡시드 억제제에 대해 4(121 nM) 내지 9(272 nM)를 목표로 한 임상적으로 관련된 IQ 범위 이내에서, 1 초과의 IQ에서 그리고 적어도 시험감염의 하위세트에 대해 반복된 SHIV 시험감염을 가능하게 하는 레서스 동물 중의 수준으로 투여하였다.
평형 투석 이동(equilibrium dialysis shift, EQDS) 검정의 세부사항: 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")에 대한 레서스 혈장 단백질 결합을 경쟁적 평형 투석에 의해 결정하였다. 레서스 혈장(10%)에 화합물 Ib(2 μM)를 스파이킹하고, 2% 소태아 혈청을 함유하는 블랭크 RPMI 세포 배양 배지(CCM)를 조립된 투석 셀의 반대측에 넣고, 접종을 3회 반복하여 수행하였다. 37℃에서의 24시간 평형 기간 후에, 샘플을 매트릭스 효과를 위해 수집하고, 켄칭(quenching)하고, 양이온 모드에서의 전기분무 이온화 및 다중-반응 모니터링(multiple-reaction monitoring, MRM)을 사용하여 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석(LC-MS/MS)에 의해 정량화하였다. 이어서, 매트릭스 내의 % 유리 분획 및 샘플 희석 인자를 보정한 후의 혈장/CCM 비를 사용하여 100% 레서스 혈장에서의 배수 변화 값을 계산하였다.
도 5는 일수 0에서 비히클 또는 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib")의 단회 피하 투여 후, 점증하는 SHIV 용량으로의 매주 직장내 시험감염 후의 수컷/암컷 레서스 원숭이에서의 시간 경과에 따른 감염률을 나타낸다. 수치는 각각의 레서스 코호트 내에서 15회의 매주 SHIV 직장내 시험감염 후에 감염되게 된 동물의 분율을 나타낸다.
도 6a 내지 도 6c는 일수 0에서 비히클, 150 mg/㎏의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib"), 또는 300 mg/㎏의 화학식 (Ib)의 화합물("화합물 Ib") 중 어느 하나의 단회 피하 투여를 제공받고 나서, 점증하는 SHIV 용량으로 반복된 매주 직장내 시험투여를 수행한 후의 개별 수컷/암컷 레서스 원숭이에서의 시간 경과에 따른 혈장 SHIV 바이러스 부하(카피수/mL)를 나타낸다. 도 6b 및 도 6c에서의 점선은 그러한 군 내의 모든 동물들이 IQ ≥ 1인 가장 최근의 연구 주수를 나타내는데, 이는, 동물들이 바이러스 시험감염이 4 내지 9의 임상 IQ 노출 범위보다 충분히 아래에 있는 화합물 Ib 혈장 노출에서 투여된 후에만 감염되게 되었음을 입증한다.
바이러스 부하 측정의 세부사항: QIAcube HT 및 QIAcube 96 Cador 병원체 HT 키트(Qiagen)를 사용하여 혈장으로부터 RNA를 추출하였다. AmpliCapMax™ T7 High Yield Message Maker Kit(Cell Script)를 사용하여 Gag RNA 표준물을 생성하고, RNA Clean and Concentrator Kit(Zymo Research)를 사용하여 정제하였다. 매 검정 실시마다 RNA의 로그 희석물을 포함시켰다. Superscript III VILO(Invitrogen)를 사용하여 표준물 및 샘플 둘 모두의 역전사를 수행하였다. TaqMan™ Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)와 함께 Quantstudio 6 Flex 시스템을 사용하여 정량적 PCR을 수행하였다. 프라이머 서열은 F-GTCTGCGTCATCTGGTGCATTC(서열 번호 1) 및 R-CACTAGGTGTCTCTGCACTATCTGTTTTG(서열 번호 2)였다. 프로브 서열은 CTTCCTCAGTGTGTTTCACTTTCTCTTCTGCG(서열 번호 3)였고, 프로브는 FAM 및 BHQ(Biosearch Technologies)로 표지되었다. mL당 gag 카피수로서 바이러스 부하를 계산하였다.
실시예 4: 제형
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제형을 용액으로서 제조하고, 선택적으로 래트, 토끼, 및/또는 개에게 피하 또는 근육내 투여하였다.
