JP2009532044A - antimiRNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ミクロRNA(miRNA)は、標的mRNAとの塩基対合による遺伝子発現の翻訳後調節因子として作用する大きなクラスの短い内因性RNAである。成熟miRNAは、RNアーゼIIIリボヌクレアーゼDrosha (Lee et al. 2003)およびDicer (Hutvagner et al. 2001、Ketting et al. 2001)によりより長いヘアピン転写物から連続的にプロセシングされる。現在、3400以上のmiRNAがmiRBaseミクロRNAデータベースリリース7.1(2005年10月)(Griffith-Jones 2004、Griffith-Jones et al. 2006)に従って脊椎動物、無脊椎動物、および植物で存在注釈が付(annotate)されており、推定遺伝子に対応する多くのmiRNAsも同定されている。
ヒト疾患におけるミクロRNA
一本鎖オリゴヌクレオチドを用いるミクロRNAの阻害
WO03/029459 (Tuschl)は、ミクロRNAをコードするオリゴヌクレオチド、およびヌクレオチド類似体を含む長さ18〜25ヌクレオチドのその相補物をクレームしている。LNAは可能性のあるヌクレオチド類似体として示唆されているが、LNAを含むオリゴヌクレオチドは開示されていない。Tuschlは、miRNAオリゴヌクレオチドを治療に用い得ることをクレームしている。
本発明は、miRNA標的と高親和性に結合するよう設計された短オリゴヌクレオチドの使用がin vivoでミクロRNAによるmRNAの抑制を軽減するのに有効性が高いという発見に基づく。
a. 所望により、3’末端から数えて最初の核酸塩基(ヌクレオチド類似体、例えばLNA核酸塩基である)を選択し、
b. 所望により、3’末端から数えて二番目の核酸塩基(ヌクレオチド類似体、例えばLNA核酸塩基である)を選択し、
c. miRNAシード領域に対応する一本鎖オリゴヌクレオチドの領域を選択し(該領域は本明細書に記載されている)、
d. 所望により、本明細書に記載の第7および第8核酸塩基を選択し、
e. 所望により、ヌクレオチド(x)およびヌクレオチド類似体(X)、例えばLNAからなる群から選ばれるさらなる1〜10核酸塩基を選択し、
f. 所望により、本明細書に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの5’領域を選択し、
g. 所望により、明細書に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端を選択する。
i) 少なくとも1のホスホロチオエート結合および/または
ii) 少なくとも1の3’末端LNA単位、および/または
iii) 少なくとも1の5’末端LNA単位を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
a. 3’末端から数えて1および2位にLNA単位、および/または
b. 3’末端から数えて9および10位にLNA単位、および/または
c. 1または2の5’LNA単位
を含む一本鎖オリゴヌクレオチドも提供する。
i) 3’末端から数えて最初のヌクレオチドがlocked nucleic acid (LNA)単位であり;
ii) 3’末端から数えて二番目のヌクレオチドがLNA単位であり;
iii) 3’末端から数えて9番目および/または10番目のヌクレオチドがLNA単位である、
長さ12〜26ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドに関する。
1. 該標的ミクロRNAと相補的であり、
2. 該標的ミクロRNAの最初の5’末端ヌクレオチドに対応する3’末端にヌクレオチドを含まない
方法である。
(図面の簡単な説明)
(発明の詳細な説明)
(定義)
式1
本発明のLNA含有オリゴヌクレオチド
コア配列
miR-19b
acgttt,(配列番号6)
を有する長さ12〜26ヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチド(ここで、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている)に関する。
acgttta,(配列番号70)
を有する上記オリゴヌクレオチドである(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
acgtttag、(配列番号71)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
acgtttagg、(配列番号72)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3の、さらにより好ましくは少なくとも4の、例えば4または5のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。
miR-122a
ctcaca,(配列番号7)
