EA030857B1 - Новые модуляторы рецептора glp-1 - Google Patents

Новые модуляторы рецептора glp-1 Download PDF

Info

Publication number
EA030857B1
EA030857B1 EA201592281A EA201592281A EA030857B1 EA 030857 B1 EA030857 B1 EA 030857B1 EA 201592281 A EA201592281 A EA 201592281A EA 201592281 A EA201592281 A EA 201592281A EA 030857 B1 EA030857 B1 EA 030857B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
tert
crarb
butyl
mmol
Prior art date
Application number
EA201592281A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592281A1 (ru
Inventor
Маркус Ф. Боэм
Эстер Мартинборо
Маниша Мурджани
Дзунко Тамия
Лимин Хуан
Адам Р. Йиджер
Энугуртхи Брахмачари
Томас Фаулер
Эндрю Новак
Премдзи Мегхани
Майкл Нэггз
Original Assignee
Селджин Интернэшнл Ii Сарл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Интернэшнл Ii Сарл filed Critical Селджин Интернэшнл Ii Сарл
Publication of EA201592281A1 publication Critical patent/EA201592281A1/ru
Publication of EA030857B1 publication Critical patent/EA030857B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Представлены соединения, модулирующие рецептор глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), а также способы их терапевтического и/или профилактического применения. Соединения характеризуются следующей общей структурой (где """" представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):где значения A, B, C, Y, Y, Z, R, R, R, R, R, W, n, p и q определены в формуле изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с рецептором глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), и к способам их терапевтического и/или профилактического применения. Настоящее изобретение относится к соединениям, приспособленным для воздействия в качестве модуляторов рецептора GLP-1 и в качестве усилителей инкретиновых пептидов, таких как GLP-1(7-36) и GLP1(9-36), а также пептидных терапевтических средств, таких как эксенатид и лираглютид.
Уровень техники
Рецептор глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1R) относится к семейству В1 семикратно пересекающих мембрану связанных с G-белками рецепторов, и его натуральным лигандом-агонистом является пептидный гормон - глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1). GLP-1 представляет собой пептидный гормон, образующийся в результате альтернативного ферментативного расщепления проглюкагона, прогормона-предшественника GLP-1, который в высокой степени экспрессируется в энтероэндокринных клетках кишечника, альфа-клетках эндокринной части поджелудочной железы (островках Лангерганса) и в головном мозге (Kieffer T.J. and Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Hoist, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002)). Первоначально наблюдали действие GLP-1 на инсулин-продуцирующие клетки островков, где он стимулирует зависимую от глюкозы секрецию инсулина. Впоследствии было открыто множество дополнительных противодиабетогенных функций GLP-1, в том числе стимуляция роста и ингибирование апоптоза бета-клеток поджелудочной железы (Drucker D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz G. G. and Chepurny O. G., Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List J. F. and Habener J. F., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286: E875-81 (2004)).
При активации рецепторы GLP-1 соединяются с α-субъединицей G-белка с последующей активацией аденилатциклазы и повышением уровней cAMP, усиливая тем самым стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. Поэтому, GLP-1 является привлекательной терапевтической мишенью для снижения содержания глюкозы в крови и сохранения β-клеток поджелудочной железы у пациентов с диабетом. Для лечения диабета в медицинской практике десятилетиями используется глюкагон, и несколько глюкагонподобных пептидов для различных терапевтических показаний находятся в разработке. Разрабатываются аналоги и производные GLP-1 для лечения пациентов, страдающих диабетом.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, приспособленных для воздействия в качестве усилителей или модуляторов рецептора GLP-1; к способам их получения и к способам их применения, например, при лечении патологического состояния, обусловленного активацией рецептора GLP-1, или если модулирование или усиление рецептора GLP-1 клинически показаны.
Определенные варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя соединение, характеризующееся структурой формулы I-R или I-S, его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, сложный эфир, гидрат или сольват:
где
А представляет собой пиримидин, необязательно замещенный одним или несколькими R4;
В представляет собой арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
С представляет собой арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
Y1 и Y2 оба отсутствуют, или один из Y1 или Y2 представляет собой -NH- или -O-, а другой из Y1 или Y2 отсутствует;
Z представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
каждый R1 независимо представляет собой Н или C1-4алкил;
R2 представляет собой -ОН, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m
- 1 030857
CO-N(Ri) -гетероциклил или -N(R|)-(CRHR|:,)m-rcTcpouuKjuj.
причем гетероциклил необязательно может быть (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) R31 алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7, -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRR RXIUCRR )...1 или -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8; или любые две R3 или R4 группы на одном и том же атоме углерода образуют вместе оксо;
каждый R31 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, -NR41R42 или алкокси;
каждый R4o независимо представляет собой Н, R7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7, или R40 и R1 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R41 и R42 независимо представляет собой R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(СНДп-Ы^)^), арил или гетероарил, причем любой из указанного арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7; или любые два R41 и R42 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
W1 отсутствует или представляет собой -L1-(CRaRb)m-L1-R6;
каждый L1 от проксимального до дистального конца структуры формулы I-R или I-S независимо отсутствует или представляет собой -QO)O-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- или -S(O2)-NR1-;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (любой из указанного алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7), -(CHR40)mC(О)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR4o)mNR41R42, -(CHR4o)mC(O)NR41R42, -(CHR4o)mC(O)N(R1)(CHR4o)m-NR41R42, -(CHR4o)mC(O)N(R1)(CHR4o)mC(O)NR41R42, -(CHR4o)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40 или -(CHR40)m-S-S-R40; или любые два Ra и Rb образуют вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7; или R1 и любой из Ra или Rb образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7;
R5 представляет собой R7, - (CRaRb)m-(CRaRb)m-R7 или -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7, где атомы углерода любых двух смежных групп -(CRaRb)m или (CRaRb)r могут вместе формировать двойную связь (-(С^)=(С^)-) или тройную связь (-С=С-);
R6 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7 или (CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7;
каждый R7 независимо представляет собой R1o; кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, причем указанный кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен R1o; или если атом углерода несет две группы R7, то такие две группы R7 образуют вместе оксо или тиоксо, или образуют вместе кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклила, где указанный кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен R1o;
каждый R1o независимо представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mORs, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1Rs, -(CRaRb)mO(CRaRb)mRs, -(CR:R )...\R1(CR:R )...1% -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, (CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8, -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CR:R )...S(O);\R R или -(CRaRb)mNR1S(O)2R8;
каждый R8 независимо представляет собой Н, алкил, арил, (CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 или -(-L3(CRaRb)r-)s-L3-R1;
L2 от проксимального до дистального конца структуры формулы I-R или I-S независимо отсутствует или представляет собой -O-, -ОС(О)-, -NR1, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -С(О)- или -S(O2)-N(R1)-;
каждый L3 независимо отсутствует или представляет собой -О- или -N(R1)-;
каждый m независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый п независимо равен 0 или 1 или 2;
р равен 0, 1, 2 или 3;
q равен 0, 1, 2 или 3;
каждый r независимо равен 2, 3 или 4 и каждый s независимо равен 1, 2, 3 или 4, где алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода (C1-8 алкил);
- 2 030857 циклоалкил относится к алкильной группе, образующей кольцевую структуру, и содержащей от 3 до 8 кольцевых атомов углерода;
алкокси относится к алкильной группе, к которой присоединен атом кислорода;
гетероциклил относится к ароматической или неароматической кольцевой группе, содержащей 510 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S;
арил относится к кольцевой ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода;
гетероарил относится к ароматической кольцевой группе, содержащей 5-10 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S.
Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению по меньшей мере вместе с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Способ лечения диабета II типа у пациента, включающий введение пациенту соединения согласно настоящему изобретению с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения у пациента положительного эффекта, где соединение характеризуется структурой формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, сложный эфир, гидрат или сольват.
Подробное описание настоящего изобретения
Определенные варианты осуществления включают в себя соединение, характеризующееся хиральной структурой формулы I-R или I-S (с указанной хиральностью), или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват.
Определенные варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя соединение структуры формулы I-R или I-S или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, сложный эфир, гидрат или сольват
где значения А, В, С, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p и q определены выше.
Согласно определенным вариантам осуществления соединение характеризуется структурой формулы I-R или его фармацевтически приемлемым изомером, энантиомером, солью, гидратом или сольватом. Согласно другим вариантам осуществления соединение характеризуется структурой формулы I-S или его фармацевтически приемлемый изомером, энантиомером, солью, гидратом или сольватом.
Согласно определенным вариантам осуществления, соединения могут быть, по существу, энантиомерно чистыми.
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединенипредставляет собой любую из двух или обе R и S формы соединеям следующих структур (где MW ния):
Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где ^w представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
- 3 030857
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)mCOOR8. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где ^W представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65-1)-(66-1), где R2 представляет собой -N(Ri)(CRaRb)mCOOR8. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где ^w представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(67)-(68), где m равен 2, R1 представляет собой водород, в каждом случае Ra и Rb представляют собой водород и R8 представляет собой водород. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где ^w представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
- 4 030857
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(67)-(68), где m равен 1, и Rb Rb и R8 представляют собой водород. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(67)-(68), где m равен 2, один Ra (т.е., один из двух) представляет собой водород, в каждом случае Rb представляет собой водород, и R8 представляет собой водород. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
(73)
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(67)-(68), где m равен 1, Rb представляет собой водород и R1 и Ra образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где ^W представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
- 5 030857
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(67)-(68), где m равен 2, Rb второй группы (CRaRb) представляет собой водород и Ri и Ra второй группы (CRaRb) образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где хАЛЛЛЛ представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(75)-(78), где R1 и Ra образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
- 6 030857
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -N(Ri)-SO2-R8. Типичные соединения согласно
- 7 030857 такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -ОН. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где ^w представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -N(R1)(R42). Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где ^w представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40). Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где мллл представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(93)-(94), где m равен 1, Rb представляет собой водород, и R1 и Ra образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соедине- 8 030857 ния следующей структуры (где представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(93)-(94), где m равен 2, Rb второй группы (CRaRb) представляет собой водород, и Ri и Ra второй группы (CRaRb) образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где м#/ представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(95)-(98), где R1 и Ra образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где Л¥ЛЛ представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
- 9 030857
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -NRiXCRR^NROQQ^Rs). Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)mN(R1)(R7). Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где
- 10 030857 mw представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)mCON(R1) гетероциклил. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где mw представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(65)-(66), где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)m-гетероциклил, причем гетероциклил может быть необязательно замещен R7. Типичные соединения согласно такому варианту осуществления включают в себя соединения следующей структуры (где MW представляет собой любую из двух или обе R и S формы соединения):
Согласно определенным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению по меньшей мере вместе с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Согласно определенным вариантам осуществления, предусмотрен способ лечения диабета II типа у пациента, включающий введение пациенту соединения настоящему изобретению с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения у пациента положительного эффекта.
Используемые в настоящем описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное.
Используемый в настоящем документе термин индивидуум (применительно к субъекту лечения) означает и млекопитающих, и отличных от млекопитающих животных. Млекопитающие включают в себя, например, людей; отличных от человека приматов, например, человекообразных обезьян, и отличных от человекообразных обезьян; крупный рогатый скот; лошадей; овец и коз. Отличные от млекопитающих животные включают в себя, например, рыб и птиц.
Рецептор, как хорошо известно из уровня техники, представляет собой биомолекулярное соеди
- 11 030857 нение, обычно включающее в себя белок, который специфично связывается в живом организме со структурным классом лигандов или отдельным нативным лигандом, связывание с которым заставляет рецептор трансдуцировать сигнал связывания в другой вид биологического действия, такой как передача клетке сигнала о произошедшем событии связывания, что обуславливает некоторое изменение клеткой своей функции. Примером трансдукции является связывание рецептора с лигандом, вызывающее изменение активности G-белка в цитоплазме живой клетки. Любая молекула, встречающаяся или не встречающаяся в природе, которая связывается с рецептором и активирует его с трансдукцией сигнала, называется агонистом или активатором. Любая молекула, встречающаяся или не встречающаяся в природе, которая связывается с рецептором, но не вызывает трансдукцию сигнала и может блокировать связывание агониста и последующую трансдукцию им сигнала, называется антагонистом. Определенные молекулы связываются с рецепторами в участках, отличных от сайтов связывания их природных лигандов, и такое аллостерическое связывание молекул может усиливать, активировать рецептор или оказывать на него агонистическое воздействие, а также может усиливать эффект природного лиганда или совместно вводимого лиганда.
Используемые в настоящем документе термины соединение GLP-1 или агонист GLP-1, или активатор GLP-1, или ингибитор GLP-1, или антагонист GLP-1, или усилитель GLP-1, или модулятор GLP-1, относятся к соединениям, которые некоторым образом взаимодействуют с рецептором GLP1. Они могут быть агонистами, усилителями или активаторами, или они могут быть антагонистами или ингибиторами. Соединение GLP-1 согласно настоящему изобретению может селективно действовать в отношении семейства рецепторов GLP-1.
Используемый в настоящем документе термин по существу означает полностью или почти полностью; например, композиция, которая по существу не содержит компонент, либо не содержит компонент, либо содержит такое его незначительное количество, что любое относящееся к делу функциональное свойство композиции не зависит от присутствия незначительного количества, или если соединение является по существу чистым, то это означает наличие лишь незначительных следов примесей.
По существу энантиомерно или диастереомерно чистый означает уровень энантиомерного или диастереомерного обогащения одним энантиомером по отношению к другому энантиомеру или диастереомеру, по меньшей мере, приблизительно на 80%, и более предпочтительно более чем на 80, 85, 90, 95, 98, 99, 99,5 или 99,9%.
В настоящем документе термин осуществление лечения или лечение относится к ослаблению симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или к ингибированию дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или к предупреждению или профилактике заболевания или нарушения.
Выражение эффективное количество, используемое для описания применения соединения согласно настоящему изобретению при проведении лечения пациента, страдающего от нарушения или патологического состояния, опосредованного GLP-1, относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое является эффективным для связывания в качестве агониста или в качестве антагониста с рецептором GLP-1 в тканях индивидуума, причем GLP-1 вовлечен в нарушение, причем связывание происходит со степенью, достаточной для обеспечения благоприятного терапевтического эффекта у пациента. По аналогии, используемое в настоящем документе выражение эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению относится к количеству соединения, которое ослабляет, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее прогрессирование или ухудшение указанных симптомов, или предупреждает нарушение или состояние, или обеспечивает профилактику таковых. В частности, терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное в дозах и в течение времени, необходимых для достижения желаемого терапевтического результата, путем воздействия в качестве агониста активности GLP-1. Терапевтически эффективное количество также является количеством, при котором какие-либо токсические или вредные эффекты соединений согласно настоящему изобретению не превышают терапевтически благоприятные эффекты. Например, в контексте лечения патологического состояния, опосредованного активацией рецептора GLP-1, терапевтически эффективное количество агониста рецептора GLP-1 согласно настоящему изобретению является количеством, достаточным для контроля патологического состояния, подавления прогрессирования патологического состояния или облегчения симптомов патологического состояния. Примеры патологических состояний, которые могут подвергаться такому лечению, включают в себя без ограничения диабет II типа.
Если конкретная стереохимия или изомерная форма не указана особо, то имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры. Используемые в настоящем изобретении соединения могут включать в себя обогащенные или расщепленные оптические изомеры при любом или всех асимметрических атомах, которые очевидны из описаний, с любой степенью обогащения. И рацемические, и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры, могут быть синтезированы так, что по существу не будут содержать другого члена пары энантиомеров или диастереомеров, и все они подпадают под объем определенных вариантов осуществления настоящего изобретения.
- 12 030857
Изомеры, являющиеся результатом наличия хирального центра, включают в себя пару не совпадающих при наложении изомеров, которые называются энантиомеры. Отдельные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, т.е., они способны вращать плоскость плоскополяризованного света. Отдельные энантиомеры именуют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. После определения приоритетность расположения четырех групп, молекулу ориентируют так, чтобы группа с самым низким приоритетом была направлена от смотрящего. Затем, если порядок расположения других групп по убыванию идет по часовой стрелке, то молекула обозначается (R), а если порядок расположения других групп по убыванию идет против часовой стрелки, то молекула обозначается (S). На примере схемы 14 расположение Кана-Ингольда-Прелога представляет собой A>B>C>D. Атом D с самым низким приоритетом ориентирован от смотрящего.
(R) конфигурация (S) конфигурация
Выделенный оптический изомер означает соединение, которое было по существу очищено от соответствующего(их) оптического(их) изомера(ов) той же формулы. Предпочтительно, чистота выделенного изомера составляет по меньшей мере 80% и предпочтительно по меньшей мере 80%, или даже по меньшей мере 85%. Согласно другим вариантам осуществления чистота выделенного изомера составляет по меньшей мере 90% >, или по меньшей мере 98% >, или по меньшей мере 99 мас.%.
Энантиомеры иногда называют оптическими изомерами, поскольку чистый энантиомер вращает плоскополяризованный свет в конкретном направлении. Если свет вращается по часовой стрелке, то такой энантиомер обозначают (+) или d для правовращающего, а его аналог будет вращать свет против часовой стрелки и обозначается (-) или l для левовращающего.
Термины рацемат и рацемическая смесь часто используют взаимозаменяемо. Рацемат представляет собой равную смесь двух энантиомеров. Рацемат обозначается (+), поскольку он не является оптически активным (т.е., не будет вращать плоскополяризованный свет ни в каком направлении, поскольку его составляющие энантиомеры уравновешивают друг друга).
Подразумевается, что из-за химических свойств (т.е., резонанса, придающего C-N связи некоторый характер двойной связи) ограниченного вращения вокруг амидной связи (как показано ниже) возможно наблюдать отдельные виды ротамеров, и в некоторых случаях даже возможно выделение таких видов, пример чего представлен ниже. Далее подразумевается, что определенные структурные элементы, включая стерический объем или заместители на амидном азоте, могут усиливать стабильность ротамера до такой степени, что соединение может быть выделено и неопределенное время существовать в виде отдельного стабильного ротамера. Таким образом, настоящее изобретение включает в себя любые возможные стабильные ротамеры соединений настоящего изобретения, которые являются биологически активными при лечении диабета I типа, диабета II типа, гестационного диабета, ожирения, булимии, недостаточного насыщения или метаболического нарушения.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению характеризуются определенным пространственным расположением заместителей на ароматических кольцах, которые связаны с зависимостью активности от структуры, демонстрируемой классом соединения. Такое расположение заместителей часто обозначают при помощи системы нумерации; тем нем менее, системы нумерации часто не согласуются между различными кольцевыми системами. В шестичленных ароматических системах расположение в пространстве обозначают обычной номенклатурой пара для 1,4-замещения, мета для 1,3-замещения и орто для 1,2-замещения, как показано ниже.
Все структуры, охватываемые формулой изобретения, являются химически возможными, под чем подразумевается, что структура, изображенная при помощи любой комбинации или подкомбинации оптических заместителей, которые, как подразумевается, упомянуты в формуле изобретения, является физически способной к существованию, по меньшей мере, с некоторой стабильностью, что может определяться законами структурной химии и путем проведения эксперимента. Структуры, которые не являются химически возможными, не находятся в рамках заявленной группы соединений. Кроме того, изотопы изображенных атомов (такие как дейтерий и тритий в случае водорода) охватываются рамками объема настоящего изобретения.
В общем, термин замещенный относится к определенной в настоящем документе органической группе, в которой одна или несколько связей с атомом водорода, содержащимся в группе, замещены од
- 13 030857 ной или несколькими связями отличным от водорода атомом или группой.
Термины содержащий, включающий в себя, характеризующийся, состоящий из являются неограничивающими терминами, используемыми в настоящем документе, и не исключают существование дополнительных элементов или компонентов. В элементе формулы изобретения применение форм содержащий, включающий в себя, характеризующийся, состоящий из означает, что любой элемент, который содержится, характеризуется, включает в себя или не составляет, не обязательно является единственным элементом, охватываемым субъектом придаточной формы, которая содержит это слово.
Соль, как хорошо известно из области техники, включает в себя органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфоновая кислота или амин, в ионной форме в комбинации с противоионом. Например, кислоты в своей анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например, натрия, калия и т.п.; с солями аммония, такими как NH4 +, или катионами различных аминов, включая соли тетраалкиламмония, такие как тетраметиламмоний, или другими катионами, такими как триметилсульфоний, и т.п.
Фармацевтически приемлемая или фармакологически приемлемая соль представляет собой соль, образованную ионом, который разрешен для потребления человеком и, как правило, является нетоксичным, такой как соль хлора или соль натрия. Цвиттерион представляет собой внутреннюю соль, которая может быть образована в молекуле, которая содержит по меньшей мере две ионогенные группы, одна из которых образует анион, а вторая образует катион, которые служат для уравновешивания друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. Цвиттерион представляет собой соль в рамках определения согласно настоящему документу. Соединения согласно настоящему изобретению могут принимать форму солей. Термин соли охватывает аддитивные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются соединениями согласно настоящему изобретению. Соли могут быть фармацевтически приемлемыми солями. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые обладают профилями токсичности в пределах диапазона, обеспечивающего возможность применения в фармацевтике. Тем не менее, фармацевтически неприемлемые соли могут обладать свойствами, такими как высокая степень кристаллизации, которые применимы при осуществлении на практике настоящего изобретения, например, применимы в способах синтеза, очистки или получения соединений согласно настоящему изобретению.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают в себя соляную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, карбоновые, серную и фосфорные кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают в себя муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, виннокаменную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, пара-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению включают в себя, например, соли металлов, включая соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и переходных металлов, такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли также включают в себя органические соли, образованные из основных аминов, такие как, например, N.N'-дибензилэтилендиамин. хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых основно-аддитивных солей включают в себя соли лития и соли цианата. Хотя фармацевтически неприемлемые соли обычно не применимы в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I, например, при их очистке путем перекристаллизации. Все указанные соли могут быть получены традиционными способами из соответствующего соединения формулы I путем осуществления взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы I. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксическим неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям, см., например, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, включено в настоящий документ посредством ссылки.
Гидрат представляет собой соединение, которое существует в композиции с молекулами воды. Композиция может включать в себя воду в стехиометрических количествах, например моногидрат или дигидрат, или может включать в себя воду в произвольных количествах. В настоящем документе термин гидрат относится к твердой форме, т.е., соединение в водном растворе, даже если оно может быть гидратировано, не является гидратом в рамках термина, используемого в настоящем документе.
- 14 030857
Сольват представляет собой подобную композицию, за исключением того, что воду заменяют другим растворителем. Например, метанол или этанол могут образовывать алкоголят, который также может быть стехиометрическим или не стехиометрическим. В настоящем документе термин сольват относится к твердой форме, т.е., соединение в растворе в растворителе, даже если оно может быть сольватировано, не является сольватом в рамках термина, используемого в настоящем документе.
Кроме того, если признаки или аспекты настоящего изобретения описаны на основании групп Маркуша, то специалисты в данной области техники должны понимать, что настоящее изобретение тем самым также описывается на основании любого отдельного представителя или подгруппы представителей группы Маркуша. Например, если X описывается, как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, то пункты формулы изобретения для X, представляющего собой бром, и пункты формулы изобретения для X, представляющего собой бром и хлор, являются полностью описанными. Более того, если признаки или аспекты настоящего изобретения описаны на основании групп Маркуша, специалисты в данной области техники должны понимать, что настоящее изобретение тем самым также описывается на основании любой комбинации отдельных представителей или подгрупп представителей групп Маркуша. Таким образом, например, если X описывается, как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, a Y описывается, как выбранный из группы, состоящей из метила, этила и пропила, то пункты формулы изобретения для X, представляющего собой бром, и для Y представляющего собой метил, являются полностью описанными.
Соединения GLP-1, их фармацевтически приемлемые соли или гидролизуемые сложные эфиры согласно настоящему изобретению могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем для обеспечения фармацевтическими композициями, применимыми для лечения биологических состояний или нарушений, упомянутых в настоящем документе, у видов млекопитающих и, более предпочтительно, у людей. Конкретный носитель, используемый в таких фармацевтических композициях, может варьировать в зависимости от желаемого типа введения (например, внутривенного, перорального, местного, с помощью суппозитория или парентерального).
При приготовлении композиций в пероральных жидких дозированных формах (например, суспензиях, эликсирах и растворах) можно использовать типичные фармацевтические среды, такие как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, консерванты, красители и т.п. По аналогии, при приготовлении пероральных твердых дозированных форм (например, порошков, таблеток и капсул) можно использовать носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, средства для гранулирования, смазки, связующие, разрыхлители и т.п.
Как изложено в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению включают в себя стереоизомеры, таутомеры, сольваты, гидраты, соли, в том числе фармацевтически приемлемые соли, и их смеси. Композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, могут быть получены традиционными методами, например, описанными в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Композиции могут быть представлены в традиционных формах, например, в капсулах, таблетках, аэрозолях, растворах, суспензиях или формах для местного применения.
Типичные композиции включают в себя соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, которым может быть носитель или разбавитель. Например, активное соединение, как правило, будет смешиваться с носителем или разбавляться носителем, или заключаться в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Если активное соединение смешивают с носителем, или если носитель служит разбавителем, то это может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как основа, вспомогательное средство или среда для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом носителе, например, содержащемся в саше. Некоторыми примерами приемлемых носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, сульфат кальция, сахароза, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, акациевая камедь, стеариновая кислота или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевая кислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные пентаэритритоловые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. По аналогии, носитель или разбавитель может включать в себя любой известный из уровня техники замедляющий высвобождение материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, по отдельности или в смеси с воском.
Составы могут быть смешаны со вспомогательными средствами, которые не реагируют негативным образом с активными соединениями. Такие добавки могут включать в себя увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, соль для воздействия на осмотическое давление, буферы и/или красящие вещества, консерванты, подсластители или ароматизирующие средства. Композиции, при необходимости, также могут быть стерилизованы.
Путем введения может быть любой путь, с помощью которого активное соединение согласно настоящему изобретению эффективно доставляется в соответствующий или желаемый участок действия,
- 15 030857 такой как пероральный, назальный, легочный, буккальный, подкожный, внутрикожный, чрескожный или парентеральный, например ректальный, депо, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмологический раствор или мазь, при этом предпочтительным является пероральный путь.
Для парентерального введения носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, хотя также могут быть включены другие ингредиенты, которые способствуют растворимости или служат в качестве консервантов. Кроме того, также могут быть получены инъекционные суспензии, при этом могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п.
Для местного введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в составы с использованием мягких увлажняющих основ, таких как мази или крема.
Если для перорального введения используется твердый носитель, то препарат может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу в порошковой или пеллетированной форме, или он может иметь форму лепешки или пастилки. Если используется жидкий носитель, то препарат может иметь форму сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Инъекционные дозированные формы обычно включают в себя водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены с использованием приемлемого диспергирующего средства или увлажняющего средства и суспендирующего средства. Инъекционные формы могут быть в жидкой фазе или в форме суспензии, которые получают с растворителем или разбавителем. Приемлемые растворители или основы включают в себя стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный солевой раствор. В качестве альтернативы, в качестве растворителей или суспендирующих средств могут использоваться стерильные масла. Предпочтительно маслом или жирной кислотой являются нелетучие, в том числе натуральные или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.
Для инъекции состав также может быть порошком, приемлемым для восстановления соответствующим раствором, как описано выше. Их примеры включают в себя без ограничения высушенные замораживанием, ротационно высушенные или высушенные распылением порошки, аморфные порошки, гранулы, полученные осаждением средства или средства в форме частиц. Для инъекции составы могут необязательно содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, биодоступные модификаторы и их комбинации. Соединения могут быть включены в составы для парентерального введения путем инъекции, такой как болюсная инъекция или длительная инфузия. Разовая дозированная форма для инъекции может находиться в ампулах или в многодозных емкостях.
Составы согласно настоящему изобретению могут быть разработаны для обеспечения быстрого, замедленного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту с помощью процедур, хорошо известных из уровня техники. Таким образом, также могут быть приготовлены составы для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения.
Композиции, предусмотренные настоящим изобретением, могут включать в себя, например, мицеллы или липосомы или некую другую инкапсулированную форму, или могут быть введены в форме продленного высвобождения для обеспечения эффекта пролонгированных хранения и/или доставки. Поэтому, составы могут быть спрессованы в пеллеты или цилиндры и имплантированы внутримышечно или подкожно в виде депо-инъекции. Для таких имплантатов можно использовать известные инертные материалы, такие как силиконы и биоразрушаемые полимеры, например, полилактид-полигликолид. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают в себя сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды).
Для назального введения препарат может содержать соединение согласно настоящему изобретению, растворенное или суспендированное в жидком носителе, предпочтительно в водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие средства, например, пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, усилители абсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.
Для парентерального применения особенно приемлемыми являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы, активного соединения, растворенного в полигидроксилированном касторовом масле.
Дозированные формы могут вводиться один раз в сутки или более одного раза в сутки, например два раза или три раза в сутки. В качестве альтернативы, дозированные формы можно вводить менее чем один раз в сутки, например, через сутки или один раз в неделю, если лечащим врачом установлено, что это целесообразно.
Вариант осуществления настоящего изобретения также относится к пролекарствам соединения согласно настоящему изобретению, которые при введении подвергаются химическому преобразованию в результате метаболических или других физиологических процессов, после чего становятся активными фармакологическими веществами. Преобразование в результате метаболических или других физиологических процессов включает в себя без ограничения ферментативное (например, катализируемое специфичными ферментами) и неферментативное (например, индуцируемое общими или определенными кислотой или основанием) химическое преобразование пролекарства в активное фармакологическое вещество. В общем, такие пролекарства будут функциональными производными соединения согласно на
- 16 030857 стоящему изобретению, которые легко преобразуются in vivo в соединение согласно настоящему изобретению. Традиционные процедуры для выбора и получения приемлемых производных пролекарств описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Согласно другому варианту осуществления предусмотрены способы приготовления композиции соединения, описанного в настоящем документе, включая приготовление состава соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель является приемлемым для перорального введения. Согласно некоторым таким вариантам осуществления способы могут дополнительно включать в себя стадию включения композиции в состав таблетки или капсулы. Согласно другим вариантам осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель является приемлемым для парентерального введения. Согласно некоторым таким вариантам осуществления способы дополнительно включают в себя стадию лиофилизации композиции с образованием лиофилизированного препарата.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы терапевтически в комбинации i) с одним или несколькими другими модуляторами GLP-1 и/или ii) с одним или несколькими другими типами терапевтических средств или вторых лекарственных средств, которые могут быть введены перорально в той же дозированной форме, в отдельной пероральной дозированной форме (например, последовательно или не последовательно) или путем инъекции вместе или отдельно (например, последовательно или не последовательно). Примеры терапевтических средств для комбинации включают в себя метформин, пероральное гипогликемическое средство (противодиабетическое лекарственное средство) класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) ситаглиптин (MK-0431, Januvia), и миметик инкретина эксенатид (Byetta). Согласно другим вариантам осуществления, вторым лекарственным средством является бигуанид, такой как метформин, сульфонилмочевина, такая как глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид, меглитинид, такой как репаглинид и натеглинид, тиазолидиндион, такой как пиоглитазон и росиглитазон, ингибитор α-глюкозидазы, такой как акарбоза и миглитол, секвестрант желчных кислот, такой как колесевелам, и/или агонист рецептора дофамина-2, такой как бромкриптин.
Комбинации согласно настоящему изобретению включают в себя смеси соединений из i) и ii) в одном составе и соединения из i) и ii) в виде отдельных составов. Некоторые комбинации согласно настоящему изобретению могут быть упакованы в виде отдельных составов в наборе. Согласно некоторым вариантам осуществления два или более соединений из ii) включают с состав вместе, тогда как соединение согласно настоящему изобретению включают с состав отдельно.
Дозировки и составы других подлежащих применению средств, при необходимости, будут соответствовать изложенным в последнем издании Physicians' Desk Reference, включенном в настоящий документ посредством ссылки.
Способы лечения согласно настоящему изобретению предусматривают введение соединения согласно настоящему изобретению, субъекту или пациенту с патологическим состоянием, для которого клинически показаны активация, усиление или агонизм рецептора глюкагон-подобного пептида 1, таким как диабет II типа.
Общие способы синтеза для получения соединений
Молекулярные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть синтезированы с применением стандартных методик синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением общих методик синтеза, изложенных в схемах 1-37.
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) Если Z=CO, то амидное сочетание с хлорангидридом: DIEA, DCM или амидное сочетание с кислотой: EDC, HOBt, DMF или HATU, DMF; Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, DCM или DMF; (ii) Снятие защитных групп PG1, например снятие защитной группы сложного метилового эфира: LiOH, диоксан, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 1.
Схема 2
Реагенты: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) NH2OH HCl, TEA, EtOH.
- 17 030857
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) EDC, HOBt, DMF, затем нагревание; (ii) Снятие защитных групп, например снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 3.
Схема 4
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) NH2OH, TEA, вода или EtOH; (ii) EDC, HOBt, DMF, затем нагревание; (iii) Снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 4.
Реагенты: X1=O или S; (i)
N-метилморфолин, изобутилхлорформиат, THF, DMF; (ii) Если Х1=кислород, то 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния хлорид, TEA, DCM; Если X1=сера, то 2,4-бис(4метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфэтан-2,4-дисульфид, THF; (iii) Снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 5.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу, и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Если Z=CO, то амидное сочетание с хлорангидридом: DIEA, DCM или амидное сочетание с кислотой: EDC, HOBt, DMF или HATU, DMF; Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом DIEA или NEt3, DCM или DMF. (ii) DIEA, 1,1,1-трифтор-№фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид,
- 18 030857
DCM; (iii) KOAc, бис(пинаколато) боран, PdCl2(dppf) или Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (vi) Снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 6.
Схема 7
В(ОН)2
Реагенты: PG представляет собой защитную группу, и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (iii) Снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 7.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) DIEA или TEA, ацетонитрил; (ii) Ацетамид, эфират трехфтористого бора, DCM; (iii) Снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 8.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) эфират трехфтористого бора, ацетамид, DCM; (ii) Zn, I2, Pd2(dba)3, дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, DMF; (iii) снятие защитных групп, например снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 9.
- 19 030857
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (ii) Снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 10.
Схема 11
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (ii) Снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 11.
Реагенты: PG, PG2 и PG3 представляют собой защитные группы; (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, DMF; (ii) Снятие защитных групп PG2, например, третбутилкарбоната, и PG3, например, снятие защитных групп SEM: DCM, TFA; (iii) Если Z=CO, то сочетание с кислотой: основание (DIEA, TEA или NMM), реагенты сочетания (EDC, HOBt или DCC, HOBt или DCC, DMAP или HATU), растворитель (DMF или DCM); Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или TEA, DCM или DMF; (iv) Снятие защитных групп PG, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 12.
- 20 030857
Схема 13
n n-pg2 Ri
R4он ( с )—< II N-Z S>4 R1 y-x/(R3)p
W1
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) 2,4-бис(4-феноксифенил)-1,3,2,4дитиадифосфетан-2,4-дисульфид, DME, THF; (ii) изопропанол; (iii) Zn, I2, Pd2(dba)3, дициклогексил(2',6'диметокси-[1,1-бифенил]-2-ил)фосфин, DMF; (iv) снятие защитных групп PG2, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (v) Если Z=CO, то сочетание с кислотой: основание (DIEA, TEA или NMM), реагенты сочетания (EDC, HOBt или DCC, HOBt или DCC, DMAP или HATU), растворитель (DMF или DCM); Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или TEA, DCM или DMF; (vi) Снятие защитных групп PG1, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: NaOH, MeOH, вода.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 13.
Схема 14
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, дициклогексил(2',6'диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, DMF; (ii) снятие защитных групп PG2, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (iii) Если Z=CO, то сочетание с кислотой: основание (DIEA, TEA или NMM), реагенты сочетания (EDC, HOBt или DCC, HOBt или DCC, DMAP или HATU), растворитель (DMF или DCM); Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или TEA, DCM или DMF; (iv) Снятие защитных групп PG1, например, снятие защитной группы сложного метилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 14.
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, THF; (ii) Н2, диоксан; (iii) Снятие защитных групп PGb например, снятие защитной группы boc-амина: DCM, TFA; (iv) Если Z=CO, то сочетание с кислотой: основание (DIEA, TEA или NMM), реагенты сочетания (EDC, HOBt или DCC, HOBt или DCC, DMAP или HATU), растворитель (DMF или DCM); Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или TEA, DCM или DMF; (v) Снятие защитных групп PG2, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, THF; (ii) Н2, диоксан; (iii) Снятие защитных групп PG1, например, снятие защитной группы boc-амина: DCM, TFA; (iv) Если Z=CO, то сочетание с кислотой: основание (DIEA, TEA или NMM), реагенты сочетания (EDC, HOBt или DCC, HOBt или DCC, DMAP или HATU), растворитель (DMF или DCM); Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или TEA, DCM или DMF; (v) снятие защитных групп PG2, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) 3-бром-5-хлор-1,2,4-тиадиазол, NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, вода и THF, ACN или диоксан; (ii) NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, вода и THF, ACN или диоксан; (iii)
- 22 030857 снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 17.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) NaOtBu или Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 или Pd2(dba)3, 2-дициклогексилфосфино-2'-(^№-диметиламино)бифенил, вода и THF, ACN или диоксан; (ii) снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 18.
