JP2004500425A - パーキンソン病の処置に対する環状gmp特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は概して、環状GMP特異的ホスホジエステラーゼインヒビター化合物を投与することによる、パーキンソン病の処置のための新規治療方法に関する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は概して、環状GMP特異的ホスホジエステラーゼインヒビター化合物を投与することによる、パーキンソン病の処置のための新規治療方法に関する。
【0002】
【発明の背景】
パーキンソン病(PD)は、振戦および筋肉の協調障害によって特徴付けられる中枢神経系(CNS)の進行性変性疾患である。この疾患は、処置がなされなければ致命的なものとなる。50歳の年齢を超えたアメリカ人のおよそ1%がPDに冒されているているが、60歳の年齢を超えるアメリカ人の10%もで、この疾患の認識されていない初期症状があるかもしれないと報告されている。現在のところ、米国で100万から150万人の人々がPDに罹患しているかもしれないとの予測がなされている。この疾患はいかなる年齢でも現れ得るものであるが、発症の危険性は年齢に応じて増加する。したがって、先進国における個体の平均年齢が次第に増加するにつれて、次の半世紀でPDの発生は増大するものと予測される。米国に関してこの人口高齢化の現象は、結果的にPDの頻度を3乃至4倍増加させることとなり、つまり数百万人がPDに苦しめられる結果をもたらすと予測されている。
【0003】
他のCNS変性障害と同様、PDは知らない間に発症する。患者の傍にいる人々が、患者が気付くより前に問題に気付くかもしれない。患者の顔の表情は憂鬱なものか、または無表情なもの(仮面顔貌)となり得、その声は音量が下がり単調な調子になり得る。患者は、筋肉の脱力または硬直を訴えるかもしれない。振戦または脚の内側屈曲(筋緊張異常(ジストニア))などの不随意な動きが問題になるかもしれない。これらの症状は、日常的な活動の際に認められるか、または患者が歩いたり書きものをしたりしている特定の時間に限って発現し得る。PDの初期段階において、多くの患者は動作にかかる問題を抱えてはいない。そうでなくて、患者らは不安と睡眠障害を訴えるかもしれない。しかしながら運動系の機能障害の徴候は、神経学的診察および身体検査で明らかになる。
【0004】
PDの顕著な特徴となる徴候は、振戦、歯車様硬直および運動緩慢である。第四番目の顕著な特徴となる徴候として、姿勢反射不良が含まれることがある。姿勢反射が不適切な場合、患者はごくわずかに前か後に押されるただけで、またはバスか電車などの動く乗り物で立っていると、倒れることがある。PDにおいて、振戦は典型的には安静時に起こるが、腕を上げた場合にも生じ得る(姿勢振戦)。歯車様硬直とは、他動関節可動域内でのラチェット様抵抗として試験官によって感じられる調子の増大のことを言う。運動緩慢とは、不随意および/または随意的な動作が緩慢になることを言う。PDの仮面顔貌は、不随意の動作が緩慢になった例である。
【0005】
PDの平均的な継続期間は、約14年である。しかしながら、処置を施さなければ、臨床徴候の提示と死との間の期間は約9年に短縮される。疾患の進行速度は、ニューロン損失の速度に直接的に相関すると考えられる。
【0006】
対症療法が、PDに対する処置の最も一般的な形態である。これらの療法は、伝統薬の基礎的な指図を満たして、苦痛を軽減しようとするものである。これらの薬物は、単独療法または付加的な対症療法のいずれかとして使用されるように設計されているが、たとえあったとしてもごくわずかしか、根底にある疾患の原因または病因に対する有益な効果はない。対症療法用化合物は、それらの薬理学的作用に基づき 2群すなわち、ドーパミン作動薬と非ドーパミン作動薬に分けることができる。
【0007】
PDは基底核の黒質におけるドーパミン伝達の不具合に起因するものと考えられるので、ほとんどの対症療法用PD薬は、脳内ドーパミンである神経伝達物質の効果を補充、模倣、または増強しようとするものである。ドーパミン自体は胃腸管内によく吸収されることも、また血液脳関門を超えて効果的に移送されることもない。L−ドーパは、ドーパミン前駆物質療法剤である。L−ドーパは、血液脳関門を超えて脳内に浸透し、脳内で酵素ドーパ脱炭酸酵素を介してドーパミンへと変換される。L−ドーパは生体利用効率が悪く、そして単独療法で投与された場合の半減期が短い。酵素であるドーパ脱炭酸酵素およびカテコール−O−メチル転移酵素(COMT)による、末端での迅速な代謝のため、経口投与されたL−ドーパの1%未満しか脳に浸透しない。その生体利用効率を改善するために、L−ドーパは脱炭酸酵素インヒビターと共に製剤化されている。米国においては、脱炭酸酵素インヒビターであるカルビドーパは、ここ20年間に処方されたほとんどすべてのL−ドーパ製品に含有されている。ここ30年、L−ドーパはPD療法剤の柱として機能してきている。しかしながら、L−ドーパで長期間処置することで、身体に障害を引き起こす合併症を招来することが多い。多くの患者で、薬物で誘発される不随意運動と共に、L−ドーパに対して非持続的または予測不能な応答が現れる。Mena,et al., Mov Disord 7: 23(1992)によれば、L−ドーパは細胞毒性があり、それによって黒質ニューロンの変性が促進されるのかもしれないとさえ推論されている。
【0008】
長期間にわたるL−ドーパの使用の不都合のゆえに、L−ドーパ療法を開始する必要を先送りにするための初期PDにおける単独療法としての使用を目的として、そしてL−ドーパ投薬の低減または有益なドーパミン作動効果の増強を可能とすべく疾患の後期での付加療法としての使用を目的として、ドーパミンアゴニストが開発されている。アゴニストは脳内のドーパミン受容体を直接的に刺激し、したがってそれらの作用はL−ドーパに無関係なものである。
【0009】
研究をなされるべき2つの最初のドーパミン作動性アゴニストである、アポモルフィン(Cotzias,et al., Trans Am Neurol Ass 97: 156(1972))、およびピレベジル(Vakil,et al., Advan Neurol 3: 121(1973))はこれまで、それらの副作用のために中止されている。ブロモクリプチンは麦角誘導体で、Calne,et al., Lancet 2: 1355−1356(1974)に記載のごとく、PDの処置に対して有効であることが見出されているドーパミンアゴニストである。1997年に、PDに対する装備に3つの新しいドーパミンアゴニストすなわち、カルベルゴリンならびに2つの非エルゴリン薬物であるプラミペキソールおよびロピニロールが付け加えられた。PDの処置に対するドーパミンアゴニストの使用における高い興味は尽きることなく、そしてこのような他のアゴニストがいくつも、現在臨床試験において試されているところである。
【0010】
他の代謝酵素経路の遮断もまた、L−ドーパの効果を増強するか、または脳内ドーパミンレベルを維持するために使用することができる。ドーパミンに対する中心的な代謝経路の一つは、酵素であるモノアミンオキシダーゼB型(MAOB)で媒介される。Wessel,et al., Clin Invest 70: 459(1992)は、薬物であるセレギリンがMAOBを阻害することを立証し、これはL−ドーパと組み合わせて使用される付加的な抗パーキンソン治療剤として米国で承認されている。別のMAOBインヒビターであるラザベミドは、初めはPDにおける付加的な治療剤として試験されたのであるが、現時点では活発に開発されていない。Hubble,JP, Med Clinics of North America 83(2): 525−536(1999)。化合物のラサギリンもまた、酸化的モノアミン代謝酵素を阻害する。初期の未処置PDにおけるラサギリンの効果が研究されている。Hubble、前出。
【0011】
別の酵素経路には、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼが関与している。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類(PDEs)は、環状ヌクレオチド依存性のシグナル伝達プロセスに不可欠な制御因子である。それらは、セカンドメッセンジャーであるアデノシン3’,5’−環状モノホスフェート(cAMP)およびグアノシン3’,5’−環状モノホスフェート(cGMP)の作用を、それぞれの5’−ヌクレオシドモノホスフェートへと加水分解することによって終結させる。それらの生物学的特性に基づき、PDEsはいくつかの包括的なファミリーに分類され得る。たとえば、Ca2+/カルモジュリン刺激型PDE(I型)、cGMP刺激型PDE(II型)、cGMP阻害型PDE(III型)、cAMP特異的PDE(IV型)、cGMP特異的PDE(V型)、およびcGMP特異的光受容体PDE(VI型)が挙げられる。
【0012】
線条体のドーパミン作動性受容体がアデニル酸シクラーゼと密接に関わっていることが発見されて後、ドーパミンアゴニストとホスホジエステラーゼインヒビターとの組み合わせが検証された。ドーパミンの作用は、環状AMPを生産するアデニル酸シクラーゼによって媒介される。したがって、Calne,DB inBiochemistry and Neurology,BradfordおよびMarsden(編)21〜26頁(1976)に記載されるごとく、cAMPの分解を妨害するホスホジエステラーゼインヒビターの投与によって、PDに罹患している患者を助けられるかもしれない。
【0013】
たとえば、カフェインはcAMPを加水分解すると知られている環状3’,5’−ヌクレオチドホスホジエステラーゼの作用を非選択的に阻害することが知られている。しかしながら、Kartzinel,et al., Neurology 26: 741−743(1976)に記載されるとおり、カフェインとブロモクリプチンとをPDの患者へ同時に投与しても、ブロモクリプチンの抗パーキンソン作用を増強することはなかった。加うるに、Shoulson,et al., Neurology 25: 722−724(1975)は、カフェインをレボドパまたはピリベジルと組み合わせて投与すると同様の結果になることを立証した。