を有する長さ12〜26ヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドに関する(ここで、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
ctcacac、(配列番号73)
を有する上記miR-122a antagomirオリゴヌクレオチドに関する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
ctcacact,(配列番号74)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
ctcacactg、(配列番号75)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3の、さらにより好ましくは少なくとも4の、例えば4または5のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
miR-155
ttacga、(配列番号8)
を有する長さ12〜26ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドオリゴに関する(ここで、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
ttacgat、(配列番号76)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
別の態様において、本発明のオリゴヌクレオチドは、3’末端から数えて1〜8、2〜9、または3〜10、好ましくは2〜9、または3〜10位のDNA配列:
ttacgatt、(配列番号77)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
ttacgatta、,(配列番号78)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3の、さらにより好ましくは少なくとも4の、例えば4または5のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
miR-375
acaagc; ,(配列番号9)
を有する長さ12〜26ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドに関する(ここで、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
acaagca、,(配列番号79)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
acaagcaa、,(配列番号80)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3または4のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
acaagcaag、(配列番号81)
を有する(ここで、該配列中の少なくとも1、例えば1、好ましくは少なくとも2の、例えば2の、より好ましくは少なくとも3の、例えば3の、さらにより好ましくは少なくとも4の、例えば4または5のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている。)。
コア配列のヌクレオチドの修飾
コア配列の外側のヌクレオチドの修飾
3’から数えて3〜8位のヌクレオチドの修飾
好ましい態様において、該非LNA単位はDNA単位である。
オリゴヌクレオチドの長さの変化
3’末端から数えて11位から5’末端へのヌクレオチドの修飾
ヌクレオシド間結合基の修飾
特異的ミクロRNAのデザイン
LdLddLLddLdLdLL (新デザイン)
LdLdLLLddLLLdLL (強化新デザイン)
LMLMMLLMMLMLMLL (新デザイン−2’MOE)
LMLMLLLMMLLLMLL (強化新デザイン−2’MOE)
LFLFFLLFFLFLFLL (新デザイン−2’フルオロ)
LFLFLLLFFLLLFLL (強化新デザイン−2’フルオロ)
LddLddLddL(d)(d)(L)(d)(d)(L)(d) 「2つおき」
dLddLddLdd(L)(d)(d)(L)(d)(d)(L) 「2つおき」
ddLddLddLd(d)(L)(d)(d)(L)(d)(d) 「2つおき」
LMMLMMLMML(M)(M)(L)(M)(M)(L)(M) 「2つおき」
MLMMLMMLMM(L)(M)(M)(L)(M)(M)(L) 「2つおき」
MMLMMLMMLM(M)(L)(M)(M)(L)(M)(M) 「2つおき」
LFFLFFLFFL(F)(F)(L)(F)(F)(L)(F) 「2つおき」
FLFFLFFLFF(L)(F)(F)(L)(F)(F)(L) 「2つおき」
FFLFFLFFLF(F)(L)(F)(F)(L)(F)(F) 「2つおき」
dLdLdLdLdL(d)(L)(d)(L)(d)(L)(d) 「1つおき」
LdLdLdLdL(d)(L)(d)(L)(d)(L)(d)(L) 「1つおき」
MLMLMLMLML(M)(L)(M)(L)(M)(L)(M) 「1つおき」
LMLMLMLML(M)(L)(M)(L)(M)(L)(M)(L) 「1つおき」
