KR20110098730A - 유기 화합물 - Google Patents

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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 임의 치환된 (5- 또는 7-아미노)-3,4-디히드로-(임의로 4-옥소, 4-티옥소 또는 4-이미노)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2(6H)-온인, 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 약물로서 이의 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 출원은 2008년 12월 6일 출원된 미국 가출원 제61/120,443호, 및 2009년 8월 21일 출원된 미국 가출원 제61/235,888호를 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 내용을 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다.
본 발명은 임의 치환된(5- 또는 7-아미노)-3,4-디히드로-(임의로 4-옥소, 4-티옥소 또는 4-이미노)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2(6H)-온, 바람직하게 하기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 약물로서 이의 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 도파민 D1 수용체 세포내 경로의 장애를 포함하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 우울증, 기면증, 예를 들어 정신분열증에서, 인지 기능 손상, 또는 강화된 프로게스테론-신호전달 경로를 통해 개선될 수 있는 장애, 예를 들어 여성 성기능 장애의 치료에서, 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제로서 유용한 신규 화합물이 특히 관심대상이다.
포스포디에스테라제(PDE)의 11개 패밀리가 동정되었지만, Ca2 +-칼모듈린-의존적 포스포디에스테라제(CaM-PDE)인, 패밀리 I의 PDE만이 칼슘 및 환형 뉴클레오티드(예를 들면, cAMP 및 cGMP) 신호전달 경로 둘 모두를 매개하는 것으로 확인되었다. 3개의 공지된 CaM-PDE 유전자, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C는 모두 중추 신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌 전체에서 발현되는데 해마의 CA1 내지 CA3 층과 소뇌에서는 높은 수준으로 발현되고, 선조체에서는 낮은 수준으로 발현된다. PDE1A는 또한 폐와 심장에서도 발현된다. PDE1B는 주로 선조체, 치아이랑, 후각로 및 소뇌에서 발현되고, 이의 발현은 도파민성 신경분포 수준이 높은 뇌 영역과 상호관련있다. PDE1B가 주로 중추 신경계에서 발현되지만, 이는 심장에서 검출될 수 있다. PDE1C는 후상피, 소뇌 과립 세포 및 선조체에서 주로 발현된다. PDE1C는 또한 심장과 혈관 평활근에서도 발현된다.
환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라는제는 환형 뉴클레오티드를 그들 각각의 불활성 5'-모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해시켜 세포내 cAMP 및 cGMP 신호전달을 감소시킨다. CaM-PDE는 뇌 세포에서, 특히 기저핵 또는 선조체로서 알려진 뇌 부분 내에서 신호 전달을 매개하는데서 중요한 역할을 담당한다. 예를 들면, NMDA형 글루타메이트 수용체 활성화 및/또는 도파민 D2 수용체 활성화로 의해 세포내 칼슘 농도가 증가되고, 그로 인해 이펙터 예컨대 칼모듈린 의존적 키나아제 II(CaMKII) 및 칼시뉴린의 활성화 및 CaM-PDE의 활성화가 일어나게 되어, 결과적으로 cAMP 및 cGMP가 감소된다. 다른 한편으로는, 도파민 D1 수용체 활성화로 인해 뉴클레오티드 시클라아제가 활성화되어, cAMP 및 cGMP가 증가된다. 이어서, 이들 환형 뉴클레오티드가 하류의 신호전달 경로 성분 예컨대 DARPP-32(도파민 및 cAMP 조절 인단백질) 및 cAMP 반응성 성분 결합 단백질(CREB)을 인산화시키는 단백질 키나아제 A(PKA; cAMP 의존적 단백질 키나아제 및/또는 단백질 키나아제 G(PKG; cGMP 의존적 단백질 키나아제)를 활성화시킨다. 다음으로, 인산화된 DARPP-32는 단백질 포스페이트-1(PP-1)의 활성을 억제하여, 기질 단백질 예컨대 프로게스테론 수용체(PR)의 인산화 상태를 증가시켜, 생리학적 반응을 유도하게 된다. 설치류에서의 실험은 도파민 D1 또는 프로게스테론 수용체의 활성화를 통한 cAMP 및 cGMP 합성의 유도가, 일부 설치류에서 교배에 대한 감수성과 관련있는 척주전만 반응을 포함하여 다양한 생리학적 반응과 관련있는 프로게스테론 신호전달을 증강시킨다는 것을 시사하였다. 문헌[Mani, et al., Science (2000) 287: 1053]을 참조하며, 이의 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
따라서, CaM-PDE는, 이에 제한되는 것은 아니고, 산화질소, 노르아드레날린성, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨이뇨 펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), DARPP-32 및 엔도르핀 세포내 신호전달 경로를 포함하여, 기저핵(선조체)에서의 도파민 조절 신호전달 경로 및 다른 세포내 신호 전달 경로에 영향을 미칠 수 있다.
포스포디에스테라제(PDE) 활성, 특히 포스포디에스테라제 1(PDE1) 활성은 운동 활성 및 학습 및 기억의 조절인자로서 뇌조직에서 기능한다. PDE1은, 이에 제한되는 것은 아니고, 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 산화질소, 노르아드레날린성, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨이뇨 펩티드(예를 들면, ANP, BNP, CNP), 엔도르핀 세포내 신호전달 경로 및 프로게스테론 신호전달 경로를 포함하여, 세포내 신호전달 경로, 바람직하게는 신경계에서의 세포내 신호전달 경로를 조절하기 위한 치료상의 표적이다. 예를 들면, PDE1B의 억제는 cGMP 및 cAMP를 분해로부터 보호하여 도파민 D1 작동제의 효능이 강화되도록 작용되어야하고, PDE1 활성을 억제하여 도파민 D2 수용체 신호전달 경로를 유사하게 억제해야 한다. 세포내 칼슘 수치의 만성적인 상승은 다양한 질병, 특히, 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병, 및 졸중과 심근경색을 초래하는 순환계 질병에서의 세포 사멸과 관련있다. 따라서, PDE1 억제제는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 우울증, 기면증 및 인지 장애에서 잠재적으로 유용하다. 또한, PDE1 억제제는 프로게스테론 신호전달의 증강으로 완화시킬 수 있는 질환, 예컨대 예컨대 여성 성기능 장애에서도 유용하다.
따라서, PDE1 활성, 특히 PDE1A 또는 PDE1B 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 요구된다.
본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의, 임의 치환된 (5- 또는 7-아미노)-3,4-디히드로-(임의로 4-옥소, 4-티옥소 또는 4-이미노)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2(6H)-온, 바람직하게 하기 화학식 II, 예를 들어, 화학식 II-A 및 II-B의 화합물을 제공한다:
[화학식 I-A] [화학식 I-B]
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
상기 식에서,
(i) Q는 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=N(R7))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R2는
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 히드록시로 임의 치환되며(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸프로필), 예를 들어, R2는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있고,
N(R14)(R15)-C1 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸 또는 2-아미노프로필),
아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 페닐 또는 벤질),
헤테로아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 피리디닐메틸),
C1 - 6알콕시아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질);
-G-J이고, 여기서
G는 단일 결합 또는 알킬렌(예를 들어, 메틸렌)이고;
J는 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어,(1-메틸피롤리딘-2-일)), 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)이고,
예를 들어, -G-J는 1 이상의 C1 - 6알킬, 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환될 수 있는 -C0 - 4알킬-C3 -8시클로알킬(예를 들 어, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸)이고, 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실일 수 있고, 상기 시클로알킬은 N 및 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하고(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피 롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸);
(iv) R3은
1) -D-E-F이고, 여기서
D는 단일 결합, C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예를 들어, p-벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
E는
단일 결합,
C1 - 4알킬렌(예를 들어, 메틸렌)
C2 - 6알키닐렌(예를 들어, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
-C0 -4알킬아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)이고, 여기서 아릴렌 기는 할로(예를 들어, Cl 또는 F)로 임의 치환되며,
헤테로아릴렌(예를 들어, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
아미노(예를 들어, -N(H)-);
N 또는 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 C3-8시클로알킬렌(예를 들어, 피페리디닐렌)이고,
F는
H,
할로(예를 들어, F, Br, Cl),
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 이소부틸),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고, 상기 시클로알킬은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환되고, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일,
1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이며,
C1 - 6알킬로 임의 치환되는 헤테로아릴이며,(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일,), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 여기서 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고, 예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일이고;
아미노(예를 들어, -NH2),
C1 - 6알콕시,
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
C1 - 6알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐 또는 -S(O)2CH3),
-C(O)-R13,
-N(R14)(R15)이거나; 또는
2) 치환된 헤테로아릴아클릴, 예를 들어, 할로알킬로 치환되거나; 또는
3) 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며;
[화학식 A]
Figure pct00003
상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며;
R10은
할로겐,
C1 - 6알킬,
C1 - 6알콕시(예를 들어, 메톡시),
C3 - 8시클로알킬,
헤테로C3 -8시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐)
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 이미다졸릴 또는 피라졸릴), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일),
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐;
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시, -SH, 또는 부가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환되고,
바람직하게 R10은 앞서 정의된 치환기로 임의 치환된, 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이고;
단 X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
(v) R4 및 R5는 독립적으로
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필),
C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
C3 - 8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고,
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로로 임의 치환(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의 치환(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1-6알콕시 또는 다른 아릴 기로 임의 치환되며(예를 들어, 비페닐-4-일메틸);
(vi) R6은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 히드록시, C1 - 6알콕시, 아릴옥시, -N(R16)(R17), 옥소(예를 들어, =O), 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
(vii) R7은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 1 이상의 옥소로 임의 치환되고(예를 들어, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일);
(viii) R13은 -N(R14)(R15), C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), -OC1 -6알킬(예를 들어, -OCH3), 할로C1 - 6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
(ix) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이며;
(x) R16 및 R17은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 -6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의 치환된다.
본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I, 예를 들어 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을 제공한다:
[화학식 I-A] [화학식 I-B]
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
상기 식에서,
(i) Q는 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R2는
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬 기는 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 히드록시로 임의 치환되고(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸프로필), 1 이상의 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환된 -C0 - 4알킬-C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실)이며, 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실)이고, 상기 시클로알킬은 N 및 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하고 C1 - 6알킬로 임의 치환되며(예를 들어, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일,1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸),
C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환된 C3 -8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-2-일), 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일 또는 1-메틸피롤리딘-2-일이고,
C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬(예를 들어,시클로프로필메틸),
할로C1 -6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸),
-N(R14)(R15)-C1 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸,2-아미노프로필),
히드록시C1 -6알킬(예를 들어,(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시프로프-2-일),
아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 벤질),
헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리디닐메틸),
C1 - 6알콕시아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질);
-G-J이고, 여기서
G는 단일 결합 또는 알킬렌(예를 들어, 메틸렌);
J는 C1 - 6알킬로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)(예를 들어,(1-메틸피롤리딘-2-일))이며;
(iv) R3은
1) -D-E-F이고, 여기서:
D는 단일 결합, C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예를 들어, p-벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
E는
단일 결합,
C1 - 4알킬렌(예를 들어, 메틸렌)
C2 - 6알키닐렌(예를 들어, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
-C0 -4알킬아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)이고, 상기 아릴렌 기는 할로(예를 들어, Cl 또는 F)로 임의 치환되며,
헤테로아릴렌(예를 들어, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
아미노C1 - 6알킬렌 (예를 들어, -CH2N(H)-),
아미노(예를 들어, -N(H)-);
N 또는 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 C3-8시클로알킬렌(예를 들어, 피페리디닐렌)이고,
F는
H,
할로(예를 들어, F, Br, Cl),
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 이소부틸),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고, 상기 시클로알킬은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환되며, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고,
C1 - 6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이고(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일,), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 여기서 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되며, 예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일이고;
아미노(예를 들어, -NH2),
C1 - 6알콕시,
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -0-CF3),
C1 - 6알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐 또는 -S(O)2CH3),
-C(O)-R13,
-N(R14)(R15)이거나; 또는
2) 치환된 헤테로아릴아클릴, 예를 들어, 할로알킬로 치환되거나; 또는
3) 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며;
[화학식 A]
Figure pct00006
상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며;
R10은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐), 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐이고; 바람직하게 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이며; 단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않고;
(v) R4 및 R5는 독립적으로
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필),
C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
C3 - 8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 다른 아릴 기로 임의 치환되며(예를 들어, 비페닐-4-일메틸);
(vi) R6은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
(vii) R13은 -N(R14)(R15), C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), -OC1 -6알킬(예를 들어, -OCH3), 할로C1 - 6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이며;
(viii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이다.
추가 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의, Q가 C(=O) 또는 C(=S)이고 R6이 H 또는 C1 - 6알킬인 화합물이다, 또 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의, Q가 C(=O) 또는 C(=S)이고 R6이 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 히드록시, C1 - 6알콕시, 아릴옥시, -N(R16)(R17), 옥소(예를 들어, =O) 또는 C3 - 8시클로알킬인 화합물이다.
본 발명은 또한 유리 형태 또는 염 형태의, 하기와 같은 화학식 I(I-A 및 I-B)의 화합물을 제공한다:
1.1 Q가 -C(=S)-인 화학식 I;
1.2 Q가 -C(=N(R6))-인 화학식 I;
1.3 Q가 -C(R14)(R15)-인 화학식 I;
1.4 R3이 -D-E-F인 화학식 I, 또는 1.1-1.3 중 어느 것;
1.5 D가 단일 결합, C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌) 또는 아릴알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)인 화학식 1.4;
1.6 D가 단일 결합인 화학식 1.4;
1.7 D가 C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌)인 화학식 1.4;
1.8 D가 메틸렌인 화학식 1.4;
1.9 D가 아릴알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)인 화학식 1.4;
1.10 D가 벤질렌 또는 -CH2C6H4-인 화학식 1.4;
1.11 E가 단일 결합, C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌), C2 -6알키닐렌(예를 들어, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), -C0 -4알킬아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)(상기 아릴렌 기는 할로(예를 들어, Cl 또는 F), 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌), 아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-), 아미노(예를 들어, -N(H))으로 임의 치환됨); N 또는 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬렌(예를 들어, 피페리디닐렌)인, 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.12 E가 단일 결합인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.13 E가 C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.14 E가 C2 - 6알키닐렌(예를 들어, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.15 E가 메틸렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.16 E가 에티닐렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.17 E가 프로프-2-인-1-일렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.18 E가 -C0 -4알킬아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)이고, 상기 아릴렌 기는 할로(예를 들어, Cl 또는 F)로 임의 치환된 것인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.19 E가 페닐렌 또는 -C6H4-인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.20 E가 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌 또는 피리미딜렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.21 E가 피리딜렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.22 E가 피리미딜렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.23 E가 아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.24 E가 아미노(예를 들어, -N(H)-)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.25 E가 N 또는 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬렌(예를 들어, 피페리디닐렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 것;
1.26 F가 H, 할로(예를 들어, F, Br, Cl), C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐); N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 모르폴리닐)이고, 상기 시클로알킬은 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환되고, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고; C1 - 6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이고(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일,), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 여기서 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고, 예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일이며; 아미노(예를 들어, -NH2), C1 - 6알콕시, -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3), C1 -6알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐 또는 -S(O)2CH3), C(O)-R13 또는 -N(R14)(R15)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 것;
1.27 F가 H인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.28 F가 할로(예를 들어, F, Br, Cl)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.29 F가 플루오로 또는 클로로인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.30 F가 C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 이소부틸)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.31 F가 이소프로필인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.32 F가 이소부틸인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.33 F가 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.34 F가 트리플루오로메틸인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.35 F가 아릴(예를 들어, 페닐)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.36 F가 페닐인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.37 F가 C3 - 8시클로알킬로서, N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 원자를 임의로 함유하고(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐 테트라히드로-2H-피란-4-일, 모르폴리닐); C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환되는 C3 - 8시클로알킬, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.38 F가 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.39 F가 1-메틸피롤리딘-2-일인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.40 F가 C1 - 6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이고(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일,), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 여기서 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 할로C1- 6알킬로 임의 치환되는 것인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.41 F가 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의 치환된 피리드-2-일인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.42 F가 6-플루오로-피리드-2-일인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.43 F가 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.44 F가 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.45 F가 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.46 F가 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.47 F가 C-1- 6알킬-옥사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.48 F가 아미노(예를 들어, -NH2)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.49 F가 C1 - 6알콕시인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.50 F가 -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3)인 화학식 1.4-1.26 중 어느 것;
1.51 F가 -C(O)-R13인 화학식 1.1-1.26 중 어느 것;
1.52 F가 -N(R14)(R15)인 화학식 1.1-1.26 중 어느 것;
1.53 F가 C1 - 6알킬설포닐인 화학식 1.1-1.26 중 어느 것;
1.54 F가 메틸설포닐 또는 -S(O)2CH3인 화학식 1.1-1.26 중 어느 것;
1.55 R3이 치환된 헤테로아릴아클릴, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 것인 화학식 I 또는 1.1-1.25 중 어느 것;
1.56 R3이 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티인 화학식 I 또는 1.1-1.25 중 어느 것:
[화학식 A]
Figure pct00007
상기 식에서 X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고; R10은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐), 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐; 바람직하게 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이며; 단 X, Y 또는 X가 질소이면, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않는다.