【0014】
米国特許第4,147,789号は、PDの処置のための6−メチル−8−チオメチル−エルゴレン誘導体と非選択的ホスホジエステラーゼインヒビターとの組み合わせを開示している。米国特許第4,147,789号には、特異的なホスホジエステラーゼインヒビターを使用することは開示されておらず、またL−ドーパをホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせることもこれには開示されていない。
【0015】
Casacchia,et al., Pharm Res Commun 15(3): 329−334(1983)は、選択的なcAMPホスホジエステラーゼインヒビターであるロリプラムが、PDの治療におけるL−ドーパおよびドーパミン作動性麦角誘導体の有効性を向上させるであろうか否かを研究した。ロリプラムが、L−ドーパとリスリドの効果を増強させることはなかった。
【0016】
【発明の要約】
本発明は、PDに罹患している患者における、V型PDEインヒビターに対する新規な治療上の使用を提供するものである。本発明は、1種またはそれ以上の種類の本発明のV型PDE(PDE5)インヒビターの治療上有効な量を投与することによって、PDの進行を阻止および/もしくは緩徐化する、またはPDの臨床症状を低減もしくは排除する方法を提供する。本明細書において使用する場合、PDの「臨床症状」には、振戦、歯車様硬直、運動緩慢、姿勢反射の不良、およびその他の臨床的に定義付けされたPDの身体的または精神的な徴候が包含される。
【0017】
「IC50」なる用語は、単回投与応答実験にて50%の酵素阻害をもたらす化合物の濃度として定義される。したがってIC50値は、PDE5を含めたPDEsを阻害する化合物の有効性の尺度である。ある化合物のIC50値の定量は、Cheng et al.,Biochem Pharmacology 22: 3099−3108(1973)に概略的に記載された既知のインビトロの方法論によって容易に実施される。
【0018】
「阻害」または「阻害する」なる用語は、PDの臨床症状を低減する、またはPDの臨床症状の再発を予防するのに充分な程度にまで、PDE5の酵素活性を遮ることをいう。
【0019】
「医薬上有効な量」なる語は、PDE5を阻害することができ、そしてPDの臨床症状の改善をもたらし、および/または症状の再発を防止もしくは低減する化合物の量を表す。
【0020】
「PDE5インヒビター」なる用語は、PDE5を阻害する化合物をいう。本発明において有用なPDE5インヒビターは、PDE5を阻害し、そしてヒト組み換えPDE5に対して約10nM以下のIC50値を有する化合物である。好ましくは、PDE5インヒビターのIC50値は約5nM以下、より好ましくは約3nM以下、そして最も好ましくは約1nM以下である。最も好ましいPDE5インヒビターは選択的PDE5インヒビター、すなわちPDE5を阻害するが他のPDE酵素(特にPDE6およびPDE1c)を有意に阻害しないものである。選択性に関しては、好ましいPDE5インヒビターは少なくとも200のPDE6/PDE5およびPDE1c/PDE5 IC50阻害商を呈し、これは1,000以上の範囲におよぶことができる。PDE6/PDE5 IC50阻害商は、ある化合物のPDE6に対するIC50値と、同じ化合物のPDE5に対するIC50値の割合である。PDE1c/PDE5阻害商は、PDE1cとPDE5に対して同様に定義される。本発明の完全な利点を成し遂げるためには、化合物は少なくとも100のPDE6/PDE5およびPDE1cPDE5 IC50阻害商と、約5nM以下(たとえば約0.1乃至約5nM)のPDE5に対するIC50を有するものである。したがって、好ましい阻害剤では、PDE5インヒビターのIC50値はPDE6またはPDE1cに対するIC50値の約100倍低く、より好ましくはPDE6またはPDE1cに対するIC50値の約500倍低く、そして最も好ましくはPDE6またはPDE1cに対するIC50値の約1000倍低い。
【0021】
本発明において有用なPDE5インヒビターは、化学構造がきわめて多様であり、本発明の方法におけるPDE5インヒビター使用は、特定の化学構造に依存するものではない。しかしながら、PDE5を阻害する能力を有する好ましい化合物には(好ましい選択性を有していなくても)、構造式(I):
【0022】
【化1】
【0023】
(式中、R1はメチルまたはエチルであり;R2はn−プロピルであり;R3はエチル、n−プロピル、またはアリルであり;R4はCOCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10、または1−メチル−2−イミダゾリルであり;R5およびR6はそれらに付くチッ素原子と一緒になってモルホリノまたは4−N(R11)ピペラジニル基を表し;R9およびR10はそれらに付くチッ素原子と一緒になって4−N(R12)ピペラジニル基を表し;R11はメチルまたはアセチルであり;そしてR12はH、メチル、2−プロピル、または2−ヒドロキシエチルである)
を有する化合物が含まれる。
【0024】
構造式(I)の化合物、およびそれらの調製は、EP 0 702 555に開示されており、その開示内容は、引用することにより本明細書に盛り込むこととする。式(I)の好ましい化合物に含まれるのは、
5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン:
5−(2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−アリルオキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−[4−(2−プロピル)−1−ピペラジニルスルホニル]フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルスルホニル]フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルスルホニル]−2−n−プロポキシフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;およびそれらの組み合わせである。
【0025】
好ましい化合物の他のクラスのものが、Dauganの米国特許第5,859,006号およびDauganらの米国特許第5,981,527号(これら各々を、引用することにより本明細書に特に盛り込むこととする)に開示されている。このクラスの化合物には、強力且つ選択的なPDE5インヒビターが含まれており、PDを処置するのに有用であって、以下の構造式(II)およびそれらの塩または溶媒和物を有している:
【0026】
【化2】
【0027】
(式中、R13は水素、ハロゲン、およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
R14は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル、ならびにアリールC1−3アルキル(アリールはフェニルまたは、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびメチレンジオキシからなる群より独立して選択される1乃至3の置換基で置換されたフェニルである)、ならびにヘテロアリールC1−3アルキル(ヘテロアリールは、チエニル、フリル、またはピリジルであり、各々はハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1乃至3の置換基で置換されている)からなる群より選択され;
R15は任意に置換された、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群より選択された単環式芳香環、または任意に置換された二環式環
【0028】
【化3】
【0029】
であって、ベンゼン環炭素原子の1つを介して当該分子の残部に付いているものであり、式中縮合環Aは飽和または部分的もしくは完全に不飽和の5員環または6員環であって炭素原子と、酸素、イオウおよびチッ素から選択される1または2のヘテロ原子を任意に含むものであり;そして
R16は水素、またはC1−3アルキルを表し、あるいはR14とR16は共に、3員もしくは4員アルキルまたは5員環または6員環のアルケニル鎖成分を表す)。
【0030】
構造式(II)の好ましい化合物は、R13は水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルであり;R14は水素またはC1−6アルキルであり;R15は二環式環
【0031】
【化4】
【0032】
または
【0033】
【化5】
【0034】
であって、ハロゲンおよびC1−3アルキルから独立して選択される1以上の基によって任意に置換されることができるものであり;そしてR16は水素またはC1− 3アルキルである。
【0035】
構造式(II)の好ましい化合物には、
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−2−メチル−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(3S,6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−3−メチル−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(3S,6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−2,3−ジメチル−ピラジノ[2’1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−2−イソプロピル−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
