JP2012510991A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、所望により置換されていてよい(5−または7−アミノ)−3,4−ジヒドロ−(所望により、4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2(6H)−オン、好ましくは下記の式Iの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンD1受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤として有用な新規の化合物である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えば、cAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体で発現され、海馬のCA1からCA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓でも発現される。PDE1Bは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい(5−または7−アミノ)−3,4−ジヒドロ−(所望により、4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2(6H)−オン、より好ましくは式II、例えば、式II−AおよびII−B:
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望により、ハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよく、例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。}、例えば、R2は、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよく、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J{ここで、
Gは、単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、所望により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン(pyrolyin)−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルである。}、
例えば、−G−Jは、所望により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい、−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり(ここで該シクロアルキルは、所望により、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよい(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン(pyrrolindin)−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)。);
1)−D−E−F〔ここで、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル){該シクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。}
所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イルである。};
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。〕であるか;または
または
3)式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そしてR10は、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル;
{ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。}であり、
好ましくは、R10は、フェニルまたはピリジル、例えば、所望により上記の置換基で置換されていてよい2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
H
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)、またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R7は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキル{ここで、該シクロアルキルは、所望により1個以上のオキソで置換されていてよく、例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イルである。}であり;
(viii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(ix)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
(x)R16およびR17は、独立して、H、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール{ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば,メトキシ)で置換されていてよい。}である。]
で示される化合物を提供する。
[式中、
(i)Qが、−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1が、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2が、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。)、
所望により1個以上のアミノ(例えば、NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル{ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、そして所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい。}(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチルである。)、
所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J{ここで、
Gは、単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルであり;
1)−D−E−F〔ここで、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル){該シクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。}
所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イルである。};
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。〕であるか;または
または
3)式I−AまたはI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そしてR10は、
ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(viii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物を提供する。
1.1 式I(式中、Qは、−C(=S)−である。);
1.2 式I(式中、Qは、−C(=N(R6))−である。);
1.3 式I(式中、Qは、−C(R14)(R15)−である。);
1.4 式I、または1.1−1.3の何れか(式中、R3は、−D−E−Fである。);
1.5 式1.4(式中、Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)である。);
1.6 式1.4(式中、Dは単結合である。);
1.7 式1.4(式中、Dは、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)である。);
1.8 式1.4(式中、Dはメチレンである。);
1.9 式1.4(式中、Dは、アリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)である。);
1.10 式1.4(式中、Dは、ベンジレンまたは−CH2C6H4−である。);
1.11 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、アミノ(例えば、−N(H)−)で置換されていてよい。};NまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)である。);
1.12 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、単結合である。);
1.13 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)である。);
1.14 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)である。);
1.16 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、エチニレンである。);
1.17 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、プロプ−2−イン−1−イレンである。);
1.18 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(式中、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。)である。);
1.19 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、フェニレンまたは−C6H4−である。);
1.20 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジレンまたはピリミジレン)である。);
1.21 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、ピリジレンである。);
1.22 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、ピリミジレンである。);
1.23 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)である。);
1.24 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、アミノ(例えば、−N(H)−)である。);
1.25 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいて良いC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)である。);
1.28 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、ハロ(例えば、F、Br、Cl)である。);
1.29 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、フルオロまたはクロロである。);
1.30 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)である。);
1.31 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、イソプロピルである。);
1.32 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、イソブチルである。);
1.33 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
1.34 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、トリフルオロメチルである。);
1.35 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、アリール(例えば、フェニル)である。);
1.36 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、フェニルである。);
1.37 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、モルホリニル){該シクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。}である。);
1.39 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.40 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、所望によりC1−6アルキル(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)で置換されていてよいヘテロアリール(式中、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。)である。);
1.41 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリド−2−イルである。);
1.42 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、6−フルオロ−ピリド−2−イルである。);
1.43 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)である。);
1.44 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)である。);
1.45 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)である。);
1.47 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、C1−6アルキル−オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)である。);