Схема 19
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) NaOtBu или Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 или Pd2(dba)3, 2-дициклогексилфосфино-2'-(^№-диметиламино)бифенил, вода и THF, ACN или диоксан; (ii) Снятие защитных групп PG, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 19.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) (a), где R2 представляет собой NH-(CRaRb)mCOOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (b), где R2 представляет собой NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (с), где R2 представляет собой NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (d), где R2 представляет собой N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-гетероциклил: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)гетероциклил, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (е), где R2 представляет собой -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA, затем HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f), где R2 представляет собой N(R1)-(CRaRb)m-гетероциклил: HN(R1)-(CRaRb)m-гетероциклил, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другие энантиомер и диастереомер могут быть получены сходным образом с применением схемы 20.
- 23 030857
Схема 21
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) DIEA, 1,1,1-трифтор-№-фенил-№((трифторметил)сульфонил)-метансульфонамид, DCM; (ii) KOAc, бис(пинаколато)боран, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (v) снятие защитных групп PG2, например CBZ: Pd/C, H2, EA; (vi) Если Z=CO, то амидное сочетание с хлорангидридом: DIEA, DCM или амидное сочетание с кислотой: EDC, HOBt, DMF или HATU, DMF; Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, DCM или DMF; (vii) Снятие защитных групп PG1, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 21.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (ii) снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 22.
Схема 23
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) Zn(CN)2, Pd(Ph3)4, NMP; (ii) гидроксиламин, NEt3, EtOH; (iii) EDC, HOBt, DMF, затем нагревание; (iv) снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 23.
- 24 030857
PG представляет собой защитную группу; (i) NH4Cl, NaN3, DMF; (ii) CsCO3 или K2CO3, DMF, ацетон или ацетонитрил; (iii) снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного третбутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 24.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) трет-бутоксид натрия, Pd2(dba)3, диоксан; (ii) снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 25.
Схема 26
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) NaOtBu или Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 или Pd2(dba)3, 2-дициклогексилфосфино-2'-(Н^диметиламино)бифенил, вода и THF, ACN или диоксан; (ii) Pd/C, H2, EtOH, (iii) снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного третбутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 26.
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) Снятие защитных групп PG2, например снятие защитной группы бензилового сложного эфира: Pd/C, Н2, МеОН; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) снятие защитных групп PG1, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: диоксан, HCl или DCM, TFA.
- 25 030857
Другие энантиомер и диастереомер могут быть получены сходным образом с применением схемы 27.
Схема 28
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) снятие защитных групп PG1, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (ii) HATU, DIEA, DMF.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 28.
Схема 29
W1
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (ii) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3, DMF; (iii) снятие защитных групп PG2, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 29.
Схема 30
ii W1
W1
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ацетонитрил, вода; (ii) Снятие защитных групп PG2, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 30.
- 26 030857
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Pd2(dba)3, 2-дициклогексилфосфино-2'-(Н^диметиламино)бифенил, NaOtBu, диоксан; (ii) снятие защитных групп PG2, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 31.
Схема 32
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Формиат лития, DIEA, Ас2О, DMF, затем PdCl2(dppf) ; (ii) HOBt, EDC, DMF, EtOH; (iii) снятие защитных групп PG2, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 32.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу, и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3, DMF; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (iii) снятие защитных групп PG, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (iv) (а), где R2 представляет собой NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (b), где R2 представляет собой NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 33.
- 27 030857
Реагенты: PG1, PG2 и PG3 представляют собой защитные группы; (i) DIEA, 1,1,1-трифтор-№фенил№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид, DCM; (ii) KOAc, бис(пинаколато)боран, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (v) снятие защитных групп PG1, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (vi) (i) (а), где R2 представляет собой NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (b), где R2 представляет собой NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (с), где R2 представляет собой NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA: (d), где R2 представляет собой N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)гетероциклил: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-гетероциклил, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (е) где R2 представляет собой -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG3, hAtU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA, затем HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f), где R2 представляет собой N(R1)-гетероциклил: HN(R1)гетероциклил, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA. (vii) Снятие защитных групп PG2, например CBZ: Pd/C, H2, EA; (viii) Если Z=CO, то амидное сочетание с хлорангидридом: DIEA, DCM или амидное сочетание с кислотой: EDC, HOBt, DMF или HATU, DMF; Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, DCM или DMF; (ix) Снятие защитных групп PG3, например, снятие защитной группы сложного третбутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 34.
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) снятие защитных групп PG1, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: диоксан, HCl или DCM, TFA; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) снятие защитных групп PG2, например снятие защитной
- 28 030857 группы бензилового сложного эфира: Pd/C, Н2, МеОН.
Другие энантиомер и диастереомеры могут быть получены сходным образом с применением схемы 35.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) (a), где R2 представляет собой NH-(CRaRb)mCOOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (b), где R2 представляет собой NH2-гетероциклил, NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC или EDC, DMAP, DCM (с), где R2 представляет собой NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного третбутилового эфира: DCM, TFA.
Другие энантиомер и диастереомеры могут быть получены сходным образом с применением схемы 36.
Реагенты: PG представляет собой защитную группу; (i) (a), где R2 представляет собой NH-(CRaRb)mCOOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA; (b), где R2 представляет собой NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (с), где R2 представляет собой NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF, затем снятие защитных групп, например, снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другие энантиомер и диастереомеры могут быть получены сходным образом с применением схемы 37.
Схема 38
Реагенты: PG1 и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и XB представляют собой CR4 или N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, вода; (iii) снятие защитных групп PG2, например CBZ: Pd/C, Н2, EA; (iv) Если Z=CO, то амидное сочетание с хлорангидридом: DIEA, DCM или амидное сочетание с кислотой: EDC, HOBt, DMF или HATU, DMF; Если Z=SO2, то сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, DCM или DMF; (v) Снятие защитных групп PG1, например снятие защитной группы сложного трет-бутилового эфира: DCM, TFA.
Другой энантиомер может быть получен сходным образом с применением схемы 38.
- 29 030857
Реагенты: (i) HATU, DMF; (ii) гидрат гидразина, THF, EtOH; (iii) тиокарбонилдиимидазол, DIEA, THF.
Другие энантиомер и диастереомеры могут быть получены сходным образом с применением схемы 39.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано последующими примерами. Представленные ниже примеры являются неограничивающими и лишь характеризующими различные аспекты настоящего изобретения.
Общие способы
Спектры ЯМР
Спектры Ή-ЯМР (400 МГц) и 13С-ЯМР (100 МГц) получали в растворе в дейтерохлороформа (CDCl3) или диметилсульфоксида (d6-DMSO). Спектры ЯМР обрабатывали с использованием MestReNova 6.0.3-5604.
Данные LCMS
Масс-спектры (LCMS) получали с использованием одной из 6 систем.
Система 1а: HPLC-система Agilent 1100/6110, оснащенная колонкой Thompson ODS-A, 100A, 5 μ (50x4,6 мм); с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А, ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В, воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С, и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, со скоростью потока 1 мл/мин.
Способ 1: 20-100% подвижной фазы В (80-0% А) в течение 2,5 мин, затем удерживание при 100% В в течение 2,5 мин.
Способ 2: 5% подвижной фазы В (95% А) в течение 1 мин, 5-95% В в течение 9 мин, затем удерживание при 95% В в течение 5 мин.
Способ 3: 20-100% подвижной фазы В (80-0% А) в течение 2,5 мин, затем удерживание при 100% В в течение 4,5 мин. Способ 12: 5% D (95% С) в течение 1 мин, затем 5-95% D в течение 9 мин и удерживание при 95% D в течение 5 мин.
Система 1b: HPLC-система Agilent 1100/6110, оснащенная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-С8,
2.7 μ (50x3 мм); с использованием воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, со скоростью потока 1 мл/мин.
Способ 13: от 5% D (95% С) до 95% D в течение 12 мин, затем удерживание при 95% D в течение
2.8 мин и до 5% D в течение 0,2 мин.
Система 1с: HPLC-система Agilent 1100/6110, оснащенная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-С18,
2.7 μ (50x3 мм); с использованием воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, со скоростью потока 1 мл/мин.
Способ 14: от 5% D (95% С) до 95% D в течение 12 мин, затем удерживание при 95% D в течение
2.8 мин, а затем до 5% D в течение 0,2 мин.
Способ 15: от 20% D (80% С) до 95% D в течение 3 мин и удерживание при 95% D в течение 1,8 мин, а затем до 20% D в течение 0,2 мин.
Способ 16: от 20% D (80% С) до 95% D в течение 3,0 мин и удерживание при 95% D в течение 3,8 мин, затем 20% D в течение 0,2 мин.
Система 2: LCMS-система Agilent 1200, оснащенная колонкой Agilent Zorbax Extend RRHT 1,8 мкм (4,6x30 мм); с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В.
Способ 4: 5-95% подвижной фазы В в течение 3,0 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
Способ 5: 5-95% подвижной фазы B в течение 14 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
- 30 030857
Система 3: LCMS-система Waters Fractionlynx, оснащенная колонкой Agilent Zorbax Extend RRHT
1,8 мкм, (4,6x30 мм); с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В.
Способ 6: 5-95% подвижной фазы B в течение 3,0 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
Способ 7: 5-95% подвижной фазы B в течение 14 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
Система 4: LCMS-система Agilent 1260, оснащенная колонкой Agilent Zorbax Extend RRHT 1,8 мкм (4,6x30 мм); с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В.
Способ 8: 5-95% подвижной фазы B в течение 3,0 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
Способ 9: 5-95% подвижной фазы B в течение 14 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
Система 5: LCMS-система Agilent 1260, оснащенная колонкой Waters Xselect CSH C18 3,5 мкм (4,6x50 мм); с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В.
Способ 10: градиент 5-95% подвижной фазы B в течение 13,0 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 1,0 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
Способ 11: градиент 5-95% подвижной фазы В в течение 3,0 мин со скоростью потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,6 мин со скоростью потока 4,5 мл/мин.
Система 6: UPLC-система Waters Acquity, оснащенная колонкой Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм (2,1x50 мм) или Phenomenex Kinetex C18, 1,7 мкм (2,1x50 мм); с использованием воды с 10 мМ формиатом аммония в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила в качестве подвижной фазы В, со скоростью потока 0,5 мл/мин.
Способ 17: 10% подвижной фазы В (90% А) в течение 0,5 мин, 10-95% В в течение 3 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,1 мин, 95-10% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин, и общее время пробега составляет 5 мин.
Способ 18: 20% подвижной фазы В (80% А) в течение 0,5 мин, 20-95% В в течение 3 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,1 мин, 95-20% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин, и общее время пробега составляет 5 мин.
Способ 19: 30% подвижной фазы В (70% А) в течение 0,5 мин, 30-95% В в течение 2,2 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,9 мин, 95-30% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин, и общее время пробега составляет 5 мин.
Способ 20: 40% подвижной фазы В (60% А) в течение 0,5 мин, 40-95% В в течение 1,9 мин, затем удерживание при 95% В в течение 2,2 мин, 95-40% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин, и общее время пробега составляет 5 мин.
Способ 21: 20% подвижной фазы В (80% А) в течение 0,5 мин, 20-95% В в течение 2,7 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,4 мин, 95-20% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин, и общее время пробега составляет 5 мин.
Способ 22: 40% подвижной фазы В (60% А) в течение 0,5 мин, 40-95% В в течение 1,6 мин, затем удерживание при 95% В в течение 2,5 мин, 95-40% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин и общее время пробега составляет 5 мин.
Гидрирование
Реакции гидрирования проводили с использованием реактора Thales Nanotechnology H-Cube, оснащенного указанной CatCart, и с использованием стандартных лабораторных методик.
Условия реакций и сокращения
Пиридин, дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF) толуол, использованные в методиках, приобретали в бутылях Sure-Seal производства Aldrich или в виде безводного растворителя Acros AcroSeal и хранили под азотом (N2). Все реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке, а температуры представляли собой внешние температуры реакции. Использовали следующие сокращения: этилацетат (ЕА), 1-метил-2-пирролидинон (NMP), триэтиламин (TEA), N-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDC), ^№диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), ди-трет-бутил-дикарбонат (Boc2O), ^№диизопропилэтиламин (DIEA), уксусная кислота (АсОН), соляная кислота (HCl), О-(7-азабензотриазол-1-ил-Х^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 4-диметиламинопиридин (DMAP), трет-бутанол (t-BuOH), гидрид натрия (NaH), триацетоксиборгидрид натрия (№(ОАс)3ВН), этанол (EtOH), метанол (МеОН), ацетонитрил (ACN).
Способы очистки
Хроматографию проводили с использованием система для флэш-хроматографической очистки Combiflash Rf (Teledyne Isco), оснащенной колонками Redisep (Teledyne Isco), Telos (Kinesis) или Grace Resolv (Grace Davison Discovery Sciences) с силикагелем (SiO2). Препаративную HPLC-очистку проводи
- 31 030857 ли с использованием одной из двух систем. Система 1: система Varian ProStar/PrepStar, оснащенная колонкой Waters SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм (19x150 мм); с использованием воды с 0,05% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,05% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиент: 40-95% подвижной фазы В в течение 10 мин, удерживание при 95% в течение 5-10 мин, а затем возврат до 40% в течение 2 мин со скоростью потока 18 мл/мин. Фракции собирали с использованием сборщика фракций Varian Prostar с УФ-детекцией при 254 нм и упаривали с использованием вакуумного насоса Savant SpeedVac Plus или Genevac EZ-2. Система 2: система Waters Fractionlynx, оснащенная колонкой Agilent Prep-C18, 5 мкм (21,2x50 мм); с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиент: 45-95% подвижной фазы В в течение 7,5 мин, удерживание 95% в течение 1 мин, а затем возврат до 45% в течение 1,5 мин со скоростью потока 28 мл/мин. Фракции собирали с УФ-детекцией при 254 нм или по массе и упаривали с использованием Genevac EZ-2.
Хиральные методы
Хиральный метод: Энантиомерную чистоту определяли путем интегрирования пиков, которые разделяли на колонке Diacel Chiralpak IA, 4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм. Используемыми растворителями являлись Растворитель А: (гексаны с 0,2% TFA)/DCM=4/1, и Растворитель В: EtOH. Скорость потока поддерживали 1,0 мл/мин со следующим градиентом: увеличение растворителя В 2-10% в течение 30 мин, удерживание растворителя В при 10% в течение 15 мин.
Хиральный метод 2: Энантиомерную чистоту определяли путем интегрирования пиков, которые разделяли на колонке Daicel Chiralpak IC, 4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм; элюирование изократической смесью 76% (0,2% TFA в изогексанах), 19% DCM и 5% EtOH со скоростью потока 1,5 мл/мин.
Хиральная препаративная HPLC: Хроматографию проводили с использованием препаративной HPLC-системы Gilson, оснащенная колонкой Daicel Chiralpak IC, 20x250 мм, размер частиц 5 мкм; элюирование изократической смесью подвижной фазы А (60% (0,2% TFA в изогексанах) и 40% DCM) при 15 мл/мин и с разбавлением на колонке подвижной фазой В (EtOH) при 1,5 мл/мин. Фракции собирали с УФ-детекцией при 254 нм и упаривали с использованием Genevac EZ-2.
Экспериментальные методики Общие методики
Общая методика 1: Получение нитрилов
Из перемешанного раствора бромида или трифлата (1 экв.), цианида цинка (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (1-5 мол.%) в безводном NMP (0,5-1 М) воздух вытесняли N2. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч при перемешивании в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали и вливали в воду и DCM. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат экстрагировали водой. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии.
Общая методика 2: Получение амидоксимов
К перемешиваемому раствору нитрила (1 экв.) в EtOH добавляли гидроксиламин (50% раствор в Н2О, 5 экв.) и TEA (1,1 экв.). Смесь нагревали в течение 2-12 ч при 80-85°C, а затем концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ЕА, промывали водой, а затем сушили с Na2SO4, концентрировали и использовали без дополнительной очистки. В качестве альтернативы, к перемешиваемому раствору нитрила (1 экв.) и TEA (2-3 экв.) в DMF или EtOH добавляли гидроксиламина гидрохлорид (2-3 экв.). Смесь перемешивали при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение до 24 ч, а затем концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ЕА или DCM, промывали водой или солевым раствором, а затем сушили с Na2SO4, концентрировали и использовали без дополнительной очистки.
Общая методика 3: Получение амидов через хлорангидриды
Раствор амина (1 экв.) и основания (DIEA или TEA) (2-3 экв.) в DCM (0,06-0,30 М) обрабатывали соответствующим хлорангидридом (1,0-1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали методом хроматографии. В качестве альтернативы, неочищенная реакционная смесь может быть перенесена на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 4: Гидролиз сложных эфиров из кислот
К перемешиваемому раствору сложного эфира (1 экв.) в THF или диоксане и воде добавляли NaOH или LiOH (1-3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре до 60°C в течение до 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением АсОН или HCl и либо разбавляли водой, либо концентрировали. Если реакционную смесь разбавляли водой, то затем добавляли HCl для подкисления реакционной смеси до рН ~2. Полученный осадок выделяли путем фильтрования с получением продукта, который может быть очищен методом хроматографии, препаративной HPLC или использован без очистки. Если реакционную смесь концентрировали, то неочищенное вещество разбавляли DCM или ЕА и промывали солевым раствором. Органический слой концентрировали и очищали методом хроматографии или пре
- 32 030857 паративной HPLC с получением конечного продукта. В качестве альтернативы, неочищенное вещество может быть перенесено на следующую стадию без очистки.
Общая методика 5: Получение оксадиазолов через кислоты или хлорангидриды
Оксадиазолы через кислоты:
К раствору кислоты (1 экв.) в DMF добавляли HOBt (2 экв.) и EDC (2 экв.). После перемешивания в течение 2 ч добавляли амидоксим (2 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение до 12 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 100°C в течение до 12 ч. В качестве альтернативы, после перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли DCM, промывали NaHCO3, а затем сушили с Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в EtOH и нагревали в микроволновом реакторе в течение 35 мин при 110°C. Растворитель удаляли и очищали конечный продукт методом препаративной HPLC.
Оксадиазолы через хлорангидриды:
Для синтеза окадиазолов через хлорангидриды к перемешанному раствору амидоксима (1 экв.) добавляли диоксаны и DIEA (1,5 экв.), а затем хлорангидрид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 120°C в течение до 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли ЕА и промывали солевым раствором. Органические слои концентрировали и очищали остаток методом хроматографии.
Общая методика 6: Удаление трет-бутилкарбамата
Раствор трет-бутилкарбамата (1 экв.) в DCM (0,06 М) обрабатывали TFA (0,16-0,33 М) или НО в эфире (0,16-0,33 М). Реакционную смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 30°C до завершение реакции. Растворитель удаляли, и очищали продукт методом хроматографии или препаративной HPLC.
Общая методика 7: Получение амидов через пептидное сочетание
Раствор амина (1,0 экв.) и основания (DIEA, TEA или NMM) (0-3,0 экв.) в DCM или DMF (0,08-0,10 М) обрабатывали соответствующей карбоновой кислотой (1,0-1,5 экв.). К этой смеси добавляли агент реакции сочетания. Агент реакции сочетания может представлять собой HATU (1,05-2,5 экв.), необязательно с DMAP (0,01-1 экв.), EDC (1,5 экв.) с HOBt (1,5 экв.) или DMAP (0,01-1 экв.), DCC (1,1 экв.) с HOBt (1,1 экв.) или DCC (1,5 экв.) с DMAP (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали методом хроматографии, или в качестве альтернативы может быть перенесен на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 8: Снятие защиты со сложных эфиров с получением кислот, снятие защиты с Восаминов и/или протодесилилирование защищенных спиртов
Раствор сложного трет-бутилового эфира или Вос-амина (1,00 экв.) в DCM (0,06 М) обрабатывали TFA (0,16-0,33 М) или 1-4н HCl в эфире или диоксане (10,0-20,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 30°C, до завершения реакции. Растворитель удаляли, и очищали продукт методом хроматографии или препаративной HPLC. Указанная методика также применима для протодесилилирования трет-бутилдиметилсилил-защищенных спиртов.
Раствор сложного метилового эфира (1,00 экв.) в диоксане (0,04-0,08 М) обрабатывали 1-6н водной HCl (10-100 экв.).
Реакционную смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 30°C, до завершения реакции. Растворитель удаляли, и очищали продукт методом хроматографии или препаративной HPLC.
Общая методика 9: Получение трифлата
Раствор фенола (1,0 экв.) в DCM (0,25 М) обрабатывали 1,1-трифтор-Н-фенил-И((трифторметил)сульфонил)-метансульфонамидом (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь перемешивали с водой и насыщенным водным NaHCO3. Органические слои сушили и концентрировали. Вещество очищали методом хроматографии или, в качестве альтернативы, использовали без очистки.
Общая методика 10: Катализируемые палладием реакции сочетания
Раствор бороновой кислоты или сложного боронового эфира (1,0-1,3 экв.), галогенида (1,0-1,3 экв.), бикарбоната натрия или декагидрата карбоната натрия (2,0-2,5 экв.) и дихлор[1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладия(П) или Pd(dppf)Cl2 объединяли в THF, ацетонитриле или диоксане (0,1-0,2 М) и воде (0,25-0,50 М). Реакционную смесь нагревали при 80-100°C до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт может быть очищен методом хроматографии, препаративной HPLC или перенесен на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 11: Катализируемое палладием амидирование арилов
Из раствора арилбромида или трифлата (1,00 экв.), трет-бутоксида натрия или карбоната цезия (1-2 экв.) и амина (1,0-1,5 экв.) в диоксане или THF (0,05 М) воздух вытесняли путем барботирования N2 в течение 10 мин. Добавляли Pd2(dba)3 (0,10 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(^№диметиламино)бифенил (0,15 экв.), и нагревали реакционную смесь в течение 45-60 мин при 100-120°C в микроволновом реакторе или при температуре до 80°C при обычном нагревании в течение до 18 ч. Реакцион
- 33 030857 ную смесь разбавляли ЕА и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Продукт может быть очищен методом хроматографии, препаративной HPLC или перенесен на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 12: Алкилирование фенолов, имидазолов, лактамов и аминов
К раствору фенольного промежуточного продукта в DMF, ацетоне или ACN (0,1 М) добавляли соответствующий бромалкан (1,5 экв.) или тозилат и либо CsCO3 (1,5-2,0 экв.), либо K2CO3 (1,5-2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40-70°C в течение до 18 ч, затем разбавляли DCM и промывали Н2О. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Продукт может быть очищен методом хроматографии, препаративной HPLC или перенесен на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 13: Получение сульфоната или сульфонамида
К раствору спирта или амина в DCM (0,02 М) добавляли сульфонилхлорид (2 экв.) и триэтиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт может быть очищен методом хроматографии, препаративной HPLC или перенесен на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 14: Восстановление арилнитросоединения до ариламина
К перемешиваемому раствору арилнитросоединения (1 экв.) в THF, продуваемому N2, добавляли палладированный уголь. Реакционную смесь переносили в атмосферу Н2 и выдерживали в течение до 4 ч. Реакционная смесь может быть отфильтрована через слой целита, а растворитель концентрируют. Неочищенное вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 15: Получение вторичного или третичного амина через восстановительное аминирование
К перемешиваемому раствору альдегида или кетона (0,9-1,0 экв.) в DCM или 1,2-дихлорэтане или THF добавляли амин (0,9-1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение до 2 ч, добавляли одну каплю уксусной кислоты (необязательно), а затем триацетоксиборгидрид натрия (1,5-2,0 экв.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. В некоторых случаях, для завершения реакции, реакционную смесь необходимо отфильтровать, повторно растворить и добавить дополнительное количество восстановителя. Неочищенную реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 и перемешивали в течение 5 мин. Водный слой экстрагировали DCM, и органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Конечный продукт выделяли методом хроматографии.
Общая методика 16: Получение 2-йодпиримидинов
К перемешиваемому раствору 2-хлорпиримидина (1 экв.) в 57% водном йодоводороде (1 мл) добавляли йодид натрия (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до расходования исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (5 мл), а затем экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Общая методика 17. Получение 2-йодпиридинов
К перемешиваемому раствору 2-хлорпиридина (1 экв.) в ацетонитриле (2 мл) добавляли йодид натрия (6 экв.). Реакционную смесь нагревали до 40°C, и добавляли ацетилхлорид (0,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали до расходования исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Общая методика 18: Снятие защитной Cbz-группы с получением амина или снятие защиты с бензиловых эфиров с получением кислот
Традиционное гидрирование: К перемешиваемому раствору Cbz-защищенного амина или бензилзамещенного сложного эфира (1,0 экв.) в ЕА, THF, EtOH или МеОН (0,01-0,05 М) добавляли Pd/C, и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода до завершения реакции. Катализатор фильтровали и удаляли растворитель. Продукт очищают методом хроматографии или, в качестве альтернативы, он может быть перенесен на следующую стадию без дополнительной очистки.
Гидрирование с использованием реактора H-cube: Раствор Cbz-защищенного амина или бензилзамещенного сложного эфира (1,0 экв.) в диоксане или THF (0,01-0,03 М) пропускали через 10% Pd/C CatCart в реакторе Thales Nanotechnology H-Cube со скоростью 1 мл/мин. Растворитель выпаривали, и переносили продукт на следующую стадию без дополнительной очистки.
Общая методика 19: Получение арилкислот из арилбромидов
К перемешиваемому раствору высушенного в печи формиата лития (3 экв.) и DIEA (2 экв.) в атмосфере N2 в DMF (0,1 М) добавляли уксусный ангидрид (2 экв.). Спустя 30 мин из смеси воздух вытесняли путем барботирования N2 в течение 15 мин, а затем добавляли ее к дегазированному аналогичным образом раствору арилбромида (1 экв.) и PdCl2(dppf) (0,1 экв.) в DMF (0,1 М). Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 120°C. После охлаждения, смесь разбавляли DCM и промы
- 34 030857 вали водой. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали методом хроматографии.
Общая методика 20: Алкилирование фенолов посредством конденсации спиртов по Мицунобу
К перемешиваемому раствору фенола (1 экв.) в THF добавляли спирт (1,1 экв.), трифенилфосфин (1,1 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали методом препаративной HPLC.
Общая методика 21: Катализируемое палладием сочетание (сочетание по Соногашира)
К суспензии алкина (1 экв.), йодида (1,2 экв.) и диэтиламина (5 экв.) в безводном диэтиловом эфире (0,2 М) добавляли CuI (0,1 экв.), а затем Pd(PPh3) 2CI2 (0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным хлоридом аммония, затем солевым раствором, и сушили над MgSO4. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.
Общая методика 22: Получение сложного метилового или этилового эфира
К перемешиваемой суспензии аминокислоты (1 экв.) в МеОН или EtOH (0,5 М) добавляли TMS-Cl (4-10 экв.), и перемешивали смесь при температуре окружающей среды (нагревание с обратным холодильником при к.т.) в течение 4-24 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали/очищали с получением целевого сложного эфира.
Общая методика 23: ВОС-защита
К перемешиваемой суспензии аминоэфира (1 экв.) в DCM (0,25 М) при 0°C добавляли DIEA (1,1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4-24 ч, после чего промывали водой и сушили над MgSO4. Конечный продукт выделяли методом хроматографии.
Общая методика 24: Окисление по Сверну
К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (1,6 экв.) в DCM (0,17 М) при -78°C добавляли DMSO (3,2 экв.), и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем, через канюлю раствор спирта (1 экв.) в DCM, и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 2 ч, после чего добавляли DIEA (5 экв.). Раствор нагревали до 0°C, дополнительно перемешивали в течение 60 мин, а затем промывали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии или сразу использовали.
Общая методика 25: Восстановление боргидридом натрия
К перемешиваемому раствору кетона (1 экв.) в МеОН (0,17 М) при -78°C добавляли NaBH4 (0,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и нагревали до комнатной температуры. В условиях перегонки при пониженном давлении удаляли МеОН и экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали. Конечный продукт выделяли методом хроматографии.
Общая методика 26: Получение сложного трет-бутилового эфира
К перемешиваемой суспензии кислоты (1 экв.) в DME (0,5 мл) при -10°C добавляли концентрированную серную кислоту (6 экв.), а затем 2-метилпроп-1-ен (100 экв.). Смесь герметизировали в толстостенном сосуде и перемешивали при 0°C в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до -10°C и открывали сосуд. Реакционную смесь нагревали до к.т. в течение 30 мин, в течение которых выпаривали изобутилен. Реакционную смесь разбавляли ЕА, и добавляли при энергичном перемешивании насыщенный бикарбонат натрия до рН 8. Фазы разделяли, и повторно экстрагировали водный слой ЕА. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали. Конечный продукт выделяли методом хроматографии.
Общая методика 27: Синтез бороновой кислоты
К перемешиваемому раствору бромида (1 экв.) в THF (0,14 М) при -78°C добавляли бутиллитий (1,5 экв.), и перемешивали раствор в течение 20 мин. Добавляли триметилборат (1,1 экв.) и нагревали реакционную смесь до к.т. Смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывали 1н HCl и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Конечный продукт выделяли методом хроматографии.
Общая методика 28: Получение гидразида
К перемешиваемому раствору метилового эфира (1 экв.) в THF/EtOH=1/1 (0,05 М) добавляли гидразина гидрат (10 экв.), и перемешивали раствор в течение 16 ч. Продукт осаждали водой и выделяли путем фильтрования.
Общая методика 29: Получение оксадазолтиона
К перемешиваемому раствору гидразида (1 экв.) и DIEA в THF (0,027 М) добавляли тиокарбонилдиимидазол (1,2 экв.), и перемешивали раствор в течение 2 ч. Смесь нагревали до 45°C еще в течение 1 ч, а затем гасили добавлением водного АсОН и экстрагировали DCM. Органические слои сушили через гидрофобную фритту и концентрировали. Конечный продукт выделяли методом хроматографии.
Общая методика 30: Синтез аминоспирта
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (1,15 экв.) в THF (0,34 М) при 0°C добавляли бутиллитий (1,1 экв. 2,4 М раствора в гексанах). Спустя 30 мин смесь охлаждали до -78°C и обрабатывали
- 35 030857 трет-бутил-2-((дифенилметилен)амино)ацетатом (1 экв.). Спустя 30 мин добавляли хлортриметилсилиан (3 экв.) и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры. Полученный раствор добавляли к перемешиваемому раствору альдегида (1 экв.) и хлорида цинка (0,05 экв. 0,5 М раствора в диэтиловом эфире) в THF (0,36 М). Спустя 16 ч смесь гасили добавлением 10% водной лимонной кислоты и перемешивали еще в течение 16 ч. Продукт выделяли методом прямой ионообменной хроматографии реакционной смеси на сильном катионообменнике и использовали без дополнительной очистки.
Синтез типовых соединений
4-(Г ептилокси)бензонитрил
Получали с использованием общей методики 1: Из перемешанного раствора 1-бром-4(гептилокси)бензола (2,0 г, 7,37 ммоль), цианида цинка (1,73 г, 14,74 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (76,12 мг, 0,07 моль) в безводном NMP (20 мл) воздух вытесняли N2. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и вливали в воду (100 мл) и DCM (20 мл). Твердое вещество удаляли путем фильтрования, и экстрагировали фильтрат водой (3x20 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 1,15 г (73%) 4-(гептилокси)бензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C14H19NO: 217,1; обнаружено 218,1 [М+Н]+, tR=11,14 мин (Способ 2).
1И-ЯМР (400 МГц, CDCla) δ 7,64-7,50 (м, 2Н), 7,05-6,83 (м, 2Н), 3,99 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 1,89-1,69 (м, 2Н), 1,58-1,12 (м, 8Н), 0,90 (дд, J=9,1, 4,5 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (101 МГц CDCI3) δ 162,47, 133,91, 132,78, 132,12, 129,13, 119,31, 115,18, 103,58, 68,41, 31,73, 28,98, 25,89, 22,58, 14,07.
(2)-4-(гептилокси)-Л'-гидроксибензимидамид
Получали с использованием общей методики 2:
К перемешиваемому раствору 4-(гептилокси)бензонитрила (1,0 г, 4,6 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (0,96 г, 13,8 ммоль) и TEA (2,22 г, 23,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество выкристаллизовывали из изопропанола (20 мл) с получением 1,05 г (91%) (2)-4-(гептилокси)-Л'-гидроксибензимидамида в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C14H22N2O2: 250,2; обнаружено 251,3 [М+Н]+, tR=1,70 мин (Способ 1).
Л-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 9,45 (с, 1Н), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,93 (т, J=14,7 Гц, 2Н), 5,82-5,48 (м, 2Н), 3,97 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 1,83-1,55 (м, 2Н), 1,56-1,05 (м, 8Н), 0,87 (т, J=6,7 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (101 МГц CDCl3) δ 159,19, 150,53, 126,64, 125,55, 113,87, 67,40, 31,21, 28,62, 28,40, 25,44, 22,02, 13,92.
^)-метил-4-(2-амино-3-метокси-3-оксопропил)бензоат
К раствору ^)-2-амино-3-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)пропановой кислоты (500,0 мг, 1,88 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°C медленно добавляли тионилхлорид (447,64 мг, 3,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 425 мг (95%) ^)-метил-4-(2-амино-3-метокси-3-оксопропил)бензоата в виде гидрохлорида. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C12H15NO4: 237,1; обнаружено 238,0 [М+Н]+, tR = 1,01 мин (Способ 1).
Л-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,55 (с, 3Н), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 3,20 (дд, J=11,8, 6,8 Гц, 2Н).
^)-метил-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензоат
- 36 030857
Получали с использованием общей методики 3:
К раствору ^)-метил-4-(2-амино-3-метокси-3-оксопропил)бензоата (425,0 мг, 1,79 ммоль) в DCM (10 мл) и DIEA (463,0 мг, 3,58 ммоль) при комнатной температуре добавляли 4-(третбутил)бензоилхлорид (556,6 мг, 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и реакционную смесь распределяли между DCM и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 317 мг (45%) ^)-метил-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C23H27NO5: 397,2; обнаружено 398,1 [М+Н]+, tR =2,31 мин (Способ 1).
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97-7,75 (м, 2Н), 7,67-7,51 (м, 2Н), 7,46-7,26 (м, 2Н), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,60 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 5,03 (дт, J=7,4, 5,7 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 3,28 (дд, J=13,7, 5,8 Гц, 1Н), 3,18 (дд, J=13,7, 5,5 Гц, 1Н), 1,24 (с, 9Н).
^)-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензойная кислота (INT-1)
Получали с использованием общей методики 4: К перемешанному раствору ^)-метил-4-(2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил) бензоата (316,6 мг, 0,79 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (1 мл) при 0°C добавляли моногидрат гидроксида лития (93,52 мг, 2,23 ммоль). Спустя 2 ч, раствор нейтрализовали до рН=7,0 добавлением 1 М HCl. Смесь распределяли между DCM (15 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3 (3x10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 208 мг (69%) ^)-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензойной кислоты, INT-1. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H25NO5: 3 8 3,2; обнаружено 384,1 [М+Н]+, tR=2,13 мин (Способ 1).
Л-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,86 (с, 1Н), 8,80 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (м, 2Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,50-7,35 (м, 4Н), 4,72 (ддд, J=10,3, 8,0, 5,1 Гц, 1H), 3,65 (с, 3Н), 3,28-3,05 (м, 2Н), 1,29 (с, 9Н).
13С-ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 173,00, 167,21, 166,29, 154,39, 143,10, 130,85, 129,34, 129,27, 129,21, 129,03, 127,21, 125,39, 125,10, 53,75, 52,04, 34,64, 30,92, 30,88.
^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(3-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пропаноат
Получали с использованием общей методики 5: К раствору ^)-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3метокси-3-оксопропил)бензойной кислоты (INT-1, 10,0 мг, 0,026 ммоль) в безводном DMF (1 мл) добавляли HOBt (5,27 мг, 0,39 ммоль) и EDC (7,48 мг, 0,39 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч добавляли (2)-4-(гептилокси)-и'-гидроксибензимидамид (9,76 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, распределяли между насыщенным водным NaHCO3 (5 мл) и ЕА (5 мл), и концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта, ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(((4-(гептилокси)бензимидамидо)окси)карбонил)фенил)пропаноата. Промежуточный продукт растворяли в DMF (1 мл) и нагревали до 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕА (5 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (5 мл). Органический слой экстрагировали водой (2x5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Коричневое масло очищали методом препаративной HPLC с получением 4,5 мг (29%) ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(3(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H43N3O5: 597,3; m/z не наблюдали, tR=12,75 мин (Способ 2).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,85 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,87-4,56 (м, 1Н), 4,06
- 37 030857 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,32-3,13 (м, 4Н), 1,74 (дд, J=14,2, 6,5 Гц, 2Н), 1,51-1,37 (м, 2Н), 1,33 (с, 4Н), 1,26 (д, J=20,2 Гц, 9Н), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H).
13С-ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 175,00, 171,91, 167,89, 166,27, 161,21, 154,37, 143,68, 130,78, 130,30, 128,76, 127,80, 127,18, 125,07, 121,69, 118,21, 115,07, 67,72, 53,61, 52,05, 36,15, 34,60, 31,20, 30,87, 28,54, 28,39, 25,40, 22,02, 13,93.
^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(3-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 1)
Получали с использованием общей методики 4: К раствору ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)3-(4-(3-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пропаноата (4,52 мг, 0,008 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 1н NaOH (1 мл).
Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч.
Полученную смесь очищали методом препаративной HPLC с получением 0,36 мг (8%) (S)-2-(4(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(3-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пропановой кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C35H41N3O5: 583,7; m/z не наблюдали, tR=12,59 мин (Способ 2).
^)-метил-2-амино-3-(4-цианфенил)пропаноат
К раствору ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-цианфенил)пропановой кислоты (1,0 г, 3,4 4 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°C в течение 1 ч медленно добавляли тионилхлорид (818,1 мг, 6,89 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 789 мг (97%) ^)-метил-2-амино-3-(4-цианфенил)пропаноата в виде гидрохлорида. LCMS-ESI (M/z) рассчитано для C11H12N2O2; 204,1; обнаружено 205,0 [М+Н]+, tR=3,25 мин (Способ 1).