それらの生理学的に容認され得る塩および溶媒和物;ならびにそれらの混合物が含まれる。構造式(II)の化合物は、他のPDE酵素をしのぐPDE5の阻害の選択性ゆえに、とりわけ有利である。
【0036】
本発明の方法において有用なPDE5インヒビターのさらに別の例には、Dauganらの米国特許第6,001,847号;WO 97/43287、WO 98/53819、WO 99/21831、WO 99/24433、WO 99/26946、WO 99/28319、WO 99/28325、WO 99/42452、WO 99/54284、WO 99/54333(各々は、引用することにより本明細書に盛り込むこととする)に記載されたものがある。
【0037】
本発明において使用するための化合物のさらなる例は、米国を指定し、「化学的化合物」の名称でA. BombrunとF. Gellibertを発明者とする米国を指定するPCT出願(PCT/EP98/06050)に開示されており、その開示は引用することにより特に本明細書に盛り込むこととする。このクラスの化合物は、以下の構造式(III)ならびにそれらの塩および溶媒和物(たとえば水和物)を有している:
【0038】
【化6】
【0039】
(式中、C環は酸素、チッ素、およびイオウからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロアリール基を表し;
R17は水素またはハロゲンを表し;
R18は水素、ニトロ(NO2)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ(CN)、
酸素、チッ素、およびイオウからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C(=O)ORaまたはC1−4アルキルで任意に置換された5員または6員のヘテロ環状基、
ORhで任意に置換されたC1−6アルキル、
C1−3アルコキシ、
C(=O)Rh、
OC(=O)ORh、
C(=O)ORh、
C1−4アルキレンHet、
C1−4アルキレンC(=O)ORh、
OC1−4アルキレンC(=O)ORh、
C1−4アルキレンOC1−4アルキレンC(=O)ORh、
C(=O)NRiSO2Rj、
C(=O)C1−4アルキレンHet、
C1−4アルキレンNRhRi、
C2−6アルキレンNRhRj、
C(=O)NRhRi、
C(=O)NRhRj、
C(=O)NRhC1−4アルキレンORi、
C(=O)NRhC1−4アルキレンHet、
ORi、
OC2−4アルキレンNRhRi、
OC1−4アルキレンCH(ORh)CH2NRhRi、
OC1−4アルキレンHet、
OC2−4アルキレンORh、
OC2−4アルキレンNRhC(=O)ORi
NRhRi、
NRhC1−4アルキレンNRhRi
NRhC(=O)Ri、
NRhC(=O)NRhRi、
N(SO2C1−4アルキル)2、
NRh(SO2C1−4アルキル)、
SO2NRhRi、
ならびにOSO2トリフルオロメチルからなる群より選択され;
R19は水素、ハロゲン、ORh、C1−6アルキル、NO2、およびNRhRiからなる群より選択され;
またはR18およびR19は共に、3員もしくは4員アルキレンまたは少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含む5員環もしくは6員環のアルキレン鎖成分を形成し;
R20は水素、ハロゲン、NO2、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、およびC(=O)Ohからなる群より選択され;
R21は水素であり;
またはR18およびR19は共に、3員もしくは4員アルキレンまたは少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含む5員環もしくは6員環のアルキレン鎖成分を形成し;
Hetは酸素、チッ素、およびイオウからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C1−4アルキルで任意に置換された5員または6員のヘテロ環状基を表し;
RhおよびRiは同じでも異なっていることもでき、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
RjはフェニルまたはC4−6シクロアルキル(フェニルまたはC4−6シクロアルキルは、1以上のハロゲン原子、1以上のC(=O)ORa、または1以上のORhで任意に置換されることができる)を表し;
nは整数1、2、または3であり;
mは整数1または2である)。
【0040】
構造式(III)の好ましい化合物では、Cは少なくとも1つのチッ素またはイオウを含むヘテロアリール基であり、R19は水素であり、そしてR18はNRhRiおよび、少なくとも1つのチッ素を含みC1−4アルキルで任意に置換された5員または6員のヘテロ環状基からなる群より選択される。
【0041】
PDE5インヒビターは、他の既知の抗PD薬を含めた他の薬物と同時に投与されてもよいと考えられ、この場合組み合わせ療法の際に治療効果を奏するのに必要とされる各薬剤の投薬量は、単独療法で有効性のために必要とされる投薬量も少なくなり得る。同時投与のための薬物の例には、L−ドーパ、カルボ−レボ、アポモルフィン、ピレベジル、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、ラザベミド、ラサギリン、シルデナフィルクエン酸塩(バイアグラ)、カフェイン、ミラペックス、ナプレラン、オキシブチンおよびアスピリンが含まれるがこれらに限定されることはない。
【0042】
本発明はさらに、PDを処置するための医薬品の製造におけるPDE5インヒビターの使用を提供するものである。
【0043】
PDE5類の比活性を定量するアッセイは当該技術分野においてよく知られており、かかるアッセイを本明細書に開示された治療方法で有用なインヒビターを同定するのに使用することができる。好ましいインヒビターは、PDの処置における治療上の使用にとって望ましい物理的および生物学的性質、たとえば充分な水溶性、生物学的利用能、および代謝安定性を有するものである。
【0044】
PDE5インヒビターの抗PD治療上有効な量としては、PDの進行を緩徐化または防止するのに有効な量、そしてPDの臨床症状を緩和または低減するのに有効な量が挙げられる。PDE5インヒビターは、成人の場合毎日約0.1mgから約1000mgの範囲の投薬量で、より好ましくは毎日約1mgから約100mgの範囲の投薬量でヒトに投与することができる。さらにより好ましくは、投薬量は24時間にわたって約2mgから約20mgの範囲とされる。最も好ましいのは、有効な循環血液レベルを提供するように算出された投薬量である。PDE5インヒビターの等価薬用量をさらに長い間隔にて、たとえばより大量の投薬量を毎週1回か2回投与することができる。処置に携わる医師によって決定されるとおりに、薬物の投薬量は増加または低減してもよく、また処置の期間を短縮または延期してもよい。投薬の頻度は薬剤の薬物動態学的パラメータ、および投与の経路に依存するはずである。至適な医薬剤形は、投与の経路および望ましい投薬量によって当業者により決定されよう。たとえば、引用することによってその開示を本明細書に盛り込むこととするRemington’s Pharmaceutical Sciences、第18版(1990、Mack Publishing Co., Easton、PA 18042)1435〜1712頁を参照されたい。かかる剤形は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、インビボでの遊離速度、インビボでのクリアランスの速度に影響を及ぼし得る。
【0045】
当業者であれば、良好な医療実務および個々の患者の臨床状態により決定されるような有効投薬量および投薬計画を難なく至適化するであろう。投与の様式に関わらず、特定の投薬量は体重、体表面積または臓器のサイズにしたがって算出され得る。前記剤形の各々を用いる処置に対する適切な投薬量を決定するために必要とされる計算をさらに精巧にすることは、過度の実験を行わずとも当業者によって日常的に行われるものである。適切な投薬量は、血中レベル投薬量を定量するための確立されたアッセイを、適切な投薬量−応答データを併せて使用することで確実にされ得る。最終的な投与計画は、薬物の作用を動かす様々の因子、たとえば薬物の比活性、患者の損傷の重症度および応答性、患者の年齢、状態、体重、性および食事、臨床症状の重症度、投与の時間ならびに他の臨床的な因子を考慮し、担当医師によって決定されよう。
【0046】
PDE5インヒビターは、たとえば経口、静脈内、筋肉内または皮下の経路を介して全身に投与され得る。薬物は肺への投与用にエアロゾル化しても、鼻への投与用にスプレーに製剤化しても、脳脊髄液内へと、脳室内もしくはクモ膜下内に投与しても、または連続注入ポンプを介して静脈内に投与してもよい。薬物はまた、たとえば滴剤(特に点眼薬)、軟膏、パッチ、またはたとえば坐薬もしくは浣腸といった経直腸的経路を介して局所投与してもよい。組み合わせ処置のためには、PDE5インヒビターおよび他の抗PD剤を同時かまたは連続的に投与することができる。
【0047】
本発明の方法において用いられる化合物を何等の製剤化もせず直接投与することは可能ではあるが、かかる化合物は通常、医薬上容認され得る賦形剤と少なくとも一種の有効成分とを含む医薬組成物の形態にて投与される。これらの組成物は、経口、口腔内、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含めた種々の経路によって投与することができる。本発明の方法において用いられる化合物の多くは、注射用および経口用組成物の何れとしても有効である。かかる組成物は、医薬技術分野においてよく知られた方法にて調製され、少なくとも一種の活性な化合物を含むものである。
【0048】
