CN114790174B - 一种连续合成1h-吲唑类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连续合成1H‑吲唑类化合物的方法,包括下述步骤:将邻氟苯甲醛溶液和叔丁氧羰基肼溶液混合,在第一微反应器中进行高温缩合、脱保护及环化连串反应,在第二微反应器中进行反应液冷却,得到1H‑吲唑类化合物;其中,所述邻氟苯甲醛溶液及叔丁氧羰基肼溶液的溶剂均为N‑甲基吡咯烷酮或其与水混合溶剂。本发明采用N‑甲基吡咯烷酮或其与水混合溶剂配制的邻氟苯甲醛溶液与叔丁氧羰基肼溶液在微反应器内经连续高温多步连串反应制备1H‑吲唑类化合物,相比于现有技术,反应时间由间歇釜式数十小时大幅缩短至30 min以内,过程效率显著改善,反应体系持液量大幅降低且以叔丁氧羰基肼替代水合肼,有效增强了过程本质安全特性,连续化操作简单且工艺可控,工艺过程更绿色高效。
Description
技术领域
本发明涉及合成1H-吲唑类化合物的技术领域,具体涉及一种利用微反应技术连续合成1H-吲唑类化合物的方法。
背景技术
1H-吲唑类化合物由于吲唑环的存在往往具有不同程度的生物和药物活性,诸多1H-吲唑类衍生物已被开发并广泛应用于制备抗癌、抗炎、抗肿瘤、抗HIV等药物。得益于1H-吲唑类化合物重要应用价值,研究人员已尝试开发诸多合成路线以实现其有效制备,1H-吲唑类化合物可以通过邻烷基取代苯胺的重氮化或亚硝化反应来合成,重氮甲烷与苯的1,3-偶极环加成反应也可作为制备1H-吲唑类化合物的重要途径,近年来,过渡金属催化亦成为合成1H-吲唑类化合物的重要方法之一,如Frank Glorius等(J. Am. Chem. Soc., 2013,135(24): 8802-8805.)以芳酰亚胺和有机叠氮化合物作为起始原料通过RhIII催化的C-H键活化/C-N键形成和铜催化的N-N键形成开发了一种新的1H-吲唑类化合物合成路线。但上述合成路线在生产成本、催化剂循环利用及/或工艺稳定性等方面存在的缺陷,一定程度上限制了其实际产业化应用。
邻氟苯甲醛类化合物与水合肼的缩合及环化反应则被认为是合成1H-吲唑类化合物相对直接和具有吸引力的合成路线,如6-溴-4-氟-1H-吲唑以4-溴-2,6-二氟苯甲醛和水合肼为原料通过缩合及环化反应制备,于0℃下将水合肼逐渐滴加至间歇釜式搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲醛的四氢呋喃溶液中,滴加完毕后升温至25℃并在该温度下持续搅拌16h,减压去除溶剂后以DMSO溶解固体并加入三乙胺,釜式反应器中80℃下搅拌反应18h,经后处理可获得目标产物6-溴-4-氟-1H-吲唑(Org. Lett., 2020, 22(22): 9047-9052.)。但水合肼是具有剧毒、潜在致癌性及腐蚀性的液体,间歇釜式反应器中水合肼的使用安全风险高,其中挥发性反应组分在反应器顶部空间的累积可能导致剧烈***。Niemeier, J. K.等(Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1580−1590)研究表明水合肼在金属存在下会发生分解反应,因而水合肼参与的反应尤其是高温反应还必须避免金属材料的使用。传统间歇釜式反应器中1H-吲唑类化合物的制备过程由于水合肼的使用而存在极高安全风险高、过程可控性差,此外此类合成路线传统工艺生产效率低、产品质量不稳定等显著缺陷也亟待解决,产业界对基于此类合成路线过程强化技术的开发需求强烈。
发明内容
为了克服目前1H-吲唑类化合物传统合成过程中安全风险高、过程效率低、过程可控性差及产品质量不稳定等问题,本发明基于微反应技术并以叔丁氧羰基肼替代水合肼提供了一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,不仅可以显著降低过程安全风险,大幅缩短反应周期,而且工艺操作简单便于调控,工艺稳定性强,可以有效解决背景技术中提出的问题。
本发明技术方案是:
一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,其合成路线为:
包括下述步骤:将邻氟苯甲醛溶液和叔丁氧羰基肼溶液混合,在第一微反应器中进行缩合、脱保护及环化连串反应,在第二微反应器中进行反应液冷却,得到1H-吲唑类化合物。
S1、以N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮和水为溶剂,分别配制一定浓度的邻氟苯甲醛溶液和叔丁氧羰基肼溶液,备用;
S2、将所述邻氟苯甲醛溶液与叔丁氧羰基肼溶液分别通过蠕动泵输送至原料混合釜中搅拌混合完全,得到的原料混合液利用计量泵送入空气浴控温区的第一微反应器中进行缩合、脱保护及环化连串反应,得到反应液;
S3、所述反应液从空气浴控温区流入低温冷却区的第二微反应器中进行冷却,在所述第二微反应器的尾端收集样品,得到1H-吲唑类化合物。
优选地,所述邻氟苯甲醛中的R为氢、氟、氯、溴、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基中的一种或多种的组合。
优选地,所述缩合、脱保护及环化连串反应的反应温度为175-230oC,反应时间为5-30min。
优选地,所述缩合、脱保护及环化连串反应的反应温度为190-210oC,反应时间为10-15min。
优选地,所述N-甲基吡咯烷酮和水混合溶剂中N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为3:0.0-1.0.
