JPH01265027A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は３−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
誘導体を含有してなる肝疾患治療剤に関する。

［従来の技術］ 肝疾患の治療または予防には種々の薬剤が試みられてい
るが、急性肝不全、劇症肝炎などに対して有効な治療ま
たは予防効果を示す薬剤はまだ見出されていない。

一方、利尿、降圧、鎮痛、抗炎症等の作用を有する３−
アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体につい
ては、例えば特開昭５３−３１６９４号公報、特開昭６
０−１２６２８５号公報、特開昭６１−５０８２号公報
などに開示されているが、３−アミノピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン誘導体が急性肝不全のモデル実験に対
して有効性を示したとする報告例は見当たらない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は種々の肝疾ルの治療作用を有する肝疾患治療剤
を提供するものである。

［課題を解決するための手段］ Ｒｔ ［式中、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ脂肪族炭化水素基を
、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、アルキル基またはア
シル基を、Ｉｔｓは水素、アルキル基またはアシル基を
示し、破線はピラゾール環に二重結合が２個存在するこ
とを示し、Ｒ５は１位または２位のいずれかに結合して
いる］で表わされる３−アミノピラゾロ［３，４〜ｄ］
ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有し
てなる肝疾患治療剤である。

上記一般式（１）に関し、ＲＩまたはＲ７で示される脂
肪族炭化水素基としては炭素数１〜６程度のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル。ペンチル、イソペンデル、ヘキシルな
ど）、炭素数２〜６程度のアルケニル基（例、ビニル、
アリル（ＡｕｙＲ）、Ｉ−プロペニル。

イソプロペニル、２−ブテニル、ｌ、３−ブタジェニル
、２−ペンテニルなど）があげられる。なかでも炭素数
２〜５程度の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数２〜
４程度の脂肪族炭化水素基がより好ましい。

Ｒ３またはＲ４で示されるアルキル基としては炭素数１
〜４程度のアルキル基（例、メチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど）が
好ましい。Ｒ３またはＲ６で示されるアシル基としては
カルボン酸由来のもの（例、アルカノイル基、芳香族カ
ルボニル基など）、アルコキシカルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（ｃ　
１−４）アルコキシカルボニル基）などがあげられるが
、カルボン酸由来のもの、すなわちアルカノイル基なか
でも炭素数７以下のもの（例、アセチル、トリフルオロ
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、シクロ
ヘキサンカルボニルなど）または芳香族カルボニル基（
例、ベンゾイルなど）が好ましい。

Ｒ６で示されるアルキル基としては、ハロゲンまたは水
酸基で置換されていてらよい低級アルキル基、特に炭素
数１〜４程度のらの（例、メチル。

エチル、プロピル、ブチル、Ｌ−ブチルなど）が好まし
い。　Ｒ６で示されるアシル基としてはカルボン酸由来
のらの（例、アルカノイル基、芳香族カルボニル基（例
、ベンゾイルなど）など）、アルコキンカルボニル基な
どが挙げられ、アルカノイル基としては炭素数７以下の
もの（例、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル。

シクロヘキサンカルボニルなど）が好ましく、アルコキ
ンカルボニル基としては低級（Ｃ、−、）アルコキシカ
ルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルなど）が好ましい。

上記一般式（１）で表わされる化合物（化合物（■））
の中でも式 ［式中、Ｒ２およびＲ７はそれぞれ炭素数２〜４の脂肪
族炭化水素基を、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、アル
キル基またはアシル基を、Ｒ６は水素、アルキル基また
はアシル基を示す］で表わされる化合物がより好ましい
。　式（Ｉ′）中、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素、メ
チル基またはアセチル基であり、かつＲ６が水素、メチ
ル基、アセチル基またはメトキシカルボニル基である化
合物がさらに好ましい。

化合物（１）の塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩などの有機酸塩などの薬理学的に許容されうる塩があ
げられる。

化合物（１）はいずれも公知化合物であり、例えば特開
昭５３−３１６９４号公報、特開昭６０−１２６２８５
号公報、特開昭６１−５０８２号公報、ヨーロッパ公開
第０１６６０５４号公報、特開昭６２−２２７１７号公
報などに記載された方法またはそれに準する方法によっ
て製造することができろ。

