JPH02289518A - アデノシン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は三環式縮合ピリミジン誘導体またはその塩を含
有するアデノシン拮抗剤に関する。

従来の技術 鎮痛、抗炎症、利尿作用等を有するピラゾロ［３゜４−
ｄｌピリミジン誘導体については特開昭５３−３１６９
４号公報、特開昭６１−５０８２号公報などに、また脳
機能改善作用等を有するピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン誘導体については、特開昭６３−１０７８８号公報
に開示されている。また、３−アミノピラゾロ［３，４
−ｄｌピリミジン環の２位と３位で縮合環を形成した三
環式縮合ピリミジン誘導体も合成されている［ＥＰ公開
３０６１８５号公報１が、三環式縮合ピリミジン誘導体
のアデノシン拮抗作用については全く知られていない。

一方、アデノシンは重要な生体構成成分の１つとして、
細胞内外で種々の生理機能の発現・維持・調節に重要な
働きをしている。すなわち、脳機能抑制、血管拡張、心
機能低下、腎血管収縮、血小板凝集阻止、インシュリン
分泌抑制、リンパ球機能阻害、およびレニン遊離抑制等
はとんどの臓器および組織において多様な生理作用をあ
られし、これらの作用は、生体内組織の細胞表面に広く
分布しているアデノシン受容体を介して発現している［
　Ｊ、　’Ｊ１．　Ｄａｌｙ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、、２５．　ｌ　９７（１９８２）、　Ｍ、　Ｗｉ
ｌｌｉａＩＩ＋ｓ等、　Ａｎｎｕ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ
。

Ｃｈｅｍ、、２２　、　１　（１９８７）、　Ａ、　Ｊ
、　Ｂｒｉｄｇｅｓ等。

Ａｎｎｕ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２３　
、４１（１９８８）］。

そのため、アデノシンとその受容体の相互作用の異常に
よる生理作用が原因となる疾患は、−船釣に神経内分泌
系、心脈管系および胃腸管系に起こる。この時、アデノ
シンとその受容体の相互作用を阻害するアデノシン拮抗
剤を用いることは、これらの疾患の治療および予防に有
用であると考えられる［　Ｍ、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ等、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｉｏｃｈｅ＋＋＋、　＆Ｂｅｈａｖ
ｉｏｒ、２９　、４３３（１９８８）］。例えば、アデ
ノシン拮拮抗用を有するテオフィリンは中枢神経系と心
筋に対する刺激、腎臓に対する利尿作用。

および平滑筋とくに気管支平滑筋の弛緩作用等。

種々の薬理作用を有し、広く臨床で用いられている。さ
て、脳組織においては、ヒポキシア時脳血液循環が障害
された時、高エネルギー化合物のＡＴＰが消費されてア
デノシン濃度が上昇し、アデノシンが神経終末にあるア
デノシンレセプター（Ａ　Ｉ）に作用して細胞内サイク
リックＡＭＰ２１１度の減少、に＋の流入促進、またＣ
　ａ”の流入抑制をひき起こし、その結果、アセチルコ
リン、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン等の
脳内神経伝達物質の遊離が抑制され、脳機能と代謝に異
常が生じてくると考えられている［Ｂ、Ｂ。

Ｆｒｅｄｈｏ１ｍ等Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ、
　Ｓｃｉ、、　９　、　　Ｉ　３０（１９８８）］。

発明が解決しようとする課題 本発明は強力なアデノシン拮抗作用にもとづく脳機能改
善作用等によって、脳卒中２頭部外傷もしくは、層間性
疾患などに起因する痴呆症状を含む精神症状、神経症状
等の治療及び予防に有用な新規アデノシン拮抗剤を提供
するものである。

課題を解決するための手段 、本発明は、文献未載の新規化合物である一般式［式中
、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ１は水素、脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、
Ａは置換されていてもよい炭素数２ないし４の二価の炭
化水素鎖を示す］で表わされる化合物またはその塩を含
有するアデノシン拮抗剤に関する。

上記一般式（Ｉ）に関し　Ｒ１またはＲ２で示される脂
肪族炭化水素基としては、例えば炭素数１〜８程度のア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチルなど）、炭素数２〜８程度
のアルケニル基（例、ビニール、アリル、ｌ−プロペニ
ル、イソプロペニル、２−ブテニル、１．３−ブタジェ
ニル、２−ペンテニル、ｌ−ヘキセニル、１−へブテニ
ル、ｌ−オクテニルなど）などが挙げられる。なかでも
、炭素数２〜５程度の脂肪族炭化水素基が好ましく、と
りわけ炭素数２〜５程度のアルキル基が好ましい。

Ｒ３で示される脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素
数１〜３程度のアルキル基（例、メチル。

エチル、プロピル、ｉ−プロピル）、炭素数２〜３程度
のアルケニル基（例、ビニール、アリル、■−プロペニ
ル、インプロペニル）が挙げられ、なかでも炭素数１〜
３程度のアルキル基が好ましい。

Ｒ３で示されるアシル基としては有機酸由来のものが挙
げられ、例えばアルカノイル基なかでも炭素数７以下の
もの（例、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル、シクロヘキサンカルボニル
など）、芳香族カルボニル基（例、置換されていてもよ
いベンゾイルなど）、アルコキシカルボニル基なかでも
アルキル部分の炭素数が１〜４程度のもの（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニルなど）、カルバモイル、ホルミルなどが挙げられる
。

なかでも炭素数７以下のアルカノイル基またはアルキル
部分の炭素数がｌ〜４程度のアルコキシカルボニル基が
好ましく、とりわけアセチル、プロピオニル、メトキン
カルボニルが好ましい。

Ａで示される炭素数２〜４の二価の炭化水素鎖としては
、アルキレン（例、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン）、アルケニレン（例、ビニレン。

プロペニレンなど）などが挙げられる。

該炭化水素鎖は置換基を有していてもよく、置換基とし
ては例えば、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（
例、置換されていてもよいアミノ。

ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１〜４程度のアルコキン、
炭素数１〜４程度のアルキルチオなどの置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基）なかでも炭素数１〜８程
度のアルキル基（例、メチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ペンチル、インペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、オクチルなど）、置換されていてもよい芳香
族炭化水素基（例、オルト、メタ。

バラ位に１〜２コの置換されていてもよいアミノ。

ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルなどの置換基を
有していてもよいフェニルなど）、ハロゲン（例、Ｆ、
ＣＱ、Ｂｒなど）、ニトロ、アミノ、オキソなどが挙げ
られ、また隣接する２つの置換基同志が結合して、環状
基（例、炭素数５〜８程度の環状脂肪族炭化水素基など
）を形成していてもよい。

