KR101368079B1

KR101368079B1 - Ｊｎｋ 의 억제제

Info

Publication number: KR101368079B1
Application number: KR1020107025625A
Authority: KR
Inventors: 훔베르토 바톨롬 아제노; 제임스 패트릭 던; 데이비드 마이클 골드스타인; 레위 공; 샤오춘 한; 조안 헤더 호그; 알람 자한거; 와일리 솔랑 팔머; 데보라 캐롤 로이터; 타니아 실바; 파르차레 티비트마하이순; 테레사 알레한드라 트레호-마르틴; 샤오-용 우
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2009-05-06
Publication date: 2014-03-14
Also published as: AR071789A1; CN102015689A; JP5329648B2; TW200948804A; EP2283009A1; WO2009138340A1; AU2009248233A1; US20090318484A1; BRPI0912564A2; MX2010012249A; EP2283009B1; IL208916A0; CN102015689B; KR20100137567A; JP2011520824A; RU2504545C2; CA2722158A1; RU2010151475A; US8183254B2; CL2009001192A1

Abstract

본 발명은 JNK 억제제의 프로드러그, 및 JNK 를 억제하고 JNK-매개 장애를 치료하기 위한 상응하는 방법, 제형 및 조성물에 관한 것이다. 본 출원은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 기재되는 JNK 억제제의 프로드러그를 개시한다:

(식 중, m, n, p, q, Q, r, R¹, R², R³,X, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, Y¹, Y², Z¹ 및 Z² 는 본원에 정의된 바와 같음). 본원에 개시되어 있는 화합물 및 조성물은 JNK 의 활성을 조절하고 JNK 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 화합물을 이용한 JNK 를 억제하고 JNK-매개 장애를 치료하기 위한 방법 및 제형 등, 및 상기 화합물의 제조 방법, 및 본원에 개시되어 있는 상응하는 조성물이 개시되어 있다.

Description

ＪＮＫ 의 억제제 {INHIBITORS OF JNK}

본 발명은 일반적으로 염증성 장애의 의학 화학 및 치료 분야에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 JNK 억제제의 프로드러그, 상기 억제제의 제조 방법, 및 JNK 를 억제하고 JNK-매개 장애를 치료하기 위한 상응하는 방법, 제형 및 조성물 등에 관한 것이다.

JNK c-Jun N-말단 키나아제 (JNK) 는 p38 및 세포외 신호 조절 키나아제 (ERK) 와 함께 미토젠-활성화 단백질 키나아제 계통의 구성원이다. 10 개의 스플라이스 (splice) 변이체를 코딩하는 3 가지 상이한 유전자 (jnk1, jnk2 및 jnk3) 가 규명되어 있다. JNK1 및 JNK2 는 다양한 조직에서 발현되는 반면, JNK3 은 주로 뉴런에서, 및 더 적은 범위로 심장 및 고환에서 발현된다. JNK 계통의 구성원은 전구염증성 시토킨, 예컨대 종양 괴사 인자α (TNF-α) 및 인터루킨-1β (IL-1β), 및 주위의 자극에 의해 활성화된다. JNK 의 활성화는 Thr-183 및 Tyr-185 의 이중 인산화를 통해, 그의 상부 키나아제, MKK4 및 MKK7 에 의해 매개된다. MKK4 및 MKK7 이 외부 자극 및 세포 환경에 따라, MEKK1 및 MEKK4 를 포함하는 다양한 상부 키나아제에 의해 활성화될 수 있다고 나타나 있다. JNK 신호전달의 특이성은 JNK-상호작용 단백질이라 불리는 골격 단백질을 사용하여, 키나아제 케스케이드의 다중 성분을 함유하는 JNK-특이적 신호전달 복합체 형성에 의해 달성된다. JNK 는 전사 인자, 예컨대 c-Jun, 활성제 단백질-1 (AP1) 계통의 구성 요소, 및 ATF2, 및 비전사 인자, 예컨대 IRS-1 및 Bcl-2 를 포함하는 특정 기질의 인산화에 의해, 염증, T 세포 기능, 아포토시스 (apotosis) 및 세포 생존에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 나타나 있다. JNK 의 과잉활성화는 자가면역, 염증성, 대사성, 신경학적 질환 및 암에서 중요한 메카니즘으로 여겨진다.

류마티스 관절염 (RA) 은 관절의 만성 염증을 특징으로 하는 전신적 자가면역 질환이다. 염증 과정에 의해 유발되는 관절 부종 및 통증에 더하여, 대부분의 RA 환자들에서는 궁극적으로 쇠약성 관절 손상 및 변형이 발생한다. 세포 및 동물 모델에서 주목할 만한 약리학적 및 유전적 증거의 몇몇 계열은 RA 의 병인에서 활성화된 JNK 의 관련성 및 중요성을 강력하게 제안한다. 우선, JNK 의 비정상 활성화는 RA 환자로부터의 인간 관절염 관절 및 관절염의 동물 모델로부터의 설치류 관절염 관절 모두에서 검출되었다. 또한, 선택적인 JNK 억제제에 의한 JNK 활성화의 억제는 인간 활막세포, 대식세포 및 림프구에서 전구염증성 시토킨 및 MMP 생성을 차단했다. 중요하게는, 애주번트 관절염을 가진 랫트에서 또는 콜라겐 유도성 관절염을 가진 마우스에서 선택적인 JNK 억제제의 투여는 시토킨 및 콜라게네이즈 발현 억제에 의해, 관절을 파괴로부터 효과적으로 보호하고, 발 부종을 유의하게 감소시켰다.

천식은 세포의 염증 과정의 존재 및 기도의 구조적 변화와 관련된 기관지 과민화를 특징으로 하는, 기도의 만성 염증성 질환이다. 이러한 장애는 T 림프구, 호산구, 비만 세포, 호중구 및 상피 세포를 포함하는, 기도 내 다수의 세포 유형에 의해 유도된다고 제시되어 있다. JNK 는 최근 기술 검증 (proof-of-concept) 연구에 기초하여 천식을 위한 가망성 있는 치료 대상으로서 판명되었다: JNK 억제제가 활성화된 인간 기도 평활 세포에서, RANTES 생성을 유의하게 차단하는 것으로 제시되었다. 더욱 중요하게는, JNK 억제제는 만성 랫트 및 마우스 모델에서 세포 침윤, 염증, 과민화, 평활근 증식 및 IgE 생성을 감소시키는 이들의 능력에 대한 양호한 효능을 나타냈다. 이러한 관찰은 과민화와 관련된 기도 리모델링 과정인, 알러지성 염증에서 JNK 의 중요한 역할을 제안한다. 따라서, JNK 활성의 차단은 천식의 치료에 유리한 것으로 예상된다.

제 2 형 당뇨병은 만성의 저수준 염증 및 산화성 스트레스와 관련된 비정상 지질 대사의 결과로서 인슐린 저항 및 인슐린 분비 장애를 특징으로 하는, 가장 심각하고 널리 퍼진 대사성 질환이다. JNK 활성은 비만 및 당뇨병 조건 하에서, 각종 당뇨병 대상 조직에서 비정상적으로 상승된다고 보고되어 있다. 전구염증성 시토킨 및 산화성 스트레스에 의한 JNK 경로의 활성화는 Ser³⁰⁷ 에서 인슐린 수용체 기질-1 (IRS-1) 의 인산화를 통해 인슐린 신호전달을 음성적으로 조절하고, 따라서 인슐린 저항 및 포도당 부하의 원인이 된다. 강력한 유전적 증거가 유전적 (ob / ob) 비만 마우스 또는 식이적 비만 마우스와 교차된 jnk^-/- 마우스를 사용한 명쾌한 동물 모델 연구로부터 제시되었다. JNK2 기능 (jnk2^-/-) 이 아닌, JNK1(JNK1^-/-) 의 손실은 비만 마우스를 체중 증가, 혈당의 증가된 항정상태 수준, 및 감소된 혈장 인슐린 수준으로부터 보호하였다. 이러한 연구는 비만/제 2 형 당뇨병의 치료에서의 JNK 억제제의 잠재적인 유용성을 입증하였다.