优选地,所述邻氟苯甲醛溶液中溶剂体积与邻氟苯甲醛质量比为5-12:1,所述叔丁氧羰基肼溶液中溶剂体积与叔丁氧羰基肼质量比为4-18:1。
优选地,所述邻氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0:1.0-3.0。
优选地,所述邻氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0:1.1-1.6。
优选地,所述第一微反应器和第二微反应器的通道均为特征尺寸100-3000μm的毛细管式、填充床式、曲径式、层叠式结构中的至少一种。
优选地,第二微反应器中利用0-5 oC冷流体换热来抑制反应,反应抑制段的停留时间为2.5 min。
本发明的有益效果:本发明采用N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮和水为溶剂,配制邻氟苯甲醛溶液与叔丁氧羰基肼溶液,在微反应器内连续高温反应制备1H-吲唑类化合物,相比于现有技术,以N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮和水为溶剂即可实现对不同反应底物的有效溶解且具有良好的高温稳定性,反应时间由间歇釜式数十小时大幅缩短至30 min以内,过程效率显著改善,反应体系持液量大幅降低,以叔丁氧羰基肼替代水合肼,解决了水合肼遇金属分解问题且可消除水合肼使用过程中***风险,有效增强了过程本质安全特性,连续化操作简单且工艺可控,工艺过程更绿色高效。
附图说明
图1为1H-吲唑类化合物连续合成工艺流程图:
图中:1、储罐;2、储罐;3、4 蠕动泵;5、搅拌装置;6、原料混合釜;7、废液罐;8、储罐;9、10 计量泵;11、15 三通球阀;12、13 压力表;14、16 单向阀;17、19微反应器;18、空气浴控温区;20、低温冷却区;21、背压阀;22、样品收集罐。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施方式及相关附图,进一步阐述本发明。
实施例1:
如图1所示,一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,包括下述步骤:以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制4-溴-2,6-二氟苯甲醛溶液并置于储罐1中,其中溶剂体积与4-溴-2,6-二氟苯甲醛质量比为10:1,以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制叔丁氧羰基肼溶液并置于储罐2中,其中溶剂体积与叔丁氧羰基肼质量比为15:1,两股物料分别通过第一蠕动泵3和第二蠕动泵4输送至原料混合釜6中,经过搅拌装置5搅拌充分混合,通过调节两股物料之间的流量比例控制4-溴-2,6-二氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0 : 1.1,混合后的原料液通过第一计量泵9经第一单向阀16输送至空气浴控温区18的第一微反应器17中进行高温连串反应,空气浴控温区的温度控制在205oC,通过调节第一蠕动泵3、第二蠕动泵4及第一计量泵9之间的流量比例以控制反应液在控温区的停留时间为10 min,并维持原料混合釜6中的液位高度保持恒定,反应后的反应液进入低温冷却区20的第二微反应器19中利用0-5 oC冷流体换热来抑制反应,反应抑制段的停留时间为1.7 min,通过背压阀21控制体系尾端压力稳定在750psi,反应产物在背压阀21的出口处被收集于样品收集罐22中,将收集到的样品经大量溶剂稀释并过滤后利用高效液相色谱分析得样品中6-溴-4-氟-1H-吲唑的纯度为95.0 %。
其中,将洁净的N-甲基吡咯烷酮置于储罐8中,***运行前、切换工艺条件及发生堵塞等情况时,通过切换第一三通球阀15并利用第三计量泵10输送N-甲基吡咯烷酮经第二单向阀14到第一、第二微反应器中以清洁微反应器***、检查装置密封性。该过程中引入压力表12和13以判断过程中是否存在堵塞问题。
此外,切换工艺条件时,利用第一计量泵9并通过切换第二三通球阀11将管路中残留原料液输送至废液罐7中。
其中,第一微反应器17与第二微反应器19的通道均为特征尺寸600μm的毛细管式结构。
实施例2:
