JPS6310788A - ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規３−アミノピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン誘導体に関する。

従来の技術 利尿、降圧、鎮痛、抗炎症作用を有する３−アミノピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体については特許出
願されている［特開昭５３−３１６９４号公報および特
開昭６１−５０８２号公報］が、７位にアラルキル基や
ヘテロ環で置換されたアルキル基を有する３−アミノピ
ラゾロＪ３．’Ｉ　　ｄ］ピリミジン誘導体は全く知ら
れていない。

発明が解決しようとする問題点 本発明は優れた脳機能０代謝賦活作用に乙とづき、脳卒
中１頭部外傷もしくは脳萎縮性疾患などに起因する痴呆
症状の治療及び予防に（戸［１て、かつ従来の化合物と
は全＜Ｒ４った化学）１１４造をりする化合物を提供す
る乙のである。

肌孝点を解決するための手段 本発明は式（＋） Ｘ−Ｒ’ し式中、Ｒ１は置換されていてもよいアリールまたはへ
テロアリール基を示し、Ｒ１は低級アルキル盾を示し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または低級アルキル基を
示し、Ｒ５は水素、低級アルキル基またはアシル基を示
し、Ｘはへテロ原子を含んでいてらよい低級アルキレン
基を示す。破線はピラゾール環に二重結合が２個存在す
ることを示し、Ｒ５は１位または２位のいずれかに結合
しているコで表わされる化合物およびその塩を提供する
ものである。

上記式（１）に関し、Ｒ１で表わされるアリール基とし
ては、たとえばフェニル基、ナフチル基などがあげられ
、好ましくはフェニル基があげられる。該フェニル基は
１〜３ｆ［！Ｉのたとえばハロゲン（例、フッ素、塩素
、臭素）、低級＜Ｃ＋−，）アルキル（例、メチル、エ
チル）、低級（Ｃ，−４）アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ）、ニトロ、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ１−４）ア
ルキルアミノ（例、メチルアミノ）　、　Ｎ　、　Ｎ−
ジ低級（Ｃ，−、）アルキルアミノ（例、ジメチルアミ
ノ）、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルバモイル
、Ｎ−低級（ＣＩ−、）アルキルカルバモイル（例、Ｎ
−メチルカルバモイル）、Ｎ、Ｎ−ジ低級（ＣＩ−、）
アルキルカルバモイル（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）などの置換基で置換されていてらよい。

該置換基の中でもハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、アミノなどが好ましく、さらに好ましく
はハロゲンである。置換位置は特に限定されず、オルト
位、メタ位、バラ位のいずれでもよいが、置換基がハロ
ゲンの場合、メタ位が好ましい。

Ｒ１で表わされるヘテロアリール基としては、たとえば
シンノリニル、フリル、イソベンゾフラニル、イソデア
ゾリル、イソオギサゾリル、ナフヂリジニル、フタラジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル。

ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル。

キノキサリニル、チェニル。ピリジニオ、キナシリニオ
、キノリニオ、キナシリニオなどの酸素原子。

硫黄原子、窒素原子を１〜３ｇＩ含有する単環式または
二環式へテロ芳香環があげられる。単環式へテロ芳香環
としては５または６員環が好ましく、二環式へテロ芳香
環としては５または６員へテロ芳香環とベンゼン環との
縮合ヘテロ芳香環が好ましい。該ヘテロアリール基の中
でもピリジルおよびチェニルが好ましい。該ヘテロアリ
ール基は、前記したフェニル基と同様の置換基を有して
いてもよい。

Ｒ′で表わされる低級アル革ル基としては、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。イソ
ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素
数１〜４のアルキル基があげられ、なかでもプロピルが
好ましい。

Ｒ３またはＲ４で表わされる低級アルキル基としては、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル。５ｅｃ−ブヂル、ｔｅｒｔ−ブチル
などの炭素数１〜１１のアルキル基があげられる。

化合物（１）の中でもＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４
が水素である化合物が好ましく、Ｒ３がメチルまたばエ
チルであり、Ｒ４が水素である化合物がさらに好ましい
。

Ｒ５で表わされる低級アルキル基としては、たとえば炭
素数１または２のアルキル基（例、メチル、エチル）が
好ましい。

Ｒ５で表わされるアシル基としては、たとえばアセチル
、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数１〜５の低級ア
ルカノイル基および、たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなどの低級（ＣＩ−４）アルコキシカ
ルボニル基があげられる。

Ｘで表わされる低級アルキレン基としては、たとえばメ
チレン、エチレン、トリメヂレン、テトラメヂレン、ペ
ンタメチレン、ヘキザメチレンなどの炭素数ｉ〜７の直
鎖状アルキレン基および、たとえばエチリデン、プロピ
レン、エチルエチレンなどの炭素数２〜７の分枝状アル
キレン基があげられ、なかでもメチレン。エチレンが好
ましく、メチレンがさらに好ましい。

Ｘで表わされるヘテロ原子を含む低級アルキレン基とし
ては、たとえば式 ％式％） ［式中、ｍは２または３を、ｎはθ〜３の整数を示す。

Ｙは酸素原子、硫黄原子、イミノ、またはＮ−低ｆｆ１
（ｃ＋−４）アルキルイミノを示す］で表わされる基な
どがあげられる。

上記化合物の中でも、ｌ’（＋が置換されていてもよい
フェニル基（さらに好ましくはｍ−クロロフェニル）、
Ｒ”ｈ＜ｃｓ−ｔアルキル基（さらに好ましくはプロピ
ル）、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素またはＣ１−２ア
ルキル基（さらに好ましくはＲ３がメチル。

Ｒ４が水素）、Ｒ５が水素またはＣ２−４アルカノイル
基（さらに好ましくは水素）、Ｘがメチレンまたはエチ
レン（さらに好ましくはメチレン）である化合物（１）
がより好ましい。

化合物（Ｉ）の塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、および
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フラール酸
塩。マレイン酸塩などの有機酸塩ｊ：どの薬理学的に許
容されつる塩があげられる。

また、化合物（１）におけるＲ１がたとえばビリジニｆ
、キナシリニオ、ギノリニオ、キノキサリニオなどのよ
うに４汲化された窒素原子を有するヘテロアリール基で
ある場合には、前記無機酸また、は有機酸のアニオンと
塩を形成してもよく、これらの塩も本発明に包含される
。

上記式（１）で表わされる化合物は、たとえば以下に示
すような５種の方法によって製造することができる。

ｘ−Ｒ・　　　　　　　　　支−１？・（ＩＩ）　　　
　　　　　　　　　　（１’ａ）［式中、ｒｔ　ｌ　、
　Ｒ！　、　ｒｔ　３およびＸは前記と同意義コＸ　−
Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　−Ｒ’（Ｉ
［Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉａ）［式中、
Ｒｌ　、　Ｒ！　、　Ｒ３およびＸは前記と同意義］Ｘ
　−Ｒｌ’Ｘ　−Ｒ＋ （ｎ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）［式中、
Ｗ、Ｚはそれぞれハロゲンを示し、Ｒ３およびＲ４はそ
れぞれ低級アルキルを示す］λ−Ｒ・　　　　　　　　
　　★−Ｒ・（Ｉ　ｃ）　　　　　　　　　　　　　（
ｌ　ｄ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または
低級アルキル基を示し、Ｒ’、Ｒ２，ｒｔ５およびＸは
前記と同意ａ］ （ｒｅ）　　　　　　　　　　（ＩＶ）（Ｖ）　　　　
　　　　　　　（Ｉ　ｆ）［式中、Ｂｚはベンジルを示
し、Ｗはハロゲンを示し、他の記号は前記と同意義］ 前記（ａ）の反応は、化合物（ｎ）１モルに対してイソ
チオシアナート類（ＩＮ’−ＮＣＳ）１〜５モル程度使
用し、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド等を溶媒として行うの
が良い。反応条件は５０℃〜１３０℃で３〜４０時間程
度が好ましい。また最初５０℃〜７０℃程度で１〜３時
間程度反応させた後、９０°Ｃ〜１３０℃程度に温度を
上げ３〜４０時間程時間窓させろことがより好ましい。