FLFLFLFLFL(F)(L)(F)(L)(F)(L)(F) 「1つおき」
LFLFLFLFL(F)(L)(F)(L)(F)(L)(F)(L) 「1つおき」
(ここで、L = LNA単位、d= DNA単位、M = 2’MOE RNA、F = 2’フルオロ。( )内の残基は任意である。)
コンジュゲート
したがって、本発明のオリゴヌクレオチド、例えば医薬(治療的)製剤に用いるオリゴヌクレオチドは、さらに非核酸塩基成分、例えば本明細書に記載のコンジュゲートを含みうる。
LNA単位
スキーム1
スキーム2
すなわち、該チオ-LNA単位は下記スキーム3に示す化学構造を有しうる。
スキーム3
同様に、該アミノ-LNA単位は下記スキーム4に示す化学構造を有しうる。
スキーム4
スキーム5
末端基
ホスフェート保護基の例には、S-アセチルチオエチル (SATE)およびS-ピバロイルチオエチル(t-ブチル-SATE)が含まれる。
療法および医薬組成物
医薬組成物
癌
悪性黒色腫、基底細胞癌、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、再発性表在性膀胱癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、子宮頸部形成異常、喉頭乳頭腫症、結腸癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍。より典型的には、該カルチノーマは、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、および腎細胞癌からなる群から選ばれる。悪性黒色腫は、典型的には表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、および繊維形成(硬化)性黒色腫。
感染性疾患
炎症性疾患
代謝性疾患
に関する。
肝臓疾患
本発明のある好ましい態様において、該肝臓疾患は、胆道閉鎖症、Alagille症候群、α-1抗トリプシン、チロシン血症、新生児肝炎、およびウィルソン病からなる群から選ばれる
他の使用
miR-122a標的化オリゴヌクレオチドの治療的使用
本発明のさらに別の局面は、Nrdg3、Aldo A、Bckdk、またはCD320のmRNAレベルを上方調節するための上記miR-122a標的化オリゴヌクレオチドの使用である。
さらなる態様
1. 3’末端から数えて2〜7または3〜8位にコアDNA配列:acgtttを有する長さ12〜26ヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチド。ここで、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位が、それらに対応するLNA単位;またはそのコンジュゲートで置換されている。
LNAモノマービルディングブロックおよびその誘導体を、以下の公表された手順、およびその中で引用された参考文献に従って製造した。例えば、WO 03/095467 A1、およびD. S. Pedersen、C. Rosenbohm、T. Koch (2002) Preparation of LNA Phosphoramidites、Synthesis 6、802-808参照。
実施例2:オリゴヌクレオチドの合成
LNA-固体支持体の製造
LNAスクシニルヘミエステルの製造
LNA支持体の製造
オリゴヌクレオチドの伸長
RP-HPLCによる精製:
カラム:Xterra RP18
流速:3 mL/min
緩衝液:0.1M酢酸アンモニウムpH8およびアセトニトリル
略号:
DMT:ジメトキシトリチル
DCI:4,5-ジシアノイミダゾール
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム・キサフルオロホスフェート
Bz:ベンゾイル
Ibu:イソブチリル
実施例3:LNAantimiR オリゴヌクレオチドの設計および融点
miR-122a: 5'-uggagugugacaaugguguuugu-3' 配列番号1
miR-122a 3'から5':3'-uguuugugguaacagugugaggu-5' (配列番号1逆方向)
表1 LNAantimiR オリゴヌクレオチド配列およびT m :
融点(T m )測定
実施例4:ヒトまたはラット結晶中のLNAオリゴヌクレオチドの安定性
実施例5:In vitroモデル:細胞培養
15PC3:ヒト前立腺癌細胞系15PC3は、Dr. F. Baas(Neurozintuigen Laboratory、AMC、The Netherlands)から分与され、DMEM (Sigma)+10%ウシ胎児血清(FBS)+Glutamax(グルタマックス)I+ゲンタマイシン中で培養した。
PC3:ヒト前立腺癌細胞系PC3はATCCから購入し、グルタミン (Gibco)+10% FBS+ゲンタマイシンを含むF12Coon’s中で培養した。
518A2:ヒトメラノーマ癌細胞系518A2は、Dr. B. Jansen(Section of experimental Oncology、Molecular Pharmacology、Department of Clinical Pharmacology、University of Vienna)から分与され、DMEM (Sigma)+10%ウシ胎児血清(FBS)+Glutamax I+ゲンタマイシン中で培養した。