A. 28.43 중량/중량%의 물, 60.90 중량/중량%의 PEG 300, 9.03 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 1.64 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 100 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
28.43 중량/중량%의 물, 60.90 중량/중량%의 PEG 300, 9.03 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 1.64 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 100 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
B. 27.61 중량/중량%의 물, 59.13 중량/중량%의 PEG 300, 11.22 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 2.04 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 125 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
27.61 중량/중량%의 물, 59.13 중량/중량%의 PEG 300, 11.22 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 2.04 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 125 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
C. 26.79 중량/중량%의 물, 57.38 중량/중량%의 PEG 300, 13.39 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 2.44 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 150 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
26.79 중량/중량%의 물, 57.38 중량/중량%의 PEG 300, 13.39 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 2.44 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 150 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
D. 23.22 중량/중량%의 물, 49.73 중량/중량%의 PEG 300, 25.87 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 1.18 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 300 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
23.22 중량/중량%의 물, 49.73 중량/중량%의 PEG 300, 25.87 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 1.18 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 300 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
E. 22.85 중량/중량%의 물, 48.94 중량/중량%의 PEG 300, 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 2.36 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 300 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
22.85 중량/중량%의 물, 48.94 중량/중량%의 PEG 300, 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 2.36 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 300 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
F. 22.48 중량/중량%의 물, 48.13 중량/중량%의 PEG 300, 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 3.54 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(300 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
22.48 중량/중량%의 물, 48.13 중량/중량%의 PEG 300, 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 3.54 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 300 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
G. 22.10 중량/중량%의 물, 47.33 중량/중량%의 PEG 300, 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 4.72 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 300 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
22.10 중량/중량%의 물, 47.33 중량/중량%의 PEG 300, 25.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 4.72 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 300 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
H. 21.13 중량/중량%의 물, 45.25 중량/중량%의 PEG 300, 및 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
21.13 중량/중량%의 물, 45.25 중량/중량%의 PEG 300, 및 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 위스타 한(Wistar Han) 래트에게는 약 100 mg/㎏의 용량으로, 그리고 비글 개에게는 약 30 mg/㎏의 용량으로 근육내 투여하였다. 래트에 대한 약동학적 데이터가 하기 표와 표에 기록되어 있다.
[표 4]
Figure pct00020
[표 5]
Figure pct00021
I. 20.16 중량/중량%의 물, 43.17 중량/중량%의 PEG 300, 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 3.06 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
20.16 중량/중량%의 물, 43.17 중량/중량%의 PEG 300, 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 3.06 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
J. 19.18 중량/중량%의 물, 41.09 중량/중량%의 PEG 300, 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 6.12 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
19.18 중량/중량%의 물, 41.09 중량/중량%의 PEG 300, 33.61 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 6.12 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 위스타 한 래트에게는 약 100 mg/㎏의 용량으로, 그리고 비글 개에게는 약 30 mg/㎏의 용량으로 근육내 투여하였다. 래트에 대한 약동학적 데이터가 하기 표와 표에 기록되어 있다.
[표 6]
Figure pct00022
[표 7]
Figure pct00023
K. 16.93 중량/중량%의 물, 36.22 중량/중량%의 PEG 300, 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 5.00%의 에탄올 용액(약 500 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
16.93 중량/중량%의 물, 36.22 중량/중량%의 PEG 300, 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 5.00%의 에탄올을 갖는 약 500 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 위스타 한 래트에게는 약 100 mg/㎏의 용량으로, 그리고 비글 개에게는 약 30 mg/㎏의 용량으로 근육내 투여하였다. 래트에 대한 약동학적 데이터가 하기 표와 표에 기록되어 있다.
[표 8]
Figure pct00024
[표 9]
Figure pct00025
L. 15.71 중량/중량%의 물, 33.63 중량/중량%의 PEG 300, 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00%의 에탄올, 및 3.81 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 500 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
15.71 중량/중량%의 물, 33.63 중량/중량%의 PEG 300, 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00%의 에탄올, 및 3.81 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 500 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다.
M. 14.50 중량/중량%의 물, 31.04 중량/중량%의 PEG 300, 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00%의 에탄올, 및 7.61 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 500 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
14.50 중량/중량%의 물, 31.04 중량/중량%의 PEG 300, 41.85 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00%의 에탄올, 및 7.61 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 500 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 위스타 한 래트에게는 약 100 mg/㎏의 용량으로, 그리고 비글 개에게는 약 30 mg/㎏의 용량으로 근육내 투여하였다. 래트에 대한 약동학적 데이터가 하기 표와 표에 기록되어 있다.