反応生成物は、反応終了後メタノールやエタノール等の
アルコール類または含水アルコール類を加えろことによ
って容易に結晶として得られる。

反応（ｂ）は、化合物（ＩＩＩ）をジメチルホルムアミ
ド、ツメデルアセトアミド、ピリノン、ジメチルホルホ
キンド等の溶媒を用いて加熱反応を行なうのが好ましい
。反応条件は５０’Ｃ−１３０℃程度で、３〜４０時間
程時間窓させるのが良い。反応生成物は前記と同様にし
て得ることが出来る。

反応（Ｃ）は、化合物（ＩＩ）をクロロホルムや塩化メ
チレン等の溶媒中たとえばホスゲンイミニウムクロリド
を加え、ｌＯ℃〜還流加還流加熱−５時間反応させるの
が好ましい。反応生成物は前述と同様に処理して得られ
る。

反応（ｄ）は、化合物（Ｉ　ｃ）をアルキル化またはア
シル化して、化合物（［ｄ）を得るもので、アルキル化
剤としてはハロゲン化アルキルなど、アシル化剤として
は酸無水物、酸ハロゲン化物やハロゲン化炭酸アルキル
などが用いられる。これらの試薬は化合物（Ｉ　ｃ）　
１モルに対して１〜５モル程度を使用゛し、脱酸剤の存
在下に反応させるのがｑ利である。脱酸剤としては、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン。ピリ
ジンなどがあげられ、溶媒としてピリジン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等を用い、１０℃〜１００
℃、１〜■０時間程度反応させるのが良い。

反応（ｅ）は反応（ａ）および（ｂ）によって得られた
化合物（Ｉ　ｅ）を脱ベンノル化した後、得られる化合
物（ｒＶ）をハロゲン化剤で化合物（Ｖ）とした後、種
々の求核試薬と反応させることにより、化合物（Ｉｆ）
を得るものである。脱ベンジル化の方法として、還元的
脱ベンジル化法、よう化トリメデルシリル法および臭化
水素酸等を用いる方法などがあげられる。還元的脱ベン
ジル化法は、水素気流中、適当な触媒（例えばパラジウ
ム炭素等）の存在下、ｌＯ℃〜８０℃程度で常圧又は加
圧下、アルコール等の溶媒中で行なうのが好ましい。又
よう化トリメチルシリル法においては、アセトニトリル
等の溶媒中、よう化トリメデルシリルを室温下で加え、
１０℃〜８０℃程度で１〜２０時間反応させるのが好ま
しい。又化合物（Ｉ　ｅ）とよう化ナトリウムをアセト
ニトリルに懸澗し、充分攪拌しながら、室温で塩化トリ
メチルシリルを滴下し、ＩＯ℃〜８０℃程度で１〜２０
時間反応させることら好ましい。得られたアルコール体
のハロゲン化は、ハロゲン化試薬として塩化チオニルや
オキン塩化リン等を用い、通常の有機溶媒（たとえばク
ロロホルムや塩化メチレン等）中、塩基触媒（たとえば
ピリジンやトリエチルアミン等）存在下、１０℃〜 させるのが好ましい。化合物（Ｖ）と求核試薬との反応
は、通常の有機溶媒（たとえば、ジオキサンやテトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、アセトンやメチルエチルケ
トン等のケトン類等）中、求核試薬（たとえば、アミン
類［Ｒ’　　Ｎ　Ｉ４　　（ＣＨｔ　）　ｎ−Ｒ１（式
中、Ｒ’、ｎは前記と同Ｑ！、’Ｒ”は水素または低級
アルキルを示す）コ、アルコール類［＋１Ｏ−（Ｃ１ｌ
ｌ）−Ｒ’コまたはチオール類［１−［Ｓ−（ＣＨｔ）
　　１１　’］）をｌθ℃〜還流加還流加熱−２０時時
間開反応させるのが好ましい。この時通常の塩基触媒を
共存させてもよい。反応生成物は、反応液に含水アルコ
ール等を加え、結晶として析出させて得ることが出来る
。又アミノ置換体の場合は、一度塩酸塩として水層に抽
出し、アルカリで中和することによって容易に結晶とし
て得ることが出来る。

これら化合物の中、（Ｉｔ）や（ＩＩＩ）は新規化合物
であり、たとえば下記のような方法によって製造するこ
とが出来る。

（以下余白） Ｘ−Ｒ’ （■）　　　　　　　　　　　（■） Ｘ　−Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　−Ｒ’
（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）［式中
、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３およびＸは前記と同意義、Ｗはハロ
ゲン原子を示ずコ 反応（ｆ）は、リービッヒス・アナーレン・デア・ヘミ
−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｃ
ｍｉｅ）６９１　。

１４２（１９６（ｉ）やヘーミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）　９５　、１５９７
　（１９６２）に記載された方法に従って合成した（Ｖ
ｌ）を通常の有機溶媒（たとえばツメデルホルムアミド
やアセトニトリル）中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム
等の無機塩基の存在下、アルキル化剤と反応させるもの
である。反応条件は１０６Ｃ−１００℃程度で２〜２０
時間程時間芯さＵ“るのが良い。アルキル化剤としては
ブＣ）　ミドやクロリド等を用いる。又ようイヒナトリ
ウム等であらかじめ処理して、ヨード体として用いるこ
とも出来ろ。化合物（■）とヒドラジンとの反応は、通
常の有機溶媒（たとえばエタノールやメタノール）中、
水を含んでよいヒドラジンと反応させるものである。反
応条件は１０℃〜還流加熱程度で１〜３時間程度反応さ
せるのが良い。化合物（ＩＩ）とイソチオシアナート類
（Ｒ”ＮＣ５）の反応は、通常の溶媒（たとえばジメチ
ルポルムアミド、ピリジン、アセトニトリル等）を用い
て、１０°Ｃ〜６０℃で１〜５時間程度反応させるのが
良い。化合物（■）、（ＩＩ）および（ｉｌｌ）は通常
の方法によって容易に単離精製することか出来る。

化合物（Ｉ）の塩は化合物（１）を製造する反応自体で
得られることもあるが、化合物（１）に酸を加えて得る
こともできる。

作用 本発明の３−アミノピラゾロ［３，４−ｄｊピリミジン
誘導体（１）およびその塩は、ヒトを含む哺乳動物に対
して、その脳機能・代謝賦活作用にもとづき、脳卒中１
頭部外傷もしくは脳萎縮性疾患（アルツハイマー病など
）に起因する痴呆症状を含む精神症状、神経症状などの
治療および予防に有用であり、例えば健忘症、記銘力障
害、失見当識、感情失禁、自発性・意欲低下９行動異常
の予防と治療に使用することが出来る。また、化合物（
Ｉ）は低毒性［ＬＤ５０（経口）：　Ｉ　ＯＯＯｍｇ／
ｋｇ体重以上（ラット）］であり、化合物（１）をかか
る医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉
末、顆粒１錠剤、カプセル剤、注射剤、串刺、軟膏剤な
どの剤型で経口的または非経口的に安全投与することが
できる。投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法
などによっても異なるが、通常１回量として、１〜５０
　ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、１日１〜３回程度投与する
のが好ましく、１〜２０　ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、１
日１〜３回程度投与するのがさらに好ましい。