如图1所示,一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,包括下述步骤:配制体积比为3 : 0.16的N-甲基吡咯烷酮/水混合溶剂,以混合溶剂配制4-溴-2,6-二氟苯甲醛溶液并置于储罐1中,其中溶剂体积与4-溴-2,6-二氟苯甲醛质量比为10:1,以混合溶剂配制叔丁氧羰基肼溶液并置于储罐2中,其中溶剂体积与4-溴-2,6-二氟苯甲醛质量比为15:1,两股物料分别通过第一蠕动泵3和第二蠕动泵4输送至原料混合釜6中经过搅拌装置5搅拌充分混合,通过调节两股物料之间的流量比例控制4-溴-2,6-二氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0 : 1.1,混合后的原料液通过第一计量泵9经第一单向阀16输送至空气浴控温区18的第一微反应器17中进行高温连串反应,空气浴控温区的温度控制在190oC,通过调节第一蠕动泵3、第二蠕动泵4及第一计量泵9之间的流量比例以控制反应液在控温区的停留时间为15 min,并维持原料混合釜6中的液位高度保持恒定,反应后的反应液进入低温冷却区20的第二微反应器19中利用0-5 oC冷流体换热来抑制反应,反应抑制段的停留时间为2.5min,通过背压阀21控制体系尾端压力稳定在750psi,反应产物在背压阀21的出口处被收集于样品收集罐22中,将收集到的样品经大量溶剂稀释并过滤后利用高效液相色谱分析得样品中6-溴-4-氟-1H-吲唑的纯度为94.7%。
其中,将洁净的N-甲基吡咯烷酮置于储罐8中,***运行前、切换工艺条件及发生堵塞等情况时,通过切换第一三通球阀15并利用第三计量泵10输送N-甲基吡咯烷酮经第二单向阀14到第一、第二微反应器中以清洁微反应器***、检查装置密封性。该过程中引入压力表12和13以判断过程中是否存在堵塞问题。
此外,切换工艺条件时,利用第一计量泵9并通过切换第二三通球阀11将管路中残留原料液输送至废液罐7中。
其中,第一微反应器17与第二微反应器19的通道均为特征尺寸800μm的曲径式结构。
实施例3:
如图1所示,一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,包括下述步骤:以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制4-溴-2,6-二氟苯甲醛溶液并置于储罐1中,其中溶剂体积与4-溴-2,6-二氟苯甲醛质量比为10:1,以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制叔丁氧羰基肼溶液并置于储罐2中,其中溶剂体积与叔丁氧羰基肼质量比为8:1,两股物料分别通过第一蠕动泵3和第二蠕动泵4输送至原料混合釜6中经过搅拌装置5搅拌充分混合,通过调节两股物料之间的流量比例控制4-溴-2,6-二氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0 : 2.0,混合后的原料液通过第一计量泵9经第一单向阀16输送至空气浴控温区18的第一微反应器17中进行高温连串反应,空气浴控温区的温度控制在190oC,通过调节第一蠕动泵3、第二蠕动泵4及第一计量泵9之间的流量比例以控制反应液在控温区的停留时间为15 min,并维持原料混合釜6中的液位高度保持恒定,反应后的反应液进入低温冷却区20的第二微反应器19中利用0-5 oC冷流体换热来抑制反应,反应抑制段的停留时间为2.5 min,通过背压阀21控制体系尾端压力稳定在750psi,反应产物在背压阀21的出口处被收集于样品收集罐22中,将收集到的样品经大量溶剂稀释并过滤后利用高效液相色谱分析得样品中6-溴-4-氟-1H-吲唑的纯度为93.7%。
其中,将洁净的N-甲基吡咯烷酮置于储罐8中,***运行前、切换工艺条件及发生堵塞等情况时,通过切换第一三通球阀15并利用第三计量泵10输送N-甲基吡咯烷酮经第二单向阀14到第一、第二微反应器中以清洁微反应器***、检查装置密封性。该过程中引入压力表12和13以判断过程中是否存在堵塞问题。
此外,切换工艺条件时,利用第一计量泵9并通过切换第二三通球阀11将管路中残留原料液输送至废液罐7中。
其中,第一微反应器17与第二微反应器19的通道均为特征尺寸500μm的填充床式结构。
实施例4
如图1所示,一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,包括下述步骤:以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制4-溴-2,6-二氟苯甲醛溶液并置于储罐1中,其中溶剂体积与4-溴-2,6-二氟苯甲醛质量比为7:1,以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制叔丁氧羰基肼溶液并置于储罐2中,其中溶剂体积与叔丁氧羰基肼质量比为11:1,两股物料分别通过第一蠕动泵3和第二蠕动泵4输送至原料混合釜6中经过搅拌装置5搅拌充分混合,通过调节两股物料之间的流量比例控制4-溴-2,6-二氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0 :1.1,混合后的原料液通过第一计量泵9经第一单向阀16输送至空气浴控温区18的第一微反应器17中进行高温连串反应,空气浴控温区的温度控制在205oC,通过调节第一蠕动泵3、第二蠕动泵4及第一计量泵9之间的流量比例以控制反应液在控温区的停留时间为15 min,并维持原料混合釜6中的液位高度保持恒定,反应后的反应液进入低温冷却区20的第二微反应器19中利用0-5 oC冷流体换热来抑制反应,反应抑制段的停留时间为2.5 min,通过背压阀21控制体系尾端压力稳定在750psi,反应产物在背压阀21的出口处被收集于样品收集罐22中,将收集到的样品经大量溶剂稀释并过滤后利用高效液相色谱分析得样品中6-溴-4-氟-1H-吲唑的纯度为96.5%。
