CN107406436B - 四氢吡喃基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

四氢吡喃基苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(1)的化合物

Description

四氢吡喃基苯甲酰胺衍生物
本发明涉及咪唑并苯甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，及其治疗用途。本发明的化合物是GPR142的激动剂。
据报道，GPR142在胰腺细胞中表达，并与高血糖条件下的胰岛素分泌刺激相关。需要实现GPR142激动效应的化合物。
在M. Lizarzaburu等人，“Discovery and Optimization of a novel series ofGPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes”, Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 22 (2012) 5942-5947中公开了报道为GPR142激动剂的化合物。Lizarzaburu所报道的化合物是一系列苯丙氨酸相关结构。
本发明提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 570584DEST_PATH_IMAGE001
其中R是NH或O；R1选自-CF3、-OCF3和卤素；R2选自：
Figure 487724DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 205144DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 600353DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 414726DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 237188DEST_PATH_IMAGE006
和
Figure 691172DEST_PATH_IMAGE007
；并且R3为C1-3烷基或
Figure 890072DEST_PATH_IMAGE008
。该
Figure 558951DEST_PATH_IMAGE009
符号表示R2或R3基团在那里连接到该结构的剩余部分。式1中的*符号表示手性中心。在四氢吡喃基环上的位置2和4处的手性中心的每个单独的碳可以表现出R或S构型。优选的本发明的化合物具有连接到4位置处的碳的苯甲酰胺以及相对于彼此以顺式构型连接到四氢吡喃基环的2位置处的碳的***基或噁二唑基环。
在一个实施方案中，本发明提供了式2的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 552315DEST_PATH_IMAGE010
其中R1选自-CF3、-OCF3和卤素；R2选自：
Figure 244327DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 981339DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 504724DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 121519DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 363145DEST_PATH_IMAGE015
和
Figure 638268DEST_PATH_IMAGE016
；并且R3是C1-3烷基或
Figure 219423DEST_PATH_IMAGE017
。
在另一实施方案中，本发明提供了式3的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 554589DEST_PATH_IMAGE018
其中R1选自-CF3、-OCF3和卤素；R2选自：
Figure 283511DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 549276DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 47253DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 818900DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 769538DEST_PATH_IMAGE023
和
Figure 589727DEST_PATH_IMAGE024
；并且R3是C1-3烷基或
Figure 942211DEST_PATH_IMAGE025
。
在一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中连接到四氢吡喃基环上的两个手性中心的基团相对于彼此呈顺式构型。
在一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中R1选自：-CF3、-OCF3、F、Cl和Br。更优选的R1选自：-CF3、-OCF3和Cl。再更优选地，R1是-CF3或-OCF3。再更优选地，R1是CF3。
在另一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中R1是-OCF3或Cl。
在另一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：-CF3、-OCF3、卤素；并且R2选自：
Figure 884759DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 322694DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure 930261DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 402831DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 516281DEST_PATH_IMAGE030
和
Figure 441511DEST_PATH_IMAGE031
。在式1-3的优选化合物中，R1选自：-CF3、-OCF3和Cl；并且R2选自
Figure 603502DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure 664999DEST_PATH_IMAGE033
、
Figure 949350DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 361877DEST_PATH_IMAGE035
、
Figure 576826DEST_PATH_IMAGE036
和
Figure 696092DEST_PATH_IMAGE037
。在式1-3的更优选的化合物中，R2选自
Figure 885765DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure 972539DEST_PATH_IMAGE039
、
Figure 538649DEST_PATH_IMAGE040
和
Figure 840317DEST_PATH_IMAGE041
。在式1-3的更优选的化合物中，R2选自
Figure 200892DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure 525694DEST_PATH_IMAGE043
和
Figure 895495DEST_PATH_IMAGE044
。在式1-3的再更优选的化合物中，R2是
Figure 786091DEST_PATH_IMAGE045
。
在另一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中R3是-CH3。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
顺式-(手性)-N-[(2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺异构体1，
顺式-(手性)-3-氯-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺异构体1，和
顺式-(手性)-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺异构体1。
在另一实施方案中，本发明提供了以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 583145DEST_PATH_IMAGE046
。
本发明还提供了式4的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 378932DEST_PATH_IMAGE047
其中R选自O和NH；R1选自-CF3、-OCF3和Cl。
在本发明的一个实施方案中，式4的化合物是：
Figure 552424DEST_PATH_IMAGE048