1.57 R3이 화학식 A의 모이어티이고, R8, R9, R11 및 R12는 각각 H이고 R10은 페닐인 화학식 1.56;
1.58 R3이 화학식 A의 모이어티이고, R8, R9, R11 및 R12는 각각 H이고 R10은 피리딜 또는 티아디졸릴인 화학식 1.56;
1.59 R3이 화학식 A의 모이어티이고, R8, R9, R11 및 R12는 각각 H이고 R10은 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의 치환된 피리드-2-일인 화학식 1.56;
1.60 R3이 화학식 A의 모이어티이고 X, Y 및 Z가 모두 C인 화학식 1.56;
1.61 R10이 피리미디닐인 화학식 1.56;
1.62 R10이 5-플루오로미리미디닐인 화학식 1.56;
1.63 R10이 피라졸-1-일인 화학식 1.56;
1.64 R10이 1,2,4-트리아졸-1-일인 화학식 1.56;
1.65 R10이 아미노카르보닐인 화학식 1.56;
1.66 R10이 메틸설포닐인 화학식 1.56;
1.67 R10이 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일인 화학식 1.56;
1.68 R10이 5-플루오로피리미딘-2-일인 화학식 1.56;
1.69 R10이 트리플루오로메틸인 화학식 1.56;
1.70 R3이 화학식 A의 모이어티이고, X 및 Z가 C이며, Y는 N인 화학식 1.56;
1.71 R2이 H; C1 -6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬 기는 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 히드록시로 임의 치환되고(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸프로필); -C0 - 4알킬-C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실)로서, 상기 시클로알킬은 N 및 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하고, 상기 알킬시클로알킬은 1 이상의 아민(예를 들어, -NH2), C1 - 6알킬로 임의 치환되고, 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실), (예를 들어, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸); C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환된 C3-8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일), 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일; C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬(예를 들어, 시클로프로필메틸); 할로C1-6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸); -N(R14)(R15)-C1 -6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸,2-아미노프로필); 히드록시C1 - 6알킬(예를 들어,(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시프로프-2-일); 아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 벤질); 헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리디닐메틸); C1 - 6알콕시아릴C1- 6알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질); -G-J이고, 이때 G는 단일 결합 또는, 알킬렌(예를 들어, 메틸렌)이고, J는 C1 - 6알킬로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)(예를 들어,(1-메틸피롤리딘-2-일))인 화학식 I 또는 1.1-1.70 중 어느 것;
1.72 R2가 H인 화학식 1.69;
1.73 R2가 C1 -6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬 기는 할로(예를 들어, 트리플루오로에틸) 또는 히드록시로 임의 치환되는 것(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸프로필)인 화학식 1.69;
1.74 R2가 이소부틸인 화학식 1.69;
1.75 R2가 3-히드록시-2-메틸프로필인 화학식 1.69;
1.76 R2가 1-히드록시프로판-2-일인 화학식 1.69;
1.77 R2가 -C0 - 4알킬-C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실)이고, 상기 시클로알킬은 N 및 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하고, 1 이상의 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환(예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실), C1 - 6알킬로 임의 치환(예를 들어, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)되는 것인 화학식 1.69;
1.78 R2가 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸인 화학식 1.69;
1.79 R2가 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환된 C3 -8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일), 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일 또는 1-메틸피롤리딘-2-일인 화학식 1.69;
1.80 R2가 1-메틸피롤리딘-3-일인 화학식 1.69;
1.81 R2가 C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬(예를 들어,시클로프로필메틸)인 화학식 1.69;
1.82 R2가 -N(R14)(R15)-C1 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아미노프로필)인 화학식 1.69;
1.83 R2가 헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리디닐메틸)인 화학식 1.69;
1.84 R2가 C1 - 6알콕시아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질)인 화학식 1.69;
1.85 R2가 아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 벤질)인 화학식 1.69;
1.86 R2가 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화학식 1.69;
1.87 R2가 -G-J이고; 이때 G는 단일 결합 또는 알킬렌(예를 들어, 메틸렌)이고; J가 C1 - 6알킬로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)(예를 들어,(1-메틸피롤리딘-2-일))인 화학식 I 또는 1.1-1.70 중 어느 것;
1.88 G가 알킬렌(예를 들어, 메틸렌)인 화학식 1.87;
1.89 G가 메틸렌인 화학식 1.87;
1.90 J가 알킬로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)(예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일)인 화학식 1.87;
1.91 J가 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일인 화학식 1.87;
1.92 J가 (1-메틸피롤리딘-2-일)인 화학식 1.87;
1.93 R4 및 R5가 독립적으로 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필), C3-8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸), C3 - 8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일), 또는 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 -6알콕시 또는 다른 아릴 기로 임의 치환된 것(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)인 전술한 화학식 중 어느 것;
1.94 R4 또는 R5가 H인 화학식 1.93;
1.95 R4 또는 R5가 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필)인 화학식 1.93;
1.96 R4 또는 R5가 이소프로필인 화학식 1.93;
1.97 R4 또는 R5가 C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸)인 화학식 1.93;
1.98 R4 또는 R5가 C3 - 8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일)인 화학식 1.93;
1.99 R4 또는 R5가 할로로 임의 치환(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의 치환(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 다른 아릴 기로 임의 치환(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)되는 아릴(예를 들어, 페닐)인 화학식 1.93;
1.100 R4 또는 R5가 4-히드록시페닐인 화학식 1.93;
1.101 R4 또는 R5가 4-플루오로페닐인 화학식 1.93;
1.102 R4 또는 R5가 할로로 임의 치환(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의 치환(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 다른 아릴 기로 임의 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)인 화학식 1.93;
1.103 R4 또는 R5가 페닐인 화학식 1.93;
1.104 R6가 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬인 전술한 화학식 중 어느 것;
1.105 R6이 H인 화학식 1.104;
1.106 R6이 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식 1.104;
1.107 R6이 메틸인 화학식 1.104;
1.108 R13이 -N(R14)(R15), C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), -OC1 -6알킬(예를 들어, -OCH3), 할로C1 - 6알킬, 아릴(예를 들어 페닐), 또는 헤테로아릴인 전술한 화학식 중 어느 것;
1.109 R13이 -N(R14)(R15)(예를 들어, -NH2)인 화학식 1.108;
1.110 R13이 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식 1.108;
1.111 R13이 -OC1 - 6알킬(예를 들어, -OCH3)인 화학식 1.108;
1.112 R13이 -OCH3인 화학식 1.108;
1.113 R13이 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)인 화학식 1.108;
1.114 R13이 트리플루오로메틸인 화학식 1.108;
1.115 R13이 아릴(예를 들어, 페닐)인 화학식 1.108;
1.116 R13이 헤테로아릴(예를 들어, 피리디일)인 화학식 1.108;
1.117 R14 및 R15가 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)인 전술한 화학식 중 어느 것;
1.118 R14 또는 R15는 독립적으로 H인 화학식 I 또는 1.1-1.117 중 어느 것;
1.119 R14 또는 R15가 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식 I 또는 1.1-1.117 중 어느 것;
1.120 R14 또는 R15가 메틸인 화학식 I 또는 1.1-1.117 중 어느 것;
1.121 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 전술한 화학식의 어느 것:
Figure pct00008
1.122 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 전술한 화학식의 어느 것:
Figure pct00009
1.123 화학식 I의 R3이 4-메톡시벤질인 전술한 화학식의 어느 것;
1.124 화학식 I의 R3이 4-(6-플루오로피리드-2-일)벤질인 전술한 화학식의 어느 것;
1.125 화학식 I의 -N(R4)(R5)가 페닐아미노, 히드록시페닐아미노 또는 플루오로페닐아미노인 전술한 화학식의 어느 것;
1.126 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 전술한 화학식의 어느 것:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
1.127 예를 들어 실시예 23에 기술된 바와 같은, 고정화-금속 친화성 입자 시약 PDE 분석시 IC50이 25 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만으로, 화합물이 포스포디에스테라제-매개(예를 들어, PDE1-매개, 특히 PDE1B-매개)된 cGMP의 가수분해를 억제하는 것인 전술한 화학식 중 어느 것.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의, Q가 C(=O) 또는 C(=S)이고 R6이 H 또는 C1 - 6알킬인 화학식 I의 화합물이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의, 화학식 I의 화합물로서, 여기서
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=O)-이고;
(ii) R1이 H 또는 알킬(예를 들어, 메틸)이며;
(iii) R2가 H, 알킬(예를 들어, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필), 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), 알킬아미노알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸), 히드록시알킬(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸 프로필), 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜메틸), 또는 알콕시아릴알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질)이며;
(iv) R3은 치환된 헤테로아릴아클릴, 예를 들어, 할로알킬로 치환되거나 또는
R3은 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고, 하기 화학식 A의 모이어티이며:
[화학식 A]
Figure pct00016
상기 화학식 A에서, X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고; R10은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐), 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐; 바람직하게 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이며; 단 X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각, 존재하지 않고;
(v) R4는 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
(vi) R5는 H, 알킬, 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸), 헤테로아릴, 아릴, p-벤질아릴(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)이며;
(vii) R6은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬이며;
(viii) R13은 -N(R14)(R15), C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), -OC1 -6알킬(예를 들어, -OCH3), 할로C1 - 6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
(ix) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬
인 화합물이다(이하, 화학식 I(i)의 화합물이라고 함).
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의, 화학식 I의 화합물로서, 여기서
(i) Q는 -C(=S)-, -C(=O)-이고;
(ii) R1은 H 또는 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
(iii) R2는 H, 알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필), 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), 알킬아미노알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸), 히드록시알킬(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸 프로필), 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜메틸), 또는 알콕시아릴알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질)이며;
(iv) R3은 D-E-F이고, 여기서
1. D는 단일 결합, 알킬렌(예를 들어, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
2. E는 알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-), 알킬아릴렌(예를 들어, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-), 아미노알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-) 또는 아미노(예를 들어, -N(H)-)이며;
3. F는 알킬(예를 들어, 이소부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-2-일, 1,2,4-트리아졸릴), 헤테로C3 -8시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-1-일), 아미노(예를 들어, -NH2), C1 - 6알콕시, 또는 -O-할로알킬(예를 들어, -O-CF3)이고;
(v) R4는 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일)이고;
(vi) R5는 H, 알킬, 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸), 헤테로아릴, 아릴, p-벤질아릴(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)이며;
(vii) R6은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
(viii) R13은 -N(R14)(R15), C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), -OC1 -6알킬(예를 들어, -OCH3), 할로C1 - 6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
(x) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 알킬
인 화합물(이하, 화학식 I(ii)이라함)이고, 달리 특정하지 않으면"알크", "알킬", "할로알킬" 또는 "알콕시"는 C1 -6 알킬을 의미하고, "시클로알킬"은 C3 -8 시클로알킬을 의미한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의, 하기와 같은 화학식 II-A 또는 II-B의 화합물을 제공한다:
2.1 Q가 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=N(R7))- 또는 -C(R14)(R15)인 화학식 II-A 또는 II-B;
2.2 Q가 -C(=S)-인 화학식 II-A 또는 II-B;
2.3 Q가 -C(=O)인 화학식 II-A 또는 II-B;
2.4 Q가 -C(=N(R7))- 또는 -C(R14)(R15)-인 화학식 II-A 또는 II-B;
2.5 R1이 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.4 중 어느 것;
2.6 R1이 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.4 중 어느 것;
2.7 R2가
H;
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬 기는 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 히드록시 임의 치환되며(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록 시-2-메틸프로필), 예를 들어, R2는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있고;
N(R14)(R15)-C1 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸 또는 2-아미노프로필),
아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 페닐 또는 벤질),
헤테로아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 피리디닐메틸),
C1 - 6알콕시아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질);
-G-J이고, 여기서
G는 단일 결합 또는 알킬렌(예를 들어, 메틸렌)이고;
J는 1 이상의 C1 - 6알킬, 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)(예를 들어,(1-메틸피롤리딘-2-일))이며, 예를 들어, -G-J는 1 이상의 C1 - 6알킬, 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환된 -C0 - 4알킬-C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸), 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실이고, 상기 시클로알킬은 N 및 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 것(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.6 중 어느 것;
2.8 R2가 C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬 기는 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 히드록시로 임의 치환되고(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸프로필), 예를 들어, R2는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있는 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.7 중 어느 것;
2.9 R2가 C1 - 6알킬(이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.7 중 어느 것;
2.10 R3가
1) -D-E-F이고, 여기서:
D는 단일 결합, C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예를 들어, p-벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
E는
단일 결합,
C1 - 4알킬렌(예를 들어, 메틸렌)
C2 - 6알키닐렌(예를 들어, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
-C0 - 4알킬아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 CH2C6H4-)이고, 상기 아릴렌 기는 할로(예를 들어, Cl 또는 F)로 임의 치환되고,
헤테로아릴렌(예를 들어, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
아미노(예를 들어, -N(H)-);
N 또는 O에서 선택된 1 이상의 이종 원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬렌(예를 들어, 피페리디닐렌)이고,
F는
H,
할로(예를 들어, F, Br, Cl),
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 이소부틸),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고, 상기 시클로알킬은 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환되며, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고,
C1 - 6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이고,(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일,), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고, 예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일이고;
아미노(예를 들어, -NH2),
C1 - 6알콕시,
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
C1 - 6알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐 또는 -S(O)2CH3),
-C(O)-R13,
-N(R14)(R15)이거나; 또는
2) 치환된 헤테로아릴아클릴, 예를 들어, 할로알킬로 치환되거나; 또는
3) 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고, 하기 화학식 A의 모이어티이고;
[화학식 A]
Figure pct00017
상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고; R10은
할로겐,
C1 - 6알킬,
C1 - 6알콕시(예를 들어, 메톡시),
C3 - 8시클로알킬,
헤테로C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일),
C1 - 6알킬설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐이고;
상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1-6알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로C1 -6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시, -SH, 또는 부가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환되고,
바람직하게 R10은 앞서 정의된 바와 같은 치환기로 임의 치환된, 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이고;
단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않는 것인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.9 중 어느 것.