本発明において用いられる組成物を製造する際に、有効成分は通常、賦形剤と混合、賦形剤によって希釈、またはカプセル、袋(sachet)、紙または他の容器の形態とすることができる担体などの中に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、固形、半固形、または液体材料であることができ、これが有効成分のための媒体、担体または媒質として作用する。かくして組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、袋剤、カシェー(餅嚢剤)、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(液状媒質中に個体として)、 たとえば10重量%を上限とした活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤、および滅菌充填散剤の形態にすることができる。
【0049】
製剤を調製する際、他の成分と合わせる前に活性な化合物を粉体化し、適切な粒子サイズを提供することができる。活性な化合物が実質的に不溶性であれば、普通は200メッシュ未満の粒度に粉砕される。活性な化合物が実質的に水溶性であれば、粒度は通常、たとえば約40メッシュの、製剤中に実質的に均一に分布することとなるよう、粉砕によって調整される。
【0050】
本発明において使用される組成物は、当該技術分野において知られている手法を用いることによって、患者に投与した後有効成分が迅速に、持続的にまたは遅延性に遊離することとなるように製剤化することができる。
【0051】
組成物は好ましくは、単回服用量形態に製剤化される。「単回服用量形態」なる語は、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単一の服用量として好適な、物理的に個別の単位を称するもので、各々の単位は所望の治療効果を生み出すように算出された活性物質の所定量を好適な医薬用賦形剤と共に含有している。活性な化合物は一般的に、広い投薬量範囲にわたって有効である。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、医師により関連状況に鑑みて決定されるものであることは理解されよう。
【0052】
以下の本発明の実施態様を考慮することで、当業者には本発明の多くのさらなる特徴および利点が明らかになるはずである。実施例1には、PDE5の調製を記載している。実施例2には、PDE5活性のアッセイを記載している。実施例3には、PDE5インヒビターの効果を測定するアッセイを記載している。実施例4には、PDに罹患している患者へのPDE5インヒビター化合物の投与を記載している。
【0053】
[実施例1:インヒビターアッセイにて使用するためのヒトPDE5の調製]
ヒトPDE5の組み換え生産は以下の点を除き、基本的に米国特許第5,702,936号(引用することにより本明細書に盛り込むこととする)の実施例7に記載されるとおりに行った。すなわち、V.Price et al.,Methods in Enzymology,185,308〜318頁(1990)に記載の基本のADH2プラスミドに由来するものである、用いた酵母形質転換ベクターは、ADH1プロモーターおよびターミネーター配列でなく酵母ADH2プロモーターおよびターミネーター配列を組み込んだものとし、そしてサッカロミセス・セレビシエ宿主は、1998年8月31日にアメリカンタイプカルチャーコレクション、マナッサス、バージニアに寄託された受託番号74465の、プロテアーゼ欠損株BJ2−54であった。形質転換された宿主細胞は、微量金属、およびビタミンを含む2XSC−leu培地、pH6.2にて生育した。24時間後に、グリセロールを含有するYEP培地を2X YEP/3%グリセロールの最終濃度になるように添加した。およそ24時間後に細胞を回収し、洗浄して−70℃で保存した。
【0054】
細胞ペレット(29g)は等容量の溶解用緩衝液(25mM Tris−Cl、pH 8、5mM MgCl2、0.25mMジチオスレイトール、1mMベンズアミジン、および10μM ZnSO4)で氷上にて解凍した。細胞はN2を用い20,000psiでミクロフルイダイザーにて溶解した。溶解液は遠心分離し、0.45μMの使い捨てフィルターを通して濾過した。濾液はQセファロースファストフロー(Pharmacia)の150mlカラムに付した。カラムを1.5容量の緩衝液A(20mM Bis−Trisプロパン、pH 6.8、1mM MgCl2、0.25mMジチオスレイトール、10μM ZnSO4)で洗浄し、そして125mM NaClを含む緩衝液Aの段階的勾配、次いで125〜1000mM NaClを含む緩衝液Aの直線的勾配で溶出を行った。
【0055】
直線的勾配からの活性な画分は、緩衝液B(20mM Bis−Trisプロパン(pH 6.8)、1mM MgCl2、0.25mMジチオスレイトール、10μM ZnSO4、および250mM KCl)中の180mlヒドロキシルアパタイトカラムに付した。負荷後に、カラムを2倍容量の緩衝液Bで洗浄し、そして0〜125mMのリン酸カリウムを含む緩衝液Bの直線的勾配で溶出した。活性画分をプールして、60%硫酸アンモニウムで沈澱させ、そして緩衝液C(20mM Bis−Trisプロパン、pH 6.8、125mM NaCl、0.5mMジチオスレイトール、および10μM ZnSO4)に再懸濁させた。プールはセファクリルS−300 HRの140mlカラムに付して、緩衝液Cで溶出させた。活性画分を50%グリセロールとなるように希釈し、そして−20℃にて保存した。得られた調製物はSDS−PAGEによれば約85%の純度であった。
【0056】
[実施例2:PDE5活性のアッセイ]
PDE5調製物の活性は、当該技術分野における標準的なアッセイによって測定することができる。たとえば、何れのPDEの比活性も、以下のとおりにして定量することができる。チャコール分離技術を利用するPDEアッセイは本質的に、Loughney, et al.,J.Biol.Chem. 271:796−806(1996)に記載されるとおりに実施する。このアッセイにおいてPDE5活性は、存在するPDE5活性の量に比例して[32P]cGMPを[32P]5’GMPに変換する。その[32P]5’GMPは次いで、ヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離型の[32P]リン酸塩と非標識のアデノシンに定量的に変換される。よって、遊離した[32P]リン酸塩の量は酵素活性に比例する。アッセイは、最終濃度で40mM Tris−Cl(pH 8.0)、1μM ZnSO4、5mM MgCl2、および0.1mg/mlウシ血清アルブミンを含有する100μLの反応混液中で、30℃にて実施する。PDE5は、基質の加水分解総量の30%未満のを生じる量で存在する(直線的なアッセイ条件)。アッセイは基質(1mM [32P]cGMP)の添加によって開始され、混合液は12分間インキュベートされる。次いで75μgのガラガラヘビ毒を添加し、そしてインキュベーションをさらに3分間(合計15分間)続ける。反応は、200μLの活性炭(0.1M NaH2P04、pH 4中の25mg/ml懸濁液)を添加することによって停止させる。活性炭を沈降させるための遠心分離(750Xg、3分間)の後、シンチレーション計数器での放射活性測定のために上清の試料を取り、PDE5活性を算出する。
【0057】
[実施例3:PDE5インヒビターの効果を測定するためのアッセイ]
PDE5調製物の酵素活性に対する本発明のインヒビターの効果は、主として規模が互いに異なるがIC50値とすれば本質的に同じ結果をもたらす2種のアッセイのいずれかにて評価することができる。何れのアッセイとも、Wells et al.,Biochim.Biophys.Acta,384,430 (1975)の手法の変法を用いたものである。
【0058】
アッセイの第1のものは、50mM Tris pH 7.5、3mM酢酸マグネシウム、1mM EGTA、50μg/mlヘビ毒ヌクレオチダーゼおよび50nM[3H]−cGMP(Amersham)を含有する200μlの総容量中で実施する。本発明の化合物は、アッセイ液に最終的に2%存在するDMSO中に溶解させる。アッセイ液は30℃にて30分間インキュベートし、そして10mM Tris pH 7.5、10mM EDTA、10mMテオフィリン、0.1mMアデノシン、および 0.1mMグアノシンを800μl添加することによって停止させる。混合液は0.5mlのQAEセファデックスカラムに負荷し、そして2mlの0.1Mギ酸塩(pH 7.4)によって溶出する。溶出された放射活性は、Optiphase Hisafe 3にてシンチレーション計数することによって測定する。
【0059】
第2のミクロプレートPDEアッセイでは、マルチスクリーンプレートおよび真空マニフォルドを使用する。アッセイ液(100μl)は、50mM Tris pH 7.5、5mM酢酸マグネシウム、1mM EGTAおよび250μg/mlヘビ毒ヌクレオチダーゼを含有する。反応混液の他の成分は、前記と同様である。インキュベーションの終わりに、アッセイ液の総容量をQAEセファデックスミクロカラムプレートに濾過によって負荷する。遊離の放射活性を200μlの水で溶出し、このうち50μlのアリコートを前記と同様にシンチレーション計数によって分析する。
【0060】
[実施例4:PDE5インヒビター化合物の投与]
本発明のPDE5インヒビターを投与された患者には、パーキンソン病の好転、すなわち症状の低減が認められた。PDE5インヒビターは、5−(2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(別名シルデナフィルクエン酸塩(バイアグラ(登録商標))として知られている)であった。
【0061】
現在のところ好ましい本発明の実施態様の、以上詳説した記載を考慮すれば、本発明の実施における多くの修飾および変更が当業者に想起されることが予期される。したがって、本発明の範囲に付されるべき限定は、特許請求の範囲にあるもののみに限られる。
【発明の属する技術分野】