其中,将洁净的N-甲基吡咯烷酮置于储罐8中,***运行前、切换工艺条件及发生堵塞等情况时,通过切换第一三通球阀15并利用第三计量泵10输送N-甲基吡咯烷酮经第二单向阀14到第一、第二微反应器中以清洁微反应器***、检查装置密封性。该过程中引入压力表12和13以判断过程中是否存在堵塞问题。
此外,切换工艺条件时,利用第一计量泵9并通过切换第二三通球阀11将管路中残留原料液输送至废液罐7中。
其中,第一微反应器17与第二微反应器19的通道均为特征尺寸600μm的毛细管式结构。
实施例5
如图1所示,一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,包括下述步骤:以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛溶液并置于储罐1中,其中溶剂体积与4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛质量比为10: 1,以纯N-甲基吡咯烷酮为溶剂配制叔丁氧羰基肼溶液并置于储罐2中,其中溶剂体积与叔丁氧羰基肼质量比为16: 1,两股物料分别通过第一蠕动泵3和第二蠕动泵4输送至原料混合釜6中经过搅拌装置5搅拌充分混合,通过调节两股物料之间的流量比例控制4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0 :1.1,混合后的原料液通过第一计量泵9经第一单向阀16输送至空气浴控温区18的第一微反应器17中进行高温连串反应,空气浴控温区的温度控制在210oC,通过调节第一蠕动泵3、第二蠕动泵4及第一计量泵9之间的流量比例以控制反应液在控温区的停留时间为15 min,并维持原料混合釜6中的液位高度保持恒定,反应后的反应液进入低温冷却区20的第二微反应器19中利用0-5 oC冷流体换热来抑制反应,反应抑制段的停留时间为2.5 min,通过背压阀21控制体系尾端压力稳定在750psi,反应产物在背压阀21的出口处被收集于样品收集罐22中,将收集到的样品经大量溶剂稀释并过滤后利用高效液相色谱分析得样品中6-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的纯度为86.9 %。
其中,将洁净的N-甲基吡咯烷酮置于储罐8中,***运行前、切换工艺条件及发生堵塞等情况时,通过切换第一三通球阀15并利用第三计量泵10输送N-甲基吡咯烷酮经第二单向阀14到第一、第二微反应器中以清洁微反应器***、检查装置密封性。该过程中引入压力表12和13以判断过程中是否存在堵塞问题。
此外,切换工艺条件时,利用第一计量泵9并通过切换第二三通球阀11将管路中残留原料液输送至废液罐7中。
其中,第一微反应器17与第二微反应器19的通道均为特征尺寸600μm的毛细管式结构。
以上仅为本发明的实施方式,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构,直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理在本发明的专利保护范围之内。
Claims (6)
1.一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法,其特征在于,合成路线为:包括下述步骤:
S1、以N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮和水为溶剂分别配制一定浓度的邻氟苯甲醛溶液和叔丁氧羰基肼溶液,备用;
S2、将所述邻氟苯甲醛溶液与叔丁氧羰基肼溶液分别通过蠕动泵输送至原料混合釜中搅拌混合完全,得到的原料混合液利用计量泵送入空气浴控温区的第一微反应器中进行缩合、脱保护及环化连串反应,得到反应液;
S3、所述反应液从空气浴控温区流入低温冷却区的第二微反应器中进行冷却,第二微反应器中利用0-5℃冷流体换热来抑制反应,在所述第二微反应器的尾端收集样品,得到1H-吲唑类化合物,所述1H-吲唑类化合物选自6-溴-4-氟-1H-吲唑或6-溴-4-甲氧基-1H-吲唑;所述合成路线中R的定义与所述6-溴-4-氟-1H-吲唑或6-溴-4-甲氧基-1H-吲唑相应位置的基团相一致;