実施例 以下に参考例、実施例および製剤例を示して本発明を゛
さらに具体的に説明Ｖるが、本発明はこれらに限定され
るべき乙のではない。

参考例−１ ３−ブチル−６−ヒドラジノ−１−（ｊｌ−メトキンベ
ンジル）ウラシル ３−ブチル−６−クロルウラシル（５，０ｇ、２４゜６
＋＋＋Ｍ）をジメチルホルムアミド（５Ｑ＋＋Ｊ）に溶
解させ、４−メトキシベンジルクロリド（４，６５１ｆ
。

３２＋＋＋Ｍ）と炭酸カリウム（４，４ｇ、３２ｍＭ）
およびよう化カリウム（０，１７ｇ、１ｍＭ）を加え、
室１．′、五で５時間造拌した。混合物を減圧上濃縮し
た後、残渣をクロロホルム（ｌｏｏｙ４）および水（５
０＋Ｊ）で抽出し、有機層を水洗、乾燥した後、濃縮乾
固した。得られた褐色ンラップをシリカゲル（ｌｏｏｇ
）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液。

クロロホルム）で精製すると３−ブチル−６−り【ツル
ー１−（４−メトキシベンジル）ウラシルが油状物とし
て得られた。得られた油状物をエタノール（５０ｄ）に
溶解させ、室温で抱水ヒドラジン（２０１液）を加え２
時間攪拌放置した。反応液を減圧ｉ１３縮して得られる
粗結晶を水洗後、７０％エタノールから再結晶して淡黄
色結晶（４，２３ｇ、５４％）を得た。融点１６７−１
７０℃ 元素分析値：Ｃ＋ａＨ０Ｎ４０３としてＣ（％）■４（
％）Ｎ（％） 計算値：　　６０，３６．　６．９７：　　１７．６０
実験値：　　６０．４ｇ、　　ａ、ｇｇ；　　１７．５
１同様にして下記の化合物を得た。

（以下余白） 参考例　　−Ｘ−Ｒ’　　　　Ｒ１融点（’Ｃ）　　収
率（％）１−ｃ＋＋、−ｏ−ｏｕｅ　　Ｂｕ　　１６７
−１７０　　５４２　−ＣＩｌＩＧＭ１３　　Ｅｔ　　
１７０−１７２　６９３　−Ｃ１ｌ￥Ｄ　　　ｐ　ｒ　
　１９３−１９６　５０．１　−ＣＬ−Ｑｏ、　　Ｐｒ
　　１３５−１３７　７６５　−ｃｕｔ−ｏ−ｃｃ　　
　Ｐｒ　　２０５−２０８　　７８６　−Ｃ１ｌｔＣＮ
　　　　Ｐｒ　　　９５−９８　　６４７　−ｃｕ、−
Ｑ　　　ｒ’ｒ　　１１０−１１３　　３２ｓ−ｃｕｔ
＜′＞Ｐｒ　　１９３−１９５　　７２９　−ＣＩＩｔ
ＣＩＩ＊＠　　　Ｐｒ　　１３３−１３５　　５９１ｏ
　　−ｃｏ、ｃｏ、ｏｃｕ、＠　Ｐｒ　　１２０−１２
２　　８４ｕ　　−ｃｏ、−Ｊ■　　　１３ｕ　　１７
５−１７７　　６６１２　−ｃｕｔＱｃｃ　　　ＢＬＩ
　　１７３−１７５　　７３１３　−Ｃ：”、”ａ　　
　ｎｕ　　１８５−１９０　４１１１４　−ＣＩｌｔ　
ＧＮｏｔ　　　Ｂｕ１４７−１４９”　４上記表中、Ｍ
ｅ、Ｅｔ、ＰｒおよびＢｕはそれぞれメチル、エチル、
プロピルおよびブチルを示す。

参考例−１５ １−（３−クロロベンジル）−６−（４−メチルヂオセ
ミカルバジド）−３−プロピルウラシル！−（３−クロ
ロベンジル）−６−ヒドラジノ−３−プロピルウラシル
（４，０ｇ、１３ｍＭ）とメチルイソヂオシアナート（
１，１６滅、１７ｎ＋Ｍ）をジメチルホルムアミド［Ｄ
ＭＦ］（１５蔵）中、５０℃で５時間攪拌させた。反応
液を濃縮乾固して得られた粗結晶をＤＭＦ／メタノール
／水から再結晶して、無色結晶（４，１５ｇ、８４％）
を得た。

融点　２２１−２２３°Ｃ 元素分析値：ＣＩｅＩＥｔｏＣＱＮｓＯｔＳとしてＣ（
％）　　Ｈ（％’Ｉ　　’Ｎ（％）計算値：　　５０．
３２．　５．２８；　　Ｈｌ、３４実験値：　　５０．
６１；　　５．３０；　　１８．１９参考例−１６ ５−ブヂルー７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メヂ
ルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５Ｈ，７ＩＩ）−ジオン ７−（２−ペンジルオキシエチル）−５−ブチル−３−
メチルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，
６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１，０ｇ、２．７ｍＭ）と
よう化ナトリウム（３Ｌ　２０　ｍＭ）をアセトニトリ
ル（２０ｔｎｌ）に懸蜀し、充分攪拌しながら室温で、
トリメチルシリルクロリド（２，６ｇ、２０ｍＭ）を滴
下した。混合物を室温で２時間攪拌した。褐色の反応溶
液を氷水にあけて得られた結晶をＤＭＦ／メタノール／
水から再結晶して、淡黄色結晶（０゜３ｇ、４０％）を
得た。

融点　２４８−２５３℃ 元素分析値：Ｃ＋ｔｌ１１ａＮ５０ａとしてＣ（％）■
］（％）Ｎ（％） 計算値：　　５１．２３．　６．８１．　２４．９０実
験値：　　５１．０９；　　６，９３．　２４．７１参
考例−１７ ５−ブチル−７−（２−クロロエチル）−３−メヂルア
ミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−！１　。

６（５１−Ｌ７１Ｄ−ジオン ５−ブチル−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチ
ルアミノピラゾロ［３，４−ｄコピリミジン−４，６（
５Ｈ，７１０−ジオン（２，５ｇ、８．９ｍＭ）をクロ
ロホルム（３０１ｎ１）に懸濁し、ピリジン（４−１５
０ｍＭ）と塩化チオニル（３，７ｍ、５０ｍＭ）を室温
で加えた。得られた反応溶液を２時間還流加熱した。反
応液を減圧濃縮し得られたシラツブを氷水中にあけ、無
色粉末を得た。ＤＭＦ／メタノール／水から再結晶して
無色結晶（２，５ｇ、９４％）を得た。

融点　２７０−２７２℃ 元素分析値：Ｃ，、Ｉ−１，ｍＣＱＮ６０＊としてＣ（
％）　　１−１（％）Ｎ（％） 計算値：　　４８．０ｇ、　　６．０５．　２３．３６
実験値：　　４８．２１．　５．８２．　２３．３９実
施例−１ ５−エチル−３−メチルアミノー７−（４−メチルベン
ジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５
１，１，７夏−■）−ジオン３−エチル−６−ヒドラジ
ノ−１−（４−メチルベンジル）ウラシル（５ｇ、　１
８　ｍＭ）とメチルイソチオシアナート（３，７ｍｌ！
、５５ｍＭ）をＤＭＦ（５０社）中、９０℃で１４時間
、さらに１１０℃で１４時間攪拌させた。水（ＩＯｄ）
を加え、冷却放置して析出した結晶をＤＭＦ／エタノー
ル／水から再結晶して、無色針状晶（４，４９ｇ、７９
％）を得た。