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，式4的化合物是：
Figure 563106DEST_PATH_IMAGE049
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明的式4的化合物是：
Figure 531062DEST_PATH_IMAGE050
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NH；R选自：-CF3、Cl和-OCF3。在另一实施方案中，R1是NH；R是Cl或-OCF3；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是O；R选自-CF3、Cl和-OCF3。在一个实施方案中，R1是O；R是-CF3或-OCF3；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，对于式1-4的化合物，在四氢吡喃的2和4位置处的官能团的取向相对于彼此为顺式构型。
本发明提供一种药物组合物，包含式1-4的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种附加的药学上可接受的组分，该组分选自：载体、稀释剂和赋形剂。
本发明还可以包括式1-4的化合物和第二药物活性剂。本领域技术人员将认识到，第二药物活性剂适于与GPR142激动剂结合相继、同时或伴随地给药。在一个实施方案中，该第二药剂是有效治疗糖尿病的药剂。在另一实施方案中，该第二药剂是例如二甲双胍。
本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，包括向哺乳动物给药有效量的式1-4的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了在有需要的哺乳动物中治疗II型糖尿病的方法，包括向哺乳动物给药有效量的式1-4的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了在疗法中使用的式1-4的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了在疗法中使用的式1-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疗法是治疗II型糖尿病。此外，提供的是用于制造药物的式1-4的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物是GPR142激动剂，并且本发明考虑了治疗与GPR142降低相关的疾病或病症的方法。本发明的化合物可用于治疗与GPR142的调节相关的疾病或病症。
本文中所用的术语“有效量”指的是本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在向哺乳动物单剂量或多剂量给药时在哺乳动物中提供所需效果。要理解的是，实际给药的活性剂的量由医师或兽医根据相关情况来确定，所述相关情况包括要治疗的病症、所选给药途径、给药的实际活性剂、个别哺乳动物的年龄、体重和反应、以及症状的严重程度和其它相关情况。在一个实例中，该有效量可以是本发明的化合物有效降低血液或血浆葡萄糖水平的量。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐形式提供。“药学上可接受的盐”指的是被认为可用于临床和/或兽医用途的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐及其制备方法的实例可以在P. Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)和S.M. Berge等人，“PharmaceuticalSalts”, Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷第1期，1977年1月中找到。
术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”指的是该载体、稀释剂和赋形剂与该组合物的其它成分在药学上相容。药物组合物及其制备方法是已知的，并且实例可以在“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”，A. Gennaro等人编辑，第21版，Mack Publishing Co., 2005中找到。药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非限制性实例包括以下：盐水、水、淀粉、糖、甘露糖醇和二氧化硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯基吡咯烷酮；高岭土、膨润土；和聚乙二醇。
本领域普通技术人员可以在合成本发明的化合物的任何方便的点处分离或拆分个别的异构体、对映异构体和非对映异构体（参见例如J. Jacques等人，“Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981和E.L. Eliel与S.H. Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994）。名称“异构体1”和“异构体2”指的是分别从手性色谱法中第一和第二洗脱的化合物，如果手性色谱法在合成早期开始，相同的名称用于后继的中间体和实例。本领域技术人员将认识到，第一洗脱异构体可以根据洗脱条件而改变。此外，下列方案、制备和实施例中描述的中间体含有大量氮、羟基和酸保护基团如酯。根据特定反应条件和要实施的特定转化，可变保护基团在每次出现时可以相同或不同。保护和脱保护条件是本领域技术人员公知的，并描述在文献中。参见例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, (T.Greene和P. Wuts编辑，第2版，1991)。
本文中使用的缩写根据Aldrichimica Acta，第17卷第1期，1984来定义。其它缩写定义如下：“AUC”指的是曲线下的面积；“BSA”指的是牛血清白蛋白；“伯吉斯试剂”指的是N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯；“CDI”是指1,1’-羰基二咪唑；“DCC”指的是1,3-二环己基碳二亚胺；“DIC”指的是1,3-二异丙基碳二亚胺；“DCM”指的是二氯甲烷或亚甲基氯；“DMEM”指的是达尔伯克改良伊格尔培养基；“DMF”指的是二甲基甲酰胺；“DMSO”指的是二甲亚砜；“EC50”指的是最大反应一半处的有效浓度；“ee”指的是对映体过量；“ED50”指的是对50%接受测试化合物的受试者以毫克/千克（“mpk”）为单位的有效剂量；“ED80”指的是对80%接受测试化合物的受试者以毫克/千克（“mpk”）为单位的有效剂量；“EDCI”指的是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；“EtOAc”指的是乙酸乙酯；“EtOH”指的是乙醇；“FA”指的是甲酸；“FBS”指的是胎牛血清；“GDIS”指的是葡萄糖依赖性胰岛素分泌；“HATU”指的是(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)；“HBSS”指的是Hank’s平衡盐溶液；“HBTU”指的是(1H-苯并***-1-基氧基)(二甲基氨基)-N,N-二甲基甲亚铵（methaniminium）六氟磷酸盐；“HEK”指的是人胚胎肾；“HEPES”指的是4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“hr或hrs”指的是小时或数小时；“HTRF®”指的是均相时间分辨荧光；“IP-1”指的是磷酸肌醇-1；“IPGTT”指的是腹腔葡萄糖耐量试验；“KRB”指的是KrebsRinger缓冲液；“MeOH”指的是甲基醇或甲醇；“min”指的是分钟；“MTBE”指的是甲基叔丁基醚；“NBS”指的是N-溴代琥珀酰亚胺；“PCC”指的是氯铬酸吡啶鎓盐；“PE”指的是石油醚；“PyBOP”指的是(苯并***-1-基-氧基三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐)；“PyBrOP”指的是溴代(三-吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐；“rpm”指的是每分钟的转数；“RPMI”指的是Roswell ParkMemorial Institute；“Rt”指的是保留时间；且“THF”指的是四氢呋喃。
本发明的化合物或其盐可以通过多种本领域已知的程序来制备，其中一些在下文的方案、制备和实施例中举例说明。所述各路线的具体合成步骤可以以不同方式组合，或结合来自不同方案的步骤以制备式1-4的化合物或其盐。下面的方案中各步骤的产物可以通过本领域中公知的常规方法来回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研碎和结晶。在下面的制备和方案中，所有取代基除非另行说明均如前文所定义。试剂和起始材料通常是本领域普通技术人员容易获得的。其它可以通过有机和杂环化学的标准技术和下文的制备与实施例中描述的程序（包括任何新程序）制得。
下面的制备和实施例进一步举例说明本发明，并代表式1-4的化合物的典型合成。
方案1
Figure 564877DEST_PATH_IMAGE052