上記したＡで示される置換されていてもよい炭素数２な
いし４の二価の炭化水素鎖としては、炭素数２ないし４
のアルキレン、 よびＲゝはそれぞれ水素、置換されていてもよい脂肪族
炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基ま
たはハロゲンを示し、あるいはＲ１とが炭素数５〜８程
度の環状脂肪族炭化水素基を示し、ｎ′は０〜２の整数
を示す〕で表わされる炭化水素鎖または式　−〇　　（
ＣＨ２）１〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表わさ
れる炭化水素鎖が好ましく、なかでもエチレン、７エｈ ニルビニレン（−Ｃ−ＣＨ−）、メチルビニレンｅ ■ （−Ｃ＝ＣＨ−）、ビニレンが好ましい。

上記式（１）で表わされる化合物［化合物（Ｉ）１の中
でも、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ炭素数２〜５の脂肪族
炭化水素基（なかでも炭素数３〜５のアルキル基）、Ｒ
３が水素、メチル、アセチルまたはメトキンカルボニル
基（なかでも水素）、Ａがエチルはそれぞれ水素、Ｃ１
１の低級アルキル基または置換されていてもよい芳香族
炭化水素基（なかでも水素、メチル、フェニル）を示す
１で表わされる炭化水素鎖である化合物（Ｉ）がさらに
好ましい。

化合物（１）の塩としては、酸付加塩たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩。

フマール酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などの薬理
学的に許容されうる塩があげられる。

製造法 上記一般式（Ｉ）の化合物はたとえば以下に示すような
方法によって製造することができる。

プロセス（ａ） ■ ａ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ！およびＲ３は前記と同意義。Ｘ
はハロゲンを示し、ｎは１〜３の整数を示す。］プロセ
ス（ｂ） ｂ ｅ １式中、Ｒｌ　、　Ｒ！　、　Ｒ３およびｎは前記と同
意義。

ｌこ だし、Ｒ３は水素でない。】 プロセス（Ｃ） ■ ｄ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒｉ　、　Ｒ３およびｎは前記と同
意義。

は低級アルキル基を示す。］ プロセス（ｄ） １ａ Ｉ「 １式中、Ｈ＋　、　Ｈｚ　、　ＲｓおよびＸは前記と同
意義。］プロセス（ｒ） Ｖ１ １ｇ ｃ ｆ １式中、Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲｓは前記と同意義。Ｊ
プロセス（ｅ） ｉ 【式中　Ｒｌ　、　Ｒ！　、　Ｒ３およびｎは前記と同
意義。ただし、Ｒ３は水素でない。Ｊ プロセス（ｇ） ｖ ｈ ｊ ［式中、ＲＩ　、　Ｒ！　、　Ｒ３、Ｒ４、ＲＳおよび
ｘは前記と同意義。ｎ′はθ〜２の整数を示す。Ｊ 前記プロセス（ａ）は、塩基存在下閉環反応を行なうも
ので、化合物（Ｉｔ）１モルに対して塩基１〜３モル使
用して行なう。塩基としては水素化ナトリウム、ｔ−ブ
トキシカリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム等
を用い、溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニト
リル等の極性非プロトン溶媒中で行なう。反応条件は水
冷下〜１００℃で０．５〜３０時間程度が好ましい。水
素化ナトリウムやｔ−ブトキシカリウムのような強い塩
基を使用する場合、化合物（ＩＩ）を溶媒に溶解させ、
水冷下これらの塩基を少量ずつ加えて行なうのが好まし
い。又水素化ナトリウム等の強い塩基をジメチルホルム
アミドのような溶媒に懸濁させ、水冷下化合物（ＩＩ）
の同溶媒の溶液を少量ずつ加える方法でも反応を有利に
行なうことができる。このようにして塩基を添加後、室
温程度に反応温度を上げ、１〜２時間さらに反応させる
ことが好ましい。一方、弱い塩基である炭酸カリウムや
炭酸ナトリウム存在下で反応を行なう場合は、化合物（
ＩＩ）とこれらの塩基をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）のような溶媒中、５０〜１３０℃で　ｌθ〜３０時間
程度加熱反応させるのが好ましい。以上のようにして得
られた反応生成物は、反応終了後溶媒を留去し、得られ
た反応物を氷水中に加えて生成する結晶を、含水アルコ
ール類等から再結晶して容易に得ることができる。又場
合によってはカラムクロマトグラフィー等の通常の単離
精製法によって容易に得ることができる。

プロセス（ｂ）は、化合物（Ｉｂ）をアルキル化または
アシル化して化合物（Ｉ　ｅ）を得るもので、アルキル
化剤としてはハロゲン化アルキル（例、よう化メチル、
よう化エチル、よう化プロピル、臭化ベンジル等）、ア
シル化剤としては酸無水物（例、無水酢酸、無水プロピ
オン酸、無水酪酸等）や酸ハロゲン化物（例、塩化アセ
チル、塩化グロビオニル。

塩化ブチリル等）等が挙げられ、またアルコキシカルボ
ニル化する場合には、ハロゲン化炭酸アルキル（例、ク
ロル炭酸メチルエステル、クロル炭酸エチルエステル等
）等が用いられる。これらの試薬は化合物（Ｉｂ月モル
に対して１〜５モル程度の過剰量を使用し、適当な塩基
の存在下に反応させる。使用する塩基としては、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン
等があげられ、場合によってはジメチルアミノピリジン
を触媒量加えて行なう。溶媒としては、ピリジン。

ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、ジオキサン等を用い、水冷下〜１００℃、１
〜５０時間程度反応させるのが良い。

アルキル化はジメチルホルムアミド中、１〜２モル程度
のハロゲン化アルキルと室温〜５０°Ｃで５〜２０時間
程時間窓させるのが好ましい。又アシル化はピリジン中
、ｌ〜３モル程度の酸無水物と５０〜１００℃程度で５
〜２０時間程時間窓させるのが好ましい。又ジメチルア
ミノピリジンを触媒量加えて反応を行なうとより有利に
できる場合もある。

アルコキシカルボニル化反応では、ジオキサン等の溶媒
中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、水冷下〜室温
程度でハロゲン化炭酸アルキルを加え、室温〜６０°ｃ
、５〜２０時間程度反応させるのが好ましい。生成物は
反応溶媒を留去した後、得られた残渣を氷水に加えるこ
とにより、又通常の単離精製手段を用いることにより容
易に結晶として得られる。

プロセス（ｃ）は、塩基存在下ラクタム環を形成する反
応で、化合物（Ｉｎ）１モルに対して、塩基１〜３モル
程度使用する。塩基としてはナトリウムメトキサイドお
よびナトリウムエトキサイド等を用い、溶媒としてメタ
ノールやエタノール等のアルコール系溶媒を用いるのが
好ましい。反応条件は水冷下〜５０°Ｃで３０分〜２時
間程度反応させるのが良い。生成物は反応終了後、溶媒
を留去し、得られた残渣を水に溶解した後、ｌ〜２規定
程度の塩酸で中和すると結晶として容易に得られる。

７０セス（ｄ）は脱水素反応により化合物（Ｉｆ）を得
るもので、通常の溶媒中たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。

ジオキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化
メチレン等の有機溶媒中、５０〜１５０℃で５〜６０時
間程時間熱反応させる。この時、過酸化ベンゾイル、２
．３−ジクロロ−５，６−ジシアツーｔ、４−ベンゾキ
ノン（Ｄ　Ｄ　Ｑ　）、二酸化ゼレンや二酸化マンガン
等の存在下、又炭酸カリウムや炭酸ナトリウムの塩基存
在下行なうことが出来るが、とりわけクロロホルム等の
非プロトン溶媒中、酸化剤として過酸化ベンゾイルを１
〜２モル程度用い、加熱還流下５〜１５時間程度反応さ
せるのが好ましい。

プロセス（ｅ）は化合物（Ｉｌａ）から化合物（Ｉｆ）
を直接得る方法である。この時用いる反応条件はプロセ
ス（ａ）の場合に準じて行なうことができる。

プロセス（ｅ）の場合、用いる塩基としては炭酸カリウ
ムや炭酸ナトリウムがあげられ、ジメチルホルムアミド
やジメチルアセトアミド等の溶媒申付なうのが好ましい
。反応条件としては８０〜１２０°Ｃで２０〜４０時間
程度反応させるのがより好ましい。プロセス（ｄ）およ
び（ｅ）で得られる生成物は、反応溶媒を留去した後、
水中に加えることにより、又カラムクロマトグラフィー
等の通常の単離精製手段を用いることにより容易に結晶
として得ることができる。

プロセス（［）は、化合物（Ｘ　Ｖｌ）を脱水剤存在下
閉環反応に付して、化合物（Ｉｇ）を得、所望によりプ
ロセス（ｂ）と同様にアシル化またはアルキル化して、
化合物（Ｉｉ）を得るものである。化合物（ＸＶＩ）か
ら化合物（Ｉｇ）への反応における脱水剤としては、ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）等あるいは塩化チオニル、オ
キシ塩化リン等のクロル化剤などを用いるこきが出来る
。脱水剤は化合物（Ｘ■）に対して！−１０等量程度ｍ
１、溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン等を用い、室温〜１００℃で１〜ｌＯ時間程度反応さ
せるのがよい。とりわけ、クロロホルムや塩化メチレン
の溶媒中、５〜１０等量程等量塩化チオニルを用いて、
１〜５時間程度、加熱還流するのが好ましい。

プロセス（ｇ）は、化合物（Ｘ　Ｖ）を酸性または塩基
性条件下で脱水反応を行うことによって目的物（Ｉｈ）
を得、所望により化合物（Ｉｈ）を還元して化合物（！
ｊ）を得るものである。化合物（Ｘ　Ｖ）から化合物（
ｔ　ｈ）への反応における酸としては、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、硫酸等の有機酸および無機酸など、ま
た塩基としては、トリエチルアミン。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カセイソーダ等ヲ触媒
量から化合物（ＸＶ）に対して２等量程度用い、溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレン、メチルエチルケ
トン等を用い、室温〜１５０℃で５時間〜３日間程度反
応させる。とりわけベンゼンやトルエン等の溶媒中、触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用い、加熱還流下ｌＯ
〜２０時間程度反応させるのが好ましい。化合物（Ｉｈ
）から化合物（■ｊ）への水素添加反応においては、化
合物（Ｉ　ｈ）を通常の溶媒例えばメタノール、エタノ
ール、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、酢酸
等の有機溶媒中、常圧〜５気圧程度の水素気流下適当な
触媒を共存させ、室温〜５０℃で、１〜１０時間程時間
窓させるのがよい。添加する触媒としては、ラネーニッ
ケル、パラジウム付活性炭、白金付活性炭、酸化白金ま
たはロジウム触媒等が挙げられる。

プロセス（【）および（ｇ）で得られる生成物は、反応
溶媒を留去した後、通常の単離精製手段を用いることに
より容易に結晶として得ることが出来る。

これら化合物の中、原料化合物（ｎ　）、（ｆｌＩ）、
（ＸＶ）、（ＸＶＩ）は新規な化合物であり、次のよう
な方法で合成することができる。Ｃｈｅｎ＋、　Ｂｅｒ
、、　　９５　。

１５９７（ｌ　９６２）およびＡｎｎ、　Ｃｈｅ＋＋＋
、、　６９１゜１４２（１９６６）に記載された方法に
準じて合成した化合物（ｍＶ）、（ＸＩ）を出発原料と
してＣｈｅｍ。

Ｐｈａｒ＋＋＋、　Ｂｕｌｌ、、　　２７．１３２８（
１９７８）およびＣｈｅｎ＋、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ、、　２７．１９６５（１９７８）また特開昭５３−
３１６９４号公報および６１−５０８２号公報等に記載
の方法に従って、すなわちプロセス（ｈ）、（ｉ）、（
Ｄおよび（ｋ）に示した４つの方法によって得られる３
−アミノ誘導体（ＩＩ）をプロセス（１）に示したより
に種々のアルキルシバライド（例、ｌ−ブロモー２−ク
ロロエタン、１−ブロモ−３−”ロロプロパン、ｌ−ブ
ロモー４−クロロブタン等）とジメチルホルムアミド等
の非プロトン溶媒中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等
の存在下、５０〜１２０°ＣでｌＯ〜２０時間程度反応
させて、原料化合物（ＩＩ）を得ることができる。一方
、原料化合物（１）は、プロセス（ｍ）に示したように
化合物（ｆｆ）を種々のハロゲノ脂肪酸アルキルエステ
ル（例、ブロモ酢酸メチルエステル。

ブロモ酢階エチルエステル等）と炭酸カリウムや炭酸ナ
トリウム存在下、ジメチルホルムアミド等の非プロトン
溶媒中、室温〜８０°ｃ、１〜５時間程度反応させて得
ることができる。

原料化合物（Ｘ　Ｖｌ）は、プロセス（ｉ）に示した方
法によって合成した化合物（■ｂ）をプロセス（０）に
示したようにアルカリ加水分解することによって得られ
る。

又、原料化合物（ＸＶ）は、前述した３−アミノ誘導体
（Ｉｆ）をプロセス（ｎ）に示した様に種々のハロケト
ン（例、ブロモアセトン、クロロアセトン。

３−クロロ−２−ブタノン、塩化フェナシル、臭化７エ
ナシル、２−クロロシクロヘキサノンおよび１−９０口
ヘキサン−２−オン等）と、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、反応促進剤と
してよう化カリウムを存在させ、室温〜５０°Ｃでｌ〜
４日間程度反応させて、原料化合物（Ｘ　Ｖ）を得るも
のである。

プロセス（ｈ） プロセス（ｉ） ■ ■ ［ａ Ｃ式中、 Ｒ’およびＲ２は前記と同意義。

Ｒ６は低級 Ｘａ アルキル基、アシル基（アセチル、ベンゾイル等）また
は式 ％式％） Ｃ０ＯＲ’　（式中、 ｎは前 Ｃ式中、 Ｒ’、Ｒ’８よびＸは前記と同意義。

記と同意義。

Ｒ７は低級アルキル基を示す。

）で表 される基を示す。

プロセス（」） ある。〕 プロセス（１） ■ ［ｂ ［式中、 Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義。