2.11 R3이 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고, 하기 화학식 A의 모이어티인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.9 중 어느 것:
[화학식 A]
Figure pct00018
여기서 X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며; R10은
할로겐,
C1 - 6알킬,
C1 - 6알콕시(예를 들어, 메톡시),
C3 - 8시클로알킬,
헤테로C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일),
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로C1- 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시, -SH, 또는 부가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환되고,
바람직하게 R10은 앞서 정의된 바와 같은 치환기로 임의 치환된, 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이며;
단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은, 각각 존재하지 않는다;
2.12 R3이 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고, 하기 화학식 A의 모이어티인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.9 중 어느 것:
[화학식 A]
Figure pct00019
여기서 X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며; R10은
C1 - 6알콕시(예를 들어, 메톡시),
C3 - 8시클로알킬,
헤테로C3 -8시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐)
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)이고,
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로C1- 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시, -SH, 또는 부가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환되고,
바람직하게 R10은 앞서 정의된 치환기로 임의 치환, 예를 들어 할로 또는 알킬로 임의 치환되는 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고;
단, X, Y 또는 X가 질소인 경우 R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않는다;
2.13 R4 및 R5가 독립적으로
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필),
C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
C3 - 8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
아릴(예를 들어, 페닐) 또는
헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로로 임의 치환(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의 치환(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 다른 아릴 기로 임의 치환(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)된 것인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.12 중 어느 것;
2.14 R4가 H이고 R5가 할로로 임의 치환(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의 치환(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 다른 아릴 기로 임의 치환(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.13 중 어느 것;
2.15 R6이 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 히드록시, C1 - 6알콕시, 아릴옥시, -N(R16)(R17), 옥소(예를 들어, =O), 또는 C3 - 8시클로알킬인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.14 중 어느 것;
2.16 R6이 -N(R16)(R17)인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.14 중 어느 것;
2.17 R7이 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 1 이상의 옥소로 임의 치환되는 것(예를 들어, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일)인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.16 중 어느 것;
2.18 R7이 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.16 중 어느 것;
2.19 R14 및 R15가 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.18 중 어느 것;
2.20 R16 및 R17이 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1-6알콕시(예를 들어,메톡시)로 임의 치환되는 것인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.19 중 어느 것;
2.21 R16이 H이고 R17이 아릴(페닐)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알콕시(예를 들어,메톡시)로 임의 치환된 것인 화학식 II-A 또는 II-B, 또는 2.1-2.19 중 어느 것;
2.22 화합물이 하기 화학식 중 임의의 화합물에서 선택되는 것인 전술한 화학식 중 어느 것:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
, 및
Figure pct00024
2.23 화합물이 하기 화학식 중 임의의 화합물에서 선택되는 것인 전술한 화학식 중 어느 것:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
2.24 예를 들어, 실시예 23에 기술된 바와 같은, 고정화-금속 친화성 입자 시약 PDE 분석시 IC50이 10 μM 미만, 바람직하게는 25 μM 미만, 바람직하게는 1 μM이고, 보다 바람직하게는 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만으로, 포스포디에스테라제-매개(예를 들어, PDE1-매개, 특히 PDE1A-매개 또는 PDE1B-매개)된 cGMP의 가수분해를 억제하는 것인 전술한 화학식 중 어느 것.
다른 구체예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 (임의로 1-, 3-, 5-, 6- 및/또는 7-치환된)-피롤로[3,4-d]피리미딘-(2,4-디온 또는 4-티옥소-2-온)을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 유리 형태 또는 염 형태의, 하기 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물(이하, 화학식 I(i)의 화합물)을 제공한다:
[화학식 P-A] [화학식 P-B]
Figure pct00029
Figure pct00030
상기 식에서,
(i) X = O 또는 S이고;
(ii) R1은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2는
H,
C1 -6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필),
-C0 - 6알킬-C3 -9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸)이고, 상기 시클로알킬은 C1 - 4알킬 및 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환되고, 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실)이고,
-C0 - 6알킬-헤테로C3 -9시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리인-2-일; 옥세탄-2-일; 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로푸란-2-일메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되며, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일 또는 1-메틸피롤리딘-3-일이며,
할로C1 -6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸),
C0 - 6알킬아미노C0 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아미노프로필),
히드록시C1 -6알킬(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸프로필 또는 2-히드록시-1-메틸에틸),
아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 페닐 또는 벤질)이고, 상기 아릴 기는 1 이상의 C1 - 6알콕시로 임의 치환되며, 예를 들어, 4-메톡시벤질이고,
헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리딜메틸)이고,
(iv) R3은
a) 수소,
b) -D-E-F이고, 여기서
D는 단일 결합, C1 -6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 또는 아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-;)이고,
E는
아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-)이고, 상기 아릴렌은 1 이상의 할로로 임의 치환되고,
아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-),
아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
아미노(예를 들어, -N(H)-),
헤테로아릴렌(예를 들어, 피리드-3-일렌) 또는 헤테로C3 -9시클로아킬렌(예를 들어, 피페리딘-4-일렌)이고, 상기 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 독립적으로 1 이상의 할로로 임의 치환되고;
F는
수소,
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소부틸, 이소프로필),
아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸릴, 디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐), 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리드-2-일, 4,6-디메틸-피리드-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 피리미딘-2-일이고,
헤테로C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이며,
-N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이고(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
아미노카르보닐(예를 들어, -C(O)NH2),
C1 - 6알콕시,
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1 - 6알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐),
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, -S(O)2-CH3),
할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, -CF3), 또는
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3)이며,
c) R3은 헤테로아릴C0 - 6알킬이고, 상기 헤테로아릴 기는 1 이상의 C1 -6할로알킬로 임의 치환되거나; 또는
d) R3은 하기 화학식 A의 모이어티이고;
Figure pct00031
여기서, X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며; R10은
수소,
할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
C1 - 6알킬,
C3 - 9시클로알킬,
C1 - 6할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴 기는 1 이상의 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일, 6-플루오로-피리드-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리드-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 4,6-디메틸피리드-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴, 예를 들어, 피라졸-1-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 옥사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이며,
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1 - 6알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐(즉, -C(O)NH2),
-N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이고(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
할로C1 - 6알킬 ,
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이며;
단, X, Y 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
(v) R4 및 R5는 독립적으로
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필),
C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
C3 - 9헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
헤테로아릴(예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 피라졸-3-일),
아릴(예를 들어, 페닐) 또는 아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 벤질)로서, 상기 아릴 기는 1 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), 히드록시 및/또는 다른 아릴로 치환되는 것(예를 들어, p-벤질아릴, 예를 들어, 비페닐-4-일메틸)에서 선택되고;
(vi) R6은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 에틸)이다.
본 발명은 또한 유리 형태 또는 염 형태의, 하기와 같은 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물을 제공한다:
3.1. R1이 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화학식 P-A 또는 P-B;
3.2. R1이 H인 화학식 P-A 또는 P-B;
3.3. R1이 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화학식 P-A 또는 P-B;
3.4. R1이 메틸인 화학식 P-A 또는 P-B;
3.5. R2가
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필),
-C0 - 6알킬-C3 -9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸)이고, 상기 시클로알킬은 C1 - 4알킬 및 아미노(예를 들어, -NH2)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되며, 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실)이고,
-C0 - 6알킬-헤테로C3 -9시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리인-2-일; 옥세탄-2-일; 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로푸란-2-일메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일 또는 1-메틸피롤리딘-3-일이고,
할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸),
C0 - 6알킬아미노C0 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아미노프로필),
히드록시C1 -6알킬(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸프로필 또는 2-히드록시-1-메틸에틸),
아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 페닐 또는 벤질)이고, 상기 아릴 기는 1 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환되고, 예를 들어, 4-메톡시벤질이고,
헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리딜메틸)인
화학식 P-A 또는 P-B 또는 1.1-3.4 중 어느 것;
3.6. R2가 H인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.7. R2가 C1 - 6알킬인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.8. R2가 이소프로필, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필, 또는 2-메틸부틸인 화학식 3.7;
3.9. R2가 이소부틸인 화학식 3.7;
3.10. R2가 2,2-디메틸프로필인 화학식 3.7;
3.11. R2가 히드록시C1 - 6알킬인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.12. R2가 2-히드록시-1-메틸에틸인 화학식 3.11;
3.13. R2가 -C0 - 6알킬-C3 -9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸)이고, 상기 시클로알킬은 C1 - 4알킬 및 아미노(예를 들어, -NH2)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되며, 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실)인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 1.1-3.5;
3.14. R2가 C3 - 9시클로알킬-C1 - 6알킬인 화학식 3.13;
3.15. R2가 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸인 화학식 3.13;
3.16. R2가 시클로프로필메틸인 화학식 3.13;
3.17. R2가 2-아미노시클로펜틸인 화학식 3.13;
3.18. R2가 2-아미노시클로헥실인 화학식 3.13;
3.19. R2가 할로C1 -6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸)인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.20. R2가 2,2,2-트리플루오로에틸인 화학식 3.19;
3.21. R2가 -C0 - 6알킬-헤테로C3 -9시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리인-2-일; 옥세탄-2-일; 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로푸란-2-일메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되며, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일 또는 1-메틸피롤리딘-3-일인, 화학식 P-A 또는 P-B 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.22. R2가 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일)인 화학식 3.21;
3.23. R2가 1-메틸피롤리딘-3-일인 화학식 3.21;
3.24. R2가 C0 - 6알킬아미노C0 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아미노프로필)인 화학식 P-A 또는 P-B, 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.25. R2가 2-(디메틸아미노)에틸인 화학식 3.24;
3.26. R2가 2-아미노프로필인 화학식 3.24;
3.27. R2가 아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 페닐 또는 벤질)이고, 상기 아릴 기는 1 이상의 C1 - 6알콕시로 임의 치환되고, 예를 들어, 4-메톡시벤질인 화학식 P-A 또는 P-B, 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.28. R2가 벤질인 화학식 3.27;
3.29. R2가 헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리딜메틸)인 화학식 P-A 또는 P-B, 또는 1.1-3.5 중 어느 것;
3.30. R2가 피리딜메틸인 화학식 3.29;
3.31. R3이
a) 수소,
b) -D-E-F이고, 여기서
D가 단일 결합, C1 -6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 또는 아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
E는
아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-)이고, 상기 아릴렌은 1 이상의 할로로 임의 치환되고,
아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-),
아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
아미노(예를 들어, -N(H)-),
헤테로아릴렌(예를 들어, 피리드-3-일렌) 또는 헤테로C3 -9시클로아킬렌(예를 들어, 피페리딘-4-일렌)이고, 상기 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 독립적으로, 1 이상의 할로로 임의 치환되고;
F는
수소,
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소부틸, 이소프로필),
아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸릴, 디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐)이고, 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1- 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리드-2-일, 4,6-디메틸-피리드-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 피리미딘-2-일이고,
헤테로C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고,
-N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이며(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
아미노카르보닐(예를 들어, -C(O)NH2),
C1 - 6알콕시,
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1 - 6알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐),
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, -S(O)2-CH3),
할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, -CF3), 또는
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3)이고,
c) R3은 헤테로아릴C0 - 6알킬이고, 상기 헤테로아릴 기는 1 이상의 C1 - 6할로알킬로 임의 치환되는 것이거나; 또는
d) R3은 하기 화학식 A의 모이어티이고:
[화학식 A]
Figure pct00032
여기서 X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고;
R10은
수소,
할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
C1 - 6알킬,
C3 - 9시클로알킬,
C1 - 6할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴 기는 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일, 6-플루오로-피리드-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리드-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 4,6-디메틸피리드-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴, 예를 들어, 피라졸-1-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 옥사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이고,
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1 - 6알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐(즉, -C(O)NH2),
-N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이고(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
할로C1 - 6알킬 ,
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)이며, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이며;
단, X, Y 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않는 것인, 전술한 화학식 중 어느 것.
3.32. R3이 -D-E-F이고, D, E 및 F는 화학식 P-A 또는 P-B에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 3.31;
3.33. D가 단일 결합, C1 -6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 또는 아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)인 화학식 3.31 또는 3.32;
3.34. D가 C1 -6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌)인 화학식 3.31 또는 3.32;
3.35. D가 단일 결합인 화학식 3.31 또는 3.32;
3.36. D가 아릴C1 - 6알킬렌인 화학식 3.31 또는 3.32;
3.37. D가 벤질렌인 화학식 3.31 또는 3.32;
3.38. E가
아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-)이고, 상기 아릴렌은 1 이상의 할로로 임의 치환되고,
아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-),
아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
아미노(예를 들어, -N(H)-),
헤테로아릴렌(예를 들어, 피리드-3-일렌) 또는 헤테로C3 -9시클로아킬렌(예를 들어, 피페리딘-4-일렌)이고, 상기 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 독립적으로, 1 이상의 할로로 임의 치환되는 것인, 화학식 P-A 또는 P-B 또는 3.31-3.37 중 어느 것;
3.39. E가 아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-)인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 3.31-3.38 중 어느 것;
3.40. E가 아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-)이고, 상기 아릴렌은 1 이상의 할로로 임의 치환되는 것인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 3.31-3.38 중 어느 것;
3.41. E가 헤테로C3 - 9시클로아킬렌(예를 들어, 피페리딘-4-일렌)이고, 상기 헤테로시클로알킬렌이 1 이상의 할로로 임의 치환되는 것인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 3.31-3.38 중 어느 것;
3.42. E가 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리드-3-일렌)이고, 상기 헤테로아릴렌은 1 이상의 할로로 임의 치환되는 것인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 3.31-3.38 중 어느 것;
3.43. E가 아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -C6H4-)이고, 상기 아릴알킬렌이 1 이상의 할로로 임의 치환되는 것인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 3.31-3.38 중 어느 것;
3.44. F가
수소,
C1 - 6알킬(예를 들어, 이소부틸, 이소프로필),
아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸릴, 디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐)이고, 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1- 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리드-2-일, 4,6-디메틸-피리드-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 피리미딘-2-일이며,
헤테로C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이며,
-N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이고(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
아미노카르보닐(예를 들어, -C(O)NH2),
C1 - 6알콕시,
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1 - 6알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐),
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, -S(O)2-CH3),
할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로),
할로C1 - 6알킬(예를 들어, -CF3), 또는
-O-할로C1 -6알킬(예를 들어, -O-CF3)
인 화학식 P-A 또는 P-B 또는 3.31-3.43 중 어느 것.