方案1描述了取代的苯甲酰基氨基四氢吡喃甲酸的形成。步骤1的产物通过在氢化条件下还原吡喃酮来制备。例如，该吡喃酮可以用钯催化剂如10%的钯/碳在氢气气氛下还原以获得4-羟基-2-保护的甲酸酯四氢吡喃。步骤1的产物的羟基基团可以被氧化成步骤2的酮化合物。还原胺化反应提供步骤3的产物。使用适当的3-酰基氯的亲核加成在步骤4中提供了苯甲酰基氨基四氢吡喃。步骤4的产物的酯可以脱保护以获得步骤5的脱保护的取代苯甲酰基氨基四氢吡喃甲酸产物。
方案2
Figure 276481DEST_PATH_IMAGE053
在方案2中，取代的咪唑-5-甲酸酯可以在氮气下在改良的Mitsunobu反应中烷基化以获得步骤1的N-烷基化咪唑产物。N-烷基化咪唑的酯可以用含水肼转化成酰肼。当R2是双环基团时，合成程序更充分地在下文的制备和实施例中描述。
方案3
Figure 141669DEST_PATH_IMAGE055
在方案3中，方案2，步骤2的酰肼咪唑产物与方案1，步骤5的取代苯甲酰基氨基四氢吡喃甲酸产物偶联，形成R为O的式1和2的化合物的1,3,4-噁二唑环。将方案1，步骤5的甲酸产物加入到方案2，步骤2的酰肼产物与有机碱中。方案3，步骤1的中间体羰基肼产物可以分离并纯化，或粗材料可以不分离的情况下进行步骤2。在步骤2中，加入伯吉斯试剂以完成噁二唑的形成，获得R=O的式1和2的化合物。其它偶联试剂如HBTU、PyBOP、PyBrOP或更传统的偶联试剂如DCC、DIC、EDCI或CDI可用于提供步骤2的中间产物。该噁二唑可以与酸一起使用乙酸铵转化成***以获得R=N的式1和3的化合物。
在任选步骤中，可以通过适当的游离碱与适当的药学上可接受的酸在合适的溶剂中在标准条件下的反应形成式1-4的化合物的药学上可接受的盐。
制备
制备1
N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-5-胺
Figure 467477DEST_PATH_IMAGE056
向5-甲硫基-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪（11.5克，87.7毫摩尔）在EtOH（120毫升）中的混合物中加入2,2-二甲氧基乙胺（13.8克，131毫摩尔）以获得澄清溶液。该混合物加热至回流48小时。将该反应混合物浓缩，对残余物施以用DCM中0%至5%的MeOH洗脱的硅胶快速柱色谱法以获得淡黄色油状的标题化合物（13.7克，41.5%）。LC/MS (m/z): 189 (M+H)。
制备2
6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪
Figure 50905DEST_PATH_IMAGE057
向N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-5-胺（13.7克，36.4毫摩尔）在MeOH（130毫升）中的混合物中加入在水（100毫升，1218毫摩尔）中的盐酸（12.18摩尔/升）以获得无色溶液。该混合物加热至回流3小时。将该反应混合物浓缩，用NaHCO3将pH调节至9。对残余物施以用PE中30%至50%的EtOAc洗脱的硅胶快速柱色谱法以获得淡黄色油状的标题化合物（4.20克，88.3%）。LC/MS (m/z): 125 (M+H)。
制备3
3-溴-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪
Figure 300621DEST_PATH_IMAGE058
在0℃下向6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪（3.90克，31.4毫摩尔）在乙腈（40毫升）的混合物中加入NBS（5.59克，31.42毫摩尔）。该混合物在0℃下搅拌30分钟。该反应混合物在真空中蒸发，溶解在水（200毫升）中并用EtOAc（5 × 50毫升）萃取。合并的有机萃取液用盐水（30毫升）洗涤，在Na2SO4上干燥。挥发物在真空中蒸发以获得黄色固体形式的标题化合物（4.60克，68.5%）。LC/MS (m/z): 203/205 (M+H)。
制备4
6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯
Figure 285894DEST_PATH_IMAGE059
在室温下向3-溴-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪（3.86克，19.0毫摩尔）和三甲胺（7.95毫升，57.0毫摩尔）在EtOH（40毫升）中的混合物中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁（400毫克，0.722毫摩尔）。在345 kPa下在一氧化碳气氛下将该混合物加热至80℃下24小时。将该反应混合物过滤，滤液在真空中蒸发。对残余物施以用PE中10%至25%的EtOAc洗脱的硅胶快速柱色谱法以获得黄色固体形式的标题化合物（3.20克，73.8%）。LC/MS (m/z): 197 (M+H)。
制备5
4-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯
Figure 533336DEST_PATH_IMAGE060
在室温下向4-氧代吡喃-2-甲酸甲酯（200克，1.3摩尔）在EtOAc（1升）中的溶液中加入10% Pd/C（20克，50重量%的H2O）。该混合物在减压下脱气并用H2冲洗，在50℃下在H2气氛（0.3 MPa）下搅拌24小时。将该混合物过滤，除去挥发物以获得黄色油状的标题化合物（200克，96%）。LC/MS (m/z): 161 (M+H)。
制备6
4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯
Figure 604060DEST_PATH_IMAGE061
在室温下向4-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯（500克，3.1摩尔）在DCM（5升）中的溶液中加入硅藻土（500克）。在室温下分小份经20分钟加入PCC（500克，2.3摩尔）。该混合物在室温下搅拌18小时。该混合物经硅胶垫过滤并用DCM洗涤。将该混合物浓缩以提供残余物。对残余物施以硅胶柱色谱法（PE/EtOAc，3/2）以获得淡黄色油状的标题化合物（430克，76%）。GC-MS (m/z) (ESI): 158 (M+)。
制备7
4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯
Figure 657467DEST_PATH_IMAGE062
将4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯（16.9克，106.9毫摩尔）、甲基氯化铵（18.0克，267.1毫摩尔）和MeOH（300毫升）混合。将该混合物冷却至0℃，随后加入碳酸钠（34.0克，320.6毫摩尔）和三乙酰氧基硼氢化钠（45.3克，213.7毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物过滤并用MeOH（50毫升）洗涤。将该混合物浓缩以获得残余物。该残余物经短硅胶垫过滤，用DCM中1/20的MeOH洗脱以除去无机盐。将滤液浓缩以获得黄色油状的标题化合物（18.5克，99%）。LC/MS (m/z): 174 (M+H)。
替代制备7
将4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯（1千克，6.3摩尔）溶解在MeOH（15升）中并将该混合物冷却至0℃。加入甲胺HCl（854.5克，12.6摩尔），该混合物在0℃下搅拌30分钟。加入碳酸钠（2千克，18.9摩尔），该混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠（2.7克，12.7摩尔）。该混合物在5-25℃下搅拌17小时。该混合物随后过滤，并用MeOH（5升）洗涤，并在真空下浓缩。残余物用1 M Na2CO3（10升）和DCM（15升）稀释，并将层分离。水层用DCM（10升）萃取。将有机萃取液合并并浓缩以获得标题产物（1.01千克，96%），其可以在不经进一步纯化的情况下使用。
制备8
顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，异构体1
Figure 497247DEST_PATH_IMAGE063
在0℃下向4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯（18.5克，106.8毫摩尔）和三乙胺（44.7毫升，320.4毫摩尔）在DCM（200毫升）和THF（150毫升）中的溶液中加入3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯（21.0克，94.0毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3（150毫升）。该混合物用EtOAc（3 ×200毫升）萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。对残余物施以用PE中0-40%的EtOAc洗脱的硅胶快速色谱法以获得外消旋的标题化合物，其用手性色谱法拆分以获得标题化合物：异构体1，（4.8克，13%），Rt = 2.96分钟，LC/MS (m/z): 362(M+H)。98% ee。仪器：SFC-80 (Thar, Waters)，柱: OZ-H 20×250毫米，5微米，柱温度：35℃，流动相：CO2/ MeOH（0.1%二乙胺) = 90/10，流量：80毫升/分钟，背压：100巴，检测波长：214纳米，循环时间：2.0分钟，样品溶液：12000毫克溶解在380毫升MeOH中，进样体积：1毫升。