신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD) 및 뇌졸중은 시냅스 손실, 뉴런 위축 및 사멸을 특징으로 하는 CNS 질환이다. c-Jun 활성화를 일으키는 JNK 경로는 각종 자극의 유도시 단리된 1차 배아 뉴런 및 복합 뉴런 세포주의 아포토시스에서 인과적인 역할을 수행한다고 제시되어 있다. JNK 의 과잉활성화는 AD 환자로부터 인간 뇌에서 또는 신경변성 질환의 동물 모델로부터 유래한 설치류 뇌 절편에서 관찰되었다. 예를 들어, 증가된 포스포-JNK 가 AD 환자로부터의 사후 (post-mortem) 뇌에서 검출되었다. β-아밀로이드 펩티드 투여에 의해 유도된 AD 의 설치류 모델에서 JNK 억제성 펩티드 (JIP-1 펩티드) 의 투여는 시냅스 가소성의 장애를 예방하였다. PD 의 동물 모델 (MPTP 모델) 에서, 상승된 포스포-MKK4 및 포스포-JNK 는 뉴런 세포 사멸과 함께 동시에 관찰되었다. JNK 억제성 펩티드 (JIP-1 펩티드) 의 마우스의 선조체 (stiatum) 로의 아데노바이러스 유전자 전이는 MPTP-매개 JNK, c-Jun 및 카스파제 활성화를 억제하고, 따라서 흑색질에서 뉴런 세포 사멸을 방지함으로써 행동 장애를 약화시켰다. 또한, 글루타메이트 흥분독성에 의해 유도된 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서, JNK1 또는 JNK2 가 아닌, JNK3 이 결핍된 마우스는 카인산 (글루타메이트 수용체 아고니스트)-매개 발작 또는 뉴런 사멸에 대해 저항력이 있었다. 이러한 데이터는 JNK3 이 허혈성 상태에서의 중요한 구성 요소인 글루타메이트 흥분독성의 주요한 원인이라고 제안한다. 통합하여, 상기 데이터는 JNK 가 뉴런 세포 사멸과 관련된 복합 CNS 질환을 위한 흥미있는 대상이라고 제안한다.

비조절된 혈관형성과 함께 비제어된 세포 성장, 증식 및 이동은 악성 종양의 형성을 야기한다. JNK 신호 전달 경로는 아포토시스에서 배타적으로 작용할 수 없고, AP1 활성화를 유도하는 지속된 JNK 활성화는 최근 특정 암 유형, 예컨대 교종양 및 BCL-ABL 형질전환 B 림프모구의 세포 생존에 기여하는 것으로 여겨지고 있다. 교종양의 경우, 향상된 JNK/AP1 활성이 대부분의 1차 뇌 종양 샘플에서 관찰되었다. 형질전환 B 림프모구에 있어서, BCL-ABL 은 JNK 경로를 활성화시켜, 항아포토시스 bcl-2 유전자의 발현을 상향조절하는 것으로 나타났다. 흥미롭게는, 난치성 AML (급성 골수성 백혈병) 환자에서 나타나는 다중약물 저항 및 과증식은 상기 AML 샘플에 존재하는 지속된 JNK 활성과 인과적으로 연결되어 있다. 백혈병 세포에서의 JNK 의 활성화는 다중약물 저항의 원인이 되는 유출 펌프, 예컨대 mdr1 및 MRP1 의 유도 발현을 야기하였다. 또한, 글루타티온-S-전이효소 π 및 γ-글루타밀 시스테인 신타아제를 포함하는, 산화성 스트레스에 반응하여 생존 이익을 갖는 유전자는 또한 활성화된 JNK 경로에 의해 상향조절되었다.

한 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(식 중,

R¹ 및 R² 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;

R¹ 및 R² 는 함께 하나 이상의 R^2' 로 임의 치환된 시클로알킬 고리를 형성하고;

R^2' 는 저급 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬이고;

R³ 은 H 또는 N(R⁴)(R⁵) 이고;

R⁴ 는 H, 저급 알킬, 또는 C(=O)OR^4' 이고;

R^4' 는 H 또는 저급 알킬이고;

R⁵ 는 H 또는 저급 알킬이거나;

R² 및 R³ 은 함께 하나 이상의 R^2' 로 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

Q 는 CH 또는 N 이고;

Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;

u 는 0 또는 1 이고;

Z² 는 (CH₂)_v 이고;

v 는 0 또는 1 이고;

X¹ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 또는 히드록시이고;

m 은 0, 1, 또는 2 이고;

X² 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

n 은 0 또는 1 이고;

X³ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

p 는 0 또는 1 이고;

X⁴ 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 히드록시, 저급 히드록실알킬, 또는 할로겐이고;

q 는 0, 1, 또는 2 이고;

X⁵ 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 히드록시, 저급 히드록실알킬, 또는 할로겐이고;

r 은 0, 1, 또는 2 이고;

Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;

Y^1' 는 H 또는 저급 알킬이고;

Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;

Y^2' 는 저급 알킬, N(Y² ^")₂, 저급 할로알킬, 또는 저급 헤테로알킬이거나;

Y^1' 및 Y^2' 는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

Y² ^" 각각은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 또는 저급 헤테로시클로알킬이거나;

Y² ^" 모두는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함).

상기 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 은 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

상기 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 H 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R³ 은 H 이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 저급 알킬이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 메틸이고, R⁴ 는 저급 알킬이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 메틸이고, R⁴ 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R³ 은 저급 알킬이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R³ 은 메틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R³ 은 에틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R⁴ 는 저급 알킬이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R⁴ 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R⁴ 는 에틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 H 이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R⁴ 는 H 이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 이소-프로필이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 sec-부틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 이소-부틸이다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 및 R³ 은 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 및 R³ 은 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 H 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^1' 및 Y^2' 는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 H 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이고, Y^2' 는 N(Y² ^")₂ 이며, Y² ^" 모두는 H 이다.

한 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(식 중,

R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

Q 는 CH 또는 N 이고;

Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;

u 는 0 또는 1 이고;

Z² 는 (CH₂)_v 이고;

v 는 0 또는 1 이고;

m 은 0, 1, 또는 2 이고;

X² 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

n 은 0 또는 1 이고;

X³ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

p 는 0 또는 1 이고;

q 는 0, 1, 또는 2 이고;

r 은 0, 1, 또는 2 이고;

Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;

Y^1' 는 H, 저급 알킬이거나, Y^1' 및 Y^2' 는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;

Y^2' 는 저급 알킬, N(Y² ^")₂, 저급 할로알킬, 또는 저급 헤테로알킬이며;

Y² ^" 각각은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 헤테로시클로알킬이거나, Y² ^" 모두는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함).

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 H 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 H 이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 저급 알킬이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, R² 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 저급 알킬이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 메틸이고, Z¹ 은 CH₂ 이며, Z² 는 CH₂ 이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, R¹ 은 메틸이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, R¹ 은 메틸이고, R² 는 저급 알킬이다.

상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 특정 구현예에서, R¹ 은 메틸이고, R² 는 메틸이다.

한 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(식 중,

R¹ 및 R^1' 는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

R² 는 H 또는 저급 알킬이고;

R^2' 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, R^2' 및 R³ 은 함께 하나 이상의 R^3' 로 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R^3' 는 저급 알킬, 히드록시, 할로겐, 저급 헤테로알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬이고;

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

Q 는 CH 또는 N 이고;

Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;

u 는 0 또는 1 이고;

Z² 는 (CH₂)_v 이고;

v 는 0 또는 1 이고;

m 은 0, 1, 또는 2 이고;

X² 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

n 은 0 또는 1 이고;

X³ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

p 는 0 또는 1 이고;

q 는 0, 1, 또는 2 이고;

r 은 0, 1, 또는 2 이고;

Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;

Y^1' 는 H 또는 저급 알킬이고;

Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;

Y^1' 및 Y^2' 는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

Y² ^" 모두는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

Y³ 은 N(R³)(R⁴) 또는 N(R³)(R⁴)(R⁵)⁺ 임).

상기 화학식 Ⅲ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅲ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 H 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

한 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 Ⅳ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(식 중,

R¹ 및 R^1' 는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

R⁴ 는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)OR¹ 이고;

Q 는 CH 또는 N 이고;

Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;

u 는 0 또는 1 이고;

Z² 는 (CH₂)_v 이고;

v 는 0 또는 1 이고;

m 은 0, 1, 또는 2 이고;

X² 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

n 은 0 또는 1 이고;

X³ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

p 는 0 또는 1 이고;

q 는 0, 1, 또는 2 이고;

r 은 0, 1, 또는 2 이고;

Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;

Y^1' 는 H 또는 저급 알킬이고;

Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;

Y^1' 및 Y^2' 는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

Y² ^"모두는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함).

상기 화학식 Ⅳ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅳ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 H 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이고, v 는 1 이고, Y^1' 는 H 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

한 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 Ⅴ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(식 중,

R¹ 은 H 또는 저급 알킬이거나, R¹ 및 R² 는 함께 하나 이상의 R^2' 로 임의 치환된 시클로알킬 고리를 형성하고;

R^2' 는 저급 알킬, 히드록시, 할로겐, 저급 헤테로알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬이고;

R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, R² 및 R³ 은 함께 하나 이상의 R^2' 로 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R⁴ 는 H 또는 저급 알킬이고;

Q 는 CH 또는 N 이고;

Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;

u 는 0 또는 1 이고;

Z² 는 (CH₂)_v 이고;

v 는 0 또는 1 이고;

X 는 N 또는 CH 이고;

m 은 0, 1, 또는 2 이고;

X² 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

n 은 0 또는 1 이고;

X³ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

p 는 0 또는 1 이고;

q 는 0, 1, 또는 2 이고;

r 은 0, 1, 또는 2 이고;

Y¹ 은 C(=O) 또는 S(=O)₂ 이고;

Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;

상기 화학식 Ⅴ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이며, v 는 1 이다.

상기 화학식 Ⅴ 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 0 이고, n 은 0 이고, p 는 0 이고, Q 는 CH 이고, q 는 0 이고, R¹ 은 H 이고, r 은 0 이고, u 는 1 이며, v 는 1 이다.