本発明は概して、環状GMP特異的ホスホジエステラーゼインヒビター化合物を投与することによる、パーキンソン病の処置のための新規治療方法に関する。
【0002】
【発明の背景】
パーキンソン病(PD)は、振戦および筋肉の協調障害によって特徴付けられる中枢神経系(CNS)の進行性変性疾患である。この疾患は、処置がなされなければ致命的なものとなる。50歳の年齢を超えたアメリカ人のおよそ1%がPDに冒されているているが、60歳の年齢を超えるアメリカ人の10%もで、この疾患の認識されていない初期症状があるかもしれないと報告されている。現在のところ、米国で100万から150万人の人々がPDに罹患しているかもしれないとの予測がなされている。この疾患はいかなる年齢でも現れ得るものであるが、発症の危険性は年齢に応じて増加する。したがって、先進国における個体の平均年齢が次第に増加するにつれて、次の半世紀でPDの発生は増大するものと予測される。米国に関してこの人口高齢化の現象は、結果的にPDの頻度を3乃至4倍増加させることとなり、つまり数百万人がPDに苦しめられる結果をもたらすと予測されている。
【0003】
他のCNS変性障害と同様、PDは知らない間に発症する。患者の傍にいる人々が、患者が気付くより前に問題に気付くかもしれない。患者の顔の表情は憂鬱なものか、または無表情なもの(仮面顔貌)となり得、その声は音量が下がり単調な調子になり得る。患者は、筋肉の脱力または硬直を訴えるかもしれない。振戦または脚の内側屈曲(筋緊張異常(ジストニア))などの不随意な動きが問題になるかもしれない。これらの症状は、日常的な活動の際に認められるか、または患者が歩いたり書きものをしたりしている特定の時間に限って発現し得る。PDの初期段階において、多くの患者は動作にかかる問題を抱えてはいない。そうでなくて、患者らは不安と睡眠障害を訴えるかもしれない。しかしながら運動系の機能障害の徴候は、神経学的診察および身体検査で明らかになる。
【0004】
PDの顕著な特徴となる徴候は、振戦、歯車様硬直および運動緩慢である。第四番目の顕著な特徴となる徴候として、姿勢反射不良が含まれることがある。姿勢反射が不適切な場合、患者はごくわずかに前か後に押されるただけで、またはバスか電車などの動く乗り物で立っていると、倒れることがある。PDにおいて、振戦は典型的には安静時に起こるが、腕を上げた場合にも生じ得る(姿勢振戦)。歯車様硬直とは、他動関節可動域内でのラチェット様抵抗として試験官によって感じられる調子の増大のことを言う。運動緩慢とは、不随意および/または随意的な動作が緩慢になることを言う。PDの仮面顔貌は、不随意の動作が緩慢になった例である。
【0005】
PDの平均的な継続期間は、約14年である。しかしながら、処置を施さなければ、臨床徴候の提示と死との間の期間は約9年に短縮される。疾患の進行速度は、ニューロン損失の速度に直接的に相関すると考えられる。
【0006】
対症療法が、PDに対する処置の最も一般的な形態である。これらの療法は、伝統薬の基礎的な指図を満たして、苦痛を軽減しようとするものである。これらの薬物は、単独療法または付加的な対症療法のいずれかとして使用されるように設計されているが、たとえあったとしてもごくわずかしか、根底にある疾患の原因または病因に対する有益な効果はない。対症療法用化合物は、それらの薬理学的作用に基づき 2群すなわち、ドーパミン作動薬と非ドーパミン作動薬に分けることができる。
【0007】
PDは基底核の黒質におけるドーパミン伝達の不具合に起因するものと考えられるので、ほとんどの対症療法用PD薬は、脳内ドーパミンである神経伝達物質の効果を補充、模倣、または増強しようとするものである。ドーパミン自体は胃腸管内によく吸収されることも、また血液脳関門を超えて効果的に移送されることもない。L−ドーパは、ドーパミン前駆物質療法剤である。L−ドーパは、血液脳関門を超えて脳内に浸透し、脳内で酵素ドーパ脱炭酸酵素を介してドーパミンへと変換される。L−ドーパは生体利用効率が悪く、そして単独療法で投与された場合の半減期が短い。酵素であるドーパ脱炭酸酵素およびカテコール−O−メチル転移酵素(COMT)による、末端での迅速な代謝のため、経口投与されたL−ドーパの1%未満しか脳に浸透しない。その生体利用効率を改善するために、L−ドーパは脱炭酸酵素インヒビターと共に製剤化されている。米国においては、脱炭酸酵素インヒビターであるカルビドーパは、ここ20年間に処方されたほとんどすべてのL−ドーパ製品に含有されている。ここ30年、L−ドーパはPD療法剤の柱として機能してきている。しかしながら、L−ドーパで長期間処置することで、身体に障害を引き起こす合併症を招来することが多い。多くの患者で、薬物で誘発される不随意運動と共に、L−ドーパに対して非持続的または予測不能な応答が現れる。Mena,et al., Mov Disord 7: 23(1992)によれば、L−ドーパは細胞毒性があり、それによって黒質ニューロンの変性が促進されるのかもしれないとさえ推論されている。
【0008】
長期間にわたるL−ドーパの使用の不都合のゆえに、L−ドーパ療法を開始する必要を先送りにするための初期PDにおける単独療法としての使用を目的として、そしてL−ドーパ投薬の低減または有益なドーパミン作動効果の増強を可能とすべく疾患の後期での付加療法としての使用を目的として、ドーパミンアゴニストが開発されている。アゴニストは脳内のドーパミン受容体を直接的に刺激し、したがってそれらの作用はL−ドーパに無関係なものである。
【0009】
研究をなされるべき2つの最初のドーパミン作動性アゴニストである、アポモルフィン(Cotzias,et al., Trans Am Neurol Ass 97: 156(1972))、およびピレベジル(Vakil,et al., Advan Neurol 3: 121(1973))はこれまで、それらの副作用のために中止されている。ブロモクリプチンは麦角誘導体で、Calne,et al., Lancet 2: 1355−1356(1974)に記載のごとく、PDの処置に対して有効であることが見出されているドーパミンアゴニストである。1997年に、PDに対する装備に3つの新しいドーパミンアゴニストすなわち、カルベルゴリンならびに2つの非エルゴリン薬物であるプラミペキソールおよびロピニロールが付け加えられた。PDの処置に対するドーパミンアゴニストの使用における高い興味は尽きることなく、そしてこのような他のアゴニストがいくつも、現在臨床試験において試されているところである。
【0010】
他の代謝酵素経路の遮断もまた、L−ドーパの効果を増強するか、または脳内ドーパミンレベルを維持するために使用することができる。ドーパミンに対する中心的な代謝経路の一つは、酵素であるモノアミンオキシダーゼB型(MAOB)で媒介される。Wessel,et al., Clin Invest 70: 459(1992)は、薬物であるセレギリンがMAOBを阻害することを立証し、これはL−ドーパと組み合わせて使用される付加的な抗パーキンソン治療剤として米国で承認されている。別のMAOBインヒビターであるラザベミドは、初めはPDにおける付加的な治療剤として試験されたのであるが、現時点では活発に開発されていない。Hubble,JP, Med Clinics of North America 83(2): 525−536(1999)。化合物のラサギリンもまた、酸化的モノアミン代謝酵素を阻害する。初期の未処置PDにおけるラサギリンの効果が研究されている。Hubble、前出。
【0011】
別の酵素経路には、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼが関与している。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類(PDEs)は、環状ヌクレオチド依存性のシグナル伝達プロセスに不可欠な制御因子である。それらは、セカンドメッセンジャーであるアデノシン3’,5’−環状モノホスフェート(cAMP)およびグアノシン3’,5’−環状モノホスフェート(cGMP)の作用を、それぞれの5’−ヌクレオシドモノホスフェートへと加水分解することによって終結させる。それらの生物学的特性に基づき、PDEsはいくつかの包括的なファミリーに分類され得る。たとえば、Ca2+/カルモジュリン刺激型PDE(I型)、cGMP刺激型PDE(II型)、cGMP阻害型PDE(III型)、cAMP特異的PDE(IV型)、cGMP特異的PDE(V型)、およびcGMP特異的光受容体PDE(VI型)が挙げられる。
【0012】
線条体のドーパミン作動性受容体がアデニル酸シクラーゼと密接に関わっていることが発見されて後、ドーパミンアゴニストとホスホジエステラーゼインヒビターとの組み合わせが検証された。ドーパミンの作用は、環状AMPを生産するアデニル酸シクラーゼによって媒介される。したがって、Calne,DB inBiochemistry and Neurology,BradfordおよびMarsden(編)21〜26頁(1976)に記載されるごとく、cAMPの分解を妨害するホスホジエステラーゼインヒビターの投与によって、PDに罹患している患者を助けられるかもしれない。
【0013】
たとえば、カフェインはcAMPを加水分解すると知られている環状3’,5’−ヌクレオチドホスホジエステラーゼの作用を非選択的に阻害することが知られている。しかしながら、Kartzinel,et al., Neurology 26: 741−743(1976)に記載されるとおり、カフェインとブロモクリプチンとをPDの患者へ同時に投与しても、ブロモクリプチンの抗パーキンソン作用を増強することはなかった。加うるに、Shoulson,et al., Neurology 25: 722−724(1975)は、カフェインをレボドパまたはピリベジルと組み合わせて投与すると同様の結果になることを立証した。
【0014】
米国特許第4,147,789号は、PDの処置のための6−メチル−8−チオメチル−エルゴレン誘導体と非選択的ホスホジエステラーゼインヒビターとの組み合わせを開示している。米国特許第4,147,789号には、特異的なホスホジエステラーゼインヒビターを使用することは開示されておらず、またL−ドーパをホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせることもこれには開示されていない。