所述N-甲基吡咯烷酮和水混合溶剂中N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为3:0.0-1.0;
所述缩合、脱保护及环化连串反应的反应温度为175-230℃,反应时间为5-30min。
2.如权利要求1所述的连续合成1H-吲唑类化合物的方法,其特征在于,所述缩合、脱保护及环化连串反应的反应温度为190-210℃,反应时间为10-15min。
3.如权利要求1所述的连续合成1H-吲唑类化合物的方法,其特征在于,所述邻氟苯甲醛溶液中溶剂体积与邻氟苯甲醛质量比为5-12:1,所述叔丁氧羰基肼溶液中溶剂体积与叔丁氧羰基肼质量比为4-18:1。
4.如权利要求1所述的连续合成1H-吲唑类化合物的方法,其特征在于,所述邻氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0:1.0-3.0。
5.如权利要求1所述的连续合成1H-吲唑类化合物的方法,其特征在于,所述邻氟苯甲醛与叔丁氧羰基肼的摩尔比为1.0:1.1-1.6。
6.如权利要求1所述的连续合成1H-吲唑类化合物的方法,其特征在于,所述第一微反应器和第二微反应器的通道均为特征尺寸100-3000μm的毛细管式、填充床式、曲径式、层叠式结构中的至少一种。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101547917A (zh) * | 2006-12-08 | 2009-09-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作jnk调节剂的取代的嘧啶类化合物及它们的应用 |
CN102532027A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-04 | 常州协丰医药研发有限公司 | 一种通过羟胺活化来形成吲唑衍生物的合成方法 |
CN107619392A (zh) * | 2016-07-15 | 2018-01-23 | 西华大学 | 1h‑吲唑‑4‑醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途 |
CN110272412A (zh) * | 2018-03-13 | 2019-09-24 | 武汉科技大学 | 一种酞嗪酮衍生物及其制备方法和医药用途 |
CN113527128A (zh) * | 2021-07-16 | 2021-10-22 | 淮阴工学院 | 一种连续合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013154109A1 (ja) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規1位置換インダゾール誘導体 |
-
2022
- 2022-04-14 CN CN202210389357.8A patent/CN114790174B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101547917A (zh) * | 2006-12-08 | 2009-09-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作jnk调节剂的取代的嘧啶类化合物及它们的应用 |
CN102532027A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-04 | 常州协丰医药研发有限公司 | 一种通过羟胺活化来形成吲唑衍生物的合成方法 |
CN107619392A (zh) * | 2016-07-15 | 2018-01-23 | 西华大学 | 1h‑吲唑‑4‑醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途 |
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The Continuous-Flow Synthesis of 1H-Indazoles via Reaction of o-Fluorobenzaldehydes with tert-Butyl Carbazate under High Temperature;Wenjie Ye,等;Heterocycles;第104卷(第09期);第1584 - 1600页 * |
吡唑啉类化合物的合成及三氟甲基酰腙的氧化偶联反应研究;李鹏飞,等;中国优秀硕士学位论文全文库 工程科技I辑(第06期);第B014-61页 * |
连续流微反应器中简单咪唑的制备;周峰,等;化工学报;第69卷(第06期);第2481-2487页 * |
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