[표 10]
Figure pct00026
[표 11]
Figure pct00027
N. 1 당량의 수산화나트륨을 갖는, 13 중량/중량%의 물, 10 중량/중량%의 에탄올, 및 77 중량/중량%의 PEG 200 용액(약 200 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
약 200 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을, 1 몰당량의 수산화나트륨과 함께 13 중량/중량%의 물, 10 중량/중량%의 에탄올, 및 77 중량/중량%의 PEG 200의 비히클 중에 화학식 (Ia)의 화합물을 용해시킴으로써 제조하였다. 이 용액을 24 마리의 수컷 뉴질랜드 화이트 래빗에게 피하 투여하였으며; 각각의 동물은 0.5 mL(약 100 mg) 또는 1.0 mL(약 200 mg)의 고정 용량으로 단회 주사를 제공받았다.
O. 13 중량/중량%의 물, 10 중량/중량%의 에탄올, 및 77 중량/중량%의 PEG 200 용액(약 200 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
약 200 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을, 10%의 에탄올, 13%의 물, 및 77%의 PEG 200의 비히클 중에 화학식 (Ia)의 화합물을 용해시킴으로써 제조하였다. 이 용액을 24 마리의 수컷 뉴질랜드 화이트 래빗에게 피하 투여하였으며; 각각의 동물은 0.5 mL(약 100 mg) 또는 1.0 mL(약 200 mg)의 고정 용량으로 단회 주사를 제공받았다.
P. 13 중량/중량%의 물, 10 중량/중량%의 에탄올, 및 77 중량/중량%의 PEG 200 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을, 13 중량/중량%의 물, 10 중량/중량%의 에탄올, 및 77 중량/중량%의 PEG 200의 비히클 중에 화학식 (Ia)의 화합물을 용해시킴으로써 제조하였다. 이 용액을 24 마리의 수컷 뉴질랜드 화이트 래빗에게 피하 투여하였으며; 각각의 동물은 0.5 mL(약 200 mg) 또는 1.0 mL(약 400 mg)의 고정 용량으로 단회 주사를 제공받았다.
Q. 14.04 중량/중량%의 물, 30.07 중량/중량%의 PEG 300, 43.06 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 7.83 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 500 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
14.04 중량/중량%의 물, 30.07 중량/중량%의 PEG 300, 43.06 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 7.83 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 500 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 6 마리의 수컷 뉴질랜드 화이트 래빗에게 피하 투여하였으며; 각각의 동물은 0.6 mL(약 300 mg)의 고정 용량으로 단회 주사를 제공받았다.
R. 19.14 중량/중량%의 물, 40.66 중량/중량%의 PEG 300, 35.20 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 5.00%의 에탄올 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
19.14 중량/중량%의 물, 40.66 중량/중량%의 PEG 300, 35.20 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 5.00%의 에탄올을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 약 50 mg/㎏의 용량 수준 및 0.125 mL/㎏의 용량 부피로 수컷 위스타 한 래트에게 피하 투여하고, 약동학적(PK) 프로파일을 결정하였다. 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 12]
Figure pct00028
[표 13]
Figure pct00029
S. 16.64 중량/중량%의 물, 35.36 중량/중량%의 PEG 300, 43.00 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 5.00%의 에탄올 용액(약 500 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
16.64 중량/중량%의 물, 35.36 중량/중량%의 PEG 300, 43.00 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 5.00%의 에탄올을 갖는 약 500 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 약 50 mg/㎏의 용량 수준 및 0.1 mL/㎏의 용량 부피로 수컷 위스타 한 래트에게 피하 투여하고, 약동학적(PK) 프로파일을 결정하였다. 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 14]
Figure pct00030
[표 15]
Figure pct00031
T. 17.00 중량/중량%의 물, 36.40 중량/중량%의 PEG 300, 35.20 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 6.40 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
17.00 중량/중량%의 물, 36.40 중량/중량%의 PEG 300, 35.20 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 6.40 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 12 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 16]
Figure pct00032
[표 17]
Figure pct00033
[표 18]
Figure pct00034
[표 19]
Figure pct00035
U. 14.06 중량/중량%의 물, 30.12 중량/중량%의 PEG 300, 35.20 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 6.40 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 500 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
14.06 중량/중량%의 물, 30.12 중량/중량%의 PEG 300, 35.20 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 6.40 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 500 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 12 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 20]
Figure pct00036
[표 21]
Figure pct00037
[표 22]
Figure pct00038
[표 23]
Figure pct00039
V. 23.33 중량/중량%의 물, 48.99 중량/중량%의 PEG 300, 26.47 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 1.21 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 300 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
23.33 중량/중량%의 물, 48.99 중량/중량%의 PEG 300, 26.47 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 1.21 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 300 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 6 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 24]
Figure pct00040
[표 25]
Figure pct00041
[표 26]
Figure pct00042
[표 27]
Figure pct00043
W. 18.80 중량/중량%의 물, 40.25 중량/중량%의 PEG 300, 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 1.57 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