상기 화학식 Ⅴ 의 화합물의 특정 구현예에서, X 는 CH 이고, Y¹ 은 S(=O)₂ 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

상기 화학식 Ⅴ 의 화합물의 특정 구현예에서, X 는 N 이고, Y¹ 은 C(=O) 이고, Y² 는 Y^2' 이며, Y^2' 는 메틸이다.

한 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 Ⅰ' 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(식 중,

R⁴ 는 H 또는 저급 알킬이고;

Q 는 CH 또는 N 이고;

Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;

u 는 0 또는 1 이고;

Z₂ 는 (CH₂)_v 이고;

v 는 0 또는 1 이고;

m 은 0, 1, 또는 2 이고;

X² 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

n 은 0 또는 1 이고;

X³ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;

p 는 0 또는 1 이고;

q 는 0, 1, 또는 2 이고;

r 은 0, 1, 또는 2 이고;

Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;

Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;

Y² ^" 각각은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 헤테로시클로알킬이거나, Y² ^"모두는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함).

한 양태에서, 본 출원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:

.

본 출원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:

(S)-2-아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

2-아미노-2-메틸-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(R)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

디메틸아미노-아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-2-메틸아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(2R,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(2R,3R)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

인산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르 디메틸 에스테르;

인산 모노-[1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일] 에스테르;

숙신산 모노-[1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일] 에스테르;

(R)-3-메틸-2-메틸아미노-부티르산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(2R,3R)-3-메틸-2-메틸아미노-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

1-메틸아미노-시클로프로판카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-1-메틸-피페리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

3-아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

3-디메틸아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

트리메틸암모늄-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

아미노-아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

메틸아미노-아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(S)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

니코틴산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;

(2R,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-메틸-펜탄산 1(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르; 및

(R)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르.

한 양태에서, 본 출원은 치료적 유효량의 임의의 상기 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, JNK-매개 장애를 갖는 대상체에서의 JNK-매개 장애의 치료 방법을 제공한다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 세포 증식을 특징으로 한다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 관절염이다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, 관절염은 류마티스 관절염이다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 천식이다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 당뇨병이다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 알츠하이머병이다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 파킨슨병이다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 허혈성 뇌졸중이다.

JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, JNK-매개 장애는 암이다.

JNK-매개 장애가 암인 JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, 암은 뇌암이다.

JNK-매개 장애가 암인 JNK-매개 장애의 치료 방법의 특정 구현예에서, 암은 백혈병이다.

한 양태에서, 치료적 유효량의 임의의 상기 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식, 관절염, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중 또는 암과 같은 JNK-매개 장애를 갖는 대상체에서의 JNK-매개 장애의 치료 방법을 제공한다.

한 양태에서, 본 출원은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 상기 구현예 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 양태에서, 본 출원은 하기 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

a) 4-(3-메틸설파닐-프로폭시)-1H-인돌과 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘을 반응시키는 단계;

b) 단계 a) 의 생성물과 산화제를 반응시키는 단계;

c) 단계 b) 의 생성물과 4-아미노-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계;

d) 단계 c) 의 생성물과 염기를 반응시키는 단계;

e) 단계 d) 의 생성물과 피페리딘-4-올 및 HBTU 를 반응시키는 단계; 및

f) 단계 e) 의 생성물과 치환 또는 비치환된 아미노산 및 HBTU 를 반응시키는 단계.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 프롤린이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 프롤린이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 알라닌이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 알라닌이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 이소류신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 이소류신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 글리신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 글리신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 발린이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 발린이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 류신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 류신이다.

a) HOBt 의 존재 하에 4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-1H-인돌과 2,4-디클로로-피리미딘을 반응시키는 단계;

b) 단계 a) 의 생성물과 4-아미노-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계;

c) 단계 b) 의 생성물과 염기를 반응시키는 단계;

d) 단계 c) 의 생성물과 피페리딘-4-올 및 HBTU 를 반응시키는 단계; 및

e) 단계 d) 의 생성물과 치환 또는 비치환된 아미노산 및 HBTU 를 반응시키는 단계.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 프롤린이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 알라닌이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 이소류신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 글리신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 발린이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 발린이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 류신이다.

상기 방법의 특정 구현예에서, 아미노산은 N-메틸 류신이다.

본 명세서에 인용된 모든 공개물은 그 전문이 본원에 참고로서 포함된다.

정의

달리 명시되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위를 포함한 본 출원에 사용되는 하기 용어는 이하에 제시되는 정의를 가진다. 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 문맥이 달리 명확하게 지시되지 않는 한 단일 형태가 복수의 지시 대상을 포함한다고 주의해야 한다. 따라서, 본원에서 사용되는 구 '한 독립체' 는 하나 이상의 독립체를 지칭하고; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 용어 "한", "하나 이상" 및 "적어도 하나" 는 본원에서 교환가능하게 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연결 구절 (transitional phrase) 에서 또는 청구항 본문에서든지, 용어 "포함한다" 및 "포함하는" 은 제한되지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는" 과 유의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는" 은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하나 추가의 단계를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는" 은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하나 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 특별히 지시되지 않는 한, 단어 "또는" 은 "및/또는" 의 "포함적인" 의미 및 "및/또는" 의 배타적인 의미로 사용된다.

용어 "독립적으로" 는 동일한 화합물 내에서 동일 또는 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재에 상관없이 변수가 임의의 한 경우에 적용되는 것을 지시하는 것으로 본원에서 사용된다. 따라서, R" 가 2 회 나타나고, "독립적으로 탄소 또는 질소" 로 정의되는 화합물에서, 둘 모두의 R" 는 탄소일 수 있거나, 둘 모두의 R" 는 질소일 수 있거나, 하나의 R" 가 탄소일 수 있고, 다른 것이 질소일 수 있다.

임의의 변수 (예, m, n, p, q, Q, r, R¹, R², R³, R⁴, X, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, Y¹, Y², Z¹, 및 Z²) 가 본 발명에 사용되거나 청구되는 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 부분 또는 화학식에서 1 회 초과로 존재하는 경우, 각 경우에 대한 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와는 관계없이 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

결합의 끝에서의 기호 "*" 및 결합을 통해 그려진 "

" 각각은 관능기 또는 일부인 분자의 나머지에 대한 다른 화학적 부분의 결합점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어:

.

고리계에 그려진 결합 (상이한 꼭짓점에서 연결된 것이 아님) 은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 결합될 수 있다는 것을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "임의의" 또는 "임의로" 는 후속 기재되는 상황 또는 정황이 반드시 그렇지는 않으나 발생할 수 있고, 서술이 상황 또는 정황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의 치환된" 은 임의 치환된 부분이 수소 또는 치환기를 포함할 수 있다는 것을 의미한다.

용어 "약" 은 대략적으로, ~ 정도, 대략, 또는 약을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "약" 이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 지시되어 있는 수치의 위 아래 경계를 포괄함으로써 범위를 변형시킨다. 일반적으로, 용어 "약" 은 수치를 지시된 수치의 위 아래로 20 % 의 변동으로 변형하는 것으로 본원에서 사용된다.

본 발명의 특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2 이상의 상호 전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 두 원자 간에 공유결합된 수소 원자의 이동으로부터 기인한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하고, 각각의 호변이성질체를 단리시키기 위해 시도하여, 통상적으로는 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형 상태는 분자 내 화학적 특징에 따라 다르다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서는, 케토 형태가 우세하나; 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상의 양성자성 호변이성질체에는 케토/에놀 (-C(=O)-CH-

-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산 (-C(=O)-NH-

-C(-OH)=N-) 및 아미딘 (-C(=NR)-NH-

-C(-NHR)=N-) 호변이성질체가 포함된다. 아미드/이미드산 및 아미딘 호변이성질체는 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리에서 특히 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질 형태를 포함한다.

본원에서 사용되는 기술적이고 과학적인 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명을 적용하는 당업자가 통상 이해하는 의미를 가진다. 당업자에게 알려져 있는 다양한 방법론 및 물질이 본원에서 참고된다. 약리학의 일반 원리를 설명하는 표준 참고 작업에는 Goodman 및 Gilman 의 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)] 가 포함된다. 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 물질 및/또는 방법은 본 발명을 수행하는데 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 기재되어 있다. 하기 상세한 설명 및 실시예에서 참고되는 물질, 시약 등은 달리 명시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.

본원에 기재되어 있는 정의는 화학적으로 적절한 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로시클릴", "알킬카르보닐", "알콕시알킬" 등을 형성하기 위해 첨부될 수 있다. 용어 "알킬" 이 "페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이 또다른 용어에 이어진 접미사로서 사용되는 경우, 이는 상기 정의된 바와 같이, 다른 지시되어 있는 기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 알킬기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬" 은 1 내지 2 개의 페닐 치환기를 갖는 알킬기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬" 은 1 내지 2 개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬기이다. "히드록시알킬" 은 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-(히드록시메틸), 3-히드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시알킬" 은 하기 정의되는 헤테로알킬기의 부분 집합을 정의하는데 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴기를 지칭한다.

용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는 본원에서 교환가능하게 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.