【0015】
Casacchia,et al., Pharm Res Commun 15(3): 329−334(1983)は、選択的なcAMPホスホジエステラーゼインヒビターであるロリプラムが、PDの治療におけるL−ドーパおよびドーパミン作動性麦角誘導体の有効性を向上させるであろうか否かを研究した。ロリプラムが、L−ドーパとリスリドの効果を増強させることはなかった。
【0016】
【発明の要約】
本発明は、PDに罹患している患者における、V型PDEインヒビターに対する新規な治療上の使用を提供するものである。本発明は、1種またはそれ以上の種類の本発明のV型PDE(PDE5)インヒビターの治療上有効な量を投与することによって、PDの進行を阻止および/もしくは緩徐化する、またはPDの臨床症状を低減もしくは排除する方法を提供する。本明細書において使用する場合、PDの「臨床症状」には、振戦、歯車様硬直、運動緩慢、姿勢反射の不良、およびその他の臨床的に定義付けされたPDの身体的または精神的な徴候が包含される。
【0017】
「IC50」なる用語は、単回投与応答実験にて50%の酵素阻害をもたらす化合物の濃度として定義される。したがってIC50値は、PDE5を含めたPDEsを阻害する化合物の有効性の尺度である。ある化合物のIC50値の定量は、Cheng et al.,Biochem Pharmacology 22: 3099−3108(1973)に概略的に記載された既知のインビトロの方法論によって容易に実施される。
【0018】
「阻害」または「阻害する」なる用語は、PDの臨床症状を低減する、またはPDの臨床症状の再発を予防するのに充分な程度にまで、PDE5の酵素活性を遮ることをいう。
【0019】
「医薬上有効な量」なる語は、PDE5を阻害することができ、そしてPDの臨床症状の改善をもたらし、および/または症状の再発を防止もしくは低減する化合物の量を表す。
【0020】
「PDE5インヒビター」なる用語は、PDE5を阻害する化合物をいう。本発明において有用なPDE5インヒビターは、PDE5を阻害し、そしてヒト組み換えPDE5に対して約10nM以下のIC50値を有する化合物である。好ましくは、PDE5インヒビターのIC50値は約5nM以下、より好ましくは約3nM以下、そして最も好ましくは約1nM以下である。最も好ましいPDE5インヒビターは選択的PDE5インヒビター、すなわちPDE5を阻害するが他のPDE酵素(特にPDE6およびPDE1c)を有意に阻害しないものである。選択性に関しては、好ましいPDE5インヒビターは少なくとも200のPDE6/PDE5およびPDE1c/PDE5 IC50阻害商を呈し、これは1,000以上の範囲におよぶことができる。PDE6/PDE5 IC50阻害商は、ある化合物のPDE6に対するIC50値と、同じ化合物のPDE5に対するIC50値の割合である。PDE1c/PDE5阻害商は、PDE1cとPDE5に対して同様に定義される。本発明の完全な利点を成し遂げるためには、化合物は少なくとも100のPDE6/PDE5およびPDE1cPDE5 IC50阻害商と、約5nM以下(たとえば約0.1乃至約5nM)のPDE5に対するIC50を有するものである。したがって、好ましい阻害剤では、PDE5インヒビターのIC50値はPDE6またはPDE1cに対するIC50値の約100倍低く、より好ましくはPDE6またはPDE1cに対するIC50値の約500倍低く、そして最も好ましくはPDE6またはPDE1cに対するIC50値の約1000倍低い。
【0021】
本発明において有用なPDE5インヒビターは、化学構造がきわめて多様であり、本発明の方法におけるPDE5インヒビター使用は、特定の化学構造に依存するものではない。しかしながら、PDE5を阻害する能力を有する好ましい化合物には(好ましい選択性を有していなくても)、構造式(I):
【0022】
【化1】
【0023】
(式中、R1はメチルまたはエチルであり;R2はn−プロピルであり;R3はエチル、n−プロピル、またはアリルであり;R4はCOCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10、または1−メチル−2−イミダゾリルであり;R5およびR6はそれらに付くチッ素原子と一緒になってモルホリノまたは4−N(R11)ピペラジニル基を表し;R9およびR10はそれらに付くチッ素原子と一緒になって4−N(R12)ピペラジニル基を表し;R11はメチルまたはアセチルであり;そしてR12はH、メチル、2−プロピル、または2−ヒドロキシエチルである)
を有する化合物が含まれる。
【0024】
構造式(I)の化合物、およびそれらの調製は、EP 0 702 555に開示されており、その開示内容は、引用することにより本明細書に盛り込むこととする。式(I)の好ましい化合物に含まれるのは、
5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン:
5−(2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−アリルオキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−[4−(2−プロピル)−1−ピペラジニルスルホニル]フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルスルホニル]フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルスルホニル]−2−n−プロポキシフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(2−エトキシ−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;およびそれらの組み合わせである。
【0025】
好ましい化合物の他のクラスのものが、Dauganの米国特許第5,859,006号およびDauganらの米国特許第5,981,527号(これら各々を、引用することにより本明細書に特に盛り込むこととする)に開示されている。このクラスの化合物には、強力且つ選択的なPDE5インヒビターが含まれており、PDを処置するのに有用であって、以下の構造式(II)およびそれらの塩または溶媒和物を有している:
【0026】
【化2】
【0027】
(式中、R13は水素、ハロゲン、およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
R14は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル、ならびにアリールC1−3アルキル(アリールはフェニルまたは、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびメチレンジオキシからなる群より独立して選択される1乃至3の置換基で置換されたフェニルである)、ならびにヘテロアリールC1−3アルキル(ヘテロアリールは、チエニル、フリル、またはピリジルであり、各々はハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1乃至3の置換基で置換されている)からなる群より選択され;
R15は任意に置換された、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群より選択された単環式芳香環、または任意に置換された二環式環
【0028】
【化3】
【0029】
であって、ベンゼン環炭素原子の1つを介して当該分子の残部に付いているものであり、式中縮合環Aは飽和または部分的もしくは完全に不飽和の5員環または6員環であって炭素原子と、酸素、イオウおよびチッ素から選択される1または2のヘテロ原子を任意に含むものであり;そして
R16は水素、またはC1−3アルキルを表し、あるいはR14とR16は共に、3員もしくは4員アルキルまたは5員環または6員環のアルケニル鎖成分を表す)。
【0030】
構造式(II)の好ましい化合物は、R13は水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルであり;R14は水素またはC1−6アルキルであり;R15は二環式環
【0031】
【化4】
【0032】
または
【0033】
【化5】
【0034】
であって、ハロゲンおよびC1−3アルキルから独立して選択される1以上の基によって任意に置換されることができるものであり;そしてR16は水素またはC1− 3アルキルである。
【0035】
構造式(II)の好ましい化合物には、
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−2−メチル−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(3S,6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−3−メチル−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(3S,6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−2,3−ジメチル−ピラジノ[2’1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−6−(5−ベンゾフラニル)−2−イソプロピル−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
それらの生理学的に容認され得る塩および溶媒和物;ならびにそれらの混合物が含まれる。構造式(II)の化合物は、他のPDE酵素をしのぐPDE5の阻害の選択性ゆえに、とりわけ有利である。
【0036】