制备9
顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，异构体1
Figure 164857DEST_PATH_IMAGE064
制备9a
顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，异构体2
Figure 457298DEST_PATH_IMAGE065
使用3-(三氟甲基)苯甲酰氯基本上如制备8中所述制备标题化合物。使用手性色谱法可以分离两种异构体。异构体1：(17.8克，41%)，Rt = 2.64分钟，LC/MS (m/z): 346 (M+H)，99% ee和异构体2：(17.0克，39%)，Rt = 3.86分钟，LC/MS (m/z): 346 (M+H)，90% ee。仪器：SFC-80 (Thar, Waters)，柱: AD 50×250毫米，5微米，柱温度：35℃，流动相：CO2/MeOH（0.1%二乙胺) = 85/15，流量：160毫升/分钟，背压：100巴，检测波长：214纳米，循环时间：5.0分钟，样品溶液：10.5克溶解在200毫升MeOH中，进样体积：4毫升。
替代制备9
4-[甲基-[3-三氟甲基)苯甲酰基]氨基]四氢吡喃-2-甲酸甲酯
将4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯（1.05千克，6.06摩尔）、DCM（20升）和三乙胺（1.5千克，14.5摩尔）一起添加并将该混合物冷却至0℃。在0-5℃下逐滴加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯，该混合物在0-20℃下搅拌17小时。加入水（10升）。该混合物搅拌30分钟，并将层分离。保留有机层，除去挥发物以提供固体。固体溶解在DCM（1升）中。加入MTBE（5升），随后在10-20℃下逐滴添加正庚烷（15升）。将该混合物冷却至0-5℃并搅拌16小时。收集固体并在低于20℃的真空下干燥以获得标题化合物（651.0克）。对粗产物施以硅胶色谱法，随后施以SFC分离以获得标题化合物（538克，26%）。手性纯化条件：仪器TharSFC 350；流动相A (CO2) B (EtOH)；流量A 150克/分钟和B 30毫升/分钟；柱AD (250×50毫米，10微米)；波长220纳米；背压100巴；进样量400毫克/每3分钟进样。完成第二次纯化以改进纯度，使用A (CO2) B (异丙醇60毫升/分钟)的流动相以获得标题化合物，ee为99.4%，Rt 7.29分钟。
制备10
顺式-(手性)-4-(3-氯-N-甲基苯甲酰氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，异构体1
Figure 314396DEST_PATH_IMAGE066
制备10a
顺式-(手性)-4-(3-氯-N-甲基苯甲酰氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，异构体2
Figure 8682DEST_PATH_IMAGE067
使用3-氯-苯甲酰氯基本上如制备8中所述制备标题化合物。两种异构体使用手性色谱法分离。异构体1：(5.07克，51%)，Rt = 2.16分钟，LC/MS (m/z): 312 (M+H)，100% ee和异构体2：(4.74克，47%)，Rt = 3.14分钟，LC/MS (m/z): 312 (M+H)，98% ee。仪器：SFC-5(Thar, Waters)，柱: AY 50×250毫米，10微米，流动相：CO2/异丙醇(0.05%二乙胺) = 65/35，流量：180毫升/分钟，检测波长：260纳米，进样体积：2毫升。
制备11
1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure 597927DEST_PATH_IMAGE068
向4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（7.30克，45.9毫摩尔）在THF（60毫升）中的混合物中加入MeOH（2.23毫升，55.1毫摩尔）和三苯基膦（14.8克，55.1毫摩尔）。反应在N2下冷却至0℃并逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯（9.0毫升，17.6毫摩尔）。将该混合物升温至室温并搅拌整夜。挥发物在真空中蒸发。加入***（50毫升）。该混合物在室温下搅拌30分钟，过滤，滤饼用***（50毫升）洗涤。将滤液和***洗液合并，并依次用水（30毫升）和盐水（30毫升）洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，在真空中蒸发以提供粗产物。对粗产物施以用己烷中30% EtOAc至EtOAc洗脱的硅胶快速柱以获得黄色油状的标题化合物（5.13克，59.8%）。LC/MS (m/z):169 (M+H)。
制备12
3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure 643243DEST_PATH_IMAGE069
用适当的醇代替MeOH，基本上如制备11中所述制备标题化合物。ES/MS (m/z)209。
制备13
3-环丁基-5-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure 38452DEST_PATH_IMAGE070
基本上如制备11中所述制备标题化合物，修改在于在加入偶氮二甲酸二乙酯之前向反应中加入N,N-二异丙基乙胺（1.2当量）。ES/MS (m/z) 209。
替代制备11
1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（690克，4.5摩尔）、三苯基膦（1.76千克，6.6摩尔）和THF（5.5升）一起添加，混合物用氮气脱气30分钟。加入MeOH（1.4千克）并将该混合物冷却至0-5℃。在0-5℃下逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯（1.17千克，6.7摩尔）。将混合物升温至15-20℃并搅拌3小时。在真空下将该混合物浓缩至4-5体积，并倾入MTBE（5体积）和正庚烷（5体积）的溶液中。该混合物搅拌30分钟并随后过滤。滤饼用MTBE（5体积）和正庚烷（5体积）制浆。将该混合物再次过滤并收集滤液。除去挥发物以获得标题化合物（1.52千克，100%粗），其可以在不经进一步纯化的情况下使用。
制备14
6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-3-甲酸甲酯
Figure 587245DEST_PATH_IMAGE071
将3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑（2.26克，11.5毫摩尔）与THF（40毫升）一起添加。在-78℃下加入在己烷（8.6毫升，13.8毫摩尔）中的正丁基锂（1.6摩尔/升），该混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入碳酸二甲酯（1.16毫升，13.8毫摩尔）。将该混合物升温至室温并再搅拌3.5小时。挥发物在真空中蒸发。残余物溶解在水中，并用EtOAc（2×100毫升）萃取该含水混合物。将有机萃取液合并并用盐水（30毫升）洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，挥发物在真空中蒸发。对粗产物施以用DCM中2%至8%的MeOH洗脱的硅胶快速柱色谱法以获得粉红色固体形式的标题化合物（1.23克，58.0%）。LC/MS (m/z): 167 (M+H)。
制备15
1,4-二甲基-1H-咪唑-5-碳酰肼
Figure 862238DEST_PATH_IMAGE072
在室温下经2分钟缓慢地向1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（2.6克，14毫摩尔）在EtOH（16毫升）中的溶液中加入在水中的肼（4毫升，102.9毫摩尔）。混合物随后在100℃下搅拌整夜。将该混合物浓缩并冻干以获得白色固体形式的标题化合物（2.3克，97%），其可以在不经进一步纯化的情况下使用。LC/MS (m/z): 155 (M+H)。
基本上如制备15中所述制备下列化合物。
表1
制备 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+H)
16 3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-碳酰肼
Figure 129271DEST_PATH_IMAGE073
 195
17 6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-碳酰肼
Figure 328171DEST_PATH_IMAGE074
 167