3.45. F가 아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되는 것인 화학식 3.44;
3.46. F가 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되는 페닐인 화학식 3.44;
3.47. F가 C1 - 6알콕시(예를 들어, 메톡시)인 화학식 3.44;
3.48. F가 메톡시인 화학식 3.47;
3.49. F가 -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -OCF3)인 화학식 3.44;
3.50. F가 -OCF3인 화학식 3.44 또는 3.49;
3.51. F가 할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)인 화학식 3.44;
3.52. F가 -N(Ra)(Rb)(여기서 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬임)(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노)인 화학식 3.44;
3.53. F가 헤테로C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되며, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일인 화학식 3.44;
3.54. F가 피롤리딘-1-일인 화학식 3.44 또는 3.53;
3.55. F가 피롤리딘-2-일인 화학식 3.44 또는 3.53;
3.56. F가 1-메틸피롤리딘-2-일인 화학식 3.44 또는 3.53;
3.57. F가 피페리딘-2-일인 화학식 3.44 또는 3.53;
3.58. F가 1-메틸피페리딘-2-일인 화학식 3.44 또는 3.53;
3.59. F가 1-에틸피페리딘-2-일인 화학식 3.44 또는 3.53;
3.60. F가 C1 - 6알킬(예를 들어, 이소부틸, 이소프로필)인 화학식 3.44;
3.61. F가 이소부틸인 화학식 3.44 또는 3.60;
3.62. F가 이소프로필인 화학식 3.44 또는 3.60;
3.63. F가 헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸릴, 디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐)이고, 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되며, 예를 들어, 피리드-2-일, 4,6-디메틸-피리드-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 피리미딘-2-일인 화학식 3.44;
3.64. F가 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일)인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.65. F가 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 -6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환된 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일)인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.66. F가 6-플루오로-피리드-2-일인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.67. F가 C1 - 6알킬로 임의 치환된 이미다졸릴인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.68. F가 이미다졸-1-일인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.69. F가 4-메틸이미다졸-1-일인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.70. F가 1-메틸이미다졸-2-일인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.71. F가 1,2,4-트리아졸-1-일인 화학식 3.44 또는 3.63;
3.72. F가 아미노카르보닐(예를 들어, -C(O)NH2)인 화학식 3.44;
3.73. F가 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일)인 화학식 3.44;
3.74. F가 헤테로아릴카르보닐인 화학식 3.44;
3.75. F가 C1 - 6알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐)인 화학식 3.44;
3.76. F가 할로C1 - 6알킬(예를 들어, -CF3)인 화학식 3.44;
3.77. F가 할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)인 화학식 3.44;
3.78. F가 C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, -S(O)2-CH3)인 화학식 3.44;
3.79. R3가 H인 화학식 3.1-3.31 중 어느 것;
3.80. R3이 C1 - 6할로알킬로 임의 치환된 헤테로아릴C0 - 6알킬인 화학식 3.1-3.31;
3.81. R3이 화학식 P-A 또는 P-B에서 앞서 기술된 바와 같은 화학식 A의 모이어티인 화학식 3.1-3.31:
[화학식 A]
Figure pct00033
여기서 X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고;
R10은
수소,
할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
C1 - 6알킬,
C3 - 9시클로알킬,
C1 - 6할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 기는 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일, 6-플루오로-피리드-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리드-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 4,6-디메틸피리드-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴, 예를 들어, 피라졸-1-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 옥사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이며,
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1 - 6알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐(즉, -C(O)NH2),
-N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이며(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
할로C1 - 6알킬 ,
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고;
단, X, Y 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않는 것인, 화학식 3.1-3.31 중 어느 것;
3.82. 화학식 A의 모이어티는 벤질(즉, X, Y 및 Z는 탄소임)이고, R10은
수소,
할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
C1 - 6알킬,
C3 - 9시클로알킬,
C1 - 6할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐)로서, 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되는 것인 아릴,
헤테로아릴로서, 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되는 헤테로아릴 기, 예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일, 6-플루오로-피리드-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리드-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 4,6-디메틸피리드-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴, 예를 들어, 피라졸-1-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 옥사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일),
C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1 - 6알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐(즉, -C(O)NH2),
-N(Ra)(Rb)(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬임)(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
할로C1 - 6알킬 ,
-O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)로서, 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되는 것인 헤테로시클로알킬, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일;
에서 선택되고, 단 X, Y 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않는 것인, 화학식 3.81.
3.83. R10이 아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되는 것인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.84. R10이 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 기는 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되며, 예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일, 6-플루오로-피리드-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리드-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 4,6-디메틸피리드-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴, 예를 들어, 피라졸-1-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 옥사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)인, 화학식 3.81 또는 3.82;
3.85. R10이 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환된 피리드-2-일 또는 피리드-3-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.86. R10이 6-플루오로-피리드-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.87. R10이 4,6-디메틸피리드-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.88. R10이 할로겐(예를 들어, 플루오로)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.89. R10이 수소인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.90. R10이 C1 - 6알킬인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.91. R10이 C3 - 9시클로알킬인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.92. R10이 C1 - 6할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.93. R10이 C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.94. R10이 헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.95. R10이 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.96. R10이 1-메틸피롤리딘-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.97. R10이 피페리딘-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.98. R10이 1-메틸피페리딘-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.99. R10이 1-에틸피페리딘-2-일인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.100. R10이 C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.101. R10이 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.102. R10이 헤테로아릴카르보닐인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.103. R10이 C1 - 6알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.104. R10이 아미노카르보닐(즉, -C(O)NH2)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.105. R10이 할로C1 - 6알킬인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.106. R10이 -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.107. R10이 -N(Ra)(Rb)(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬임)(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노)인 화학식 3.81 또는 3.82;
3.108. R8, R9, R11 및 R12가 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)인 화학식 3.81-3.107 중 어느 것;
3.109. R8, R9, R11 및 R12는 H인 화학식 3.81-3.107;
3.110. R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)인 화학식 3.81-3.107;
3.111. X, Y 및 Z가 모두 C인 화학식 3.81-3.110 중 어느 것;
3.112. X, Y 및/또는 Z가/이들이 N인 화학식 3.81, 3.83-3.110 중 어느 것;
3.113. R6이 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 에틸)인 전술한 화학식 중 어느 것;
3.114. R6이 H인 화학식 3.113;
3.115. R6이 C1 - 6알킬인 화학식 3.113;
3.116. 에틸인 화학식 3.113;
3.117. R4 및 R5는 독립적으로
H,
C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필),
C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
C3 - 9헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
헤테로아릴(예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 피라졸-3-일),
아릴(예를 들어, 페닐) 또는 아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 벤질)로서, 1 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), 히드록시 및/또는 다른 아릴,(예를 들어, p-벤질아릴, 예를 들어, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되는 것
에서 선택된 것인 화학식 1.1-3.116 중 어느 것;
3.118. R4 또는 R5가 H인 화학식 3.117;
3.119. R4 또는 R5가 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)인 화학식 3.118;
3.120. R4 또는 R5가 C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸)인 화학식 3.119;
3.121. R4 또는 R5가 C3 - 9헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일)인 화학식 3.120;
3.122. R4 또는 R5는 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 피라졸-3-일)인 화학식 3.121;
3.123. R4 또는 R5는 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 벤질)이고, 상기 아릴 기는 1 이상의 할로(예를 들어, 플루오로), 히드록시 및/또는 다른 아릴,(예를 들어, p-벤질아릴, 예를 들어, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되는 것인 화학식 3.122;
3.124. R4는 H이고, R5는 할로, 히드록시 및/또는 다른 아릴로 임의 치환된 페닐인 화학식 3.117;
3.125. X = O 또는 Sh인 전술한 화학식 중 어느 것;
3.126. X = O인 화학식 3.125;
3.127. X = S인 화학식 3.125;
3.128. 화합물이 화학식 P-A의 화합물인 화학식 3.1-3.127 중 어느 것;
3.129. 화합물이 화학식 P-B의 화합물인 화학식 3.1-3.127 중 어느 것;
3.130. 화합물이 하기 중 어느 것에서 선택된 것인 전술한 화학식 중 어느 것:
3.131. 화합물이 하기 중 어느 것에서 선택된 것인 전술한 화학식 중 어느 것:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
및
Figure pct00037
3.132. 예를 들어, 실시예 23에 기술된 바와 같은, 고정화-금속 친화성 입자 시약 PDE 분석 시 IC50가 25 μM 미만, 바람직하게 10 μM 미만, 바람직하게 25 μM 미만, 바람직하게 1 μM 미만, 보다 바람직하게는 500 nM 미만, 바람직하게 200 nM 미만으로, 포스포디에스테라제-매개(예를 들어, PDE1-매개, 특히 PDE1B-매개)된 cGMP의 가수분해를 억제하는 화합물인, 전술한 어느 하나의 화합물.
추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의, 앞서 기술된 바와 같은 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물이고, 여기서
(i) X = O이고;
(ii) R1은 C1 - 6알킬(예: 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2는 C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필)이고;
(iv) R3은 화학식 P-A 및 P-B에서 기술된 바와 같은 화학식 A의 모이어티이고, 여기서 X, Y, Z, R8, R9 -, R11 및 R12는 앞서 정의된 바와 같으며 R10은
C1 - 6알콕시(예를 들어, 메톡시),
아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들어 피리딜, 예컨대, 피리드-2-일)이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로, 1 이상의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의 치환되고;
헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)이며, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이며;
(v) R4는 1 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), 히드록시 및/또는 다른 아릴로 임의 치환된 아릴(에를 들어, 페닐)이고;
(vi) R5는 H이고;
(vii) R6은 H이다.
또 다른 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물이고, 여기서:
(i) X = O이고;
(ii) R1은 메틸이며;
(iii) R2는 C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필)이고;
(iv) R3은 화학식 P-A 및 P-B에서 상기 기술한 바와 같은 화학식 A의 모이어티이고, 여기서 X, Y, Z는 C이고, R8, R9 -, R11 및 R12는 앞서 정의된 바와 같고, R10은
아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들어 피리딜, 예컨대, 피리드-2-일)이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로, 1 이상의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의 치환되는 것이거나; 또는
헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고;
(v) R4는 1 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), 히드록시 및/또는 다른 아릴로 임의 치환된 페닐이고;
(vi) R5는 H이고;
(vii) R6은 H이다.
본원에서 달리 특정하거나 또는 명시하지 않으면, 하기 용어들은 본원에서 다음과 같은 의미를 갖는다:
(a) 본원에서 사용하는 용어 "알킬"은 포화 또는 불포화된 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 탄소 원자수가 1 내지 6이며, 선형이거나 분지형일 수 있고, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 히드록시 또는 카르복시로 임의로 단일, 이중, 또는 삼중 치환될 수 있다.
(b) 본원에서 사용하는 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화된 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 3 내지 8 탄소 원자를 포함하는데, 이중에서 적어도 일부는 비방향족 단환 또는 이환, 또는 가교된 환형 구조를 형성하며, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 히드록시, 또는 카르복시로 임의 치환될 수 있다. 시클로알킬은 N 및 O 및/또는 S에서 선택된 1 이상의 원자를 임의로 함유하며, 상기 시클로알킬은 또한 헤테로시클로알킬일 수 있다.
(c) "헤테로시클로알킬"은, 달리 언급하지 않으면, 포화 또는 불포화된 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게 포화되고, 바람직하게는 3 내지 9 탄소 원자를 포함하는데 이중 적어도 일부는 비방향족 단환, 또는 이환, 또는 가교된 환형 구조를 형성하고, 여기서 1 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 히드록시 또는 카르복시로 임의 치환될 수 있다.
(d) 본원에서 사용되는 "아릴"은 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시, 또는 부가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된, 단환 또는 이환 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(e) 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 그 방향족 고리를 구성하는 원자 중 1 이상이 탄소보다는 황 또는 질소인 방향족 모이어티, 예를 들어, 피리딜 또는 티아디아졸릴이고, 예를 들어, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 카르복시로 임의 치환될 수 있다.
(f) E가 페닐렌인 경우, 번호화는 다음과 같다:
Figure pct00038
(g) 치환기가 "엔"으로 종결되는 경우, 예를 들어 알킬렌, 페닐렌 또는 아릴알킬렌인 경우, 상기 치환기는 2개의 다른 치환기에 연결되거나 또는 가교된다는 것을 의미한다. 따라서, 메틸렌은 -CH2-를 의미하는 것이고 페닐렌은 -C6H4-을 의미하며 아릴알킬렌은 -C6H4-CH2- 또는 -CH2-C6H4-를 의미하는 것이다.
(h) 언급시 용이함을 위해, 본 발명의 화합물의 피롤로-피리미딘 코어 상의 원자는 달리 언급하지 않으면, 하기에 표시한 번호화에 따라 번호를 매긴다.
Figure pct00039
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 산부가 염으로서 존재할 수 있다. 본원에서 달리 언급하지 않으면 "본 발명의 화합물" 등의 표현은 임의 형태, 예를 들어 유리 형태 또는 산부가 염 형태, 또는 화합물이 산성 치환기를 함유하는 경우에는, 염기 부가 염 형태인, 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 1.11. 127 중 어느 화합물, 화학식 I(i) 또는 I(ii)의 화합물, 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 2.1-2.24 중 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 약물로서 사용하고자 하므로, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약학 용도에 적합하지 않은 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 유리 형태 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 단리 또는 정제하는데 유용할 수 있으므로, 그 역시 포함시킨다.
본 발명의 화합물은 일부 경우에, 프로드러그 형태로도 존재할 수 있다. 프로드러그 형태는 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 히드록시 또는 카르복시 치환기를 함유하는 경우, 이들 치환기는 생리적으로 가수분해되고 허용되는 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 "생리적으로 가수분해되고 허용되는 에스테르"는 생리 조건 하에서 가수분해되어, 투여되는 용량에서 그 자체로 생리적으로 용인되는 산(본 발명의 화합물이 히드록시 치환기를 갖는 경우) 또는 알콜(본 발명의 화합물이 카르복시 치환기를 갖는 경우)을 생성시키는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 히드록시 기를 함유하는 경우, 예를 들어, 화합물-OH인 경우, 이러한 화합물의 아실 에스테르 프로드러그, 즉 화합물-O-C(O)-C1-4알킬은 체내에서 가수분해되어 한쪽에는 생리적으로 가수분해되는 알콜(화합물-OH) 다른쪽에는 산(예를 들어, HOC(O)-C1 - 4알킬)을 형성시킬 수 있다. 다르게, 본 발명의 화합물이 카르복실산을 함유하는 경우, 예를 들어 화합물-C(O)OH인 경우, 이러한 화합물의 산 에스테르 프로드러그, 화합물-C(O)O-C1 - 4알킬은 가수분해되어 화합물-C(O)OH 및 HO-C1 - 4알킬을 형성시킬 수 있다. 따라서, 인지되는 바와 같이, 이 용어는 통상의 약학적 프로드러그 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이하에 열거되는 질환 및 질병의 치료(특히 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성으로 특징되는 질환, 예컨대 파킨슨병, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, ADHD, 하지불안 증후군, 우울증, 정신분열증의 인지 장애, 기면증, 및 프로게스테론-신호전달 증가로 개선시킬 수 있는 질환 예컨대 여성 성기능 장애), 또는 정신병 또는 녹내장 등과 같은 질환 또는 질병의 치료)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 목록은 완전히 열거된 것이 아니며 이하에 열거한 바와 같은 다른 질환 및 질병을 포함시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 1.11.127 중 어느 화합물, 또는 화학식 I(i) 또는 I(ii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.24 중 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기술하고 예시한 바와 같은 방법 및 그와 유사한 방법 그리고 화학 분야에 공지된 방법을 이용해 제조될 수 있다. 이러한 방법들은, 이에 제한되는 것은 아니고, 이하에 기술된 것들을 포함한다. 시판되지 않는 경우, 이들 방법을 위한 출발 물질들은 공지된 화합물의 합성법과 유사하거나 또는 비슷한 기술을 이용하는 화학 분야에서 선택된, 절차들을 통해 제조될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물을 위한 중간체 및 출발 물질은 PCT/US2007/070551에 기술된 방법 및 공정들에 의해 제조될 수 있다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다.
본 발명의 화합물은 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 및 라세미체를 비롯하여, 그들의 다형체, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 발명의 범주에 속하는 일부 개별 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합의 표현은 이중 결합의 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함시키는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 범주에 속하는 일부 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 임의의 광학적으로 순수한 입체이성질체를 비롯하여 입체이성질체의 임의의 조합의 사용을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 이의 안정 및 불안정 동위원소를 포함하고자 한다. 안정한 동위원소는 동일 종의 풍부한 핵종(즉, 원소)과 비교하여 1개의 추가 중성자를 함유하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지되고, 또한 그러한 화합물은 비동위원소 유사체의 약물동태학 측정을 위한 활용성을 가질 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일정 위치에 있는 수소 원자를 중수소(비방사성의 안정한 동위원소)로 치환할 수 있다. 공지된 안정한 동위원소의 예는 이에 제한되는 것은 아니고, 중수소, 13 　C,　15 　N,　18 　O를 포함한다. 다르게, 불안정한 동위원소는 동일종의 풍부한 핵종(즉, 원소)과 비교하여 부가의 중성자를 함유하는 방사성 동위원소로서, 예를 들어, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F으로 I, C 및 F의 상응하는 풍부한 종을 치환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 동위원소의 다른 예로는 11C 동위원소가 있다. 이들 방사성 동위원소는 본 발명의 화합물의 방사성-영상화 및/또는 약물동태학 연구에 유용하다.