HeLa:子宮頸癌細胞系HeLaを10%ウシ胎児血清、ゲンタマイシン含有MEM (Sigma)中で、37℃、湿度95%、および5%CO2で培養した。
MPC-11:ネズミ多発性骨髄腫細胞系MPC-11はATCCから購入し、4mM Glutamax+10%ウマ血清含有DMEM中で維持した。
DU-145:ヒト前立腺癌細胞系DU-145はATCCから購入し、Glutamax+10% FBS含有RPMI中で維持した。
RCC-4+/-VHL:VHL発現プラスミドまたはエンプティプラスミドで安定にトランスフェクトしたヒト腎臓癌細胞系RCC4をECACCから購入し、使用説明書に従って維持した。
786-0:ヒト腎細胞癌細胞系786-0はATCCから購入し、使用説明書に従って維持した。
HUVEC:ヒト臍帯静脈内皮細胞系HUVECをCamcrexから購入し、EGM-2培地中で維持した。
K562:ヒト慢性骨髄性白血病細胞系K562をECACCから購入し、Glutamax+10% FBS含有RPMI中で維持した。
U87MG:ヒト膠芽細胞腫細胞系U87MGをATCCから購入し、使用説明書に従って維持した。 B16:ネズミメラノーマ細胞系B16をATCCから購入し、使用説明書に従って維持した。LNCap:ヒト前立腺癌細胞系LNCapをATCCから購入し、Glutamax+10% FBS含有RPMI中で維持した。
Huh-7:ヒト肝臓(上皮様)を、10% FBS、2mM Glutamax I、1x非必須アミノ酸、ゲンタマイシン 25μg/ml含有イーグルMEM中で培養した。
L428:(Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen (DSM、Braunschwieg、Germany)):ヒトB細胞リンパ腫を10% FCS、L-グルタミンおよび抗生物質添加RPMI 1640中で維持した。
L1236:(Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen (DSM、Braunschwieg、Germany)):ヒトB細胞リンパ腫を10% FCS、L-グルタミンおよび抗生物質添加RPMI 1640中で維持した。
実施例6:In vitroモデル:LNAantimiRアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置
実施例7:In vitroおよびin vivoモデル:ミクロRNA特異的定量的PCRによるmiR発現のオリゴヌクレオチド阻害の分析
結 果:
実施例8:miRNAミクロアレイ発現プロファイリングを用いるLNA antago-mirノックダウン特異性の評価
A) miRNAミクロアレイプロファイリングのためのRNA標識
B) ミクロアレイハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーション後洗浄
C) アレイスキャンニング、イメージ分析、およびデータ処理
実施例9:in situハイブリダイゼーションによるミクロRNAの検出
in situ ハイブリダイゼーションによるホルマリン固定パラフィン包埋組織切片中のミクロRNAの検出
A) in situ ハイブリダイゼーションのためのホルマリン固定パラフィン包埋切片の調製
B) In situハイブリダイゼーション
スライド上の切片をキシレンで脱パラフィンし、次いでエタノール希釈系列(100%〜25%)で再水和する。スライドをDEPC処理水に浸し、HClおよび0.2%グリシン処理にかけ、4%パラフォルムアルデヒドで再固定し、無水酢酸/トリエタノールアミンで処理する(処理間にスライドを1X PBSで数回洗浄してすすぐ)。スライドを、50℃で30分間、hyb溶液(50%ホルムアミド、5X SSC、500mg/mL酵母tRNA、1X Denhardt)中でプレハイブリダイズする。次いで、各選択したmiRNAと相補的なFITC標識LNAプローブ(Exiqon、Denmark) 3pmolをhyb溶液に加え、該プローブの推定Tm以下の温度20〜25℃(典型的にはmiRNA配列に応じて温度45〜55℃)で1時間ハイブリダイズする。65℃で0.1Xおよび0.5X SCCで洗浄し、次いでチラミドシグナル増幅反応をGenpoint Fluorescein (FITC)キット(DakoCytomation、Denmark)を業者の推奨に従って使用して行う。最後に、スライドをProlong Gold溶液でマウントする。蛍光反応を、落射蛍光顕微鏡を用いて選択したmiRNAの発現を記録する前16〜24時間発現させた。
ゼブラフィッシュ、アフリカツメガエル、およびマウス胚の全載in situハイブリダイゼーションによるミクロRNAの検出
実施例10:In vitroモデル:mRNA発現の単離および分析(mRNA分析用の総RNA単離およびcDNA合成)
実施例11:LNA オリゴヌクレオチドの取り込みとin vivo効果
実施例12:C57/BL/JマウスにおけるLNA-antimiR-122aのin vivo用量反応