18 6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-碳酰肼
Figure 731471DEST_PATH_IMAGE075
 183
19 3-环丁基-5-甲基-咪唑-4-碳酰肼
Figure 928097DEST_PATH_IMAGE076
 195
替代制备15
1,4-二甲基-1H-咪唑-5-碳酰肼
将1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（1.74千克，10.3摩尔）、在水（3.2升）中的肼（3.2千克，84.8摩尔）和EtOH（4.2升）一起添加。该混合物加热至75-80℃下70小时。将该混合物冷却至40℃。在真空中除去挥发物。残余物用MeOH（10体积）制浆30分钟并过滤。将滤液浓缩。加入EtOAc并在真空中除去挥发物。对残余物施以用DCM中5%的MeOH洗脱的硅胶柱色谱法，随后用EtOAc（20体积）将产物制浆以获得标题产物（131克，38%，99.9%纯度）。
制备20
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
Figure 682426DEST_PATH_IMAGE077
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.90克，4.7毫摩尔)和肼（1.0毫升，13毫摩尔，40%）在EtOH（10毫升）中混合。该混合物在微波条件下在100℃下搅拌2小时。除去溶剂以获得标题化合物（0.82克，93%），其可以在不经进一步纯化的情况下使用。LC/MS (m/z): 177(M+H)。
制备21
4-(环丙基氨基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯
Figure 419438DEST_PATH_IMAGE078
混合4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯（10.7克，67.66毫摩尔）、环丙基胺（9.39毫升，135.31毫摩尔）和MeOH（50毫升）。将该混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠（28.68克，135.31毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物过滤，用MeOH（50毫升）洗涤并在真空中除去挥发物。残余物用水（50毫升）稀释，随后用饱和Na2CO3将pH调节至pH=7-8。混合物用EtOAc（4×150毫升）萃取。该萃取液在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中除去挥发物以获得黄色油状的标题化合物（10.3克，76.41%）。LC/MS (m/z): 200 (M+H)。
制备22
外消旋的顺式-4-(N-环丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯
Figure 942823DEST_PATH_IMAGE079
在0℃下向4-(环丙基氨基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯（10.3克，106.8毫摩尔）和三乙胺（18.0毫升，129.14毫摩尔）在DCM（100毫升）中的溶液中逐滴加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯（12.0克，57.54毫摩尔）。将该混合物升温至室温并搅拌整夜。将该混合物浓缩以提供粗残余物。对残余物施以用己烷中0%至20%的EtOAc洗脱的硅胶快速柱色谱法以获得淡黄色固体形式的标题化合物（11.9克，61.99%）。LC/MS (m/z): 372 (M+H)。
制备23
顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体1
Figure 559618DEST_PATH_IMAGE080
向顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基] 四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，异构体1（4.32克，12.0毫摩尔）在THF（30毫升）、MeOH（30毫升）和H2O（15毫升）的混合物中的溶液中加入LiOH（2.52克，60毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物浓缩以提供残余物，该残余物溶解在H2O（30毫升）中。含水混合物用EtOAc（1×50毫升）洗涤，并用1 M HCl溶液将pH调节至2。该含水混合物用EtOAc（2×100毫升）萃取。将有机萃取液合并并在Na2SO4上干燥。在真空中除去挥发物以获得白色固体形式的标题化合物（4.10克，98%）。LC/MS (m/z): 332 (M+H)。
使用适当的苯甲酰氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酸酯，基本上如制备23所述制备下列化合物。
表2
制备 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+H)
24<sup>†</sup> 顺式-(手性)-4-(N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体1
Figure 535665DEST_PATH_IMAGE081
 348
25<sup>†</sup> 顺式-(手性)-4-(3-氯-N-甲基苯甲酰氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体1
Figure 76367DEST_PATH_IMAGE082
 298
26<sup>††</sup> 外消旋的顺式-4-(N-环丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸
Figure 719838DEST_PATH_IMAGE083
 358
26a 顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体2
Figure 992688DEST_PATH_IMAGE084
 332
†该混合物搅拌整夜
††用3 M HCl溶液将pH调节至5。
替代制备23
顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体1
顺式-(手性)-甲基-4-(3-氯-N-甲基苯甲酰氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸酯，异构体1（438克，1.3摩尔）与MeOH（1.1升）和THF（1.1升）一起添加。加入水（1.1升）和氢氧化锂水合物（181克，4.3摩尔），将该混合物加热至25℃下3小时。溶液浓缩至1升，并加入HCl将pH调节至4。该溶液用EtOAc（3升）稀释并分离有机层。水层用EtOAc（1.5升）萃取，将有机萃取液合并，除去挥发物以获得标题化合物（415克，99%），其可以在不经进一步纯化的情况下使用。
制备27
外消旋的(顺式)-4-[环丙基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]四氢吡喃-2-甲酰胺
Figure 721609DEST_PATH_IMAGE085
向外消旋的顺式-4-(N-环丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸（2.45克，6.51毫摩尔）在DCM（50毫升）中的溶液中加入HBTU（3.82克，9.77毫摩尔）、NH4Cl（0.70克，13.0毫摩尔）和N,N-二异丙基乙胺（2.27毫升，13.0毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物浓缩，对粗产物施以用己烷中75% EtOAc至DCM中5% MeOH洗脱的硅胶快速柱色谱法以获得浅黄色固体形式的标题化合物（2.12克，77.6%）。LC/MS (m/z): 357 (M+H)。
制备28
外消旋的(顺式)-N-[2-氰基四氢吡喃-4-基]-N-环丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure 800424DEST_PATH_IMAGE086
将外消旋的(顺式)-4-[环丙基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]四氢吡喃-2-甲酰胺（1.12克，6.79毫摩尔）和吡啶（8毫升）一起添加，随后在0℃下加入亚硫酰氯（0.5毫升，7.0毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩以提供残余物。对残余物施以用DCM中0%至4%的MeOH洗脱的硅胶快速柱色谱法以获得黄色油状的标题化合物（0.83克，87.4%）。LC/MS (m/z): 339 (M+H)。
制备29
外消旋的(顺式)-4-[环丙基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]四氢吡喃-2-甲亚氨酸乙酯
Figure 298401DEST_PATH_IMAGE087