'll-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 3Н), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,51 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,23 (кв.д, J=14,4, 7,7 Гц, 2Н).
^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-цианфенил)пропаноат
Получали с использованием общей методики 3:
К раствору ^)-метил-2-амино-3-(4-цианфенил)пропаноата (789,2 мг, 3,32 ммоль) в DCM (15 мл) и DIEA (1,29 г, 9,96 ммоль) при комнатной температуре добавляли 4-(трет-бутил)бензоилхлорид (981,3 мг, 4,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и распределяли реакционную смесь между DCM и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 1,06 г (88%) (S)метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-цианфенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z рассчитано для C22H24N2O3: 364,2; обнаружено 365,3 [М+Н]+, tR = 3,55 мин (Способ 1).
'11-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,60 (м, 4Н), 7,49 (дд, J=15,1, 8,4 Гц, 4Н), 4,85-4,60 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=13,7, 10,6 Гц, 1Н), 1,29 (с, 9Н).
^^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил)пропаноат (INT-2)
h2n
Получали с использованием общей методики 2: К перемешиваемому раствору ^)-метил-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-цианфенил) пропаноата (1,0 г, 2,74 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (572,2 мг, 8,22 ммоль) и TEA (1,38 г, 13,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли водой
- 38 030857 (20 мл) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество выкристаллизовывали из изопропанола (20 мл) с получением 1,04 г (95%) ^^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил)пропаноата (INT-2) в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z): рассчитано для C22H27N3O4, 397,2; обнаружено 398,1 [M+1]+, tR=2,26 мин (Способ 1).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,19 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,78 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,79-4,49 (м, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,15 (дт, J=13,6, 6,0 Гц, 2Н), 1,75 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 1,29 (с, 9Н).
^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил)пропаноат
Получали с использованием общей методики 5:
К раствору 4-(гептилокси)бензойной кислоты (400,0 мг, 1,54 ммоль) в безводном DMF (6 мл) добавляли HOBt (312,3 мг, 2,31 ммоль) и EDC (442,75 мг, 2,31 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч, добавляли ^^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил)пропаноат (INT-2, 673,3 мг, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, распределяли между насыщенным водным NaHCO3 (15 мл) и ЕА (15 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта, ^)-метил-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-^-((4-(гептилокси)бензоил)окси)-карбамимидоил)фенил)пропаноата. Промежуточный продукт растворяли в DMF (10 мл) и нагревали до 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕА (10 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (50 мл). Органический слой экстрагировали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Коричневое масло очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 710 мг (77%) ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропаноата в виде белого твердого вещества. LCMSESI (m/z) рассчитано для C36H43N3O5: 597,3; m/z не наблюдали, tR=12,80 мин (Способ 2).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,84 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=17,2 Гц, 2Н), 7,97 (дд, J=18,2, 8,5 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,50 (дд, J=18,6, 8,3 Гц, 4Н), 7,18 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,85-4,63 (м, 1Н), 4,09 (дд, J=13,8, 7,3 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,24 (ддд, J=23,8, 15,7, 7,3 Гц, 4Н), 2,08 (с, 4Н), 1,74 (дд, J=14,1, 6,9 Гц, 2Н), 1,42 (дд, J=13,6, 6,3 Гц, 2Н), 1,30 (д, J=14,5 Гц, 9Н), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 174,05, 170,87, 133,81, 165,14, 161,43, 153,21, 140,51, 129,70, 128,85, 128,78, 126,06, 125,84, 123,93, 123,39, 114,36, 114,25, 66,86, 52,66, 50,88, 34,32, 33,47, 30,06, 29,74, 27,33, 27,24, 24,23, 20,89, 12,80.
^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 2)
Получали с использованием общей методики 4:
К раствору ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)фенил)пропаноата (710,0 мг, 1,19 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 1н NaOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч.
Полученную смесь очищали методом хроматографии (DCM/MeOH) с получением 218 мг (31%) (S)2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C35H41N3O5; 583,3; m/z не наблюдали, tR=12,16 мин (Способ 2).
Л-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,69 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,16-8,02 (м, 2Н), 7,98 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,70 (ддд, J=10,8, 8,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,09 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,30 (дд, J=13,8, 4,2 Гц, 1Н), 3,17 (дд, J=13,8, 10,7 Гц, 1Н), 1,74 (дд, J=14,5, 6,7 Гц, 2Н) 1,42 (дд, J=13,8, 6,1 Гц, 2Н), 1,37-1,14 (м, 14Н), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H).
13С-ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 175,16, 173,00, 167,96, 166,19, 162,55, 154,18, 142,11, 131,08, 129,95,
- 39 030857
Соединения 3-11 и 13-61 получали из ^^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(№гидроксикарбамимидоил)фенил)-пропаноата INT-2 с последовательным использованием общих методик 5 и 4.
Соединения 62-66 получали из ^^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(№гидроксикарбамимидоил)фенил)-пропаноата INT-2 с последовательным использованием общих методик 5, 6 и 4.
^)-2-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропанамидо)уксусная кислота (соединение 67)
Получали с использованием общих методик 7 и 8: К раствору ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)проановой кислоты (соединение 2, 10,0 мг, 0,017 ммоль) в безводном DMF (1 мл) при комнатной температуре добавляли HOBt (3,52 мг, 0,027 ммоль) и EDCI (4,88 мг, 0,027 ммоль). Спустя 2 ч добавляли трет-бутил-2-аминоацетат (3,49 мг, 0,027 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до промежуточного продукта. Реакционную смесь распределяли между водным NaHCO3 (5 мл) и DCM (1 мл), органический слой собирали и концентрировали в условиях вакуума, а затем повторно растворяли в 1 мл DCM и 0,1 мл TFA. Смесь нагревали до 30°C в течение 3 ч. Конечное соединение очищали методом HPLC с получением 9,6 мг (88%) (8)-2-(2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропанамидо)уксусной кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H44N4O6 640,3; m/z не наблюдали, tR=11,51 мин (Способ 2).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ: 8,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,47 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,83 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,09 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,94-3,69 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,26 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,153,01 (м, 1Н), 1,83-1,65 (м, 2Н), 1,50-1,15 (м, 16Н), 0,87 (т, J=6,7 Гц, 3H);
13С-ЯМР (101 МГц, DMSO) δ: 175,12, 171,58, 171,13, 167,99, 166,02, 162,54, 154,10, 142,44, 131,16, 130,02, 129,89, 127,23, 126,81, 124,91, 124,25, 115,50, 115,36, 67,97, 54,23, 40,10, 37,12, 34,57, 31,19, 30,88, 28,46, 28,37, 25,36, 22,02, 13,93.
Соединение 68 получали из соединения 5 с последовательным использованием общих методик 7 и 8.
Соединение 69 получали из ^^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил)пропаноата (соединение 2) с использованием общей методики 7.
Соединение 70 получали из ^^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил)пропаноата (соединение 2) с последовательным использованием общих методик 7 и 8.
Соединения 71 и 72 получали из метил-2-амино-2-(4-бромфенил)ацетата гидрохлорида с последовательным использованием общих методик 7, 1, 2, 5 и 4.
Соединения 73 и 74 получали из ^)-метил-2-амино-4-(4-гидроксифенил)бутаноата гидробромида с последовательным использованием общих методик 7, 9, 1, 2, 5 и 4.
Соединение 75 получали из ^)-метил-3-амино-4-(4-гидроксифенил)бутаноата гидрохлорида с последовательным использованием общих методик 7, 9, 1, 2, 5 и 4.
4-(Г ептилокси)бензогидразид
К перемешанному раствору 4-(гептилокси)бензойной кислоты (679 мг, 2,87 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (559 мг, 3,45 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор добавляли к перемешанной смеси гидразингидрата (0,729 мл, 5,75 ммоль) в THF (2 мл), и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин.
Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой (2x10 мл), затем ацетонитрилом (3 мл) с получением 0,54 г (71%) 4-(гептилокси)бензогидразида в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C14H22N2O2: 250,3 обнаружено 251,0 [М+Н]+, tR=2,05 мин (Способ 4).
^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(2-(4-(гептилокси)бензоил)гидразинкарбонил)фенил)пропаноат (INT-3)
- 40 030857
К перемешиваемому раствору ^)-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензойной кислоты (INT-1, 260 мг, 0,68 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4-метилморфолин (0,15 мл, 1,36 ммоль) и изобутилкарбонохлоридат (0,09 мл, 0,71 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 4-(гептилокси)бензогидразид (187 мг, 0,75 ммоль) и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (100% ЕА в изогексанах) с получением 297 мг (71%) ^)-метил-2-(4(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(2-(4-(гептилокси)бензоил)-гидразинкарбонил)фенил)пропаноата INT-3 в виде не совсем белой пены. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H45N3O6: 615,8 обнаружено 616,0 [М+Н]+, tR=2,89 мин (Способ 4).
^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропаноат
К перемешиваемому раствору ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(2-(4(гептилокси)бензоил)-гидразинкарбонил)фенил)пропаноату (INT-3, 127 мг, 0,21 ммоль) и TEA (0,09 мл, 0,62 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния хлорид (41,8 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем нагревали до 40°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли NaHCO3 (15 мл), встряхивали, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали с получением 120 мг (95%) ^)-метил-
2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропаноата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H43N3O5: 597,8; обнаружено 598,0 [М+Н]+, tR=3,25 мин (Способ 4).
Соединение 76 получали с использованием ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропаноата и общей методики 4.
2-Бром-1 -(4-(гептилокси)фенил)этанон (INT-4)
К перемешиваемому раствору 1-(4-(гептилокси)фенил)этанона (500 мг, 2,13 ммоль) в THF (8,5 мл) в атмосфере азота добавляли фенилтриметиламмония трибромид (842 мг, 2,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали в условиях вакуума и промывали уловленное твердое вещество THF. Объединенные жидкости концентрировали с получением 919 мг (100%) 2-бром-1-(4-(гептилокси)фенил)этанона INT-4 в виде желтого масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C15H21BrO2: 313,2; обнаружено 313,0 [М+Н]+, tR=2,12 мин (Способ 4).
^)-2-(4-(гептилокси)фенил)-2-оксоэтил-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензоат
Раствор 2-бром-1-(4-(гептилокси)фенил)этанона (INT-4, (166 мг, 0,45 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли к раствору ^)-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензойной кислоты (INT-1, 190 мг, 0,50 ммоль) и TEA (75,0 мкл, 0,54 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливали в 0,5 М лимонную кислоту (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с Et2O (10 мл), и концентрировали фильтрат с получением 159 мг (49%) ^)-2-(4-(гептилокси)фенил)-2-оксоэтил-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопро
- 41 030857 пил)бензоата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H45NO7: 615,8; обнаружено 616,0 [М+Н]+, tR=2,76 мин (Способ 4).
^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)оксазол-2-ил)фенил)пропаноат
К диэтилэфирату трифторида бора (33,3 мкл, 0,27 ммоль) добавляли смесь ацетамида (763 мг, 12,9 ммоль) и ^)-2-(4-(гептилокси)фенил)-2-оксоэтил-4-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-метокси-3-оксопропил)бензоата (159 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли ЕА (15 мл) и экстрагировали NaHCO3 (3x15 мл) и солевым раствором (15 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из Et2O (5 мл), фильтровали и промывали Et2O. Фильтрат концентрировали с получением 55 мг (16%) ^)-метил-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3 -(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-оксазол-2-ил)фенил)пропаноата в виде оранжевого масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H44N2O5: 596,8; обнаружено 597,0 [М+Н]+, tR=3,11 мин (Способ 4).
Соединение 77 получали из ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)оксазол-2-ил)фенил)пропаноата с использованием общей методики 4.
2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил-4-(гептилокси)бензоат
К перемешанной смеси 4-(гептилокси)бензойной кислоты (2,0 г, 8,46 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли TEA (1,24 мл, 8,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вливали в 0,05 М лимонную кислоту (100 мл) и ЕА (10 мл), а затем перемешивали в течение 10 мин. Осадок выделяли путем фильтрования, промывали водой (30 мл) и изогексанами (2x10 мл), а затем сушили на воздухе с получением 3,8 г (98%) 2-(4бромфенил)-2-оксоэтил-4-(гептилокси)бензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H25BrO4: 433,3; обнаружено 455,0/457,0 [M+Na]+, tR=3,21 мин (Способ 4).
4-(4-Бромфенил)-2-(4-(гептилокси)фенил)оксазол
К эфирату трифторида бора (0,322 мл, 2,5 ммоль) добавляли 2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил-4(гептилокси)бензоат (1,0 г, 2,3 ммоль) и ацетамид (4,91 г, 83,0 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C, затем до 140°C в течение 16 ч и отгоняли DCM. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ацетонитрилом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок выделяли путем фильтрования с получением 273 мг (23%) 4-(4-бромфенил)-2-(4-(гептилокси)фенил)оксазола в виде коричневого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H24BrNO2: 414,3; обнаружено 414,0 [М+Н]+, tR=3,00 мин (Способ 4).
^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(2-(4-(гептилокси)фенил)оксазол-4-ил)фенил)пропаноат
К цинку (104 мг, 1,59 ммоль), перемешиваемому в DMF (1,5 мл), добавляли йод (20,2 мг, 0,08 ммоль). После исчезновения окрашивания добавляли (К)-метиа-2-((трет-бутоксикарбониа)амино)-3йодпропаноат (175 мг, 0,53 ммоль) и дополнительно йод (20,2 мг, 0,08 ммоль). Спустя 30 мин из смеси вытесняли воздух путем барботирования N2, а затем обрабатывали 4-(4-бромфенил)-2-(4(гептилокси)фенил)оксазолом (220 мг, 0,53 ммоль), Pd2dba3 (12,2 мг, 0,01 ммоль) и дициклогексил(2',6'диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфином (10,9 мг, 0,03 ммоль), а затем THF (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и очищали методом колоночной хроматографии (градиент 15-95% ЕА в изогексанах) с получением 188 мг (65%) ^)-метил-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(4-(2-(4-(гептилокси)фенил)оксазол-4-ил)фенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z)
- 42 030857 рассчитано для C31H40N2O6: 536,6; обнаружено 537,0 [М+Н]+, tR=3,72 мин (Способ 11).
Соединение 78 получали из ^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3-(4-(2-(4(гептилокси)фенил)оксазол-4-ил)фенил)пропаноата и 4-(трет-бутил)бензойной кислоты с использованием общих методик 8, 7, а затем 4.
2-(4-Бромфенил)-4-(4-(гептилокси)фенил)тиазол
К перемешиваемому раствору 2-бром-1-(4-(гептилокси)фенил)этанона (INT-4, 1,37 г, 4,38 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 4-бромбензотиоамид (0,95 г, 4,38 ммоль) и изопропанол (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали EtOH (5 мл), затем поглощали DCM (10 мл) и NaHCO3 (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали водой (2x10 мл) и ацетонитрилом (2x4 мл), а затем сушили с получением 1,02 г (52%) 2-(4бромфенил)-4-(4-(гептилокси)фенил)тиазола в виде белого микрокристаллического твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H24BrNOs: 429,1; обнаружено 430,0 [М+Н]+, tR=3,20 мин (Способ 4).
^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)фенил)пропаноат
К перемешиваемой суспензии цинка (22 8 мг, 3,49 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли дийод (44 мг, 0,17 ммоль). После исчезновения окрашивания добавляли Щ)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3йодпропаноат (382 мг, 1,16 ммоль) и дополнительно дийод (44,2 мг, 0,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, из реакционной смеси вытесняли воздух барботированием N2, а затем добавляли 2-(4-бромфенил)-4-(4-(гептилокси)фенил)тиазол (500 мг, 1,16 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил) фосфин (23,8 мг, 0,06 ммоль), Pd2dba3 (26 мг, 0,03 ммоль) и DMF (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 ч, охлаждали и очищали методом колоночной хроматографии (10-80% ЕА в изогексанах) с получением 620 мг (96%) ^)-метил-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил) фенилпропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C31H40N2O5S: 552,3; иона не наблюдали, tR=3,37 мин (Способ 4).
Соединение 79 получали из ^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)фенилпропаноата и 4-(трет-бутил)бензойной кислоты с использованием общих методик 8, 7, а затем 4.
4-(Г ептилокси)бензотиоамид
К перемешиваемой суспензии 4-(гептилокси)бензамид (1,24 г, 5,29 ммоль) в DME (20 мл) и THF (10 мл) добавляли 2,4-бис(4-феноксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (2,80 г, 5,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали методом колоночной хроматографии (0-60% ЕА в изогексанах) с получением 1,4 г (62%) 4-(гептилокси)бензотиоамида в виде желтого восковидного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C14H21NOS: 251,4; обнаружено 252,0 [М+Н]+, tR=3,13 мин (Способ 6).
4-(4-Бромфенил)-2-(4-(гептилокси)фенил)тиазол
К перемешиваемой смеси 4-(гептилокси)бензотиоамида (1,30 г, 5,17 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляли 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (1,44 г, 5,17 ммоль). Осадок собирали путем фильтрования и промывали EtOH (2x5 мл). Осадок на фильтре суспендировали с NaHCO3 (2x20 мл), водой (2x20 мл), затем EtOH (2x5 мл), и сушили с получением 926 мг (41%) 4-(4-бромфенил)-2-(4(гептилокси)фенил)тиазола в виде бледно-желтого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H24BrNOS: 429,1; обнаружено 430,0 [М+Н]+, tR=3,41 мин (Способ 4).
- 43 030857
^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(2-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-4-ил)фенил)пропаноат
о /
К перемешиваемой смеси цинка (182 мг, 2,79 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли дийод (35,4 мг, 0,14 ммоль). После исчезновения окрашивания дополнительно добавляли дийод (35,4 мг, 0,14 ммоль) и (R)метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-йодпропаноат (306 мг, 0,93 ммоль). Спустя 30 мин добавляли DMF (1 мл) и вытесняли из смеси воздух барботированием N2. К реакционной смеси добавляли 4-(4бромфенил)-2-(4-(гептилокси)фенил)тиазол (400 мг, 0,93 ммоль), Pd2dba3 (21 мг, 0,02 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (19 мг, 0,05 ммоль), из смеси дополнительно вытесняли воздух, а затем нагревали до 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и очищали методом колоночной хроматографии (10-80% ЕА в изогексанах). Полученный продукт переносили в DCM (4 мл) и промывали водой (20 мл), и сушили через гидрофобную фритту. Органические слои суспендировали в ACN (4 мл) и концентрировали с получением 432 мг (83%) ^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-
3-(4-(2-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-4-ил)фенил)пропаноата в виде желтой пены. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C3iH40N2O5S: 552,7; иона не наблюдали, tR=3,36 мин (Способ 4).
Соединение 80 получали из ^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(2-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-4-ил)фенил)пропаноата и 4-(трет-бутил)бензойной кислоты с использованием общих методик 8, 7, а затем 4.
4-(5 -(4-(Г ептилокси)фенил)тиазол-2-ил)бензальдегид
К перемешиваемой суспензии 4-(тиазол-2-ил)бензальдегида (349 мг, 1,84 ммоль), трициклогексилфосфина (27 мг, 0,07 ммоль), пивалевой кислоты (64,2 мкл, 0,55 ммоль), карбоната калия (382 мг, 2,77 ммоль) и ацетат палладия (II) (8 мг, 0,04 ммоль) в DMA (5,15 мл) в атмосфере азота добавляли раствор 1бром-4-(гептилокси) бензола (500 мг, 1,84 ммоль) в DMA (1 мл). Из реакционной смеси трижды откачивали воздух и продували азотом, а затем нагревали при 100°C в течение 6 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли ЕА (40 мл), промывали водой (3x40 мл) и солевым раствором (40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением коричневато-зеленого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (0-50% ЕА в гексанах) с получением 270 мг (37%) 4-(5-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)бензальдегида в виде переливающего желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C23H25NO2S: 379,5; обнаружено 380,0 [М+Н]+, tR=2,99 мин (Способ 8).
Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)фенил)акрилат
Перемешиваемую смесь 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (86 мкл, 0,69 ммоль) в атмосфере азота при 70°C добавляли к суспензии 4-(5-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)бензальдегида (260 мг, 0,685 ммоль) и метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(диметоксифосфорил)ацетата (185 мг, 0,62 ммоль) в безводном THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали водой (50 мл), пропускали через картридж фазового сепаратора, и концентрировали органическую фазу в условиях вакуума с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с EA/EtOH (20 мл), собранное твердое вещество промывали EtOH (10 мл) и Et2O с получением 284 мг (79%) метил-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)фенил)акрилата в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C3iH38N2O5S: 550,7; обнаружено 551,0 [М+Н]+, tR=3,11 мин (Способ 8).
Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)фенил)пропаноат
Перемешиваемую смесь метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)ти- 44 030857 азол-2-ил)фенил)акрилата (50 мг, 0,091 ммоль), растворенного в диоксане (5 мл), гидрировали с использованием реактора H-Cube (10% Pd/C, 30x4 мм, 100% водород, 40°C, 1 мл/мин). Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума с получением 21 мг (29%) метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)фенил)пропаноата в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C3iH40N2O5S: 552,7; обнаружено 553,0 [М+Н]+, tR=1,85 мин (Способ 8).
Соединение 81 получали из метил-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)фенил)пропаноата и 4-(трет-бутил)бензоилхлорида с использованием общих методик 8, 3, а затем 4.
Соединение 82 получали по аналогии с соединением 81 с использованием 4-(2-(4(гептилокси)фенил)тиазол-5-ил)бензальдегида вместо 4-(5-(4-(гептилокси)фенил)тиазол-2-ил)бензальдегида.
^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5 -(4-(гептилокси)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил)пропаноат
Получали с использованием INT-3: К перемешиваемому раствору 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4дитиадифосфетан-2, 4-дисульфида (65,7 мг, 0,16 ммоль) в THF (3 мл) добавляли ^)-метил-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3 -(4-(2-(4-(гептилокси)бензоил)гидразинкарбонил)фенил)пропаноат (INT-3, 100,0 мг, 0,16 ммоль) и нагревали смесь до 65°C. Спустя 1 ч, реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (10-100% ЕА в изогексанах) с получением 37,0 мг (29%) ^)-метил-2(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)пропаноата в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H43N3O4S: 613,8; иона не наблюдали, tR=3,31 мин (Способ 4).
Соединение 83 получали из ^)-метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)пропаноата с использованием общей методики 4.
Соединение 84 получали с использованием 3-бром-5-хлор-1,2,4-тиадиазола, (4(гептилокси)фенил)бороновой кислоты и INT-13 с последовательным использованием общих методик 10, 10, и 8.
^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноат (INT-5)
Получали с использованием общей методики 9:
Перемешанный раствор ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3 -(4-гидроксифенил)пропаноата гидрата (25 г, 64,2 ммоль) в DCM (100 мл) обрабатывали MgSO4 (4,01 г, 33,7 ммоль). Спустя 15 мин смесь фильтровали и промывали DCM (2x20 мл). Органические слои обрабатывали Nэтил-№-изопропилпропан-2-амином (17,41 г, 134,7 ммоль) и перемешивали. Этот раствор обрабатывали 1,1,1-трифтор-№-фенил-№-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (26,44 г, 74,01 ммоль), и оставляли смесь перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь обрабатывали водой (50 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли, органический слой дополнительно промывали насыщенным водным NaHCO3 (2x50 мл), водой (50 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), и концентрировали. Соединение очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 26,85 г (79%) ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-пропаноата INT-5. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H24F3NO7S: 503,1; обнаружено 526,1 [M+Na]+, tR=4,12 мин (Способ 3).
^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
Из раствора ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата (INT-5, 26,85 г, 53,4 ммоль), ацетата калия (15,71 г, 160,1 ммоль), бис(пинаколато)борана (27,1 г, 106,7 ммоль) и DMSO (100 мл) вытесняли воздух постоянным потоком газообразного азота в течение 5 мин. К этому раствору добавляли PdCl2(dppf) (1,95 г, 2,67 ммоль), до
- 45 030857 полнительно вытесняли воздух из раствора, и поддерживали в атмосфере азота. Смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕА (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл), водой (3x30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Соединение очищали методом колоночной хроматографии с получением 11,10 г (41%) ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-6 в виде масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C27H36BNO6: 481,3; обнаружено 504,3 [M+Na]+, tR=4,21 мин (Способ 3).
Ί 1-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42-7,11 (м, 6Н), 4,98 (с, 2Н), 4,22-4,08 (м, 1Н), 3,03 (дд, J=13,7, 5,2 Гц, 1Н), 2,85 (дд, J=13,6, 10,1 Гц, 1Н), 1,36 (с, 6Н), 1,30 (с, 9Н), 1,22-1,13 (м, 6Н).
^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (INT-7)
Получали с использованием общей методики 10:
Из перемешанной смеси ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)-амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (INT-6, 21,7 г, 45,0 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (15,4 г, 54,0 ммоль) в диоксане (400 мл) с декагидратом карбоната натрия (25,7 г, 90 ммоль) в воде (100 мл) вытесняли воздух. Добавляли PdCl2(dppf) (0,99 г, 1,4 ммоль), из смеси дополнительно вытесняли воздух, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь оставляли охлаждаться при перемешивании в течение ночи. Смесь вливали в воду (1 л) и ЕА (300 мл), и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и разделяли слои. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕА (2x200 мл), объединенные органические слои промывали водой (2x100 мл), а затем солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Методом колоночной хроматографии (ЕА/гексаны) получали 14,84 г (63%) ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноат INT-7. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C25H26BrN3O4: 511,1; обнаружено 534,0 [M+Na]+, tR=2,97 мин (Способ 11).
^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноат (INT-8)
Получали с использованием общей методики 10:
Из перемешанного раствора ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT-7, 759 мг, 1,48 ммоль), (4-(гептилокси)фенил)бороновой кислоты (455 мг, 1,93 ммоль) и бикарбоната натрия (311 мг, 3,70 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), THF (5 мл) и воде (4 мл) воздух вытесняли N2 в течение 5 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (108 мг, 0,15 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 110°C в микроволновом реакторе в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕА и водой, а затем фильтровали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (ЕА/гексаны) с получением 591 мг (62%) ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-8 в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H45N3O5: 623,8; m/z не наблюдали, tR=3,42 мин (Способ 8).
^)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (INT-9)
К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT-8, 591 мг, 0,95 ммоль) в ЕА (25 мл) добавляли Pd/C (101 мг, 0,09 ммоль) и из суспензии воздух вытесняли Н2. Смесь энергично перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи, затем фильтровали через целит и концентрировали фильтрат с получением
- 46 030857
405 мг (83%) (8)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-9. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C30H39N3O3: 489,3; обнаружено: 490,2 [М+Н]+, tR=2,35 мин (Способ 8).
^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 85)
Перемешанный раствор ^)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноата (INT-9, 1,34 г, 2,74 ммоль) и 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (0,54 г, 3,01 ммоль) в DMF (5 мл) и №этил-№изопропилпропан-2-амине (1,01 мл, 5,47 ммоль) обрабатывали HATU (1,09 г, 2,87 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывали водой (60 мл) и изогексанами (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Продукт собирали путем фильтрования, промывали водой (3x10 мл), затем изогексанами (10 мл) и сушили в вакуумной печи. Сложный эфир поглощали DCM (5 мл) и обрабатывали TFA (5 мл). Спустя 2 ч смесь обрабатывали толуолом (5 мл) и упаривали. Остаток поглощали DMSO (6 мл), затем обрабатывали водой (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Продукт собирали путем фильтрования, промывали водой (3x15 мл), затем ацетонитрилом (2x5 мл) и сушили в вакуумной печи с получением 1,40 г (85%) ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 85) в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H43N3O4; 593,3; обнаружено: 594,0 [М+Н]+, tR=11,18 мин (Способ 9) и 97% э.и. (хиральный способ).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,79 (ушир.с, 1Н), 9,16 (с, 2Н), 8,66 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,45-8,27 (м, 2Н), 7,89-7,69 (м, 4Н), 7,57-7,38 (м, 4Н), 7,18-7,02 (м, 2Н), 4,77-4,62 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,303,24 (м, 1Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,48-1,20 (м, 17Н), 0,96-0,82 (м, 3H).
Соединения 86-102, 104-158 и 296 получали из ^)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-8 с использованием общих методик 3 или 7, а затем 4 или 8.
^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (INT -10)
Получали с использованием общей методики 10: Из перемешанного раствора ^)-трет-бутил-2(((бензилокси)карбонил)-амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT-7, 0,96 г, 1,86 ммоль), (4-(трет-бутил)фенил)бороновой кислоты (0,43 г, 2,42 ммоль) и бикарбоната натрия (0,39 г, 4,66 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), THF (5 мл) и воде (5 мл) воздух вытесняли N2 в течение 5 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,136 г, 0,186 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 110°C в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл) и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой (100 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (ЕА/изогексаны) с получением 757 мг (70%) ^)-трет-бутил-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-10 в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C35H39N3O4: 565,3; m/z не наблюдали, tR=3,39 мин (Способ 8).
^)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (INT-11)
К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(третбутил)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT-10, 757 мг, 1,34 ммоль) в ЕА (100 мл) добавляли Pd/C (142 мг, 0,13 ммоль) и из суспензии воздух вытесняли Н2. Смесь энергично перемешивали в атмо
- 47 030857 сфере Н2 в течение ночи, затем фильтровали через целит и концентрировали фильтрат с получением 532 мг (88%) (8)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT11. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C27H33N3O2: 431,3; обнаружено: 432,0 [М+Н]+, tR=2,01 мин (Способ 4).
Соединения 159-181 получали из ^)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропаноата INT-11 с использованием общих методик 3 или 7, а затем 4 или 8.
Соединение 182 получали по аналогии с соединением 165, используя в качестве исходного вещества да-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноат.
Соединение 183 получали из ^)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)-2-(4гидроксибензамидо)-пропановой кислоты (соединение 114) с использованием общей методики 13.
Соединения 184-190 получали из ^)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)-пропаноата INT-9 с последовательным использованием общих методик 13 и 8.
Соединение 191 получали по аналогии с соединением 85, используя в качестве исходного вещества ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноат.
(S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3 -(4-(5 -(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 192)
Перемешиваемый раствор ^)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноата (INT-9, 5,50 г, 11,23 ммоль) и 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2,13 г, 11,57 ммоль) в DMF (50 мл) и DIEA (6,22 мл, 33,70 ммоль) обрабатывали порциями HATU (4,48 г, 11,79 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывали водой (200 мл) и изогексанами (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Продукт собирали путем фильтрования, промывали изогексанами (2x30 мл), водой (2x50 мл), затем МеОН (20 мл) и изогексанами (30 мл). Сложный эфир поглощали DCM (50 мл) и обрабатывали TFA (10 мл). Спустя 1 ч дополнительно добавляли TFA (15 мл). Спустя еще 5 ч смесь обрабатывали толуолом (20 мл) и концентрировали. Остаток промывали ацетонитрилом (25 мл), затем поглощали DMSO (20 мл), затем обрабатывали водой (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Продукт собирали путем фильтрования, промывали водой (4x50 мл), затем ацетонитрилом (3x30 мл), и сушили в вакуумной печи с получением 5,30 г (75%) ^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C35H41N3O4S: 599,3; m/z не наблюдали, tR=11,10 мин (Способ 10). Хиральная чистота составила 98% э.и. (хиральный способ).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,87 (с, 1Н), 9,17 (с, 2Н), 8,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,47-8,17 (м, 2Н), 7,96-7,71 (м, 2Н), 7,64 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,55-7,29 (м, 2Н), 7,26-7,02 (м, 2Н), 6,93 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,794,48 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,27 (дд, J=13,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,12 (дд, J=13,9, 10,6 Гц, 1Н), 1,90-1,58 (м, 2Н), 1,58-1,01 (м, 17Н), 1,01-0,69 (м, 3H).
Соединение 193 получали по аналогии с 192, используя в качестве исходного вещества ^)-третбутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноат.
Трет-бутил-(4-(трет-бутил)бензоил)Ж-тирозинат
Получали с использованием общей методики 7. К раствору 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (8,3 г, 46,4 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли HATU (19,2 г, 50,6 ммоль), TEA (17,6 мл, 126,4 ммоль) и ^)-третбутил-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-пропаноат (10,0 г, 42,1 ммоль). Спустя 5 ч реакционную смесь разбавляли ЕА, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, а затем сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 12,9 г (69%) третбутил-(4-(трет-бутил)бензоил)Ж-тирозината. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C24H31NO4: 397,5; m/z не наблюдали, tR=3,59 мин (Способ 1).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,04 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 6,78-6,70 (м, 2Н), 6,59 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,91 (дт, J=7,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,15 (кв.д, J=14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенилпропаноат (INT-12)
- 48 030857
Получали с использованием общей методики 9. К раствору трет-бутил-(4-(трет-бутил)бензоил)^тирозината (8,0 г, 17,9 ммоль) добавляли DIEA (3,7 мл, 1,2 ммоль) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (7,0 г, 19,7 ммоль). После перемешивания в течение 36 ч реакционную смесь разбавляли DCM, затем промывали 10% водной лимонной кислотой и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 9,5 г (100%) трет-бутил^)-2-(4-(трет-бутил)-бензамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-12, который использовали без дополнительной очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C25H30F3NO6S: 529,6; m/z не наблюдали, tR=4,42 мин (Способ 1).
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,22-7,16 (м, 2Н), 6,69 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,94 (дт, J=6,9, 5,9 Гц, 1Н), 3,24 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (INT -13)
В дегазированный раствор ^)-2-(4-(трет-бутил)-бензамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата I(NT-12, 9,5 г, 2 4 ммоль), KOAc (7,0 г, 72 ммоль), и бис (пинаколато) борана (9,1 г, 36 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,87 г, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли ЕА, затем промывали насыщенным водным NaHCO3 и Н2О. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 7,2 г (60%) трет-бутил-^)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-13. LCMSESI (m/z) рассчитано для C30H42BNO5: 507,5; m/z не наблюдали, tR=4,53 мин (Способ 1).
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 1,12-1,61 (м, 2Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,59 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 5,05-4,92 (м, 1Н), 3,27 (кв.д, J=13,7, 5,4 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,36 (м, 21Н).
Трет-бутил-^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноат (INT14)
Получали с использованием общей методики 10. В дегазированный раствор ^)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (INT-13, 1,0 г, 2,0 ммоль), Na2HCO3 (420 мг, 3,9 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (615 мг, 2,2 ммоль) в ACN/THF/H2O=2/2/1 добавляли Pd(dppf)Cl2 (14 0 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в DCM и промывали Н2О. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали методом хроматографии ЕА/гексаны) с получением 630 мг (58%) трет-бутил-^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноата INT-14. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C28H32BrN4O3: 538,5; m/z не наблюдали, tR=4,66 мин (Способ 1).
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84-8,78 (с, 2Н), 8,31 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 7,75-7,64 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,30 (дд, J=12,9, 7,1 Гц, 2Н), 6,65 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,10-4,94 (м, 1Н), 3,43-3,20 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н).
Соединения 194-236 получали из трет-бутил-^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-пропаноата INT-14 с последовательным использованием общих методик 10 и 8.
Трет-бутил-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)^-тирозинат
Получали с использованием общей методики 7. К раствору 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой ки
- 49 030857 слоты (1,93 г, 10,0 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли HATU (4,56 г, 12,0 ммоль) и TEA (4,18 мл, 30,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и добавляли ^)-трет-бутил2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноат (2,37 г, 10,0 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь вливали в 400 мл воды со льдом и фильтровали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в DCM и ЕА, сушили над MgSO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 3,6 г (89%) трет-бутил-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)-Р-тирозината. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H29nO4S: 403,2; обнаружено: 426,1 [M+Na]+, tR=9,07 мин (Способ 2).
Трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноат (INT-15)
Получали с использованием общей методики 9. К раствору трет-бутил-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбонил)-Р-тирозината (3,52 г, 8,72 ммоль) добавляли DIEA (4,56 мл, 26,17 ммоль) и N-фенил бис(трифторметансульфонимид) (3,27 г, 9,16 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли DCM, а затем промывали насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии с получением 4,10 г (87,6%) трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-15. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C23H28F3NO6S2: 535,1; m/z не наблюдали, tR=4,22 мин (Способ 3).
Трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (INT-16)
В дегазированный раствор трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата (INT-15, 3,89 г, 7,26 ммоль), KOAc (2,14 г, 21,79 ммоль) и бис(пинаколато)борана (2,40 г, 9,44 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,27 г, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь вливали в 600 мл воды со льдом, и фильтровали твердое вещество. Осадок разбавляли ЕА, сушили над MgSO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 3,68 г (99%) трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаноата INT-16. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C28H40BNO5S: 513,3; m/z не наблюдали, tR=4,51 мин (Способ 3).
Трет-бутил-^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноат (INT-17)
Получали с использованием общей методики 10. В дегазированный раствор трет-бутил-^)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (INT-16, 510 мг, 1,0 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (570 мг, 2,0 ммоль) в
ACN/THF/насыщенный водный NaHCO3=2/2/1 (10 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (30 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и ЕА (50 мл) и фильтровали через целит. Водный слой экстрагировали ЕА (3x30 мл), объединенный органический слой сушили над MgSO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 342 мг (63%) трет-бутил-^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C26H30BrN3O3: 543,1; обнаружено: 488,0 [M-tBu+H]+, tR=10,95 мин (Способ 2).
Соединения 237-247 получали из трет-бутил-^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17 с последовательным использованием общих методик 10 и 8.