융점은 보정되지 않고 (dec)는 분해를 의미한다. 온도는 섭씨 도(℃)로 나타내고; 달리 언급하지 않으면, 작업은 실온 또는 대기 온도, 즉 18-25℃ 범위에서 수행한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔판 상에서 수행한다. NMR 데이타는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 표시되는, 주요 진단성 양성자의 델타값으로 제공된다. 신호 형태에 대해서는 통상의 약어가 사용된다. 결합 상수(J)는 Hz로 표시된다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 최소 질량 주요 이온은, 동위원소 분할로 복수의 질량 스펙트럼 피크가 생성되는 경우의 분자에 대해 기록한다. 용매 혼합물 조성은 부피 비율 또는 부피 백분율로서 제공된다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 진단성 신호만 기록한다.
용어 및 약어:
BuLi = n-부틸리튬
ButOH = tert-부틸 알콜,
CAN = 암모늄 세륨(IV) 니트레이트,
DIPEA = 디이소프로필에틸아민,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMSO = 디메틸 술폭시드,
Et2O = 디에틸 에테르,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
equiv. = 당량,
h = 시간,
HPLC =고성능 액상 크로마토그래피,
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
MeOH = 메탄올,
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NaHCO3 = 중탄산나트륨,
NH4OH = 수산화암모늄,
Pd2(dba)3 = 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)
PMB = p-메톡시벤질,
POCl3 = 옥시염화인,
SOCl2 = 염화티오닐,
TFA = 트리플루오로아세트산,
THF = 테트라헤드로푸란.
본 발명의 합성 방법을 이하에 예시한다. R 기에 대한 의미는 달리 언급하지 않으면 화학식 I에 대해 상기 기재한 바와 같다.
본 발명의 측면에서, 화합물 (I)-A 및 (I)-B는 1-A 및 1-B의 화합물 각각을, 실온에서 또는 가열하면서, 예를 들어 용매 예컨대 DMF 중 R3-X, 및 염기 예컨대 K2CO3 또는 탄산세슘과 반응시켜 형성시킬 수 있다:
Figure pct00040
Figure pct00041
상기에서, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같고; X는 이탈기 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
다르게, 화합물 (I)-A 및 (I)-B는 1-C 및 1-D의 화합물 각각을 예를 들어, 가열하면서 순 조건에서 또는 용매 예컨대 DMF 중 R4R5NH와 반응시켜 합성시킬 수 있다. 1-C 또는 1-D를 우선 R4NH2와 반응시켜 1-E 또는 1-F를 제공하고, 이어서 1-E 또는 1-F를 R5-X와 반응시켜 (I)-A 또는(I)-B를 제공한다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
상기에서, 모든 치환기는 앞서 정의한 바와 같고; X는 이탈기 예컨대 할로겐 기이다.
예를 들어, Q가 C(=O)이고 X가 클로로 기인 화합물 1-C는 예를 들어, 강염기 또는 리튬 시약 예컨대 LiHMDS 존재 하에서 염소화 시약 예컨대 헥사클로로에탄과 화합물 1-G를 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, Q가 C(=O)이고 X가 클로로 기인 화합물 1-D는, 예를 들어, 화합물 1-H을 용매 예컨대 CCl4 중 염소화 시약 예컨대 NCS와 반응시켜 제조할 수 있다. 때때로, R3은 보호기 예컨대 파라-메톡시벤질(PMB) 기일 수 있다. 이러한 상황에서, R3으로 PMB 치환기를 갖는 화합물 1-C 또는 1-D는 TFA/TFMSA 등과 같은 시약을 이용해 탈보호화된 후, 1-C 또는 1-D 유사체의 신속한 합성을 위한 염기성 조건 하에서 상이한 R3-L와 반응될 수 있다.
Figure pct00046
Figure pct00047
화합물 (I)-G 및 (I)-H는 (I)-I 및 (I)-J의 화합물 각각을, 실온에서 또는 가열하면서, 예를 들어 용매 예컨대 DMF 중 R3-L 및 염기 예컨대 K2CO3와 반응시켜 형성시킬 수 있다:
Figure pct00048
Figure pct00049
상기에서 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같고; L은 이탈기 예컨대 할로겐 기이다.
(1,3-임의 치환된)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 코어, 예를 들어 중간체 2는 (1,3-임의 치환된)-피리미딘-2,4-디온, 예를 들어, 중간체 1을, 예를 들어, 수소화나트륨 및 파라-톨루엔설포닐메틸 이소시아니드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00050
다르게, (1,3-임의 치환된)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 코어, 예를 들어, Q가 C(=O)인 중간체 2는 (1,3-임의 치환된)-피리미딘-2,4-디온, 예를 들어, 중간체 1을 예를 들어, 강염기 예컨대 수소화나트륨, 및 용매 예컨대 THF 중 시약 예컨대 TsCHR6NC와 반응시켜 제조될 수 있다. 다르게, 중간체 1을 파라-톨루엔설포닐메틸 이소시아니드와 반응시켜 피롤 고리를 구성시키고, 치환기 R6는 이후의 단계들에서 도입시킬 수 있다.
Figure pct00051
중간체 3-A 및 3-B는 화합물 2-A 및 2-B를, 실온에서 또는 가열하면서, 예를 들어 용매 예컨대 DMF 중 R3-X, 및 염기 예컨대 K2CO3 또는 탄산세슘과 반응시켜 형성될 수 있다.
Figure pct00052
Figure pct00053
X가 할로, 예를 들어, Cl, Br 또는 I인 화합물 4-A 및 4-B는 화합물 3-A 및 3-B를 할로겐화시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 4-A는 화합물 3-A를, 실온 또는 저온에서, 예를 들어, 용매 예컨대 THF 중 N-클로로숙신이미드(NCS), 헥사클로로에탄, N-브로모숙신이미드(NBS), N-요오도숙신이미드(NIS) 또는 I2, 및 염기 예컨대 LiHMDS, LDA 또는 BuLi와 반응시켜 형성될 수 있다. 화합물 4-B는 예를 들어, 화합물 3-B를 용매 예컨대 CCl4 중 염소화 시약 예컨대 NCS와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00054
Figure pct00055
다음으로, Q가 C(=O)인 화합물 (I)-A 및 (I)-B는 4-A 및 4-B의 화합물 각각을, 고온에서, 예를 들어 HN(R4)(R5)와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 산 예컨대 트리클로로아세트산(TCA)의 촉매량을 부가하여 가속시킬 수 있다.
Figure pct00056
Figure pct00057
다르게, 화합물 5-A 또는 5-B는 가열하면서 염기 조건 하에 4-A 또는 4-B를 R4NH2 또는 R5NH2로 아민화시켜 IIIc 또는 IVd를 제공하고, 이어서 IIIc 또는 IVd를 염기성 조건 하에서 R5-L 또는 R4-L와 반응시켜 화합물 5-A 또는 5-B를 제공하여 형성시킬 수 있다.
Figure pct00058
Figure pct00059
상기에서 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같고; L은 이탈기 예컨대 할로겐 기이다.
화합물 5-A 또는 5-B는 또한 보호된 중간체 6-A 또는 6-B로부터 합성될 수 있다. 탈보호화 이후, 얻어진 중간체 7-A 또는 7-B를 실온에서 또는 가열하면서, 용매 예컨대 DMF 중 R2-L, 및 염기 예컨대 K2CO3과 반응시켜 화합물 5-A 또는 5-B을 제공할 수 있다.
Figure pct00060
Figure pct00061
상기에서 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같고; L은 이탈기 예컨대 할로겐 기이며; P2는 보호기, 예컨대 파라-메톡시 벤질(PMB) 기이다.
다음으로, 본 발명의 4-티옥소화합물, 예를 들어, Q가 C(=S)인 화학식 (I)의 화합물은 염기, 예를 들어 피리미딘 존재 하에 마이크로웨이브 바이알에서 P4S10와 화합물 5-A 또는 5-B를 반응시키고, 혼합물을 고온, 예를 들어, 마이크로웨이브에서, 예를 들어 약 150℃로 가열하여 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 앞서 기술한 바와 같은 본 발명의 4-티옥소화합물, 예를 들어, Q가 C(=S)인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 예를 들어, 이 방법은 염기, 예를 들어 피리딘 존재하에서, 화학식 I의 임의 치환된 3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2(6H)-온을 P4S10과 반응시키는 단계, 및 반응 혼합물을 고온, 예를 들어 > 50℃로, 예를 들어, > 100℃로, 예를 들어, > 150℃로, 예를 들어, 마이크로웨이브에서, 약 150℃로 가열시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 4-이미노 화합물, 예를 들어, Q가 C(=N(R6))인 화학식(I)의 화합물, 또는 Q가 C(=N(R7))인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 THF 등과 같은 용매 중에, HgCl2의 존재하에서 4-티옥소 유도체를 NH2(R6), 또는 Q가 C(=N(R7)인 화학식 II와 반응시키고, 반응 혼합물을 고온, 예를 들어 마이크로웨이브에서, 예를 들어 약 110℃로 가열시킴으로써, 4-티옥소 유도체(즉, Q가 X(=S)인 화학식 I의 화합물)로부터 전환될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 4-이미노 화합물, 예를 들어 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 Q가 C(=N(R6))인 화학식 I의 화합물, 또는 Q가 C(=N(R7))인 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 예를 들어, 용매 예컨대 THF 중에, HgCl2 존재 하에서 Q가 C(=N(R7))인 화학식 II 또는 NH2(R6)와, Q가 C(=S)인 화학식 I의 화합물을 반응시키는 단계, 및 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서, 예를 들어 > 50℃로, 예를 들어, > 75℃로, 예를 들어, > 100℃로, 예를 들어, 마이크로웨이브에서 약 110℃로 가열시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 Q가 CH2인 화학식(I)의 화합물은 또한, 화합물 5-A 또는 5-B를 환원제, 예를 들어, 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H), 수소화리튬알루미늄, 수소화붕산나트륨, 바람직하게, DIBAL-H와 반응시켜 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화합물 5-A 또는 5-B를 환원제, 예를 들어, 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H), 수소화리튬알루미늄, 수소화붕산나트륨, 바람직하게, DIBAL-H와 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물, 예를 들어, Q가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 방법
본 발명의 화합물은 예를 들어, 도파민 및 산화질소(NO) 등과 같은, 환형 뉴클레오티드 합성 유도인자의 수준 저하 또는 억제에 기인한 cAMP 및 cGMP의 발현 감소 또는 PDE1의 발현 증가 결과로서, cAMP 및 cGMP 매개 경로가 파괴 또는 손상된 것을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 유용하다. PDE1B에 의한 cAMP 및 cGMP의 분해를 방지하여, 세포내 cAMP과 cGMP의 수준을 증가시킴으로써, 본 발명의 화합물은 환형 뉴클레오티드 합성 유도인자의 활성을 강화시킨다.
본 발명은 하기 병태 중 어느 1 이상을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 1-1.127 중 어느 하나에 따른 화합물의 유효량, 또는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 1-1.127 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법을 제공한다: 다른 측면에서, 본 발명은 하기 개시된 병태의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 앞서 기술된 바와 같은, 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.24 중 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다:
(i) 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애를 포함하는, 신경퇴행성 질환;
(ii) 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 질환, 불안증, 수면 장애, 예를 들어, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증 및 약물 중독을 포함하는, 정신 장애;
(iii) 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및 성기능 장애를 포함하는, 순환 및 심혈관 질환;
(iv) 호흡기 및 염증성 질환과, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 알레르기성 비염을 포함하는, 호흡기 및 염증성 질환;
(v) PDE1 발현 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는
(vi) 저하된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 구체예에서는, PDE1 억제제를 단독 치료제로서 사용할 수 있지만, 다른 활성제와 조합하여 사용하거나 또는 공동투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 기면증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 하기 (i) 및 (ii)의 화합물의 치료 유효량을 동시에, 순차적으로, 또는 동시발생적으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 더 포함한다:,
(i) 본 발명의 PDE1 억제제, 예를 들어, 화학식 I 또는 1.1-1.127, 또는 I(i) 또는 I(ii) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및
(ii) 각성을 촉진하거나 또는 수면을 조절하는 화합물, 예를 들어, (a) 중추신경계 자극제-암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민 및 페몰린; (b) 모다피닐; (c) 항우울제, 예를 들어, 삼환계(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민 및 프로트립틸린 포함) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴 및 셀트랄린 포함); 및/또는(d) 감마 히드록시부티레이트(GHB)에서 선택된 화합물.
다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 앞서 기술한 바와 같은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 PDE1 억제제는 약학 조성물 형태로 존재한다. 또다른 구체예에서, 본원에 앞서 기술한 바와 같은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법은, 단독 치료제로서, 또는 다른 활성제와 공동투여를 위해 조합해 사용하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 본원에 앞서 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.24의 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132의 어느 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 증강에 의해 완화될 수 있는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1-1.127 또는 화학식 I, I(i) 또는 I(ii)의 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 상기 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.24 중 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 치료 방법을 제공한다. 프로게스테론 신호전달의 증강에 의해 완화시킬 수 있는 질환 또는 병태는, 이에 제한되는 것은 아니고, 여성 성기능 장애, 속발성 무월경증(예를 들어, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증), 월경전 증후군, 조산, 불임증, 예를 들어 반복적인 유산으로 인한 불임증, 불규칙한 월경 주기, 비정상적 자궁 출혈, 골다공증, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 및 갑상선기능저하증을 포함한다. 예를 들어, 프로게스테론 신호전달을 증강시킴으로써, PDE1 억제제는, 자궁 내벽에 대한 영향을 통해 난자 착상을 촉진하고, 임신에 대한 면역 반응이나 저프로게스테론 기능에 기인해 유산하는 경향이 있는 여성에서 임신이 지속되도록 도움을 주는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 신규 PDE1 억제제는 또한, 예를 들어 에스트로겐-유발된 자궁내막 이상증식증과 암종, 및 폐경후 여성에서 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴을 조합하여 투여하는, 호르몬 대체 요법의 효능을 향상시키는데도 유용할 수 있다. 본 발명의 방법은 동물 육종, 예를 들어, 교배시키려는 인간외 암컷 포유동물에서 성적 수용성 및/또는 발정을 유도시키는데 유용하다.