1.48 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、アミノ(例えば、−NH2)である。);
1.49 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、C1−6アルコキシである。);
1.50 式1.4−1.26の何れか(式中、Fは、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。);
1.51 式1.1−1.26の何れか(式中、Fは、−C(O)−R13である。);
1.52 式1.1−1.26の何れか(式中、Fは、−N(R14)(R15)である。);
1.53 式1.1−1.26の何れか(式中、Fは、C1−6アルキルスルホニルである。);
1.54 式1.1−1.26の何れか(式中、Fは、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3である。);
1.55 式Iまたは1.1−1.25の何れか(式中、R3は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。);
〔式中、X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そしてR10は、
ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕で示される部分である。)
1.58 式1.56(式中、R3は、式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12はそれぞれHであり、そしてR10は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。);
1.59 式1.56(式中、R3は、式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12はそれぞれHであり、そしてR10は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリド−2−イルである。);
1.60 式1.56(式中、R3は、式Aの部分であり、X、YおよびZは、全てCである。);
1.61 式1.56(式中、R10は、ピリミジニルである。);
1.62 式1.56(式中、R10は、5−フルオロピリミジニルである。);
1.63 式1.56(式中、R10は、ピラゾール−1−イルである。);
1.64 式1.56(式中、R10は、1,2,4−トリアゾール−l−イルである。);
1.65 式1.56(式中、R10は、アミノカルボニルである。);
1.66 式1.56(式中、R10は、メチルスルホニルである。);
1.67 式1.56(式中、R10は、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである。);
1.68 式1.56(式中、R10は、5−フルオロピリミジン−2−イルである。);
1.69 式1.56(式中、R10は、トリフルオロメチルである。);
1.70 式1.56(式中、R3は、式Aの部分であり、XおよびZはCであり、そしてYはNである。);
1.73 式1.69(式中、R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、トリフルオロエチル)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよい。}である。);
1.74 式1.69(式中、R2は、イソブチルである。);
1.75 式1.69(式中、R2は、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。);
1.76 式1.69(式中、R2は、1−ヒドロキシプロパン−2−イルである。);
1.77 式1.69(式中、R2は、−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル){ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよい。}であり、そして所望により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである。)、またはC1−6アルキルで置換されていてよい(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチルである。)。);
1.78 式1.69(式中、R2は、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチルである。);
1.79 式1.69(式中、R2は、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.81 式1.69(式中、R2は、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)である。);
1.82 式1.69(式中、R2は、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)である。);
1.83 式1.69(式中、R2は、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)である。)、
1.84 式1.69(式中、R2は、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)である。);
1.85 式1.69(式中、R2は、アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)である。);
1.86 式1.69(式中、R2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。);
1.87 式Iまたは1.1−1.70の何れか(式中、R2は、−G−J;Gは、単結合であるか、またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;そして、Jは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.88 式1.87(式中、Gは、アルキレン(例えば、メチレン)である。);
1.89 式1.87(式中、Gは、メチレンである。);
1.91 式1.87(式中、Jは、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルである。);
1.92 式1.87(式中、Jは、(1−メチルピロリジン−2−イル)である。);
1.93 上記の式の何れか(ここで、R4およびR5は、独立して、H、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、またはアリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。};
1.94 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、Hである。);
1.95 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)である。);
1.96 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、イソプロピルである。);
1.97 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。);
1.98 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)である。);
1.99 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である。);
1.101 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、4−フルオロフェニルである。);
1.102 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)である。);
1.103 式1.93(式中、R4またはR5の何れかは、フェニルである。);
1.104 上記の式の何れか(式中、R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルである。);
1.105 式1.104(式中、R6は、Hである。);
1.106 式1.104(式中、R6は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.107 式v(式中、R6は、メチルである。);
1.108 上記の式の何れか(式中、R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールである。);
1.109 式1.108(式中、R13は、−N(R14)(R15)(例えば、−NH2)である。);
1.110 式1.108(式中、R13は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.112 式1.108(式中、R13は、−OCH3である。);
1.113 式1.108(式中、R13は、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
1.114 式1.108(式中、R13は、トリフルオロメチルである。);
1.115 式1.108(式中、R13は、アリール(例えば、フェニル)である。);
1.116 式1.108(式中、R13は、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。);
1.117 上記の式の何れか(式中、R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.118 式Iまたは1.1−1.117の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、独立して、Hである。);
1.119 式Iまたは1.1−1.117の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.120 式Iまたは1.1−1.117の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、メチルである。);
1.124 上記の式の何れか(ここで、式IのR3は、4−(6−フルオロピリド−2−イル)ベンジルである。);
1.125 上記の式の何れか(ここで、式Iの−N(R4)(R5)は、フェニルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノまたはフルオロフェニルアミノである。);
1.126 上記の式の何れか(ここで、式Iの化合物は、以下からなる群から選択される。
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=O)−であり;
(ii)R1は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は、H、アルキル(例えば、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
(iv)R3は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
R3は、式Iのピロロ部分上の窒素に結合し、そして式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
(vi)R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)であり;
(vii)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(viii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(ix)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである化合物である(以下、式I(i)の化合物)。
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=O)−であり;
(ii)R1は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は、H、アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
(iv)R3は、−D−E−F〔式中、
1.Dは、単結合、アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2.Eは、アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば、−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば、−N(H)−)であり;そして
3.Fは、アルキル(例えば、イソブチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば、−NH2)、C1−6アルコキシ、または−O−ハロアルキル(例えば、−O−CF3)である。〕であり;
(v)R4は、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)であり;
(vi)R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)であり;
(vii)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(viii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(x)R14およびR15は、独立して、Hまたはアルキル(ここで、他に特記しない限り、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルであり、“シクロアルキル”は、C3−8シクロアルキルである。)である化合物である(以下、式I(ii)の化合物)。
2.1 式II−AまたはII−B(式中、Qは、−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)である。);
2.2 式II−AまたはII−B(式中、Qは、−C(=S)−である。);
2.3 式II−AまたはII−B(式中、Qは、−C(=O)である。);
2.4 式II−AまたはII−B(式中、Qは、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−である。);
2.5 式II−AまたはII−B、または2.1−2.4の何れか(式中、R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