- 50 030857
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5 -цианпиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (INT -18)
Получали с использованием общей методики 1. В дегазированный раствор (S)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноата (INT-14, 100 мг, 0,190 ммоль) и Zn(CN)2 (44 мг, 0,370 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли Pd(Ph3)4 (2 мг, 0,002 ммоль). Смесь нагревали в течение 45 мин при 80°C в микроволновом реакторе, а затем распределяли между DCM и Н2О. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 75 мг (84%) трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-цианпиримидин-2ил)фенил)пропаноата INT-18. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C29H32M4O3: 484,60; m/z не наблюдали, tR=4,17 мин (Способ 1).
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (с, 2Н), 8,38 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,77 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,96 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 3,27 (дд, J=13,1, 8,0 Гц, 2Н), 1,37 (д, J=34,5 Гц, 9Н), 1,26 (д, J=21,0 Гц, 9Н).
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-^-гидроксикарбамимидоил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноат
Получали с использованием общей методики 2. Раствор ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5цианпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT-18, 35 мг, 0,07 ммоль), гидроксиламина (25 мкл, 0,36 ммоль, 50% раствор в Н2О) и NEt3 (11 мкл, 0,08 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревали при 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в DCM и промывали Н2О с получением 22 мг третбутил-^)-2-(4-(трет-бутил) бензамидо)-3-(4-(5-^-гидроксикарбамимидоил)пиримидин-2-ил) фенил) пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C29H35N5O4: 517,6; обнаружено 462,2 tR=3,72 мин (Способ 1).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (с, 2Н), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,67 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 2Н), 7,40 (дд, J=9,2, 8,0 Гц, 2Н), 7,34 (дд, J=10,3, 8,4 Гц, 2Н), 6,74 (дд, J=7,1, 4,7 Гц, 1Н), 5,00 (кв, J=5,6 Гц, 1Н), 2,83 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,28 (д, J=22,0 Гц, 9Н).
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(5-гексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноат (соединение 248)
Получали с использованием общей методики 5. Раствор гептановой кислоты (7 мг, 0,05 ммоль), HOBt (12 мг, 0,09 ммоль) и EDC (13 мг, 0,09 ммоль) нагревали при 80°C в течение 2 ч.
Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученную смесь растворяли в EtOH (2 мл) и нагревали в течение 45 мин при 80°C в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали и очищали методом препаративной HPLC с получением 1,5 мг трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(5-гексил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H45N5O4: 611,8; m/z не наблюдали, tR=5,5 мин (Способ 1).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,45 (с, 2Н), 8,44 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 5,04 (дд, J=12,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,37 (ддд, J=18,9, 13,8, 5,5 Гц, 2Н), 3,02 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,92 (дт, J=15,3, 7,5 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,44-1,28 (м, 15Н), 0,93 (т, J=7,1 Гц, 3H).
С ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(5-гексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата снимали защиту с использованием общей методики 8 с получением 1,4 мг (6% всего) ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5-(5-гексил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 248). LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C32H37N5O4: 555,68; m/z не наблюдали, tR=11,03 мин (Способ 2).
- 51 030857
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,41 (с, 2Н), 8,47 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (дд, J=15,1, 8,4 Гц, 4Н), 6,60 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 5,21-4,95 (м, 1Н), 3,43 (ддд, J=20,0, 14,0, 5,6 Гц, 2Н), 3,05-2,90 (м, 2Н), 1,98-1,76 (м, 2Н), 1,55-1,22 (м, 15Н), 0, 91 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноат
Получали с использованием общей методики 10. К дегазированному раствору трет-бутил-^)-3-(4(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата (INT-17, 180 мг, 0,3 ммоль), карбонат натрия (70 мг, 0,7 ммоль) и 4-гидроксифенилбороновой кислоты (55 мг, 0,4 ммоль) в 5 мл ACN/THF/H2O=2/2/1 добавляли Pd(dppf)Cl2 (24 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтровали через целит, концентрировали, затем растворяли в DCM и промывали Н2О. Органический слой концентрировали и очищали методом препаративной HPLC с получением 131 мг (78%) трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C32H35N3O4S: 557,7; m/z не наблюдали, tR=4,08 мин (Способ 1).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (с, 2Н), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,40-7,31 (м, 3H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,00 (дд, J=12,9, 5,8 Гц, 1Н), 3,28 (кв.д, J=13,8, 5,6 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,39 (с, 9.Н).
(S)-2-(5 -(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3 -(4-(5 -(4-(децилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 249)
Получали с использованием общей методики 12. К раствору трет-бутил-^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (20 мг, 0,04 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 1-бромдекан (8 мкл, 0,05 ммоль) и K2CO3 (8 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 18 ч, затем разбавляли DCM и промывали Н2О. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. С неочищенного вещества снимали защиту с использованием общей методики 8, а затем очищали методом препаративной HPLC с получением 3,9 мг (17%) ^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(децилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 249). LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H47N3O4S: 641,9; m/z не наблюдали, tR= 13,49 мин (Способ 2).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 2Н), 8,36 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,13 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,01 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,44 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 1,91-1,72 (м, 2Н), 1,47 (дд, J=15,0, 7,3 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,28 (с, 12Н), 0, 88 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Соединения 250-252 получали из трет-бутил-^)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата с использованием общей методики 12, а затем общей методики 8.
^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 253)
Получали с использованием общей методики 11. В дегазированный раствор INT-14 (50 мг, 0,09 ммоль), трет-бутоксида натрия (18 мг, 0,19 ммоль) и гидрохлорида 4-трет-бутилпиперидина (23 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (9 мг, 0,01 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(^№ диметиламино)бифенил (6 мг, 0,015 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 45 мин при 120°C в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали методом препаративной HPLC. С выделенного промежуточного
- 52 030857 продукта снимали защиту с использованием общей методики 8 с получением 2,9 мг (6%) ^)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3 -(4-(5-(4-(трет-бутил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 253). LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C33H42N4O3: 542,7; обнаружено 543,3 [М+Н]+, tR=10,79 мин (чистота).
'И-ЯМП’ (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 2Н), 8,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (дд, J=11,3, 8,4 Гц, 4Н), 6,79 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,18 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 3,89 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 3,47 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=11,5 Гц, 2Н), 1,88 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,52-1,37 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,24 (дд, J=24,7, 12,8 Гц, 1Н), 0,92 (с, 9Н).
Соединение 254 получали из INT-14 с использованием общей методики 11, а затем общей методики 8. Трет-бутил-^)-3-(4-(5-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноат
К раствору трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-цианпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT-18, 34 мг, 0,07 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли NH4Cl (7,5 мг, 1,4 ммоль) и NaN3 (7 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч, затем разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали методом препаративной HPLC с получением 4,6 мг (12%) трет-бутил-^)-3-(4-(5-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-2-ил)фенил)-2-(4(трет-бутил)бензамидо)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C29H33N7O3: 527,6; m/z не наблюдали, tR=3,83 мин (Способ 1).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,35 (с, 2Н), 8,42 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,13 (дд, J=14,4, 7,1 Гц, 1Н), 3,28 (ддд, J=21,0, 13,6, 6,7 Гц, 2Н), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Соединение 255 получали из трет-бутил-^)-3-(4-(5-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-2-ил)фенил)-2-(4(трет-бутил) бензамидо) пропаноата с использованием общей методики 12, а затем общей методики 8.
Соединение 256 получали из INT-14 и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин1-она с использованием общих методик 10, 12 и 8.
Соединение 257 получали из INT-14 и сложного пинаколового эфира 6-гидроксипиридин-3бороновой кислоты с использованием общих методик 10, 12 и 8.
Соединение 258 получали из INT-13 и 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина с использованием общей методики 10, а затем общей методики 8.
Соединения 259 и 260 получали из INT-14 и соответствующей бороновой кислоты с использованием общих методик 10, а затем 8.
Трет-бутил-4-(4-(гептилокси)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-(гептилокси)бензола (447 мг, 1,65 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли трет-бутил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (330 мг, 1,65 ммоль), йодид меди (I) (31,4 мг, 0,17 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (234 мг, 1,65 ммоль) и карбонат калия (456 мг, 3,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 16 ч.
Реакционную смесь пропускали через слой целита, элюировали ЕА (50 мл). Органические слои промывали хлоридом аммония (25 мл), водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), а затем сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 602 мг (89%) трет-бутил-4-(4-(гептилокси)фенил)-3оксопиперазин-1-карбоксилата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H34N2O4: 390,5; обнаружено 319,0 [М+Н]+, tR=2,90 мин (Способ 4).
-(4-(Г ептилокси)фенил)пиперазин-2-он
К трет-бутил-4-(4-(гептилокси)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилату (540 мг, 1,38 ммоль) добавляли 4 М HCl в диоксане (2,07 мл, 8,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок фильтровали, промывали гексаном (5 мл) и сушили. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (DCM/MeOH/NH4=79/20/1) с получением 325 мг (80%) 1(4-(гептилокси)фенил)пиперазин-2-она в виде бесцветного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчи
- 53 030857 тано для C17H26N2O2: 290,4; обнаружено 291,0 [М+Н]+, tR=1,49 мин (Способ 4).
Соединение 261 получали из INT-12 и 1-(4-(гептилокси)фенил)пиперазин-2-она с использованием общих методик 11 и 8.
Соединение 262 получали аналогичным образом из INT-12 и 1-(4-(гептилокси)фенил)имидазолидин-2-она с использованием общих методик 11 и 8.
Соединение 263 получали с использованием (Б)-метил-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропаноата гидрохлорида, 4-(трет-бутил)бензойной кислоты и 1-(4-(гептилокси)фенил)пиперидин-4-она с использованием общих методик 7, 14, 15, а затем 4.
Трет-бутил-4-(4-(гептилокси)фенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-(гептилокси)бензола (668 мг, 2,46 ммоль) в THF (5 мл) при -78°C добавляли бутиллитий (985 мкл, 2,46 ммоль). Спустя 30 мин добавляли раствор трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилата (491 мг, 2,46 ммоль) в THF (2 мл). Спустя 10 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в NH4Cl (50 мл) и экстрагировали Et2O (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (5-70% АсМе в изогексанах) с получением 0,4 г (33%) трет-бутил-4-(4-(гептилокси)фенил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C23H37NO4: 391,5; обнаружено 414,0 [M+Na]+, tR=2,24 мин (Способ 4).
4-(4-(Г ептилокси)фенил)пиперидин (INT -19)
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(4-(гептилокси)фенил)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата (388 мг, 0,99 ммоль) и триэтилсилана (791 мкл, 4,95 ммоль) в DCM (2 мл), охлажденному до -30°C, медленно по каплям добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (379 мкл, 4,95 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом/NaOH (50 мл/5 мл, 2 М) и экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой (50 мл) и NaHCO3 (20 мл), сушили над MgSO4 и упаривали с получением 166 мг (58%) 4-(4-(гептилокси)фенил)пиперидина INT-19 в виде белого восковидного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C18H29NO: 275,4; обнаружено 276,0 [М+Н]+, tR=2,88 мин (Способ 11).
Соединение 264 получали с использованием INT-12 и INT-19 с использованием общих методик 11, а затем 8.
Соединение 265 получали по аналогии с 264 с использованием INT-12 и 3-(4(гептилокси)фенил)пирролидина с использованием общих методик 11, а затем 8.
Соединение 266 получали с использованием INT-12 и 1-([1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазина с использованием общих методик 11, а затем 8.
Соединение 267 получали с использованием INT-12, трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1карбоксилата и 1-бромгептана с использованием общих методик 12, 8, 11, а затем 8.
Соединение 268 получали с использованием INT-12, трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилата и 1бром-4-(гептилокси)бензола с использованием общих методик 11, 8, 11, а затем 8.
Соединение 269 получали с использованием 5-бром-2-йодпиридина, INT-13 и (4(гептилокси)фенил)бороновой кислоты с последовательным использованием общих методик 10, 10 и 8.
Соединение 270 получали с использованием 5-бром-2-йодпиридина, (4-
(гептилокси)фенил)бороновой кислоты и INT-13 с последовательным использованием общих методик
10, 10, и 8.
Соединение 271 получали с использованием 5-бром-2-йодпиримидина, (4-
(гептилокси)фенил)бороновой кислоты и INT-13 с последовательным использованием общих методик
10, 10, и 8.
Соединение 272 получали с использованием 2-бром-5-йодпиразина, (4-
(гептилокси)фенил)бороновой кислоты и INT-13 с последовательным использованием общих методик
10, 10, и 8.
Соединение 273 получали с использованием 3-хлор-6-йодпиридазина, (4-
(гептилокси)фенил)бороновой кислоты и INT-13 с последовательным использованием общих методик 10, 10, и 8.
- 54 030857
3-(4-Бромфенил)-6-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-триазин (INT-20)
К перемешиваемому раствору 4-бромбензогидразида (1,85 г, 8,62 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин, затем добавляли 2-бром-1-(4-(гептилокси)фенил)этанон (INT-4, 1,35 г, 4,31 ммоль) и ацетат натрия (0,389 г, 4,74 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, полученный осадок фильтровали и промывали изогексанами (20 мл), а затем сушили. Твердое вещество растворяли в NMP и нагревали до 120°C в течение 16 ч. Неочищенное вещество охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Et2O (4 мл), фильтровали, растирали с этанолом (3x2 мл), фильтровали и сушили с получением 241 мг (13%) 3-(4-бромфенил)-6-(4-(гептилокси)фенил)1,2,4-триазина INT-20 в виде оранжевого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H24BrN3O: 425,1; обнаружено 426,3 [М+Н]+, tR=3,40 мин (Способ 8).
Соединение 274 получали по аналогии с 79 с использованием 3-(4-бромфенил)-6-(4(гептилокси)фенил)-1,2,4-триазина INT-20 вместо 2-(4-бромфенил)-4-(4-(гептилокси)фенил)тиазола.
6-(4-Бромфенил)-3-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-триазин (INT-21)
К перемешиваемому раствору 4-(гептилокси)-бензогидразида (400 мг, 1,60 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин, затем добавляли 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (222 мг, 0,80 ммоль) и ацетат натрия (72,1 мг, 0,88 ммоль), и нагревали раствор с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, полученные кристаллические вещества фильтровали, промывали изогексанами (20 мл) а затем сушили с получением 108 мг (31%) 6-(4-бромфенил)-3-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4-триазина INT-21. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H24BrN3O: 425,1; обнаружено 426,1 [М+Н]+, tR=3,38 мин (Способ 8).
Соединение 275 получали по аналогии с 274 с использованием 6-(4-бромфенил)-3-(4(гептилокси)фенил)-1,2,4-триазина INT-21 вместо 3-(4-бромфенил)-6-(4-(гептилокси)фенил)-1,2,4триазина.
Соединение 276 получали с использованием 274 с использованием общих методик 7 и 8.
Соединения 277 и 278 получали с использованием INT-16 и 5-бром-2-йодпиридина с последовательным использованием общих методик 10, 10 и 8.
Соединения 279 и 280 получали с использованием INT-16 и 3-хлор-6-йодпиридазина с последовательным использованием общих методик 10, 10 и 8.
Соединения 281 и 282 получали с использованием INT-16 и 2-бром-5-йодпиразина с последовательным использованием общих методик 10, 10 и 8.
Соединение 283 получали из соединения 279 и трет-бутилглицината с последовательным использованием общих методик 7 и 8.
Соединение 284 получали из соединения 281 и трет-бутилглицината с последовательным использованием общих методик 7 и 8.
Соединение 285 получали из соединения 277 и трет-бутилглицината с последовательным использованием общих методик 7 и 8.
2-(4-(Гептилокси)фенил)-2-оксоэтил-4-бромбензоат
К раствору 2-бром-1-(4-(гептилокси)фенил)этанона (INT-4, 1,3 г, 4,2 ммоль) и 4-бромбензойной кислоты (0,70 г, 3,5 ммоль) в ACN (30 мл) добавляли TEA (0,72 мл, 5,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи, смесь вливали в водн. лимонную кислоту и ЕА, а затем перемешивали в течение 10 мин, после чего твердое вещество собирали путем фильтрования. Осадок на фильтре промывали водой и изогексанами, а затем сушили с получением 905 мг (57%) 2-(4-(гептилокси)фенил)-2-оксоэтил-4бромбензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H25BrO4: 432,1; обнаружено 433,2 [М+Н]+, tR=3,24 мин (Способ 8).
- 55 030857
2-(4-Бромфенил)-5-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазол
К раствору 2-(4-(гептилокси)фенил)-2-оксоэтил-4-бромбензоата (905 мг, 2,09 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли CH3COONH4 (1600 мг, 20,9 ммоль). После нагревания в течение ночи при 115°C реакционную смесь разбавляли водн. NaHCO3 и экстрагировали введением в DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенную реакционную смесь очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 370 мг (33%) 2-(4-бромфенил)-5-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазола.
LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H25BrN2O: 412,1; обнаружено 413,2 [М+Н]+, tR=2,33 мин (Способ 8). 2-(4-Бромфенил)-5-(4-(гептилокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол
К раствору 2-(4-бромфенил)-5-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазола (370 г, 900 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли NaH (40 мг, 980 ммоль). Спустя 2 ч по каплям добавляли 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (160 г, 990 ммоль) в THF (2 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали водн. NaHCO3. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 32 мг (65%) 2-(4бромфенил)-5-(4-(гептилокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазола в виде рыжеватого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C28H39BrN2O2Si: 542,2; обнаружено 543,3 [М+Н]+, tR=3,35 мин (Способ 8).
^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-имидазол-2-ил)фенил)пропаноат
Перемешанную суспензию цинка (68 мг, 1,03 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали I2 (12 мг, 0,05 ммоль). После исчезновения окрашивания, добавляли (да-метил-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3йодпропаноат (110 мг, 0,34 ммоль) и еще I2 (12 мг, 0,05 ммоль). Спустя 30 мин из смеси вытесняли воздух, а затем добавляли 2-(4-бромфенил)-5-(4-(гептилокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-имидазол (170 мг, 0,31 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (7 мг, 0,02 ммоль) и Pd2(dba)3 (8 мг, 7,8 мкмоль). После дополнительного вытеснения воздуха добавляли DMF (2 мл) и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом колоночной хроматографии (ЕА/гексан) с получением 55 мг (25%) ^)-метил-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пропаноата в виде бесцветного масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H55N3O6Si: 665,9; обнаружено 666,4 [М+Н]+, tR=3,10 мин (Способ 8).
^)-метил-2-амино-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пропаноат
^)-метил-2-амино-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пропаноат получали из ^)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пропаноата с использованием общей методики 8. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C26H33N3O3: 435,6; обнаружено 436,3 [М+Н]+, tR=1,43 мин (Способ 8).
Гидрохлорид ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)фе- 56 030857 нил)пропановой кислоты (соединение 286)
К раствору 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (25 мг, 0,14 ммоль), ^)-метил-2-амино-3-(4-(4-(4(гептилокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пропаноата (55 мг, 0,13 ммоль) и TEA (53 мкл, 0,38 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (53 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли в DCM и промывали водн. NaHCO3. Органический слой сушили, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 14 мг (17%) метил (S)-2(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пропаноата. LCMSESI (m/z) рассчитано для C37H45N3O4: 595,8; обнаружено 596,4 [М+Н]+, tR=2,33 мин. (Способ 8).
С выделенного промежуточного сложного эфира снимали защиту с использованием общей методики 4 с получением 14 мг (17,5%) гидрохлорида ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4-(4(гептилокси)фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 286) в виде светлорыжеватого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H43N3O4: 581,8; обнаружено 582,4 [М+Н]+, tR=6,56 мин (Способ 9).
4-Бром-1 -(4-(гептилокси)фенил)-1 Н-имидазол
-Вг
Во флакон загружали (4-(гептилокси)фенил)бороновую кислоту (1,00 г, 4,24 ммоль), 4-бром-1Нимидазол (0,31 г, 2,1 ммоль), Cu-(TMEDA)2 (OH)2Cl2 (0,10 г, 0,21 ммоль) и DCM (12 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 42 ч, смесь очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 80 мг неочищенного продукта. Путем дополнительной очистки методом хроматографии (CAN/DCM) получали 42 мг (6%) 4-бром-1-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазола в виде бесцветного масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C16H21BrN2O: 336,1; обнаружено 337,1 [М+Н]+, tR=2,71 мин (Способ 8).
^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(1-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 287)
I он HN_O
Получали с использованием общей методики 10. Во флакон с INT-13 (96 мг, 0,19 ммоль) и 4-бром1-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазолом (64 мг, 0,19 ммоль) в THF/CAN/H2O=2/2/1 (3 мл) добавляли Na2CO3 (40 мг, 0,38 ммоль). Из реакционной смеси вытесняли воздух, и добавляли Pd(dppf)Cl2 (14 мг, 0,02 ммоль).
После нагревания при 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе, смесь разбавляли ЕА, промывали водн. NaHCO3, сушили над MgSO4 и концентрировали. Путем очистки методом хроматографии (ЕА/гексаны) получали 14 мг (12%) промежуточный продукт, трет-бутил-^)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(1-(4-(гептилокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)пропаноат, в виде белого твердого вещества.
С промежуточного продукта снимали защиту в соответствии с общей методикой 8 с получением 9 мг (8%) ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-( 1 -(4-(гептилокси)фенил)-1 Н-имидазол-4-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 287) в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H43N3O4: 581,3; обнаружено 582,2 [М+Н]+, tR=8,33 мин (Способ 9).
^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-( 1 -(4'-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 288)
Получали с использованием общей методики 10. Во флакон с INT-13 (100 мг, 0,20 ммоль) и 4-бром- 57 030857
1-(4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразолом (63 мг, 0,201 ммоль) в ACN/H2O=2/1 (3 мл) добавляли нас. водн. NaHCO3 (670 мкл, 0,60 ммоль). Из реакционной смеси вытесняли воздух и добавляли Pd(dppf)Cl2 (15 мг, 0,02 ммоль). После нагревания при 120°C в течение 60 мин в микроволновом реакторе смесь разбавляли DCM, промывали водн. NaHCO3, пропускали через картридж для фазовой сепарации и концентрировали. Путем очистки методом хроматографии (ЕА/гексан) получали 58 мг (47%) промежуточного продукта, трет-бутил- ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(1-(4'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)фенил)пропаноата, в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H43N3O3: 613,8; обнаружено 614,0 [М+Н]+, tR=3,02 мин (Способ 8). Промежуточный продукт перемешивали в 4 М HCl в диоксане в течение 132 ч и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали гексаном с получением 13 мг твердого продукта. Фильтрат наносили на колонку с сильным анионообменником (SAX), промывали МеОН и элюировали 5% АсОН в МеОН. Элюируемые жидкости объединяли с растиранием твердого вещества и концентрировали в условиях вакуума с получением 18 мг (32%) ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(1-(4'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 288) в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H35N3O3: 557,3; обнаружено 558,0 [М+Н]+, tR=9,37 мин (Способ 9).
Метил-2-(4-бромфенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)ацетат
Получали с использованием общей методики 7. К раствору гидрохлорида метил-2-амино-2-(4бромфенил)ацетата (730 мг, 2,6 ммоль), 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (480 мг, 2,6 ммоль) и TEA (1090 мкл, 7,8 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HATU (1090 мг, 2,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разбавляли ЕА (100 мл) и промывали 1 М HCl (100 мл) и солевым раствором. Органический слой сушили над Mg2SO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 900 мг (76%) метил-2-(4-бромфенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)ацетата в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C18H20BrNO3S: 410,3; обнаружено 412,0 [М+2]+, tR=2,71 мин (Способ 8).
Метил-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1 ,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)ацетат
Получали с использованием общей методики 10. Из раствора 2-(4-бромфенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)ацетата (900 мг, 2,2 ммоль), KOAc (650 мг, 6,6 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (670 мг, 2,6 ммоль) в DMSO (10 мл) при 40°C вытесняли воздух. Добавляли PdCl2dppf (80 мг, 0,11 ммоль), и нагревали смесь при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали методом хроматографии (ЕА/гексан в 1% TEA) с получением 491 мг (41%) метил-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата. LCMSESI (m/z) рассчитано для C24H32BNO5S: 457,4; обнаружено 458,0 [М+Н]+, tR=2,89 мин (Способ 8).
2-(4-(5-Бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) уксусная кислота
Получали с использованием общей методики 10. Смесь метил-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (320 мг, 0,71 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (220 мг, 0,78 ммоль) в THF (2 мл) и ACN (2 мл) обрабатывали насыщенным водн. NaHCO3 (1600 мкл, 1,40 ммоль) и вытесняли из нее воздух (барботирование N2). Добавляли PdCl2dppf (26 мг, 0,04 ммоль), и нагревали смесь при 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь вливали в Н2О (30 мл), подкисляли добавлением АсОН и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, упаривали и очищали методом хроматографии
- 58 030857 (ЕА/гексан в 1% АсОН) с получением 160 мг (46%) 2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C2iH20BrN3O3S: 473,0; обнаружено 474,0 [М+Н]+, tR=2,68 мин (Способ 8).
(S)-2-(5 -(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3 -(4-(5 -(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 289)
Получали с использованием общей методики 10. Из раствора 2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)2-(5-(трет-бутил)-тиофен-2-карбоксамидо)уксусной кислоты (160 мг, 0,34 ммоль), (4(гептилокси)фенил)бороновой кислоты (94 мг, 0,40 ммоль) и нас. водн. NaHCO3 (930 мкл, 0,84 ммоль) в ACN (1,5 мл) и THF (1,5 мл) вытесняли воздух (барботирование N2). Добавляли PdCl2 (dppf) (262 мг, 0,34 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 110°C в микроволновом реакторе в течение 50 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕА и Н2О. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан в 1% АсОН) с получением 113 мг (55%) 2(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-2-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)уксусной кислоты (соединение 289) в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C34H39N3O4S: 585,3; обнаружено 586,0 [М+Н]+, tR=3,37 мин (Способ 9).
^)-№(1-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)-1-оксопропан-2-ил)-4-(третбутил)бензамид
Раствор соединения 85 (245 мг, 0,413 ммоль) в DMF (5 мл) обрабатывали NH4Cl (180 мг, 3,3 ммоль), DIEA (760 мкл, 4,1 ммоль) и HATU (170 мг, 0,4 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл), промывали водн. 0,5 М HCl (100 мл) и солевым раствором (20 мл), а затем сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток повторно суспендировали в ACN (4 мл) с получением 204 мг (77%) ^)-№(1-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)-1-оксопропан2-ил)-4-(трет-бутил)бензамида в виде ярко-белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H44N4O3: 592,3; обнаружено 593,0 [М+Н]+, tR=3,43 мин (Способ 6).
^)-метил-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)-4-(4-гидроксифенил)бутаноат
Получали с гидроксифенил)бутаноата гидрохлорида (2,1 г, 8,7 ммоль), 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (1,6 г, 9,0 ммоль) и DIEA (3,5 мл, 18,8 ммоль) в DMF (20 мл) и DCM (20 мл) обрабатывали HATU (3,3 г, 8,5 ммоль). Спустя 1 ч смесь вливали в 1 М HCl (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 1 М HCl (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (20 мл), а затем сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 2,3 г (72%) ^)-метил-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)-4-(4-гидроксифенил)бутаноата в виде белых игл. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H27NO: 369,4, обнаружено 370,0 [М+Н]+, tR=2,52 мин (Способ 6).
^)-метил-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)-4-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)бутаноат
Получали с использованием общей методики 9. Перемешанный раствор ^)-метил-3-(4-(третбутил)бензамидо)-4-(4-гидроксифенил)бутаноата (2,30 г, 6,3 ммоль) в DCM (25 мл) обрабатывали DIEA (1,4 мл, 7,6 ммоль), а затем 1,1,1-трифтор-№фенил-№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (2,5 г, 6,9 ммоль). Спустя 18 ч реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл), Н2О (50 мл) и NaHCO3 (75 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Органический слой выделяли, промывали NaHCO3 (100 мл), сушили
- 59 030857 над MgSO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 2,5 г (75%) (Б)-метил-3-(4-(трет-бутил) бензамидо)-4-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-бутаноата в виде вязкого масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C23H26F3NO6S: 501,5, обнаружено 502 [М+Н]+, tR=3,20 мин (Способ 6).
^)-метил-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутаноат
Во флакон в атмосфере N2 добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (530 мг, 2,1 ммоль), ^)-метил-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)-4-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)бутаноат (810 мг, 1,6 ммоль), KOAc (280 мг, 4,8 ммоль) и DMSO (14 мл). Из раствора вытесняли воздух. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (59 мг, 0,08 ммоль) и нагревали раствор до 80°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕА (100 мл) и промывали нас. водн. NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 446 мг (57%) ^)-метил-3-(4-(третбутил)бензамидо)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенила) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C28H38BNO5: 479,4, обнаружено 480,3 [М+Н]+, tR=2,86 мин (Способ 6).
^)-метил-4-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)бутаноат
Получали с использованием общей методики 10. Во флакон добавляли ^)-метил-3-(4-(третбутил)бензамидо)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) (390 мг, 0,81 ммоль), 5бром-2-йодпиримидин (240 мг, 0,85 ммоль), Na2CO3 (170 мг, 1,6 ммоль), THF (1,5 мл), ACN (1,5 мл) и Н2О (0,75 мл). Из раствора вытесняли воздух и добавляли PdCl2(dppf) (60 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 60 мин. Образец охлаждали, разбавляли ЕА (50 мл), и промывали нас. водн. NaHCO3 (30 мл). Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 205 мг (49%) (S)метил-4-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)бутаноата в виде бесцветного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C26H29BrN3O3: 510,4, обнаружено 512,2 [М+Н]+, tR=2,77 мин (Способ 6).
^)-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)-4-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)бутановая
Получали с использованием общих методик 10 и 4. Во флакон добавляли ^)-метил-4-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-(трет-бутил)бензамидо)бутаноат (180 мг, 0,35 ммоль), (4(гептилокси)фенил)бороновую кислоту (98 мг, 0,41 ммоль), Na2CO3 (73 мг, 0,69 ммоль), ACN (1,2 мл), THF (1,2 мл) и Н2О (0,7 мл). Из раствора вытесняли воздух, добавляли Pd(dppf)Cl2 (25 мг, 0,03 ммоль) и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 110°C в течение 80 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл) и промывали нас. водн. NaHCO3 (30 мл). Органические слои сушили над MgSO4, концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 44 мг промежуточного сложного метилового эфира. Твердое вещество растворяли в THF (1 мл) и 1 М LiOH (1 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, концентрировали, и добавляли 1 М HCl (1,5 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (2x5 мл) и гексаном (2x5 мл) с получением 19 мг (9%) ^)-3-(4-(трет-бутил) бензамидо)-4-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)бутановой кислоты (соединение 291) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H45N3O4: 607,8, обнаружено 608,4 [М+Н]+, tR=10,99 мин (Способ 10).
- 60 030857
5-Бром-2-хлор-4-метоксипиримидин
К перемешанному раствору 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (500 мг, 2,19 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 30% раствор метоксида натрия (0,40 мл, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 432 мг (88%) 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C5H4BrClN2O: 223,4; обнаружено 224,2 [М+Н]+, tR=7,66 мин (Способ 2).
-Бром-2-йод-4-метоксипиримидин
Получали с использованием общей методики 16: К перемешанному раствору 5-бром-2-хлор-4метоксипиримидина (100 мг, 0,447 ммоль) в 57% водн. HI (1,0 мл) добавляли йодид натрия (125 мг, 0,838 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч, охлаждали, затем гасили добавлением NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 22,0 мг (16%) 5-бром-2-йод-4метоксипиримидина в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C5H4BrIN2O: 314,9; обнаружено 315,9 [М+Н]+, tR=8,22 мин (Способ 2).
Л-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,25 (с, 1Н), 4,07 (с, 3H).
Трет-бутил-^)-3-(4-(5-бром-4-метоксипиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноат
Из
Получали с использованием общей методики 10:
смеси трет-бутил-^)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (INT-13, 30,0 мг, 0,06 ммоль), 5-бром-2-йод-4-метоксипиримидина (22,3 мг, 0,07 ммоль) и карбоната натрия (12,5 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (0,80 мл), THF (0,80 мл) и Н2О (0,40 мл) вытесняли воздух в течение 10 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (5 мг, 0,005 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 110°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли NaHCO3 (5 мл), экстрагировали ЕА (3x5 мл), объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 20,0 мг (60%) третбутил-^)-3-(4-(5-бром-4-метоксипиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C29H34BrN3O4: 568,5; обнаружено 514,2 [MtBu+H]+, tR=11,0 мин (Способ 2).
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-4-метоксипиримидин-2ил)фенил)пропаноат
трет-бутил-^)-3-(4-(5-бром-4(18,0 мг, 0,031 ммоль), (4Получали с использованием общей методики 10: Из смеси метоксипиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноата (гептилокси)фенил)бороновой кислоты (10,0 мг, 0,042 ммоль) и карбоната натрия (8,97 мг, 0,084 ммоль) в ацетонитриле (0,80 мл), THF (0,80 мл) и Н2О (0,40 мл) вытесняли воздух в течение 10 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (3,09 мг, 0,003 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 110°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 20,0 мг (60%) трет-бутил-^)2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-4-метоксипиримидин-2-ил)фенил)пропаноата в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C42H53N3O5: 679,8; иона не
- 61 030857 наблюдали, tR=13,83 мин (Способ 2). ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-4-метоксипиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 292)
ΌΗ
Получали с использованием общей методики 8:
Раствор трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил-4-метоксипиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (20,0 мг, 0,029 ммоль) в DCM (1 мл) обрабатывали TFA (0,350 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель концентрировали и очищали продукт методом препаративной HPLC с получением 15,0 мг (82%) ^)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-4-метоксипиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 2 92) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H45N3O5: 623,8; иона не наблюдали, tR=12,17 мин (Способ 2).
Соединение 293 получали с использованием трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-13 и 5-бром-2-хлор-Н^ диметилпиримидин-4-амина с последовательным использованием общих методик 10, 10 и 8.
Соединение 294 получали с использованием трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-13 и 5-бром-2-йод-4-метилпиридина с последовательным использованием общих методик 10, 10 и 8.
5-Бром-2-йод-4-(трифторметил)пиридин .CI
Вг‘
Получали с использованием общей методики 17:
К перемешанному раствору 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (150 мг, 0,576 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли йодид натрия (518 мг, 3,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°C и добавляли ацетилхлорид (26,0 мг, 0,345 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 80,0 мг (40%) 5-бром-2-йод-4-(трифторметил)пиридина в виде белого кристаллического твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. LCMSESI (m/z) рассчитано для C6H2BrF3IN: 351,9; обнаружено 352,5 [М+Н]+, tR=3,91 мин (Способ 1).
Соединение 295 получали с использованием трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT -13 и 5-бром-2-йод-4-(трифторметил)пиридина с последовательным использованием общих методик 10, 10 и 8.
^)-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)глицин (соединение 297)
Получали с использованием общих методик 7 и 8:
К раствору ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5 -(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 85 (185 мг, 0,312 ммоль), трет-бутил-2-аминоацетата гидрохлорида (52,2 мг, 0,312 ммоль) и DIEA (163 мкл, 0,935 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (124 мг, 0,327 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное вещество разбавляли ЕА (50 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением промежуточного сложного трет-бутилового эфира (110 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TFA (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенную смесь растворяли в DMSO (0,8 мл) и осаждали путем добавления воды (3 мл). Осадок фильтровали, промывали водой (3 мл) и гексаном (2x2 мл) с получением 58 мг (28%) ^)-(2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)глицина (соединение 297) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C39H46N4O5: 650,4; обнару
- 62 030857 жено 651,4 [М+Н]+, tR=10,43 мин (Способ 10). После расчета хиральная чистота составила 92% э.и. (хиральный способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 8,60 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,49-8,40 (м, 1Н), 8,35-8,25 (м, 2Н), 7,84-7,70 (м, 4Н), 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,48-7,41 (м, 2Н), 7,16-7,02 (м, 2Н), 4,90-4,75 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,93-3,75 (м, 2Н), 3,25 (дд, J=13,8, 3,8 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=13,7, 11,2 Гц, 1Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,51-1,21 (м, 17Н), 0,94-0,80 (м, 3H).
(8)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропановая кислота (соединение 298)
Получали с использованием общих методик 7 и 8:
К перемешиваемому раствору (8)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 85, 173 мг, 0,29 ммоль), трет-бутил-3аминопропаноата гидрохлорида (53 мг, 0,29 ммоль) и DIEA (153 мкл, 0,87 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (116 мг, 0,31 ммоль). Неочищенное вещество разбавляли ЕА (50 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением промежуточного сложного третбутилового эфира (122 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенную смесь растворяли в DMSO (0,8 мл) и осаждали добавлением воды (3 мл). Осадок фильтровали, промывали водой (3 мл) и гексаном (2x2 мл) с получением 48 мг (25%) (S)-3(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропановой кислоты (соединение 298) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H48N4O5: 664,4; обнаружено 665,4 [М+Н]+, tR=10,36 мин (Способ 10). После расчета хиральная чистота составила 92% э.и. (хиральный способ, изократическое элюирование 40% растворителя А и 60% растворителя В).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,26 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 8,51 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,40-8,25 (м, 2Н), 8,25- 8,14 (м, 1Н), 7,96-7,65 (м, 4Н), 7,65-7,36 (м, 4Н), 7,28-6,99 (м, 2Н), 4,84-4,64 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,32-3,24 (м, 2Н), 3,17 (дд, J=13,7, 4,4 Гц, 1Н), 3,06 (дд, J=13,7, 10,4 Гц, 1Н), 2,41 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 1,81-1,68 (м, 2Н), 1,50-1,20 (м, 17Н), 0,88 (т, J=6,7 Гц, 3H).