이러한 구체예에서, PDE1 억제제는 전술한 치료 또는 예방 방법에서 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하여 또는 공동투여용으로, 예를 들어 호르몬 대체 요법과 함께 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 증강을 통해 완화시킬 수 있는 질환을 치료하는 방법을 더 포함하고, 이 방법은 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의,
(i) PDE1 억제제, 예를 들어, 화학식 1.1-1.127 또는 화학식 I 중 어느 하나에 따른 화합물, 및
(ii) 예를 들어, 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예를 들어, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예를 들어, 프로게스틴)에서 선택되는, 호르몬
의 치료 유효량을 동시에, 순차적으로, 또는 동시발생적으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 PDE1 억제제가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 상기 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.24 중 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물인, 상기 기술된 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포내 신호전달 활성을 증강 또는 강화시키기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양과 상기 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함한다. 본 발명은 또환 세포 또는 조직에서 도파민 1 세포내 신호전달 활성을 증강 또는 강화시키기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 PDE1 활성, 예를 들어 PDE1A 또는 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한, 유리 형태 또는 염 형태의 상기 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.24 중 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물의 양과 상기 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직에서 프로게스테론 신호전달 활성을 증강 또는 강화시키기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양과 상기 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 PDE1-관련, 특히 PDE1B-관련 질병, 도파민 D1 수용체 세포내 신호전달 경로 질병, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 증강을 통해 완화시킬 수 있는 질병을, 그 치료를 필요로하는 환자에서, 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 PDE1B를 억제하는 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 PDE1B 활성은 DARPP-32 및/또는 GluR1 AMPA 수용체의 인산화를 조정한다. 유사하게, 본 발명은 PDE1-관련, 특히 PDE1B-관련 질병, 도파민 D1 수용체 세포내 신호전달 경로 질병, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 증강을 통해 완화될 수 있는 질병을, 그 치료를 필요로하는 환자에서, 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 앞서 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 2.1-2.24 중 어느 화합물, 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 녹내장 또는 안압 상승을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자의 눈에, 안과적으로 적합한 담체 중, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 본 발명의 포스포디에스테라제 I형(PDE1) 억제제의 치료 유효량을 국소 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 이 치료는 대안적으로 전신 요법을 포함할 수 있다. 전신 요법은 예를 들어, 경구 투여법, 또는 직접 혈류에 도달할 수 있는 치료를 포함한다.
본 발명은 PDE1 억제제를 포함하는 국소 안과 용도를 위한 약학 조성물; 예를 들어 안과적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하거나 또는 공동으로, 유리 형태 또는 안과적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제를 포함하는 안과 용액, 현탁액, 크림 또는 연고를 제공한다.
경우에 따라, PDE1 억제제는 녹내장 또는 안압 상승의 치료에 유용한 제2 약물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 2종의 활성제가 투여되는 경우, 각 제제의 치료 유효량은 단일요법으로서 활성에 요구되는 양보다 낮을 수 있다. 따라서, 역치이하의 양(즉, 단일요법 효능에 필요한 수준보다 낮은 양)이 치료에 유효한 것으로 여겨질 수 있고 또한 유효량으로서 달리 언급될 수도 있다. 또한, 작용 기전이 다르고, 부작용 프로파일이 다른 상이한 제제를 투여하는 장점은 어느 한 제제 또는 그 둘 모두의 용량과 부작용을 줄일 수 있다는 점을 비롯하여, 단일요법으로서의 그 활성을 증강시키거나 또는 강력화시킬 수 있다는 점이다.
따라서, 본 발명은 녹내장 및 안압 상승에서 선택된 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자에게, 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 유효량, 예를 들어, 역치이하의 양을, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제의 유효량, 예를 들어 역치이하의 양과 동시발생적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 조합된, PDE1 억제제의 양과 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 양이 상기 병태를 치료하는데 유효하게 되는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 제제 중 하나 또는 둘 모두를 눈에 국소 투여한다. 따라서, 본 발명은 PDE1 억제제의 유효량과, 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 감소된 용량을 동시발생적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하여 녹내장 또는 안압 상승 치료의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러나, 국소 투여법 이외의 방법, 예컨대 전신 치료 투여법도 이용할 수 있다.
PDE1 억제제와 조합하여 사용하기 위한 선택적인 부가 제제 또는 제제들은, 예를 들어 대체로 점적되는 프로스타글란딘, 필로카르핀, 에피네프린, 또는 예를 들어 티몰롤을 이용하는 국소 베타-차단제 치료를 비롯하여, 전신투여되는 탄산탈수효소의 억제제, 예를 들어 아세타졸라미드를 포함하는 현존 약물에서 선택될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제 예컨대 파이소스티그민 및 에코티오페이트도 적용될 수 있고 필로카르핀과 유사한 효능을 갖는다. 따라서 녹내장을 치료하는데 현재 허용되는 약물은 예를 들어, 하기 1-7을 포함한다:
1. 수양액의 포도막공막 유출을 증가시키는, 프로스타글란딘 유사체 예컨대 라타노프로스트(잘라탄), 비마토프로스트(루미간) 및 트라보프로스트(트라바탄). 비마토프로스트는 섬유주 유출도 증가시킨다.
2. 모양체에 의한 수양액 생성을 감소시키는, 국소 베타-아드레날린작용성 수용체 길항제 예컨대 티몰롤, 레보부놀롤(베타간), 및 베탁솔롤.
3. 수양액 생성을 감소시키고 포도막공막 유출을 증가시키는, 이중 기전으로 작용하는, 알파2-아드레날린작용성 작동제 예컨대 브리모니딘(알파간).
4. 아마도 베타2-작동제 작용에 의하여, 가능하게는 포도막공막 유출 경로를 통해 그리고 섬유주를 통해 수양액 유출을 증가시키는, 선택성이 덜한 교감신경흥분제 예컨대 에피네프린 및 디피베프린(프로핀).
5. 모양체근을 수축시키고, 섬유주를 팽팽하게 하며 수양액 유출을 증가시켜 작용하는, 축동제(부교감신경흥분제) 예컨대 필로카르핀.
6. 모양체에서 탄산탈수효소를 억제하여 수양액 분비를 저하시키는, 탄산탈수효소 억제제 예컨대 도르졸라미드(트루솝트), 브린졸라미드(아좁트), 아세타졸라미드(디아목스).
7. 녹내장 및 지연성 위 배출을 치료하는데도 역시 사용되는, 파이소스티그민.
예를 들어, 본 발명은 본 발명의 PDE1 억제제, 및 (i) 프로스타노이드, 우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 또는 비마토프로스트; (ii) 알파 아드레날린작용성 작동제 예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘, 또는 디피베프린 및 (iii) 무스카린 작동제, 예컨대 필로카르핀에서 선택된 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 안과적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 공동으로, 유리 형태 또는 안과적으로 허용되는 염 형태인, 본 발명의 PDE1 억제제와 비마토프로스트, 아브리모니딘, 브리모니딘, 티몰롤, 또는 이의 조합을 함께 포함하는 안과 조제물을 제공한다. 그러나, 조합을 선택하는 것 이외에도, 당분야의 숙련가는 적절한 선택적 수용체 아형 작동제 또는 길항제를 선택할 수 있다. 예를 들어, 알파 아드레날린작용성 작동제용으로, 알파 1 아드레날린작용성 수용체에 선택적인 작동제, 또는 알파2 아드레날린작용성 수용체에 선택적인 작동제 예컨대 브리모니딘을 선택할 수 있다. 베타-아드레날린작용성 수용체 길항제용으로, 적절한 치료 용도에 따라서, β1, 또는 β2, 또는 β3에 선택적인 길항제를 선택할 수 있다. 또한, 특정 수용체 아형 예컨대 M1-M5에 선택적인 무스카린 작동제를 선택할 수도 있다.
PDE1 억제제는 안과 용액, 크림 또는 연고를 포함하는, 안과 조성물 형태로 투여될 수 있다. 안과 조성물은 부가적으로 안압 강하제를 포함할 수 있다.
또다른 예에서, 본원에 개시된 PDE-1 억제제는 비마토프로스트 안과 용액, 브리모니딘 타르트레이트 안과 용액, 또는 브리모니딘 타르트레이트/티몰롤 말레에이트 안과 용액일 수 있는 안압 강하제의 역치이하량과 조합될 수 있다.
상기 언급된 방법들 이외에도, 놀랍게도, 본 발명은 PDE1 억제제가 정신병, 예를 들어, 정신병적 증상 예컨대 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 두서없는 말투와 사고로 특징되는 임의의 병태, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증을 치료하는데 유용하다는 것을 발견하였다. 임의의 이론에 한정시키려는 의도없이, 전형 및 비전형적인 항정신병 약물 예컨대 클로자핀은 주로 도파민 D2 수용체에서 그들이 길항적 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 그러나, PDE1 억제제는 주로 도파민 D1 수용체에서 신호전달을 증강시키는 작용을 한다. D1 수용체 신호전달을 증강시킴으로써, PDE1 억제제는 다양한 뇌영역, 예를 들어 중격의지핵 뉴런 및 전두엽 피질에서 NMDA 수용체 기능을 증가시킬 수 있다. 이러한 기능 증강은 예를 들어, NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체에서 볼 수 있고, 예를 들어, Src 및 키나제의 단백질 키나제 A 패밀리의 활성화를 통해 일어날 수 있다.
따라서, 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증을 치료하는 새로운 방법을 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인, 본 발명의 포스포디에스테라제-1(PDE1) 억제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
PDE1 억제제는 전술한 치료 또는 예방 방법에서 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하거나 또는 공동투여하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 또는 조증을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자에게, 하기 (i), 및 (ii)의 치료 유효량을 동시에, 순차적으로 또는 동시발생적으로 투여하는 것을 포함한다:
(i) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, PDE1 억제제; 및
(ii) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의,
항정신병제, 예를 들어,
전형적 항정신병제, 예를 들어,
부티로페논, 예, 할로페리돌(할돌, 세레나스), 드로페리돌 (드로펩탄);
페노티아진, 예, 클로르프로마진(토라진, 라르각틸), 플루페나진(프롤릭신), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 티오리다진(멜라릴, 멜레릴), 트리플루오페라진(스텔라진), 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진(베스프린), 레보메프로마진(노지난), 프로메타진(페네르간), 피모지드(오랍);
티오잔텐, 예, 클로르프로틱센, 플루펜티옥솔(데픽솔, 플루안솔), 티오틱센(나반), 주클로펜틱솔(클로픽솔, 아큐파스);
비전형적 항정신병제, 예를 들어,
클로자핀(클로자릴), 올란자핀(지프렉사), 리스페리돈(리스페르달), 케티아핀(세로켈), 지프라시돈(제오돈), 아미설피드(솔리안), 팔리페리돈(인베가), 아리피프라졸(아필리피), 비페프루녹스; 노르클로자핀.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 정신분열증, 기면증, 녹내장 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 속눈썹을 연장 또는 육모시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자의 눈에, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인, 본 발명의 PDE1 억제제의 유효량을, 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트의 유효량과, 동시발생적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것에 의한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 외상성 뇌손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염인, 본 발명의 PDE1 억제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 외상성 뇌손상(TBI)은 병소 및 미만성 뇌손상 둘 모두를 포함하여, 원발성 손상과 속발성 손상을 포함한다. 속발성 손상은, 염증 반응에 의해 야기되거나 악화되고 초기(원발성) 손상 이후에 진행되는, 개별 세포하 프로세스(예를 들어, 반응성 산소종에 의한 독성, 글루타메이트 수용체의 과자극, 칼슘의 과도한 유입 및 염증성 상향조절 등)로부터 발생된, 다발성의, 평행한, 상호작용적이고 상호의존적인 생물학적 반응의 캐스캐이드이다. 비정상적인 칼슘 항상성은 회색질과 백색질에서 속발성 손상의 진행에 있어 핵심적 성분인 것으로 여겨진다. TBI의 리뷰를 위해, 문헌 [Park et al., CMAJ(2008) 178(9):1163-1170]을 참조하며, 그 내용을 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다. 실험들은 cAMP-PKA 신호전달 캐스캐이드가 TBI 이후에 하향조절되고, cAMP 수준을 상승 또는 회복시키기 위한 PDI IV 억제제 예컨대 롤리프람의 치료가 TBI 이후 염증을 감소시키고 조직병리학적 결과를 개선시키는 것을 보여주었다. 본 발명의 화합물은 cAMP 및/또는 칼슘 수준을 조절하는데 유용한 PDE1 억제제이므로, 이들 화합물은, 예를 들어 외상성 뇌손상 이후 cAMP 수준 및/또는 칼슘 항상성을 회복시켜, TBI의 치료에도 유용할 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한 하기 (i)-(iv)를 제공한다:
(i) 약물로서, 예를 들어 상기에 기술한 바와 같은 임의 질환 또는 병태의 치료 또는 임의의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물,
(ii) 상기에 기술한 바와 같은 임의의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도,
(iii) 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하거나 또는 공동으로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및
(iv) 상기에 기술한 바와 같은 임의의 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하거나 또는 공동으로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
따라서 본 발명은 하기 질환의 치료 또는 예방 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다: 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 질환, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및/또는 알레르기성 비염을 비롯하여, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선기능저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과형성증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서의 낮은 cAMP 및/또는 cGMP 수준(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 낮은 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증가에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태.
본 발명은 또한, 하기 a)-c)의 치료 또는 예방 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용디는 염 형태인, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다:
a) 녹내장 또는 안압 상승,
b) 정신병, 예를 들어, 정신병적 증상, 예컨대 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 두서없는 말투와 사고로 특징되는 임의의 병태, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증,
c) 외상성 뇌손상.
어구 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 PDE1 억제제"는 유리 형태 또는 염 형태인, 본원에 개시된 임의의 모든 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 1.1-1.127 중 어느 화합물, 화학식 II-A의 화합물, 화학식 II-B의 화합물, 또는 2.1-2.24 중 어느 화합물, 및 화학식 P-A 또는 P-B의 화합물, 또는 3.1-3.132 중 어느 화합물을 포함한다.
단어 "치료" 및 "치료하는"은 질환의 병인 치료를 비롯하여 질환 증상의 예방 및 치료 또는 완화를 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
치료 방법에서의 단어 " 유효량"은 특정 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 유효량을 포함시키고자 한다.
용어 "폐 고혈압"은 폐동맥 고혈압을 포함시키고자 한다.
용어 "환자"는 인간 또는 비인간(즉, 동물) 환자를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 인간과 비인간 둘 모두를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 비인간을 포함한다. 다른 구체예에서, 이 용어는 인간을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "포함하는"은 개방형으로서, 부가의, 미언급된 성분이나 방법 단계를 배제시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 파킨슨병, 기면증 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하거나 또는 공동투여용으로 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 D1 작동제, 예컨대 도파민의 활성을 강화시키므로, 이들은 예를 들어, 파킨슨병이 있는 환자의 치료시, 통상의 도파민작동성 의약, 예컨대 레보도파 및 레보도파 부가물(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작동제, 및 항콜린제와 동시에, 순차적으로, 또는 동시발생적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 PDE1 억제제, 예를 들어, 본원에 기술된 본 발명의 화합물은, 에스트로겐-유발성 자궁내막 과증식증 또는 암종의 치료 또는 호르몬 대체 요법의 효능을 증강시키도록 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 조합하여 투여될 수도 있다.
본 발명을 실시하는데 적용되는 용량은 예를 들어 치료하려는 특정 질환이나 병태, 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식, 및 소기의 요법에 따라 다양하다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입을 포함한, 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 대체로, 예를 들어 상기 기술된 바와 같은 질환의 치료에 대해, 만족할만한 결과는 약 0.01∼2.0 mg/kg에 속하는 용량으로 경구 투여시 얻어지는 것으로 지시된다. 거대 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 경구 투여용으로 지시된 1일 용량은 적절히 약 0.75 내지 150 mg의 범위로, 1일 1회, 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로, 또는 지속 방출형으로 용이하게 투여된다. 따라서, 예를 들어 경구 투여용 단위 제형은 약 0.2 내지 75 mg 또는 150 mg, 예컨대 약 0.2 또는 2.0 내지 50, 75 또는 100 mg의 본 발명의 화합물을, 이를 위한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 갈레노스 분야에서 알려진 통상의 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용해 제조할 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액제, 현탁제 등을 포함할 수 있다.
실시예
본 발명의 다양한 화합물을 합성하는 방법을 이하에 예시한다. 본 발명의 다른 화합물 및 그의 염은 이하에 유사하게 기술하는 바와 같은 방법 및/또는 상세한 설명에 대체적으로 기술한 것과 유사한 방법 및 화학 분야에 공지된 방법을 이용해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 2009년 8월 21일 출원된 미국 가출원 제61/235,888호에 개시된 일반 또는 특정 합성 방법을 이용해 제조될 수 있으며, 상기 문헌의 내용을 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다.