本発明の方法において有用なPDE5インヒビターのさらに別の例には、Dauganらの米国特許第6,001,847号;WO 97/43287、WO 98/53819、WO 99/21831、WO 99/24433、WO 99/26946、WO 99/28319、WO 99/28325、WO 99/42452、WO 99/54284、WO 99/54333(各々は、引用することにより本明細書に盛り込むこととする)に記載されたものがある。
【0037】
本発明において使用するための化合物のさらなる例は、米国を指定し、「化学的化合物」の名称でA. BombrunとF. Gellibertを発明者とする米国を指定するPCT出願(PCT/EP98/06050)に開示されており、その開示は引用することにより特に本明細書に盛り込むこととする。このクラスの化合物は、以下の構造式(III)ならびにそれらの塩および溶媒和物(たとえば水和物)を有している:
【0038】
【化6】
【0039】
(式中、C環は酸素、チッ素、およびイオウからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロアリール基を表し;
R17は水素またはハロゲンを表し;
R18は水素、ニトロ(NO2)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ(CN)、
酸素、チッ素、およびイオウからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C(=O)ORaまたはC1−4アルキルで任意に置換された5員または6員のヘテロ環状基、
ORhで任意に置換されたC1−6アルキル、
C1−3アルコキシ、
C(=O)Rh、
OC(=O)ORh、
C(=O)ORh、
C1−4アルキレンHet、
C1−4アルキレンC(=O)ORh、
OC1−4アルキレンC(=O)ORh、
C1−4アルキレンOC1−4アルキレンC(=O)ORh、
C(=O)NRiSO2Rj、
C(=O)C1−4アルキレンHet、
C1−4アルキレンNRhRi、
C2−6アルキレンNRhRj、
C(=O)NRhRi、
C(=O)NRhRj、
C(=O)NRhC1−4アルキレンORi、
C(=O)NRhC1−4アルキレンHet、
ORi、
OC2−4アルキレンNRhRi、
OC1−4アルキレンCH(ORh)CH2NRhRi、
OC1−4アルキレンHet、
OC2−4アルキレンORh、
OC2−4アルキレンNRhC(=O)ORi
NRhRi、
NRhC1−4アルキレンNRhRi
NRhC(=O)Ri、
NRhC(=O)NRhRi、
N(SO2C1−4アルキル)2、
NRh(SO2C1−4アルキル)、
SO2NRhRi、
ならびにOSO2トリフルオロメチルからなる群より選択され;
R19は水素、ハロゲン、ORh、C1−6アルキル、NO2、およびNRhRiからなる群より選択され;
またはR18およびR19は共に、3員もしくは4員アルキレンまたは少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含む5員環もしくは6員環のアルキレン鎖成分を形成し;
R20は水素、ハロゲン、NO2、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、およびC(=O)Ohからなる群より選択され;
R21は水素であり;
またはR18およびR19は共に、3員もしくは4員アルキレンまたは少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含む5員環もしくは6員環のアルキレン鎖成分を形成し;
Hetは酸素、チッ素、およびイオウからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C1−4アルキルで任意に置換された5員または6員のヘテロ環状基を表し;
RhおよびRiは同じでも異なっていることもでき、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
RjはフェニルまたはC4−6シクロアルキル(フェニルまたはC4−6シクロアルキルは、1以上のハロゲン原子、1以上のC(=O)ORa、または1以上のORhで任意に置換されることができる)を表し;
nは整数1、2、または3であり;
mは整数1または2である)。
【0040】
構造式(III)の好ましい化合物では、Cは少なくとも1つのチッ素またはイオウを含むヘテロアリール基であり、R19は水素であり、そしてR18はNRhRiおよび、少なくとも1つのチッ素を含みC1−4アルキルで任意に置換された5員または6員のヘテロ環状基からなる群より選択される。
【0041】
PDE5インヒビターは、他の既知の抗PD薬を含めた他の薬物と同時に投与されてもよいと考えられ、この場合組み合わせ療法の際に治療効果を奏するのに必要とされる各薬剤の投薬量は、単独療法で有効性のために必要とされる投薬量も少なくなり得る。同時投与のための薬物の例には、L−ドーパ、カルボ−レボ、アポモルフィン、ピレベジル、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、ラザベミド、ラサギリン、シルデナフィルクエン酸塩(バイアグラ)、カフェイン、ミラペックス、ナプレラン、オキシブチンおよびアスピリンが含まれるがこれらに限定されることはない。
【0042】
本発明はさらに、PDを処置するための医薬品の製造におけるPDE5インヒビターの使用を提供するものである。
【0043】
PDE5類の比活性を定量するアッセイは当該技術分野においてよく知られており、かかるアッセイを本明細書に開示された治療方法で有用なインヒビターを同定するのに使用することができる。好ましいインヒビターは、PDの処置における治療上の使用にとって望ましい物理的および生物学的性質、たとえば充分な水溶性、生物学的利用能、および代謝安定性を有するものである。
【0044】
PDE5インヒビターの抗PD治療上有効な量としては、PDの進行を緩徐化または防止するのに有効な量、そしてPDの臨床症状を緩和または低減するのに有効な量が挙げられる。PDE5インヒビターは、成人の場合毎日約0.1mgから約1000mgの範囲の投薬量で、より好ましくは毎日約1mgから約100mgの範囲の投薬量でヒトに投与することができる。さらにより好ましくは、投薬量は24時間にわたって約2mgから約20mgの範囲とされる。最も好ましいのは、有効な循環血液レベルを提供するように算出された投薬量である。PDE5インヒビターの等価薬用量をさらに長い間隔にて、たとえばより大量の投薬量を毎週1回か2回投与することができる。処置に携わる医師によって決定されるとおりに、薬物の投薬量は増加または低減してもよく、また処置の期間を短縮または延期してもよい。投薬の頻度は薬剤の薬物動態学的パラメータ、および投与の経路に依存するはずである。至適な医薬剤形は、投与の経路および望ましい投薬量によって当業者により決定されよう。たとえば、引用することによってその開示を本明細書に盛り込むこととするRemington’s Pharmaceutical Sciences、第18版(1990、Mack Publishing Co., Easton、PA 18042)1435〜1712頁を参照されたい。かかる剤形は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、インビボでの遊離速度、インビボでのクリアランスの速度に影響を及ぼし得る。
【0045】
当業者であれば、良好な医療実務および個々の患者の臨床状態により決定されるような有効投薬量および投薬計画を難なく至適化するであろう。投与の様式に関わらず、特定の投薬量は体重、体表面積または臓器のサイズにしたがって算出され得る。前記剤形の各々を用いる処置に対する適切な投薬量を決定するために必要とされる計算をさらに精巧にすることは、過度の実験を行わずとも当業者によって日常的に行われるものである。適切な投薬量は、血中レベル投薬量を定量するための確立されたアッセイを、適切な投薬量−応答データを併せて使用することで確実にされ得る。最終的な投与計画は、薬物の作用を動かす様々の因子、たとえば薬物の比活性、患者の損傷の重症度および応答性、患者の年齢、状態、体重、性および食事、臨床症状の重症度、投与の時間ならびに他の臨床的な因子を考慮し、担当医師によって決定されよう。
【0046】
PDE5インヒビターは、たとえば経口、静脈内、筋肉内または皮下の経路を介して全身に投与され得る。薬物は肺への投与用にエアロゾル化しても、鼻への投与用にスプレーに製剤化しても、脳脊髄液内へと、脳室内もしくはクモ膜下内に投与しても、または連続注入ポンプを介して静脈内に投与してもよい。薬物はまた、たとえば滴剤(特に点眼薬)、軟膏、パッチ、またはたとえば坐薬もしくは浣腸といった経直腸的経路を介して局所投与してもよい。組み合わせ処置のためには、PDE5インヒビターおよび他の抗PD剤を同時かまたは連続的に投与することができる。
【0047】
本発明の方法において用いられる化合物を何等の製剤化もせず直接投与することは可能ではあるが、かかる化合物は通常、医薬上容認され得る賦形剤と少なくとも一種の有効成分とを含む医薬組成物の形態にて投与される。これらの組成物は、経口、口腔内、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含めた種々の経路によって投与することができる。本発明の方法において用いられる化合物の多くは、注射用および経口用組成物の何れとしても有効である。かかる組成物は、医薬技術分野においてよく知られた方法にて調製され、少なくとも一種の活性な化合物を含むものである。
【0048】
本発明において用いられる組成物を製造する際に、有効成分は通常、賦形剤と混合、賦形剤によって希釈、またはカプセル、袋(sachet)、紙または他の容器の形態とすることができる担体などの中に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、固形、半固形、または液体材料であることができ、これが有効成分のための媒体、担体または媒質として作用する。かくして組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、袋剤、カシェー(餅嚢剤)、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(液状媒質中に個体として)、 たとえば10重量%を上限とした活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤、および滅菌充填散剤の形態にすることができる。