ただ し、 Ｒ３は水素でない。

］ ■ ■ プロセス（ｋ） １式中、 、Ｒ”、Ｒ’、Ｘおよびｎは前記と同意義。

プロセス（ｍ） ■ ■ ［式中、 ＲＩ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ＠およびｎは前記と同意義。

］ＩＶ ［ａ Ｃ式中、 Ｒｌ　、　Ｒ２は前記と同意義。

但しＲｌ−ＲＺで プロセス（ロ） ■ ｖ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４、ＲＳおよびｎ′
は前記と同意義。］ プロセス（ｏ） ■ｂ ＶＩ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ７およびｎは前記と同意義
。１作用 化合物（Ｉ）はラット大脳皮質由来のアデノシン受容体
において強力な拮抗作用を有し、脳内の各種神経伝達物
質の遊離促進、脳内濃度の上昇を惹起し、脳機能・代謝
の賦活化を行なうものである。

すなわち、哺乳動物に対してその脳機能・代謝賦活作用
にもとづき、脳卒中１頭部外傷もしくは転変性疾患（ア
ルツハイマー病など）に起因する痴呆症状を含む精神症
状、神経症状などの治療および予防に有用であり、例え
ば健忘症、記銘力障害。

失見当識、感情失禁、自発性・意欲低下２行動異常の予
防と治療に使用することが出来る。また、化合物（１）
は低毒性［ＬＤ５０（経口）：５００ｍｇ／ｋｇ体重以
上（マウス）］であり、安全に投与することができる。

化合物（１）をアデノシン拮抗剤として用いる場合、そ
れ自体をそのまま投与することもできるが、一般にはこ
れに適宜の薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、種々の医薬組成物として投与される。この
ような医薬組成物の剤型の例としては、粉末剤、顆粒剤
。

錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、軟膏剤などが挙げら
れる。

また医薬組成物に使用されるものとしては、例えば白糖
、乳糖、ブドウ糖、でん粉、マンニット。

ソルビット、微結晶セルロース、タルク、シクロデキス
トリン等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース。

カルボキシメチルセルロース、グルラン、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン。

アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、白糖。

でん粉等の結合剤、でん粉、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、タルク
、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、オイドラギット　［ローム社製（西ド
イツ）；メタアクリル酸・アクリル酸共重合物１および
酸化チタン、ベンガラ等の色素、安息香酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等の保存剤、メチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、ホリソルベー
トｇｏ、エマルゲル４０８゜エマゾール３１０等の分散
剤、水等の溶剤、カカオ脂、ポリエチレングリコール、
ライテップゾール、白色ワセリン等の基剤等が挙げられ
、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。

本発明のアデノシン拮抗剤を経口的または非経口的にヒ
トを含む哺乳動物に投与する場合、投与量は対象疾患、
症状、投与対象、投与方法などによっても異なるが、例
えば脳卒中１頭部外傷もしくは転変性疾患に起因する痴
呆症状を含む精神症状、神経症状を呈するヒト成人患者
に経口投与する場合、通常薬効成分［化合物（Ｉ）１１
回量として、ｌ〜５０　ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、１日
１〜３回程度投与するのが好ましく、１〜２０　ｍｇ／
ｋｇ（体重）程度、１日１〜３回程度投与するのがさら
に好ましい。

表層１ 以下に参考例、実施例、製剤例および実験例を示して本
発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるべきものではない。

本明細書において用いる略号の例を以下に挙げる。

Ｍｅ：　メチル　　　　　Ｈｅｘ：ヘキシルＥｔ：エチ
ル　　　　　Ｈｅｐ：ヘプチルＰｒ：　プロピル　　　
　Ａ　ＩＩ：アリルＢｕ：　ブチル　　　　　八〇：　
　アセチルＰｅｎ：ペンチル　　　Ｐｈ：　　フェニル
Ｓニー重線　　ｄ：二重線　　Ｌ：三重線ｍ：多重線　
　ｂｒｓ：輻が広い一重線参考例１ ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１ブチル−
３−プロピルピリミジン−２，４（ｌ　Ｈ。

３Ｉ（）−ジオン ｌ−ブチル−６−ヒドラジノ−３−プロピルピリミジン
−２、４（ｌ　Ｈ、３Ｈ’）−ジオン（８，０ｇ）のジ
オキサン（ｌｏｏｍ）溶液に、撹拌しながらアセチルイ
ソチオシアナート（４，８ｇ）を滴下した。室温で３時
間撹拌した後、生成した結晶をろ取した。

含水アルコールから再結晶すると無色結晶（１４ｇ。

９４％）が得られた。

融点　！４９−１５２°Ｃ 元素分析値　Ｃｌ　４　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓとし
てＣ（％）　　　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：　　４９．２５　　；　　６．７９　　；　　
２０．５１実測値：　　４９．３１　　；　　６．７０
　　；　　２０．４８同様にして以下の化合物を合成し
た。

参考例１９ ３−アセチルアミノ−７−プチルー５−プロピルピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ。

７Ｈ）−ジオン ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１ブチル−
３−プロピルピリミジン−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ジオン（６，０ｇ）をジメチルホルムアミド（
ＤＭＦＸ６０ｍｊ２）中、１１０〜＋２０°Ｃで６０時
間加熱した。反応液を濃縮して得られる残さに、８０％
メタノールを加えて溶解させ、冷却放置して得られる淡
褐色結晶を含水メタノールから再結晶すると無色結晶（
４，４ｇ、６１％）が得られた。

融点　＋５６−１５８°Ｃ 元素分析値　Ｃｌ　４　Ｈ２１Ｎ　ｓ　ＯｓとしてＣ（
％）　　　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：　　５４．７１　　；　　６．８９　　；　　
２２．７９実測値：　　５４．６３　　；　　６．９５
　　；　　２２．８１同様にして以下の化合物を合成し
た。

参考例３８ ３−アミノ−７−プチルー５−プロピルピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４，６−（５Ｈ，７Ｈ）ジオン ３−アセチルアミノ−７−プチルー５−プロピルピラゾ
ロ［３，４−ｄｌピリミジン−４，６（５Ｈ。

７Ｈ）−ジオン（ｌｏｇ）を、カセイソーダ（２ｇ）を
溶解させた８０％エタノール（ＩＯＭ）中、５時間加熱
還流させた。反応液を濃縮して得られる結晶を水（１０
０ａｌｌ）に懸濁させ、６Ｎ−ＨＣＱを加えて弱酸性と
すると無色結晶（８ｇ、９３％）が得られｔこ。