실시예 1:
6-(4-(6- 플루오로피리딘 -2-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -7-( 페닐아미노 )-1H-피 롤로[3,4-d]피리미 딘-2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00062
1) 1-이소부틸-3- 메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온
DMF(30 mL) 중 3-메틸우라실(3.0 mg, 23.8 mmol), 요오드화이소부틸(7 mL, 60 mmol) 및 탄산세슘(11.6 g, 35.7 mmol)의 현탁액을 주말 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 처리한 후, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 실리카겔 단컬럼을 통해 여과하였다. 여과물을 건조 농축시켜 회백색 고체로서 생성물을 얻고, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS(ESI) m/z 183.1 [M+H]+.
2) 1-이소부틸-3- 메틸 -1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
수소화나트륨(95%, 1.74 g, 69 mmol)을 20 mL의 무수 THF에 현탁하고, 20 mL의 무수 THF 중 1-이소부틸-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(대략 23 mmol) 및 p-톨루엔설포닐메틸 이소시아니드(97%, 7.0 g, 35 mmol)의 혼합물을 0℃에서 80분간 적가하였다. 첨가 완료 후 1시간 동안 실온에서 이 혼합물을 교반한 후, 조심스럽게 물로 급랭시켰다. 이 혼합물을 50 mL의 포화 NaHCO3로 희석하고, 이어서 CH2Cl2로 5회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 연갈색 고체로서 생성물을 얻고, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS(ESI) m/z 222.2 [M+H]+.
3) 6-(4-(6- 플루오로피리딘 -2-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
무수 DMF 중 1-이소부틸-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(540 mg, 2.46 mmol), 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘(0.60 g, 2.7 mmol) 및 탄산세슘(1.6 g, 4.9 mmol)의 현탁액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 200 mL의 물로 희석한 후, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체로서 생성물을 얻었다(705 mg, 수율: 71%). MS(ESI) m/z 407.2 [M+H]+.\
4) 7- 클로로 -6-(4-(6- 플루오로피리딘 -2-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -1H-피롤로[ 3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
6-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-1-이소부틸-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(81 mg, 0.2 mmol)을 CCl4와 DMF(3/1, v/v)의 혼합물에 용해시킨 후, N-클로로숙신이미드(27 mg, 0.2 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 Biotage 마이크로웨이브에 100℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 반분취용 HPLC로 정제하여 회백식 고체로서 순수 생성물을 얻었다(50 mg, 수율 70%). MS(ESI) m/z 441.2 [M+H]+.
5) 7- 클로로 -6-(4-(6- 플루오로피리딘 -2-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
7-클로로-6-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-1-이소부틸-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(22 mg, 0.05 mmol)을 무수 CH2Cl2에 용해시킨 후, 트리클로로아세트산(8.2 mg, 0.05 mmol)을 부가하고, 이어 아닐린(14 ㎕, 0.15 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 Biotage 마이크로웨이브 장치에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 반분취용 HPLC로 정제하여 연노란색 고체로서 생성물 6 mg을 얻었다. MS(ESI) m/z 498.3 [M+H]+.
실시예 2:
6-(4-(6- 플루오로피리딘 -2-일)벤질)-3- 메틸 -1- 네오펜틸 -7-( 페닐아미노 )-1H-피 롤로[3,4-d]피리미 딘-2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00063
이 화합물의 합성 절차는 단계 1에서 요오드화이소부틸 대신 요오드화네오펜틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하다. MS(ESI) m/z 416.2 [M+H]+.
실시예 3:
1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3- 메틸 -7-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00064
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘 대신 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하다. MS(ESI) m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 4:
7-(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)-1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00065
1) 1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
무수 DMF 중 1-이소부틸-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(100 mg, 0.45 mmol), 2-(4-(브로모메틸)페닐)피리딘(160 mg, 0.65 mmol) 및 탄산칼륨(120 mg, 0.87 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 통상의 워크업이후, 얻어진 미정제 생성물을 반분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다. MS(ESI) m/z 389.2 [M+H]+.
2) 7-(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)-1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
1-이소부틸-3-메틸-6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(186 mg, 0.48 mmol)을 CCl4과 DMF의 혼합물(3/1, v/v)에 용해시킨 후, N-클로로숙신이미드(67 mg, 0.51 mmol)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 Biotage 마이크로웨이브에 100℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 반분취용 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(40 mg, 수율 20%). MS(ESI) m/z 486.2 [M+H]+.
실시예 5:
1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00066
1) 5- 클로로 -1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3- 메틸 -1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(106 mg, 0.3 mmol) 및 헥사클로로에탄(368 mg, 1.55 mmol)을 무수 THF에 용해시킨 후, THF(0.6 mL, 0.6 mmol) 중 1.0M LiHMDS를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 염화암모늄 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물 60 mg을 얻었다(수율: 51%). MS(ESI) m/z 376.1 [M+H]+.
2) 1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
5-클로로-1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(14 mg, 0.025 mmol)을 Biotage 마이크로웨이브 튜브에 위치시킨 후, 아닐린(0.5 mL, 5.4 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 180℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 반분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물 13 mg을 얻었다(수율: 81%). MS(ESI) m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 6:
6-((4-피리딘-2일)-벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00067
1) 5- 클로로 -1-이소부틸-3- 메틸 -1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
CH2Cl2(0.5 mL) 중 5-클로로-1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(14 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TFA(100 ㎕) 및 TFMSA(50 ㎕)를 부가하였다. 이 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반한 후, 조심스럽게 포화된 NaHCO3 수용액으로 염기화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z 256.1 [M+H]+.
2) 5- 클로로 -1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
무수 DMF 중 미정제 5-클로로-1-이소부틸-3-메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(0.032 mmol), 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘(9.7 mg, 0.048 mmol) 및 탄산세슘(15.6 mg, 0.048 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3 수용액으로 희석한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z 423.1 [M+H]+.
3) 6-((4-피리딘-2-일)-벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
미정제 5-클로로-1-이소부틸-3-메틸-6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(0.032 mmol)을 Biotage 마이크로웨이브 튜브에 위치시킨 후, 아닐린(0.2 mL)을 부가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물 7 mg을 얻었다(전체 수율:46%). MS(ESI) m/z 480.2 [M+H]+.
실시예 7:
1-이소부틸-3- 메틸 -7-( 페닐아미노 )-6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00068
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘 대신 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 유사하다. MS(ESI) m/z 480.2 [M+H]+.
실시예 8:
7-(3- 플루오로페닐아미노 )-1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H-피 롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00069
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘 대신 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘을 사용하고, 단계 5에서 아닐린 대신 3-플루오로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 유사하다. MS(ESI) m/z 498.2 [M+H]+.
실시예 9:
1-이소부틸-3- 메틸 -7-( 메틸(페닐)아미노 )-6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00070
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘 대신 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘을 사용하고, 단계 5에서 아닐린 대신 N-메틸 벤젠아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 유사하다. MS(ESI) m/z 494.3 [M+H]+.
실시예 10:
6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1H-피 롤로[3,4-d]피리미 딘-2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00071
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘 대신 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 470.2 [M+H]+.
실시예 11:
1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3,7-디메틸-5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00072
1) 1-이소부틸-3,7-디메틸-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
수소화나트륨(95%, 116 mg, 4.6 mmol)을 10 mL의 무수 THF에 현탁시킨 후, 5 mL의 무수 THF 중 1-이소부틸-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(300 mg, 1.65 mmol) 및 1-(p-톨루엔설포닐)-에틸 이소시아니드(413 mg, 1.98 mmol)의 혼합물에 1시간 동안 0℃에서 적가하였다. 부가를 완료한 후 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 조심스럽게 물로 급랭시켰다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시킨 후, CH2Cl2로 5회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 염기성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 247 mg의 생성물을 얻었다(수율: 64%). MS(ESI) m/z 236.1 [M+H]+.
2) 1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3,7-디메틸-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
무수 DMF 중 1-이소부틸-3,7-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(78 mg, 0.33 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(88 mL, 0.63 mmol) 및 탄산세슘(344 mg, 1.06 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 30 mL의 물로 희석한 후, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 110 mg의 생성물을 얻었다(수율: 93%). MS(ESI) m/z 356.2 [M+H]+.
3) 5- 클로로 -1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3,7-디메틸-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3,7-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(103 mg, 0.29 mmol) 및 헥사클로로에탄(400 mg, 1.7 mmol)을 무수 THF에 용해시킨 후, THF(1.4 mL, 1.4 mmol) 중 1.0M LiHMDS를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 염화암모늄 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(수율:64%). MS(ESI) m/z 390.2 [M+H]+.
4) 1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3,7-디메틸-5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
5-클로로-1-이소부틸-6-(4-메톡시벤질)-3,7-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온(12 mg, 0.03 mmol)을 Biotage 마이크로웨이브 튜브에 놓고, 아닐린(0.22 mL)을 부가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하고, 반분취용 HPLC로 정제하여 4 mg의 순수한 생성물을 얻었다. MS(ESI) m/z 447.3 [M+H]+.
실시예 12:
1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)벤질)-5-( 페닐아미노 )-1H-피롤로[ 3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00073
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘 대신 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. 얻어진 tert-부틸 2-(4-((5-클로로-1-이소부틸-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 실온에서 CH2Cl2 중 TFA로 탈보호화시켜 5-클로로-1-이소부틸-3-메틸-6-(4-(피롤리딘-2-일)벤질)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온을 얻고, 실온에서 37% 포름알데히드 수용액 및 메탄올 중 수소화붕소나트륨을 이용해 N-메틸화시켜 5-클로로-1-이소부틸-3-메틸-6-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤질)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온을 양호한 전체 수율로 얻었다. 얻어진 중간체를 실시예 6의 단계 3에 기술된 절차를 이용해 아닐린과 반응시키고 HPLC 정제한 후 순수한 생성물을 얻었다. MS(ESI) m/z 486.3 [M+H]+.
실시예 13:
1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-6-(4-(피리딘-4-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00074
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘 대신 4-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 480.3 [M+H]+.
실시예 14:
6-(4-(1H- 이미다졸 -1-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00075
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘 대신 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 469.3 [M+H]+.
실시예 15:
7-(4- 히드록시페닐아미노 )-1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H-피 롤로[3,4-d]피리미 딘-2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00076
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘 대신 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘을 사용하고, 단계 5에서 아닐린 대신 4-아미노페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하다. MS(ESI) m/z 496.2 [M+H]+.
실시예 16:
1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 메틸(페닐)아미노 )-6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00077
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 아닐린 대신 N-메틸 벤젠아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 494.3 [M+H]+.
실시예 17:
1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00078
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘 대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 471.2 [M+H]+.
실시예 18:
5-(4- 플루오로페닐아미노 )-1-이소부틸-3- 메틸 -6-(4-(피리딘-2-일)벤질)-1H-피 롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00079
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 아닐린 대신 4-플루오로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 498.3 [M+H]+.
실시예 19:
1-이소부틸-3- 메틸 -7-( 페닐아미노 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00080
이 화합물의 합성 절차는 단계 3에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘 대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하다. MS(ESI) m/z 471.2 [M+H]+.
실시예 20:
6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)벤질)-1-이소부틸-3,7-디메틸-5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00081
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 대신 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하고, 단계 3에서 헥사클로로에탄 및 LiHMDS 방법 대신 NCS 염소화 방법을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 유사하다. MS(ESI) m/z 484.3 [M+H]+.
실시예 21:
6-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)- 디온
Figure pct00082
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘 대신 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 469.3 [M+H]+.
실시예 22:
6-(4-(1H- 이미다졸 -1-일)벤질)-1-이소부틸-3- 메틸 -5-( 메틸(페닐)아미노 )-1H-피 롤로[3,4-d]피리미딘 -2,4(3H,6H)-디온
Figure pct00083
이 화합물의 합성 절차는 단계 2에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘 대신 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-이미다졸을 사용하고, 단계 3에서 아닐린 대신 N-메틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하다. MS(ESI) m/z 483.3 [M+H]+.
실시예 23
IMAP 포스포디에스테라제 분석 키트를 이용한 시험관 내에서의 PDE1B 억제성 측정
포스포디에스테라제 1B(PDE1B)는 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 5'-구아노신 모노포스페이트(5'-GMP)로 전환시키는 칼슘/칼모듈린 의존적 포스포디에스테라제 효소이다. PDE1B는 또한 변성 cGMP 기질, 예컨대 형광발광 분자 cGMP-플루오레세인을, 상응하는 GMP-플루오레세인으로 전환시킬 수도 있다. cGMP-플루오레세인으로부터 GMP-플루오레세인의 생성은 예를 들면, IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 고정화된-금속 친화성 입자 시약을 이용해 정량화할 수 있다.
간략하게, IMAP 시약은 GMP-플루오레세인에는 존재하지만 cGMP-플루오레세인에는 존재하지 않는 자유 5'-포스페이트에 높은 친화성으로 결합한다. 생성된 GMP-플루오레세인-IMAP 복합체는 cGMP-플루오레세인에 비해 크다. 거대한, 서서히 텀블링되는, 복합체에 결합된 소형 형광단은 미결합 형광단과 구별될 수 있는데, 이들이 형광발광함에 따라 방출되는 광자가 형광발광을 여기시키는데 사용된 광자와 동일한 편광성을 유지하기 때문이다.
포스포디에스테라제 분석에서, IMAP에 결합할 수 없고, 그에 따라 적은 형광발광 편광성을 보유하는, cGMP-플루오레세인이 GMP-플루오레세인으로 전환되고, 이것이 IMAP에 결합되면, 형광발광 편광성이 크게 증가된다(Δmp). 따라서, 포스포디에스테라제의 억제성은 Δmp의 감소로서 검출된다.
효소 분석
재료: 모든 화학물은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)에서 구매할 수 있지만, 예외적으로 IMAP 시약(반응 완충액, 결합 완충액, FL-GMP 및 IMAP 비드)은 Molecular Devices(Sunnyvale, CA)에서 구매할 수 있다.
분석: 3',5'-환형-뉴클레오티드-특이적 소의 뇌 포스포디에스테라제(Sigma, St. Louis, MO)를 2.5 U/mL로 50% 글리세롤을 이용해 재구성시켰다. 효소 1 유닛은 30℃에 pH 7.5에서 분 당 1.0 μmole의 3',5'-cAMP를 5'-AMP로 가수분해시킨다. 1부의 효소를 1999 부의 반응 완충액(30 μM CaCl2, 10 U/mL의 칼모듈린(Sigma P2277), 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.05% NaN3)에 부가하여 최종 농도가 1.25 mU/mL이 되게 하였다. 100% DMSO에 용해된 시험 화합물 1 ㎕가 부가된 편평바닥 96-웰 폴리스티렌 평판의 각 웰에 99 ㎕의 희석된 효소 용액을 부가하였다. 선택된 본 발명의 화합물을 혼합하고 실온에서 10분간 이 효소와 사전항온반응시켰다.
FL-GMP 전환 반응은 384웰 마이크로타이터 평판에서 1부의 기질 용액 (0.225 μM)과 4부의 효소 및 억제제 믹스를 배합하여 개시하였다. 이 반응물을 실온에 암실에서 15분간 항온반응시켰다. 384웰 평판의 각 웰에 60 ㎕의 결합 시약(1:1800 소포제 희석물이 보충된 결합 완충액 중 IMAP 비드의 1:400 희석물)을 부가하여 반응을 중지시켰다. 이 평판을 실온에서 1시간동안 항온반응시켜, IMAP 결합이 진행되어 완료되도록 하였고, 이후 Envision 멀티모드 미세평판 판독기(PerkinElmer, Shelton, CT)에 놓고 형광발광 편광성(Δmp)을 측정하였다.