^)-4-(трет-бутил)-№-(3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)бензамид (соединение 299)
К раствору ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 85, 78,0 мг, 0,13 ммоль), метансульфонамида (20,0 мг, 0,21 ммоль) и DMAP (16,1 мг, 0,13 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли EDC (40,3 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (гексан/ЕА) с получением 36 мг (40%) (8)-4-(трет-бутил)N-(3 -(4-(5 -(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)-1 -(метилсульфонамидо)-1 -оксопропан-2ил)бензамида (соединение 299) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H46N4O5S: 670,3; обнаружено 671,3 [М+Н]+, tR=11,01 мин (Способ 10).
Соединения 300-304 получали из (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 85) с использованием общих методик 3 или 7, а затем 4 или 8.
Соединения 305-317 получали из (S)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)-2-(4изопропилбензамидо)пропановой кислоты (соединение 94) с использованием общих методик 3 или 7, а затем 4 или 8.
Соединение 318 получали из (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гексилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 225) с использованием общих методик 7, а
- 63 030857 затем 8.
^)-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)глицин (соединение 319)
Получали с использованием общих методик 7 и 4:
К раствору ^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192, 100 мг, 0,167 ммоль), метил-2-аминоацетата гидрохлорида (23,03 мг, 0,18 ммоль) и HATU (76 мг, 0,20 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли TEA (93 мкл, 0,67 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Реакционную смесь разбавляли ЕА (25 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (2x25 мл) и 1 М HCl (2x25 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением промежуточного сложного метилового эфира в виде бесцветного твердого вещества.
Твердое вещество растворяли в THF (3 мл), и добавляли 1 М LiOH (333 мкл, 0,33 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 добавлением 1 М HCl и удаляли THF в условиях вакуума. Остаток суспендировали в воде и фильтровали смесь в условиях вакуума. Твердое вещество подвергали азеотропной перегонке с МеОН и сушили в вакуумной печи с получением 48 мг (44%) ^)-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)глицина (соединение 319) в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H44N4O5S: 656,3; обнаружено 657,0 [М+Н]+, tR=10,34 мин (Способ 10). После расчета хиральная чистота составила 95% э.и. (хиральный способ).
1П-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,61 (с, 1Н), 9,16 (с, 2Н), 8,62 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,51-8,41 (м, 1Н), 8,36-8,26 (м, 2Н), 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,68 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,55-7,43 (м, 2Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 6,92 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,84-4,72 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,89-3,73 (м, 2Н), 3,22 (дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,102,96 (м, 1Н), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,31 (с, 17Н), 0,94-0,81 (м, 3H).
(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-глутамин (соединение 320)
Получали с использованием общих методик 7 и 8: К перемешанному раствору ^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192, 250 мг, 0,42 ммоль), ^)-трет-бутил-2,5-диамино-5-оксопентаноата гидрохлорида (109 мг, 0,46 ммоль) и TEA (145 мкл, 1,04 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли HATU (190 мг, 0,50 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл), промывали 1 М HCl (50 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали.
Неочищенный продукт растворяли в DCM (5 мл), и добавляли TFA (3 мл). Спустя 3 ч, добавляли толуол (10 мл), и удаляли растворитель. Соединение очищали методом препаративной HPLC с получением 78 мг (25%) (^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-глутамина (соединение 320) в виде белого порошка. LCMSESI (m/z) рассчитано для C40H49N5O6S: 727,3; обнаружено 728,0 [М+Н]+, tR=10,71 мин (Способ 10). Хиральная чистота составила 90% д.и. (хиральный способ).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,15 (с, 2Н), 8,56 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,42-8,34 (м, 1Н), 8,34-8,27 (м, 2Н), 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,66 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 6,90 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,81-4,65 (м, 1Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,20 (дд, J=14,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,07-2,96 (м, 1Н), 2,24-2,09 (м, 2Н), 2,06-1,93 (М, 1Н), 1,90-1,79 (м, 1Н), 1,78-1,68 (м, 2Н), 1,47-1,20 (м, 17Н), 0,93-0, 82 (м, 3H).
Соединения 321-326 получали из соединения 192 с использованием общих методик 3 или 7, а затем 4 или 8.
- 64 030857
^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (INT-22)
Получали с использованием общей методики 8. К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-2(((бензилокси)карбонил)-амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT8, 6,4 г, 10,26 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TFA (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли толуол (50 мл, а затем 2x30 мл) и удаляли растворитель в условиях вакуума. Вещество обрабатывали ультразвуком в DCM (20 мл) и добавляли ацетонитрил (30 мл). Под током воздуха частично удаляли DCM до начала формирования осадка. Суспензию перемешивали еще в течение 2 ч, желтое твердое вещество выделяли путем фильтрования и промывали дополнительным количеством изогексанов (100 мл). Твердое вещество осушали путем аспирации, а затем в условиях вакуума при 40°C в течение ночи с получением 5,5 г (90%) ^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты INT-22 в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C34H37N3O5: 567,3; обнаружено 568,3 [М+Н]+, tR=10,11 мин (Способ 10).
Трет-бутил-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)^-аланинат (INT-23)
Получали с использованием общей методики 7. К перемешанному раствору (S)-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (1000 мг, 1,762 ммоль) и гидрохлорида ДО-трет-бутил-2-аминопропаноата (352 мг, 1,938 ммоль) в DMF (8 мл), охлажденному до 0°C, добавляли TEA (737 мкл, 5,28 ммоль). К этой смеси медленно в течение 5 мин добавляли HATU (804 мг, 2,114 ммоль), а затем оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ЕА (150 мл) и промывали 1 М HCl (100 мл), а затем солевым раствором (100 мл). Органический слой выделяли и сушили над MgSO4. Растворители удаляли с получением белого твердого вещества, добавляли ACN (50 мл), и обрабатывали суспензию ультразвуком. Тонкодисперсную суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали изогексанами с получением 881 мг (70,5%) трет-бутил-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-аланината INT-23 в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C41H50N4O6: 694,4; m/z не наблюдали, tR=3,39 мин (Способ 11). После расчета хиральная чистота составила >99% э.и. (хиральный способ).
Трет-бутил-(^)-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-аланинат (INT-24)
Получали с использованием общей методики 18:
К перемешанному раствору трет-бутил-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-аланината (860 мг, 1,238 ммоль) в THF (30 мл) добавляли палладированный уголь (10 мас.%) в виде суспензии в EtOH (4 мл). К этой смеси добавляли уксусную кислоту (1 мл) и гидрировали реакционную смесь при давлении 4 бар при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли THF (50 мл) и фильтровали через целит. Неочищенный продукт наносили на колонку в 5% АсОН в MeOH/THF. Колонку промывали MeOH/THF/DCM, а затем элюиро
- 65 030857 вали продукт 0,7 М аммиаком в MeOH/THF/DCM. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума с получением 565 мг (77%) трет-бутил-(^)-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)-О-аланината INT-24 в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C33H44N4O4: 560,3; m/z не наблюдали, tR=2,61 мин (Способ 11).
Трет-бутил-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-П-аланинат
Получали с использованием общей методики 7. К перемешанному раствору трет-бутил-(^)-2амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-О-аланината (418 мг, 0,75 ммоль), 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (137 мг, 0,75 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли TEA (208 мкл, 1,49 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и 2 порциями в течение 5 мин добавляли HATU (298 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (150 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (100 мл), 1н HCl (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над MgSO4, а затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (0-30% ACN в DCM) с получением 382 мг (69%) трет-бутил-(^)2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-П-аланината в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C42H54N4O5S: 726,4; m/z не наблюдали, tR=3,47 мин (Способ 11).
(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-О-аланин (соединение 327)
Получали с использованием общей методики 8. К перемешанному раствору трет-бутил-(^)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)D-аланината (375 мг, 0,495 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TFA (4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x30 мл) с получением вязкого маслянистого твердого вещества. Добавляли DMSO (5 мл) и обрабатывали раствор ультразвуком. К этому раствору добавляли воду (60 мл) и обрабатывали смесь ультразвуком в течение 5 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Белое твердое вещество выделяли путем фильтрования и промывали дополнительным количеством воды (20 мл) и изогексанов (30 мл). Вещество сушили в условиях вакуума, суспендировали в ACN (20 мл), затем разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Суспензию фильтровали и сушили влажное твердое вещество в условиях вакуума с получением 189,3 мг (55%) (^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)-фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^аланина (соединение 327) в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H46N4O5S: 67 0,3; обнаружено 671,0 [М+Н]+, tR=13,32 мин (Способ 10). После расчета хиральная чистота составила >99% э.и. (хиральный способ).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,64 (с, 1H), 9,16 (с, 2H), 8,56 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,35-8,26 (м, 2Н), 7,84-7,76 (м, 2Н), 7,70 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,92 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,86-4,77 (м, 1Н), 4,29-4,18 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,08-2,94 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,51-1,22 (м, 20Н), 0,94-0,83 (м, 3H).
^)-трет-бутил-1-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилат (INT-25)
- 66 030857
Получали с использованием общей методики 7. Перемешанный раствор (S)-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (419 мг, 0,738 ммоль), ^)-трет-бутил-пирролидин-2-карбоксилата HCl (153 мг, 0,738 ммоль) и TEA (257 мкл, 1,845 ммоль) в DMF (6 мл) охлаждали до 0°C и медленно в течение 5 мин добавляли HATU (295 мг, 0,775 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли 1 М лимонной кислотой (30 мл) и изогексанами (20 мл). Добавляли ЕА (100 мл), органический слой разделяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили с MgSO4. Растворитель удаляли, и очищали неочищенный продукт методом хроматографии (0-20% ACN в DCM) с получением 436 мг (81%) ^)-трет-бутил-1-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилата INT-25 в виде вязкого масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C43H52N4O6: 720,4; m/z не наблюдали, tR=11,45 мин (Способ 10). ^)-трет-бутил-1-(^)-2амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилат (INT26)
Получали с использованием общей методики 18:
Раствор ^)-трет-бутил-1 -(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилата (436 мг, 0,6 ммоль) в THF (25 мл) гидрировали в реакторе H-Cube с использованием 10% Pd/C CatCart при 60°C (100% водород, 1 мл/мин). Реакционную смесь второй раз пропускали через катализатор при 65°C. Растворитель удаляли с получением 307 мг (83%) ^)-трет-бутил-1-(^)-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилата INT-26 в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C35H46N4O4: 586,4; обнаружено 587,4 [М+Н]+, tR=6, 99 мин (Способ 10).
^)-трет-бутил-1-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилат
Получали с использованием общей методики 7:
Перемешанный раствор ^)-трет-бутил-1-(^)-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилата (306 мг, 0,522 ммоль) и 5-(трет-бутил)тиофен-2карбоновой кислоты (106 мг, 0,574 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли к TEA (145 мкл, 1,043 ммоль), охлажденному до 0°C, а затем медленно в течение 5 мин добавляли HATU (218 мг, 0,574 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли ЕА (70 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 (70 мл) и солевым раствором (100 мл). Растворитель сушили над MgSO4 и удаляли. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (0-30% ACN в DCM) с получением 363 мг (92%) ^)-трет-бутил-1-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-пирролидин-2-карбоксилата в виде липкого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C44H56N4O5S: 752,4; m/z не наблюдали, tR=11,99 мин (Способ 10).
^)-1-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота (соединение 328)
- 67 030857
Получали с использованием общей методики 8. К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-1-(^)-2(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилата (350 мг, 0,465 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом (10 мл) и удаляли растворитель. Остаток растворяли в ЕА (50 мл), THF (5 мл) и ацетоне (10 мл) и промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 (10 мл) и солевого раствора (40 мл). Водный слой удаляли и добавляли уксусную кислоту (5 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли и удаляли остаточную уксусную кислоту в условиях высокого вакуума в течение ночи. Вещество растворяли в DCM (5 мл), и добавляли ACN (5 мл). Вещество перемешивали под потоком воздуха в течение 1 ч, суспензию фильтровали и промывали твердое вещество дополнительным количеством ACN (5 мл) и изогексанами (20 мл) с получением 134 мг (41%) ^)-1-(^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 328) в виде желтого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H48N4O5S: 696,3; обнаружено 697,3 [М+Н]+, tR=10,59 мин (Способ 10). После расчета хиральная чистота составила >93% э.и. (хиральный способ).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,47 (с, 1Н), 9,17 (с, 2Н), 8,74 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,38-8,27 (м, 2Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,71 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,14-7,02 (м, 2Н), 6,92 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 4,944,86 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 4,04 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,86-3,74 (м, 1Н), 3,69-3,59 (м, 1Н), 3,19-3,01 (м, 2Н), 2,24-2,13 (м, 1Н), 2,01-1,84 (м, 3H), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,52-1,23 (м, 17Н), 0,93-0,85 (м, 3H).
Соединения 32 9-350 получали из соединения 192 с использованием общих методик 3 или 7, а затем 4 или 8.
Соединения 351-368 получали из соединения 165 с использованием общих методик 7, а затем 4 или 8.
Соединение 369 получали из соединения 139 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединение 370 получали из соединения 167 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединение 371 получали из соединения 142 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединение 372 получали из соединения 143 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединение 373 получали из соединения 182 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединения 374-379 получали из соединения 193 с использованием общих методик 3 или 7, а затем 4 или 8.
Соединение 380 получали из соединения 191 с использованием общих методик 7, а затем 8. ^)-4-(трет-бутил)-Х-(3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)-1-((2-(метилсульфонамидо)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)бензамид (соединение 381)
К суспензии ^)-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)глицина (соединение 297, 75,0 мг, 0,11 ммоль), метансульфонамида (12,1 мг, 0,13 ммоль), HATU (52,6 мг, 0,14 ммоль) и DMAP (1,41 мг, 0,01 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TEA (32,1 мкл, 0,23 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (2 мл) и пропускали смесь через картридж фазового сепаратора. Органическую фазу концентрировали в условиях вакуума с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (ЕА/1% АсОН в гексанах) с получением 9 мг (11%) ^)-4-(трет-бутил)-Н-(3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)- 1 -((2-(метилсульфонамидо)-2-оксоэтил)амино)- 1 -оксопропан-2-ил)бензамида (соединение
381) в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H49N5O6S: 727,3; обнаружено 728,0 [М+Н]+, tR=10,51 мин (Способ 10).
Соединения 382-390 получали из соединения 192 с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7 и 8.
Этил-2-амино-3-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
- 68 030857
К перемешанному раствору этил-2-((дифенилметилен)амино)ацетата (300 мг, 1,12 ммоль) в безводном THF (3 мл) при -78°C добавляли 0,5 М KHMDS в толуоле (2,46 мл, 1,23 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли 2-(4-(бромметил)-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (353 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч и нагревали до -20°C. К смеси добавляли 6н соляную кислоту (0,5 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и 1н HCl (5 мл), а затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой подщелачивали добавлением 1н NaOH, а затем экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, солевым раствором, а затем сушили над MgSO4. Путем фильтрования и концентрирования получали 177 мг (46%) этил-2-амино-3-(3-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат, который использовали на следующей стадии без очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C17H25BFNO4: 337,2; обнаружено 338,2 [М+Н]+, tR=2,78 мин (Способ 1).
Соединение 391 получали с использованием этил-2-амино-3-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата и 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонилхлорида с использованием общей методики 3 с последующей обработкой 5-(4-(трет-бутил)фенил)-2-йодпиримидином и общей методикой 10.
Соединения 392-396 получали из соединения 192 с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7 и 8.
^)-2-(4-(3-(трет-бутокси)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-оксопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновая кислота
Получали с использованием общей методики 10. В высушенный в печи флакон с формиатом лития (58 мг (1,1 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (400 мкл, 2,2 ммоль) и уксусный ангидрид (210 мкл, 2,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч из реакционной смеси вытесняли воздух барботированием N2. Через канюлю добавляли второй дегазированный раствор, содержащий ^)-трет-бутил-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноат (INT-14, 200 мг, 0,4 ммоль) и PdCl2(dppf) (27 мг, 0,04 ммоль) в DMF (5 мл). Полученную смесь нагревали в течение 1 ч при 120°C в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли 10% лимонной кислотой и экстрагировали ЕА. Органический экстракт сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 166 мг (88%) ^)-2-(4-(3-(трет-бутокси)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3оксопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C29H33BN3O5: 503,6; обнаружено 504,2 [М+Н]+, tR=3,87 мин (Способ 1).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,24 (с, 2Н), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (т, J=11,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,91 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 5,12 (дд, J=12,9, 5,5 Гц, 1Н), 3,32 (кв.д, J=13,8, 5,4 Гц, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,29 (д, J=29,8 Гц, 9Н).
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(2-гептаноилгидразин-1-карбонил)пиримидин2-ил)фенил)пропаноат
Получали с использованием общей методики 7. К перемешиваемому раствору ^)-2-(4-(3-(третбутокси)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-оксопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,10 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли EDC (34 мг, 0,2 0 ммоль), DMAP (3 мг, 0,02 ммоль) и гептангидразид (16 мг, 0,11 ммоль). Спустя 18 ч реакционную смесь разбавляли NaHCO3 и экстрагировали DCM (2х). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 38 мг (61%) трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(2гептаноилгидразин-1-карбонил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для
- 69 030857
C36H47BN5O5: 629,8; m/z не наблюдали, tR=3,84 мин (Способ 1).
‘И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,17 (с, 2Н), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,70 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 5,01 (дд, J=12,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,41-3,20 (м, 2Н), 2,35 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,81-1,61 (м, 2Н), 1,59 (д, J=14,0 Гц, 2Н), 1,45 (с, 4Н), 1,42-1,22 (м, 18Н), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(5-гексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноат
К раствору трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5-(2-гептаноилгидразин-1 карбонил)пиримидин-2-ил) фенил) пропаноата (38 мг, 0,06 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли 2,4-бис(4метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (24 мг, 0,06 ммоль). Спустя 1,5 ч реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной HPLC с получением 10 мг (27%) трет-бутил^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(5-гексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H45N5O5S: 62 7,9; m/z не наблюдали, tR=3,89 мин (Способ 1).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (с, 2Н), 8,44 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,75-7,66 (м, 2Н), 7,50-7,41 (м, 2Н), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 5,02 (дд, J=12,7, 5,6 Гц, 1Н), 3,33 (кв.д, J=13,8, 5,5 Гц, 2н), 3,26-3,15 (м, 2Н), 1,87 (дт, J=15,3, 7,6 Гц, 2Н), 1,46 (д, J= 5,1 Гц, 10H), 1,41-1,23 (м, 14Н), 0,96-0,85 (м, 3H).
^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(5-гексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 397)
Получали с использованием общей методики 8 из трет-бутил-^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4(5-(5-гексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C32H37N5O3S: 571,4; обнаружено 571,7 [М+Н]+, tR=10,66 мин (Способ 2).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,30 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 8,48 (д, J=8,2 Гц,2Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (дд, J=13,7, 8,3 Гц, 4Н), 6,61 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,20-5,04 (м, 1Н), 3,45 (ддд, J=36,2, 13,9, 5,6 Гц, 2Н), 3,20 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,95-1,75 (м, 2Н), 1,54-1,36 (м, 2Н), 1,39-1,19 (м, 13Н), 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H).
^)-трет-бутил-2-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропанамидо)пропаноат
Получали с использованием общей методики 7. Перемешанный раствор ^)-трет-бутил-2-(^)-2амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата (122 мг, 0,218 ммоль), 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (38,8 мг, 0,218 ммоль) и TEA (60,7 мкл, 0,435 ммоль) в DMF (4 мл) охлаждали до 0°C и медленно в течение 5 мин добавляли HATU (87 мг, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли ЕА (100 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Растворитель сушили над MgSO4 и удаляли. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (0-30% ACN в DCM) с получением 123 мг (78%) ^)-трет-бутил-2-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C44H56N4O5: 720,4; m/z не наблюдали, tR=3,47 мин (Способ 11).
^)-2-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропановая кислота (соединение 398)
- 70 030857
Получали с использованием общей методики 8. К перемешанному раствору Щ)-трет-бутил-2-((8)-2(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата (120 мг, 0,166 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (3 мл), и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом (15 мл) и удаляли растворитель. Добавляли DMSO (3 мл) и обрабатывали раствор ультразвуком. Этот раствор добавляли к энергично перемешиваемой воде (30 мл), белое твердое вещество выделяли путем фильтрования и промывали дополнительным количеством ACN (10 мл). Вещество сушили в условиях высокого вакуума в течение 24 ч с получением 75 мг (66%) (R)-2-((S)2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропановой кислоты (соединение 398) в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H48N4O5: 664,4; обнаружено 665,0 [М+Н]+, tR=12,33 мин (Способ 10). После расчета хиральная чистота составила >99% э.и. (хиральный способ).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ 12,64 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 8,52 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,35-8,20 (м, 2Н), 7,85-7,68 (м, 4Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,14-7,03 (м, 2Н), 4,93-4,80 (м, 1Н), 4,38-4,17 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 3,12-3,02 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 2Н), 1,53-1,24 (м, 20Н), 0,95-0,80 (м, 3H).
Соединения 399-409 получали с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7, 8 и 18.
^)-4-амино-2-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)бутановая кислота (соединение 410)
Получали с использованием общих методик 7, 4 и 8:
Перемешиваемый раствор ^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192, 25 мг, 0,042 ммоль), гидрохлорида ^)-метил-2-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноата (12 мг, 0,042 ммоль) и TEA (0,015 мл, 0,105 ммоль) при 0°C обрабатывали HATU (17 мг, 0,046 ммоль) в DMF (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (5 мл), и промывали насыщенным водным NaHCO3 (5 мл), водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного сложного метилового эфира. Сложный эфир растворяли в THF (2 мл) и МеОН (1 мл) и добавляли 1н водный NaOH (0,1 мл, 0,1 ммоль).
Раствор перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в DCM (0,5 мл) и обрабатывали 1н HCl в эфире (0,42 мл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 27°C в течение 18 ч. Соединение очищали методом препаративной HPLC с получением 21 мг (60,0%) ^)-4-амино-2-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)бутановой кислоты в виде трифторацетата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C39H49N5O5S: 699,4; обнаружено 700,3 [М+Н]+, tR=9,24 мин (Способ 12).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,95 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 8,63-8,55 (м, 2Н), 8,32 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,76-7,63 (м, 4Н), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 4,87-4,66 (м, 1Н), 4,50-4,31 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,23-3,12 (м, 1Н), 3,12-3,00 (м, 1Н), 2,95-2,77 (м, 2Н), 2,18-2,02 (м, 1Н), 2,02-1,84 (м, 1Н), 1,83-1,64 (м, 2Н), 1,50-1,38 (м, 2н), 1,38-1,14 (м, 15Н), 0,87 (т, J=6,7 Гц, 3H).
Соединения 411-418 получали с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7, 8 и 18.
Соединения 419-423 и 435 получали по аналогии с соединением 381.
Соединения 424-433 получали с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7, 8 и 18.
Соединение 434 получали из соединения 422 с использованием общей методики 4.
Соединения 436-440 получали с использованием, по мере необходимости, соответствующей комби
- 71 030857 нации общих методик 4, 7, 8 и 18.
Соединения 441 и 442 получали из соединения 192 с использованием общих методик 3 и 8.
Соединение 443 получали из трет-бутил-(S)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата с использованием общих методик 12, а затем 8.
Соединения 444-455 получали с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7, 8 и 18.
Соединения 456-458 получали из трет-бутил-(S)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноат с использованием общих методик 12, а затем 8.
Соединения 459-464 получали из соединения 192 с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7 и 8.
Соединения 465-466 получали из соединения 85 с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7 и 8.
2-((S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропановая кислота (соединение 467)
Получали с использованием общей методики 7, а затем 4. К (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоте (90 мг, 0,152 ммоль) и ^-метил^амино-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропаноату (25,8 мг, 0,152 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли TEA (52,8 мкл, 0,379 ммоль), а затем охлаждали до 0°C. К этой смеси добавляли HATU (57,6 мг, 0,152 ммоль) и оставляли при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 0,1 М лимонной кислоты (водн., 15 мл) и оставляли выпавшее в осадок твердое вещество суспендироваться в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл), изогексанами (10 мл), а затем сушили. Затем твердое вещество растворяли в смеси THF (4 мл) и МеОН (2 мл). К этому раствору добавляли 2 М водн. NaOH (380 мкл, 0,76 ммоль) и энергично перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 0,1 М водн. лимонной кислотой (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали водой (10 мл) и изогексанами (10 мл). Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (0-20% МеОН в ЕА) с получением 12 мг (11%) 2-((S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропанамидо)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропановой кислоты в виде белого порошка. LCMSESI (m/z) рассчитано для C42H49N7O5: 731,9; m/z не наблюдали, tR=9,75 мин (Способ 10).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 513,21 (с, 1Н), 9,20 (с, 2Н), 8,70 (д, J=8,1 Гц, 0,5Н), 8,60 (дд, J=8,4, 4,6 Гц, 1Н), 8,56 (д, J=7,8 Гц, 0,5 Н), 8,52 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 8,37-8,34 (м, 2Н), 8,01 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,80-7,78 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 4Н), 7,14 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,87-4,74 (м, 2Н), 4,71-4,55 (м, 2Н), 4,08 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,24-2,97 (м, 2Н), 1,82-1,75 (м, 2Н), 1,51-1,29 (м, 17Н), 0,95-0,91 (м, 3H).
Соединения 468 и 469 получали из соединения 85 с использованием, по мере необходимости, соответствующей комбинации общих методик 4, 7 и 8.
Соединение 470 получали из (S)-трет-бутил-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноата INT-9 с использованием общих методик 7 и 8.
(S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропановой кислоты (INT-27)
Получали с использованием общей методики 8. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C24H24BrN3O3: 482,3; обнаружено 481,1 [М-Н]+, tR=2,6 мин (Способ 15), и 98,7% э.и. (хиральный способ, изократическое элюирование 2% растворителя А, 98% растворителя В).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (с, 2Н), 8,32 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,64 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 5,16 (дд, J=12,7, 5,7 Гц, 1Н), 3,42 (ддд, J=38,8, 14,0,
- 72 030857
5,7 Гц, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
Трет-бутил-^)-3-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропанами-
Получали с использованием общей методики 7. Перемешиваемый раствор гидрохлорида сложного трет-бутилового эфира β-аланина (4,9 г, 27,4 ммоль), ^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(третбутил)бензамидо)пропановой кислоты (12,0 г, 24,9 ммоль) и DIEA (11,1 мл, 62,0 ммоль) в DMF (200 мл) охлаждали до 0°C. По каплям в течение 20 мин добавляли раствор HATU (9,9 г, 26,1 ммоль) в DMF (75 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч, затем разбавляли ЕА и промывали NaHCO3 (нас. водн.). Водную фракцию обратно экстрагировали ЕА. Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), а затем концентрировали на целите и очищали методом колоночной хроматографии (ЕА/гексан) с получением 11 г (65%) трет-бутил-^)-3-(3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропанамидо)пропаноата INT-28. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C31H37BrN4O4; 609,6; обнаружено 610,2 [М+Н]+, tR=3,99 мин (Способ 15) и 87,1% э.и. (хиральный способ, изократическое элюирование 20% растворителя А, 80% растворителя В).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (с, 2Н), 8,32 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 7,74-7,62 (м, 2Н), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,53 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 3,52-3,34 (м, 2Н), 3,34-3,14 (м, 2Н), 2,46-2,24 (м, 2Н), 1,34 (д, J=5,2 Гц, 9Н), 1,31 (д, J=5,2 Гц, 9Н).
Трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноат (INT-29)
Получали с использованием общей методики 10 из трет-бутил-^)-3-(3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропанамидо)пропаноата и 4-гидроксифенилбороновой кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H42BN4O5: 622,8; обнаружено 621,3 [М-Н]+, tR=3,53 мин (Способ 15), и 80,1% э.и. (хиральный способ, изократическое элюирование 20% растворителя А, 80% растворителя В).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (с, 2Н), 8,42 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56-7,32 (м, 6Н), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,88 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 3,39-3,12 (м, 2Н), 2,48-2,15 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Соединение 471 получали из трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата с использованием общих методик 12, а затем 8.
Трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-((5-метилгексил)окси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноат
Получали с использованием общей методики 12 из трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата и 1 -бром-5-метилгексана. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C44H56N4O5: 720,9; обнаружено 721,4 [М+Н]+, tR=5,39 мин (Способ 16).
(S)-3 -(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5 -(4-((5 -метилгексил)окси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропановая кислота (соединение 472)
Получали с использованием общей методики 8 из трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3(4-(5-(4-((5-метилгексил)окси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H45N4O5: 664,9; обнаружено 664,8 [М+Н]+, tR=10,32 мин (Способ 14).
- 73 030857
Соединение 473 получали из трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата с использованием общих методик 12, а затем 8.
Трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(2-циклогексилэтокси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноат
Получали с использованием общей методики 12 из трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата и (2-бромэтил) циклогексан. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C45H56N4O5: 732,9; обнаружено 733,5 [М+Н]+, tR=5,59 мин (Способ 16).
^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(2-циклогексилэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропановая кислота (соединение 474)
Получали с использованием общей методики 8 из трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3(4-(5-(4-(2-циклогексилэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C41H48N4O5: 676,9 обнаружено 677,4 [М+Н]+, tR=10,61 мин (Способ 14).
Соединения 475 и 476 получали из соединения 85 с использованием общих методик 7, 4, а затем 8. 4-Бензил-1-(трет-бутил)-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропаноил)^-аспартат (INT-30)
Получали с использованием общей методики 7:
К перемешанному раствору ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 85, 594 мг, 1,00 ммоль), гидрохлорида сложного α-трет-бутилового эфира сложного β-бензилового эфира L-аспарагиновой кислоты (398,4 мг, 1,2 0 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIEA (554 мкл, 3,00 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и в течение 5 мин добавляли HATU (418 мг, 1,10 ммоль) в DMF (4 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к воде (200 мл) и фильтровали осадок. Осадок растворяли в DCM (20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (0100% ЕА в гексане) с получением 751 мг (88%) 4-бензил-1-(трет-бутил)-(^)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-аспартата INT-30 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C52H62N4O7: 854,5; обнаружено 855,5 [М+Н]+, tR=6,22 мин (Способ 16).
^)-4-(трет-Бутокси)-3-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропанамидо)-4-оксобутановая кислота (INT-31)
Получали с использованием общей методики 18:
К 4-бензил-1-(трет-бутил)-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-аспартату (50 мг, 0,058 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 10% Pd/C (10 мг). Реакционный сосуд продували водородом, и энергично перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и удаляли растворитель с получением 38 мг (86%) ^)-4-(трет-бутокси)-3-(^)-2-(4
- 74 030857 (трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-4-оксобутановой кислоты INT-31 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C45H56N4O7: 7 64,4; обнаружено 7 65,4 [М+Н]+, tR=4,24 мин (Способ 16).
^-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-№*-метил^-аспарагин (соединение 477)
Получали с использованием общих методик 7 и 8:
К перемешанному раствору ^)-4-(трет-бутокси)-3-(^)-2-(4-(трет-бутил) бензамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-4-оксобутановой кислоты (19 мг, 0,025 ммоль), метиламина (40 мас.% в воде, 5,8 мкл, 0,075 ммоль) в DMF (0,25 мл) добавляли DIEA (13,8 мкл, 0,075 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли HATU (19 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к воде (2 мл) и фильтровали осадок. Осадок растворяли в DCM (2 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный сложный эфир растворяли в DCM (1 мл), и добавляли TFA (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, и очищали неочищенное вещество методом препаративной HPLC с получением 5 мг (25%) ^-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)-^-метил^-аспарагина. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C42H51N5O6; 721,4; обнаружено 722,4 [М+Н]+, tR=8,67 мин (Способ 14).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,62 (с, 1Н), 9,14 (с, 2Н), 8,53 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=7,9 Гц, 1Н),
8,29 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,3 Гц,
15Н), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Соединения 478-487 получали из ^)-4-(трет-бутокси)-3-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-4-оксобутановой кислоты с использованием общих методик 7 и 8.
Соединение 488 получали из соединения 85 с использованием общих методик 7 и 4.
Соединения 489 и 490 получали из трет-бутил-^)-3-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата с использованием общих методик 12, а затем 8.
Соединение 491 получали из соединения 85 с использованием общих методик 7, а затем 4.
Трет-бутил-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноил)^аланинат (INT-32)
К перемешиваемому раствору ^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропановой кислоты (INT-27, 1,50 г, 3,10 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли трет-бутил-Dаланинат (680,0 мг, 3,73 ммоль) и Et3N (802,3 мг, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, а затем добавляли HATU (877,5 мг, 3,37 ммоль) в 2 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, а затем нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 часов. Реакционный раствор экстрагировали водным NaHCO3 (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (50% ЕА в гексанах) с получением 1,44 г (76%) трет-бутил-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-пропаноил)^-аланината INT-32 в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C31H37BrN4O4: 609,6; обнаружено 610,2 [М+Н]+, tR=4,05 мин (Способ 16).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (с, 2Н), 8,49 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=8,2
Гц, 2Н), 7,73 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,54-7,37 (м, 4Н), 4,85 (тд, J=10,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,16 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,24
2,97 (м, 2Н), 1,50-1,29 (м, 9Н), 1,32-1,17 (м, 12Н).
^)-2-(4-(3-((3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)амино)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-оксопропил)фе- 75 030857 нил)пиримидин-5-карбоновая кислота (INT-33)
Получали с использованием общей методики 19. Высушенный в печи формиат лития (136 мг, 2,6 ммоль), DIEA (700 мкл, 3,9 ммоль) и Ас2О (370 мкл, 3,9 ммоль) растворяли в безводном DMF (10 мл) в высушенном на огне сосуде в атмосфере N2. После перемешивания в течение 30 мин из раствора вытесняли воздух барботированием N2. В отдельном сосуде INT-28 (400 мг, 0,7 ммоль, азеотропически осушенный из THF) растворяли в DMF (10 мл) и вытесняли из раствора воздух барботированием N2. В раствор INT-28 добавляли PdCl2(dppf) (48 мг, 0,07 ммоль) и переносили полученный раствор через канюлю в раствор формиата лития. Сосуд герметизировали и нагревали при 120°C в течение 4 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли ЕА (250 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (250 мл), а затем промывали Н2О (2 50 мл) и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 400 мг (99%) ^)-2-(4-(3-((3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)амино)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-оксопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты INT-33. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C32H38N4O6: 574,7; обнаружено 575,3 [М+Н]+, tR=2,41 мин (Способ 15).
Метил-2-(4-бромфенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)ацетат
Получали с использованием общей методики 7. К перемешиваемому раствору метил-2-амино-2-(4бромфенил)ацетата (421 мг, 1,5 ммоль), 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (321 мг, 1,8 ммоль) и DIEA (831 мкл, 4,5 ммоль) в охлажденном до 0°C DMF (3 мл) медленно по каплям добавляли раствор HATU (380 мг, 1,65 ммоль) в DMF (1,5 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться и продолжали перемешивание в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и фильтровали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в DCM (10 мл), сушили над MgSO4 и упаривали с получением 532 мг (88%) метил-2-(4-бромфенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)ацетата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C20H22BrNO3: 403,0; обнаружено 404,1 [М+Н]+, tR=3,61 мин (Способ 16).
Метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (INT-34)
Получали с использованием общей методики 10. Из раствора метил-2-(4-бромфенил)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-ацетата (202 мг, 0,5 ммоль), KOAc (147 мг, 1,5 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (165 мг, 0,65 ммоль) в DMSO (3 мл) вытесняли воздух. Добавляли PdCl2dppf (18 мг, 0,025 ммоль) и нагревали смесь при 90°C в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь вливали в воду со льдом, и фильтровали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в DCM (5 мл), сушили над MgSO4, упаривали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 71 мг (31%) метил-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата INT-34. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C26H34BNO5: 451,3; обнаружено 452,2 [М+Н]+, tR=3,83 мин (Способ 16).