実施例12a:ノーザンブロット
SPC3649処置マウスの肝臓におけるmiR-122 miRNAレベルに対するSPC3649の効果を評価した。LNA-antimiRs SPC3649およびSPC3372を、示した用量で1日おきに6日間マウスに3回i.p.投与し、次いで最終投与後48時間で動物を屠殺した。総RNAを肝臓から抽出した。miR-122レベルをミクロRNA特異的ノーザンブロットにより評価した(図6)。
実施例13:LNA antimiR122処置マウスの血漿中のコレステロールレベルの評価
実施例14:LNA antimiR-122a処置マウスにおけるmiR-122a標的mRNAレベルの評価
実施例15:in vivo作用のLNAオリゴヌクレオチドによる持続
実施例16:in vivo作用のLNAオリゴヌクレオチドによる持続
NMRIマウスに、1日用量2.5〜25mg/kgのSPC3372を3日間連続で静脈内投与した。動物を最終投与後24時間、1、2、または3週間で屠殺した。肝臓を採取して、部分に分け、RNAlater (Ambion)に浸漬するか急速凍結した。RNAを、RNAlater組織からトリゾール試薬を使用説明書(Invitrogen)に従って用いて抽出した。ただし、沈殿したRNAを80%メタノールで洗浄し、ボルテックス(渦巻き撹拌)しなかった。RNAを使用説明書(Applied biosystems)にしたがってmRNA TaqMan qPCRに、またはノーザンブロット(下記参照)に用いた。急速凍結片を、in situハイブリダイゼーション用に凍結切片とした。
実施例17:miR-122aのSPC3372阻害による用量依存的miR-122a 標的mRNA誘導
実施例18:SPC3372処置後のmiR-122a 標的mRNAの一過性誘導
実施例19:SPC3372処置による肝臓中のVldlrの誘導
実施例20:マウス血漿中のmiR-122a/SPC3372二本鎖の安定性
実施例21:成熟miR-122aのSPC3372による捕捉は二本鎖形成をもたらす。
ノーザン膜の調製は、以下の変更以外はSempere et al. 2002に記載のごとく行った:ホルムアルデヒドローディング緩衝液(47.5%ホルムアルデヒド、9mM EDTA、0.0125%ブロモフェノールブルー、0.0125%キシレンシアノール、0.0125%SDS)中の総RNA 10μg/レーンをRNAを予備加熱せずに、15%変性Novex TBE-Ureaポリアクリルアミドゲル(Invitrogen)にロードした。RNAをGeneScreen plus Hybridization Transfer Membrane (PerkinElmer)に200mAで35分間電気泳動的に移した。膜を成熟ミクロRNAs*と相補的な32P標識LNA修飾オリゴヌクレオチドでプローブした。LNAオリゴヌクレオチドを標識し、以下の変更を除きValoczi et al. 2004に記載のごとく膜とハイブリダイズさせた:プレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーション溶液は、50%ホルムアルデヒド、0.5% SDS、5x SSC、5x Denhardt溶液、および20μg/ml剪断変性ニシン***DNAを含んだ。ハイブリダイゼーションは45℃で行った。ブロットをStorm860スキャナーでスキャンニングして可視化した。バックグラウンド膜のシグナルをmiRNAバンド由来の放射性シグナルから引いた。miR-122シグナルの値をlet-7aシグナルに基づく差を取り込むために修正した。放射性シグナルのサイズを測定するためDecade Marker System (Ambion)を使用説明書に従って用いた。
実施例22: 肝臓切片のin situハイブリダイゼーションにより評価したSPC3372分布とSPC3372によるmiR-122aの捕捉
実施例23: ミクロアレイ分析
方 法:
LNA-antimiR処置マウスの遺伝子発現プロフィール
標的部位の推定
実施例24:
LNA-antimiRによるマウス肝臓中のmiR-122の用量依存性阻害は、miR-122のantagomir阻害に比べて増加する。
実施例25:高コレステロール血症マウスにおけるLNA-antimiRによるmiR-122の阻害、ならびにコレステロールの低下およびmiR-122標的mRNA活性化
実施例26:LNA-antimiR/高コレステロール血症の試験と分析の実施方法:
マウスおよび用量
総RNAの抽出
ミクロRNA-特異的定量的RT-PCR
定量的RT-PCR
代謝測定
肝臓酵素(ALTおよびAST)の測定
実施例27
LNA-antimiR (SPC3649)によるC型肝炎複製の調節
この実施例で用いたオリゴ(大文字:LNA、小文字:DNA、LNA Csはメチルであり、LNAsは好ましくはB-D-オキシ(LNA残基後のo下付文字):
実施例28:miR-21標的化LNA-antimiR(登録商標)アンチセンスオリゴヌクレオチドの増強
Sanger Institute miRBaseからの成熟miR-21配列:
U373膠芽細胞腫細胞系およびMCF-7乳癌細胞系におけるmiR-21の阻害