融点　〉３００℃ 元素分析値：Ｃ１１ｌＨ１゜Ｎ、０．としてＣ（％）Ｈ
（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６１．３３．　６．１１．　２２．３５実
験値二　旧、２９．　５．９３；　　２２．１？実施例
−２ ５−エチル−２−メチル−３−メチルアミノ−７−（４
−メチルベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３゜４−ｄ］ピ
リミジン−４，６（５１■、７Ｈ）−ジオン５−エチル
−３−メチルアミノ−７−（４−メチルベンジル）−２
８−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ
，７ｌ−１）−ジオン（０，５ｇ、１゜６ｍＭ）、よう
化メチル（０，４６ｇ、３．２ｍＭ）および炭酸カリウ
ム（０，４５ｇ、３．２ｍＭ）をＤＭＦ（８ｄ）中、６
０℃で３０時間攪拌させた。反応液を減圧濃縮して得ら
れる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇ、ク
ロロホルム）で精製した。得られた結晶を７０％エタノ
ールから再結晶して、無色針状晶（０，２８ｇ、５４％
）を得た。

融点　１７５−１７６℃ 元素分析値：　ＣＩ　？　！−１ｔ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏｔ
としてＣ（％）　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　６２．３７．　６．４７：　　２１．３９
実験値：　　６２．２９．　６．３９．　２１．５１実
施例−３ ２−アセチル−５−エチル−３−メチルアミノ−７−（
４−メチルベンジル）−２１−１−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｎ、７　Ｈ）−ジオン５−
エチル−３−メチルアミノ−７−（４−メチルベンジル
）ピラゾロ［３，４−ｃＤピリミジン−４，６−（５Ｈ
，７１０−ジオン（０，５ｇ、１．６＋＋＋Ｍ）と無水
酢酸（０，３３ｇ、３．２ｍＭ）をピリジン（５滅）中
、６０℃で１８時間反応させた。反応液を濃縮乾固し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇ、クロロ
ホルム）で精製し、得られた結晶をアセトン／イソプロ
ピルエーテルから再結晶して、無色針状晶（０，４３ｇ
、７６％）を得た。

融点　１８５−１８７℃ 元素分析値：　Ｃｌ＊　Ｈｔ　ｌＮ　ｓ　ＯａＣ（％）
　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６Ｇ、８３．　５．９６．　１９．７１実
験値：　　６１，０６．　５．９８；　　１９．５２実
施例−４ ７−ベンジル−３−メチルアミノ−５−プロピルピラゾ
ロ′［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ。

７ｔｌ）−ジオン ■−ベンジルー６−ヒドラジノー３−プロピルウラシル
（２，０ｇ、７．３ｍＭ）とメチルイソチオシアナート
（１，５ｄ、２２ｍＭ）をＤＭＦ’（２０蔵）中、１２
０℃で２０時間攪拌させた。エタノール（２０Ｍｌ）を
加え、冷却放置して得られる結晶をＤＭＦ／エタノール
から再結晶して、無色針状晶（１゜６ｇ、７０％）を得
た。

融点　３０７−３１０℃ 元素分析値：Ｃ１ｅｌ−１１ｅＮｓＯｔＣ（％）　　　
Ｉ−（（％）　　Ｎ（％）計算値：　　６１．３３．　
６．１１．　２２．３５実験値：　　６１．４０：　　
６．０２；、　　２２．２５実施例−５ ７−（２−クロロベンジル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５１−１，７Ｈ）−ジオン １−（２−クロロベンジル）−６〜ヒドラジノ−３−プ
ロピルウラシル（１，３３ｇ、４．３ｍＭ）とメチルイ
ソチオシアナート（０，９ｍ、１２．９ｍＭ）をＤＭＦ
（２０ｄ）中、１２０℃で２０時間加熱反応させた。メ
タノール（１０ｄ）を加え、冷却放置して得られた結晶
をＤＭＰ／メタノールから再結晶して、無色結晶（０，
６４ｇ、４２％）を得た。

融点　〉３００℃ 元素分析値二Ｃｌｌ１■−１１，Ｃｌ２Ｎ、Ｏｆとして
Ｃ（％）　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値二　５５．２５．　５．２２．　２０．１４実験
値：　　５５．５３；　　５．４２；　　２０．Ｑ３実
施例−６ ７−、（３−クロロベンジル）−３−メチルアミノ−５
−プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４、６
（５ｔＩ、　７１（）−ジオン ■−（３−クロロベンジル）−６−ヒドラジノ−３〜プ
ロピルウラシル（３，０ｇ、９．６ｍＭ）とメチルイソ
チオシアナート（２，２＆、Ｉｌ、３２ｍＭ）をＤＭｒ
；’（３０ｄ）中、１２０℃で２７時間加熱反応させた
。反応液に５０％メタ７ノール（１０ｄ）を加え、冷却
放置して得られた結晶をＤ〜ＩＦ／メタノールから再結
晶して、無色結晶（１，２２ｇ、３６％）を得ノ二。

融点　２６３−２６５℃ 元素分析値：Ｃ，、Ｈ，ａＣσＮ、０．としてＣ（％）
　　　　トＩ　（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　５
５．２５．　５．２２．　２０．１４実験値：　　５５
．３４．　５．３１．　２０．１２実施例−７ ７−（３−クロロベンジル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５Ｈ，７Ｈ）−ジオン １−（３−クロロベンジル）−６−（４−メチルチオセ
ミカルバジド）−３−プロピルウラシル（３゜８１ｇ、
１０ｍＭ）のＤＭＦ（４０１ｎ１）溶液を１００℃で２
０時間攪拌した。反応液に５０％メタノール（２０ｄ）
を加え、冷却放置して得られた結晶をＤＭ　Ｐ　／メタ
ノールから再結晶して、無色結晶（２゜４９ｇ、７２％
）を得た。

融点　２６３−２６５℃ 元素分析値：Ｃ，８Ｈ，８ＣＩ２ＮＳＯ，としてＣ（％
）　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　５５．２５．　５．２２．　２０．１４実
験値・　５５．２９．　５．１１１１：　　２０．１３
実施例−８ ７−（４−クロロベンジル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄコピリミジン−４，６（
５０，７Ｈ）−ジオン ！−（４−クロロベンジル）−６−（４−メチルチオセ
ミカルバジド）−３−プロピルウラシル（４゜８ｇ、１
２．６ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｄ）溶液を１００°Ｃで４
０時間［Ｐした。反応液に５０％メタノール（２０ｄ）
を加え、冷却放置して得られた結晶をＤ　Ｍ　Ｆ　／メ
タノールから再結晶して、無色結習（２，８ｇ、５０％
）を得た。

融点　３０５−３０７℃ 元素分析値−〇１６１−１．．ＣＱＮＳＯ２としてＣ（
％）　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　５５．２５；　　５．２２．　２０．１４
実験値：　　５５．２１．　５．２５．　２０．２３実
施例−９ ７−（４−フルオロベンジル）−３−メチルアミノ−５
−プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６
（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン １−（４−フルオロベンジル）−６−ヒドラジノ−３−
プロピルウラシル（１，５Ｌ５．１ｍＭ）とメチルイソ
チオシアナート（１，２纏、１７ｍＭ）をＤＭＦ（２０
＋ｄ）中、１２０℃で２４時間加熱反応さＵ゛た。反応
液に５０％メタノール（１、Ｏｄ）を加え、冷却放置し
て得られた結晶をＤ　Ｍ　Ｐ　／メタノール／水から再
結晶して、淡黄色結晶（０，６２ｇ、３６％）を得た。