2.6 式II−AまたはII−B、または2.1−2.4の何れか(式中、R1は、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
2.7 式II−AまたはII−B、または2.1−2.6の何れか(式中、R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2は、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい。}、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J{式中、
Gは、単結合であるか、またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、
例えば、−G−Jは、所望により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであってよく、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよい(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)である。}である。);
2.9 式II−AまたはII−B、または2.1−2.7の何れか(式中、R2は、C1−6アルキル(イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)である。);
1)−D−E−F〔式中、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)(該シクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよい。)(例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
所望によりC1−6アルキル(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)で置換されていてよいヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イルである。);
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
-O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。〕であるか;または
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SH、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくは、R10は、フェニルまたはピリジル、例えば、所望により上記の置換基で置換されていてよい2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分である。);
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたは別のアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくは、R10は、フェニルまたはピリジル、例えば、所望により上記の置換基で置換されていてよい;
ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕で示される部分である。)
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたは別のアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくは、R10は、所望により上記の置換基で置換されていてよい、例えば所望によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルである;
ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕で示される部分である。)
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)または、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。);
2.14 式II−AまたはII−B、または2.1−2.13の何れか(式中、R4はHであり、そしてR5は、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である。);
2.16 式II−AまたはII−B、または2.1−2.14の何れか(式中、R6は、−N(R16)(R17)である。);
2.17 式II−AまたはII−B、または2.1−2.16の何れか(式中、R7は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望により1個以上のオキソ(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)で置換されていてよい。);
2.18 式II−AまたはII−B、または2.1−2.16の何れか(式中、R7は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
2.19 式II−AまたはII−B、または2.1−2.18の何れか(式中、R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。);
2.20 式II−AまたはII−B、または2.1−2.19の何れか(式中、R16およびR17は、独立して、H、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。)である。);
2.21 式II−AまたはII−B、または2.1−2.19の何れか(式中、R16は、Hであり、そしてR17は、アリール(フェニル)であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。);
[式中、
(i)X=OまたはSであり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
−C0−6アルキル−C3−9シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル){ここで、該シクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルおよびアミノ(例えば、−NH2)から選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル、
−C0−6アルキル−ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル;オキセタン−2−イル;テトラヒドロフラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、1−メチルピロリジン−2−イルまたは1−メチルピロリジン−3−イル、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}例えば、4−メトキシベンジル、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジルメチル)であり、
a)水素、
b)−D−E−F〔式中、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
アリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−)(ここで、該アリーレンは、所望により1個以上のハロで置換されていてよい。)、
アリールC1−6アルキレン(例えば、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリド−3−イレン)またはヘテロC3−9シクロアルキレン(例えば、ピペリジン−4−イレン){ここで、該ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、独立して、かつ所望により1個以上のハロで置換されていてよい。}であり;そして
Fは、
水素、
C1−6アルキル(例えば、イソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール(例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリド−2−イル、4,6−ジメチル−ピリド−2−イル、5−フルオロピリミジン−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルまたはピリミジン−2−イル、
ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。)、
アミノカルボニル(例えば、−C(O)NH2)、
C1−6アルコキシ、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、−S(O)2−CH3)、
ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、−CF3)、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。〕、
d)R3は、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
水素、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−9シクロアルキル、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール{ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル、6−フルオロ−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル(すなわち、−C(O)NH2)、
−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。)、
ハロC1−6アルキル、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。
ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
H、
C1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)、
C3−9シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−9ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イル、ピラゾール−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはアリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシおよび/または別のアリールで置換されていてよい。(例えば、p−ベンジルアリール, 例えば、ビフェニル−4−イルメチル)}であり;
(vi)R6は、HまたはC1−6アルキル(例えば、エチル)である。]
で示される化合物である。
3.1 式P−AまたはP−B(式中、R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
3.2 式P−AまたはP−B(式中、R1はHである。);
3.3 式P−AまたはP−B(式中、R1は、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
3.4 式P−AまたはP−B(式中、R1はメチルである。);
3.5 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.4の何れか(式中、R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
−C0−6アルキル−C3−9シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル){ここで、該シクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルおよびアミノ(例えば、−NH2)から選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル、
−C0−6アルキル−ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル;オキセタン−2−イル;テトラヒドロフラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、1−メチルピロリジン−2−イルまたは1−メチルピロリジン−3−イル、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}例えば、4−メトキシベンジル、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジルメチル)である。);
3.7 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、C1−6アルキルである。);
3.8 式3.7(式中、R2は、イソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル、または2−メチルブチルである。);
3.9 式3.7(式中、R2は、イソブチルである。);
3.10 式3.7(式中、R2は、2,2−ジメチルプロピルである。);
3.11 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、ヒドロキシC1−6アルキルである。);
3.12 式3.11(式中、R2は、2−ヒドロキシ−1−メチルエチルである。);
3.13 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、−C0−6アルキル−C3−9シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル){ここで、該シクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルおよびアミノ(例えば、−NH2)から選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである。);
3.14 式3.13(式中、R2は、C3−9シクロアルキル−C1−6アルキル;
3.15 式3.13(式中、R2は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルである。);
3.16 式3.13(式中、R2は、シクロプロピルメチルである。);
3.17 式3.13(式中、R2は、2−アミノシクロペンチルである。);
3.18 式3.13(式中、R2は、2−アミノシクロヘキシルである。);
3.19 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)である。);