化合物（Ｉ）は１位または２位においてグルクロン酸と
結合したグルクロニド（グルクロン酸抱合体）であって
もよい。該グルクロニドは、化合物（１）を例えば哺乳
動物（例、マウス、ラット、サルなど）に経口あるいは
非経口投与して、尿、胆汁などから公知の分離精製手段
（例、抽出、ａ縮、中和。

ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィーなど）を用いて製造することができる。

化合物（１）は免疫反応の関与している急性肝不全実験
モデルおよびＤ−ガラクトサミン、四塩化炭素、エンド
トキシン等により惹起される肝障害モデルにおいて著効
を示す。　肝疾患の発症または病態の形成には種々の免
疫反応が関与しており、急性または劇症肝炎の発症にも
免疫機構が関与する可能性が示されている。化合物（１
）につきＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　ａｃ
ｎｅｓ（Ｐ、　ａｃｎｅｓ）の加熱死菌とＬｉｐｏｐｏ
ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（Ｌ　Ｐ　Ｓ　）を用いたマ
ウスの急性肝不全実験モデルに対する効果を調べた。

Ｐ、ａｃｎｅｓの加熱死菌を実験動物に静注して肝内に
単核細胞浸潤を誘起し、その後に微量のダラム陰性菌由
来のＬＰＳを追加静注すると、はとんどの実験動物は２
４時間以内に死亡し、それらの肝臓には広範囲な壊死巣
が認められたが、化合物（１）を用いると用量依存的に
惣性肝不全を抑制した。

本急性肝不全動物実験モデルはヒトの急性肝炎や劇症肝
炎に類似する病理学的経過を示す。下式で示される化合
物（Ａ）は本動物実験モデルに対して顕著な致死抑制効
果を示し、また上記の各種肝障害モデルにおいて血中ト
ランスアミナーゼ値の上昇を抑制するなど浸れた効果を
示した。

ｕ 以上の動物における薬効試験成績より、化合物（Ｉ）は
各種原因による肝障害に対して肝保護作用を有すること
から各種急性および慢性肝炎、肝障害、劇症肝炎等の治
療に有用であり、またこれらの結果生じる肝線維症およ
び肝硬変の予防作用をら併有するしのと考えられる。

化合物（１）は低毒性であり、例えば慢性肝炎、劇症肝
炎、肝線維症、肝硬変、アルコール肝炎などの予防、治
療に有用である。

本発明の肝疾患治療剤は、その有効成分である式（１）
で示される化合物自体をそのまま投与することもできる
が、一般にはこれに増量剤、希釈剤。

賦形剤などを混合し、種々の医薬組成物として投与され
る。このような医薬組成物の剤形の例としては、例えば
カプセル剤、顆粒剤、散剤１錠剤、火剤。

シロップ剤、注射剤、廃剤等が挙げられる。

また医薬組成物に使用されるものとしては、例えば白糖
、乳糖、ブドウ糖、でん粉、マンニット、ソルビット微
結晶セルロース、タルク、シクロデキストリン等の賦形
剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プ
ルラン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、白糖
、でん粉等の結合剤、でん粉、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、オイドラギット［ローム社製（西ド
イツ）；メタアクリル酸・アクリル酸共重合物］および
酸化チタン、ベンガラ等の色素、安息香酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等の保存剤、メチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、ポリソルベー
ト８０．エマルゲル４０８．エマゾール３１０等の分散
剤、水等の溶剤、カカオ脂、ポリエチレングリコール、
ライテップゾール、白色ワセリン等の基剤等が挙げられ
、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。

本発明の肝疾患治療剤は経口的または非経口的（例、注
射、廃剤等）に人間を含む哺乳動物に投与することがで
きる。なお、化合物（１）がグルクロニドである場合に
は経口的に投与するのが好ましい。

投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより異なる
が、例えば成人の肝障害患者に対して経口投与する場合
、通常薬効成分［化合物（１）１１回量として約ｏ　、
　ｔ　ｍｇ／　ｋｇ　〜３０　ｍｇ／　ｋｇ体重程度、
好ましくは０　、５　ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ体重
程度を１日１回〜３回程度投与するのか好都合である。