融点　２６２−２６５℃ 元素分析値：Ｃ１ｅｌ−１１ｓＦＮｓＯ２としてＣ（％
）　　ｌ−１（％）　　Ｎ（％）計算値：　　５８．０
０；　　５，４８；　　２１，１４実験値：　　５７．
７３．　５．３７．　２１．３９実施例−１０ ７−（４−ブロモベンジル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５１１７１−１）−ジオン １−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドラジノ−３−プ
ロピルウラシル（４、１５ｇ、　１１．８ｍＭ）とメチ
ルイソチオシアナート（２、７７Ｊ、　４０　ｍＭ）を
ＤＭＦ（５０滅）中、１２０℃で２４時間加熱反応させ
た。反応液に５０％メタノール（１５ｄ）を加え、冷却
放置して得られた結晶をＤＭＦ／メタノールから再結晶
して、無色針状晶（２，１９ｇ、４７％）を得た。

融点　３０８−３１０℃ 元素分析値：Ｃ＋ｅｌ［＋ｅＢ　ｒＮｓｏ　２としてＣ
（％）■（（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　４ｇ、９９．　４．６３：　　１７．８５
実験値：　　４８．５９．　４．５２．　１７．９８実
施例−１１ ３−メヂルアミノー７−（４−ピリジルメチル）−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５１−１，７Ｈ）−ジオン ６−ヒドラジノ−１−（４−ピリジルメチル）−３−プ
ロピルウラシル（１，５ｇ、５．７ｍＭ）とメチルイソ
チオシアナートＣＩ　、５５Ｊ、２３ｍＭ）をＤＭＰ（
１５＋＋ｊ２）中、９０℃で１４時間、さらに１１０℃
で１４時間加熱反応させた。５０％メタノール（１０ｄ
）を加え、冷却放置して得られた結晶をＤＭＦ／エタノ
ール／水から再結晶して、−ｉｔ色針状品（１，０２ｇ
、５７％）を得た。

融点　〉３００°Ｃ 元素分析値：Ｃ＋ｓｌ’（＋。Ｎ８０．としてＣ（％）
■４（％）Ｎ（％） 計算値：　　５７．３１；　　５．７７、　２６．７３
実験値・　５７．１６：　　５．５７．　２６．５０実
施例−１２ ３−メヂルアミノー７−（３−ピリジルメチル）−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５１（，７Ｈ）−ジオン ６−ヒドラジノ−１−（３−ピリジルメチル）＝３−プ
ロピルウラシル（０，７ｇ、２．６６ｍＭ）とメチルイ
ソチオシアナート（０，７！、Ｉ　Ｏ，３ｍＭ）をＤ’
ＭＦ’（１０旙）中、９０°Ｃで１４時間、さらに１１
０℃で１４時間加熱反応させた。５０％メタノール（ｌ
　Ｏｄ）を加え、冷却放置して得られた結晶をＤＭＦ／
エタノール／水から再結晶して、無色針状晶（０，５ｇ
、６０％）を得た。

融点　〉３００℃ 元素分析値：Ｃ＋ｓＨ＋５ＮａＯｔとしてＣ（％）　　
■ｔ（％）Ｎ（％） 計算値：　　５７．３１．　５．７７、　２６．７３実
験値：　　５７．２０．　５．６０．　２６．９２実施
例−１３ ３−メチルアミノ−５−プロピル−７−（２−ヂエニル
メチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５１（，７１（）−ジオン ６＝ヒドラジノ−３−プロピル−■−（２−チェニルメ
チル）ウラシル（１，８ｇ、６．４ｍＭ）とメチルイソ
チオシアナート（１，３ＧＪ、、２　（Ｌ＋＋Ｍ）をＤ
Ｍｌ；’（３０威）中、６０℃で５時間、さらに１１０
℃で１２時間攪拌した。メタノール（１’　ＯｔｔＪｌ
）を加え、冷却放置して得られた結晶をＤ　Ｍ　Ｐ　／
メタノールから再結晶して、無色結晶（０，９ｇ、４４
％）を得た。

融点　〉３００℃ 元素分析値：Ｃ１４ＨＢＮｓＯｔＳとしてＣ（％）■（
（％）Ｎ（％） 計算値：’　　５２．６５．　５．３６．　２１．９３
実験′値：　　５２．６Ｂ、　　　５．０２．　　２１
．９６実施例−１４ ３−メチルアミノー７−フェネチルー５−プロピルピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−，１、６（５Ｈ。

７ｌ−１）−ジオン ６−ヒドラジノ−１−フェネチル−３−プロビルウラシ
ル（１，５ｇ、５．２ｍＭ）とメチルイソチオシアナー
ト（１，１滅、１６ｍＭ）のＤ　Ｍ　Ｐ　（１５−）溶
液を６０°Ｃで２時間、さらに１２０℃で１５時間攪拌
させた。５０％メタノール（１，Ｏｄ）を加え、冷却放
置して析出した結晶をＤＭＦ／メタノールから再結晶し
て、無色結晶（０，７ｇ、４１％）を得た。

融点　２５６−２５８°Ｃ 元素骨Ｆｆｒ値：　Ｃｌ　？　！−１ｔ　＋　Ｎ　ｓ　
ＯｔとしてＣ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６２．３７．　６．４７．　２１．３９実
験値＋　　６２．４０．　６．０３．　２１．６４実施
例−１５ ３−メチルアミノ−７−（３−フェニルプロピル）−５
−プロピルピラゾロ［３’、４−ｄ］ピリミジン−４゜
６（５１−１，７ｌ−ｆ）−ジオン６−ヒドラジノ−１
−（３−フェニルプロピル）−３−プロピルウラシル（
１，７ｇ、６．３ｍＭ）とメチルイソチオシアナート（
０，８＃ｌｌ！、１２ｍＭ）をＤＭｒ；’（２０πＪ）
中、６０℃で２時間、さらに１００℃て１２時間攪拌し
た。メタノール（ｌｏｄ、）を加え、冷却放置した後析
出した結晶をＤ　Ｍ　Ｆ　／メタノールから再結晶して
、無色針状晶（０，９ｇ、４７％）を得た。

融点　２６７−２６９℃ 元素分析値：Ｃ＋５ｌ−１ｔａＮｓＯ＊とじてＣ（％）
　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６３．３２．　８．７９．　２０．５１実
験値：　　６３．１ｇ、　　６．５９；　　２０．３ｇ
実施例−１６ ３−メチルアミノー７−（２−ベンジルオキシエチル）
−５−プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
，６（５Ｈ，７１１）−ジオン６−ヒドラジノ−１−（
２−ベンジルオキシエチル）−３−プロピルウラシル（
２，０ｇ、６．３ｍＭ）とメチルイソチオシアナート（
１，２滅、１８ｍＭ）をＤＭＦ（２０Ｍｌ）中、６０℃
で１時間、さらに１００℃で２０時間攪拌した。５０％
メタノール（１０ｄ）を加え、冷却放置して析出する結
晶をＤＭＦ／メタノールから再結晶して、無色プリズム
様結晶（１，３９ｇ、６２％）を得た。

融点　２２４−２２６℃ 元素分析値：　Ｃ＋　＠Ｈｔ　３　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして
Ｃ（％）　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　６０．４９．　６．４９；　　１９．５９
実験値：　　６０．７４．　６．４１；１９．５３実施
例−１７ ツーベンジル−２−ブチリル−３−メヂルアミノー５−
プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４，６（５Ｈ，７８）−ジオン７−ベンジル−３−メチ
ルアミノ−５−プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４，Ｇ（５Ｈ。