"할로알킬" 은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 알킬을 의미한다. 용어 "저급 할로알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 잔기를 나타낸다. 예시적인 할로알킬에는 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, -CF₂CF₃, -CF₃ 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "아실" 은 R 이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R 의 기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬카르보닐" 은 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 C(=O)R 의 기를 나타낸다. 용어 C₁ _-6 아실은 탄소수 6 의 -C(=O)R 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴카르보닐" 은 R 이 아릴기인 화학식 C(=O)R 의 기를 의미하고; 본원에서 사용되는 용어 "벤조일" 은 R 이 페닐인 "아릴카르보닐" 기를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형, 포화, 1 가의 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C₁ _-10 알킬" 은 탄소수 1 내지 10 으로 구성된 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸이 포함되는 저급 알킬기, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 "알킬" 이 "페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이 또다른 용어에 이어진 접미사로서 사용되는 경우, 이는 상기 정의된 바와 같이, 다른 지시되어 있는 기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 알킬기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬" 은, 페닐알킬 부분의 결합점이 알킬렌 라디칼 상에 존재한다는 점을 포함해서, R' 가 페닐 라디칼이고 R" 가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"- 를 나타낸다. 아릴알킬 라디칼의 예에는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은 R' 가 아릴 라디칼인 것을 제외하고 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬" 은 R' 가 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고 유사하게 해석된다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌" 은 달리 지시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10 의 2 가 포화 선형 탄화수소 라디칼 (예, (CH₂)_n) 또는 탄소수 2 내지 10 의 분지형 포화 2 가 탄화수소 라디칼 (예, -CHMe- 또는 -CH₂CH(i-Pr)CH₂-) 를 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 열린 원자가는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예에는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 (이들의 이성질체 포함) 를 의미한다. 본원에서 사용되는 "저급 알콕시" 는 이미 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C₁ _-10 알콕시" 는 알킬이 C₁ _- ₁₀ 인 -O-알킬을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노산" 은 R'-NH-CH(R)-C(O)-R', R'-NR"-CH(R)-C(O)-R', 또는 [R'-N(R")₂-CH(R)-C(O)-R']⁺ (이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 식 중, 각각의 R" 는 독립적으로 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬이고, 각각의 R' 는 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족기, 치환된 지방족기, 방향족기, 또다른 아미노산, 펩티드 또는 치환된 방향족기이고, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 천연 아미노산의 보호 또는 비보호된 측쇄임) 로 표시되는 기를 지칭한다. 상기 아미노산의 예에는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 프롤린, 히드록시프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 메티오닌 및 히스티딘이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 천연 "아미노산 측쇄" 에는 메틸 (알라닌), 이소프로필 (발린), sec-부틸 (이소류신), -CH₂CH(-CH₃)₂ (류신), 벤질 (페닐알라닌), p-히드록시벤질 (티로신), -CH₂-OH (세린), -CHOHCH₃ (트레오닌), -CH₂-3-인도일 (트립토판), -CH₂COOH (아스파르트산), -CH₂CH₂COOH (글루탐산), -CH₂C(O)NH₂ (아스파라긴), -CH₂CH₂C(O)NH₂ (글루타민), -CH₂SH (시스테인), -CH₂CH₂SCH₃ (메티오닌), -[(CH₂)]₄NH₂ (리신), -[(CH₂)]₃NH₂ (오르니틴), -[(CH)₂]₄NHC(=NH)NH₂ (아르기닌) 및 -CH₂-3-이미다조일 (히스티딘) 이 포함된다.

"아릴" 은 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 고리로 이루어진 1 가의 시클릭 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 아릴 부분의 예에는 임의 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 바이페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐설피딜, 디페닐설포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등 (이들의 부분 수소화된 유도체 포함) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 "염기" 에는 NaOH, KOH, LiOH, 및 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 중탄산나트륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"시클로알킬" 은 모노- 또는 바이시클릭 고리로 이루어진 1 가의 포화 카르보시클릭 부분을 의미한다. 시클로알킬은 달리 상세하게 지시되지 않는 한, 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 상기 각각의 치환기는 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 부분의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등 (이들의 부분 불포화 유도체 포함) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"시클로알킬알킬" 은 R^a 가 알킬렌이고 R^b 가 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬인 화학식 -R^a-R^b 의 부분을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬" 은, 헤테로알킬 라디칼의 결합점이 탄소 원자를 통해 존재한다는 점을 포함해서, 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c 및 -S(O)_nR^d (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수이고, R^a 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; R^b 및 R^c 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; n 이 0 인 경우, R^d 는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우, R^d 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 대표적인 예에는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 은, 헤테로아릴 라디칼의 결합점이 방향족 고리 상에 존재할 것이라는 점을 포함해서, 하나의 고리 당 4 내지 8 개의 원자를 함유하고, 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하며, 잔여 고리 원자가 탄소인, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자수 5 내지 12 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미한다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이들의 모든 탄소 대응 부분보다 적은 방향족 특성을 가진다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 어느 정도의 방향족 특성만을 가져야 한다. 헤테로아릴 부분의 예에는 5 내지 6 개의 고리 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되고, 이에는 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카르보닐 및 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 알킬카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 1 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸린, 티아디아졸 및 옥사디아졸린이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바이시클릭 부분의 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바이시클릭 부분은 고리 상에서 임의 치환될 수 있으나; 결합점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 존재한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 은, 달리 지시되지 않는 한, 하나의 고리 당 3 내지 8 개의 원자를 갖고, 하나 이상의 고리 헤테로원자 (N, O 또는 S(O)_0- ₂ 로부터 선택됨) 를 포함하며, 히드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 1 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의 치환될 수 있는, 1 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 고리로 이루어진 1 가의 포화 시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사히드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐 및 이미다졸리닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬" 또는 "저급 히드록시 알킬" 은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3 개의 수소 원자가 히드록실기로 대체된, 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 및 저급 알킬 라디칼을 나타낸다.

통상 사용되는 약어에는 하기가 포함된다: 아세틸 (Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴 (AIBN), 대기 (Atm), 9-보라바이시클릭[3.3.1]노난 (9-BBN 또는 BBN), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 디-tert-부틸 피로카르보네이트 또는 boc 무수물 (BOC₂O), 벤질 (Bn), 부틸 (Bu), 화학물질 요약 등록 번호 (CASRN), 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z), 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST), 디벤질리덴아세톤 (dba), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디-이소-프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 디-이소-부틸알루미늄히드라이드 (DIBAL 또는 DIBAL-H), 디-이소-프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭시드 (DMSO), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 에틸 (Et), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (EEDQ), 디에틸 에테르 (Et₂O), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산 (HATU), 아세트산 (HOAc), 1-N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이소-프로판올 (IPA), 리튬 헥사메틸 디실라잔 (LiHMDS), 메탄올 (MeOH), 융점 (mp), MeSO₂- (메실 또는 Ms), 메틸 (Me), 아세토니트릴 (MeCN), m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 질량 스펙트럼 (ms), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-카르복시무수물 (NCA), N-클로로숙신이미드 (NCS), N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 페닐 (Ph), 프로필 (Pr), 이소-프로필 (i-Pr), 평방 인치 당 파운드 (psi), 피리딘 (pyr), 실온 (rt 또는 RT), tert-부틸디메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si (TBDMS), 트리에틸아민 (TEA 또는 Et₃N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO), 트리플레이트 또는 CF₃SO₂- (Tf), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-디온 (TMHD), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 박막 크로마토그래피 (TLC), 테트라히드로푸란 (THF), 트리메틸실릴 또는 Me₃Si (TMS), p-톨루엔설폰산 1수화물 (TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실 (Ts), N-우레탄-N-카르복시무수물 (UNCA). 접두사 노르말 (n), 이소 (i-), 2 차 (sec-), 3 차 (tert-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명칭은 알킬 부분과 사용되는 경우에 이들의 종래의 의미를 가진다 (J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

"바람직한 "산화제" 에는 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA) 및 퍼아세트산과 같은 과산이 포함되나, 과산화수소, 과망간산염 또는 과황산염과 같은 다른 산화제는 티오에테르를 설폰으로 산화시키는데 사용될 수 있다.

"이탈기" 는 합성 유기 화학에서 이와 통상 관련되어 있는 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 교체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예에는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"아고니스트" 는 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.

"안타고니스트" 는 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 약화시키거나 방지하는 화합물을 지칭한다.

용어 "신약 후보물질 (drug candidate)" 은 상기 신약 후보물질이 임의의 알려져 있는 생물학적 활성을 가진다는 것에 관계없이, 동물에서 질환 상태의 치료에서의 가능한 효과에 대해 시험될 화합물 또는 제제를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "상동" 은 발견되는 종이 주로 상이한, 동일한 단백질의 상이한 버전으로서 당업계에 인지되는 정도로, 또다른 대상체 종에서 실질적으로 동일한 기능을 수행하고 실질적인 서열 동일성을 공유하는 단백질을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 인간 ERG, 마우스 ERG 및 랫트 ERG 는 모두 서로 상동이라고 고려된다.

"조절인자" 는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 본원에 정의된 바와 같은 아고니스트, 안타고니스트 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"질환" 및 "질환 상태" 는 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.