3.21 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、−C0−6アルキル−ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル;オキセタン−2−イル;テトラヒドロフラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、1−メチルピロリジン−2−イルまたは1−メチルピロリジン−3−イルである。);
3.22 式3.21(式中、R2は、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)である。);
3.23 式3.21(式中、R2は、1−メチルピロリジン−3−イルである。);
3.24 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)である。);
3.25 式3.24(式中、R2は、2−(ジメチルアミノ)エチルである。);
3.26 式3.24(式中、R2は、2−アミノプロピルである。);
3.27 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}例えば、4−メトキシベンジルである。);
3.28 式3.27(式中、R2は、ベンジルである。);
3.29 式P−AまたはP−Bまたは1.1−3.5の何れか(式中、R2は、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジルメチル)である。);
3.30 式3.29(式中、R2は、ピリジルメチルである。);
a)水素、
b)−D−E−F〔式中、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
アリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−)(ここで、該アリーレンは、所望により1個以上のハロで置換されていてよい。)、
アリールC1−6アルキレン(例えば、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリド−3−イレン)またはヘテロC3−9シクロアルキレン(例えば、ピペリジン−4−イレン){ここで、該ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、独立して、かつ所望により、1個以上のハロで置換されていてよい。}であり;そして
Fは、
水素、
C1−6アルキル(例えば、イソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール(例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリド−2−イル、4,6−ジメチル−ピリド−2−イル、5−フルオロピリミジン−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルまたはピリミジン−2−イル、
ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。}、
アミノカルボニル(例えば、−C(O)NH2)、
C1−6アルコキシ、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、−S(O)2−CH3)、
ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、−CF3)、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。〕、
d)R3は、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
水素、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−9シクロアルキル、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール{ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル、6−フルオロ−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル(すなわち、−C(O)NH2)、
−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。}、
ハロC1−6アルキル、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。);
3.33 式3.31または3.32(式中、Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)である。);
3.34 式3.31または3.32(式中、Dは、C1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)である。);
3.35 式3.31または3.32(式中、Dは単結合である。);
3.36 式3.31または3.32(式中、Dは、アリールC1−6アルキレンである。);
3.37 式3.31または3.32(式中、Dは、ベンジレンである。);
3.38 式P−AまたはP−Bまたは3.31−3.37の何れか(式中、Eは、
アリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−)(ここで、該アリーレンは、所望により1個以上のハロで置換されていてよい。)、
アリールC1−6アルキレン(例えば、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリド−3−イレン)またはヘテロC3−9シクロアルキレン(例えば、ピペリジン−4−イレン){ここで、該ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、独立して、かつ所望により1個以上のハロで置換されていてよい。}である。);
3.39 式P−AまたはP−Bまたは3.31−3.38の何れか(式中、Eは、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)である。);
3.41 式P−AまたはP−Bまたは3.31−3.38の何れか(式中、Eは、ヘテロC3−9シクロアルキレン(例えば、ピペリジン−4−イレン){ここで、該ヘテロシクロアルキレンは、所望により1個以上のハロで置換されていてよい。}である。);
3.42 式P−AまたはP−Bまたは3.31−3.38の何れか(式中、Eは、ヘテロアリーレン(例えば、ピリド−3−イレン){ここで、該ヘテロアリーレンは、所望により1個以上のハロで置換されていてよい。}である。);
3.43 式P−AまたはP−Bまたは3.31−3.38の何れか(式中、Eは、アリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−C6H4−){ここで、該アリールアルキレンは、所望により1個以上のハロで置換されていてよい。}である。);
水素、
C1−6アルキル(例えば、イソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール(例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリド−2−イル、4,6−ジメチル−ピリド−2−イル、5−フルオロピリミジン−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルまたはピリミジン−2−イル、
ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。}、
アミノカルボニル(例えば、−C(O)NH2)、
C1−6アルコキシ、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、−S(O)2−CH3)、
ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、−CF3)であるか、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。);
3.46 式3.44(式中、Fは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいフェニルである。);
3.47 式3.44(式中、Fは、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。);
3.48 式3.47(式中、Fは、メトキシである。);
3.49 式3.44(式中、Fは、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−OCF3)である。);
3.50 式3.44または3.49(式中、Fは、−OCF3である。);
3.51 式3.44(式中、Fは、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)である。);
3.52 式3.44(式中、Fは、−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。);
3.53 式3.44(式中、Fは、ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。);
3.55 式3.44または3.53(式中、Fは、ピロリジン−2−イル;
3.56 式3.44または3.53(式中、Fは、1−メチルピロリジン−2−イル;
3.57 式3.44または3.53(式中、Fは、ピペリジン−2−イル;
3.58 式3.44または3.53(式中、Fは、1−メチルピペリジン−2−イル;
3.59 式3.44または3.53(式中、Fは、1−エチルピペリジン−2−イル;
3.60 式3.44(式中、Fは、C1−6アルキル(例えば、イソブチル、イソプロピル);
3.61 式3.44または3.60(式中、Fは、イソブチルである。);
3.62 式3.44または3.60(式中、Fは、イソプロピルである。);
3.63 式3.44(式中、Fは、ヘテロアリール(例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリド−2−イル、4,6−ジメチル−ピリド−2−イル、5−フルオロピリミジン−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルまたはピリミジン−2−イルである。);
3.65 式3.44または3.63(式中、Fは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてよいピリジル(例えば、ピリド−2−イル)である。);
3.66 式3.44または3.63(式中、Fは、6−フルオロ−ピリド−2−イルである。);
3.67 式3.44または3.63(式中、Fは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいイミダゾリルである。);
3.68 式3.44または3.63(式中、Fは、イミダゾール−1−イルである。);
3.69 式3.44または3.63(式中、Fは、4−メチルイミダゾール−1−イルである。);
3.71 式3.44または3.63(式中、Fは、1,2,4−トリアゾール−1−イルである。);
3.72 式3.44(式中、Fは、アミノカルボニル(例えば、−C(O)NH2)である。);
3.73 式3.44(式中、Fは、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)である。);
3.74 式3.44(式中、Fは、ヘテロアリールカルボニルである。);
3.75 式3.44(式中、Fは、C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)である。);
3.76 式3.44(式中、Fは、ハロC1−6アルキル(例えば、−CF3)である。);
3.77 式3.44(式中、Fは、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)である。);
3.78 式3.44(式中、Fは、C1−6アルキルスルホニル(例えば、−S(O)2−CH3)である。);
3.79 式3.1−3.31の何れか(式中、R3はHである。);
3.80 式3.1−3.31の何れか(式中、R3は、所望によりC1−6ハロアルキルで置換されていてよいヘテロアリールC0−6アルキルである。);
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
水素、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−9シクロアルキル、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール{ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル、6−フルオロ−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル(すなわち、−C(O)NH2)、
−N(Ra)(Rb)(式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。)、
ハロC1−6アルキル、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分である。);
水素、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−9シクロアルキル、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール{ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル、6−フルオロ−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル(すなわち、−C(O)NH2)、
−N(Ra)(Rb)(式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。)、
ハロC1−6アルキル、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルから選択される。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない。);
3.84 式3.81または3.82(式中、R10は、ヘテロアリール{ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい。}例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル、6−フルオロ−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)である。);