融点　２０９−２１１’０ 元素分析値　Ｃ＋ｔＨ＋＊Ｎ５ＣｈとしてＣ（％）　　
Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５４．３２　　；　　７．２２　　；　　
２６．４０実測値：　　５４．６６　　；　　７．２０
　　；　　２６．３８同様にして以下の化合物を合成し
た。

参考例５７ ３−アセチルアミノ−８−ブチル−６−ブロビルーＩＨ
−ピリミド［４，５−ｅｌ［ｌ　、３．４１チアジアジ
ン−５，７（６Ｈ，８Ｈ）−ジオンＮ−タロロサクシニ
イミド（２ｇ）のクロロホルム懸濁液に、６−（４−ア
セチルチオセミカルバジド）−１−ブチル−３−プロピ
ルピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン（３，８
ｇ）のクロロホルム溶液（２０ＩＩ１２）を、水冷下部
下した。室温でさらに３時間撹拌放置した後、イソプロ
ピルエーテル（ｌｏｄ）およびヘキサン（ｌＯＷ１１２
）を加え、冷却放置して得られる結晶をろ取、水洗して
黄褐色結晶（３，１ｇ、８２％）を得た。

融点　１６５−１６７°Ｃ 元素分析値　Ｃｌ　４　Ｈ！　ｌ　Ｎ　ｓ　Ｏ、Ｓとし
てＣ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　４９．５４　　；　　６．２４　　；　　
２０．６３実測値：　　４９．４９　　；　　６．２９
　　；　　２０．５５同様にして以下の化合物を合成し
た。

参考例７２ ３−アセチルアミノ−７−プチルー５−プロピルピラゾ
ロ〔３，４ ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ。

７Ｈ）−ジオン ２−アセチルアミノ−５−ブチル−７−ブロビルー４Ｈ
−ピリミド［４，５−ｅｌＮ、３．４］チアジアジン−
６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２，８ｇ）をジオキサ
ン（２８＋ｄ）中、１時間還流加熱する。反応液を濃縮
乾固し、得られた残さをメタノールに溶解させ、不溶の
イオウをろ去し、ろ液に少量の水を加えて冷却放置する
と無色結晶（２，３ｇ、９２％）か得られに。

融点　１５６−１５８℃ 元素分析値　Ｃ０Ｈｚ＋Ｎ５ＯｚとしてＣ（％）　　Ｈ
（％）　　Ｎ（％） 計算値＋　　５４．７１　　；　　６．８９　　：　　
２２．７９実測値：　　５４．７０　　；　　６．９３
　　ｉ　　２２．８１同様にして以下の化合物を合成し
た。

参考例９１ ６−クロロ−５−シアノ−１，３−ジエチルピリミジン
−２，４（ｌ　Ｈ，３Ｈ）−ジオン１．３−ジエチルバ
ルビッール酸（６１ｇ）をオキシ塩化リン（２２４ｄ）
に溶かし、室温でかきまぜながら、ジメチルホルムアミ
ド（３５ｔ１２）を滴下した。滴下後、反応液を３．５
時間還流させた。反応液を減圧濃縮し、残留する油状物
を少しずつ氷水中に加えた。析出した結晶をろ取し、６
−クロロ−１，３−ジエチル−５−ホルミルウラシル（
６４ｇ）を得た。融点　８８−８９°Ｃ本品（５０ｇ）
とヒドロキシルアミン・塩酸塩（５０ｇ）とをエタノー
ル（ＩＱ）中、室温で３０分かきまぜた。反応液に水（
１（２）を加えて析出物をろ取し、６−クロロ−１，３
−’；エチルウラシルー５−カルバルデヒドオキシム（
３２，５ｇ）を得た。融点！１５−１１６°Ｃ 氷晶（１６ｇ）をテトラヒドロフラン（３２０ｔＱ）に
溶かし、水冷かくはん下、オキシ塩化リン（３０ｇ）を
滴下した後、室温で１時間かきまぜた。反応液を減圧乾
固し、残さにジイソプロピルエーテル（２００ｍｆｆ）
を加えると、６−クロロ−５−シアノ−１，３−ジエチ
ルピリミジン−２，４（ｌ　Ｈ，３Ｈ）−ジオンの淡黄
色プリズム状結晶（１２，４ｇ）が析出した。融点９２
−９４°Ｃ 元素分析値：　Ｃｓ　Ｈ＋　ｏ　Ｎ　３０２　ＣＱとし
てＣ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　４７．４８　　、　４．４３　　；　　１
８．４６実測値：　　４７．２９　　、　４．３１　　
；　　１８．３５同様にして以下の化合物を合成した。

これら以外の中間体（６−クロロ−５−ホルミル体、６
−クロロ−５−シアノ体）は、結晶化しにくいため、精
製せずに次の反応に用いた。

参考例９５ ３−アミノ−５，７−ジニチルピラゾロ［３，４ｄ］ピ
リミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン６−クロロ−
５−シアノ−１，３−ジエチルピリミジン−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５ｇ）とヒドラジン・−水和物（
２，２ｄ）とをメタノール（２２０ｍｇ）中、室温で１
０分間かきまぜた。反応液を減圧乾固し、残さを含水メ
タノールから再結して無色針状結晶（４，３ｇ）を得た
。融点２４６２４８°Ｃ０同様にして下記化合物を得た
。

参考例９９ ３−アミノ−７−プチルー２−（２−クロロエチル）−
５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン３−アミノ−７−プ
チルー５−プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（８ｇ）、ｌ−プロモ
ー２−クロロエタン（３，７−）および炭酸カリウム（
６，２ｇ）をＤＭＦ（１００ＩＩＬ１２）中、５０〜６
０℃で１２時間撹拌させた。反応混合物を濃縮乾固した
後、得られた残さをクロロホルム／水で抽出した。クロ
ロホルム層を水洗。

乾燥、濃縮して得られる褐色シラツブを、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲルｌｏｎｇ、クロロホルム
）で精製し、得られるシラツブをイソプロビルエーテル
から結晶化させると無色針状晶（２１，５ｇ、６６％）
が得られた。

融点　１１８−１２１’Ｃ！ 元素分析値　Ｃ＋ａＨ２２Ｎｓ０２Ｃ１２としてＣ（％
）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５１．３０　　；　　６．７６　　；　　
２１．３６実測値：　　５１．４４　　；　　６．７９
　　；　　２１．１３同様にして以下の化合物を合成し
た。