現行のLNA-antimiR(登録商標)の効果を、種々の濃度で、コントロールオリゴヌクレオチドと共に、miR-21を発現することが知られているU373およびMCF-7(または他のmiR-21発現細胞系)にトランスフェクションすることにより試験した。トランスフェクションは、標準的リポフェクタミン2000プロトコール(Invitrogen)を用いて行った。トランスフェクション後24時間で細胞を回収し、総RNAをTrizolプロトコール(Invitrogen)を用いて抽出した。miR-21レベルの評価を、用いた処置と濃度に応じてmiR-21特異的ステムループリアルタイムRT-PCR(Applied Biosystems)、またはmiR-21 特異的非放射性ノーザンブロット分析により行う。ビークルコントロールに比べて検出されたmiR-21レベルは、LNA-antimiR(登録商標)の阻害可能性を反映する。
miR-21標的遺伝子の上方調節の評価によるmiR-21の機能的阻害
実施例29:LNA-antimiRおよび他のミクロRNA標的化オリゴによるミクロRNAの機能的阻害を評価するためのルシフェラーゼレポーターアッセイ:ミクロRNA機能を阻害するための好ましいデザインとしての新規および強化新規デザインの一般化
各ミクロRNAの阻害によりクローンしたミクロRNA標的配列を用いるルシフェラーゼレポーターに対するLNA-antimiR活性化効果を評価するために本実施例で用いたオリゴ(大文字:LNA、小文字:DNA)
結果の要約
参考文献
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Claims (113)
- 長さ8〜26核酸塩基単位を有する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲート、および医薬的に許容される希釈剤、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物であって、該オリゴヌクレオチドが3’acgttt 5’(配列番号6)の3’末端から数えて2〜7位または3〜8位にコアDNA配列を含み、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がそれらに対応するLNA単位で置換されている該医薬組成物。
- 長さ8〜26核酸塩基単位を有する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲート、および医薬的に許容される希釈剤、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物であって、該ヌクレオチドが3’ctcaca 5’(配列番号7)の3’末端から数えて2〜7位または3〜8位にコアDNA配列を含み、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がそれらに対応するLNA単位で置換されている該医薬組成物。
- 長さ8〜26核酸塩基単位を有する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲート、および医薬的に許容される希釈剤、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物であって、該ヌクレオチドが3’ttacga 5’(配列番号8)の3’末端から数えて2〜7位または3〜8位にコアDNA配列を含み、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がその対応するLNA単位で置換されている該医薬組成物。
- 長さ8〜26核酸塩基単位を有する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲート、および医薬的に許容される希釈剤、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物であって、該ヌクレオチドが3’acaagc 5’(配列番号9)の3’末端から数えて2〜7位または3〜8位にコアDNA配列を含み、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がそれらに対応するLNA単位で置換されている該医薬組成物。
- 長さ8〜26核酸塩基単位を有する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲート、および医薬的に許容される希釈剤、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物であって、該ヌクレオチドが3’cgaata 5’(配列番号10)の3’末端から数えて2〜7位または3〜8位にコアDNA配列を含み、該配列中の少なくとも1の、例えば1の、好ましくは少なくとも2の、例えば2または3のDNA単位がそれらに対応するLNA単位で置換されており、該オリゴヌクレオチドが7以上の連続DNA単位の領域を含まない該医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、
(miR 19b) UGUGCAAAUCCAUGCAAAACUGA (SEQ ID 1)