용어 "세포주" 는 불멸화된 포유동물 세포의 클론을 지칭한다. "안정한" 세포주는 시간에 걸쳐 (예, 각각의 배가 동안) 실질적으로 일정한 특징을 나타내는 세포주이다. 본 발명의 범주 내에서의 안정한 세포주는 약 50 MOhm 초과의 밀폐 저항 (seal resistance), 약 200 pA 초과의 전류 진폭을 제공할 수 있는 상당한 비율의 세포를 제공하고, 제어 조건 하에서 1 시간 동안 약 20 % 초과로 변하지 않는 전류 진폭을 제공한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본원에 정의되는 바와 같이, 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염에는 하기가 포함된다:

(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 형성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산과 형성된 산 부가염; 또는

(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우에 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.

약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급에는 동일한 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체) 가 포함된다고 이해되어야 한다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.

"용매화물" 은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태에서 잡아두어 용매화물을 형성하는 경향을 가진다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H₂O 로서 이의 분자 상태를 함유하고 있는 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"대상체" 는 포유동물 및 조류를 포함한다. "포유동물" 은 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스 및 기니피그와 같은, 설치류를 포함한 실험용 동물 등이 포함되나 이에 제한되지 않는 포유류 중 임의의 구성원을 의미한다. 용어 "대상체" 는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.

"치료적 유효량" 은, 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 질환 상태를 위한 이러한 치료를 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 치료될 질환 상태, 중증도 또는 치료되는 질환, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의과 전문의의 판단 및 다른 인자에 따라 변한다.

본원에서 사용되는 "약리학적 효과" 는 치료법의 의도된 목적을 달성하는 대상체에서 생성된 효과를 포함한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료되는 대상체에서 요실금의 예방, 경감 또는 감소를 일으키는 것이다.

"질환 상태" 는 임의의 질환, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.

질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료" 에는 (ⅰ) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태의 임상적 증상이 질환 상태에 노출되거나 이에 취약할 수 있으나 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 않거나 보이지 않는 대상체에서 발달되지 않도록 하는 것; (ⅱ) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 저지하는 것; 또는 (ⅲ) 질환 상태의 완화, 즉 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적인 또는 영구적인 퇴보를 일으키는 것이 포함된다.

본원에 나타낸 모든 특허 및 공개물은 그 전문이 참고로서 본원에 포함된다.

화합물 및 제제

이하에 기재되는 화합물은 JNK 억제제의 프로드러그 (4-히드록시-피페리딘-1-일)-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥실)-메탄온 (Ⅰ-0) 이고, JNK 를 억제하고 JNK-매개 장애를 치료하는데 등에 유용하다. 본 발명에 포함되고 본 발명의 범주 내에 있는 대표적인 화합물의 예는 화합물 Ⅰ-1 내지 Ⅰ-31 로서 하기 표 X 에 제시되고, 모 약물 화합물 Ⅰ-0 의 프로드러그이다:

.

이러한 예 및 하기 제제는 당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안되고, 이는 단지 예시적이고 대표적인 것이다.

일반적으로, 본 출원에 사용되는 명칭은 IUPAC 체계적 명명법의 일반화를 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화된 시스템인 AUTONOMTM v.4.0 를 기초로 한다. 도시되어 있는 구조와 그 구조에 제시되어 있는 명칭 간의 불일치가 존재하는 경우, 도시되어 있는 구조가 더욱 가중치 있는 것으로 부여되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타나있지 않은 경우, 구조 또는 구조 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

[표 X]

용도

본 발명의 화합물은 JNK 조절인자이고, 그 자체는 광범위한 JNK 매개 장애의 치료에 효과적이라고 예상된다. 예시적인 JNK 매개 장애에는 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사성 장애, 신경 질환 및 암이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 상기 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 천식, 제 2 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중과 같은 JNK 매개 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

투여 및 약학적 조성물

본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 작용제에 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식으로 치료적 유효량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 목적하는 징후 및 주치의의 선호경향 및 경험과 같은 다수의 인자에 따라 통상적으로는 1 일 1-500 ㎎, 바람직하게는 1 일 1-100 ㎎, 가장 바람직하게는 1 일 1-30 ㎎ 이다. 이러한 질환을 치료하는 당업자는, 지나친 실험 없이 본 출원의 개시 내용 및 개인적인 지식에 의존하여, 소정의 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 알아낼 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척추강내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학적 제형으로서 또는 흡입 또는 흡착에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 통증 정도에 따라 조절될 수 있는 간편한 1 일 투약 용법을 사용하는 경구 방식이다.

하나 이상의 통상적인 아쥬반트, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물(들)은 약학적 조성물 및 단위 투약의 형태로 존재할 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투약 형태에는 추가의 활성 화합물 또는 성분이 있거나 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투약 형태는 사용될 목적의 1 일 투약 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 경구용의 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌제의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다.

따라서, 하나의 정제 당 약 1 ㎎ 의 활성 성분 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여용 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 환, 캡슐, 카셰 (cachet), 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 착향료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 % 의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 용어 "제제" 는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분을 이와 공동으로 담체가 둘러싼 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환, 카셰 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태에는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액에서 제조될 수 있거나, 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 착향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 잘 알려져 있는 현탁제와 함께 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함되고, 이는 활성 성분에 더해, 착색제, 착향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예, 주사, 예를 들어 볼루스 (bolus) 주사 또는 연속 주입) 용으로 제형화될 수 있고, 앰플, 프리필드 시린지 (pre-filled syringe), 소량 주입, 또는 방부제가 첨가된 다중 투약 용기에서 단위 투약 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액으로 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유 (예, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르 (예, 에틸 올레에이트) 가 포함되고, 이는 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균성 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 피로겐-무함유 물과 사용 전에 합치기 위해 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 상피에 대한 국부 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 베이스를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 이용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입에서의 국부 투여에 적합한 제형에는 착향 베이스, 통상적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약 (pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 청결제가 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용융시키고, 예를 들어 교반하여 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고 응고시킨다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더해 이러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이는 당업계에서 적절하다고 알려져 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용한다. 제형은 단일 또는 다중 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투약 형태의 경우, 적절한 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 환자가 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프로 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 기도에 대한 그리고 비강내 투여를 포함한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들어 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가진다. 이러한 입자 크기는 당업계에 잘 알려져 있는 수단, 예를 들어 마이크론화 (micronization) 에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 분사제로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 존재할 수 있다.

필요 시, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 방출 조절성 투여에 적합한 장용성 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피성 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방성이 필요한 경우 및 치료 요법에 따른 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피성 전달 시스템 중 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심의 화합물은 또한 침투 향상제, 예를 들어 Azone (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 조합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 수술 또는 주사로 진피하층에 피하 삽입된다. 진피하 임플란트는 화합물을 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산에 화합물을 캡슐화한다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절량의 활성 성분을 함유하는 단위 투약으로 다시 나뉜다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 상이한 양의 제제, 예컨대 바이알 또는 앰플 중 패킷된 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카셰 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이는 포장된 형태의 적절한 수의 상기 중 임의의 것일 수 있다.

다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이 이하에 기재되어 있다.

본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 신규 특징은 하기 실시예의 실험 시 당업자에게 자명해질 것이고, 본 발명을 하기 실시예에 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

약어 목록

Ac₂O 아세트산 무수물

AcOH 아세트산

DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭시드

EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에탄올/에틸 알코올

EtOAc 에틸 아세테이트

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산

MeOH 메탄올/메틸 알코올

MW 마이크로파

NMP 1-메틸-2-피롤리디논

PMB 4-메톡시 벤질

RT 실온

TBME tert-부틸 메틸 에테르

TFA 트리플루오로아세트산

Tf2O 트리플루오로메탄설폰산 무수물

THF 테트라히드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

실시예

하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 하고, 이는 단지 예시적이고 대표적인 것이다.

실시예 1.

20 ㎖ DCM 중 1.0 mMol (0.556 g) Ⅰ 의 현탁액에, 5.0 mMol (1.032 g) DCC 및 3.0 mMol (0.367 g) DMAP 를 첨가하고, N₂ 하에 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 2.0 mMol (0.406 g) Ⅱ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, H₂O (x4) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (1.5-5%, MeOH-DCM) 에서 정제하고, 용매를 제거하여 유리 염기로서 0.656 g Ⅲ 을 수득하였다 ([M+1] 741).

실시예 2.

20 ㎖ DCM 중 1.0 mMol (0.556 g) Ⅰ 의 현탁액에, 5.0 mMol (1.032 g) DCC 및 3.0 mMol (0.367 g) DMAP 를 첨가하고, N₂ 하에 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 2.0 mMol (0.206 g) Ⅱ 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, H₂O (x4) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (2.0-6.5%, MeOH-DCM + 0.1% NH₄OH) 에서 정제하고, 용매를 제거하여 유리 염기로서 0.398 g Ⅲ 을 수득하였다. 이어서, 157 ㎎ Ⅲ 을 증기 배스에서 EtOAc 및 몇 방울의 EtOH 에 용해시키고, 실온으로 냉각하고, 10% 에탄올성 HCl 를 첨가하였다. 농축 후, 용액을 Et₂O 에 넣어 교반하여 HCl 염으로서 밝은 황색 침전물인 Ⅲ 을 수득하였다.

실시예 3.

빙조에서 1 ㎖ DCM 중 0.656 g Ⅰ 의 용액에 1 ㎖ TFA 를 첨가하고, 얼음에서 1 시간 동안, 그리고 이어서 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (2.5-10% MeOH-DCM + 0.1% NH₄OH) 에서 정제하고, EtOAc-헥산에서 교반하고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 진공 하에 50 ℃ 에서 건조하여 0.265 g Ⅱ (MP:182-183 ℃, M+1: 641) 를 수득하였다. 148 ㎎ Ⅱ 를 가열된 EtOH 에 용해시킨 후, 10% 에탄올성 HCl 를 첨가하였다. Et₂O 의 첨가 시, 형성된 밝은 황색 침전물을 밤새 교반하고, 고체를 N₂ 하에 여과하고, 진공 하에 50 ℃ 에서 건조하였다 (158 ㎎ Ⅱ 의 HCl 염).

실시예 4.

9.105 mMol Ⅰ (5.06 g), 13.66 mMol Ⅱ (3.16 g), 18.21 mMol DCC (3.76 g) 와 13.66 mMol DMAP (1.67 g) 의 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 밤새 100 ㎖ DCM 에서 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (2-5% MeOH-DCM) 에서 정제하여 Ⅲ 을 미세한 백색의 분말로서 수득하였다 (84%).

실시예 5.

25 ㎖ DCM 중 17.06 mMol Ⅰ (12.64 g) 을 빙조에서 2 시간 동안, 그리고 이어서 실온에서 5 시간 동안 12.5 ㎖ TFA 로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, DCM 및 저온의 H₂O, 이어서 포화 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (x4) 으로 추출하였다. 수합된 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 생성물을 실리카 겔 컬럼 (3-10% MeOH-DCM) 에서 정제하고, 생성물을 EtOAc 에서 교반하고, 70 ℃ 에서 건조하여 Ⅱ 를 수득하였다 (MP: 184.1-185.8 ℃).

실시예 6.

18.6 mMol Ⅰ (10.33 g), 38.7 mMol Ⅱ (5.0 g), 37.2 mMol DCC (7.67 g) 와 27.9 mMol DMAP (3.41 g) 의 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 밤새 150 ㎖ 무수 DCM 에서 교반하였다. 이어서, Et₃N (5.4 ㎖) 및 7.5 g DCC 및 3.4 g DMAP 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1 g DCC 및 1.5 g DMAP 를 첨가하고, 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 H₂O (x4) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 (2-8% MeOH-DCM) 에서 정제하였다. 이어서, 수득된 백색 고체를 비등하는 EtOAc 에서 가열하고, 고온에서 여과하여, 10.769 g Ⅲ 을 수득하였다 (86.8%) (MP: 128-130 ℃).

실시예 7.

150 ㎖ DCM 중 18 mMol Ⅰ (10 g), 27 mMol Ⅱ (5.49 g), 36 mMol DCC (7.42 g) 와 27 mMol DMAP (3.3 g) 의 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DCM 으로 세척하고 여과하였다. 이어서, 수합된 DCM 여과액을 H₂O (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (2-8% MeOH-DCM) 에서 정제하여 Ⅲ 을 수득하였다 (95%) (M+1: 741).

실시예 8.

12 ㎖ 의 피리딘 중 tert-부틸-4-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트 Ⅰ (2.00 g, 10 mmol) 와 테트라브로모메탄 (6.60 g, 20 mmol) 의 용액을 10 분 동안 시린지를 통해 질소를 버블링시켜 탈기시키고, 빙조에서 냉각하고, 서서히 트리메틸 포스파이트 (2.50 ㎖, 21 mmol) 를 첨가하고, 즉시 침전물이 형성된 후, 황색이 서서히 형성되고, 0 ℃ 에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 1.5 시간 동안 교반을 지속하고, 어두운-황색/오렌지색 반응 혼합물을 수성 HCl 과 EtOAc 간에 분할시키고, 유기층을 1N HCl 로 2 회 이상 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔에 놓고, 플래시 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산 → 100% EtOAc) 로 정제하고, 건조하여 밝은 황색 액체를 수득하고, 이를 방치하여 결정화하여, 생성물 Ⅱ 를 황색을 띤 백색 고체로서 수득하였다 (2.01 g, 65%, mp = 80-82 ℃).

실시예 9.

20 ㎖ 의 메탄올 중 BOC-피페리딘 Ⅰ (2.01 g, 6.5 mmol) 의 용액에 디옥산 중 HCl 4M 용액 (24 mmol) 6 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하여 갈색 액체를 수득하고, 이를 서서히 방치하여 굳혀 생성물 Ⅱ 를 페이스트성 밝은 갈색 물질로서 수득하였다 (1.64 g, 약 100%).

실시예 10.

75 ㎖ 의 THF (낮은 가용성) 와 50 ㎖ 의 NMP 중 산 Ⅰ (2.59 g, 5 mmol), Ⅱ (1.64 g, 7 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, BOP (3.60 g, 8 mmol), N,N-디이소프로필 에틸 아민 (4 ㎖, 23 mmol) 의 혼합물을 질소 하에 실온에서 23 시간 동안 교반하고, 농축한 후, 물과 EtOAc 간에 분할시키고 (EtOAc 용액으로부터의 생성 오일), 물로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔에 놓고, 플래시 크로마토그래피 (3:97 MeOH/CH₂Cl₂) 로 정제하는 것을 시도하나, 불순물을 같이 용출하여, NaOH 수용액 (에멀젼 형성), 이어서 묽은 HCl 용액으로 세척하여 출발 물질을 제거한 후, 플래시 크로마토그래피 (3:97-5:95 MeOH/CH₂Cl₂) 로 다시 정제한 후 건조하여 생성물 Ⅲ 을 백색 폼으로서 수득하였다 (645 ㎎, 18 %, mp = 125-126 ℃).

실시예 11.

50 ㎖ 의 CH₂Cl₂ 중 포스페이트 에스테르 Ⅰ (871 ㎎, 1.3 mmol) 의 0 ℃ 용액에 시린지를 통해 트리메틸실릴 브로마이드 (0.70 ㎖, 5.2 mmol) 를 첨가하고, 즉시 침전물이 형성되나, 교반 후 균질해졌다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온시키고, 여전히 미량의 SM 을 함유하여, 추가 0.2 ㎖ 의 TMSBr 를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각하고, MeOH 로 퀀칭하고, 20 분 동안 교반한 후, 농축하여 황색 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체를 1M NaOH 용액에 용해시키고, 3 분할의 EtOAc 로 세척하고, 1N HCl 용액으로 중화시키고, pH 를 약 3 으로 하고, 고무성의 황색 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척한 후, CH₂Cl₂/MeOH 에 취하고, 농축하고, EtOAc 로 분쇄하고, 현탁액을 여과하고, EtOAc 로 세척하고, 밤새 50 ℃ 진공 오븐에서 건조하여 생성물 Ⅱ 를 담황색 분말로서 수득하였다 (667 ㎎, 80 %, mp = 201.3-208.8 ℃).

실시예 12.

250 ㎖ THF 중 인돌 Ⅰ (400.88 g), 2ℓ 의 1N K^tBuO 및 350 ㎖ THF 중 381 g 피리미딘 Ⅱ 를 냉각 하에 수합하고, 40 ℃ 하에서 유지하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 MeOH 에 현탁시키고, 여과하고, MeOH, 물 및 다시 MeOH 로 세척하여, 87.56% Ⅲ 을 수득하였다.

실시예 13.

DCM (310 ㎖) 과 MeOH (155 ㎖) 중 MCPBA (204.3 g, 77%) 를 DCM (590 ㎖) 과 메탄올 (145 ㎖) 중 100.0 g Ⅰ 에 -5 ℃ 에서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 추가의 MCPBA (12.0 g) 를 2 ℃ 에서 첨가하고, 20 분 후에 900 ㎖ MTBE 를 20 분에 걸쳐서 12 ℃ 에서 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 희석시키고, 1.5 시간 동안 20-22 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, MTBE (300 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 20 분 후에 여과하고, 고체를 MTBE (2x200 ㎖) 로 헹구고, 용매를 진공 하에 제거하여 Ⅱ 를 수득하였다 (90.2%).

실시예 14.

550 g Ⅱ 및 815 ㎖ DIPEA 를 2.5 ℓ DMA 중 746.7 g Ⅰ 에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 3 ℓ H₂O 를 적가하고, 고체를 여과하고, H₂O 및 MeOH 로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 48 ℃ 에서 밤새 건조하여 Ⅲ 을 수득하였다 (90%).

실시예 15.

160 g Ⅱ 를 1 ℓ MeCN 중 108.77 g Ⅰ 에 첨가하고, 338 g K₂CO₃ 및 13.36 g KI 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 염을 제거하고, 이를 MeCN 으로 헹구고, 여과액을 진공 증류시키고, 용매를 DCM (700 ㎖) 으로 교체하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, MeOH (600 ㎖) 로 교체하였다. 용매를 진공 하에 40 ℃ 에서 부분적으로 제거하고, 결정화가 일어났다. 냉각 후, 추가의 MeOH 을 첨가하고, 슬러리를 여과하고, 고체를 저온의 MeOH 로 헹구고, 생성물 Ⅲ (82%) 을 N₂ 하에 35 ℃ 에서 진공 하에 밤새 건조하였다.