向外消旋的(顺式)-N-[2-氰基四氢吡喃-4-基]-N-环丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺（0.425克，1.19毫摩尔）在EtOH（3毫升）中的溶液中加入在ErOH中的4 N HCl（4毫升）。该反应混合物升温至室温并搅拌1小时。除去挥发物以提供黄色固体形式的粗产物（1.19毫摩尔，100%），其可以在不经进一步纯化的情况下使用。LC/MS (m/z): 385 (M+H)。
制备30
外消旋的(顺式)-N-环丙基-N-[2-[N-[[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-羰基]氨基]甲脒基]四氢吡喃-4-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure 991420DEST_PATH_IMAGE088
向外消旋的(顺式)-4-[环丙基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]四氢吡喃-2-甲亚氨酸乙酯（1.19毫摩尔）在乙腈（10毫升）中的溶液中加入三乙胺（0.5毫升，3.57毫摩尔）和3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-碳酰肼（0.38克，1.78毫摩尔）。该混合物升温至50℃并搅拌整夜。除去挥发物以提供黄色固体形式的粗产物（0.95毫摩尔，80%），其可以在不经进一步纯化的情况下使用。LC/MS (m/z): 533 (M+H)。
制备31
顺式-(手性)-N-[2-[2-[(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)肼-1-羰基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 207637DEST_PATH_IMAGE089
将顺式-(手性)-4-(N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体1（0.287克，0.785毫摩尔）和THF（20毫升）混合。将该混合物冷却至0℃并加入CDI（0.14克，0.864毫摩尔）。将该混合物升温至室温并搅拌20分钟。将该反应混合物冷却至0℃并加入3,5-二甲基咪唑-4-碳酰肼（0.133克，0.864毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物浓缩以提供残余物。对残余物施以用DCM中5-10%的MeOH洗脱的硅胶快速色谱法以获得标题化合物（0.34克，85%）。LC-MS (m/z): 484 (M+H)。
制备32
顺式-(手性)-N-[2-[[[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-羰基]氨基]氨基甲酰基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 90143DEST_PATH_IMAGE090
基本上如制备31中所述制备顺式-(手性)-N-[2-[[[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-羰基]氨基]氨基甲酰基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1。ES/MS (m/z) 508 (M+H)。
制备33
顺式-(手性)-N-(2-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 442627DEST_PATH_IMAGE091
将顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，异构体1（1.0克，3.0毫摩尔）和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼（0.82克，4.4毫摩尔）在DMF（10毫升）中混合。该混合物搅拌以提供澄清溶液。加入二异丙基乙胺（1.0毫升，5.7毫摩尔），随后加入HATU（2.0克，5.2毫摩尔）。该混合物搅拌10小时。除去溶剂并对残余物施以用EtOAc/己烷（1:1）洗脱的硅胶快速色谱法以获得标题化合物（1.4克，95%）。LC/MS (m/z):490 (M+H)。
制备34
顺式-(手性)-N-[2-[2-[(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)肼-1-羰基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体2
Figure 322858DEST_PATH_IMAGE092
基本上如制备32中所述制备顺式-(手性)-N-[2-[2-[(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)肼-1-羰基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体2。
制备35
顺式-(手性)-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 760793DEST_PATH_IMAGE093
将顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体1（3.10克，8.59毫摩尔）、1,4-二甲基-1H-咪唑-5-碳酰肼（1.67克，9.78毫摩尔）、HATU（3.79克，9.78毫摩尔）、N,N-二异丙基乙胺（3.41毫升，19.6毫摩尔）在THF（40毫升）中混合。该混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下加入伯吉斯试剂（6.62克，26.7毫摩尔），该混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去挥发物。加入水和EtOAc。混合物用EtOAc（2×200毫升）萃取。将有机萃取液合并，在MgSO4上干燥，随后过滤。除去挥发物以提供残余物。对残余物施以用DCM中5%至10% MeOH的梯度洗脱的硅胶快速色谱法以获得白色固体形式的产物（3.15克，79.1%）。LC/MS (m/z): 450 (M+H)。
基本上如制备35所述制备下列化合物，其由适当的羧酸开始。反应搅拌大约3小时至整夜。
表3
制备号 化学名称 结构 ES/MS (m/z)
36 顺式-(手性)-3-氯-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺，异构体1
Figure 181410DEST_PATH_IMAGE094
 416
37 顺式-(手性)-N-[2-[5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 653979DEST_PATH_IMAGE095
 462
38 顺式-(手性)-N-[2-[5-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基] 四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 688800DEST_PATH_IMAGE096
 478
39 顺式-(手性)-N-[2-[5-(3-环丁基-5-甲基-咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 614031DEST_PATH_IMAGE097
 490
40<sup>a</sup> 顺式-(手性)-3-氯-N-{2-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基苯甲酰胺，异构体1
Figure 838339DEST_PATH_IMAGE098
 438
41<sup>a</sup> 顺式-(手性)-3-氯-N-[2-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基苯甲酰胺，异构体2
Figure 165415DEST_PATH_IMAGE099
 438
a反应在室温下搅拌10小时并通过手性Pre-HPLC纯化，仪器：MG Ⅱ制备型SFC(SFC-1)，柱：ChiralPak AD-H，250×30毫米I.D，柱温度：38℃，流动相：CO2/异丙醇 = 50/50，流量：60毫升/分钟，背压：100巴，检测波长：220纳米以提供制备40，100% ee，Rt 5.12分钟，制备41，99.2% ee，Rt 3.48分钟。
替代制备35
顺式-(手性)-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
将顺式-(手性)-4-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸，异构体1（152.2克，459.4毫摩尔）、1,4-二甲基-1H-咪唑-5-碳酰肼（85克，551毫摩尔）和HATU（194克，510毫摩尔）加入到THF（2.4升）中。加入N,N-二异丙基胺（133.7克，1.03摩尔），该混合物在10-15℃下搅拌1小时。加入伯吉斯试剂（438克，1.84摩尔），该混合物在10-15℃下搅拌3小时。除去挥发物以提供残余物。将该残余物与基本上通过相同程序制备的材料合并。加入EtOAc（20体积）和水（10体积）。该混合物搅拌30分钟。将水层与有机层分离。有机层用水（3×10体积）洗涤。除去挥发物。将该材料与基本上通过相同程序制备的额外材料合并。对合并的材料施以用DCM中5%的MeOH洗脱的硅胶柱色谱法以获得溶解在DCM（20体积）中并用水（2×20体积）洗涤的材料。除去挥发物以提供标题产物（701克）。