７■（）−ジオン（０，７ｇ、２．２ｍＭ）と無水酪酸
（０゜７１ｇ、４．５ｍＭ）をピリジン（１０ｙ＋１２
）中、６０℃で２４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し
、残渣をシリカゲルカラムクロマト（２０ｇ、クロロホ
ルム）で精製した。得られた粗結晶を、アセトン／イソ
プロピルエーテルから再結晶して無色針状晶（０，６１
ｇ、７１％）を得た。

融点　１３８−１３９℃ 元素分析値：　Ｃｘ　ｏ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ３とし
てＣ（％）　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　６２．６５．　６．５７．　１８．２６実
験値：　　６２．８２．　６．６４．　１８．４１実施
例−１８ ２−アセチル−７−（３−クロロベンジル）−３−メチ
ルアミノ−５−プロピル−２ｌ−１−ピラゾロ［３，４
−ｄコピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン ７−（３−クロロベンジル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１，０ｇ、２．９ｍＭ）と無水
酢酸（１、Ｏｍｅ、９．８ｍＭ）をピリジン（１５ｙｆ
ｆｌ）中、８０℃で５時間攪拌させた。反応液を濃縮乾
固し、残渣に水（ｌｏｙ４）を加え、析出した粗結晶を
クロロホルム／エチルエーテルから再結晶して、無色針
状晶（０，９５ｇ、８５％）を得た。

融点　１６９−１７１’Ｃ 元素分析値：ＣＩａｔｌｚｏＣＩ２ＮｓＣ）：＋とじて
Ｃ（％）Ｉ（（％）Ｎ（％） 計算値：　　５５．４６．　５．１７：　　１７．９６
実験値：　　５５．１３．　５．１９．　１８．５１実
施例−１９ ７−（３−クロロベンジル）−２−イソブチリル−３−
メチルアミノ−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄｌピリミジン−４，６（５１−１，７）１）−ジオ
ン ７−（３−クロロベンジル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５１４，７Ｈ）−ジオン（０，７ｇ、２．０ｍＭ）と無
水イソ酪酸（１，０鑓、６ｍＭ）をピリジン（１０成）
中、８０℃で５時間攪拌させた。反応液を濃縮乾固し、
残渣に水（１０ｄ）を加え、析出した粗結晶をクロロホ
ルム／エーテルから再結晶して、無色針状晶（０，５ｇ
、５９％）を得た。

融点　１５４−１５６℃ 元素分析値：Ｃ７゜Ｈｔ＋ＣｅＮ５ＯｓとしてＣ（％）
　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　５７．４８．　５．７９．　１６．７６実
験値：　　５７，２０．　５．７０：　　１６．９７実
施例−２０ ７−（３−クロロベンジル）−２−メトキシカルボニル
−３−メチルアミノ−５−プロピル−２１（−ピラゾロ
［３，４−ｄコピリミジン−４，Ｇ（５１４゜７ｌ−１
）−ジオン ７−（３−クロロベンノル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−４，６（
５１１，７１−１）−ジオン（１，０ｇ、２．９ｍＭ）
とトリエチルアミン（１，２ｄ、８．６ｍＭ）をジオキ
サン（５０ｄ）に懸濁し、攪拌しながらクロロギ酸メチ
ル（０，６６ｄ、８．５ｍＭ）を滴下した後、室温で２
０時間攪拌させた。反応液を濃縮乾固し、残渣に水（１
０−）を加え、析出しな粗結晶をクロロホルム／メタノ
ールから再結晶して、無色結晶（１゜０ｇ、８（ｉ％）
を得た。

融点　１６４−１６６℃ 元素分析値：ｃ、、ｔｒ、。ＣりＮ５０４としてＣ（％
）　　ｌ−１Ｃ％）　　Ｎ（％）計算値：　　５３．２
７．　４．９７．　１７．２６実験値：　　５３．４４
．　４．９１．　１７．４３実施例−２１ ２−ブチリル−７−（３−クロロベンジル）−３−メチ
ルアミノ−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
コピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン ７−（３−クロロベンジル）−３−メチルアミノ−５−
プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５Ｈ，７１−１）−ジオン（０，７ｇ、２ｍＭ）と無水
酪酸（０，６４ｇ、４ａ＋Ｍ）をピリジン（１０ｄ）中
、６０℃で２７時間攪拌させた。反応液を濃縮乾固し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｌｅｇ、クロロ
ホルム）で精製した。得られた粗結晶をアセトン／イソ
プロピルエーテルから再結晶して、無色針状晶（０，６
３ｇ、７５％）を得た。

融点　１ｊ２−１５３℃ 元素分析値：Ｃ２゜Ｈｔ　４　ＣＱ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとし
てＣ（％）　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　５７．４８．　５．７９．　１８．７６実
験値：　　５７．４５．　５．７８．　１６．６４実施
例−２２ ７−ベンジル−５−ブチル−３−メチルアミノピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７１■）−
ジオン ■−ベンジルー３−ブチル−６−ヒドラジノウラシル（
４，０ｇ、１３．９ｍＭ）とメチルイソチオンアナート
（２，８５７＋１１！、４１．７１１１Ｍ）をＤＭＦ（
５０ｄ）中、１２０℃で２０時間攪拌させた。メタノー
ル（２０ＭＬ）を加え、冷却放置して得られた結晶をＤ
ＭＥ？’／メタノールから再結晶して、無色結晶（３，
０ｇ、６６％）を得た。

融点　２８２−２８４°Ｃ 元素分析値：Ｃｌ？Ｈｔ＋Ｎ　ａＯｔとしてＣ（％）　
　　　トＩ　（％）　　　Ｎ　（％）計算値：　　６２
．３７．　６．４７．　２１．３９実験値：　　６２．
６０．　６．５５．　２１．３２実施例−２３ ７−ベンジル−５−ブチル−３−ジメチルアミノピラゾ
ロ［３，４−ｄコビリミジン−４，６（５１−［。

７１１）−ジオン ｌ−ベンジル−３−プチルー６−ヒドラジノウラノル（
］　、Ｏｇ、３．５ｍＭ）のクロロホルム（３０ｄ）溶
液に、ホスゲンイミニウムクロリド（０，７３ｇ。

４．５ｍＭ）を室温で少量ずつ加えた後、５０°Ｃで３
時間攪拌した。反応液を濃縮乾固して得られた褐色シラ
ツブを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ
、クロロホルム）で精製すると淡黄色結晶が得られた。

８０％エタノールから再結晶して、無色針状晶（０，６
１ｇ、５２％）を得た。

融点　１７”１１７９℃ 元素分析値：Ｃ１６ＨＢＮｓＯｔとしてＣ（％）　　ｒ
−ｒ（％）Ｎ（％） 計算値：　　６３．３２．　６．７９．　２０．５１実
験値：　　６３．３９．　　ａ、ｇ９；　　２０．４３
実施例−２４ ７−ヘンツルー５−ブチル−２−メチル−３−メチルア
ミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−４，
６（５Ｉ−Ｉ、７　Ｈ）−ジオン７−ベンジル−５−ブ
チル−３−メチルアミノピラゾロ［３，４−ｄコビリミ
ジン−４，６（５Ｈ，７１（）−ジオン（１，５ｇ、４
．５８ｍＭ）をＤＭＦ（５０ｙ＝Ｍ）に溶解させ、よう
化メチル（０，４８滅、６ｍＭ）と炭酸カリウム（０，
８２ｇ、６ｍＭ）を加え、室温で１２時間攪拌放置した
。反応液を濃縮乾固して得られた残渣をクロロホルム／
水で抽出して、クロロホルムを水洗、乾燥、′ａ縮する
と固化した。８０％エタノールから２度再結晶して、無
色針状晶（０，８８ｇ、５６％）を得た。