3.85 式3.81または3.82(式中、R10は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいピリド−2−イルまたはピリド−3−イルである。);
3.87 式3.81または3.82(式中、R10は、4,6−ジメチルピリド−2−イルである。);
3.88 式3.81または3.82(式中、R10は、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。);
3.89 式3.81または3.82(式中、R10は水素である。);
3.90 式3.81または3.82(式中、R10は、C1−6アルキルである。);
3.91 式3.81または3.82(式中、R10は、C3−9シクロアルキルである。);
3.92 式3.81または3.82(式中、R10は、C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。)、
3.93 式3.81または3.82(式中、R10は、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルである。);
3.94 式3.81または3.82(式中、R10は、ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。);
3.96 式3.81または3.82(式中、R10は、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
3.97 式3.81または3.82(式中、R10は、ピペリジン−2−イルである。);
3.98 式3.81または3.82(式中、R10は、1−メチルピペリジン−2−イルである。);
3.99 式3.81または3.82(式中、R10は、1−エチルピペリジン−2−イルである。);
3.100 式3.81または3.82(式中、R10は、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)である。);
3.101 式3.81または3.82(式中、R10は、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)である。);
3.102 式3.81または3.82(式中、R10は、ヘテロアリールカルボニルである。);
3.103 式3.81または3.82(式中、R10は、C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)である。);
3.104 式3.81または3.82(式中、R10は、アミノカルボニル(すなわち、−C(O)NH2)である。);
3.105 式3.81または3.82(式中、R10は、ハロC1−6アルキルである。);
3.106 式3.81または3.82(式中、R10は、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。);
3.107 式3.81または3.82(式中、R10は、−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)である。);
3.109 式3.81−3.107の何れか(式中、R8、R9、R11およびR12は、Hである。);
3.110 式3.81−3.107の何れか(式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、ハロゲン(例えば、ClまたはF)である。);
3.111 式3.81−3.110の何れか(式中、X、YおよびZは、全てCである。);
3.112 式3.81、3.83−3.110の何れか(式中、X、Yおよび/またはZの何れかは、Nである。);
3.113 上記の式の何れか(式中、R6は、HまたはC1−6アルキル(例えば、エチル)である。);
3.114 式3.113(式中、R6は、Hである。);
3.115 式3.113(式中、R6は、C1−6アルキルである。);
3.116 式3.113(式中、R6は、エチルである。);
H、
C1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)、
C3−9シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−9ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イル、ピラゾール−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはアリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシおよび/または別のアリールで置換されていてよい}例えば、p−ベンジルアリール、例えば、ビフェニル−4−イルメチルから選択される。);
3.118 式3.117(式中、R4またはR5は、Hである。);
3.119 式3.118(式中、R4またはR5は、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である。);
3.121 式3.120(式中、R4またはR5は、C3−9ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)である。);
3.122 式3.121(式中、R4またはR5は、ヘテロアリール(例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イル、ピラゾール−3−イル)である。);
3.123 式3.122(式中、R4またはR5は、アリール(例えば、フェニル)またはアリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)、ヒドロキシおよび/または別のアリールで置換されていてよい。}(例えば、p−ベンジルアリール、例えば、ビフェニル−4−イルメチル)である。);
3.124 式3.1.17(式中、R4は、Hであり、そしてR5は、所望によりハロ、ヒドロキシおよび/または別のアリールで置換されていてよいフェニルである。);
3.125 上記の式の何れか(式中、X=OまたはShである。);
3.126 式33.125(式中、X=Oである。);
3.127 式33.125(式中、X=Sである。);
3.128 式3.1−3.127の何れか(ここで、該化合物は、式P−Aの化合物である。);
3.129 式3.1−3.127の何れか(ここで、該化合物は、式P−Bの化合物である。);
3.130 上記の式の何れか(ここで、該化合物は、以下の何れかから選択される。):
(i)X=Oであり;
(ii)R1が、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2が、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3が、上記の式P−AおよびP−Bに記載の式Aの部分(式中、X、Y、Z、R8、R9、R11およびR12は、上記に定義の通りであり、R10は、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル){ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、かつ所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよい。};
ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルであり;
(v)R4が、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシおよび/または別のアリールで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(vi)R5がHであり;
(vii)R6がHである、
化合物である。
(i)X=Oであり;
(ii)R1が、メチルであり;
(iii)R2が、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3が、上記の式P−AおよびP−Bに記載の通り式Aの部分(式中、X、Y、ZおよびC、R8、R9、R11およびR12が、上記に定義の通りであり、そしてR10が、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル){ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、かつ所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよい。}であるか;または
ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルが、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルであり;
(v)R4が、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシおよび/または別のアリールで置換されていてよいフェニルであり;
(vi)R5がHであり;
(vii)R6がHである、
化合物である。
(a)本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし6個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。特に、本発明の化合物のための中間体および出発物質は、PCT/US2007/070551に記載の方法を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含される。
BuLi=n−ブチルリチウム
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸セリウム(IV)アンモニウム、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルforアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン。
(式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり;Xは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。)
(式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり;Xは、ハロゲン基のような脱離基である。)
(式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり;Lは、ハロゲン基のような脱離基である。)
(式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり;Lは、ハロゲン基のような脱離基である。)
(式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり;Lは、ハロゲン基のような脱離基であり;P2は、パラ−メトキシベンジル(PMB)基のような保護基である。)
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したPDE1発現または減少したcAMPおよびcGMP発現がもたらされるような、cAMPおよびcGMP仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。cAMPおよびcGMPの分解をPDE1Bにより阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における、cAMPおよび/またはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または
(vi)低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の1種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば式Iまたは1.1−1.127の何れかに記載の化合物、または本発明の化合物、例えば式Iまたは1.1−1.127の何れかに記載の化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記の式IIの化合物または2.1−2.24の何れか、式P−AまたはP−Bまたは3.1−3.132の何れかを、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤、例えば、式Iまたは1.1−1.127の何れかまたはI(i)もしくはI(ii)の化合物、および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば三環系薬(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または、(d)ガンマヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。別の態様において、本発明は、本明細書に上記の通り、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する(ここで、該PDE1阻害剤は、医薬組成物の形態である。)。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記の式IIの化合物、または2.1−2.24の何れか、式P−AまたはP−B、または3.1−3.132の何れかを、単一の治療剤として、または別の活性剤と共投与するための組合せ剤として投与することを含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、1.1−1.127の何れかまたは式Iの化合物、および
(ii)例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン)から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物、または2.1−2.24の何れか、式P−AまたはP−B、または3.1−3.132の何れかである、上記の方法を提供する。
1.房水(aqueous humor)のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト(キサラタン)、ビマトプラスト(ルミガン)およびトラボプラスト(トラバタン)のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
2.毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
3.体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなα2−アドレナリンアゴニスト。
4.小柱網および場合により恐らくβ2−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択性(less−selective)交感神経刺激剤。