(miR 122a) UGGAGUGUGACAAUGGUGUUUGU (SEQ ID 2)
(miR 155) UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG (SEQ ID 3)
(miR 375) UUUGUUCGUUCGGCUCGCGUGA (SEQ ID 4)
(miR 21) UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA (SEQ ID 5)
からなる群から選ばれるヒトmicro(ミクロ)RNA配列中に存在するヌクレオチド配列と相補的である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドが長さ10〜17核酸塩基を有する請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが長さ10〜16核酸塩基を有する請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが長さ12〜26核酸塩基を有する請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜6位、2〜7位、または3〜8位の少なくとも2のDNA単位がそれらに対応するLNA単位で置換されており、該LNA単位が少なくとも1のDNA単位で分離されている請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜6位、2〜7位、または3〜8位の少なくとも3のDNA単位がそれらに対応するLNA単位で置換されており、該LNA単位が少なくとも1のDNA単位で分離されている請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜6位、2〜7位、または3〜8位の連続DNA単位の数が多くとも2である請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜6位、2〜7位、または3〜8位の1つおきのヌクレオチドがLNA単位である請求項12に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜6位、2〜7位、または3〜8位の2つおきのヌクレオチドがLNA単位である請求項12に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜6位、2〜7位、または3〜8位のLNA単位の総数が2〜6LNA単位である請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1番目の核酸塩基がヌクレオチド類似体、例えばLNA単位である請求項1〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて2番目の核酸塩基がヌクレオチド類似体、例えばLNA単位である請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜6位、2〜7位、または3〜8位の核酸塩基の置換パターンが
xxXxxX、xxXxXx、xXxxXx,xXxXxx、XxxXxx、xXxXxX、XxXxXx、XxxXxX、およびXxXxxX; xxXxxX、xXxxXx、XxxXxx、xXxXxX、およびXxXxXx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、「x」はDNA単位を表す)からなる群から選ばれる請求項1〜17のいずれかに記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜7位、2〜8位、または3〜9位の核酸塩基の置換パターンが
xxXxxXx、xxXxXxx、xXxxXxx、xxXxXxX,、xXxxXxX、xXxXxxX、xXxXxXx、XxxXxxX、XxxXxXx、XxXxxXx、XxXxXxx、XxXxXxX、xxXxxXx、xXxxXxx、XxxXxxX、xXxXxXx、XxXxXxX、およびXxXxXxx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、「x」はDNA単位を表す)からなる群から選ばれる請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜8位、2〜9位、または3〜10位の核酸塩基の置換パターンが
xxXxxXxx、xxXxxXxX、xxXxXxxX、xxXxXxXx、xXxxXxxX、xXxxXxXx、xXxXxxXx、xXxXxXxx、XxxXxxXx、XxxXxXxx、XxXxxXxx、xXxXxXxX、XxXxXxxX、XxXxxXxX、XxxXxXxX、XxXxXxXx; xxXxxXxx、xXxxXxxX、XxxXxxXx、xXxXxXxX、XxXxXxXx、およびXxXxXxxX
(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、「x」はDNA単位を表す)からなる群から選ばれる請求項1〜19のいずれかに記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて1〜9位、2〜10位、または3〜11位の核酸塩基の置換パターンが