融点　１４６−１４８℃ 元素分析値：Ｃｔｓｌ−１ｔ３ＮｓＯｔとしてＣ（％）
　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６３．３２．　６．７９．　２０．５１実
験値＋　　６３．５５．　６．８６：　　２０．２９実
施例−２５ ５−ブチル−７−（４−メトキシベンジル）−３−メチ
ルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（
５Ｈ，７ＩＩ）−ジオン ３−ブチル−６−ヒドラジノ−１−（ｔｌ−メトキシベ
ンジル）ウラシル（２，０ｇ、６．３ｍＭ）とメチルイ
ソチオシアナート（１，３６ｔｄ、２０ｍＭ）をＤＭＦ
’（２０Ｍ１．）中、１２０℃で２０時間攪拌した。

エタノール（２０ｙ４）を加え、冷却放置後析出した結
晶をＤＭＦ’／エタノールから再結晶して、無色結晶（
１，２ｇ、５３％）を得た。

融点　２９２−２９４°Ｃ 元素分析値：　Ｃ＋ａｌ−１ｔｓＮ　ｓｏ　ｓとしてＣ
（％）　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値・　６０．４９．　６．４９．　１９．５９実験
値＋　　６０．５８．　６．４９．　１９．５４実施例
−２６ ５−ブチル−７−（４−クロロベンジル）−３−メチル
アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４゜６　（
５１−１，７Ｈ）−ジオン ３−ブヂルー１−（４−クロロベンジル）−６−ヒドラ
ジノウラシル（３，０ｇ、９．３ｍＭ）とメチルイソチ
オシアナート（２，０ｒＪ、２９ｍＭ）をＤＭＦ’（３
０旙）中、１２０℃で２０時間攪拌させた。エタノール
（２０＋Ｊ）を加え、冷却放置して析出した結晶をＩ）
　Ｍ　Ｐ　／エタノールから再結晶して、淡黄色結晶（
１，９１ｇ、５７％）を得た。

融点　２９１−２９４°Ｃ 元素分析値：ＣＩ７！１ｔ。Ｃｆ２Ｎ５０之としてＣ（
％）　　　［−１（％）　Ｎ（％）計算値：　　５６．
４３．　５．５７．　１９．３６実験値：　　５６．５
１；　　５．４９．　１９．２２実施例−２７ ５−ブチル−３−メチルアミノ−７−（２−ニトロベン
ジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５
Ｈ，７Ｈ）−ジオン ３−ブチル−６−ヒドラジノ−１−（２−ニトロベンジ
ル）ウラシル（４，０ｇ、１２ｍＭ）とメチルイソチオ
シアナート（２，４−，３６ｍＭ）のＤＭＦ’（４０ｓ
１１２）溶液を１２０℃で２０時間攪拌した。エタノー
ル（２０ｄ）を加え、冷却放置して析出した結晶をＤＭ
Ｆ／エタノールから再結晶して、無色針状晶（２，０ｇ
、４５％）を得た。

融点　〉３００℃ 元素分析値：Ｃ，７Ｈ，。Ｎ　ａ　Ｏ４としてＣ（％）
　　Ｉ−（（％）Ｎ（％） 計算値：　　５４．８３．　５．４１．　２２．５７実
験値：　　５４．８９：　　５．３１．　２２．４３実
施例−２８ ５−ブチル−３−メチルアミノ−７−（４−ニトロベン
ジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５
Ｈ，７Ｈ）−ジオン ３−ブチル−６−ヒドラジノ−！−（４−ニトロベンジ
ル）ウラシル（１，７ｇ、５ｍＭ）とメチルイソチオシ
アナー）（０，７ｙ４．１０ｍＭ）をＤＭｒ；’（２０
７ｎ１．）中、１２０℃で２０時間攪拌させた。エタノ
ール（２０ｄ）を加え、冷却放置して得られた結晶をＤ
ＭＦ／エタノールから再結晶して、淡黄色結晶（０，６
１ｇ、３２％）を得た。

融点　２７７−２７９°Ｃ 元素分析値：Ｃ＋ｔ１４ｒｏＮａ０４としてＣ（％）　
　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　５４．８３．　５．４１　２２．５７実験
値：　　５４．８Ｇ、　　５．、ＩＬ、　　２２．５１
実施例−２９ ５−ブチル−３−メチルアミノ−７−（２−ペンノルア
ミノエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミンン−４，
６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン ５−ブヂルー７−（２−クロロエチル）−３−メチルア
ミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミノンー・１゜６（５
１１，７Ｈ）−ジオン（０，６ｇ、　２　ｍＭ）とヘン
シルアミン（０、６６１ｎ１．６　ｍＭ）をジオキサン
（２０ｙＪ）中で２０時間加熱還流させた。減圧濃縮乾
固して得られたシラツブを氷水中にあけ放置ずろと、無
色結晶が得られた。得られた結晶をＩＮ−塩酸に溶解さ
せ、不溶物をろ去し、ろ液に１Ｎ−アンモニア水を加え
ると結晶が析出した。Ｄ　Ｍ　Ｆ　／メタノール／水か
ら再結晶して、無色針状晶（０，３２ｇ、４３％）を得
た。

融点　１９８−２００℃ 元素分析値：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ１１０　ｔとしてＣ（％）
１１（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６１．６０．　１．０８：　　２２．６９
実験偵：　　６１．５１．　６．８？、　　２２．５８
実施例−３０ ７−（２−ベンジルオキシエチル）−５−ブチル−３−
メチルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，
６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン １−（２−ベンジルオキシエチル）−３−ブチル−６−
ヒドラジノウラシル（２，１ｇ、６．３ｍＭ）とメチル
イソチオシアナート（１，３６艷、２０ｍＭ）をＤＭＰ
（２０ｎＪ）中、１２０℃で２０時間攪拌させた。５０
％メタノール（２０ｄ）を加え、冷却放置して得られた
結晶をＤＭＦ／メタノール／水から再結晶して、淡黄色
結晶（０，９４ｇ、４０％）を得た。

融点　２１４〜２１６℃ 元素分析値：　Ｃｌｅ　）Ｉ　ｔ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏａと
してＣ（％）　　Ｉ（（％）Ｎ（％） 計算値：　　６１．４４．　６．フ８：　　１ｇ、８５
実験値：　　６１．４２．　６．５３．　１９．０９実
施例−３１ ５−ブチル−３−エチルアミノ−７−（４−メトキシベ
ンジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−、ｉ　、
Ｇ　（５Ｈ，７１（）−ジオン３−ブチル−６−ヒドラ
ジノ−１−（４−メトキシベンジル）ウラシル（０，６
４ｇ、２ｍＭ）とエチルイソチオシアナート（０，５３
威、６＋ＩＩＭ）をＤＭＦ（６威）中、９０℃で１４時
間、さらに１１０℃で１４時間攪拌させた。反応液に水
（２蔵）を加え、冷却数装置して得られた結晶をＤＭＦ
／エタノール／水から再結晶して、無色針状晶（０，５
２ｇ、７０％）を得た。

融点　２３４−２３６℃ 元素分析値：Ｃ＋ｓＨ！ＳＮ　ｓｏ　３としてＣ（％）
　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　６１．４４．　６．７８．　１８．８６実
験値：　　６１．３５．　６．９３．　１８．７７実施
例−３２ ７−（４−アミノベンジル）−５−ブチル−３−メチル
アミノピラゾロ（３，４−ｃＤピリミジン−１１，−６
（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン　塩酸塩 ５−ブチル−３−メチルアミノ−７−（４−ニトロベン
ジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ビリミンンー４．６　（
５Ｉ−１，７Ｈ）−ジオン（Ｉｇ、２．６ｍＭ）を濃塩
酸（５−）およびエタノール（２，５＋１４）に懸濁し
て、室温で攪拌しながら塩化第一スズ（３，７５ｇ）の
エタノール溶液（５歳）を滴下した。室温で２４時間攪
拌放置して濃縮乾固した。残渣を熱水に溶解した後、冷
却放置すると黄色結晶（０，４２ｇ、４６％）を得た。