5.毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬(副交感神経興奮薬)。
6.毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤。
7.緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
(i)遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のPDE1阻害剤;ならびに
(ii)抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフルオペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap);
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(ジオドン)、アミスルプリド(ソリアン)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
特定の態様において、本発明の化合物は、特に統合失調症の処置または予防に有用である。
(i)医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための本発明の化合物、
(ii)上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
(iii)本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
(iv)上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、
を提供する。
a)緑内障または高眼圧、
b)精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
c)外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および/または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。本発明の化合物はまた、2009年8月21日に出願した米国仮特許出願第61/235,888号(その内容は、参照によりその全体を本明細書に包含させる)に記載の一般的または特定の合成方法を用いて製造され得る。
DMF(30mL)中、3−メチルウラシル(3.0mg、23.8mmol)、ヨウ化イソブチル(7mL、60mmol)および炭酸セシウム(11.6g、35.7mmol)の懸濁液を、室温で週末の間、撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を水で処理し、次いでジクロロメタンで4回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで短いシリカゲルカラムを通して濾過する。濾液を濃縮乾固して、オフホワイト色固体を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。MS(ESI) m/z 183.1 [M+H]+。
水素化ナトリウム(95%、1.74g、69mmol)を、20mLの無水THF中に懸濁し、次いで、20mLの無水THF中、1−イソブチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(約23mmol)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(97%,7.0g、35mmol)の混合物を、0℃で80分かけて滴下する。添加の完了後、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水で注意深くクエンチする。混合物を50mLの飽和NaHCO3で希釈し、次いでCH2Cl2で5回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、生成物を淡褐色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。MS(ESI) m/z 222.2 [M+H]+。
無水DMF中、1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(540mg、2.46mmol)、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−6−フルオロピリジン(0.60g、2.7mmol)および炭酸セシウム(1.6g、4.9mmol)の懸濁液を、室温で10分間撹拌する。混合物を200mLの水で希釈し、次いでCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体として得る(705mg、収率:71%)。MS(ESI) m/z 407.2 [M+H]+。
6−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(81mg、0.2mmol)を、CCl4およびDMF(3/1、v/v)の混合物中に溶解し、次いでN−クロロスクシンイミド(27mg、0.2mmol)を添加した。反応混合物を、Biotage マイクロ波中、100℃で30分間加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣を、準分取HPLCにより精製して、純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る(50mg、収率70%)。MS(ESI) m/z 441.2 [M+H]+。
7−クロロ−6−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(22mg、0.05mmol)を、無水CH2Cl2中に溶解し、次いでトリクロロ酢酸(8.2mg、0.05mmol)を添加し、その後アニリン(14μL、0.15mmol)を添加する。反応混合物を、Biotage マイクロ波装置中、100℃で2時間加熱する。混合物を準分取HPLCにより精製して、6mgの生成物を淡黄色固体として得る。MS(ESI) m/z 498.3 [M+H]+。
6−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−メチル−1−ネオペンチル−7−(フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成補法は、実施例1と同様であり、工程1で、ヨウ化イソブチルの代わりにヨウ化ネオペンチルが用いられるる。MS(ESI) m/z 416.2 [M+H]+。
1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−7−(フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成補法は、実施例1と同様であり、工程3で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−6−フルオロピリジンの代わりに1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンが用いられる。MS(ESI) m/z 433.2 [M+H]+。
無水DMF中、1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(100mg、0.45mmol)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジン(160mg、0.65mmol)および炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)の懸濁液を、室温で一晩撹拌する。常套の後処理後、得られた粗生成物を準分取HPLCにより精製して、純粋な生成物を白色固体として得る。MS(ESI) m/z 389.2 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(186mg、0.48mmol)を、CCl4およびDMF(3/1、v/v)の混合物中に溶解し、次いでN−クロロスクシンイミド(67mg、0.51mmol)を添加する。反応混合物を、Biotage マイクロ波中、100℃で30分間加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣を準分取HPLCにより精製して、純粋な生成物を白色固体として得る(40mg、収率20%)。MS(ESI) m/z 486.2 [M+H]+。
1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(106mg、0.3mmol)およびヘキサクロロエタン(368mg、1.55mmol)を、無水THF中に溶解し、次いで、THF中、1.0M LiHMDS(0.6mL、0.6mmol)を滴下する。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、60mgの純粋な生成物を得る(収率:51%)。MS(ESI) m/z 376.1 [M+H]+。
5−クロロ−1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(14mg、0.025mmol)を、Biotage マイクロ波チューブに入れ、次いでアニリン(0.5mL、5.4mmol)を添加する。混合物を180℃で4時間加熱する。混合物を準分取HPLCにより精製して、13mgの純粋な生成物を得る(収率:81%)。MS(ESI) m/z 433.2 [M+H]+。
CH2Cl2(0.5mL)中、5−クロロ−1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(14mg、0.032mmol)の溶液に、TFA(100μL)およびTFMSA(50μL)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で注意深く塩基性にし、その後、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。MS(ESI) m/z 256.1 [M+H]+。
無水DMF中、粗5−クロロ−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(0.032mmol)、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジン(9.7mg、0.048mmol)および炭酸セシウム(15.6mg、0.048mmol)の懸濁液を、室温で3時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、その後CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。MS(ESI) m/z 423.1 [M+H]+。
粗5−クロロ−1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(0.032mmol)を、Biotage マイクロ波チューブに入れ、次いでアニリン(0.2mL)を添加する。混合物を150℃で1時間加熱し、次いで準分取HPLCにより精製して、7mgの純粋な生成物を得る(全収率:46%)。MS(ESI) m/z 480.2 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−7−(フェニルアミノ)−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程3で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−6−フルオロピリジンの代わりに2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンが用いられる。MS(ESI) m/z 480.2 [M+H]+。
7−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程3で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−6−フルオロピリジンの代わりに2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンが用いられ、そして工程5で、アニリンの代わりに3−フルオロベンゼンアミンが用いられる。MS(ESI) m/z 498.2 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−7−(メチル(フェニル)アミノ)−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程3で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−6−フルオロピリジンの代わりに2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンが用いられ、そして工程5で、アニリンの代わりにN−メチルベンゼンアミンが用いられる。MS(ESI) m/z 494.3 [M+H]+。
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3−メチル−5−(フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程2で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンの代わりに1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールが用いられる。MS(ESI) m/z 470.2 [M+H]+。
水素化ナトリウム(95%、116mg、4.6mmol)を、10mLの無水THF中に懸濁し、次いで5mLの無水THF中、1−イソブチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(300mg、1.65mmol)および1−(p−トルエンスルホニル)−エチルイソチアニド(413mg、1.98mmol)の混合物を、0℃で1時間かけて滴下する。添加の完了後、混合物を、室温で3時間撹拌し、そして水で注意深くクエンチする。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、次いでCH2Cl2で5回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、残渣を、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、247mgの生成物を得る(収率:64%)。MS(ESI) m/z 236.1 [M+H]+。