［実施例］ 以下に実施例、実験例、参考例を挙げて本発明をさらに
具体的に説明するが、これらは本発明を限定するもので
はない。

本明細書において用いる略号の例を表１に挙げる。

表　　１ Ｍｅ：メチル　　　ｌＩＣ：アリル Ｅｔ：エチル　　　ＡＣニアセチル Ｐｒ：プロピル　　ＧＯＴ：グルタミンオキザルＢｕニ
ブチル　　　　　　　酢酸 トランスアミナーゼ ＧｌｃＵ：　グルクロン酸 実施例　１ 下記の組成のうち、化合物（Ａ）、乳糖９ヒドロキンプ
ロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースを混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４
０°Ｃ，１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メツ
シユの篩を通し顆粒とした。

これにステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー弐
打錠機（菊水製作所製）で１錠当り１５０ｍｇの錠剤を
製造した。

錠剤１錠中の組成 化合物（Ａ）　　　　　　　　　　　２５　　ｍｇ乳糖
　　　　　　８０．５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース　　４　、５ｍｇ低置換
度ヒドロキシプロピル セルロース　　　　　　　　　　　３９　　ｍｇステア
リン酸マグネンウム　　　　１　　ｍｇ（水　　　　　
　　０．０５Ｍ１） 計　　　　　　　　　　　　１５０　　ｍｇ実施例　２ 実施例Ｉで得た錠剤に下記処方の水性フィルムコーテイ
ング液をフィルムコーティング装置（ハイコーター、フ
ロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、フ
ィルム錠を得た。

フィルム錠１錠中の組成 実施例１で得た錠剤　　　　　１５０　　　ｍｇヒドロ
キシプロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　　７．１２　ｍｇ酸化
チタン　　　　　　　　　　　０．．８　　ｍｇ黄色三
二酸化鉄　　　　　　　　０．０８　＋ｎｇ仁＊−−−
−−−−−−−−−ム町ハＱ計　　　　　　　　　　　
　　１５８　　ｍｇ実施例　３ 下記組成割合の物質をよく混合したのら、水を加えて練
合し、押出し造粒機（菊水製作所製、スクリーンＢ！１
．Ｏｍｍφ）で造粒し、ただちにマルメライザ−（富士
パラダル社製、　１０１０００ｒｐで顆粒としたのち４
０℃１６時間真空乾燥し、丸面で篩過し、１２〜４２メ
ツシユの顆粒を得た。

顆粒５００ｍｇ中の組成 化合物（Ａ）　　　　　　　　　　　　１００　　ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　２００　　ｍｇ微結
晶セルロース　　　　　　　　５０　　ｍｇカルボキシ
メチルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　　２５　　ｍｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　２５　　ｍｇプルロニ−ｔ
りＦ６８　　　　　　　１０ｍｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　９０　　ｍｇ（水　　　　　　　　　　０
．２成） 計　　　　　　　　　　　　　　　５００　　ｍｇ実験
例　１ ７週齢の雄性Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウス１群ｌＯ匹
を用いて、それぞれのマウス尾静脈からＩｍｇ／マウス
量のＰ、ａｃｎｅｓ加熱死菌を静注し、７日後にＳａｌ
ｍｏｎｅｌｌａ　　ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来のＬＰ
Ｓ（ｌμｇ／マウス）を追加静注して急性肝不全を惹起
した。

通常、ＬＰＳ静注群では２４時間以内に９０％から１０
０％のマウスが死亡する。同条件下に表２の化合物（１
）の０．３．１あるいは３ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴ
ム液に懸濁し、ＬＰＳの投与１時間前に経口投与し、４
８時間後におけるマウスの死亡数を観察した。なお、対
照群には５％アラビアゴム液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）のみを
、Ｉ、ＰＳの投与１時間前に経口投与した。結果は表２
に示すとおりとなった。

表２から明らかなように、化合物（１）は急性肝不全に
よる致死を有色に抑制した。

（以下余白） 【 丸験例　２ ７週令のＳＤ系雄性ラうトＩＰ３７匹を用いて、ガラク
トサミン（Ｉｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、四基化炭な（１
ｍｅ／ｋｇ、腹腔内投与）又はＥ、Ｃｏ（ｉ由来のＬ　
Ｐ　Ｓ　（３ｍｇ／　ｋｇ、静脈内投与）を投与して肝
障害を惹起させた。肝障害の程度は肝障害物質投与２４
時間後の血中トランスアミナーゼ値（ＧＯＴ）を指標と
して測定した。被検化合物（化合物（Ａ））；よ５％ア
ラビアゴム液に懸濁し、肝障害物質投与１時間前に経口
投与した。なお、対照群には５％アラビアゴム液（Ｊｅ
ｈｉｃｌｅ）のみをｆｉｆ障害物質投与１時間前に経口
投与した。