^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановая кислота
- 76 030857
Перемешиваемый раствор трет-бутил-^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропаноата (INT-17, 15,7 г, 28,8 ммоль) в DCM (30 мл) обрабатывали TFA (30,0 г, 263,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч до завершения реакции. Растворитель выпаривали, а затем упаривали вместе с толуолом (3x20 мл) для удаления следов TFA. Соединение сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 13,7 г (97%) (S)-3-(4(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо) пропановой кислоты в виде порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H22BrN3O3S: 487,1; обнаружено 488,1 [М+Н]+, tR=2,55 мин (Способ 16).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,05 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=3,8 Гц, 2Н), 4,64 (тд, J=10,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,26 (дд, J=13,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,11 (дд, J=13,7, 10,7 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Метил-^)-1-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3 -карбоксилат (INT-35)
К перемешиваемому раствору метил-^)-пирролидин-3-карбоксилата (357,0 мг, 2,16 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (465,26 мг, 3,60 ммоль) и ^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановую кислоту (700,0 мг, 1,44 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C на бане со льдом, а затем медленно добавляли раствор HATU (677,55 мг, 2,88 ммоль) в 2 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, а затем нагревали до к.т. при перемешивании в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали DCM (3x20 мл) и водным NaHCO3 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Конечное соединение очищали методом колоночной хроматографии (40% DCM в гексане) с получением 501,0 мг (58%) метил-^)-1-(^)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропаноил) пирролидин-3карбоксилата INT-35 в виде порошка. LCMS-ESI (m/z рассчитано для C28H31BrN4O4S: 598,1; обнаружено 599,3 [М+Н]+, tR=3,553 мин (Способ 16).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,05 (д, J=1,1 Гц, 2Н), 8,77 (дд, J=11,5, 8,3 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,98-4,73 (м, 1Н), 3,88 (дд, J=10,3, 8,0 Гц, 1Н), 3,71 (дд, J=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=18,3, 12,2, 5,4 Гц, 2Н), 3,38 (дд, J=17,3, 7,6 Гц, 1Н), 3,23 (ддд, J=28,0, 15,0, 8,7 Гц, 1Н), 3,18-2,85 (м, 3H), 2,17-1,96 (м, 2Н), 1,87 (тд, J=15,2, 7,4 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Трет-бутил-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)^-аланинат
К перемешиваемому раствору трет-бутил^-аланината (5,60 г, 30,80 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли DIEA (8,29 г, 64,18 ммоль) и ^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропановую кислоту (12,5 г, 25,67 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C на бане со льдом, а затем медленно добавляли раствор HATU (9,06 г, 38,50 ммоль) в 15 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, а затем нагревали до к.т. при перемешивании в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали DCM (3x50 мл) и водным NaHCO3 (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Конечное соединение очищали методом колоночной хроматографии (40% DCM в гексане) с получением 14,7 г (94%) трет-бутил-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-О-аланината в виде твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C29H35BRN4O4S: 614,2; обнаружено 615,3 [М+Н]+, tR=3,914 мин (Способ 16).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 8,36 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,88 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 4,41 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,31 (дд, J=13,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=13,6, 7,8 Гц, 1Н), 1,51-1,32 (м, 18Н), 1,27 (д, J=7,1 Гц, 3H). 13С-ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 172,02, 171,31, 162,28, 162,13, 161,42, 158,55, 142,27, 136,34,
- 77 030857
134,66, 130,20, 128,82, 127,92, 123,07, 118,63, 80,90, 54,45, 48,86, 39,59, 39,38, 32,39, 28,04, 17,68.
Трет-бутил-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)^-аланинат (INT-3 6)
В сосуд емкостью 100 мл добавляли (4-гидроксифенил)бороновую кислоту (224,6 мг, 1,6 ммоль), декагидрат карбоната натрия (96,0 мг, 1,6 ммоль), трет-бутил-((Б)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-Э-аланинат (500,0 мг, 1,6 ммоль), Pd(dppf)d2 (58,5 мг, 0,08 ммоль), THF (2,0 мл), CH3CN (2,0 мл) и воду (1,0 мл). Из раствора вытесняли воздух барботированием N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь сушили в условиях пониженного давления для удаления растворителя и разбавляли DCM (20 мл). Смесь экстрагировали DCM (3x20 мл) и водным NaHCO3 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Конечное соединение очищали методом колоночной хроматографии (40% DCM в гексане) с получением 462,3 мг (91%) трет-бутил-((Б)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-Э-аланината INT-36 в виде твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C35H40N4O5S: 628,3; обнаружено 629,3 [М+Н]+, tR=3,447 мин (Способ 16). Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,79 (с, 1Н), 9,12 (с, 2Н), 8,55 (т, J=16,2 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,69 (т, J=7,5 Гц, 3H), 7,50 (дд, J=15,4, 8,3 Гц, 2Н), 7,00-6,85 (м, 2Н), 6,75 (т, J=9, 9 Гц, 1Н), 4,80 (тд, J=9,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,15 (р, J=7,2 Гц, 1Н), 3,10 (ддд, J=39,3, 19,4, 11,8 Гц, 2Н), 1,40 (д, J=6,6 Гц, 9Н), 1,31 (с, 9Н), 1,23 (т, J=11,1 Гц, 3H).
Метил-^)-1-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3 -карбоксилат (INT-3 7)
В сосуд емкостью 10 мл добавляли (4-гидроксифенил)бороновую кислоту (60,7 мг, 0,44 ммоль), декагидрат карбоната натрия (26,4 мг, 0,44 ммоль), метил-^)-1-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилат (INT-35, 130,0 мг, 0,44 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (16,09 мг, 0,022 ммоль), THF (2,0 мл), CH3CN (2,0 мл) и воду (1,0 мл). Из раствора вытесняли воздух барботированием N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь сушили в условиях пониженного давления для удаления растворителя и разбавляли DCM (20 мл). Смесь экстрагировали DCM (3x10 мл) и водным NaHCO3 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Конечное соединение очищали методом колоночной хроматографии (50% DCM в гексане) с получением 102,0 мг (76%) метил-^)-1-(^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилат INT-37 в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C34H36N4O5S: 612,3; обнаружено 613,3 [М+Н]+, tR=3,138 мин (Способ 16).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,81 (с, 1Н), 9,13 (д, J=1,5 Гц, 2Н), 8,77 (дд, J=11,4, 8,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,99-6,84 (м, 3H), 4,88 (с, 1Н), 3,72 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 3,59 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=18,7, 12,0, 5,8 Гц, 1Н), 3,36 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,27-3,16 (м, 1Н), 3,18-2,97 (м, 3H), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,88 (дд, J=12,5, 7,5 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Трет-бутил-^)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (INT-3 8)
К перемешиваемому раствору трет-бутил-азетидин-3-карбоксилата (64,55 мг, 0,41 ммоль) в DMF (1
- 78 030857 мл) добавляли DIEA (169,6 мг, 1,31 ммоль) и ^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановую кислоту (100,0 мг, 0,21 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C на бане со льдом, а затем медленно добавляли раствор HATU (74,11 мг, 1,31 ммоль) в 1 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, а затем нагревали до к.т. при перемешивании в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали DCM (3x10 мл) и водным NaHCO3 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали с получением 117,6 мг (85%) трет-бутил-^)-1-(3-(4(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата INT-38 в виде белого порошка без дополнительной очистки для следующей стадии. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C30H35BrN4O4S: 626,2; обнаружено 627,2 [М+Н]+, tR=3,884 мин (Способ 16).
Метил-^)-1-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилат
Получали с использованием общей методики 7. К перемешиваемому раствору (S)-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (INT-22, 2082 мг, 2,75 ммоль), гидрохлорида метил-^)-пирролидин-3-карбоксилита (545 мг, 3,30 ммоль) и DIEA (1523 мкл, 8,25 ммоль) в DMF (6 мл), охлажденном до 0°C, медленно по каплям добавляли раствор HATU (1254 мг, 3,30 ммоль) в DMF (5 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться, и продолжали перемешивание в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом, и фильтровали твердое вещество.
Твердое вещество растворяли в ЕА (50 мл), сушили над MgSO4, упаривали и очищали методом хроматографии (ЕА/гексан) с получением 932 мг (52%) метил-^)-1-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3карбоксилата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H46N4O6: 678,3; обнаружено 679,3 [М+Н]+, tR=4,50 мин (Способ 16).
Метил-^)-1-(^)-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пир-
Получали с использованием общей методики 18: К перемешанному раствору метил-^)-1-(^)-2(((бензилокси)-карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата (962 мг, 1,42 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладированный уголь (10 масс.%, 150 мг). Реакционную смесь продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 752 мг (97%) метил-^)-1-(^)-2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата INT-39. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C32H40N4O4: 544,3; обнаружено 545,3 [М+Н]+, tR=3,61 мин (Способ 16).
^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота
Получали с использованием общей методики 8: К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-2(((бензилокси)-карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (INT-7, 1,08 г, 2,11 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (5 мл). Спустя 16 ч смесь разбавляли толуолом (10 мл) и упаривали. Из остатка дополнительно выпаривали толуол (2x10 мл) с получением 962 мг (100%) (S)-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C21H18BrN3O4: 455,1; обнаружено 456,0 [М+Н]+, tR=5,81 мин (Способ 10).
- 79 030857
Трет-бутил-(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)D-аланинат (INT-42)
Получали с использованием общей методики 7:
К перемешанному раствору ^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)пропановой кислоты (962 мг, 2,11 ммоль) и (Я)-трет-бутил-2-аминопропаноата гидрохлорида (383 мг, 2,11 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIEA (1,2 мл, 6,32 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и порциями добавляли HATU (802 мг, 2,11 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры. Спустя 1 ч смесь вливали в лимонную кислоту (100 мл 0,1 М водного раствора) и изогексаны (20 мл), полученный осадок собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой (2x10 мл), ACN (3 мл) и изогексанами (2x5 мл) с получением 1,1 г (89%) трет-бутил(^)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-О-аланината INT-42 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C28H31BrN4O5: 582,2; обнаружено 605,2 [M+Na]+, tR=7,94 мин (Способ 10).
Гидрохлорид 2-амино-2-(2,5-диметилоксазол-4-ил)уксусной кислоты
.ОН
К перемешанному раствору 2,5-диметилоксазол-4-карбальдегида (272 мг, 2,17 ммоль) и карбоната аммония (564 мг, 5,87 ммоль) в EtOH (6 мл) и воде (2 мл) при 50°C по каплям в течение 20 минут добавляли раствор цианида калия (177 мг, 2,72 ммоль) в воде (3,8 мл). Раствор перемешивали при 60°C в течение 16 ч. При 80°C отгоняли EtOH и добавляли HCl (0,2 мл 37% водного раствора). Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, осадок собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой (5 мл) и изогексанами (2x5 мл). Осадок растворяли в МеОН (14 мл) при перемешивании и обрабатывали гидроксидом калия (5,2 мл 2,5 М водного раствора, 13,1 ммоль), и перемешивали раствор при 60°C в течение 100 ч. Смесь оставляли охлаждаться и подкисляли добавлением HCl. Растворители выпаривали и обрабатывали остаток МеОН (10 мл). Смесь фильтровали и упаривали фильтрат с получением 205 мг (55%) гидрохлорида 2-амино-2-(2,5-диметилоксазол-4-ил)уксусной кислоты в виде оранжевого масла. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C7H10N2O3: 170,1; обнаружено 171,1 [М+Н]+, tR=0,23 мин (Способ 11).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,71 (ушир.с, 3H), 5,13 (с, 1Н), 2, 38 (с, 3H), 2,34 (с, 3H). Г идрохлорид метил-2-амино-2-(2,5-диметилоксазол-4-ил)ацетата (INT -43)
Получали с использованием общей методики 22:
К перемешанному раствору гидрохлорида 2-амино-2-(2,5-диметилоксазол-4-ил)уксусной кислоты (150 мг, 0,726 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl (1,2 мл 37% водного раствора, 14,5 ммоль), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться и выпаривали растворители. Остаток обрабатывали МеОН (12 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением 135 мг (84%) гидрохлорида метил-2-амино-2-(2,5-диметилоксазол-4-ил)ацетата INT-43. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C8H12N2O3: 184,1; обнаружено 185,1 [М+Н]+, tR=0,23 мин (Способ 11).
'H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,94 (ушир.с, 3H), 5,35 (с, 1Н), 3,73 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,36 (с, 3H). 4-Бензил-1-(трет-бутил)-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)^-аспартат (INT -47)
Получали с использованием общей методики 7: К перемешанному раствору ^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кисло- 80 030857 ты (соединение 192, 600 мг, 1,00 ммоль), гидрохлорида сложного α-трет-бутилового эфира сложного βбензилового эфира L-аспарагиновой кислоты (398,4 мг, 1,20 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIEA (554 мкл, 3,00 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C, и в течение 5 мин добавляли HATU (418 мг, 1,10 ммоль) в DMF (4 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь добавляли к воде (250 мл) и фильтровали осадок. Осадок растворяли в DCM (20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (0-100% ЕА в гексане) с получением 789 мг (92%) 4-бензил-1-(трет-бутил)-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-Г-аспартата INT-47 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C50H60N4O7S: 860,4; обнаружено 861,4 [М+Н]+, tR=6,028 мин (Способ 16).
^)-4-(трет-бутокси)-3-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-4-оксобутановая кислота (INT-44)
Получали с использованием общей методики 18: К 4-бензил-1-(трет-бутил)-(^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-Гаспартату (INT-47, 345 мг, 0,4 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 10% Pd/C (60 мг). Реакционный сосуд продували водородом, и энергично перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора, растворитель удаляли, и очищали неочищенный продукт методом хроматографии (0-100% ЕА в гексане) с получением 228 мг (66%) ^)-4-(трет-бутокси)-3-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-4-оксобутановой кислоты INT-44 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C43H54N4O7S: 770, 4; обнаружено 771,3 [М+Н]+, tR=4,21 мин (Способ 16).
Трет-бутил-(^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаиоил)-0-аланинат (INT-45)
В сосуд емкостью 10 мл добавляли (4-гидроксифеиил)бороиовую кислоту (317,23 мг, 2,30 ммоль), декагидрат карбоната натрия (138,0 мг, 2,3 ммоль), трет-бутил-((S)-3-(4-(5-бромпиримидии-2-ил)феиил)2-(4-(трет-бутил) бензамидо) пропанонл^-аланинат (INT-32, 700,0 мг, 1,15 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (87,8 мг, 0,12 ммоль), THF (10 мл), CH3CN (10 мл) и воду (5 мл). Из раствора вытесняли воздух барботированием N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Смесь экстрагировали DCM (3x20 мл) и водным NaHCO3 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Конечное соединение очищали методом колоночной хроматографии (40% DCM в гексане) с получением 595,0 мг (83%) трет-бутнл-((S)-2-(4-(трет-бутнл)беизамидо)-3-(4-(5-(4-гндрокснфеинл)пнрнмндни2-нл)феинл)пропаионл)-D-алаиниата INT-45 в виде твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C37H42N4O5: 622,3; обнаружено 623,3 [М+Н]+, tR=3, 635 мин (Способ 16).
1И-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,79 (с, 1Н), 9,11 (с, 2Н), 8,50 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,85 (тд, J=9,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,17 (р, J=7,1 Гц, 1Н), 3,24-3,00 (м, 2Н), 1,46-1,34 (м, 9Н), 1,32-1,19 (м, 12Н).
Трет-бутнл-N2-(((9Н-флуореи-9-нл)метоксн)карбоинл)-N4-метнл-D-аспарагниат
Получали с использованием общей методики 7:
К (R)-3-((((9Н-флуореи-9-нл)метоксн)карбоинл)амнио)-4-(трет-бутоксн)-4-оксобутаиовой кислоте (205,7 мг, 0,5 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°C добавляли HATU (380 мг, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 3 мин, добавляли DIEA (277 мкл, 1,5 ммоль) и метиламин (40 мас.% в воде, 116 мкл, 1,5
- 81 030857 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь добавляли к воде (75 мл), осадок фильтровали и сушили с получением 201 мг (95%) трет-бутил-Н2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-Н4-метил-0-аспарагината в виде бесцветного полутвердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C24H28N2O5: 424,2; обнаружено 425,2 [М+Н]+, tR=3,22 мин (Способ 16).
Трет-бутил-Н4-метил-0-аспарагинат (INT-46) о
о
К трет-бутил-Н2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)-карбонил)-Н4-метил-0-аспарагинату (200 мг, 0,47 ммоль) в DCM (0,93 мл) добавляли пиперидин (233 мкл, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Весь растворитель удаляли с получением 215 мг трет-бутилН4-метил-0-аспарагината в виде смеси с 1-((9Н-флуорен-9-ил)метил)пиперидином. Смесь использовали в последующей реакции без очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C9H18N2O3: 202,1; обнаружено 203,1 [М+Н]+, tR=0,534 мин (Способ 16).
Трет-бутил-(S)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (INT-48)
Получали с использованием общей методики 10. К раствору INT-38 (60 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл) и Н2О (1 мл) добавляли декагидрат карбоната натрия (60 мг, 0,2 ммоль), 4-гидроксифенилбороновую кислоту (17 мг, 0,1 ммоль) и PdCl2(dppf) (7 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 2,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали введением в ЕА (2x100 мл). Полученные органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 75 мг (117%) неочищенного трет-бутил-(S)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (INT-48), который использовали без дополнительной очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C36H40N4O5S: 640,8; обнаружено 341,3[М+Н]+, tR=3,42 мин (Способ 15).
Соединение 492 получали из (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гепгилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановойкислоты INT-22 и гидрохлорида (S)-метил-2-амино-6-((третбутоксикарбонил)амино)гексаноата с последовательным использованием общих методик 7, 18, 7, 4 и 8.
Соединения 493, 494 и 500 получали из (S)-1-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 328) с последовательным использованием общих методик 7 и 4.
Соединения 495 и 496 получали из (S)-1-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 328) с использованием общей методики 7.
Соединение 497 получали из (S)-1-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 328) с последовательным использованием общих методик 7 и 8.
Соединения 498 и 499 получали из (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты INT-22 с последовательным использованием общих методик 7, 18, 7 и 8.
Соединения 501, 592-602, 604, 607-621, 625-629, 631, 633, 634, 636-641, 644, 655, 668 и 669 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 4.
Соединение 502 получали из INT-30 с использованием общей методики 8.
Соединения 503-507, 579 и 580 получали из соединения 502 с использованием общих методик 7, а затем 18.
Соединения 508-511 получали из INT-31 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединения 512-523 получали из INT-44 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединение 524 получали из INT-47 с использованием общей методики 8.
Соединения 525-533 получали из соединения 524 с использованием общих методик 7, а затем 18. Соединение 534 получали из соединения 524 с использованием общих методик 7, 18, а затем 8. Соединение 535 получали из соединения 192 с использованием общих методик 3, а затем 8.
- 82 030857
Соединение 536 получали из ^)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 85) и гидрохлорида 2-амино-2-(2,5диметилоксазол-4-ил)уксусной кислоты INT-43 с последовательным использованием общих методик 7 и 4.
Соединения 537 и 554 получали из соединения 85 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединения 538-553, 555-578, 583-588, 622-624, 632 и 660-662 получали из соединения 85 с использованием общих методик 7, а затем 4.
Соединение 581 получали из соединения 85 с использованием общих методик 7, 4, а затем 18.
Соединение 582 получали из соединения 85 с использованием общих методик 7, 8, а затем 4. Трет-бутил-да-3-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-4-(метиламино)-4-оксобутаноат
Получали с использованием общей методики 7. К перемешиваемому раствору (R)-2-((((9Hфлуорен-9-ил)метокси)-карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (308 мг, 0,75 ммоль), метиламина (40 мас.% в воде, 174 мкл, 2,25 ммоль) и DIEA (415 мкл, 2,25 ммоль) в DMF (7,5 мл), охлажденном до 0°C, добавляли HATU (569 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться, и продолжали перемешивание в течение 18 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом, и фильтровали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в DCM (10 мл), сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с получением 226 мг (71%) трет-бутил-да-3-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-амино)-4-(метиламино)-4-оксобутаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C24H28N2O5: 424,2; обнаружено 447,1 [M+Na]+, tR=3,12 мин (Способ 16).
Трет-бутил-да-3-амино-4-(метиламино)-4-оксобутаноат
К перемешиваемому раствору трет-бутил-да-3-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-4(метиламино)-4-оксобутаноата (226 мг, 0,53 ммоль) в DCM (1,05 мл) добавляли пиперидин (263 мкл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением 250 мг (100%) трет-бутил-^)-3-амино-4-(метиламино)-4-оксобутаноата в виде смеси с 1-((9Н-флуорен-9-ил)метил)пиперидином. Смесь использовали в последующей реакции без очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C9H18N2O3: 202,1; обнаружено 225,1 [M+Na]+, tR=0,50 мин (Способ 15).
Соединение 589 получали из соединения 85 и трет-бутил-^)-3-амино-4-(метиламино)-4оксобутаноата с использованием общих методик 7, а затем 8.
Трет-бутил-^)-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали с использованием общей методики 7:
Перемешанный раствор ^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (INT-22, 1 г, 1,76 ммоль), трет-бутил-азетидин-3-карбоксилата (0,554 г, 1,76 ммоль) и DIEA (1,30 мл, 7,05 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C порциями обрабатывали HATU (0,703 г, 1,85 ммоль). Спустя 10 мин, охлаждающую баню удаляли. Спустя еще 1 ч смесь вливали в 0,2 М HCl (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4 и упаривали. Путем колоночной хроматографии (EA/DCM/изогексаны) получали 708 мг (58%) трет-бутил-^)-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C42H50N4O6: 706,4; обнаружено 707,1 [М+Н]+, tR=3, 60 мин (Способ 6).
Трет-Бутил-^)-1-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2- 83 030857 ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали с использованием общих методик 18 и 7:
К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (708 мг, 1,00 ммоль) и триэтилсилана (352 мкл, 2,20 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли раствор диацетоксипалладия (22,5 мг, 0,100 ммоль) и триэтиламина (43 мкл, 0,30 ммоль) в DCM (2 мл). Спустя 16 ч смесь фильтровали через целит, и выпаривали растворители. Остаток поглощали DMF (6 мл), и добавляли полученный раствор к перемешанному раствору активного сложного эфира, полученного путем воздействия HATU (399 мг, 1,05 ммоль) и DIEA (0,55 мл, 3,00 ммоль) на 4-(трет-бутил)бензойную кислоту (196 мг, 1,10 ммоль) в DMF (5 мл) в течение 10 мин. Спустя 1 ч, смесь вливали в 0,5 М HCl (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4 и упаривали. Путем колоночной хроматографии (EA/DCM/изогексаны) получали 583 мг (80%) третбутил-^)-1-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C45H56N4O5: 732,4; m/z не наблюдали, tR=3,99 мин (Способ 11).
^)-1-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (соединение 590)
Получали с использованием общей методики 8: К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-1-(2-(4(трет-бутил) бензамидо)-3 -(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3 карбоксилата (580 мг, 0,791 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли TFA (2 мл). Спустя 3 ч, смесь разбавляли толуолом (20 мл), и выпаривали растворители. Путем колоночной хроматографии (уксусная кислота/ЕА/DCM/изогексаны) получали продукт средней степени чистоты. Этот продукт дополнительно очищали путем повторного суспендирования в DCM/ACN, а затем в изопропилацетате. Полученное твердое вещество снова очищали методом колоночной хроматографии (уксусная кислота/ЕА/DCM/изогексаны), затем повторно суспендировали в диэтиловом эфире с получением 212 мг (40%) ^)-1-(2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (соединение 590. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C41H48N4O5; 676,4; m/z не наблюдали, tR=10,23 мин (Способ 10). Хиральная чистота составила >95% э.и. (хиральный способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,80 (с, 1Н), 9,16 (д, J=1,5 Гц, 2Н), 8,75 (дд, J=8,1, 3,7 Гц, 1Н), 8,36-
8,31 (м, 2Н), 7,85-7,75 (м, 4Н), 7,49-7,46 (м, 4Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 4,74-4,68 (м, 1Н), 4,45 (т, J=8 Гц, 0,5Н), 4,33-4,30 (м, 0,5Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 4,06-4,00 (м, 3H), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,90 (ддд, J=13,5, 9,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,18-3,05 (м, 2Н), 1,77-1,70 (м, 2Н), 1,46-1,24 (м, 17Н), 0,89-0,86 (м, 3H).
Соединение 591 получали из соединения 85 и INT-46 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединения 603, 605, 645-648, 652, 653, 656-659 и 664 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединение 606 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, 4, а затем 8.
Соединение 630 получали из соединения 192 и трет-бутил-^)-3-амино-4-(метиламино)-4оксобутаноата с использованием общих методик 7, а затем 8.
^)-метил-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
- 84 030857
Получали с использованием общей методики 7:
К перемешанному раствору ^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (INT-22, 2,2 г, 3,88 ммоль) и гидрохлорида метилазетидин-3-карбоксилата (0,705 г, 4,65 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли DIEA (2,7 мл, 15,5 ммоль) и охлаждали смесь до 0°C. Порциями в течение 10 мин добавляли HATU (1,621 г, 4,26 ммоль). Спустя 3 ч дополнительно добавляли гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата (0,223 г, 1,938 ммоль) и HATU (0,456 г, 1,938 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 100 ч. Смесь обрабатывали лимонной кислотой (50 мл 0,1 М водного раствора) и водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (80 мл), сушили над MgSO4, и выпаривали растворители. Путем колоночной хроматографии (ЕА/изогексаны) получали 1,45 г (56%) ^)-метил-1- (2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата в виде бесцветного стекловидного вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C39H44N4O6: 664,3; обнаружено 665,3 [М+Н]+, tR=3,37 мин (Способ 6).
^)-Метил-1-(2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)-пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин3-карбоксилат
Получали с использованием общей методики
18: Раствор ^)-метил-1-(2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (1,2 г, 1,81 ммоль) в МеОН (150 мл) пропускали через 10% Pd/C CatCart (55x4 мм) при 65°C в реакторе Thales Nanotechnology H-Cube при скорости потока 2,1 мл/мин. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (аммиак/MeOH/DCM) с получением 604 мг (63 %) ^)-метил-1 -(2-амино-3 -(4-(5 -(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C31H38N4O4: 530,3; обнаружено 531,0 [М+Н]+, tR=1,60 мин (Способ 6).
Метил-^)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
К перемешанному раствору ^)-метил-1-(2-амино-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (360 мг, 0,678 ммоль) и 5-(трет-бутил)тиофен-2карбоновой кислоты (125 мг, 0,678 ммоль) в DMF (6 мл, 77 ммоль) добавляли DIEA (0,47 мл, 2,71 ммоль), и охлаждали смесь до 0°C. Порциями добавляли HATU (284 мг, 0,746 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливали в лимонную кислоту (70 мл 10% мас./мас. водн. раствор) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, и выпаривали растворители. Путем колоночной хроматографии (ЕА/изогексаны) получали 389 мг (82%) ^)-метил-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C40H48N4O5S: 696,3; обнаружено 697,0 [М+Н]+, tR=3,60 мин (Способ 6).
^)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 635)
К перемешанному раствору ^)-метил-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4- 85 030857 (гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (341 мг, 0,489 ммоль) в THF (10 мл) добавляли серную кислоту (3 мл 5 М водного раствора, 15 ммоль). Спустя 24 ч смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, и выпаривали растворители. Путем колоночной хроматографии (AcOH/EA/DCM/изогексаны) получали 233 мг (70%) ^)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (соединение 635) в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C39H46N4O5S: 682,3; m/z не наблюдали, tR=10,17 мин (Способ 10). Хиральная чистота составила >98% э.и. (хиральный способ).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,75 (с, 1Н), 9,17 (д, J=1,8 Гц, 2Н), 8,77 (каж. дд, J=8,3, 2,7 Гц, 1Н),
8,32 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 6,93 (каж. дд, J=3,9, 1,4 Гц, 1Н), 4,70-4,63 (м, 1Н), 4,43 (т, J=9,0 Гц, 0,5Н), 4,30 (дд, J=8,7, 6,0 Гц, 0,5Н), 4,21 (т, J=8,9 Гц, 0,5Н), 4,15 (дд, J=8,5, 6,3 Гц, 0,5Н), 4,08-3,99 (м, 3H), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,93-3,87 (м, 1Н), 3,15-3,01 (м, 2Н), 1,77-1,70 (м, 2Н), 1,49-1,16 (м, 17Н), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 642 получали из (2S,3R)-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты и (S)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192) с последовательным использованием общих методик 26, 7 и 8.
Соединения 650 и 654 получали из соединения 635 с использованием общей методики 7. Соединение 649 получали из соединения 654 с использованием общей методики 4. Г идрохлорид треометил-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропаноата
о о
Получали с использованием общей методики 22:
К перемешанному раствору трео-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (7 г, 38,6 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли хлортриметилсилан (19,8 мл, 155 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем выпаривали растворители с получением 8,95 г (100%) гидрохлорида трео-метил-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C10H13NO3; 195,1; обнаружено 196,0 [М+Н]+, tR=0,18 мин (Способ 10).
1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (с, 3H), 7,42-7,31 (м, 5Н), 5,03 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,18 (каж. т, J=5,4 Гц, 1Н), 3, 63 (с, 3H).
Трео-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-фенилпропаноат
Получали с использованием общей методики 23: К перемешанной смеси гидрохлорида трео-метил2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропаноата (1,1 г, 4,75 ммоль), МеОН (10 мл) и NaHCO3 (8,44 мл 0,9 М водного раствора, 7,60 ммоль) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,451 г, 6,65 ммоль). Спустя 3 ч большую часть МеОН выпаривали в условиях пониженного давления и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (2x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, и выпаривали растворители. Остаток повторно суспендировали в изогексанах, и собирали твердое вещество путем фильтрования с получением 1,1 г (78%) трео-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3фенилпропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C15H21NO5: 2 95,1; обнаружено 318,0 [M+Na]+, tR=4,45 мин (Способ 10).
Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -оксо-3 -фенилпропаноат
о о
Получали с использованием общей методики 24:
К перемешанному раствору оксалилхлорида (0,47 мл, 5,42 ммоль) в DCM (50 мл) при -78°C добавляли DMSO (0,77 мл, 10,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем смесь обрабатывали предварительно охлажденным раствором трео-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3гидрокси-3-фенилпропаноата (1 г, 3,39 ммоль) в DCM (20 мл). Спустя 2 ч добавляли DIEA (2,96 мл, 16,93 ммоль) и оставляли смесь нагреваться до 0°C. Спустя 1 ч смесь промывали NH4Cl (2x20 мл насыщенного водного раствора), органические слои сушили над MgSO4, и выпаривали растворители с получением 964 мг (97%) метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксо-3-фенилпропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C15H19NO5: 293,1; обнаружено 316,0 [M+Na]+, tR=2,15 мин (Способ 11).
- 86 030857
Эритрометил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-фенилпропаноат
Получали с использованием общей методики 25:
К перемешанному раствору метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксо-3-фенилпропаноата (0,5 г, 1,705 ммоль)в МеОН (10 мл) при -78°C добавляли боргидрид натрия (0,045 г, 1,193 ммоль). Спустя 0,5 ч реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (8 мл насыщенного водного раствора) и выпаривали
МеОН в условиях пониженного давления. Смесь экстрагировали DCM (2x30 мл), объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, и выпаривали растворители. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (ЕА/изогексаны) с получением 312 мг (62%) эритрометил-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-фенилпропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C15H21NO5: 295,1; обнаружено 318,0 [M+Na]+, tR=1,84 мин (Способ 11).
Эритрометил-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропаноат
Получали с использованием общей методики 8:
К перемешанному раствору эритро-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-3-гидрокси-3фенилпропаноата (0,3 г, 1,02 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TFA (1,57 мл, 20,32 ммоль). Спустя 3 ч выпаривали растворители и очищали остаток методом ионообменной хроматографии на сильном катионообменнике с получением 195 мг (98%) эритрометил-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропаноата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C10H13NO3: 195,2; обнаружено 196,0 [M+Na]+, tR=0,19 мин (Способ 11).
Соединение 651 получали из эритро-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты и (S)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3 -(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192) с последовательным использованием общих методик 7 и 4.
Соединение 663 получали из соединения 192 и INT-46 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединение 665 получали из эритро-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты и (S)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3 -(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192) с последовательным использованием общих методик 7 и 4, а затем хиральной препаративной HPLC.
Метил-(2,3-эритро)-2-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-3-гидрокси-3-фенилпропаноат
Получали с использованием общей методики 7:
К перемешанному раствору ^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192, 578 мг, 0,963 ммоль) и эритрометил-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропаноата (188 мг, 0,963 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли DIEA (503 мкл, 2,89 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и порциями обрабатывали HATU (384 мг, 1,01 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 2 ч. Смесь обрабатывали лимонной кислотой (100 мл 10% мас./об. водного раствора) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и выпаривали растворители. Путем колоночной хроматографии (ЕА/изогексаны) получали 654 мг (87%) метил(2,3-эритро)-2-(^)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-3гидрокси-3-фенилпропаноата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C45H52N4O6S: 776, 4; m/z не наблюдали, tR=3,24 мин (Способ 11).
(2R,3R)-2-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропанамидо)-3-гидрокси-3-фенилпропановая кислота (соединение 666)
- 87 030857
Получали с использованием общей методики 4:
К перемешанному раствору метил-(2,3-эритро)-2-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-3-гидрокси-3-фенилпропаноата (327 мг, 0,421 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiOH (231 мкл 2 М водного раствора, 0,463 ммоль). Спустя 30 мин смесь вливали в лимонную кислоту (25 мл 10% мас./об. водного раствора) и экстрагировали DCM (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и выпаривали растворители. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOH/MeOH/DCM), a затем препаративной хиральной HPLC, с получением 15 мг (5%).
(2R,3R)-2-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропанамидо)-3-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (соединение 666). LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C44H50N4O6S: 762,4; m/z не наблюдали, tR=10,68 мин (Способ 10). Хиральная чистота составила >70% д.и. (хиральный способ 2).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,71 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 8,51 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,27-8,23 (м, 2Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,61 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, 4Н), 7,27-7,20 (м, 3H), 7,107,08 (м, 2Н), 6,89 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,80 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,68-4,62 (м, 1Н), 4,55 (т, J=9, 0 Гц, 1Н), 4,04 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,59-2,52 (м, 2Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,43-1,29 (м, 17Н), 0,94-0,83 (м, 3H).
(2R,3S)-2-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин2-ил)фенил)пропанамидо)-3-гидрокси-3-фенилпропановая кислота (соединение 667)
Получали с использованием общих методик 7 и 4:
К перемешанному раствору треометил-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропаноата (50 мг, 0,256 ммоль) и ^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 192, 140 мг, 0,233 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIEA (122 мкл, 0,699 ммоль) и охлаждали смесь до 0°C. Порциями добавляли HATU (97 мг, 0,256 ммоль) и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь обрабатывали лимонной кислотой (40 мл 5% мас./об. водного раствора) и декантировали жидкость. Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) и использовали его для растворения твердого остатка. Этот раствор разбавляли толуолом (5 мл), и выпаривали растворители. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (ACN/DCM). Полученный тем самым промежуточный сложный эфир растворяли в THF/MeOH (1/1, 3 мл) и оставляли перемешиваться с LiOH (0,23 мл 2 М водного раствора, 0,46 ммоль). Спустя 16 ч дополнительно загружали LiOH (0,58 мл 2 М водного раствора, 1,17 ммоль). Спустя еще 1 ч смесь обрабатывали лимонной кислотой (20 мл 10% мас./об. водного раствора) и собирали осадок путем фильтрования. Путем очистки методом препаративной хиральной HPLC получали 5 мг (3%) (2R,3S)-2((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-(гептилокси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-3-гидрокси-3фенилпропановой кислоты (соединение 667). LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C44H50N4O6S: 762,4; m/z не наблюдали, tR=10,63 мин (Способ 10). Хиральная чистота составила <80% д.и. (хиральный способ 2).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,71 (с, 1Н), 9,08 (с, 2Н), 8,30 (дд, J=17,6, 9,1 Гц, 2Н), 8,24-8,13 (м, 2Н), 7,78-7,66 (м, 2Н), 7,53 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,32 (каж.ддд, J=16,7, 7,6, 1,8 Гц, 4Н), 7,25-7,08 (м, 3H), 7,086,90 (м, 2Н), 6,83 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 5,81 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,72 (ддд, J=11,0, 9,0, 3,9 Гц, 1H), 4,50 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 3,96 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,78 (дд, J=13,8, 3,7 Гц, 1Н), 2,68-2,54 (м, 1Н), 1,75-1,59 (м, 2Н), 1,42-1,12 (м, 17Н), 0,89-0,75 (м, 3H).
Соединение 670 получали из INT-34 и 5-(4-(гептилокси)фенил)-2-йодпиримидина с использованием общей методики 10.
Соединение 671 получали из 2-хлорхинолин-6-ола и 1-бромгептана с использованием общей методики 12, общей методики 10 с использованием INT-13, а затем общей методики 8.
Соединение 672 получали из 3-хлоризохинолин-7-ола и 1-бромгептана с использованием общей методики 12, общей методики 10 с использованием INT-13, и общей методики 8.
Соединение 673 получали из 2-хлорхиназолин-6-ола и 1-бромгептана с использованием общей ме
- 88 030857 тодики 12, общей методики 10 с использованием INT-13, а затем общей методики 8.
Соединение 674 и 693 получали из INT-28 с использованием общей методики 11, а затем 8. Соединения 675-691, 694, 695 и 696 получали из INT-28 с использованием общих методик 10 и 8. Соединения 692, 744-748, 751-755, 758-760 получали из коммерческих нитрилов с использованием общей методики 2, а затем общей методики 5 с использованием INT-33 и общей методики 8.
Соединения 697-705 получали путем сочетания коммерческих фенолбороновых кислот и INT-28 с использованием общей методики 10, а затем общих методик 12 и 8.
Соединения 706-716 и 803 получали из INT-29 с использованием общих методик 12 и 8. Соединения 717-742 и 800 получали из INT-32 с использованием общих методик 10, а затем 8. Соединения 743, 749, 750, 756 и 757 получали из INT-33 с использованием общих методик 5 и 8. Соединения 761-769 получали из INT-35 с использованием общих методик 10, а затем 4. Соединения 770 и 771 получали из INT-36 с использованием общих методик 12, а затем 8. Соединения 772-774 получали из INT-37 с использованием общих методик 12, а затем 4. Соединение 775 получали из INT-38 с использованием общих методик 10, а затем 8.
Соединение 776 получали из (3-метил-4-гидроксифенил)бороновой кислоты и INT-38 с использованием общей методики 10, а затем с 1-бромгептаном с использованием общих методик 12, а затем 8.
Соединения 777-789 получали из INT-38 с использованием общих методик 10, а затем 8. Соединение 7 90 получали из (4-гидрокси-2-метилфенил)бороновой кислоты и ^)-трет-бутил-2(^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата INT-42 с последовательным использованием общих методик 10, 12, 18, 7 и 8.
Соединение 791 получали из 4-бром-3,5-диметилфенола и ^)-трет-бутил-2-(^)-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата INT-42 с последовательным использованием общих методик 12, 27, 10, 18, 7 и 8.