参考例１２５ ！−７’チル−６−（４−エトキシカルボニルメチルチ
オセミカルバジド）−３−プロピルピリミジン−２，４
（ｌ　Ｈ，３Ｈ）−ジオンｌ−ブチル−６−ヒドラジノ
−３−プロピルピリミジン−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ジ
オン（ｌ１ｇ）のジオキサン（１００ｓｆｆｌ）溶液に
撹拌しながらエトキシカルボニルメチルインチオシアナ
ート（１５ｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、
生成した結晶をろ取した。少量のジオキサンで結晶を洗
浄し、無色結晶（１８，８ｇ、９６％）を得た。融点１
１４−１１６°Ｃ 参考例１２６ フーブチルー３−エトキシカルポニルメチルアミノ−５
−プロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６
（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン Ｎ−クロロこはく酸イミド（６，５ｇ）をクロロホルム
（８０ｄ）に懸濁し、水冷下撹拌しながら、ｌ−ブチル
−６−（４−エトキシカルボニルメチルチオセミカルバ
ジド）−３−プロピルピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ
）−ジオン（１８ｇ）を少量ずつ加えた。１時間撹拌放
置した後、反応液ヘキサン（２００＋！ＬＩ２）を加え
しばらく撹拌した後、析出した結晶をろ去した。ろ液を
濃縮して得られる褐色シラツブ（２３ｇ）をジオキサン
（１５０ｍ１２）に懸濁し、１００°Ｃで１時間加熱撹
拌した。不溶物をろ去しろ液を濃縮して得られる残さを
酢酸エチル／イソプロピルエーテルから結晶化すると無
色結晶（９゜８ｇ、６７％）が得られた。融点１４７−
１４８°Ｃ参考例１２７ フーブチルー３−カルボキシメチルアミノ−５〜プロピ
ルピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−４゜６（５Ｈ，
７Ｈ）−ジオン ７−プチルー３−エトキシ力Ｊレボニルメチルアミノ−
５−プロピルピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−４，
５（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２ｇ）をエタノール（２０
ｓｔ１２）に溶解させ、２Ｎ−カセイソーダ水溶液（２
０ｄ）を加え、１００℃で１時間加熱撹拌した。反応液
を半分まで濃縮し、塩酸で弱酸性として、無色結晶（１
，７４ｇ、９５％）を得た。

融点２３３−２３４°Ｃ（分解） 実施例１ ！−ブチルー３−プロピルー１．２，３．４．６゜７−
へキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２′、ビニ５、ｌ］　
ピラゾロ［３，４−ｄ］　ピリミジン−２，４ジオン ３−アミノ−７−プチルー２−（２−クロロエチル）−
５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ　［３，４ｄ］ピリミジ
ン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３゜３ｇ）のＤＭ
Ｆ（３５ｄ）溶液に、水冷下撹拌しながら水素化ナトリ
ウム（６０％油性、１．２ｇ）を少量ずつ加えた。室温
でさらに２時間撹拌放置した後、反応液を濃縮乾固した
。得られた残さを氷水に加えた後、しばらく撹拌すると
結晶が析出した。結晶をろ取した後、含水メタノールか
ら再結晶して無色結晶（２，２ｇ、７６％）を得た。

融点　１７０−１７２°Ｃ 元素分析値　ｃ＋４Ｈｚ＋ｈＪｓｏ□としてＣ（％）　
　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５７．７１　　、　７．２６　　；　　２
４．０４実測値：　　５７．７８　　；　　７．２９　
　；　　２４．０１’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ
：　　０．８３（３１（、Ｌ）。

０．９０（３）１　、　ｔ）　、　１．１０−１　、８
５（６Ｈ，ｍ）　、　３．６０−４．３０（８Ｈ、ｍ）
　。

７．３４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） 実施例１と同様にして、以下の化合物を合成し／こ。

実施例３３ ５−アセチル−１，３−ジブチル−１，２，３，４゜６
．７−へキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、ｌ’：　
５，１］　　ピラゾロ［３，４−ｄ］　　ピリミジン−
２゜４−ジオン １．３−ジブチル−１，２，３，４，６，７−へキサヒ
ドロイミダゾ［２’、１’：　５，１］　　ピラゾロ「
３゜４−ｄ］　ピリミジン−２，４−ジオン（１，５ｇ
）と無水酢酸Ｃ１，４ｍｌ！＞をピリジン（２０ｔＱ）
に溶解させ、５０〜６０°Ｃ″′１５時間撹拌放置した
。反応液を濃縮して得られたシラツブをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し
て淡黄色シラツブを得た。含水メタノールから結晶化し
て無色結晶（１，２ｇ、７０％）を得た。

融点　１２０−１２２°Ｃ 元素分析値　ＣＩＦ５２６Ｎ　Ｓｏ　３としてＣ（％）
　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５６．１９　　；　　６．９３　　；　　
１９．２７実測値：　　５５．９４　　、　６．９２　
　；　　１９．３７’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δ：
　　０．９３（３Ｈ，ｔ）、０．９６（３Ｈ，ｔ）、　
１．１５−１．９５（８Ｈ，ｍ）、２．６６（３Ｈ，ｓ
）　、３．９９（４Ｈ，ｍ）。

４．１５−４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．５０−４．８０
（２Ｈ，ｍ）実施例３３と同様にして、以下の化合物を
合成しｔこ。

実施例４６ １−ブチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、ｌ’：　５．１１ピラゾ
ロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−２，４−ジオン ｌ−ブチル−３−プロピル−１，２，３，４，６゜７−
へキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、ｌ’：５．１１
ピラゾロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−２゜４−ジオン
（０，６ｇ）および過酸化ベンゾイル（１，０ｇ）をク
ロロホルム（５０ｍ）に溶解させた後、１５時間加熱還
流した。反応液を濃縮乾固して得られる残さをクロロホ
ルムに溶解して、炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄
した。溶液を乾燥後、濃縮乾固して得られる残さを、フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、クロ
ロホルム）で精製した。得られた結晶を塩化メチレン／
ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶（０゜３８ｇ、
６４％）を得た。

融点　２３５−２３６℃ 元素分析値　Ｃ＋ａＨｔｓＮｓＯｚとしてＣ（％）　　
　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５８．１２　、６．６２　；　２４．２０
実測値：　　５８．１７　；　　６．６１　；　　２４
．２８１　Ｈ−ＮＭＲ（ｄｌ−ＤＭＳＯ）δ：　　０．
９６（３ＨＸ２．ｔ）。

１．１１−２．００（６Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｔ
）、４．１６（２）１．　ｔ）、６．９３（ＩＨ，ｄ）
、７．３４（ｌＨ，ｄ）、１２．３０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ
）実施例４６と同様にして、以下の化合物を合成した。

実施例５３ １−ブチル−〇−フェニルー３−プロピルー１゜２．３
．４−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２′。

ビニ５．ｌ］ピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−２゜
４−ジオン ３−アミノ−７−プチルー５−プロピルピラゾロ［３，
４−ｄｌピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（
１，４ｇ）、塩化７エナシル（１，２ｇ）、トリエチル
アミン（０，７ｇ）をメチルエチルケトン（４０ｍＱ）
中、６０℃で４日間撹拌した。反応液をろ通抜、ろ液を
濃縮乾固した。得られる残さをシリカゲルクロマトで精
製後、無色結晶（０，９４ｇ）を得た。

続いてこの結晶を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とト
ルエン（３０ｍｉ２）中、１４時間加熱還流した。