化合物（Ａ）はｌ　＝　ｌ　Ｏｍｇ／　ｋｇの投与によ
り、血中トランスアミナーゼ値の上昇を明らかに抑制し
た（表３）。

表３　ラットにおけるガラクトサミン、四基化炭る作用 処　　　置　　用　　　ｆｉ　　　　　　　　　Ｇ　Ｏ
Ｔ　（Ｕ／Ｑ、）（ｍｇ／ｌｔｇ　、　　ガラクト　四
塩化　エンド対　　　照　　　　　　　　　　２２５３
　　　　３４０２　　　　１６６３化合物（八）　　　
ｌ　　　　　Ｎ、Ｔ、　　　２０１２　　　１１５４３
　　　　９５１’　　　１０１３”　　　５６０”１０
　　　　９４９″’　　　　Ｎ、Ｔ、　　　　２０９”
！１．Ｔ、　：未検討 ”　　：　ｐ＜０．０５．　　”　：　ｐ＜Ｑ、０１　
　　ｖｓ対照群実験例　３ 化合物（Ａ）の急性毒性をＪＣρ：［ＣＲマウスおよび
Ｊ　Ｇ（１：　Ｗｉｓｔａｒラットを用いて検討した。

腹腔内、皮下および経口投与した場合の急性毒性を表４
に示す。表４から化合物（Ａ）は、低毒性であり、安全
に投与できろことが明らかである。

表４　化合物（Ａ）の急性毒性 参考例　ｌ 化合物（Ａ）をサルに２週間、ｌ　ｇ／　ｋｇ／日経口
投与し尿（約４Ｃ）を集め、尿を水冷下６Ｎ−塩酸でり
１−１６に調整した後、塩化ナトリウム（６００ｇ）を
加え、酢酸エチル（Ｉρ×６回）で抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を乾燥、ａ縮して褐色シラツブ（２０ｇ）を得
た。少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマト
グラフィー（３００ｇ、溶出液５％〜３０％のメタノー
ル／クロロホルム）で分離精製し、２つの溶出部から１
−グルクロン酸抱合体（１ａ）および２−グルクロン酸
抱合体（ｌｂ）を得た。それぞれを含水アルコールより
再結晶して、無色結晶を得た。

■−グルクロン酸抱合体（１ａ） 収量１　、１　ｇ、融点２０２−２０５℃（分解）ＮＭ
Ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　ｌ’−１１，５，１３（Ｉ
Ｈ，ｄ、９１１ｚ） ｔＯＨ ＵＶ　　λ　　ｎｍ：　２８０（ｓｈ）、　２５５（ｓ
ｈ）、　２２８ａＸ ２−グルクロン酸抱合体（Ｉｂ） 収量１．０ｇ、融点１８２−１８６°ＣＮＭＲ（ｄ８−
ＤＭＳＯ）δ：　１’−１１，５，６１（１１１，ｄ、
９Ｈｚ） ｔ０１１ ＵＶ　　λ　　ｎｍ：　２８２．２５５．２２２１１８
Ｘ ［発明の効果］ 本発明にかかわる３−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン誘導体（化合物（Ｉ））は、マウス急性肝不全
による致死を減少させ、さらに各種肝障害時に生じる血
中トランスアミナーゼ値の上昇を抑制し、肝保護作用を
有することから、各種急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、
肝線維症、肝硬変等の予防または治療改善効果が期待さ
れ、医薬品として有用である。

代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ脂肪族炭化水素
   基を、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ水素、アルキル基
   またはアシル基を、Ｒ＿５は水素、アルキル基またはア
   シル基を示し、破線はピラゾール環に二重結合が２個存
   在することを示し、Ｒ＿５は１位または２位のいずれか
   に結合している］で表わされる化合物またはその塩を含
   有してなる肝疾患治療剤。