감소된 Δmp로 측정되는, GMP 농도 감소는 PDE 활성 억제를 의미한다. IC50 값은 0.0037 nM 내지 80,000 nM 범위인 8 내지 16 농도의 화합물 존재 하에 효소 활성을 측정한 후 Δmp 대비 약물 농도를 좌표화하여 결정하였는데, 이는 비선형 회귀 소프트웨어(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)를 이용해 IC50 값을 추정가능하게 하였다.
PDE1 억제 활성을 확인하기 위해 본 발명의 화합물을 선택하고 이 분석법으로 시험하였다. 대체로, 예시된 본 발명의 화합물은 IC50 값이 25 μM이고, 일부는 1 μM 미만, 일부는 500 nM 미만, 일부는 200 nM 미만이었고, 일부는 PDE1A 활성을 가졌으며, 예를 들어 실시예 1-3, 5 및 6은 IC50 값이 200 nM 미만으로 나타났다.
실시예 24
암컷 래트의 성적 반응에 대한 PDE1 억제제의 효과
암컷 래트에서의 척추전만 반응에 대한 PDE1 억제제의 효과를 문헌 [Mani, et al., Science(2000) 287: 1053]에 기술된 바와 같이 측정하였다. 난소절제되고 캐뉼러삽입된 야생형 래트를 2 ㎍ 에스트로겐으로 프라이밍하고, 24시간 후 프로게스테론(2 ㎍), 본 발명의 PDE1 억제제(0.1 mg, 1.0 mg 또는 2.5 mg) 또는 참깨유 비히클(대조군)을 뇌실내(icv) 주사하였다. 이 래트들을 숫컷 래트 존재하에서 척추전만 반응에 대해 검사하였다. 척추전만 반응은 척추전만 계수((LQ = 척추전만 횟수/10 마운트 x 100)를 통해 수치화하였다. 0.1 mg으로, 본 발명의 화합물을 투여받은, 에스트로겐-프라이밍 암컷 래트에 대한 LQ는 아마도 프로게스테론을 투여받은 에스트로겐 프라이밍 래트와 유사하고, 비히클을 투여받은 에스트로겐 프라이밍 래트보다는 높아진다.

Claims (23)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의, 임의 치환된 (5- 또는 7-아미노)-3,4-디히드로-(임의로 4-옥소, 4-티옥소 또는 4-이미노)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2(6H)-온.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II-A 또는 II-B의 화합물인 화합물:
    [화학식 II-A] [화학식 II-B]
    Figure pct00084
    또는
    Figure pct00085

    상기 식에서,
    (i) Q는 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=N(R7))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
    (ii) R1 은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iii) R2는
    H,
    C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬 기는 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 히드록시로 임의 치환되며(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸프로필), 예를 들어, R2는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있고,
    N(R14)(R15)-C1 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸 또는 2-아미노프로필),
    아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 페닐 또는 벤질),
    헤테로아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 피리디닐메틸),
    C1 - 6알콕시아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질);
    -G-J이며, 여기서
    G는 단일 결합 또는 알킬렌(예를 들어, 메틸렌)이고;
    J는 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어,(1-메틸피롤리딘-2-일)), 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)이고,
    예를 들어, -G-J는 1 이상의 C1 - 6알킬, 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환되는 -C0 - 4알킬-C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸), 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실일 수 있으며, 상기 시클로알킬은 N 및 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하고(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸);
    (iv) R3은
    1) -D-E-F이고, 여기서
    D는 단일 결합, C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예를 들어, p-벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
    E는
    단일 결합,
    C1 - 4알킬렌(예를 들어, 메틸렌)
    C2 - 6알키닐렌(예를 들어, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
    -C0 -4알킬아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)이고, 여기서 아릴렌기는 할로(예를 들어, Cl 또는 F)로 임의 치환되고,
    헤테로아릴렌(예를 들어, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
    아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
    아미노(예를 들어, -N(H)-);
    N 또는 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 C3-8시클로알킬렌(예를 들어, 피페리디닐렌)이며,
    F는
    H,
    할로(예를 들어, F, Br, Cl),
    C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 이소부틸),
    할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
    아릴(예를 들어, 페닐),
    N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 원자를 경우에 따라 함유하는 C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고, 상기 시클로알킬은 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환되며, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고,
    C1 - 6알킬로 임의 치환되는 헤테로아릴이고(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 할로C1 - 6알킬, 예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일로 임의 치환되며;
    아미노(예를 들어, -NH2),
    C1 - 6알콕시,
    -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
    C1 - 6알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐 또는 -S(O)2CH3),
    -C(O)-R13,
    -N(R14)(R15)이거나; 또는
    2) 치환된 헤테로아릴아클릴, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴아클릴이거나; 또는
    3) 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소 원자에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며;
    화학식 A
    Figure pct00086

    상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는
    F)이고;
    R10은
    할로겐,
    C1 - 6알킬,
    C1 - 6알콕시(예를 들어, 메톡시),
    C3 - 8시클로알킬,
    헤테로C3 -8시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐)
    할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
    아릴(예를 들어, 페닐),
    헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일),
    C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
    아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
    헤테로아릴카르보닐,
    알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
    아미노카르보닐이고;
    여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시, -SH, 또는 부가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환되고,
    바람직하게 R10은 앞서 정의된 치환기로 임의 치환된, 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이고;
    단 X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
    (v) R4 및 R5는 독립적으로
    H,
    C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필),
    C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
    C3 - 8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
    아릴(예를 들어, 페닐) 또는
    헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고,
    여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 다른 아릴 기(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되고;
    (vi) R6은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), 히드록시, C1 - 6알콕시, 아릴옥시, -N(R16)(R17), 옥소(예를 들어, =O), 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
    (vii) R7은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 1 이상의 옥소로 임의 치환되고(예를 들어, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일);
    (viii) R13은 -N(R14)(R15), C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), -OC1 -6알킬(예를 들어, -OCH3), 할로C1 - 6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
    (ix) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이며;
    (x) R16 및 R17은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 -6알콕시(예를 들어,메톡시)로 임의 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물인 화합물:
    [화학식 I-A] [화학식 I-B]
    Figure pct00087
    또는
    Figure pct00088

    상기 식에서,
    (i) Q는 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
    (ii) R1은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이며;
    (iii) R2는
    H,
    C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬 기는 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 히드록시로 임의 치환되고(예를 들어, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸프로필),
    1 이상의 아미노(예를 들어, -NH2)로 임의 치환된 -C0 - 4알킬-C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실)이고, 상기 시클로알킬은 경우에 따라 N 및 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하고 C1 - 6알킬로 임의 치환되며(예를 들어, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸),
    C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환된 C3 -8헤테로시클로알킬(예를들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-2-일), 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일 또는 1-메틸피롤리딘-2-일이고,
    C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬(예를 들어,시클로프로필메틸),
    할로C1 -6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸),
    -N(R14)(R15)-C1 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸,2-아미노프로필),
    히드록시C1 -6알킬(예를 들어,(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시프로프-2-일),
    아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 벤질),
    헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리디닐메틸),
    C1 - 6알콕시아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질);
    -G-J이고, 여기서
    G는 단일 결합 또는 알킬렌(예를 들어, 메틸렌)이고;
    J는 C1 - 6알킬로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)(예를 들어,(1-메틸피롤리딘-2-일))이며;
    (iv) R3은
    4) -D-E-F이고, 여기서
    D는 단일 결합, C1 - 6알킬렌(예를 들어, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예를 들어, p-벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
    E는
    단일 결합,
    C1 - 4알킬렌(예를 들어, 메틸렌)
    C2 - 6알키닐렌(예를 들어, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
    -C0 -4알킬아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)이고, 여기서 아릴렌 기는 할로(예를 들어, Cl 또는 F)로 임의 치환되고,
    헤테로아릴렌(예를 들어, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌)
    아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
    아미노(예를 들어, -N(H)-);
    N 또는 O에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 함유하는 C3-8시클로알킬렌(예를 들어, 피페리디닐렌)이고,
    F는
    H,
    할로(예를 들어, F, Br, Cl),
    C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 이소부틸),
    할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
    아릴(예를 들어, 페닐),
    N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3 -8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고, 상기 시클로알킬은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환되고, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이며,
    C1 - 6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이고(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일), 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고, 예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일이며;
    아미노(예를 들어, -NH2),
    C1 - 6알콕시,
    -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
    C1 - 6알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐 또는 -S(O)2CH3),
    -C(O)-R13,
    -N(R14)(R15)이거나; 또는
    5) 치환된 헤테로아릴아클릴, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴 아클릴이거나; 또는
    6) 화학식 I의 피롤로 부분 상의 질소에 결합되고, 하기 화학식 A의 모이어티이며;
    화학식 A
    Figure pct00089

    상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며; R10은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐), 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐; 바람직하게 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이고;
    단 X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
    (v) R4 및 R5는 독립적으로
    H,
    C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필),
    C3 - 8시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
    C3 - 8헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
    아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들어, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 4-플루오로페닐), 히드록시(예를 들어, 4-히드록시페닐), C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 다른 아릴 기(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되고;
    (vi) R6은 H, C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
    (vii) R13은 -N(R14)(R15), C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸), -OC1 -6알킬(예를 들어, -OCH3), 할로C1 - 6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
    (viii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 P-A 또는 P-B인 화합물:
    [화학식 P-A] [화학식 P-B]
    Figure pct00090
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    (i) X = O 또는 S이고,
    (ii) R1은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이며;
    (iii) R2는
    H,
    C1 - 6알킬(예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필),
    -C0 - 6알킬-C3 -9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸)이고, 상기 시클로알킬은 C1 - 4알킬 및 아미노(예를 들어, -NH2)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 2-아미노시클로펜틸 또는 2-아미노시클로헥실)이며,
    -C0 - 6알킬-헤테로C3 -9시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일 또는 피롤리인-2-일; 옥세탄-2-일; 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로푸란-2-일메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일 또는 1-메틸피롤리딘-3-일이며,
    할로C1 -6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸),
    C0 - 6알킬아미노C0 - 6알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아미노프로필),
    히드록시C1 -6알킬(예를 들어, 3-히드록시-2-메틸프로필 또는 2-히드록시-1-메틸에틸),
    아릴C0 - 6알킬(예를 들어, 페닐 또는 벤질)이고, 상기 아릴 기는 1 이상의 C1 - 6알콕시로 임의 치환되고, 예를 들어, 4-메톡시벤질이며,
    헤테로아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 피리딜메틸)이고,
    (iv) R3은
    a) 수소,
    b) -D-E-F이고, 여기서
    D는 단일 결합, C1 -6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 또는 아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
    E는
    아릴렌(예를 들어, 페닐렌 또는 -C6H4-), 여기서 아릴렌은 1 이상의 할로로 임의 치환되고,
    아릴C1 - 6알킬렌(예를 들어, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-),
    아미노C1 - 6알킬렌(예를 들어, -CH2N(H)-),
    아미노(예를 들어, -N(H)-),
    헤테로아릴렌(예를 들어, 피리드-3-일렌) 또는 헤테로C3 -9시클로아킬렌(예를 들어, 피페리딘-4-일렌)이고, 여기서 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 독립적으로 1 이상의 할로로 임의 치환되고;
    F는
    수소,
    C1 - 6알킬(예를 들어, 이소부틸, 이소프로필),
    아릴(예를 들어, 페닐)이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
    헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸릴, 디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐)이고, 상기 헤테로아릴은 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리드-2-일, 4,6-디메틸-피리드-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 피리미딘-2-일이고,
    헤테로C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐)이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고,
    -N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이고(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
    아미노카르보닐(예를 들어, -C(O)NH2),
    C1 - 6알콕시,
    아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
    헤테로아릴카르보닐,
    C1 - 6알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐),
    C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, -S(O)2-CH3),
    할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로),
    할로C1 - 6알킬(예를 들어, -CF3), 또는
    -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3)이고,
    c) R3은 헤테로아릴C0 - 6알킬이고, 여기서 헤테로아릴 기는 1 이상의 C1 - 6할로알킬로 임의 치환되거나; 또는
    d) R3은 하기 화학식 A의 모이어티이고;
    화학식 A
    Figure pct00092

    상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고;
    R10은
    수소,
    할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
    C1 - 6알킬,
    C3 - 9시클로알킬,
    C1 - 6할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
    아릴(예를 들어, 페닐)이고, 여기서 상기 아릴은 1 이상의 할로 및/또는 할로C1 - 6알킬로 임의 치환되고,
    헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 할로(예를 들어, 플루오로), C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알킬에서 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 예를 들어, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일, 6-플루오로-피리드-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리드-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 4,6-디메틸피리드-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예를 들어, 피라졸릴, 예를 들어, 피라졸-1-일), 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-5-일), 옥사디아졸릴(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이고,
    C1 - 6알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐),
    아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일),
    헤테로아릴카르보닐,
    C1 - 6알콕시카르보닐,(예를 들어, 메톡시카르보닐),
    아미노카르보닐(즉, -C(O)NH2),
    -N(Ra)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6알킬이고(예를 들어, -NH2, 디메틸아미노 또는 이소프로필아미노),
    할로C1 - 6알킬 ,
    -O-할로C1 - 6알킬(예를 들어, -O-CF3),
    헤테로C3 - 9시클로알킬-C0 -6알킬(예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸)이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸)로 임의 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일이고;
    단, X, Y 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
    (v) R4 및 R5는 독립적으로
    H,
    C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필),
    C3 - 9시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸),
    C3 - 9헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리딘-3-일),
    헤테로아릴(예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 피라졸-3-일), 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 아릴C1 - 6알킬(예를 들어, 벤질)이고, 여기서 아릴 기는 1 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), 히드록시 및/또는 다른 아릴,(예를 들어, p-벤질아릴, 예를 들어, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되는 것에서 선택되며;
    (vi) R6은 H 또는 C1 - 6알킬(예를 들어, 에틸)이다.
  5. .
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 임의의 화학식에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096
    및
    Figure pct00097
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 임의의 화학식에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100
    및
    Figure pct00101
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 임의의 화학식에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104
    및
    Figure pct00105
  9. 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
  10. 임의의 하기 병태: 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 질환, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선기능저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과형성증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증가에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 제9항에 따른 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 병태는 파킨슨병인 치료 방법.
  12. 제10항에 있어서, 병태는 인지 장애인 치료 방법.
  13. 제10항에 있어서, 병태는 기면증인 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 중추신경계 자극제, 모다피닐, 항우울제, 및 감마 히드록시부티레이트에서 선택된 화합물 또는 화합물들을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 병태는 여성 성기능 장애인 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르, 프로게스테론 및 프로게스틴으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 화합물들을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  17. 녹내장 또는 안압 상승의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자의 눈에, 안과적으로 적합한 담체 중의, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  18. 정신병, 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  19. 외상성 뇌손상의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  20. 유리 형태 또는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트의 유효량과 동시발생적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것에 의한 속눈썹 연장 또는 육모 증진 방법.
  21. 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 질환, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선기능저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과형성증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증가에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 치료용 의약을 제조하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 제9항에 따른 약학 조성물의 용도.
  22. 녹내장 또는 안압 상승;
    정신병, 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증;
    외상성 뇌손상
    에서 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 치료용 의약을 제조하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 제9항에 따른 약학 조성물의 용도.
  23. 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 질환, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선기능저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과형성증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증가에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태;
    녹내장 또는 안압 상승;
    정신병, 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증;
    외상성 뇌손상
    에서 선택된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 또는 조합하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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