反応液を濃縮乾固後、得られる残渣を含水アルコールか
ら再結晶して無色針状晶（０，７９ｇ、４１％）を得た
。

融点　２６３−２６５°Ｃ 元素分析値　Ｃ２゜ＨｚｓＮｓＯｓ・ｌ／２Ｈ２０とし
てＣ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６４．１５　　：　　６．４６　　、　１
８．７０実測値・　６４．０５　　、　６．３７　　、
　１８．７５’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ：　０
．９１（３Ｈ，ｔ）、０．９４（３Ｈ，ｔ）　、　１．
１３−１．９２（６）ｆ、　ｍ）　、　３．９１　（２
Ｈ，ｔ）　、　３．９９（２Ｈ。

ｔ）　、７．２３−７．５５（３Ｈ，ｍ）　、７．７３
−７．９１（２Ｈ，ｍ）　、　８．０３（１８゜ｄ）、
１３．１０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） 実施例５３と同様にして、下記化合物を合成しＩこ。

実施例５８ ６．７−ジプロモー１．３　　ジブチル−１，２，３４
−テトラヒドロイミダゾ［２’、１’：５，１］ピラゾ
ロ［３，４−ｄｌピリミジン−２，４−ジオン１．３−
ジブチル−５Ｈ−イミダゾ［２’、ｌ’：５゜ｌ］ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１，
０ｇ）の酢酸（１０ｍｇ）溶液に臭素（０，３４戒）を
含む酢酸溶液（３−）を室温で少量ずつ滴下した。室温
でしばらく撹拌すると結晶が析出した。

少量のアルコールで洗浄して、無色結晶を得た。

融点　２４５−２５０°Ｃ（分解） 元素分析値　Ｃｌｓ　Ｈ、ｓ　Ｂ　ｒ　！　Ｎ　ｓ　Ｏ
ｘとしてＣ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　３９．０７　　；　　４．１５　　；　　
１５．１９実ｌ！１ｊ値：　　３９．１６　　；　　４
．０７　　；　　１５゜６２’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭ
ＳＯ）δ：　０．７５−１．１０（３Ｈ，ｍ）。

１．１−１．９（８Ｈ，ｍ）、３．７−４．１（４Ｈ，
ｍ）実施例５９ １−ブチル−３−プロピル−１，２，３，４，６゜７−
ヘキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、ｌ’：５゜１１
ピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−２，４，６−ドリ
オン ナトリウム（０，３１ｇ）を含有するエタノール（３５
−）に、３−アミノ−７−プチルー２−エトキシカルボ
ニルメチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄｌピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１，
８５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌放置した。反応液
を濃縮乾固した後、得られた残さを氷水に溶解させ、１
Ｎ−塩酸で弱酸性とした。

析出した結晶をろ取し、塩化メチレン／エタノールから
再結晶して、無色針状晶（０，８４ｇ、５２％）を得た
。

融点　２６６−２６９℃ 元素分析値　Ｃｌ　４　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ３として
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５５．０７　　；　　６．２７　　；　　
２２．９４実測値：　　５４．９９　　、　６．２３　
　；　　２２．８２’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ
：　０．８８（３Ｈ，ｔ）、０．９２（３Ｈ，ｔ）、１
．１３−１．８８（６Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ）
、３．９１（２Ｈ。

ｔ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、１２．３４（ＩＨ，ｂｒ
　ｓ）実施例６０ １−ブチル−３−プロピル−１，２，３，４，５゜６．
７．８−オクタヒドロビリミド［２’、ｌ’：５．１］
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン３
−アミノ−７−プチルー２−（３−クロロプロピル）−
５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジ
ン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２，１ｇ）のＤＭ
Ｆ（３０＋ｔ１２）溶液に、氷冷下撹拌しながら水素化
ナトリウム（６０％油性、０．７ｇ）を少量ずつ加えた
。室温でさらに５時間撹拌した後、反応液を濃縮乾固し
た。得られた残さを氷水に加えた後、しばらく撹拌する
と結晶が析出した。結晶をろ取し、含水アルコールから
再結晶して無色結晶（０，６ｇ、３２％）を得た。

融点　１４７−１５０℃ 元素分析値　Ｃｒ　ｓ　Ｈ！　３　Ｎ　ｓ　Ｏｚとして
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：　　５９．００　　；　　７．５９　　；　　
２２．９３実測値：　　５９．１９　　；　　７．５８
　　；　　２２．８３’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｍ）δ
：　０．９０（３Ｈ，ｔ）、０．９３（３Ｈ。

ｔ）　、　１．１２−１　、９２（６Ｈ，ｍ）　、　２
−０２−２．３４（２Ｈ，ｍ）　、　３．４２（２Ｈ。

１１１）、３．８７（２Ｈ，ｔ）、３．８９（２Ｈ，ｔ
）、４．０１（２Ｈ，ｔ）、５．６７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ
） 実施例６１ １−ブチル−５−メチル−３−プロピル−１゜２．３．
４．５．６，７．８−オクタヒドロピリミド［２’、ｌ
’：５．１１ピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−２，
４−ジオン ７−プチルー２−（３−クロロプロピル）−３メチルア
ミノ−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌピ
リミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２，０ｇ）
のＤＭＦ（３０ｍ）溶液に、水冷下撹拌しながら水素化
ナトリウム（６０％油性、０．６７ｇ）を少量ずつ加え
た。室温でさらに５時間撹拌した後、反応液を濃縮乾固
した。得られた残さを氷水に加えた後、しばらく撹拌す
ると結晶が析出した。結晶をろ取し、イソプロピルエー
テルから再結晶して無色結晶（１，５５ｇ、９０％）を
得た。

融点　９４−９８°Ｃ 元素分析値　Ｃｌｓ　Ｈｔ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏ２としてＣ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６０．１７　　；　　７．８９　　；　　
２１．９３実測値：　　６０．１９　　；７．８９　　
；　　２１．９５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　０
．９２（３Ｈ，ｔ）、０．９３（３Ｈ。

ｔ）、１．ｌｏ−１，９０（６Ｈ，ｍ）、２．１５（２
Ｈ，ｍ）、３．２３（２８，ｔ）。

３．５４（３Ｈ，ｓ）、３−８Ｏ−４−１０（４Ｈ，ｍ
）実施例６２ １−ブチル−５−メチル−３−プロピル−１゜２．３，
４，６，７．８．９−オクタヒドロピリミド［５’、４
’：４．３］ビラゾｏ［１，５−ａｌＮ、３］ジアゼピ
ン−２，４−ジオン ７−プチルー２−（４−クロロブチル）−３−メチルア
ミノ−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３゜４−ｄ１ピ
リミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２，０ｇ）
のＤＭＦ（３０ｍ）溶液に、水冷下撹拌しながら水素化
ナトリウム（６０％油性、０゜６５ｇ）を少量ずつ加え
た。室温でさらに５時間撹拌放置した後、反応液を濃縮
乾固した。得られた残さを氷水に加えた後、ＩＮ−塩酸
で中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
水洗、乾燥、濃縮乾固して得られるシラツブを、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）
で精製した。得られた結晶をイソプロピルエーテル／ヘ
キサンから再結晶すると無色結晶（１，２ｇ、６７％）
が得られた。