Соединения 792-794 получали из INT-45 с использованием общих методик 12, а затем 8. Соединения 795-797 и 799 получали из INT-48 с использованием общих методик 12, а затем 8. Трет-бутил-^)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-((4-метилпентил)окси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали с использованием общей методики 12:
К перемешанному раствору INT-48 (300 мг, 0,479 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Cs2CO3 (197 мг, 0,58 ммоль) и 1-бром-4-метилпентан (158 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 65°C, затем разбавляли водн. NaHCO3 (100 мл, нас.) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (ЕА/гексан) с получением 188 мг (54%) трет-бутил-^)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-((4-метилпентил)окси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3карбоксилата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C42H52N4O5S: 724,96; обнаружено 725,3 [М+Н]+, tR=12,71 мин (Способ 16).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,55 (с, 2Н), 7,49-7,31 (м, 3H), 7,05 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,68 (д, J=28,8 Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,30 (с, 0,5Н), 4,07 (м, 5,5Н), 3,56 (с, 0,5Н), 3,31-3,09 (м, 2Н), 2,91 (с, 0,5Н), 1,83 (с, 2Н), 1,60 (д, J=25,3 Гц, 1Н), 1,40 (с, 16Н), 1,29 (с, 4Н), 0,95 (с, 6Н).
^)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-((4-метилпентил)окси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (798)
Получали с использованием общей методики 8:
К перемешанному раствору трет-бутил-^)-1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4((4-метилпентил)окси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (188 мг, 0,26 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в DCM (10 мл) и концентрировали (5x) для удаления из
- 89 030857 бытка TFA с получением 169 мг (98%) 1-(2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-((4метилпентил)окси)фенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (соединение 798) в виде желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H44N4O5S: 668,85; обнаружено 669,3 [М+Н]+, tR=9,121 мин (Способ 16).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,17 (с, 2Н), 8,12 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,58 (мда), 7,45 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 4,71 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,33-4,14 (м, 2Н), 4,08 (дд, J=19,8, 9,1 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,30 (дд, J=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,06 (т, J=11,9 Гц, 1Н), 2,91 (с, 1Н), 1,91-1,76 (м, 2Н), 1,64 (дт, J=13,0, 6,6 Гц, 1Н), 1,43-1,33 (м, 11Н), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
Соединение 801 получали из соединения 2 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединение 802 получали из соединения 83 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединение 804 получали из соединения 267 с использованием общих методик 7 и 8.
Соединения 806 и 807 получали из соединения 671 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединение 808 получали из соединения 672 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединения 809 и 810 получали из соединения 673 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединение 811 получали из ^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-6 и 5-бром-2-йодпиридина с последовательным использованием общих методик 10, 10, 8, 7, 18, 7 и 8.
Соединение 812 получали из 2-бром-5-йод-3-метилпиридина и ^)-трет-бутил-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-6 с последовательным использованием общих методик 10, 10, 8, 7, 18, 7 и 8.
Соединения 813-830 и 832-843 получали из INT-24 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединения 844-853 и 855-868 получали из INT-39 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединения 869 и 870 получали из соединения 90 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединения 871-879 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 8. Соединения 880-882 и 888 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 4.
Соединение 883 получали из соединения 192 и метил-^^)-2-амино-3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-фенилпропаноата с использованием общих методик 7, 4, а затем 8.
Соединения 884, 885 и 887 получали из соединения 349 с использованием общей методики 7.
Соединение 886 получали из соединения 192 с использованием общей методики 7.
Соединение 889 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 8. Метил-2-амино-3-метокси-3-фенилпропаноат
К перемешиваемому раствору трео-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3фенилпропаноата (148 мг, 0,5 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли протонную губку (430 мкл, 2,0 ммоль), 4А молекулярные сита (520 мг) и тетрафторборат триметилоксония (260 мг). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и удаляли твердые вещества путем фильтрования. Фильтрат промывали 10% водным сульфатом меди (10 мл), насыщенным водным хлоридом аммония (10 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии (0-100% ЕА в гексанах) с получением 86 мг метил-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-метокси-3-фенилпропаноата, который растворяли в DCM (1 мл) и обрабатывали TFA (425 мкл). Спустя 1 ч весь растворитель удаляли с получением 96 мг (59%) метил-2-амино-3метокси-3-фенилпропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C11H15NO3: 209,1; обнаружено 210,1 [М+Н]+, tR=1,46 мин (Способ 16).
Соединение 890 получали из метил-2-амино-3-метокси-3-фенилпропаноата и соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 4.
Соединение 891 получали из 1-трет-бутил-3-метил-пиперазин-1,3-дикарбоксилата и соединения 192 с использованием общих методик 7, 4, а затем 8.
Соединение 892 получали из сложного 5-метил-1-(1,1-диметилэтил)эфира 1,3пирролидиндикарбоновой кислоты с использованием общих методик 22, а затем 8 и соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 4.
Соединение 893 получали из соединения 85 и 5-метил-1-(1,1-диметилэтил)эфира 1,3пирролидиндикарбоновой кислоты с использованием общих методик 22, 8, 7, а затем 4.
Соединение 894 получали из 3-(аминометил)-1-метилпирролидин-3-ола и соединения 192 с использованием общей методики 7.
Соединение 895 получали из соединения 192 и гидрохлорида (21,31)-метил-2-амино-3гидроксибутаноата с последовательным использованием общих методик 7, 28 и 29.
Соединения 896-899 получали из 2-амино-3-фенилбутановой кислоты с использованием общей ме
- 90 030857 тодики 22 и INT-22 с последовательным использованием общих методик 7, 18, 7 и 4.
Соединения 900-908 и 911-918 получали из подходящего аминоспирта, полученного с использованием общей методики 30, и соединения 192 с последовательным использованием общих методик 7 и 8.
Соединение 909 получали из ДО^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фенилбутановой кислоты с использованием общей методики 22 и соединения 192 с последовательным использованием общих методик 7 и 4.
Соединение 910 получали из (2К,3И)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фенилбутановой кислоты с использованием общей методики 22 и соединения 192 с последовательным использованием общих методик 7 и 4.
Соединения 919-922, 944 и 945 получали из INT-48 с использованием общих методик 12, а затем 8. Трет-бутил-2-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)-3-(трет-бутокси)-3-фенилпропаноат
Получали с использованием общей методики 7.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-амино-3-(трет-бутокси)-3-фенилпропаноата (198 мг, 0,7 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (267 мкл, 1,54 ммоль) и INT-17 (300 мг, 0,6 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C на бане со льдом, а затем добавляли HATU (245 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, а затем нагревали до к.т. при перемешивании в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли водным NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и очищали методом хроматографии (ЕА/гексаны) с получением 308 мг (67%) трет-бутил-2-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)-3-(трет-бутокси)-3-фенилпропаноата. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C39H47BrN4O5S: 763,79; обнаружено 764,2 [М+Н]+, tR=4,64 мин (Способ 15).
Соединения 925-934 и 943 получали из трет-бутил-2-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)-3-(трет-бутокси)-3-фенилпропаноата с использованием общей методики 10, а затем 8.
Трет-бутил-3-(трет-бутокси)-2-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-3-фенилпропаноат (INT-51)
В сосуд емкостью 100 мл добавляли (4-гидроксифенил)бороновую кислоту (63 мг, 0,5 ммоль), декагидрат карбоната натрия (217 мг, 0,8 ммоль), трет-бутил-2-(^)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)-3-(трет-бутокси)-3-фенилпропаноат (290 мг, 0,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (28 мг, 0,04 ммоль), диоксан (10,0 мл) и воду (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь сушили в условиях пониженного давления для удаления растворителя и разбавляли DCM (20 мл). Смесь промывали водным NaHCO3 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и упаривали с получением 309 мг (106%) неочищенного третбутил-3-(трет-бутокси)-2-(^)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4-гидроксифенил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)-3-фенилпропаноата INT-51, который использовали без дополнительной очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчитано для C45H52N4O6S: 776,9; обнаружено 721 [M-tBuO]+, tR=11,03 мин (Способ 14).
Соединения 923, 924 и 935-942 получали из INT-51 с использованием общей методики 12, а затем общей методики 8.
Соединение 946 получали из 2-бром-5-йод-3-метилпиридина и 4-(гептилокси)фенилбороновой кислоты с использованием общей методики 10, а затем с INT-6 с последовательным использованием общих методик 10, 18, 7 и 8.
Соединения 947-960 получали из INT-49 с использованием общих методик 7, а затем 4.
Соединения 961-978 получали из соединения 192 с использованием общей методики 7.
- 91 030857
Соединения 984-989, 991 и 1047 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединения 979-983 и 990 получали из соединения 24 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Соединения 992-1046 и 1050-1055 получали из трет-бутил-((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)^-аланината с использованием общих методик 10, а затем 8.
Соединения 1048 и 1049 получали из соединения 192 с использованием общих методик 7, а затем 8.
Выбранные соединения и их соответствующие аналитические данные и представлены в табл. 1, где данные LCMS получали с использованием указанного способа.
Таблица 1
СТРУКТУРА СОЕДИНЕНИЕ № ВРЕМЯ УДЕРЖИВАНИЯ (МИН) СОГЛАСНО LCMS СПОСОБ ОЧИСТКИ
* 12.42 2
он ........X- 2 12.17 2
он 3 11.65 2
он 4 11.13 2
он οΛ\_7Λ^Τ·ν/\ γ о 5 10.65 2
он oAy-ZV-/ Р 6 11.66 2
он 7 10.04 2
он О'^у/У 'ΠίΗ 8 10.92 2
- 92 030857
- 93 030857
- 94 030857
- 95 030857
Хус/ „А Υ=Ν О о Г 29 10.07 2
\=Ν О о °Х /° 30 10.03 2
Х“А ,ν>· VN О Cr^N 31 9.83 2
он о 32 10.77 2
он o'N\\_—/--¼—' % C-Х ' л А 33 10.75 2
он οΛν-ΖΛ^Τ-'Ο'’^’’ >г 34 11.00 2
он o'\vJrA-^NpC#\ a# “ 35 11.09 2
ОН οΛχ/Λ-^ΤνΤ^ ί> сГ 36 9.19 2
- 96 030857
он -А —0 37 10.98 2
он -А ‘ /° 38 9.93 2
он оЛч_АА--^ТЧ1#\ /° 39 9.30 2
он οΛν-/Λ^Τν-/\ А 40 9.87 2
он o-^yJV NHj\ ,=/ · —s О 41 8.29 2
он rs 42 10.32 2
он x/N но 43 8.20 2
он О'\у/У ΝΡΟ^ А 44 8.14 2
он оЛу/v Т'О'^’ и О 45 9.29 2
он X 46 11.40 2
он rNW=0-“ /-Л 1 47 10.07 2
- 97 030857
- 98 030857
- 99 030857
- 100 030857
- 101 030857
- 102 030857
- 103 030857
- 104 030857
- 105 030857
он rVcni Д —τ 132 10.27 10
он ΗΝ^° 133 10.87 10
он ίΡγΉτ^0 ΗΝρ^° 1 134 6.44 10
он u n-Q / од>ДХ Ж 135 10.67 10
ϊη н 0*Μγ° ____ 136 9.85 10
ιΗ Η Н ^Д 137 10.48 10
д н ?Ч осЖ 138 10.13 10
Уон u п-Ч оДйД/ д- ” 139 9.09 10
хД д- 140 10.76 10
- 106 030857
- 107 030857
он 151 12.41 2
ЧНг / Έ о и р о 152 12.06 2
он ПгХ° ΗΝ^Ο дуЕЛ X 153 12.37 2
о О с> о уХХ-4> </~т о 154 11.19 2
он 155 11.73 2
он ίΉΟ^0 ην·^° ° о 156 11.40 10
он ^χγθΧθ θ 157 11.93 2
он ° о 158 11.13 2
рД‘г 4А- ” 159 7.23 9
0 <уудХон hn^° 160 8.85 9
- 108 030857
0 zf'vV HN^O 161 9.24 9
χϊγσΎ 162 8.83 9
ο ррЛ°н /ΧΑΉ ΗΝ^Ο Α ί 163 9.78 9
ο <^γΉτ^0Η %.χίχ ην^° X 164 10.44 2
χΧ А χΧ^Αχ Ν 165 9.69 10
•Χ/Χ , А с /АХ 166 8.97 10
ОН Η r=N , XX X7 χ- 167 7.54 10
ΤΗ Η Ху [Χη у νη 168 8.35 10
у он и S-Ч °ΉχΝγ^Ν'Ν χ7 χ·· 169 9.32 10
- 109 030857
- 110 030857
OH θΧ< .уЦ .^ N r^N \ / NyOX 0 178 7.94 10
OH ¢/ ,ίΙγΧ 179 9.31 10
OH „ X 'Ν'ΛΝ 180 8.79 10
?H H ovo ζΧ/δχΖ γζΧ X 0 181 8.11 10
ψθ ox он Ύ'Χ ΗΝ^Ο й 182 9.75 10
> X О rX 183 9.13 9
О Гг^он Ά/ ΗΝ /,° “Ό 184 10.87 2
y? О Ύυ^οη X нА/ 185 11.32 2
J -γθ о VVoH J нА,? ‘CV 186 11.02 2
U о ^/уйн U нА/ XX 187 11.21 2
- 111 030857
- 112 030857
- 113 030857
114
х=ток 219 11.69 2
220 11.97 2
Х=/Р jy/A 221 9.89 2
Χ!γΟΛ л/· ” 222 10.27 2
Χϊ/Ρ ос- ” 223 10.46 2
Xi// ,0х :: 224 10.82 2
χνσι< cl- ' 225 11.81 2
XyG* СОХ 226 10.15 2
Χ=Ύ> ,u> 227 10.31 2
- 115 030857
- 116 030857
- 117 030857
- 118 030857
0 CV~Y^0H ΗΝ.,0 nqpp^n A 256 10.99 2
О РрА* MN^XJ 257 11.05 2
о WV^Y^oh /rVV ΗΝγ° A 5 258 9.10 2
OH f’Y^A0 >γΜ ΗΝγΟ —W' ξ 259 12.41 2
он fnr^A° ЛуМ ΗΝγ° —V- ξ 260 12.85 2
ο tf^Y^A'014 °γ^ΑΥ ΗΝ^Ο 0£^ 0 \ ? 261 9.20 10
он CVaA fW ΗΝ о N-Λ Г 262 10.23 10
°ΥΟΗΟ J=4 Wh Jo / 263 7.31 9
о ΡΥυόη ^nA> hny° ______w 264 9.29 9
- 119 030857
- 120 030857
- 121 030857
- 122 030857
γ он 296 11.25 10
ΟγΟΗ ^ΝΗ fY/A HN^C° 297 10.43 10
0 ΗΝ-''~Ύ'ΌΗ 298 10.36 10
Οχ ΗΝ< CYYi 0 /Ν>ΥΎ ΗΝ +Э jqA 299 11.01 10
η2ν^Α0 , г ’ ^yu 300 11.24 2
^Ж'ЧЪ 4=/ \=Ν \=/ \.„ΝΗ /= , °Υ ^\У^ΝΗΟ Χ L но 301 10.34 10
ο Αοη 302 10.67 10
ΗΝ-Ν Ν'γΝ Ο^ΝΗ ΗΙ< ΥΥΥΑ0 ΗΝ^Χ)0 303 10.16 10
- 123 030857
- 124 030857
- 125 030857
- 126 030857
- 127 030857
- 128 030857
- 129 030857
- 130 030857
- 131 030857
0 он V н sY 368 10.84 2
°γ0Η HN^ Λσ'ώ pA·- л . A Λ N-N y. 369 8.62 10
HO ° y_ >H μ ίΓΝ' οΉ'γ^Ν pOC· ' 370 7.02 10
X -¼ >θ Έ™ но7 371 10.12 10
А-у 0, NH HO 372 9.42 10
HO^O ^NH /Ν-ΉΉ* hn^o +A- ξ 373 9.14 10
°у°н ^NH HN^.0 ιΑ ξ 374 10.78 10
ΟγΟΗ >'·'\η % 375 10.82 10
но^о ΉΗ ΗΝ^Ο Α· ξ 376 10.61 10
- 132 030857
ΟγΟΗ ΗΝ^'-'^γΝΗ2 377 10.16 10
HO^O H°^NH Э'уО^у0 —,/jc 4 378 10.36 10
HO^O но-'кн 379 10.46 10
СЦ.ОН %H 380 10.74 10
V'sf HNJ ° 381 10.51 10
cf0H oA«/M θ 382 11.40 10
HNX Лгспф A: € 383 12.06 2
HN^NH2 .-..Ду A: € 384 9.29 2
- 133 030857
- 134 030857
- 135 030857
- 136 030857
о н2м^Лон V ΗΝ ς-Ζ А'1 of 410 7.66 10
V ΗΝ ςΑ <Α θΣ 411 9.43 12
Ή,ς ζΑ^ ° 412 8.90 12
413 8.95 13
/Lz° Ηχ ΟΗ Ху/ΚΣ1 ΗΝ^,Ο 414 9.14 13
Ah° Г он r«/ni __V- 415 9.12 13
- 137 030857
- 138 030857
- 139 030857
- 140 030857
- 141 030857
ΟγΟΗ ύ 448 11.29 14
\ζ° Τ он 449 11.08 14
Ή ΗΝ Α,, ι он 450 10.25 14
он Η°Ύ° 0 ΗΝ'' ^ycA 451 10.45 14
^nh2 Ϋγ н ф'Ж Ή’ A 452 8.21 10
S 0 ° 453 11.44 10
ό ° 1 Γ Η оно<уну^ 454 11.13 10
ΟγΟΗ СЦДгОД ^у7 ° 455 10.97 10
- 142 030857
- 143 030857
- 144 030857
о о ·χ'Άόη 472 10.33 14
0 о W·/'' θ' 473 9.43 14
о о Α/Ήν^Αοη /Ν^ΛΉ ην CuV ό 474 10.61 14
ο η2ν^Αοη оУуг χ/ 0 475 10.27 14
η2ν^Α.οη , ΧψΧ χ/“ ° 476 10.22 14
ΗΟΌυ ΗΝ'' У'У'Т^0 ΗΝ^Ο 477 8.67 12
ΗΟγ°Ο ΗΝ'''^^Ί\< rr^° 1 ΗΝ^^° 478 8.94 12
:ул грл н ΗΝ^Χ^° 479 10.13 14
- 145 030857
- 146 030857
оО О^он оА Й X о 488 10.69 10
о о
vAAA
ίΝΆ я ΗθΑ
489 9.44 14
О о
if '^jA-N-^Aoh
(τΆ A ην о
rr^N 490 9.94 14
jl J
о— \=/ \=n \ Л л№
=( 491 9.91 10
VO™
HO
NH 2
J J
°y^NH
HO A
AA ¥ о 492 7.56 10
/JU
ΗΧχΟ / δ^γ·υ
m-NH
.Νχ AJ _A..^
г 493 10.05 10
/VV Οΐτ~/
^0AA V
но
НА0
^XW.''NH
N H сГЛЛ 494 9.97 10
pX N Οίγ'-/
-JU NH
H°< 0
“γΟΟ
Vх ζκ.ΝΗ
_N^ J 4/ °ΛΟ
495 10.68 10
Γίν οΑ7
А 0
o-M HN-sV
0
- 147 030857
- 148 030857
οογθ ΗΟ''%Ζ'ΉΗ 504 10.78 14
X αΤ' ΗΟΓ^·*^ΝΗ χτ^' л 505 10.40 14
X ο°γΝΗ Hcr'^'^NH ΗΝ^^° 506 10.24 14
О XX ΗΟ ^-^ΉΗ УУУУХ° HN^^° 507 9.82 14
H°V° OH XaJ ^уУ0^ H 508 9.75 2
h2n^^nx 509 10.26 2
HOY°o hn-n ннЬЧА/ ^уУ0^ H 510 9.04 2
Η°Ό.ν N'^N'-b ууут^о HN^^° 511 9.44 2
- 149 030857
- 150 030857
- 151 030857
°°γθ hctW^nh уА ξ 528 10.68 14
ο°γΝΟ ΗΟ'^^'^'ΝΗ ayaA° /А/Чу ΗΝ^Ο W ξ 529 10.16 14
н и ο°γΝ^ΑΝΗι ΗΟ^ΑνΗ γγΑ0 /Νγ-4Υ ΗΝγ° —χΝ γ 530 9.67 14
ΓχΥ Η<Τ^*^ΝΗ [ΥΧΑΑ° /NyV ΗΝ^Ο (Τν^Ν A —% 531 10.29 14
Η ? ο°γΝΆ ηοΑ^Ανη ЛуМ ΗΝ^Ο rvY A % 532 10.36 14
О fx γγΑ0 xnxA/ hn^o W ξ 533 10.39 14
^NH ο°γΝ> нсЛАн {ΥργΑ0 aJV hn^o W' X- 534 9.75 14
о 535 10.94 14
- 152 030857
- 153 030857
N^\ Ж5 > °Y> н fX yX° 544 10.34 10
Ο<Τ ΝΗ Η Α|[Χ %УуМ ^ух ° 545 10.40 10
χΧ“ θ 546 10.21 10
Xr„ η/ оноА^»уМ ^yX 0 547 10.14 10
°Хн н нЛ %ΑγγΜ уУ^° 548 10.94 10
HN—N XX nA Ο^ΑγΝγ-Ο .χ/γ 549 9.75 10
о О V /? II z> О О Ж Ж 550 10.08 14
0 ноА <T ΪΗ >J O^yN^O X 551 10.56 14
- 154 030857
- 155 030857
~Υ Τ Η οΥγΝγ° 560 10.41 14
°ySh η ΠΓ α· 561 10.24 10
Ά” η cY Μ Ύ 562 10.98 10
ΧγΚ·>4 A?” Υ 563 10.71 10
?ΑΑ ° 564 10.62 10
ν7 η ηΛ rA ” Υ 565 10.50 10
Α?α Υ 0 566 10.13 10
ИННА ΗΜ I—1 4=7 \=Ν 4=7 \ΝΗ Χ Hk но 567 9.91 10
- 156 030857
- 157 030857
й χχ 576 9.09 10
χχ 577 7.06 10
ΟγΟΗ ό ΑγχΉ) /ХМ ΗΝ^Ο δ 578 10.11 14
0 0γΝΗ2 η(/Άνη χ-xij 579 9.895 14
дУ' ΗΟ-'^^'ΝΗ X 580 10.064 14
ο ОН Χ'ΟΗ Αι г η οΑ>Νγ° 581 10.72 14
ΝΗ, Ο ГХ 7 Η Χγ $ 582 10.23 14
Αη Υ Η οΑγΧΟ 583 10.89 14
- 158 030857
о HN '?Χ=.,ηΛ θ 584 9.60 10
HO. у·Υώ M) 585 10.03 10
HOx O·. zOH у \i ΥγΥ^0 HN^^0 586 9.93 10
HCV w 587 10.01 10
0 НО-Ч .лдХр A ’ 588 10.14 14
XNH Y# Y? ° 589 9.77 14
ο^,ΟΗ <2 ΥτύΣ ^θχγ14^ ΗΝ^° 590 10.23 10
н он ,γΑ > >- 591 9.83 14
- 159 030857
η ч/ l^N У °Т г н °НоА^М^хЧ/ д 592 10.41 10
/ χΝ) °y^''NH н S'y_ θ 593 7.80 10
ohoA^n^A AL 594 10.38 9
rA А 595 10.34 9
0<σ^° 596 10.27 9
Ч °Ύ jNH н ?Д °hoA^n^W yr yUCX 597 9.95 9
ΗΝ-Ν °γ\Η Η rC д? 598 9.70 9
АД it ,χΑ а- 599 10.38 9
- 160 030857
- 161 030857
он °Λι ^ТОн ДТОХ HN^O 608 10.20 2
н sf 0ΗοΑ>ν ύ λα А хр 609 10.16 10
д 610 10.65 10
д° Хдто гТО 611 10.15 10
>он но\ о ίΎ ° 612 9.91 10
нч HN^O _сД X 613 10.39 10
НОТО°Н рОХ0 ξ 614 9.25 10
то: дутого _.Ж / 615 10.53 10
- 162 030857
οα: ΗΝ^Ο 616 8.55 10
ΗΟ^Ο ΗΝ^Ο __Ή 617 10.27 10
F\/F DxF 4 618 10.6 10
НО^О ΗΝ ιΉι ην^>° —4 619 10.97 10
ΗΟ^Ο ,-ΑΧίϊ:^ ___лА 4 620 10.10 10
-<ν ΓΥ~Ή^° ην^ο ξ 621 10.70 10
/ —Ν Ούοη ^yCC^f 622 7.70 10
Ο %-ΟΗ ΝΗ С/ __χ/Χ 0^ 623 10.35 10
- 163 030857
о °уон ____οΧΟψ 624 10.56 10
°? но% 625 10.29 10
ο°γΟΗ 626 9.39 10
У°8 у τ у н Η /£ Ά 627 10.30 10
AJ У°Υ'у η rC ΟΗο^γΝγ^/ ° 628 9.20 10
°Χ„ Ή ohoA*ny^ 629 10.90 10
^ΝΗ 'ЛМ>Х χ· ’ 630 9.66 14
Ух «ViT 631 10.32 14
- 164 030857
- 165 030857
- 166 030857
- 167 030857
- 168 030857
ΟγΟΗ ΗΟϊ'γ η ΗΓ 0 665 10.68 10
ΟγΟΗ V Η°ΧΗ Η χΓ χΟ·/ 0 666 10.68 10
хУЦ.лОН .1___,ΟΗ HIM'' fl у 667 10.63 10
>·<χ О 668 10.38 10
ЖуЖ AA ' X 669 10.33 10
CK.OH _χΧΥ 670 9.57 14
о [ΥΧτ °и ΗΝ^^° 671 9.38 14
О ΗΝ^^° 672 9.67 14
- 169 030857
- 170 030857
- 171 030857
- 172 030857
- 173 030857
Λ ΝΗ ΗΝ^° 705 10.85 14
A ^Жон ΧγΑτ н 706 10.85 2
гуАЖ 707 10.60 2
0 к yN^XX HN.о ^уЖ О 708 8.40 2
rvV'N^'0H /ΝγΧΧ ΗΝ о Хх^ О 709 8.91 2
0 I AV'ViXZ^0H 710 9.442 2
χ Ж^°н УУ» н H,^J 711 9.937 2
0 A НМ^д 712 10.943 2
- 174 030857
- 175 030857
176
- 177 030857
- 178 030857
- 179 030857
- 180 030857
- 181 030857
- 182 030857
- 183 030857
- 184 030857
- 185 030857
- 186 030857
- 187 030857
к о 818 9.30 14
°γ°Η 819 10.35 14
Ο^,ΟΗ 820 9.56 14
О^ОН F-^pF 821 9.78 14
°γ°Η F р x# _____ 822 9.70 14
о^он χΥ 823 10.30 14
θγ0Η 824 10.14 14
ΟγΟΗ Ύχηο 825 10.23 14
- 188 030857
- 189 030857
- 190 030857
- 191 030857
- 192 030857
- 193 030857
- 194 030857
- 195 030857
АЛ 0 —W 0 884 10.09 14
HN'^'N АЛ Q —W Д 885 9.79 14
,N, HN 'N An 0 rVoA —A- ξ 886 9.91 14
Ft:° V-nI'O 0 —w 0 887 10.38 14
Суон А°н [YYi 0 0 ЛуА/ HN^O (TY^N A —XT 888 10.29 14
^лАн jYYi ° ° ЛуЧЛ HN^O —w ξ 889 10.13 14
Qj hn\0H YvaA° 0 /A/AA hn^o 890 10.30 14
Yi¥ Cfi ° yWyy HN^o 891 10.13 14
- 196 030857
- 197 030857
У- 900 10.75 11
0 ΗογΧϊ ΓΎΑ^η V /tJvV ΝΗ И 0 ____0Π^ 901 10.90 11
Cl «γό ιΓ°Η —° i 902 10.96 11
ноу 903 10.02 11
οΗγ3 rrAVH 904 9.62 11
•Ά пеУ'· 905 11.30 11
Ы^\ οΗΟγ¥Ν~ ιΓΟΗ —° У 906 7.72 и
r*N> οΗ°γΟ ιΓ°Η [ΓΝγΛ^ ну0 0 —i 907 8.30 11
- 198 030857
- 199 030857
- 200 030857
- 201 030857
- 202 030857
ΗΟγΟ Х°н xNjU hn^o rXN A 940 9.32 14
hoJO X ΓΎΉΧ0 ° aXX hn^o X‘ i 941 9.61 14
X X fYi ° ° HNY° 4 942 9.07 14
X Xoh Xi ° ° AJA hn^o —Y i 943 9.42 14
... N fXA /ΝγΑ4 HN^O rXN Д Cp 944 9.47 14
HO^O i fVcaA о rXN A 945 9.773 14
у--/ // / OH 946 8.61 11
X ΤχΤ X0 947 9.77 14
- 203 030857
204
- 205 030857
- 206 030857
- 207 030857
ΟγΟΗ 980 2.04 18
°γ0Η о х«Хо У’ 981 2.23 18
—
ОуОН А1- ° 982 2.24 18
Ογ°Η ХйуОС А? ° 983 1.74 19
hnCX ^,ΝΗ Η οΑ>Νγ° 984 2.38 18
ΗΝ\ Τ Η ξ 985 2.38 19
ΗΝ—1 А ,ΝΗ Η ο^γΝγ° 986 2.38 18
,Η> s c'‘iy ο 987 2.38 18
- 208 030857
- 209 030857
210
211
212
213
214
ОуОН ''' Ан н ν дт 'У 1036 2.75 18
о^_он Г н ΟΑ>Ν_Ο N jQj ό °' тТ/^ 1037 2.80 18
ОуОН ' ΝΗ н Гт 0s 1 Cl 1038 2.90 17
O^OH ..... jH H Ο^γΝγ° n Cf Μ 1039 3.18 17
°γΟΗ ' А Η οΥγΝ о Ν Tj ό (У°тГ 1040 2.63 17
ο^,ΟΗ А 1041 2.73 17
ОуОН А н оА>уо ΝγίΡ М^_ 1042 2.67 17
ОуОН ..... |ΝΗ Н 0А>у° Ν тУ ό CX^NyO^^ О 1043 2.47 17
215
- 216 030857
ΟγΟΗ Г Η ^сАЭ 1052 2.90 17
Э Дя 1053 2.70 17
Ср,ОН JH Η γρΛ 1054 3.43 17
εγοι-ι Γ η 1055 2.78 17
Биологические методы анализа Аналитические процедуры
Анализ изменения cAMP GLP-1 РАМ: дозозависимый эффект пептидного лиганда в присутствии фиксированной концентрации соединения
Экспрессирующую GLP-1R линию клеток CRB-bla CHO-K1 приобретали у Invitrogen. Клетки высевали в 384-луночные белые плоскодонные планшеты в количестве 5000 клеток/лунка/20 мкл ростовой среды (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% диализированного FBS, 0,1 мМ NEAA, 25 мМ Hepes, 100 ед/мл пенициллина/100 мкг/мл стрептомицина, 5 мкг/мл бластицидина, 600 мкг/мл гигромицина) и инкубировали в течение 18 ч при 37°C в 5% СО2. Ростовую среду заменяли 12 мкл аналитического буфера (сбалансированный солевой раствор Хенкса, 10 мМ Hepes, 0,1% BSA, рН 7,4). Кривую (12 точек) дозозависимого эффекта 5х пептида строили в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ IBMX, 12,5% DMSO и 50 мМ соединения. Пептидный лиганд представлял собой GLP-1(9-36). Для анализа дозозависимого эффекта добавляли смесь 5х пептида с соединением (3 мкл) и инкубировали клетки в течение 30 мин при 37°C. Прямое обнаружение cAMP осуществляли с использованием набора DiscoveRx HitHunter cAMP согласно инструкциям изготовителя, и считывали значение люминесценции с использованием планшетного ридера SpectraMax M5. Люминесценцию анализировали с помощью нелинейной регрессии для определения ЕС50 и Emax. Дозозависимый эффект GLP-1(7-36) включали для определения максимальной эффективности.
Анализ сАМР для ЕС20 GLP-1(9-36) РАМ: дозозависимый эффект соединения в присутствии фиксированной концентрации GLP-1(9-36)
Экспрессирующие GLP-1R клетки CRE-bla CHO-K1 культивировали в ростовой среде (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% диализированного FBS, 0,1 мМ NEAA, 25 мМ Hepes, 100 ед/мл пенициллина/100 мкг/мл стрептомицина, 5 мкг/мл бластицидина, 600 мкг/мл гигромицина) трипсинизировали и высевали в суспензии в 384-луночные белые плоскодонные планшеты в количестве 5000 клеток/лунка в 12 мкл аналитического буфера (сбалансированный солевой раствор Хенкса, 10 мМ Hepes, 0,1% BSA, рН 7,4). Кривую (12 точек) дозозависимого эффекта 5 х соединения строили в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ IBMX, 4% DMSO. GLP-1(9-36) разбавляли до 4,2 мМ аналитическим буфером, содержащим 1,5 мМ IMBX и 4% DMSO. Для анализа дозозависимого эффекта добавляли 5х соединение (3 мкл), а затем 0,5 мкл GLP-l(9-36), и инкубировали клетки в течение 30 минут при 37°C. Прямое обнаружение cAMP осуществляли с использованием набора DiscoveRx HitHunter cAMP согласно инструкциям изготовителя, и считывали значение люминесценции с использованием планшетного ридера SpectraMax M5. Значение люминесценции преобразовывали в общее количество cAMP с использованием стандартной кривой для сАМР, и анализировали данные с помощью нелинейной регрессии для определения ЕС50 и Emax.
- 217 030857
Пептидные последовательности
GLP-1(7-36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2.
GLP-1(9-36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(7-36) приобретали у GenScript. GLP-1(9-36) приобретали у компании Biopeptide Co., Inc.
Регистрируемая активность GLP-1
Данные активности для отобранных модуляторов GLP-1 представлены в табл. 2. Диапазон активности ЕС20 GLP-1(9-36) РАМ обозначается следующим образом: + означает активность менее 0,8 мМ, ++ означает активность от 0,8 до 2,5 мМ, +++ означает активность от 2,5 до 5 мМ, и ++++ означает активность от 5 до 10 мМ.