【0049】
製剤を調製する際、他の成分と合わせる前に活性な化合物を粉体化し、適切な粒子サイズを提供することができる。活性な化合物が実質的に不溶性であれば、普通は200メッシュ未満の粒度に粉砕される。活性な化合物が実質的に水溶性であれば、粒度は通常、たとえば約40メッシュの、製剤中に実質的に均一に分布することとなるよう、粉砕によって調整される。
【0050】
本発明において使用される組成物は、当該技術分野において知られている手法を用いることによって、患者に投与した後有効成分が迅速に、持続的にまたは遅延性に遊離することとなるように製剤化することができる。
【0051】
組成物は好ましくは、単回服用量形態に製剤化される。「単回服用量形態」なる語は、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単一の服用量として好適な、物理的に個別の単位を称するもので、各々の単位は所望の治療効果を生み出すように算出された活性物質の所定量を好適な医薬用賦形剤と共に含有している。活性な化合物は一般的に、広い投薬量範囲にわたって有効である。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、医師により関連状況に鑑みて決定されるものであることは理解されよう。
【0052】
以下の本発明の実施態様を考慮することで、当業者には本発明の多くのさらなる特徴および利点が明らかになるはずである。実施例1には、PDE5の調製を記載している。実施例2には、PDE5活性のアッセイを記載している。実施例3には、PDE5インヒビターの効果を測定するアッセイを記載している。実施例4には、PDに罹患している患者へのPDE5インヒビター化合物の投与を記載している。
【0053】
[実施例1:インヒビターアッセイにて使用するためのヒトPDE5の調製]
ヒトPDE5の組み換え生産は以下の点を除き、基本的に米国特許第5,702,936号(引用することにより本明細書に盛り込むこととする)の実施例7に記載されるとおりに行った。すなわち、V.Price et al.,Methods in Enzymology,185,308〜318頁(1990)に記載の基本のADH2プラスミドに由来するものである、用いた酵母形質転換ベクターは、ADH1プロモーターおよびターミネーター配列でなく酵母ADH2プロモーターおよびターミネーター配列を組み込んだものとし、そしてサッカロミセス・セレビシエ宿主は、1998年8月31日にアメリカンタイプカルチャーコレクション、マナッサス、バージニアに寄託された受託番号74465の、プロテアーゼ欠損株BJ2−54であった。形質転換された宿主細胞は、微量金属、およびビタミンを含む2XSC−leu培地、pH6.2にて生育した。24時間後に、グリセロールを含有するYEP培地を2X YEP/3%グリセロールの最終濃度になるように添加した。およそ24時間後に細胞を回収し、洗浄して−70℃で保存した。
【0054】
細胞ペレット(29g)は等容量の溶解用緩衝液(25mM Tris−Cl、pH 8、5mM MgCl2、0.25mMジチオスレイトール、1mMベンズアミジン、および10μM ZnSO4)で氷上にて解凍した。細胞はN2を用い20,000psiでミクロフルイダイザーにて溶解した。溶解液は遠心分離し、0.45μMの使い捨てフィルターを通して濾過した。濾液はQセファロースファストフロー(Pharmacia)の150mlカラムに付した。カラムを1.5容量の緩衝液A(20mM Bis−Trisプロパン、pH 6.8、1mM MgCl2、0.25mMジチオスレイトール、10μM ZnSO4)で洗浄し、そして125mM NaClを含む緩衝液Aの段階的勾配、次いで125〜1000mM NaClを含む緩衝液Aの直線的勾配で溶出を行った。
【0055】
直線的勾配からの活性な画分は、緩衝液B(20mM Bis−Trisプロパン(pH 6.8)、1mM MgCl2、0.25mMジチオスレイトール、10μM ZnSO4、および250mM KCl)中の180mlヒドロキシルアパタイトカラムに付した。負荷後に、カラムを2倍容量の緩衝液Bで洗浄し、そして0〜125mMのリン酸カリウムを含む緩衝液Bの直線的勾配で溶出した。活性画分をプールして、60%硫酸アンモニウムで沈澱させ、そして緩衝液C(20mM Bis−Trisプロパン、pH 6.8、125mM NaCl、0.5mMジチオスレイトール、および10μM ZnSO4)に再懸濁させた。プールはセファクリルS−300 HRの140mlカラムに付して、緩衝液Cで溶出させた。活性画分を50%グリセロールとなるように希釈し、そして−20℃にて保存した。得られた調製物はSDS−PAGEによれば約85%の純度であった。
【0056】
[実施例2:PDE5活性のアッセイ]
PDE5調製物の活性は、当該技術分野における標準的なアッセイによって測定することができる。たとえば、何れのPDEの比活性も、以下のとおりにして定量することができる。チャコール分離技術を利用するPDEアッセイは本質的に、Loughney, et al.,J.Biol.Chem. 271:796−806(1996)に記載されるとおりに実施する。このアッセイにおいてPDE5活性は、存在するPDE5活性の量に比例して[32P]cGMPを[32P]5’GMPに変換する。その[32P]5’GMPは次いで、ヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離型の[32P]リン酸塩と非標識のアデノシンに定量的に変換される。よって、遊離した[32P]リン酸塩の量は酵素活性に比例する。アッセイは、最終濃度で40mM Tris−Cl(pH 8.0)、1μM ZnSO4、5mM MgCl2、および0.1mg/mlウシ血清アルブミンを含有する100μLの反応混液中で、30℃にて実施する。PDE5は、基質の加水分解総量の30%未満のを生じる量で存在する(直線的なアッセイ条件)。アッセイは基質(1mM [32P]cGMP)の添加によって開始され、混合液は12分間インキュベートされる。次いで75μgのガラガラヘビ毒を添加し、そしてインキュベーションをさらに3分間(合計15分間)続ける。反応は、200μLの活性炭(0.1M NaH2P04、pH 4中の25mg/ml懸濁液)を添加することによって停止させる。活性炭を沈降させるための遠心分離(750Xg、3分間)の後、シンチレーション計数器での放射活性測定のために上清の試料を取り、PDE5活性を算出する。
【0057】
[実施例3:PDE5インヒビターの効果を測定するためのアッセイ]
PDE5調製物の酵素活性に対する本発明のインヒビターの効果は、主として規模が互いに異なるがIC50値とすれば本質的に同じ結果をもたらす2種のアッセイのいずれかにて評価することができる。何れのアッセイとも、Wells et al.,Biochim.Biophys.Acta,384,430 (1975)の手法の変法を用いたものである。
【0058】
アッセイの第1のものは、50mM Tris pH 7.5、3mM酢酸マグネシウム、1mM EGTA、50μg/mlヘビ毒ヌクレオチダーゼおよび50nM[3H]−cGMP(Amersham)を含有する200μlの総容量中で実施する。本発明の化合物は、アッセイ液に最終的に2%存在するDMSO中に溶解させる。アッセイ液は30℃にて30分間インキュベートし、そして10mM Tris pH 7.5、10mM EDTA、10mMテオフィリン、0.1mMアデノシン、および 0.1mMグアノシンを800μl添加することによって停止させる。混合液は0.5mlのQAEセファデックスカラムに負荷し、そして2mlの0.1Mギ酸塩(pH 7.4)によって溶出する。溶出された放射活性は、Optiphase Hisafe 3にてシンチレーション計数することによって測定する。
【0059】
第2のミクロプレートPDEアッセイでは、マルチスクリーンプレートおよび真空マニフォルドを使用する。アッセイ液(100μl)は、50mM Tris pH 7.5、5mM酢酸マグネシウム、1mM EGTAおよび250μg/mlヘビ毒ヌクレオチダーゼを含有する。反応混液の他の成分は、前記と同様である。インキュベーションの終わりに、アッセイ液の総容量をQAEセファデックスミクロカラムプレートに濾過によって負荷する。遊離の放射活性を200μlの水で溶出し、このうち50μlのアリコートを前記と同様にシンチレーション計数によって分析する。
【0060】
[実施例4:PDE5インヒビター化合物の投与]
本発明のPDE5インヒビターを投与された患者には、パーキンソン病の好転、すなわち症状の低減が認められた。PDE5インヒビターは、5−(2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(別名シルデナフィルクエン酸塩(バイアグラ(登録商標))として知られている)であった。
【0061】
現在のところ好ましい本発明の実施態様の、以上詳説した記載を考慮すれば、本発明の実施における多くの修飾および変更が当業者に想起されることが予期される。したがって、本発明の範囲に付されるべき限定は、特許請求の範囲にあるもののみに限られる。
Claims (1)
- パーキンソン病を処置する方法であって、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE5)を阻害する化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
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