18.80 중량/중량%의 물, 40.25 중량/중량%의 PEG 300, 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 1.57 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 12 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 28]
Figure pct00044
[표 29]
Figure pct00045
[표 30]
Figure pct00046
[표 31]
Figure pct00047
X. 16.29 중량/중량%의 물, 34.88 중량/중량%의 PEG 300, 41.92 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 1.91 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 500 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
16.29 중량/중량%의 물, 34.88 중량/중량%의 PEG 300, 41.92 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 5.00 중량/중량%의 에탄올, 및 1.91 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 500 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 12 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 32]
Figure pct00048
[표 33]
Figure pct00049
[표 34]
Figure pct00050
[표 35]
Figure pct00051
Y. 20.90 중량/중량%의 물, 44.72 중량/중량%의 PEG 300, 및 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
20.90 중량/중량%의 물, 44.72 중량/중량%의 PEG 300, 및 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 갖는 약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 12 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 36]
Figure pct00052
[표 37]
Figure pct00053
[표 38]
Figure pct00054
[표 39]
Figure pct00055
Z. 19.90 중량/중량%의 물, 42.59 중량/중량%의 PEG 300, 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 3.13 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
19.90 중량/중량%의 물, 42.59 중량/중량%의 PEG 300, 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 3.13 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 12 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 40]
Figure pct00056
[표 41]
Figure pct00057
[표 42]
Figure pct00058
[표 43]
Figure pct00059
AA. 18.91 중량/중량%의 물, 40.46 중량/중량%의 PEG 300, 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 6.25 중량/중량%의 폴록사머 188 용액(약 400 mg/mL의 화학식 (Ia)의 화합물)
18.91 중량/중량%의 물, 40.46 중량/중량%의 PEG 300, 34.38 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염, 및 6.25 중량/중량%의 폴록사머 188을 갖는 약 400 mg/ml의 화학식 (Ia)의 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 수컷 비글 개에게는 약 12 mg/㎏의 용량 수준으로, 그리고 수컷 위스타 한 래트에게는 약 50 mg/㎏의 용량 수준으로 피하 투여하였다. 약동학적 프로파일을 결정하였으며, 개에 대한 결과가 표 및 표에 요약되어 있으며, 한편 래트에 대한 결과가 하기 표와 표에 요약되어 있다.
[표 44]
Figure pct00060
[표 45]
Figure pct00061
[표 46]
Figure pct00062
[표 47]
Figure pct00063
명료함을 위하여, 개별적인 실시 형태와 관련하여 기재된 본 발명의 소정 특징이 또한 단일 실시 형태에서 조합되어 제공될 수 있음이 인식되어야 한다. 역으로, 간결함을 위하여, 단일 실시 형태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
간행물, 특허, 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명은 다양한 실시 형태 및 기법에 대한 참조를 제공한다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범주 내에 유지되면서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Gilead Sciences, Inc. <120> CAPSID Inhibitors for the Preventing of HIV <130> 35648-0096WO1 <150> US 63/028,804 <151> 2020-05-22 <150> US 62/940,535 <151> 2019-11-26 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotides <400> 1 gtctgcgtca tctggtgcat tc 22 <210> 2 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotides <400> 2 cactaggtgt ctctgcacta tctgttttg 29 <210> 3 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotides <400> 3 cttcctcagt gtgtttcact ttctcttctg cg 32

Claims (92)

  1. 대상체에서 HIV 감염을 예방하는 방법으로서,
    화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 (Ia)]
    Figure pct00064

    [화학식 (Ib)]
    Figure pct00065
    .
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 피하, 근육내, 또는 정맥내 투여되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 농도로 경구 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 200 mg/mL의 농도로 경구 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 경구 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 30 mg/mL의 농도로 경구 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg/mL의 농도로 경구 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경질 젤라틴 캡슐로서 제형화되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정제로서 제형화되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 정제는 약 5 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 정제는 약 50 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 정제는 약 300 mg의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피하 투여되는, 방법.
  16. 제1항 및 제2항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도로 피하 투여되는, 방법.
  17. 제1항 및 제2항 및 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg/mL의 농도로 피하 투여되는, 방법.
  18. 제1항 및 제2항 및 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg/mL의 농도로 피하 투여되는, 방법.
  19. 제1항 및 제2항 및 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg/mL의 농도로 피하 투여되는, 방법.