無水DMF中、1−イソブチル−3,7−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(78mg、0.33mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(88μL、0.63mmol)および炭酸セシウム(344mg、1.06mmol)の懸濁液を、室温で一晩撹拌する。混合物を30mLの水で希釈し、次いでCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を真空下で濃縮する。残渣を、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、110mgの生成物を得る(収率:93%)。MS(ESI) m/z 356.2 [M+H]+。
1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3,7−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(103mg、0.29mmol)およびヘキサクロロエタン(400mg、1.7mmol)を無水THF中に溶解し、次いで、THF中、1.0M LiHMDS(1.4mL、1.4mmol)を滴下する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る(収率:64%)。MS(ESI) m/z 390.2 [M+H]+。
5−クロロ−1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3,7−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(12mg、0.03mmol)を、Biotage マイクロ波チューブに入れ、次いでアニリン(0.22mL)を添加する。混合物を150℃で3時間加熱し、次いで準分取HPLCにより精製して、4mgの純粋な生成物を得る。MS(ESI) m/z 447.3 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ベンジル)−5−(フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程2で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンの代わりにtert−ブチル2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートが用いられる。得られたtert−ブチル2−(4−((5−クロロ−1−イソブチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メチル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを、室温で、CH2Cl2中、TFAで脱保護して、5−クロロ−1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(ピロリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン得て、それを、室温で、37%ホルムアルデヒド水溶液およびメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムでN−メチル化して、5−クロロ−1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンを良好な全収率で得る。得られた中間体を、実施例6の工程3に記載の方法を用いてアニリンと反応させて、HPLC精製後に純粋な生成物を得る。MS(ESI) m/z 486.3 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−5−(フェニルアミノ)−6−(4−(ピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程2で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンの代わりに4−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンが用いられる。MS(ESI) m/z 480.3 [M+H]+。
6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3−メチル−5−(フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程2で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンの代わりに1−(4−(クロロメチル)フェニル)−1H−イミダゾールが用いられる。MS(ESI) m/z 469.3 [M+H]+。
7−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程3で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−6−フルオロピリジンの代わりに2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンが用いられ、そして工程5で、アニリンの代わりに4−アミノフェノールが用いられる。MS(ESI) m/z 496.2 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−5−(メチル(フェニル)アミノ)−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程3で、アニリンの代わりにN−メチル ベンゼンアミンが用いられる。MS(ESI) m/z 494.3 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−5−(フェニルアミノ)−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程2で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンの代わりに1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンが用いられる。MS(ESI) m/z 471.2 [M+H]+。
5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−イソブチル−3−メチル−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程3で、アニリンの代わりに4−フルオロベンゼンアミンが用いられる。MS(ESI) m/z 498.3 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−7−(フェニルアミノ)−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程3で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−6−フルオロピリジンの代わりに1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンが用いられる。MS(ESI) m/z 471.2 [M+H]+。
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3,7−ジメチル−5−(フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例11と同様であり、工程2で、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンの代わりに1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールが用いられ、そして工程3で、ヘキサクロロエタンおよびLiHMDS法の代わりにNCS塩素化法が用いられる。MS(ESI) m/z 484.3 [M+H]+。
6−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3−メチル−5−(フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程2で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンの代わりに1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−ピラゾールが用いられる。MS(ESI) m/z 469.3 [M+H]+。
6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3−メチル−5−(メチル(フェニル)アミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例6と同様であり、工程2で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジンの代わりに1−(4−(クロロメチル)フェニル)−1H−イミダゾールが用いられ、そして工程3で、アニリンの代わりにN−メチルベンゼンアミンが用いられる。MS(ESI) m/z 483.3 [M+H]+。
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)により市販されるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)を除いて、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO)により市販される。
アッセイ:3’,5’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成される。1ユニットの酵素は、pH7.5、30℃で、1分当たり、1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解し得る。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlを得る。99μlの希釈した酵素溶液を平底96ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSO中に溶解した1μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で10分間、予めインキュベートする。
雌ラットにおける性反応に対するPDE1阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するPDE1阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを2μgのエストロゲンで刺激し、次いで24時間後に、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油ビヒクル(対照)を脳室内(icv)注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)(LQ=前弯症数/10マウント×100)により定量する。0.1mgの本発明の化合物を投与されたエストロゲン前処理雌ラットのLQは、プロゲステロンを投与されたエストロゲン前処理ラットと同程度であり、ビヒクルを投与されたエストロゲン前処理ラットよりも高い。
Claims (23)
- 遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい(5−または7−アミノ)−3,4−ジヒドロ−(所望により、4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2(6H)−オン。
- 化合物が、遊離形または塩形態の、式II−AまたはII−B:
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよく、例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。}、例えば、R2は、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよく、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J{式中、
Gは、単結合、またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)である。}、
例えば、−G−Jは、所望により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい、−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり(ここで該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよい(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)。);
(iv)R3は、
1)−D−E−F〔ここで、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であって、該シクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルであり、
所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいく、例えば、6−フルオロピリド−2−イルである。));
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。〕であるか;または
2)例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
3)式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そしてR10は、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル;
{ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。}であり、
好ましくは、R10は、フェニルまたはピリジル、例えば、所望により上記の置換基で置換されていてよい2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
(v)R4およびR5は、独立して:
H
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)、またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R7は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキル{ここで、該シクロアルキルは、所望により1個以上のオキソで置換されていてよい(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)。}であり;