Таблица 2
- 218 030857
48 + + + +
49 + + + +
50 + + +
51 + + +
52 + +
53 + + +
54 + + +
55 + + +
56 + + +
57 + + +
58 + + +
59 + + +
60 + + +
61 + + +
62 + + +
63 + +
64 + +
65 + + +
84 + +
85 + +
86 + +
87 + +
88 ++++
89 ++
90 + + +
91 ++
92 ++
93 ++++
94 ++
95 ++
96 + + +
97 ++
98 ++
99 ++
100 ++
101 ++
66 + + +
67 + +
68 + + +
69 + + + +
70 + + + +
71 + + +
72 ++++
73 ++
74 + + +
75 + + +
76 ++
77 ++
78 ++
79 ++
80 ++
81 ++++
82 ++
83 + +
102 ++
104 ++
105 ++++
106 ++
107 + +
108 ++
109 ++
110 ++
111 + +
112 + +
113 ++
114 ++
115 ++
116 + +
117 +
118 +
119 +
120 ++
- 219 030857
121 + +
122 + +
123 + +
124 + +
125 + +
126 + +
127 + +
128 + +
129 + +
130 +
131 + +
132 + +
133 + +
134 + +
135 + +
136 ++++
137 ++
138 ++
157 + +
158 +
159 + +
160 + +
161 ++
162 ++
163 ++
164 ++
165 ++
166 ++
167 ++
168 ++
169 +++ +
170 ++
171 ++
172 ++
173 ++
174 +
139 + +
140 + + +
141 + +
142 +
143 +
144 + +
145 + +
146 + + +
147 + + +
148 + +
149 + +
150 + +
151 + +
152 + +
153 + +
154 +
155 + +
156 + +
175 +
176 + + + +
177 + +
178 + +
179 + + + +
180 +
181 + +
182 + +
183 + +
184 + +
185 + +
186 + +
187 + + +
188 + + +
189 + +
190 + + +
191 + +
192 +
- 220 030857
193 + +
194 + +
195 + +
196 + + +
197 + + +
198 + + + +
199 + +
200 + + +
201 + + +
202 + + + +
203 + + + +
204 + + +
205 + +
206 + + +
207 + + +
208 + + +
209 + +
210 + + +
229 + +
230 + +
231 + + + +
232 + +
233 + + +
234 ++++
235 +++
236 ++++
237 ++
238 ++
239 ++
240 +++
241 ++
242 ++
243 ++
244 +++
245 ++
246 ++
211 + + + +
212 + + + +
213 + + +
214 + + +
215 + + +
216 + + +
217 + + + +
218 + + +
219 + +
220 + + +
221 + + +
222 + +
223 + +
224 + +
225 +
226 + +
227 + + +
228 + +
247 + +
248 + + +
249 + + + +
250 + +
251 + + + +
252 + + + +
253 + + +
254 + +
255 + + + +
256 + + + +
257 + +
258 + + + +
259 + +
260 +
261 + + +
262 + + +
263 + +
264 + +
- 221
265 + + + +
266 + + + +
267 + +
268 + +
269 + +
270 + + +
271 + +
272 + +
273 + +
274 + +
275 + +
276 + +
277 +
278 + + +
279 + + + +
280 + + +
281 +
282 + +
302 + + +
303 + +
304 + +
305 + +
306 +
307 + +
308 + +
309 +
310 +
311 + +
312 + +
313 + +
314 + +
315 + +
316 +
317 +
318 +
319 +
283 + + + +
284 + +
285 + +
286 + + +
287 + + + +
288 + + +
289 + + +
291 + +
292 + +
293 + + +
294 + +
295 + +
296 + +
297 +
298 +
299 +
300 +
301 + +
320 +
321 +
322 + +
323 +
324 + +
325 + + + +
326 +
327 +
328 +
329 + +
330 + +
331 + +
332 + +
333 +
334 + +
335 + +
336 +
337 + +
- 222 030857
338 + +
339 + +
340 + +
341 +
342 + +
343 + +
344 +
345 +
346 + +
347 +
348 + +
349 +
350 +
351 +
352 +
353 + +
354 +
355 + +
374 + +
375 +
376 + +
377 +
378 +
379 +
380 + +
381 + +
382 + +
383 + + +
384 + + + +
385 + + + +
386 + +
387 ++++
388 +++
389 ++
390 ++
391 +++
356 + +
357 + +
358 + +
359 + +
360 + +
361 + +
362 + + +
363 + +
364 + +
365 + + +
366 + + +
367 + +
368 +
369 + +
370 + +
371 +
372 +
373 + +
392 + + +
393 + +
394 + + +
395 + +
396 +
397 + + +
398 +
399 +
400 +
401 +
402 +
403 + +
404 +
405 +
406 + +
407 +
408 + +
409 + +
- 223 030857
410 + +
411 + +
412 +
413 + + + +
414 +
415 +
416 +
417 +
418 +
419 +
420 +
421 + +
422 +
423 + +
424 +
425 + + +
426 + +
427 + +
446 + +
447 + +
448 +
449 + +
450 +
451 +
452 + + +
453 + +
454 + +
455 +
456 + +
457 + + +
458 + +
459 + +
460 + + + +
461 + +
462 + + + +
463 + + + +
428 + +
429 + + +
430 + + + +
431 +
432 +
433 + + +
434 + +
435 + +
436 +
437 +
438 + + + +
439 + + +
440 +
441 + +
442 + +
443 + +
444 +
445 +
464 + + + +
465 + +
466 + +
467 +
468 +
469 + +
470 +
471 + + + +
472 + +
473 + + + +
474 + +
475 + +
476 + + +
477 +
478 +
479 +
480 + +
481 + +
- 224 030857
482 +
483 + +
484 + +
485 + + + +
486 +
487 +
488 + +
489 + +
490 + +
491 +
492 + + + +
493 +
494 +
495 +
496 +
497 +
498 + +
499 +
518 + +
519 + +
520 + +
521 +
522 + +
523 +
524 +
525 +
526 +
527 +
528 +
529 +
530 +
531 + +
532 +
533 +
534 + +
535 + + + +
500 + +
501 +
502 +
503 + +
504 + + +
505 + +
506 + +
507 + +
508 +
509 + +
510 + + +
511 + +
512 +
513 +
514 +
515 +
516 +
517 +
536 + +
537 + + + +
538 + + + +
539 + + + +
540 +
541 + +
542 +
543 +
544 +
545 +
546 + +
547 + +
548 +
549 +
550 + +
551 +
552 + +
553 + +
- 225 030857
554 +
555 + + +
556 +
557 +
558 +
559 ++++
560 ++
561 +
562 +
563 +
564 ++
565 ++
566 +
567 +
568 +
569 +
570 +
571 ++
590 +
591 +
592 ++
593 +
594 +
595 +
596 ++
597 +
598 +
599 +
600 +
601 ++
602 +
603 ++
604 ++
605 +
606 ++
607 ++
572 + +
573 + +
574 + +
575 + + +
576 + +
577 + + +
578 + + +
579 +
580 +
581 + +
582 + +
583 + + + +
584 + +
585 + +
586 +
587 +
588 + +
589 + +
608 + +
609 +
610 +
611 +
612 +
613 + +
614 + +
615 + + + +
616 + +
617 +
618 + + + +
619 + +
620 + + + +
621 + + +
622 + +
623 + +
624 +
625 +
- 226 030857
626 +
627 +
628 + +
629 + +
630 +
631 + +
632 + +
633 + +
634 +
635 +
636 +
637 + +
638 + + +
639 +
640 +
641 +
642 +
644 +
663 + +
664 + + +
665 + +
666 + +
667 + +
668 + +
669 + +
670 + + +
671 + + +
672 + + +
673 + + + +
674 + + + +
675 + + + +
676 + + +
677 + + +
678 + +
679 + +
680 ++++
645 +
646 +
647 +
648 + +
649 + +
650 +
651 +
652 +
653 +
654 +
655 + +
656 + +
657 + +
658 +
659 +
660 + +
661 +
662 +
681 + + + +
682 + + +
683 + +
684 + + + +
685 + + +
686 + + +
687 + + +
688 + + +
689 + + +
690 + + +
691 + + +
692 ++++
693 ++++
694 + + +
695 + + +
696 + + +
697 + + +
698 +
- 227 030857
699 + + + +
700 + + + +
701 + + +
702 + +
703 +
704 + +
705 + +
706 + +
707 + + + +
708 + +
709 + +
710 + + + +
711 + + +
712 + +
713 + +
714 + + +
715 + + +
716 + +
735 + +
736 +
737 +
738 +
739 +
740 + + +
741 + + +
742 + + +
743 + + + +
744 + + + +
745 + +
746 + + +
747 + + +
748 + + +
749 + +
750 + + +
751 + + +
752 + + + +
717 + +
718 + + +
719 + +
720 + + +
721 + +
722 + +
723 + +
724 + +
725 + +
726 + +
727 + + +
728 + +
729 + +
730 + + +
731 + + +
732 + +
733 + +
734 + +
753 + + +
754 ++++
755 + + +
756 ++++
757 ++
758 +++
759 ++
760 ++
761 + + +
762 ++++
763 ++
764 +
765 ++
766 + + +
767 + + +
768 ++
769 ++++
770 +
- 228 030857
771 + +
772 +
773 + +
774 + +
775 +
776 +
777 + +
778 +
779 + +
780 + + +
781 + + +
782 + +
783 + +
784 + + + +
785 + + +
786 + +
787 + +
788 + + + +
808 + + +
809 + +
810 + + + +
811 + +
812 + +
813 + +
814 + +
815 +
816 + +
817 + +
818 + +
819 + + +
820 + + +
821 + +
822 + + +
823 + +
824 +
825 +
789 + + +
790 + +
791 + +
792 + +
793 + +
794 + +
795 +
796 +
797 + +
798 + +
799 + +
800 ++++
801 ++++
802 + + +
803 ++
804 ++
806 ++
807 ++++
826 +++
827 ++
828 +
829 + + + +
830 + + + +
832 +++
833 ++++
834 ++
835 +++
836 +++
837 +
838 ++
839 ++
840 + +
841 + +
842 + +
843 + +
844 + +
- 229 030857
845 + + +
846 + + +
847 + + +
848 + + +
849 + + +
850 + + +
851 + + +
852 + + +
853 + +
855 + +
856 + +
857 + + + +
858 + +
859 + + +
860 + +
861 + + +
862 + +
863 + +
882 + +
883 + + + +
884 + +
885 + + + +
886 + +
887 +
888 + +
889 + +
890 + +
891 + +
892 +
893 + + +
894 + + + +
895 +
896 ++++
897 ++++
898 +++
899 +++
864 + +
865 + +
866 + + +
867 + +
868 + +
869 + + +
870 + +
871 + + +
872 + +
873 +
874 + +
875 + +
876 + +
877 + +
878 +
879 + + +
880 +
881 + +
900 + +
901 + +
902 + + +
903 + + + +
904 + + +
905 + + + +
906 + + +
907 + +
908 + +
909 + + +
910 + +
911 + +
912 +
913 +
914 + + +
915 + +
916 + +
917 + +
- 230 030857
918 + + + +
919 + + + +
920 + +
921 + + + +
922 + + + +
923 + +
924 + + +
925 + + +
926 + +
927 + + +
928 + + +
929 + + + +
930 + + + +
931 + + +
932 + + +
933 + + + +
934 + + + +
935 + + +
954 + +
955 ++++
956 + + +
957 ++
958 + +
959 ++
960 ++
961 +++
962 + +
963 + + + +
964 +++
965 ++++
966 ++++
967 +++
968 + + + +
969 +++
970 +++
971 +++
936 + +
937 + +
938 + + + +
939 + + +
940 + +
941 + + +
942 + + +
943 + +
944 +
945 +
946 + + +
947 + +
948 + + +
949 + +
950 + +
951 + +
952 + + +
953 + +
972 + + + +
973 + + + +
974 + + +
975 + + + +
976 + + +
977 + + + +
978 + +
979 + + +
980 + +
981 + + +
982 + + + +
983 + + + +
984 + + +
985 + + +
986 + +
987 ++++
988 ++++
989 + +
- 231
990 + + +
991 + +
992 + + +
993 + + +
994 + +
995 + + + +
996 + +
997 + + + +
998 + + +
999 + + +
1000 + + + +
1001 + + +
1002 + +
1003 + + + +
1004 + +
1005 + +
1006 + +
1007 + +
1026 + + +
1027 + + + +
1028 + + +
1029 + + +
1030 + + + +
1031 + + +
1032 + +
1033 ++++
1034 + + +
1035 ++
1036 +++
1037 ++
1038 +++
1039 ++
1040 ++++
1041 ++
1042 ++++
1043 +++
- 232 030857
Методы анализа in vivo Процедуры in vivo
Тест на переносимость пероральной глюкозы у мышей C57BL/6
Использовали голодных самок мышей C57BL/6 в возрасте 8-10 недель. По меньшей мере за 1 ч до oGTT вводили дозу ситаглиптина, соединения или среды. С помощью зонда для перорального введения мышам давали шарик глюкозы (3 г/кг) (время 0). Для измерения глюкозы из кончика хвоста отбирали образцы крови с частыми интервалами времени (глюкометр BD; Becton-Dickinson, Lincoln Park, NJ).
Тест на переносимость пероральной глюкозы у мышей ob/ob
Использовали голодных самок мышей ob/ob в возрасте 7-10 недель. По меньшей мере за 1 ч до oGTT вводили дозу ситаглиптина, соединения или среды. С помощью зонда для перорального введения мышам давали шарик глюкозы (0,2 г/кг) (время 0). Для измерения глюкозы из кончика хвоста отбирали образцы крови с частыми интервалами времени (глюкометр BD; Becton-Dickinson, Lincoln Park, NJ).
Тест на переносимость пероральной глюкозы у крыс fa/fa
Применение данных соединений для снижения уровня глюкозы может быть оценено на крысах с использованием протокола, описанного Pederson et. al. (Diabetes, Vol. 47, August 1998, 1253-1258). После ночного голодания, с помощью шприца и зонда для кормления худым или тучным животным перорально вводили глюкозу (1 г/кг) в виде 40% раствора (вес/объем). Соединение растворяли и вводили вместе с глюкозой. В контрольных экспериментах вместе с пероральной глюкозой вводили среду. Через 0 и 5, 10, 20, 30 и 60 мин после введения глюкозы из хвостовых вен бодрствующих крыс в условиях свободного поведения отбирали образцы крови в гепаринизированные капиллярные пробирки. Образцы крови центрифугировали при 4°C и плазму хранили при -20°C до анализа для измерения глюкозы и инсулина. Уровни глюкозы измеряли с использованием процедуры с глюкозооксидазой (анализатор глюкозы Beckman; Fullerton, CA).
Различные описанные выше варианты осуществления могут быть объединены для получения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и непатентные публикации, упомянутые в настоящем описании и/или перечисленные в информационном листке заявки, включены во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки. При необходимости, для получения дополнительных вариантов осуществления, аспекты вариантов осуществления могут быть модифицированы с использованием концепций различных патентов, заявок и публикаций. Эти и другие изменения могут быть сделаны в отношении вариантов осуществления в свете вышеприведенного подробного описания. В целом, в последующей формуле изобретения используемые термины не должны истолковываться как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в настоящем описании и формуле изобретения, а должны истолковываться как включающие в себя все возможные варианты осуществления вместе с полным объемом эквивалентов, подпадающими под формулу изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничивается настоящим раскрытием.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, характеризующееся структурой формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, сложный эфир, гидрат или сольват где А представляет собой пиримидин, необязательно замещенный одним или несколькими R4;
    В представляет собой арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
    С представляет собой арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
    Y1 и Y2 оба отсутствуют, или один из Y1 или Y2 представляет собой -NH- или -O-, а другой из Y1 или Y2 отсутствует;
    Z представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
    каждый R1 независимо представляет собой Н или С1-4алкил;
    - 233 030857
    R2 представляет собой -ОН, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R4c), -N(R1)-(CRaRb)mCO-N(R1)-гетероциклил или -N(R1)-(CRaRb)m-гетероциклил, причем гетероциклил необязательно может быть (однократно или многократно) замещен R7;
    каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) R31 алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7, -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRR )...O(CR:R·. )...R , -(CRR )...\R.(CR:R·. )...R или -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8;
    или любые две R3 или R4 группы на одном и том же атоме углерода образуют вместе оксо;
    каждый R31 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, -NR41R42 или алкокси;
    каждый R40 независимо представляет собой Н, R7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7, или R40 и R1 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
    каждый R41 и R42 независимо представляет собой R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, (СН^-ЫЩ^ЩД арил или гетероарил, причем любой из указанного арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7; или любые два R41 и R42 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
    W1 отсутствует или представляет собой -L1-(CRaRb)m-L1-R6;
    каждый L1 от проксимального до дистального конца структуры формулы I-R или I-S независимо отсутствует или представляет собой -C(O)O-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, С(О)- или -S(O2)-NR1-;
    каждый Ra и Rb независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (любой из указанного алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR4c)mNR41R42, -(CHR4c)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, (CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40 или -(CHR40)m-S-S-R40; или любые два Ra и Rb образуют вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7; или R1 и любой из Ra или Rb образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7;
    R5 представляет собой R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7 или -(-L3-(CRaRb)r)-L3-R7, где атомы углерода любых двух смежных групп -(CRaRb)m или (CRaRb)r могут вместе формировать двойную связь (-(C(Ra))=(C(Ra))-) или тройную связь (-С^С-);
    R6 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7 или (CRaRb)m-L2- (CRaRb)m-R7;
    каждый R7 независимо представляет собой R10; кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, причем указанный кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен R10; или если атом углерода несет две группы R7, то такие две группы R7 образуют вместе оксо или тиоксо, или образуют вместе кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклила, где указанный кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен R10;
    каждый R10 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CR:R·. )...N 1(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CR:R·. )...C(O)R8- -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, (CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R& -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8, -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRR. )...S(O);\R 1R или -(CRaRb)mNR1S(O)2Rs;
    каждый R8 независимо представляет собой Н, алкил, арил, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 или -(-L3(CRaRb)r-)s-L3-R1;
    L2 от проксимального до дистального конца структуры формулы I-R или I-S независимо отсутствует или представляет собой -O-, -ОС(О)-, -NR1, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- или -S(O2)-N(R1)-;
    каждый L3 независимо отсутствует или представляет собой -О- или -N(R1)-;
    каждый m независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    каждый n независимо равен 0, или 1, или 2;
    р равен 0, 1, 2 или 3;
    q равен 0, 1, 2 или 3;
    каждый r независимо равен 2, 3 или 4 и каждый s независимо равен 1, 2, 3 или 4, где алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов
    - 234 030857 углерода (C1-8 алкил);
    циклоалкил относится к алкильной группе, образующей кольцевую структуру и содержащей от 3 до 8 кольцевых атомов углерода;
    алкокси относится к алкильной группе, к которой присоединен атом кислорода;
    гетероциклил относится к ароматической или неароматической кольцевой группе, содержащей 510 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O и S;
    арил относится к кольцевой ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 ато мов углерода;
    гетероарил относится к ароматической кольцевой группе, содержащей 5-10 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S.
    2. Соединение по п.1, характеризующееся следующей структурой:
    3. Соединение по п.1, характеризующееся следующей структурой:
    - 235 030857
    4. Соединение по п.1, характеризующееся следующей структурой:
    - 236 030857
    6. Соединение по п.1, характеризующееся следующей структурой:
    - 237 030857 |-к/щ82),
    - 238 030857
    8. Соединение по п.2, характеризующееся следующей структурой:
    9. Соединение по п.2, характеризующееся следующей структурой:
    - 239 030857
    10. Соединение по п.2, характеризующееся структурой
    11. Соединение по п.2, характеризующееся следующей структурой:
    l-R/S(95) R1\n^R40
    - 240 030857
    13. Соединение по п.2, характеризующееся структурой
    - 241 030857
    15. Соединение по п.2, характеризующееся структурой
    14. Соединение по п.2, характеризующееся структурой
    16. Соединение по п.2, характеризующееся структурой
    17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-16, по меньшей мере вместе с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
    18. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
    - 242 030857
    - 243 030857
    - 244 030857
    - 245 030857
    246
    - 247 030857
    - 248 030857
    249
    - 250 030857
    - 251
    252
    - 253 030857
    123 У Q iV An о о χΑΗ HRX) 124 О Гт Χ^ΌΗ c F fV Μ ΗΝ-^Ο ιΓΎ -M А kJ 125 о О^он if V и HhXO f XX Jx 1 cr X kJ 126 о Хд Цх Ух и HN-^O ck I XX О 127 О Хд Ο^ΌΗ <V HN-^O ck 1 XX A 1 cr и 128 О Гт ΌρΌΗ /nX и HN-^O A и
    254
    255
    - 256 030857
    - 257 030857
    - 258 030857
    259
    184 он H2Ny^Ao , ΑΧ .A- 185 \=/ \=n \=/ \..iNH /=\ / o=\ NHO 4 L. HO 186 Aoh 187 HN-N ΝγΝ °γΝΗ HI\T 188 O^OH x jOi^ Λ 189 oh Aa γΧ 190 OH HX« i AX A- 191 OH hvX° i X# χ4’ 192 OH XX A-
    - 260 030857
    - 261
    262
    - 263 030857
    - 264 030857
    - 265 030857
    266
    242 ΣΥ 243 ° он ΗΟγχγ Υγ ° 244 °VOH \Ζ_ 245 ΖΓ У ° йХЭ Ах° γΟΥ 246 О-ч° Σ N „™И; °%nY °
    - 267 030857
    268
    269
    267 ΗΝ'’ A Υτ^° ιίΎ J ΗΐΥθ ДА \ /S Υ 268 ΗΝ-—ΝΗ2 ΑΎ Υ HNyO ΓΥ Μ \ /S Υ 269 1 ΗΝ —Ν- ΑΎ rvX HNyO ιΓύ Μ О 270 Yr γΑο ίΥ HNyO ιΓΥ Υν A A 271 нЛ°н ΑΎ дА (|ΝΎ HNyO Αγ \ /S к 272 HN^OH -4oT ίΎ^ HNyO AY Υν A o^1 273 ΑΥ HN^V '~4=а 0 HNyO Ji Ac к Я- 274 AO ^NH γνΎ HNyO AY V /s к
    - 270 030857
    - 271
    - 272 030857
    - 273 030857
    - 274 030857
    - 275 030857
    276
    - 277 030857
    - 278 030857
    - 279 030857
    - 280 030857
    355 о о 356 о о н\^о 357 о о rfy^V^N^AoH HN ” О 358 О О 359 η2ν^Αοη y# χτ° ° 360 о h2n^^oh •ν/Χ 361 Хс Η Ν'' --- Ν г¥г¥с°° ΗΝ^^° 362 ΗΟΥ°Ο ηΑ¥ 363 ”Ό^ ΗΝ·\^Ν^ ГуУ° Η /ΝγΜ HN^O jQj^N Ж
    - 281
    282
    - 283 030857
    - 284 030857
    - 285 030857
    - 286 030857
    - 287 030857
    - 288 030857
    420 ΟγΟΗ °ΧΝ сАу ° 421 о ноА Дн н Yyo γΐΑΛ 422 ноА Η°Ύ0γ н ТО oTONy° у< 423 о ноА ГОГ н ТО оАу уо Уд
    424 °Хн н лЛ γΑ° 425 ΑΧΟ fNy^ hnTO 426 θΗΟγ0 у Ν 427 А °Т^н н (Ж оно<ТОуТО у
    - 289 030857
    - 290 030857
    291
    292
    - 293 030857
    - 294 030857
    - 295 030857
    296
    - 297 030857
    - 298 030857
    - 299 030857
    - 300 030857
    - 301
    - 302 030857
    - 303 030857
    - 304 030857
    305
    - 306 030857
    307
    - 308 030857
    - 309 030857
    - 310 030857
    311
    312
    - 313 030857
    - 314 030857
    - 315 030857
    - 316 030857
    - 317 030857
    - 318 030857
    - 319 030857
    320
    - 321
    - 322 030857
    - 323 030857
    - 324 030857
    - 325 030857
    - 326 030857
    - 327 030857
    - 328 030857
    - 329 030857
    - 330 030857
    - 331
    - 332 030857
    333
    - 334 030857
    - 335 030857
    - 336 030857
    804 ноХ Хн xi° X х 805 ноХ Хн ГуГо°0 ЛХХ ΗΝ-Χ О Л х-ТХ U 806 ноХ Лон ГТГх °0 ЛйХ ΗΝ^Ο αχχ 807 ноХ X ΧΧι 0 0 /ОХ ην^ο XT и 808 ноХ нхн ТтТо°0 ЛОХ HN^O γΟν Λ χ 809 ноХ х ТХТх0 ° ЛйХ ΗΝγΟ х- ξ 810 НоХ X ГА* 0 0 ζΝΧ> χ° 811 ноХ X ίΤΧο0 0 /LxX ΗΝγΟ —Τ ξ
    - 337 030857
    338
    - 339 030857
    - 340 030857
    - 341
    844 Н0Ч 5- 845 HN-N Ν' N A J H (АД _ 846 суон 847 ОуОН - 848 °γΟΗ о ·χ«/Υο Д?“ 849 А нД о 850 ОуОН До: д?° 851 ηνΟ< Г н Ах
    - 342 030857
    - 343 030857
    344
    345
    346
    347
    - 348 030857
    349
    350
    19. Способ лечения диабета II типа у пациента, включающий введение пациенту соединения с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения у пациента положительного эффекта, где соединение характеризуется структурой формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, сложный эфир, гидрат или сольват
    - 351 030857 где А представляет собой пиримидин, необязательно замещенный одним или несколькими R4;
    В представляет собой арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
    С представляет собой арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
    Y1 и Y2, оба, отсутствуют или один из Y1 или Y2 представляет собой -NH- или -O-, а другой из Y1 или Y2 отсутствует;
    Z представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
    каждый R1 независимо представляет собой Н или С1-4алкил;
    R2 представляет собой -ОН, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)(CRaRb)m-CO-N(R1)(R4o), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R4o), -N(R1)-(CRaRb)mCO-N(Rl)-гетероциклил или -N(R1)-(CRaRb)m-гетероциклил, причем гетероциклил необязательно может быть (однократно или многократно) замещен R7;
    каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) R31 алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7, -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 или -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8; или любые две R3 или R4 группы на одном и том же атоме углерода образуют вместе оксо;
    каждый R31 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, -NR41R42 или алкокси;
    каждый R40 независимо представляет собой Н, R7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7, или R40 и R41 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
    каждый R41 и R42 независимо представляет собой R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), арил или гетероарил, причем любой из указанного арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7; или любые два R41 и R42 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
    W1 отсутствует или представляет собой -L1-(CRaRb)m-L1-R6;
    каждый L1 от проксимального до дистального конца структуры формулы I-R или I-S независимо отсутствует или представляет собой -C(O)O-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- или -S(O2)-NR1-;
    каждый Ra и Rb независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (любой из указанного алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR4o)mOR4o, -(CHR4o)mSR4o, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR4bR42, -(CHR4o)mC(O)N(R1)(CHR4o)m-NR41R42, -(CHR4o)mC(O)N(R1)(CHR4o)mC(O)NR4bR42, -(CHR4o)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40 или -(CHR40)m-S-S-R40; или любые два Ra и Rb образуют вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7; или R1 и любой из Ra или Rb образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7;
    R5 представляет собой R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7 или -(-L3-(CRaRb)r)-L3-R7, где атомы углерода любых двух смежных групп -(CRaRb)m или (CRaRb)r могут вместе формировать двойную связь (-(C(Ra))=(C(Ra))-) или тройную связь (-С'.=С-);
    R6 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7 или -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7;
    каждый R7 независимо представляет собой R10; кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, причем указанный кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен R10; или если атом углерода несет две группы R7, то такие две группы R7 образуют вместе оксо или тиоксо, или образуют вместе кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклила, где указанный кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен R10;
    каждый R10 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, (CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8, -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaR^mS^^NR^ или -(CRaRb)mNR1S(O)2R8;
    каждый R8 независимо представляет собой Н, алкил, арил, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 или -(-L3(CRaRb)r-)s-L3-R1;
    L2 от проксимального до дистального конца структуры формулы I-R или I-S независимо отсутствует или представляет собой -O-, -ОС(О)-, -NR1, -C(O)NR1-, -N^O-QO)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -С(О)- или -S(O2)-N(R1)-;
    каждый L3 независимо отсутствует или представляет собой -О- или -N(R1)-;
    - 352 030857 каждый m независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    каждый n независимо равен 0, или 1, или 2;
    р равен 0, 1, 2 или 3;
    q равен 0, 1, 2 или 3;
    каждый r независимо равен 2, 3 или 4 и каждый s независимо равен 1, 2, 3 или 4, где алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода (C1-8 алкил);
    циклоалкил относится к алкильной группе, образующей кольцевую структуру и содержащей от 3 до 8 кольцевых атомов углерода;
    алкокси относится к алкильной группе, к которой присоединен атом кислорода;
    гетероциклил относится к ароматической или неароматической кольцевой группе, содержащей 510 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S;
    арил относится к кольцевой ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 ато мов углерода;
    гетероарил относится к ароматической кольцевой группе, содержащей 5-10 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S.
    20. Способ по п.19, где соединение характеризуется следующей структурой:
    21. Способ по п.19, где соединение характеризуется следующей структурой:
    - 353 030857
    22. Способ по п.19, где соединение характеризуется следующей структурой:
    - 354 030857
    24. Способ по п.19, где соединение характеризуется следующей структурой:
    - 355 030857
    - 356 030857
    25. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    26. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    27. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    - 357 030857
    28. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    29. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    30. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    - 358 030857
    R/S(99), l-R/S(102),
    R/S(103) l-R/S(104).
    31. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    - 359 030857 (R5y /=N (CRaRb)mN(R1)C(O)OR8 RlN о vJ /?
    N ( 1 l-R/S(105) или (CRaRb)mN(R1)C(O)OR8 RlVo / О
    N s(R3)P l-R/S(106).
    32. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    33. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    34. Способ по п.20, где соединение характеризуется следующей структурой:
    35. Способ по п.19, где соединение выбрано из следующих:
    - 360 030857
    2 Х=А А’ 3 Xs γΧ y/A 4 5 хА уА 6 ХхА 7 1н й А- 8 9 хА: уА ’ 10 х=А уА ’ 11 ,уу уА ·
    - 361 030857
    - 362 030857
    - 363 030857
    364
    - 365 030857
    - 366 030857
    - 367 030857
    - 368 030857
    - 369 030857
    370
    - 371 030857
    123 f7 Q iV о о TO^OH HN^O 124 о Ar F F iV TO HN^XD ιΓΎ An Ух TO то 125 о [j TO iiV ΗΝγ3 (j rv M Ух II cr ТО 126 О [i TO уАн IiV и ΗΝγ3 ck II Li [1 U ? 127 о ii TO γΧθΗ iV u HN.TOD ck |i XT M Γιΐ II cr ϊ 128 ο Pr ДДхэн TO ΗΝ^Ο xA ΓΥ X TO ТО
    372
    373
    - 374 030857
    - 375 030857
    - 376 030857
    377
    - 378 030857
    - 379 030857
    380
    - 381 030857
    - 382 030857
    - 383 030857
    384
    242 243 °γΟΗ УногЬД Ж ° /г 244 °уон V НгЖг н rf 245 /Г У 0 й И Ж уХ 246 О-ч° А N „™И ЛА γζΧ Ο
    - 385 030857
    - 386 030857
    387
    - 388 030857
    - 389 030857
    - 390 030857
    - 391
    - 392 030857
    - 393 030857
    394
    - 395 030857
    - 396 030857
    - 397 030857
    - 398 030857
    - 399 030857
    400
    - 401
    - 402 030857
    - 403 030857
    - 404 030857
    - 405 030857
    - 406 030857
    - 407 030857
    - 408 030857
    409
    410
    - 411
    - 412 030857
    - 413 030857
    - 414 030857
    - 415 030857
    - 416 030857
    - 417 030857
    - 418 030857
    - 419 030857
    - 420 030857
    - 421
    - 422 030857
    423
    - 424 030857
    425
    426
    - 427 030857
    - 428 030857
    429
    430
    - 431
    - 432 030857
    - 433 030857
    - 434 030857
    644 о, Кон 645 о Кон 646 о Кон οΧίγΟΧγ· „АГ’ 647 О Кон οΧ'γΧΜ^сХ· ' о 648 О „Кон 649 °Кон 5ун- 650 о Кон 2„ гу/ σθ^· ' 651 °γΟΗ ' ϊΗ н /гл-zο^γΑΛν
    - 435 030857
    - 436 030857
    - 437 030857
    438
    - 439 030857
    - 440 030857
    - 441
    - 442 030857
    - 443 030857
    - 444 030857
    - 445 030857
    - 446 030857
    - 447 030857
    - 448 030857
    - 449 030857
    - 450 030857
    451
    - 452 030857
    - 453 030857
    - 454 030857
    804 НоХ х ΓΧι 0 0 ζΝγΟ ΗΝΧ (θΧΝ Λ СХ 805 ноХ Α°η ΓγΤχ0 0 X ξ 806 ηοΑΟ ΗΧ°Η ΓΑ* 0 0 ζΝΧ^ ηνχ - ; 807 ΗοΧ πΑ0Η ΧΧι 0 0 ζΝγΧ ΗΝγ° Ο· ξ 808 ΗοΧ ΗΑΟΗ ΧΪ XX X 809 hcrJO нХ°н jXOi °0 ЛйХ HN^O χ· ξ 810 ноХ Α°Η ΓΥΓΧ0 0 ЛйХ HN^O x- ξ 811 ноХ Хон ΓΧι 00 zLxX HN^O _A ξ
    - 455 030857
    456
    - 457 030857
    - 458 030857
    - 459 030857
    - 460 030857
    - 461
    462
    463
    464
    465
    - 466 030857
    467
    468
EA201592281A 2013-06-11 2014-06-11 Новые модуляторы рецептора glp-1 EA030857B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361833737P 2013-06-11 2013-06-11
US201461981643P 2014-04-18 2014-04-18
PCT/US2014/041997 WO2014201172A1 (en) 2013-06-11 2014-06-11 Novel glp-1 receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592281A1 EA201592281A1 (ru) 2016-05-31
EA030857B1 true EA030857B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=51136825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592281A EA030857B1 (ru) 2013-06-11 2014-06-11 Новые модуляторы рецептора glp-1

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9260427B2 (ru)
EP (1) EP3008056B8 (ru)
JP (1) JP6573604B2 (ru)
KR (1) KR102271179B1 (ru)
CN (2) CN109867630A (ru)
AU (1) AU2014278183B2 (ru)
BR (1) BR112015031040A8 (ru)
CA (1) CA2913791A1 (ru)
EA (1) EA030857B1 (ru)
ES (1) ES2864349T3 (ru)
HK (2) HK1222176A1 (ru)
MX (1) MX370666B (ru)
WO (1) WO2014201172A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
RU2634896C2 (ru) 2011-12-12 2017-11-08 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
CN109867630A (zh) 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
CN112457301A (zh) 2014-07-25 2021-03-09 赛尔基因第二国际有限公司 新的glp-1受体调节剂
JP2017538711A (ja) * 2014-12-10 2017-12-28 セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル Ｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
CA3026784A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors
EP3601239A4 (en) 2017-03-23 2020-05-13 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. INNOVATIVE HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS SHP2 INHIBITORS
EP3615524B1 (en) * 2017-04-28 2022-11-09 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
CN109608524B (zh) * 2018-11-09 2022-06-03 北京志道生物科技有限公司 兼具dpp-4抑制及glp1r激活活性的多肽衍生物、制备和应用
CN111548311B (zh) * 2020-06-04 2021-04-23 山西医科大学 一种小分子glp-1r激动剂及其应用
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN114989204A (zh) * 2022-06-16 2022-09-02 西北工业大学 一种葡萄糖响应自修复凝胶用的二苯乙炔类液晶态交联剂的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010312A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
EP1477482A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-17 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
WO2005077915A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
EP1700850A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2013090454A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2423536A1 (de) 1974-05-15 1975-11-27 Bayer Ag 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
CA2173875A1 (en) * 1993-11-01 1995-05-11 Hideyuki Saika Endothelin receptor antagonists
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP4798814B2 (ja) 1997-01-07 2011-10-19 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 食物摂取低減用のエキセンジンおよびそのアゴニストの使用
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2290748A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
PT1005446E (pt) * 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
JP4245682B2 (ja) * 1997-12-25 2009-03-25 協和発酵キリン株式会社 キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
PL205713B1 (pl) 1998-12-07 2010-05-31 Sod Conseils Rech Applic Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie tych związków
PT1140145E (pt) 1999-01-14 2005-11-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Formulacoes novas de agonistas de exendina e metodos para a sua administracao
WO2000045635A1 (en) * 1999-02-08 2000-08-10 Lion Bioscience Ag Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof
JP3795305B2 (ja) * 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
DE60033684T2 (de) * 1999-11-18 2007-12-06 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalaninderivate
PT1244625E (pt) * 1999-12-06 2005-09-30 Hoffmann La Roche 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas
EP1263745B1 (de) 2000-03-07 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one und ihre verwendung zur hemmung der hormonsensitiven lipase
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
ATE497385T1 (de) * 2000-08-18 2011-02-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
AU2001290303A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JPWO2003089410A1 (ja) * 2002-04-19 2005-08-25 協和醗酵工業株式会社 フェニルアラニン誘導体
US20070276034A1 (en) 2002-05-31 2007-11-29 Luke Esposito Compounds, compositions and methods for the treatment of synucleinopathies
AR041137A1 (es) 2002-09-04 2005-05-04 Pharmacopeia Drug Discovery Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclinas
BRPI0314001B8 (pt) 2002-09-04 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme pirazolopirimidinas como inibidores de cinase dependente de ciclina e composição farmacêutica compreendendo as mesmas
US20040152750A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Kodra Janos Tibor Novel glucagon antagonists
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
JP2006527233A (ja) 2003-06-13 2006-11-30 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマ ＰＰＡＲγ調節物質としての新規ベンズアミド
JP2005263787A (ja) * 2004-02-17 2005-09-29 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
WO2006117743A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted aromatic compounds as antidiabetic agents
EP1899304A1 (en) 2005-05-23 2008-03-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-amino-1h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the g-protein coupled receptor (gpcr) rup38 for the treatment of metabolic-related disorders thereof
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1916241B1 (en) * 2005-06-21 2013-06-12 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of phenylalanine derivative, process for producing the same and use thereof
JP2009516729A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アストラゼネカ アクチボラグ Ｌ−フェニルアラニン誘導体
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
EP1878730A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same
ATE549321T1 (de) * 2006-11-22 2012-03-15 Ajinomoto Kk Verfahren zur herstellung von phenylalaninderivaten mit chinazolindiongerüsten, und zwischenprodukte für die herstellung
WO2008064823A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2008112938A2 (en) 2007-03-13 2008-09-18 New England Medical Center Hospitals, Inc. Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
CN101679365A (zh) 2007-06-08 2010-03-24 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
WO2009042092A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
EP2853529A1 (en) * 2010-03-29 2015-04-01 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of salts of phenylalanine derivatives
WO2011156655A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
US8999975B2 (en) * 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
CN109867630A (zh) 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
CN112457301A (zh) 2014-07-25 2021-03-09 赛尔基因第二国际有限公司 新的glp-1受体调节剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010312A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
EP1477482A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-17 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
EP1700850A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
WO2005077915A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2013090454A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP3008056B8 (en) 2021-03-03
MX2015016831A (es) 2016-04-04
US20150011527A1 (en) 2015-01-08
JP6573604B2 (ja) 2019-09-11
EP3008056B1 (en) 2020-12-09
AU2014278183B2 (en) 2018-10-04
ES2864349T3 (es) 2021-10-13
HK1222177A1 (zh) 2017-06-23
BR112015031040A2 (ru) 2017-07-25
MX370666B (es) 2019-12-19
BR112015031040A8 (pt) 2018-01-02
CN109867630A (zh) 2019-06-11
US20160214993A1 (en) 2016-07-28
US20170313717A1 (en) 2017-11-02
CN105593225A (zh) 2016-05-18
EP3008056A1 (en) 2016-04-20
US9260427B2 (en) 2016-02-16
KR20160042868A (ko) 2016-04-20
WO2014201172A1 (en) 2014-12-18
US9598430B2 (en) 2017-03-21
CN105593225B (zh) 2019-04-16
NZ715006A (en) 2021-02-26
EA201592281A1 (ru) 2016-05-31
HK1222176A1 (zh) 2017-06-23
AU2014278183A1 (en) 2016-01-07
JP2016528180A (ja) 2016-09-15
KR102271179B1 (ko) 2021-07-01
US10259823B2 (en) 2019-04-16
CA2913791A1 (en) 2014-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030857B1 (ru) Новые модуляторы рецептора glp-1
CA2857197C (en) Novel glp-1 receptor modulators
US11046680B1 (en) Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US8202856B2 (en) Triazole oxadiazoles derivatives
US10034886B2 (en) GLP-1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM