CN101679211A - 用于制备3-氨基-戊-1,5-二醇的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于制备关键中间体3－氨基－戊－1，5－二醇(2)的新方法，所述的关键中间体可用于制备6－(2，4－二氟苯氧基)－2－[3－羟基－1－(2－羟基乙基)－丙基氨基]－8－甲基－8H－吡啶并[2，3－d]嘧啶－7－酮(1)，其是一种可以用于治疗类风湿性关节炎的MAP－激酶抑制剂。

Description

用于制备3-氨基-戊-1，5-二醇的新方法
类风湿性关节炎(RA)是主要发生在女性中的未知病因的全身疾病。与RA相关的渐进性关节破坏是由称作血管翳的复合炎性组织介导的，所述血管翳由巨噬细胞、成纤维细胞、滑膜细胞和血管组成。分秘的称作细胞因子的蛋白控制血管翳的形成和功能。据认为在介导RA的发炎中起作用的特异性细胞因子包括TNFα、IL-1β和IL-6。
P38αMARK是对于用于产生TNFα和IL-1b的细胞内信号途径重要的酶。包括紧张信号如脂多糖、渗透压休克或热休克和促炎细胞因子如TNFα，IL-1β在内的多细胞外刺激刺激P38途径。P38α途径的活化同时引起TNFα，IL-1β的基团表达的转录和翻译介导，这同时是细胞型和信号特异性的。
已经表明选择性中和促炎细胞因子(肿瘤坏死因子如TNFα和白介素[IL]-1β)的生物试剂降低肿胀和脆弱关节的数量并且延迟关节组织的破坏。吡啶基咪唑类P38抑制剂阻止关节组织的破坏和TNFα和IL-1β在单核细胞中和关节炎的动物模型中的产生。目前，不存在上市的、口服活性的、安全和有效的主要用来抑制TNFα或IL-1β的试剂。6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1)正在被开发为口服试剂，其将抑制IL-1β，TNFα和相关的细胞因子产生，与目前用于RA的标准口服治疗剂相比，具有提供增加的安全性和效用的潜力。
国际专利公开WO 02/18379(A2)，WO 01/29401(A1)和WO 02/064594(A2)和美国专利申请公开2005/0107408(A1)公开了用于制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1)的方法及其在治疗P38介导的疾病中的应用。
如下面的方案1中所示，6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1)可以通过偶合3-氨基-戊-1，5-二醇(2)和砜中间体(3)来制备：
方案1
用于制备化合物(1)的关键中间体之一是3-氨基-戊-1，5-二醇(2)。用于制备中间体(2)的几种合成路线已经公开于文献(Helvetica Chimica Acta，第8卷，第2145-2155页(1964)中和PCT/EP2007/063835中。这些合成路线具有高制造成本、环境影响和用于商业规模制造的技术困难的缺点。
在文献方法(Helvetica Chimica Acta，第8卷，第2145-2155页(1964))中，3-氨基-戊-1，5-二醇(2)(方案2中所示)是经由未保护的二乙基-3-氨基-戊二酸酯HCl盐(4)的氢化铝锂(LAH)还原制备的。
方案2
Figure G2008800200744D00022
二乙基-3-氨基-戊二酸酯HCl盐(4)                        3-氨基-戊-1，5-二醇(2)
C9H17NO4(238.74)                                      C5H13NO2(119.16)
二乙基-3-氨基-戊二酸酯HCl盐(4)是按照文献程序(J.Amer.Chem.Soc.第77卷，第5427页(1955))制备的。从铝盐中分离水溶性3-氨基-戊-1，5-二醇(2)非常困难，并且导致收率差。大规模处理LAH是危险的。
用于制备3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的另一种方法描述于PCT/EP2007/063835中并且示于方案3中。
方案3
Figure G2008800200744D00031
去苄基化的二甲基-3-N-苄基氨基-戊二酸酯(6)的还原，之后的水性后处理导致3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的回收差。从在二甲基-3-N-苄基氨基-戊二酸酯(6)还原之后的水性后处理，实现3-N-苄基氨基-戊-1，5-二醇(7)的非常良好回收。3-N-苄基氨基-戊-1，5-二醇(7)不溶于水，因此从铝盐中的萃取相当容易。3-N-苄基氨基-戊-1，5-二醇(7)经由结晶甲苯磺酸盐纯化。在非水性条件下，可以进行苄基的最后脱保护以得到3-氨基-戊-1，5-二醇(2)。
可以在两种方法中进行二甲基-3-N-苄基氨基-戊二酸酯(6)至3-N-苄基氨基-戊-1，5-二醇(7)的还原。一种方法采用硼氢化钠，其是便宜的。此方法需要长的反应时间如72小时，并且导致难以从下游工艺中除去的杂质。一种备选的方法采用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(vitride)的甲苯溶液，所述vitride是一种容易称量的还原剂。在vitride还原后从铝盐中回收苄基保护的3-N-苄基-氨基-戊-1，5-二醇(7)需要用二氯甲烷溶剂的多次萃取，例如5或6次萃取。氨基二醇的结晶甲苯磺酸盐的形成消除了蒸馏的需要。此方法，从二甲基-3-N-苄基氨基-戊二酸酯(6)开始的总收率为69％。
本发明提供一种用于制备关键中间体3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的新方法，所述的关键中间体可用于制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1)，其作为用于治疗类风湿性关节炎的MAP-激酶抑制剂正在被研究。
3-氨基-戊-1，5-二醇(2)由容易获得的便宜的丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)开始，以两个分开的步骤(四个化学反应)中进行。关键反应是二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)(叔丁氧羰基＝Boc)使用硼氢化钠的还原(Boc保护基团显著地促进了酯还原的速率)和使用酸性树脂用一个单一的化学操作组合的Boc基团的脱保护和3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的纯化。Amberlyst聚合物基离子交换树脂主要包括具有不同表面性质和孔隙率的官能化苯乙烯二乙烯苯共聚物的使用。官能团通常是硫酸型的。这些树脂以多孔(gellular)或大网络球形珠粒的形式供应。市售酸性树脂的实例是AmberliteIR-120，Amberlyst 15，Amberlite FPC22H和AmberliteFPC23H。
酸性树脂的使用消除了在最后步骤中水性后处理的需要，并且以高收率和良好的质量提供3-氨基-戊-1，5-二醇(2)。从丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)开始的总收率为89％，并且3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的纯度为99.5％。
本发明提供一种用于由便宜的、容易得到的原料丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)制备3-氨基-戊-1，5-二醇的直接两步方法。本发明的方法进一步提供采用安全和便宜的还原剂如硼氢化钠对二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)的容易还原。本发明的方法可以由方案4示出：
方案4
可以由便宜的丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)开始，根据方案5，以两步制备中间体二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)。首先，中间体二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)通过在MeOH或Me-THF溶剂中，用碳酸氢铵处理丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)得到(步骤A)。2-甲基四氢呋喃(Me-THF)是质子惰性醚溶剂，其虽然是强路易斯碱如THF，只与水部分地混溶。Me-THF是可商购溶剂，其是由可再生源制备的。Me-THF的性质使其在溶剂极性和路易斯碱强度方面处于四氢呋喃和二***之间(Organic Process Research&Development，第11卷，第156页(2007)。
方案5
步骤A
丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)                              二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)
C7H10O5(MW 174.15)                                      C7H11NO4(MW：173.17)
二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)的一锅还原，接着游离胺的保护可以使用阮内氢化和二碳酸二叔丁酯在MeOH或Me-THF溶剂中实现(步骤B/C)。
步骤B/C
二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)      二碳酸二叔丁酯             甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)
C7H11NO4(MW 173.17)               C10H18O5(MW 218.25)        C12H21NO6(MW 275.18)
可以将中间体二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)用硼氢化钠还原为3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)，然后将其在水性处理之后分离(步骤D)。
步骤D
Figure G2008800200744D00062
二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)           3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)
C12H21NO6(MW：275.18)                      C10H21NO2(MW：219.18)
最后，N-叔丁氧羰基的脱保护和需要的3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的纯化可以通过将3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)与强酸性树脂一起回流实现，并且通过将树脂用7N氢氧化铵水溶液处理，从树脂中释放出需要的氨基二醇(2)(步骤E)。
步骤E
Figure G2008800200744D00071
3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)                            3-氨基-戊-1，5-二醇(2)
C10H21NO2(MW：219.18)                                    C5H13NO2(MW：119.16)
实施例
根据本发明，提供下列实施例以举例说明关键中间体(2)的制备，所述关键中间体(2)可用于制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1)。
实施例1
丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)与碳酸氢铵的反应(步骤A)
步骤A
Figure G2008800200744D00072
丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)                      二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)
C7H10O5(MW 174.15)                              C7H11NO4(MW 173.17)
在配备有机械搅拌器、热电偶和氮气进口/鼓泡器的2L四颈圆底烧中，加入60ml的Me-THF，73.6g的碳酸氢铵和在180ml的MeOH中的80.0g的丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(8)。将反应物于20℃搅拌18hrs。反应的进展由气相色谱监测。在反应完成结束(＜1％原料)时，过滤固体，在大气压下蒸馏MeOH，并且将在Me-THF中的步骤A产物(9)(二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯)直接放入下一步骤(B/C)。气相色谱显示98％的(9)。
实施例2
烯氨基-二酯(9)的阮内Ni还原，之后是用二碳酸二叔丁酯的保护(步骤B/C)
步骤B/C
Figure G2008800200744D00081
二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)  二碳酸二叔丁酯                 甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)
C7H11NO4(MW 173.17)          C10H18O5(MW 218.25)           C12H21NO6(MW 275.18)
在配备有机械搅拌器、热电偶、氮气进口和氢气进口的1L高压釜中，加入220ml含有80g二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)的Me-THF溶液，溶解于120.0ml的Me-THF中的96.0g的二碳酸二叔丁酯[Boc2O，1.1equiv]和8.0g的海绵阮内镍。搅拌反应混合物，然后将反应器置于真空下并且保持5分钟。然后将反应器加压至20psi氮气并且保持5分钟。将真空/氮气循环再重复三次。将反应物在真空下放置。将反应物加压至20-100psi氢气之间并且保持5分钟，接着释放氢气至10psi压力。将氢气吹扫再重复三次。然后将反应物在20-100psi氢气压力之间放置，并且加热反应物。当反应温度达到85℃时，将H2压力调节在30-200psi之间，并且将反应物以500rpm的速率搅拌。将反应物保持在85℃/30-200psi H2之间。如果你在30psi H2压力运行反应，则反应在3小时之后需要用氢脱气一次。在6小时后，将该批料冷却至40℃的温度，并且释放H2压力。对反应产物采样，并且由气相色谱监测反应(＜1％原料)。将反应冷却至20℃，用硅藻土过滤并且收集有机滤液。将含有需要的二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)的有机层直接用于下一步骤。
实施例3
二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)的硼氢化钠还原和3-氨基-N-Boc-戊 -1，5-二醇(11)的形成
Figure G2008800200744D00091
二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)                    3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)
C12H21NO6(MW：275.18)                               C10H21NO2(MW：219.18)
在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气进口/鼓泡器的2L四颈圆底烧中，加入117.6g二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)在Me-THF中的溶液(34wt％的Me-THF溶液)以及16.5g的硼氢化钠。在加热至55℃后，将用100ml Me-THF稀释的26.7ml的无水甲醇慢慢地加入到反应物中。在整个加入过程中，将反应温度保持在55℃和60℃之间。在加入后，将该批料保持在55℃的温度。反应的进展由NMR监测。基于NMR，反应在3hrs(＜0.5％的SM)完成。将过量的硼烷用20ml的丙酮猝灭。将该批料反向(reverse)猝灭到容纳有125ml的60℃水的容器中，接着在1小时的期间内加入30ml的3N HCl。在酸加入过程中，反应物pH从14下降至11。将含有需要的3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)的有机相在60℃分离并且直接用于下一脱保护和纯化步骤。
实施例4
3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)的脱保护和纯化和3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的 形成
Figure G2008800200744D00092
3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)                        3-氨基-戊-1，5-二醇(2)
C10H21NO2(MW：219.18)                                C5H13NO2(MW：119.16)
在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气进口/鼓泡器的1L四颈圆底烧中，加入150.0ml的3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(11)溶液和96.0g的Amberlite FPC22H离子交换树脂。将反应物加热至75℃(批料温度)，并且将反应物保持在75℃。反应的进展由气相色谱(GC)监测。基于GC，脱保护在4小时(＜1％SM)完成。将该批料冷却至20℃并且过滤，以收集树脂。将树脂用50ml的甲醇漂洗。将树脂转移至分开的1L反应器中，所述反应器装有预冷却(4℃)的150ml的7N氨甲醇溶液[通过于0℃将氨鼓泡到甲醇中制备]。该加入是放热的，因此将氨甲醇溶液非常慢地加入到树脂中。将反应物温热至室温(RT)，并且将反应物于20℃保持1小时。将该批料过滤，其中分开地收集树脂和含有需要化合物的氨甲醇溶液。使用150ml的7N氨甲醇溶液，将树脂的萃取过程用氨甲醇溶液重复两次。为了除去淡黄色，将合并的甲醇溶液用碳/硅藻土的床(30克的碳∶1英寸硅藻土床)过滤。在大气压下蒸馏甲醇，得到总收率为89％的需要的3-氨基-戊-1，5-二醇(2)。

Claims (10)

1.一种用于制备二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)的一锅方法，
Figure A2008800200740002C1
该方法包括：
a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮内镍还原；
Figure A2008800200740002C2
和
b)在MeOH或Me-THF溶剂中，该胺中间体用二碳酸二叔丁酯的原位保护，以形成式(10)的化合物
2.权利要求1所述的方法，其中式(9)的化合物
Figure A2008800200740002C4
是通过包含如下步骤的方法制备的：在MeOH或Me-THF中，将式(8)的化合物
Figure A2008800200740002C5
用碳酸氢铵处理。
3.一种用于经由式(10)的化合物在THF或Me-THF溶剂中的硼氢化钠还原制备式(11)的化合物的方法
Figure A2008800200740003C1
4.权利要求3所述的方法，其中式(10)的化合物
Figure A2008800200740003C2
是通过包含如下步骤的方法制备的：
a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮内镍还原；
和
b)在MeOH或Me-THF溶剂中，该胺中间体用二碳酸二叔丁酯的原位保护，以形成式(10)的化合物
Figure A2008800200740004C1
5.权利要求4所述的方法，其中式(9)的化合物
Figure A2008800200740004C2
是通过包含如下步骤的方法制备的：在MeOH或Me-THF中，将式(8)的化合物
Figure A2008800200740004C3
用碳酸氢铵处理。
6.一种用于制备式(2)的化合物的方法
该方法包括：
a)通过与酸性树脂一起回流而从式(11)的化合物中脱保护叔丁氧羰基，
Figure A2008800200740004C5
得到式(2)的3-氨基-戊-1，5-二醇，其中所述氨基-二醇结合到所述树脂上；
和
b)通过下面的步骤原位纯化式(2)化合物：用MeOH清洁所述树脂，并且通过用7N氢氧化铵水溶液在甲醇中处理所述树脂而释放树脂结合的3-氨基-戊-1，5-二醇(2)。
7.权利要求6所述的方法，其中所述酸性树脂选自：Amberlite IR-120，Amberlyst 15，Amberlite FPC22H和AmberliteFPC23H。
8.权利要求6所述的方法，其中式(11)的化合物
Figure A2008800200740005C1
是经由式(10)的化合物在THF或Me-THF溶剂中的硼氢化钠还原而制备的
Figure A2008800200740005C2
9.权利要求8所述的方法，其中式(10)的化合物
Figure A2008800200740005C3
是通过包含如下步骤的方法制备的：
a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮内镍还原；
Figure A2008800200740005C4
和
b)在MeOH或Me-THF溶剂中，该胺中间体用二碳酸二叔丁酯的原位保护，以形成式(10)的化合物
10.权利要求9所述的方法，其中式(9)的化合物
Figure A2008800200740006C2
是通过包括以下步骤的方法制备的：在MeOH或Me-THF中，用碳酸氢铵处理式(8)的化合物
Figure A2008800200740006C3
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2915306B2 (ja) * 1994-12-06 1999-07-05 株式会社トクヤマ Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法
DE19950762A1 (de) 1999-10-21 2001-04-26 Bosch Gmbh Robert Brennstoffeinspritzventil
EP1106614B1 (en) * 1999-12-10 2004-01-07 Pfizer Inc. 5-Membered heteroaryl substituted 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
MXPA03001733A (es) 2000-08-31 2003-05-27 Hoffmann La Roche 7-oxo-piridopirimidinas.
HU229604B1 (en) 2001-02-12 2014-02-28 Hoffmann La Roche 6-substituted pyrido-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK1685131T3 (da) * 2003-11-13 2007-07-09 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylsubstituerede pyrido-7-pyrimidin-7-oner
CN101547917A (zh) * 2006-12-08 2009-09-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作jnk调节剂的取代的嘧啶类化合物及它们的应用
EP2097370A2 (en) * 2006-12-22 2009-09-09 F. Hoffmann-Roche AG Compounds and methods for amino-alkylenediol synthesis

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194598A (zh) * 2020-10-15 2021-01-08 郑州猫眼农业科技有限公司 3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法
CN112194598B (zh) * 2020-10-15 2021-12-21 郑州猫眼农业科技有限公司 3-(叔丁氧基羰基-r氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法

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