(viii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(ix)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
(x)R16およびR17は、独立して、H、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール{ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば,メトキシ)で置換されていてよい。}である。]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - 該化合物が、遊離形または塩形態の、式I−AまたはI−B:
[式中、
(i)Qが、−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1が、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2が、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。)、
所望により1個以上のアミノ(例えば、NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル{ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、そして所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい。}(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチルである。)、
所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J{ここで、
Gは、単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルであり;
(iv)R3は、
1)−D−E−F〔ここで、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル){該シクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。}
所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イルである。};
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。〕であるか;または
2)置換ヘテロアリールアルキル(例えばハロアルキルで置換されている。);
または
3)式I−AまたはI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そしてR10は、
ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
(v)R4およびR5は、独立して、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(viii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物である、請求項1または2記載の化合物。 - 該化合物が、遊離形または塩形態の、式P−AまたはP−B:
[式中、
(i)X=OまたはSであり、
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
−C0−6アルキル−C3−9シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル){ここで、該シクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルおよびアミノ(例えば、−NH2)から選択される1個以上の基で置換されていてよい(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)}、
−C0−6アルキル−ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル;オキセタン−2−イル;テトラヒドロフラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい(例えば、1−メチルピロリジン−2−イルまたは1−メチルピロリジン−3−イル)}、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい(例えば、4−メトキシベンジル)}、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジルメチル)であり、
(iv)R3は、
a)水素、
b)−D−E−F〔式中、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
アリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−){ここで、該アリーレンは、所望により1個以上のハロで置換されていてよい。}、
アリールC1−6アルキレン(例えば、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリド−3−イレン)またはヘテロC3−9シクロアルキレン(例えば、ピペリジン−4−イレン){ここで、該ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、独立して、かつ所望により1個以上のハロで置換されていてよい。}であり;そして
Fは、
水素、
C1−6アルキル(例えば、イソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール(例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、ピリド−2−イル、4,6−ジメチル−ピリド−2−イル、5−フルオロピリミジン−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルまたはピリミジン−2−イルである。}、
ヘテロC3−9シクロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。}、
−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキルである(例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ)。}、
アミノカルボニル(例えば、−C(O)NH2)、
C1−6アルコキシ、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、−S(O)2−CH3)、
ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、−CF3)であるか、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。〕、
c)R3は、ヘテロアリールC0−6アルキル(ここで、該ヘテロアリール基は、所望により1個以上のC1−6ハロアルキルで置換されていてよい。)であるか;または
d)R3は、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、
R10は、
水素、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−9シクロアルキル、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロおよび/またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ヘテロアリール{ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい。}、例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル、6−フルオロ−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル(すなわち、−C(O)NH2)、
−N(Ra)(Rb){式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−6アルキルである。}、例えば、−NH2、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ、
ハロC1−6アルキル、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
ヘテロC3−9シクロアルキル−C0−6アルキル(例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである。
ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕で示される部分であり;
(v)R4およびR5は、独立して、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)、
C3−9シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−9ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イル、ピラゾール−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはアリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル){ここで、該アリール基は、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシおよび/または別のアリールで置換されていてよい。}、例えば、p−ベンジルアリール、例えば、ビフェニル−4−イルメチルであり;
(vi)R6は、HまたはC1−6アルキル(例えば、エチル)である。]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - (なし)
- 請求項1−8の何れか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
- 以下の状態:パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経(exercise amenorrhoea)、無***、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)、および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の何れかの処置法であって、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−8の何れか一項記載の化合物または請求項9記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 該状態がパーキンソン病である、請求項10記載の方法。
- 該状態が認知障害である、請求項10記載の方法。
- 該状態がナルコレプシーである、請求項10記載の方法。
- 中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤、およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される1個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項13記載の方法。
- 該状態が女性性機能障害である、請求項10記載の方法。
- エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンからなる群から選択される1個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項15記載の方法。
- 眼科用に適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−8のいずれか一項記載の化合物を、かかる処置を必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法。
- 治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−8のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の処置方法。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項1−8のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳損傷の処置方法。
- 有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または塩形態の請求項1−8のいずれか一項記載の化合物と、一時に、同時に、または連続して投与することによる、まつげの伸張または成長促進方法。
- 以下の疾患:パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経、無***、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)、および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の、処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−8のいずれか一項記載の化合物または請求項9記載の医薬組成物の使用。
- 緑内障または高眼圧;
精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病;
外傷性脳損傷;
から選択される疾患または状態の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−8のいずれか一項記載の化合物または請求項9記載の医薬組成物の使用。 - パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経、無***、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)、および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、
緑内障または高眼圧;
精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病;ならびに
外傷性脳損傷;
から選択される何れかの疾患または状態の処置における使用のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−8のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物。
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