融点　〉３１Ｏ℃ 元素分析値：Ｃ＋７Ｈｔ２ＮａＯ＊・１．Ｉ　Ｃ１２・
１／２ＨｆｆｉＯとして Ｃ（％）　　　Ｉ（（％）　Ｎ（％） 計算値：　　５２．６４．　６．２４．　２１．６７実
験値：　　５２．４ｇ、　　５．７３．　２１．３５製
剤例 本発明化合物（１）をたとえば、記憶障害、感情障害１
行動異常の治療および予防薬として使用する場合、たと
えば次の様な処方によって用いることができる。

１１錠剤 （１）７−（３−クロロベンジル）−３−メチルアミノ
−５−プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
，６（５１（，７１−１）−ジオン２０ａ＋ｇ （２）ラクトース　　　　　　　　　　３５Ｂ（３）コ
ーンスターヂ　　　　　　　１５０ｍｇ（４）微結晶セ
ルロース　　　　　　　３０ｍｇ（５）°ステアリン酸
マグネシウム　　　　５ｍｇ４０ｍｇ （１）、（２）、（３）と（４）の２／３および（５）
の１７２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（
５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

２、カプセル （１）７−ベンジル−３−メチルアミノ−５−プロピル
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４゜６（５Ｈ，７
Ｈ）−ジオン　　　　　２０ｍｇ（２）ラクトース　　
　　　　　　　１００Ｄ（３）微結晶セルロース　　　
　　　　７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　　
　ｌ０ｍｇ００ｍｇ （１）、（２）、（３）および（４）の１７２を混和後
、顆粒化する。この顆粒に残りの（４）を加えて、全体
をゼラチンカプセルに封入する。

発明の効果 実験例１ 本発明の化合物（１）の向知能作用（記憶障害改善作用
）を、以下に示す受動的回避試験によって検討した。５
週齢の雄性マウスを、明暗２つの部屋から成る受動的回
避学習装置の明室に先ず入れる。マウスは習性により暗
い部屋へすぐに移動する。移動した時、暗室の床から０
．５ミリアンペア−の電流を３秒間、逃避不能の条件下
に、マウスに与える。マウスはこの電気ショックを受け
たことを数週間は記憶している。この記憶の形成を次の
ような操作により障害し、この記憶障害に対する本発明
化合物（１）の作用を検討した。すなわち、電気ショッ
クを与えた直後、炭酸ガスを充満させた４Ｑのガラス容
器にマウスを入れ、呼吸が停止した時点でマウスを取り
出し、人工呼吸により自発呼吸を回復させた。この操作
によりマウスは電気ショックを受けたことを忘れてしま
う。

そこで、翌日この記憶の回復試験を行った。すなわち、
マウスを受動的回避学習装置の明室に再び入れ、暗室へ
移動するまでの時間を測定した。

電気ショックを受けたことを忘れたマウスは、１０秒な
いし２０秒で再び暗室へ移動した。一方、本発明化合物
（１）を投与したマウスは記憶を回復し、暗室へ移動し
ようとしないか、あるいは移動しても移動するまでに長
時間を要した。そこで、被検化合物の作用は、このテス
ト時にマウスが明室にとどまっている時間の平均値（一
群８匹）を対照群【被検化合物を含まない５％アラビア
ゴム懸濁液のみを投与した群）と比較することにより調
べた。その成績は対照群における平均値を１００とした
時のパーセント変化率で表現した（第１表）。

なお、被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として、テ
スト３０分前に腹腔的投与、あるいはテストロ０分前に
経口投与した。

本発明化合物（Ｉ）のうち代表的な化合物の記憶障害改
善作用（炭酸ガス吸入による受動的回避反応障害に対す
る改善作用）を示すと第１表の如くである。

第１表　炭酸ガス吸入による受動的回避反応障害に楽：
統計学的有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。

実験例２ ８方向放射状迷路で十分訓練したＷｉｓｔａｒ系ラット
を用いた。ラットを装置に入れ、第４選択まで自由にエ
サを取らせ、第４選択直後にラットを装置から取り出し
、一定の遅延時間を挿入したのち再びラットを装置に戻
し、第５選択以降を継続させた。第５選択から第８選択
における正反応数（エサが残っているアームを選択した
回数）およびすべてのエサを取り終えるまでのエラー数
（すでにエサを取り終えたアームを再び選択した回数）
を測定した。遅延時間が４時間以内であれば、ラットは
高い正反応数を示し、エラー数は少ない。

本実験では１群７〜１２匹のラットを用い、第４選択直
後にラットを装置から取り出して、スコポラミン０　、
５　ｍｇ／ｋｇを腹腔的投与し、１時間後に第５選択以
降を継続させた。被検化合物は１０ｍｇ／ｋｇをスコポ
ラミンと同時に腹腔的投与した。

第２表に示す如く、ラットの空間記憶はスコポラミン投
与により著明に阻害され、顕著な正反応数の低下および
エラー数の増加が誘発された。実施例６で得た化合物（
化合物６）を投与すると、スコポラミンによる空間記憶
障害に対する改善作用−がみられ、有意な正反応数の増
加およびエラー数の低下が認められた。

第２表　スコポラミンによる空間記憶障害に対する注１
）正反応数およびエラー数は平均上標準誤差で示す。

注２）牽：生理食塩水対照群と比較した場合の統計学的
有意差（ｐ＜　ｏ、ｏｔ）を示す。

注３）＋：スコボラミン対照群と比較した場合の統計学
的有意差（Ｐ＜０．１）を示す。

注４）　＋＋、スコポラミン対照群と比較した場合の統
計学的有意差（Ｐ＜　０．０５）を示す。

実験例３ 両側の嗅球を吸引除去により摘出したＷｉｓｔａｒ系雄
性ラットを用いた。床がグリッドになっている３０ｘ３
０ｘ３０ｃｍの箱の一隅に、３０ｘ７ｘ４゜５ｃｎ＋の
塩化ビニール製プラットフォームを設置したステップダ
ウン型受動的回避装置を用い、プラットフォームに静置
したラットがグリッド床へ降りると同時に０．６ミリア
ンペア、１秒間の電気ショックを与えた。１分間隔で同
様な試行を反復し、ラットがプラットフォームからグリ
ッド床に降りるまでの回避時間を測定した。試行はラッ
トがプラットフォーム上で１８０秒以上回避するまで最
高１０回繰り返した。１群８−１０匹のラットを用い、
被検化合物は２０　ｍｇ／ｋｇをテスト開始の１時間前
に腹腔的投与した。ラットがプラットフォーム上で１８
０秒以上の回避を示すのに要した平均試行数は、第３表
に示す如くである。偽手術群に比較し、生理食塩水を投
与した嗅球摘出対照群では回避反応獲得に要する試行数
の著明な増加が認められた。化合物６を投与すると、嗅
球摘出ラットにおける受動的回避反応の獲得障害に対し
て、著明かつ有意な改善作用が認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいアリールまたは
   ヘテロアリール基を示し、Ｒ＾２は低級アルキル基を示
   し、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ水素または低級アル
   キル基を示し、Ｒ＾５は水素、低級アルキル基またはア
   シル基を示し、Ｘはヘテロ原子を含んでいてもよい低級
   アルキレン基を示す。破線はピラゾール環に二重結合が
   ２個存在することを示し、Ｒ＾５は１位または２位のい
   ずれかに結合している］で表わされる化合物またはその
   塩。