  20. 제1항 및 제2항 및 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg/mL의 농도로 피하 투여되는, 방법.
  21. 제1항 및 제2항 및 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 309 mg/mL의 농도로 피하 투여되는, 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 근육내 투여되는, 방법.
  23. 제1항 및 제2항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 400 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도로 근육내 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 또는 약 2000 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 900 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 500 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 내지 3개의 추가의 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 동시에 투여되는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 단일 투여 형태(unitary dosage form)로서 투여되는, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 고정 용량 병용 정제(fixed dose combination tablet)로서 투여되는, 방법.
  35. 제31항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 1개 내지 3개의 추가의 치료제는 순차적으로 투여되는, 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 추가의 치료제는 독립적으로, HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, HIV에 대해 광범위하게 중화시키는 항체, HIV에 대한 이중특이성 항체, HIV 백신, 및 HIV 캡시드 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 추가의 치료제는 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  41. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제31항 내지 제36항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 30 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 25 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트인, 방법.
  47. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 추가의 치료제, 및 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제2 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제31항 내지 제36항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 빅테그라비르 나트륨 염인 제1 추가의 치료제, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트인 제2 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단제(monotherapy)로서 투여되는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에게의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사건 유도 투여(event driven administration)를 포함하는, 방법.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 노출 전 예방법(pre-exposure prophylaxis, PrEP)을 포함하는, 방법.
  52. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 노출 후 예방법(post-exposure prophylaxis, PEP)을 포함하는, 방법.
  53. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 노출 전 예방법(PrEP) 및 노출 후 예방법(PEP)을 포함하는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전에 투여되는, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 14일째부터 약 1일째까지 1회 투여되는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 10일째부터 약 5일째까지 1회 투여되는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 1회 투여되는, 방법.
  58. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 72시간째부터 약 1시간째까지 1회 투여되는, 방법.
  59. 제51항 또는 제53항에 있어서, 상기 노출 전 예방법(PrEP)은 연속 PrEP를 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 연속 PrEP는 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 14일째부터 약 1시간째까지 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 매일 투여를 포함하는, 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 기간 동안 약 7일마다, 약 14일마다, 약 21일마다, 약 28일마다, 약 35일마다, 또는 약 42일마다 1회 투여되는, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 기간 동안 약 1개월마다, 약 2개월마다, 약 3개월마다, 약 6개월마다, 또는 약 12개월마다 1회 투여되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 최종 노출 후에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 최종 노출 후 약 1시간째부터 약 14일째까지 1회 투여되는, 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 최종 노출 후 약 1시간째부터 약 7일째까지 1회 투여되는, 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 최종 노출 후 약 1시간째부터 약 72시간째까지 1회 투여되는, 방법.
  68. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 7일마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  69. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 14일마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  70. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 21일마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  71. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 28일마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 35일마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  73. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 42일마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  74. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 1개월마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  75. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 2개월마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  76. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 3개월마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  77. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 6개월마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  78. 제1항 내지 제25항 및 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 상기 대상체의 노출 전 약 7일째에 투여하는 단계; 및
    (ii) 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 HIV에 대한 노출 기간 동안 12개월마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 제68항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단계 (ii)에서 투여되는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상이한 용량으로 투여되는, 방법.
  80. 제68항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 투여는
    (a) 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는
    (c) 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  81. 제68항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 투여는 약 10 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로의 빅테그라비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여, 및 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  82. 대상체에서 HIV에 걸릴 위험을 감소시키는 방법으로서,
    화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 (Ia)]
    Figure pct00066

    [화학식 (Ib)]
    Figure pct00067
    .
  83. 제82항에 있어서, 상기 HIV에 걸릴 위험의 감소는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되지 않은 대상체 대비 적어도 약 75%인, 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 HIV의 성감염의 위험이 있는 개체로서 확인된, 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HIV는 HIV-1인, 방법.
  86. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HIV는 HIV-2인, 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화학식 ( Ia )의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인, 방법.
  89. 제1항 및 제2항, 제15항, 제21항, 및 제24항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 용액이 피하 투여되며, 상기 용액은 약 20 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%의 물, 약 48 중량/중량% 내지 약 60 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 11 중량/중량% 내지 약 28 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함하는, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염의 용액이 피하 투여되며, 상기 용액은 약 23.41 중량/중량%의 물, 약 50.13 중량/중량%의 PEG 300, 및 약 26.46 중량/중량%의 화학식 (Ia)의 화합물의 나트륨 염을 포함하는, 방법.
  91. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
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