制备41a
N-{(2S,4R)-2-[4-苄基-5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure 387449DEST_PATH_IMAGE100
将顺式-(手性)-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1（466克，1.04摩尔）、苄胺（223.6克，2.09摩尔）、4-甲苯磺酸（39.6克，218毫摩尔）和二甲苯（2.3升）混合。将该混合物加热至120-130℃下21小时。将该溶液冷却至50℃。除去挥发物。加入DCM（20体积）和水（20体积）。该混合物搅拌30分钟。分离有机层和水层。有机层用水（20体积）洗涤。除去挥发物以提供残余物。对残余物施以用DCM中5%的MeOH洗脱的硅胶色谱法以获得标题产物（350克，62.7%，94.8%纯度）。
制备42
顺式-(手性)-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 799976DEST_PATH_IMAGE101
在THF（10毫升）中混合顺式-(手性)-N-[2-[2-[(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)肼-1-羰基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1（0.34克，0.668毫摩尔）和4 Ǻ分子筛。加入伯吉斯试剂（0.636克，2.67毫摩尔）。该混合物在80℃下搅拌5小时。将该混合物过滤。在真空中除去挥发物。对残余物施以用DCM中2-8%的MeOH洗脱的硅胶快速色谱法以获得标题化合物（0.192克，59%）。LC/MS (m/z): 466 (M+H)。
制备43
顺式-(手性)-N-[2-[5-[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 562395DEST_PATH_IMAGE102
基本上如制备42中所述制备顺式-(手性)-N-[2-[5-[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1。ES/MS (m/z) 490 (M+H)。
制备44
顺式-(手性)-N-[2-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 743978DEST_PATH_IMAGE103
基本上如制备42中所述制备顺式-(手性)-N-[2-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1，修改之处在于不使用分子筛。ES/MS (m/z) 466 (M+H)。
制备45
顺式-(手性)-N-2-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 386181DEST_PATH_IMAGE104
将顺式-(手性)-N-(2-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1（1.4克，2.9毫摩尔）加入到THF（50毫升）中。加入伯吉斯试剂（0.30克，1.2毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌10小时。除去溶剂，并对残余物施以用EtOAc/己烷（1:1）洗脱的硅胶快速色谱法以获得标题化合物（1.2克，89%）。LC/MS (m/z): 472 (M+H)。
实施例
实施例1
顺式-(手性)-N-[(2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 286004DEST_PATH_IMAGE105
将顺式-(手性)-N-[2-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1（3.51克，7.03毫摩尔）、乙酸铵（5.42克，70.3毫摩尔）和乙酸（60毫升）混合。混合物在150℃下在微波条件下加热5小时。在真空中除去挥发物以提供残余物。加入饱和Na2CO3以中和残余的乙酸。该混合物用DCM（2×300毫升）萃取。将有机萃取液合并，并在MgSO4上干燥。除去挥发物。对残余物施以用含有10 mMNH4HCO3的在水中的12-32%乙腈洗脱的反相快速色谱法以提供白色固体形式的标题化合物（689毫克，21.6%）。LC/MS (m/z): 449 (M+H)。
基本上如实施例1所述制备下列化合物，其由适当的中间体开始。
表4
实施例号 化学名称 结构 ES/MS (m/z)
2 顺式-(手性)-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 852114DEST_PATH_IMAGE106
 465
3 顺式-(手性)-3-氯-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺，异构体1
Figure 825886DEST_PATH_IMAGE107
 415
4 顺式-(手性)-N-[2-[5-[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]-4H-1,2,4-***-3-基] 四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 452040DEST_PATH_IMAGE108
 489
5 顺式-(手性)-N-[2-[5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 839159DEST_PATH_IMAGE109
 461
6 顺式-(手性)-N-[2-[5-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 943381DEST_PATH_IMAGE110
 477
7 顺式-(手性)-N-[2-[5-(3-环丁基-5-甲基-咪唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 286507DEST_PATH_IMAGE111
 489
8<sup>a</sup> 顺式-(手性)-N-{2-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
Figure 83561DEST_PATH_IMAGE112
 471
9 顺式-(手性)-3-氯-N-{2-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基苯甲酰胺，异构体1
Figure 692397DEST_PATH_IMAGE113
 437
10 顺式-(手性)-3-氯-N-{2-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基苯甲酰胺，异构体2
Figure 865890DEST_PATH_IMAGE114
 437
11<sup>b</sup> 顺式-(手性)-N-{2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体2
Figure 814254DEST_PATH_IMAGE115
 465
12 顺式-(手性)-3-氯-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺，异构体2
Figure 782210DEST_PATH_IMAGE116
 415
13 顺式-(手性)-N-[(2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体2
Figure DEST_PATH_IMAGE117
 449
a从粗产物中除去溶剂，并用DCM/MeOH（20:1）洗脱的硅胶快速色谱法纯化
b除去溶剂，混合物用EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，随后用手性色谱法纯化，100% ee，Rt 4.82分钟，仪器：MG II制备型SFC (SFC-1)，柱：ChiralPak AD-H，250×30毫米I.D，柱温度：38℃，流动相：CO2/MeOH = 75/25，流量：60毫升/分钟，背压：100巴，检测波长：220纳米。
替代制备实施例1
顺式-(手性)-N-[(2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
将N-{(2S,4R)-2-[4-苄基-5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺（551克，1.03摩尔）分成5份。将各份（128克）加入到含有Pd(OH)2/C（12.8克）和MeOH（6.9升）的氢化瓶中。混合物用N2（3×）和氢气（3×）吹扫。向混合物充以H2（276-310 kPa）并加热至40-45℃下20小时。将各混合物过滤。除去挥发物。将5个批次合并，并施以用DCM中5%的MeOH洗脱的硅胶色谱法以获得标题化合物（374克，81.5%，97.4%纯度）。
实施例1a