融点　６３−６５℃ 元素分析値　ＣＩ　７　Ｈｚ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６１．２４　　；　　８．１６　　；　　
２１．００実測値：　　６１．３８　　、　８．１２　
　；　　２１．００’Ｈ−ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ
：　０．９３（３Ｈ，ｔ）、０．９４（３Ｈ，ｔ）、　
１．１０−２．００（ＩＯＨ，ｍ）、３．１０−３．３
０（２Ｈ，ｍ）。

３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．８０−４．２５（６Ｈ，ｍ
）実施例６３ １−ブチル−３−プロピル−１，２，３，４，６゜７−
ヘキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、ｌ’：５゜ｌ］
ピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−２，４，７トリオ
ン ７−７’チル−３−カルボキシメチルアミノ−−プロピ
ルピラゾロ［３．４−ｄｌ　ピリミジン−４。

６−（５Ｈ．７Ｈ）−ジオン（１．０ｇ）の塩化メチレ
ン（２５ｍ）溶液に塩化チオニル（４ｄ）を加え、１、
５時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し得られた粗結
晶を塩化メチレン／イソプロピルエーテルで再結晶して
無色結晶（０．８ｇ．８５％）を得た。

融点　２５８−２５９℃ 元素分析値　Ｃ＋４Ｈ＋ｓＮｓＣｈとしてＣ（％）　　
　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：　　５５．０７　　
、　６．２７　　；　　２２．９４実測値：　　５４．
９７　　；　　６．１２　　；　　２３．００’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　０．８８（３Ｈ，ｔ）、
０．９２（３Ｈ，ｔ）　、　１．１３−１．８８（６Ｈ
，ｔ）、３．８１（２Ｈ，ｔ）　、３．９１（２Ｈ，ｔ
）　。

４．６６（２Ｈ，ｓ）、１２．３４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）
製剤例 本発明化合物（Ｉ）を、たとえば脳機能改善および脳賦
活作用によって脳卒中１頭部外傷もしくは層間性疾患な
どに起因する痴呆症状の治療および予防に使用する場合
、たとえば次の様な処方によって用いることができる。

１１錠剤 （１）ｌ−ブチル−３−プロピル−１，２，３，４゜６
．７−へキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２′、ビニ５，
１］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオ
ン　　　　　ｌｏｍｇ（２）ラクトース　　　　　　　
　　　　３５ｍｇ（３）コーンスターチ　　　　　　　
　１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース　　　　　　　　
３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　５
ｍｇ３０ｍｇ （１）、（２）、（３）と（４）の２７３および（５）
の１７２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（
５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

２、カプセル （１）１．３−ジブチル−１，２，３，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、ｌ’：５１］ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４ジオン　　　　
　　　　　　　　ｌｏｍｇ（２）ラクトース　　　　　
　　　　　１００ｍｇ（３）微結晶セルロース　　　　
　　　　７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　　
　　１０ｍｇ１９０＋＋＋ｇ （１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。この顆粒に残りの（４）を加えて、
全体をゼラチンカプセルに封入する。

実験例１ アデノシン拮抗作用 膜の調整はＢｒｕｎｓ等（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ
ｃａｄ、　Ｓｃｉ、。

７７　、５５４７　（１９８０月の方法に準じて行なっ
た。

すなわちラットを話頭後、大脳皮質（へ〇受容体）ある
いは線条体（Ａ、受容体）を摘出し、ｐＨ７，７のトリ
ス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、２０ｍ）中でＰｏ１ｙｔ
ｒｏｎを用いて懸濁した。その後、この懸濁液を４８．
０００ｇで１０分間遠心し得られた沈さをさらに同様な
方法で懸濁、遠心した。得られた沈さを５０ｍＭトリス
−ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、アデノシン・デアミナーゼ（
２０／ｄ）を添加し、３７°Ｃで３０分間インキュベー
トした。この懸濁液を遠心後、沈さを一２０℃で保存し
た。

上記性さを用いてアデノシン受容体拮抗作用（ＡＩおよ
びＡりを調べた。

１）ＡＩ受容体拮抗作用 上記性さを室温で融解後、トリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁
し、その懸濁液（０，９ｄ）に３Ｈ−シクロへキシルア
デノシン（”Ｈ−ＣＨＡＸ約０．０５μＣｉ、Ｏ，１ｍ
）と被検薬物（１０μＱ）を添加し、２５°Ｃで６０分
間インキュベートした。反応終了後、反応液をＧＦ／Ｂ
フィルターでろ過し、さらにトリス−ＨＣｌ緩衝液で４
回フィルターを洗浄した。

フィルター上の放射活性を液体シンチレーション法で測
定した。非特異的結合量はＬ−フェニルイソプロピルア
デノシンの１０−５Ｍ存在下に測定しｔこ。

２）Ａ２受容体拮抗作用 Ａ、受容体拮抗実験に準じた。３Ｈ−アデノシン−５′
−エチルカルボキシアミドＣＨ−ＮＥＣＡ；約０．１ｐ
Ｃｉ）をリガンドに用い、５０ｎＭのシクロペンチルア
デノシン存在下に実験を行なった。

非特異的結合量はシクロペンチルアデノシンｌＯ″１Ｍ
存在下に測定した。

これらのＡ１およびＡ２受容体拮抗作用の結果を表１に
示した。

（以下余白） 表１　アデノシン受容体結合阻害作用 アデノシン受容体結合阻害作用は結合阻害表２ 実験例２ 雄性Ｊｃｌ：ＩＣＲ系マウス（５退動２体重２５−３０
ｇ、日本夕レア）を−群５匹として用い、検体５００ｍ
ｇ／ｋｇを２０ｍ／ｋｇの５％アラビアゴム溶液に懸濁
し経口投与した。経口投与１週間後の動物の死亡数を観
察した。結果を表２に示す。

［発明の効果］ 本発明にかかる三環式縮合ピリミジン誘導体［化合物（
１月は、ラット大脳皮質由来のアデノシン受容体におい
て拮抗作用を有することから、脳内の各種神経伝達物質
の遊離促進、脳内濃度の上昇を惹起し、脳機能・代謝の
賦活化が期待され、脳卒中１頭部外傷もしくは転変性疾
患に起因する痴呆症状を含む精神症状、神経症状などの
予防・治療用医薬として有用である。

代理人　　弁理士　岩　１）　　弘 （ほか４名）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ脂肪族炭化水素
   基を示し、Ｒ＾３は水素、脂肪族炭化水素基またはアシ
   ル基を示し、Ａは置換されていてもよい炭素数２ないし
   ４の二価の炭化水素鎖を示す］で表わされる化合物また
   はその塩を含有するアデノシン拮抗剤。