실시예 16.

188.1 g Ⅰ, 221.25 g Ⅱ, 20.08 g HOBT, 143.68 K₂CO₃ 및 DMA (1.6 ℓ) 를 85 ℃ 로 20 시간 동안 가열하였다. 이어서, 5 ℓ IPA 를 첨가하고, 20 분 동안 교반하고, 0 ℃ 로 3 시간 동안 냉각하고, 용액을 여과하고, 고체를 IPA (2x300 ㎖) 및 탈이온 H₂O (2x1 ℓ) 로 헹구고, 용매를 고체로부터 진공 하에 55 ℃ 에서 4 일 동안 제거하여 Ⅲ 을 수득하였다 (94%).

실시예 17.

NMP (2.35 ℓ) 중 170 g K₂CO₃, 300 g Ⅰ, 155 g Ⅱ 를 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 교반하고, 2.5 ℓ 물을 서서히 교반 하에 첨가하고, 발열 반응의 완료 시까지 냉각을 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 시, 혼합물을 여과하고, 고체를 H₂O (2x500 ㎖) 로 헹구고, 고체를 진공 하에 밤새 건조하여 Ⅲ 을 수득하였다 (97%).

실시예 18.

1660 ㎖ H₂O 중 50 %(w/w) NaOH 수용액 198.95 g 을 7470 ㎖ IPA 중 830.0 g Ⅰ 에 첨가하고, 혼합물을 82 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 1 ℓ IPA 로 헹구고, 진공 하에 60 ℃ 에서 3 일 동안 건조하여 Ⅱ 를 수득하였다 (96.9%).

실시예 19.

550 ㎖ DMA 와 3600 ㎖ THF 중 1000 g Ⅰ 및 960 g HBTU 및 255 g Ⅱ 를 0.5 시간 동안 교반하고, 140 ㎖ TEA 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 10 ℓ NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 13 ℓ H₂O 을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, H₂O (4x4 ℓ) 로 세척하고, 진공 하에 건조하여 Ⅲ 을 수득하였다 (98.8%).

실시예 20.

25 ㎖ Et₃N 및 33 g HBTU 를 25 ㎖ DMA 중 11 g Ⅱ 에 첨가하였다. 실온에서의 교반 5 분 후, 25 g Ⅰ 을 첨가한 후, 1.5 g DMAP 를 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축하고, DCM 으로 희석하고, 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 탄산나트륨 용액, H₂O 로 세척하고, 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 에 현탁시키고, 2 일에 걸쳐 결정화한 후, 고체를 여과하고, 고온의 THF (300 ㎖) 에 용해하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 300 ㎖ 2-부탄온 및 100 ㎖ THF 로부터 재결정화하였다. 생성물을 여과 제거하고, EtOAc 로 세척하고, 진공 하에 50-60 ℃ 에서 밤새 건조하여 18 g 의 Ⅲ 을 수득하였다.

생물학적 검정

실시예 21: 시험관내 JNK 검정

[γ-³³P] ATP 를 사용한 GST-ATF2 (19-96) 의 인산화에 의해 JNK 활성을 측정하였다. 25 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM 디티오트레이톨, 150 mM NaCl, 20 mM MgCl₂, 0.001% Tween® 20, 0.1% BSA 및 10% DMSO 를 함유하는 완충액 중 최종 부피 40 ㎕ 의 기질 및 Km 농도의 ATP 에서 효소 반응을 수행하였다. 인간 JNK2α2 검정은 1 uCi [γ-³³P] ATP 와 함께 1 nM 효소, 1 μM ATF2, 8 μM ATP 를 함유하였다. 인간 JNK1α1 검정은 1 μCi [γ-³³P] ATP 와 함께 2 nM 효소, 1 μM ATF2, 6 μM ATP 를 함유하였다. 인간 JNK3 (Upstate Biotech #14-501M) 검정은 1 μCi [γ-³³P] ATP 와 함께 2 nM 효소, 1 μM ATF2, 4 μM ATP 를 함유하였다. 효소 검정을 몇몇 화합물 농도의 존재 또는 부재 하에 수행하였다. JNK 및 화합물을 10 분 동안 예비 인큐베이션시킨 후, ATP 및 기질을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종결 시, 25 ㎕ 의 반응 혼합물을 135 mM EDTA 를 함유하는 150 ㎕ 의 10 % 글루타티온 Sepharose® 슬러리 (Amersham # 27-4574-01) 로 이동시켜 반응을 종결시켰다. 반응 생성물을 친화성 수지 (affinity resin) 에 담고, 여과 플레이트 (Millipore, MABVNOB50) 에서 인산염 완충 염수로 6 회 세척하여 유리 방사선핵종 (radionucleotide) 을 제거하였다. ³³P 의 ATF2 로의 혼입을 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기 (Packard Topcount) 에서 정량화하였다. 3-파라미터 모델에 맞춘 10 개의 농도 억제 곡선으로부터 얻은 IC₅₀ 값으로 JNK 에 대한 화합물 억제 효능을 측정하였다: % 억제율 = 최대/(1+(IC₅₀/[억제제])^기울기). 데이터를 파라미터 평가치에 대해 Microsoft Excel 에서 분석하였다. 대표적인 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.

표 1: JNK1 및 JNK2 에 대한 대표적인 화합물 IC ₅₀

실시예 22: 랫트 생체내 TNFα-유도 IL-6 생성 검정

Charles River Laboratories 에서 생산된 암컷 Wistar-Han 랫트를 사용 전 1 주일 동안 순응시키고, 약 101-130 g 의 체중을 달성하였다. 0.5 ㎍ 재조합 랫트 TNF-α (Biosource) 의 복강내 유발 30 분 전에 경구 위관 영양법으로 시험 화합물 (N = 화합물 당 8) 을 랫트에 투여하였다. TNF-α 유발 90 분 후에 심장천자 (cardiocentesis) 로 혈액을 채취하였다. 리튬 헤파린 분리 튜브 (BD microtainer) 를 사용하여 혈장을 제조하고, 분석 시까지 -80 ℃ 에서 냉동시켰다. 랫트 특이적 IL-6 ELISA 키트 (Biosource) 를 사용하여 IL-6 수준을 측정하였다. 억제율 및 ED₅₀ 값 (TNF-α 생성이 대조군 값의 50 % 인 화합물의 투여량으로 계산됨) 을 측정하였다. 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.

표 2: IL -6 생성의 억제

실시예 23: 랫트 생체내 TNFα-유도 IL-6 생성 검정

Charles River Laboratories 에서 생산된 암컷 Wistar-Han 랫트를 사용 전 1 주일 동안 순응시키고, 약 114-132 g 의 체중을 달성하였다. 0.5 ㎍ 재조합 랫트 TNF-α (Biosource) 의 복강내 유발 30 분 전에 화합물 18 (N = 투여량 당 8) 을 랫트에 피하 투여하였다. TNF-α 유발 90 분 후에 심장천자로 혈액을 채취하였다. 리튬 헤파린 분리 튜브 (BD microtainer) 를 사용하여 혈장을 제조하고, 분석 시까지 -80 ℃ 에서 냉동시켰다. 랫트 특이적 IL-6 ELISA 키트 (Biosource) 를 사용하여 IL-6 수준을 측정하였다. 억제율 및 ED₅₀ 값 (TNF-α 생성이 대조군 값의 50 % 인 화합물의 투여량으로 계산됨) 을 측정하였다.

실시예 24: 설치류 콜라겐-유도성 관절염

Harlan Laboratories 에서 생산된 7-8 주령의 암컷 Lewis 랫트를 사용 1 주일 전에 순응시키고, 약 120-140 g 의 체중을 달성하였다. 연구 0 일째에, 랫트에게 불완전 프로이트 아쥬반트 (Incomplete Freund's adjuvant, IFA; 2-3 부위에 총 0.1 ㎖) 중 100 ㎍ 소 제 2 형 콜라겐 (Chondrex) 의 에멀젼을 등의 몇몇 부위에 피내 (i.d.) 주입하였다. 주입으로부터 12-14 일에 관절염 유발을 일반적으로 관찰하였으나; 질환 유도를 동시에 발생시키기 위해 100 ㎍ 콜라겐/IFA 의 촉진제 주입을 등의 대체 부위 또는 꼬리의 맨 아랫부분에 약 7-10 일째에 제공했다 (i.d. 총 0.1 ㎖ 이하). 화합물 투약은 예방적 (촉진 시 또는 1-2 일 전에 개시) 또는 치료적 (촉진 후 시작 및 1-2 의 초기 질환 점수일 때 - 하기 임상 점수 참조) 일 수 있었다. 동물을 그 후의 21 일에 걸쳐 질환의 발달 및 진행에 대해 평가하였다.

각 발에 대해 체적변화유량계를 사용하여 발 체적을 측정하거나, 또는 캘리퍼로 발 또는 관절 두께를 측정하는 점수 시스템 (이하에 기재됨) 을 사용하여 랫트를 평가하였다. 베이스라인 측정을 0 일째에 실시하고, 실험 종결 시까지 1 주일 당 3 회 이하로 부종의 첫번째 징후에서 다시 시작하였다. 각 발에 대해 점수를 다음과 같이 평가하였다:

1= 부종 및/또는 발 또는 하나의 발가락의 발적.

2= 2 이상의 관절의 부종.

3= 수반되는 2 초과의 관절을 갖는 발의 심한 부종.

4= 전체 발 및 발가락의 심각한 관절염.

각각의 발의 4 개의 점수를 더하여 각 랫트에 대한 관절염 지수를 평가하였고, 이는 최대 점수가 16 이다. 연속적으로 질환 개시 및 진행을 측정하기 위해, 뒷발의 발 체적을 또한 체적변화유량계의 사용으로 측정하였다.

연구의 종료 시, 중량 측정, 조직학, 세포 및/또는 분자 분석을 위해 뒷발 (및 다른 조직) 을 채취하였다. 추가로, 혈액을 심장천자로 채취하고, 리튬 헤파린 분리 튜브 (BD microtainer) 를 사용하여 혈장을 제조하고, 분석 시까지 -70 ℃ 에서 냉동시켰다. 혈장 또는 균질화된 관절 조직으로부터의 염증성 시토킨 수준 (예, TNF-α, IL-1 및 IL-6) 을 랫트-특이적 ELISA 키트 (R&D) 를 사용하여 측정하였다. 질환 예방 또는 억제 수준을 대조군 동물과 비교하여 임상적 점수, 발 체적 및 조직병리학의 복합 변화로서 측정하였다.

실시예 25: 랫트 약동학적 연구

체중이 180 내지 220 g 인 암컷 Wistar/Han (CRL: WI) 랫트 (Charles River, Hollister, CA) 를 사용하였다. 동물을 표준 실험실 음식 및 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하고, 일정한 온도-습도 환경에서 지내게 하였다. 하나의 투약 용법 당 3 마리의 랫트에, 0.9% NaCl, 0.5% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.4% 폴리소르베이트 80 및 0.9% 벤질 알코올을 함유하는 수성 비히클에서 제조된 단일 10 ㎎/㎏ 경구 현탁액 투여량 또는 단일 10 ㎎/㎏ IV 볼루스 투여량 (50% 시클로덱스트란/물) 을 투여하였다. 투여 1, 3, 6, 8 및 24 시간 후에 안와 부비강 또는 심장천자를 통해 CO₂:O₂ (60:40) 로 마취시킨 각 랫트로부터 혈액을 채취하였다. 시험 화합물의 혈장 수준을 LC/MS 방법으로 검정하였다. 이 방법에서, 아세토니트릴과 혼합하여 단백질을 침전시켜 혈장 분취액을 처리하고, 원심분리하여 상청액을 투명하게 한 후, 추가로 포르메이트 완충액 (50 mM) 으로 희석하고, HPLC 에 주입하였다. 시험 화합물을 내생 방해 물질로부터 분리한 후, 질량 스펙트럼 정량화를 위해 HPLC 컬럼으로부터 용출하였다.

결과를 하기 표 4 에 나타낸다.

표 4: 랫트에서의 PK 데이터

본 발명이 이의 특정 구현예에 대해 기재되어 있으나, 본 발명의 진정한 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양하게 변경할 수 있고 동등물로 대체할 수 있다는 것을 당업자가 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계(들)를 본 발명의 목적하는 정신 및 범주에 맞도록 다양하게 변경할 수 있다. 이러한 모든 변경은 본원에 첨부되는 청구범위의 범주 내에 존재하도록 의도된다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(식 중,
R¹ 및 R² 각각은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이거나;
R¹ 및 R² 는 함께 하나 이상의 R^2' 로 치환 또는 비치환된 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하고;
R^2' 는 C_1-6 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, C_1-6 알콕시, C_1-6 히드록시알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고;
R³ 은 H 또는 N(R⁴)(R⁵) 이고;
R⁴ 는 H, C_1-6 알킬, 또는 C(=O)OR^4' 이고;
R^4' 는 H 또는 C_1-6 알킬이고;
R⁵ 는 H 또는 C_1-6 알킬이거나;
R² 및 R³ 은 함께 하나 이상의 R^2' 로 치환 또는 비치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사히드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐 및 이미다졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭을 형성하고;
Q 는 CH 또는 N 이고;
Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;
u 는 1 이고;
Z² 는 (CH₂)_v 이고;
v 는 1 이고;
m 은 0 이고;
n 은 0 이고;
p 는 0 이고;
q 는 0 이고;
r 은 0 이고;
Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;
Y^1' 는 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;
Y^2' 는 C_1-6 알킬임).
제 1 항에 있어서, m 이 0 이고, n 이 0 이고, p 가 0 이고, Q 가 CH 이고, q 가 0 이고, R¹ 이 H 이고, r 이 0 이고, u 가 1 이고, v 가 1 이고, Y^1' 가 H 이고, Y² 가 Y^2' 이며, Y^2' 가 메틸인 화합물.
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하기 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(식 중,
R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Q 는 CH 또는 N 이고;
Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;
u 는 1 이고;
Z² 는 (CH₂)_v 이고;
v 는 1 이고;
m 은 0 이고;
n 은 0 이고;
p 는 0 이고;
q 는 0 이고;
r 은 0 이고;
Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;
Y^1' 는 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;
Y^2' 는 C_1-6 알킬임).
제 5 항에 있어서, m 이 0 이고, n 이 0 이고, p 가 0 이고, Q 가 CH 이고, q 가 0 이고, R¹ 이 H 이고, r 이 0 이고, u 가 1 이고, v 가 1 이고, Y^1' 가 H 이고, Y² 가 Y^2' 이며, Y^2' 가 메틸인 화합물.
하기 화학식 Ⅲ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(식 중,
R¹ 및 R^1' 는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
R² 는 H 또는 C_1-6 알킬이고;
R^2' 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Q 는 CH 또는 N 이고;
Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;
u 는 1 이고;
Z² 는 (CH₂)_v 이고;
v 는 1 이고;
m 은 0 이고;
n 은 0 이고;
p 는 0 이고;
q 는 0 이고;
r 은 0 이고;
Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;
Y^1' 는 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;
Y^2' 는 C_1-6 알킬이고;
Y³ 은 N(R³)(R⁴) 또는 N(R³)(R⁴)(R⁵)⁺ 임).
제 7 항에 있어서, m 이 0 이고, n 이 0 이고, p 가 0 이고, Q 가 CH 이고, q 가 0 이고, R¹ 이 H 이고, r 이 0 이고, u 가 1 이고, v 가 1 이고, Y^1' 가 H 이고, Y² 가 Y^2' 이며, Y^2' 가 메틸인 화합물.
하기 화학식 Ⅳ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(식 중,
R¹ 및 R^1' 는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
R⁴ 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 -C(=O)OR¹ 이고;
Q 는 CH 또는 N 이고;
Z¹ 은 (CH₂)_u 이고;
u 는 1 이고;
Z² 는 (CH₂)_v 이고;
v 는 1 이고;
m 은 0 이고;
n 은 0 이고;
p 는 0 이고;
q 는 0 이고;
r 은 0 이고;
Y¹ 은 CH(Y^1') 이고;
Y^1' 는 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Y² 는 H 또는 Y^2' 이고;
Y^2' 는 C_1-6 알킬임).
제 9 항에 있어서, m 이 0 이고, n 이 0 이고, p 가 0 이고, Q 가 CH 이고, q 가 0 이고, R¹ 이 H 이고, r 이 0 이고, u 가 1 이고, v 가 1 이고, Y^1' 가 H 이고, Y² 가 Y^2' 이며, Y^2' 가 메틸인 화합물.
삭제
삭제
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
(S)-2-아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
2-아미노-2-메틸-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(R)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
디메틸아미노-아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-2-메틸아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(2R,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(2R,3R)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
인산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르 디메틸 에스테르;
인산 모노-[1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일] 에스테르;
숙신산 모노-[1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일] 에스테르;
(R)-3-메틸-2-메틸아미노-부티르산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(2R,3R)-3-메틸-2-메틸아미노-펜탄산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
1-메틸아미노-시클로프로판카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-1-메틸-피페리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
3-아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
3-디메틸아미노-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
트리메틸암모늄-프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
아미노-아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
메틸아미노-아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
프로피온산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(S)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
아세트산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
니코틴산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르;
(2R,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-메틸-펜탄산 1(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르; 및
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산 1-(4-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-시클로헥산카르보닐)-피페리딘-4-일 에스테르.
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제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 10 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사성 장애, 신경 질환, 암, 류마티스 관절염, 천식, 제 2 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중의 치료 또는 예방 치료용 약제.
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제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 10 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, JNK 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 10 항 및 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사성 장애, 신경 질환, 암, 류마티스 관절염, 천식, 제 2 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중의 치료 또는 예방 치료용 약학적 조성물.
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