N-{(2S,4R)-2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺4-甲基苯磺酸盐
将顺式-(手性)-N-[(2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1（350克，717毫摩尔）和丙酮（3.5升）混合。该混合物在55℃下以100 rpm搅拌。将4-甲基苯磺酸水合物（155.9克，819.6毫摩尔）溶解在丙酮（650毫升）中，并经大约30分钟加入200毫升该溶液。在添加过程中固体沉淀。该混合物在55℃下以100 rpm搅拌。经60分钟加入剩余的4-甲基苯磺酸水合物溶液。该混合物在55℃下以150 rpm搅拌1小时。将该混合物以5℃/小时冷却至20℃，随后在20℃下以150 rpm搅拌20小时。将该混合物过滤并在真空下在45℃下干燥20小时以获得标题化合物（402克，89 %，99.5%纯度）。
实施例14
顺式-(手性)-N-环丙基-N-[2-[5-[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]-4H-1,2,4-***-3-基]四氢吡喃-4-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体2
Figure 878342DEST_PATH_IMAGE118
将外消旋的(顺式)-N-环丙基-N-[2-[N-[[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-羰基]氨基]甲脒基]四氢吡喃-4-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺（0.95毫摩尔）、4 Ǻ分子筛（300毫克）和THF（10毫升）混合。在室温下加入伯吉斯试剂（0.70克，2.86毫摩尔）。该混合物在80℃下搅拌4小时。将该混合物过滤。收集滤液。在真空中除去挥发物。对残余物施以用水（0.1% FA）中18-38%的乙腈（0.1% FA）洗脱的Prep-HPLC以获得白色固体形式的N-环丙基-N-[(顺式)-2-[5-[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]-4H-1,2,4-***-3-基]四氢吡喃-4-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺（64.0毫克，12.4%）。固体用手性色谱法拆分以获得作为第二洗脱的异构体的标题化合物（21.3毫克，37.7%）。LC/MS (m/z): 515 (M+H)，98.2 % ee，Rt= 3.06分钟，仪器：MG II制备型SFC (SFC-11)，柱：ChiralPak AD-H，30×250毫米，5微米（Daicel），柱温度：38℃，流动相：CO2/EtOH（0.1% NH3H2O）= 60/40，流量：60毫升/分钟，背压：100巴，检测波长：220纳米，循环时间：~3分钟，样品溶液：55毫克溶解在MeOH（11毫升）中，进样体积：1毫升。
生物检测
通过IP-1检测测得的GPR142激动剂效应
该检测的目的是检测GPR142激动剂效应。
将表达人GPR142的HEK293细胞在37℃和5% CO2下保持在补充有10% FBS和800微克/毫升G418（Geneticin®）的DMEM中。该细胞以每孔5000细胞在384孔板中接种，并使其附着18小时。在以30 μM至1 nM的可变浓度加入化合物之后，细胞培养1小时。根据制造商方案使用含有1×HBSS (+Ca, +Mg)、0.1% BSA、50 mM LiCl和20 mM HEPES，pH 7.2的检测缓冲液采用IP-One HTRF®检测试剂盒（Cisbio）进行IP-1测量。通过添加IP1-d2（偶联到有机HTRF受体上的IP-1）并随后加入穴合物溶液来停止反应（http://www.htrf.com/usa/htrf-chemistry）。该板在25℃下培养1小时。在Envision仪器中在665纳米和620纳米波长处读取荧光。计算665纳米/620纳米的比率，并使用IP-1标准曲线转化为IP-1水平。数据拟合至4参数Logistic拟合以确定EC50值。
本文中的实施例1-3的化合物基本上如上所述进行测试，并表现出如下表中所示的EC50值。
表5
实施例# hGPR142 IP1 EC<sub>50</sub> (nM) 功效(%)
1 43.5 ± 7.9, n=12 109 ± 3, n=12
2 30.1 ± 4.2, n=11 110 ± 2, n=11
3 27.2 ± 4.8, n=7 112 ± 3, n=7
平均值±SEM；SEM = 平均值的标准误差。
这些结果表明式1-4的化合物有效调节GPR142。
腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）
IPGTT检测用于检查示例化合物在体内激活GPR142导致抗糖尿病功效，即降低血浆葡萄糖水平的能力。雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄）随意饲喂正常啮齿动物饲料和水。在研究前一天晚上，动物在干净的笼子中禁食整夜。在研究当天早晨，在通过腹腔内注射的葡萄糖负荷（2克/千克）之前30分钟以所示剂量用媒介物或化合物向动物口服给药。使用手持葡萄糖测定仪从临化合物给药之前（-30分钟）和葡萄糖负荷后0、15、30和60分钟采取的尾部采血来测定血液葡萄糖水平。从葡萄糖负荷后7分钟所采取的尾部采血中分离血浆，并用于通过大鼠/小鼠胰岛素Elisa试剂盒（Millipore）或MA6000小鼠/大鼠胰岛素试剂盒（MSD）来测定胰岛素水平。t=0至t=60分钟的血糖曲线用于对各治疗计算曲线下的面积（AUC）。相对于媒介物组的AUC，对各治疗组计算的葡萄糖AUC的百分比降低。葡萄糖AUC降低（P<0.05）的化合物在该检测中被认为是阳性的。
实施例1和2的化合物基本上如上所述进行测试，与对照物进行比较，并表现出如下表中所示的ED50和ED80值。
表6
实施例# ED<sub>50 </sub>(mpk) ED<sub>80</sub> (mpk)
1 0.30 1.6
2 0.24 1.6
实施例1和2的化合物在检测中被认为是阳性的，其在体内激活GPR142，导致抗糖尿病功效。

Claims (12)

1.式1的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002666807490000011
其中R是-NH；
R1选自：-CF3、-OCF3和卤素；
R2选自：
Figure FDA0002666807490000012
R3是C1-3烷基或
Figure FDA0002666807490000013
其中各*表示手性中心。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：-CF3、-OCF3和Cl。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CF3。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：
Figure FDA0002666807490000014
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0002666807490000015
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-CH3。
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
顺式-(手性)-N-[(2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺异构体1
Figure FDA0002666807490000021
顺式-(手性)-3-氯-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺异构体1
Figure FDA0002666807490000022
和
顺式-(手性)-N-[2-[5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基]四氢-2H-吡喃-4-基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺异构体1
Figure FDA0002666807490000023
8.式4的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002666807490000024
其中R是NH；
R1选自-CF3、-OCF3和Cl。
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中在四氢吡喃的2和4位置处的官能团的取向为顺式构型。
10.包含根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
11.根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与GPR142的调节相关的疾病或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
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