xxXxxXxxX、xxXxxXxXx、xxXxXxxXx、xxXxXxXxx、xXxxXxxXx、xXxxXxXxx、xXxXxxXxx、XxxXxxXxx、xxXxXxXxX、xXxxXxXxX、xXxXxxXxX、xXxXxXxxX、XxxXxxXxX、XxxXxXxxX、XxXxxXxxX、XxxXxXxXx、XxXxxXxXx、XxXxXxxXx、XxXxXxXxx、およびXxXxXxXxX
(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、「x」はDNA単位を表す)からなる群から選ばれる請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドがヒトミクロRNAシード領域と100%相補的な連続核酸塩基配列領域を含む請求項1〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて9番目および/または10番目のヌクレオチドがヌクレオチド類似体、例えばLNA単位である請求項1〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが5以上の連続DNAヌクレオチド単位の領域を含まない請求項1〜23のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが少なくとも2の連続ヌクレオチド類似体単位、例えば少なくとも2の連続LNA単位からなる少なくとも1の領域を含む請求項1〜24のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが7以上の連続ヌクレオチド類似体単位、例えばLNA単位の領域を含まない請求項1〜25のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが3以上の連続ヌクレオチド類似体単位、例えばLNA単位の領域を含まない請求項26に記載の医薬組成物。
- 該ミクロRNAシード領域の配列と相補的な該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、3’から5’方向に読んで
(X)Xxxxxx、(X)xXxxxx、(X)xxXxxx、(X)xxxXxx、(X)xxxxXx、および(X)xxxxxX(ここで、「X」はヌクレオチド類似体を表し、(X)は任意的なヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す)
からなる群から選ばれる請求項1〜27のいずれかに記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドがmiRNAシード領域と相補的な位置に少なくとも2のヌクレオチド類似体単位、例えば少なくとも2のLNA単位を含む請求項1〜28のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該ミクロRNAシード領域の配列と相補的な該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、
(X)XXxxxx、(X)XxXxxx、(X)XxxXxx、(X)XxxxXx、(X)XxxxxX、(X)xXXxxx、(X)xXxXxx、(X)xXxxXx、(X)xXxxxX、(X)xxXXxx、(X)xxXxXx、(X)xxXxxX、(X)xxxXXx、(X)xxxXxX、および(X)xxxxXX(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、(X)は、任意的なヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、および「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項29に記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドがmiRNAシード領域と相補的な位置に少なくとも3のヌクレオチド類似体単位、例えば少なくとも3のLNA単位を含む請求項1〜28のいずれかに記載の医薬組成物。
- ミクロRNAシード領域の配列と相補的なオリゴヌクレオチドの核酸配列が、
(X)XXXxxx、(X)xXXXxx、(X)xxXXXx、(X)xxxXXX、(X)XXxXxx、(X)XXxxXx、(X)XXxxxX、(X)xXXxXx、(X)xXXxxX、(X)xxXXxX、(X)XxXXxx、(X)XxxXXx、(X)XxxxXX、(X)xXxXXx、(X)xXxxXX、(X)xxXxXX、(X)xXxXxX、および(X)XxXxXx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、(X)は、任意的なヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、および「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項31に記載の医薬組成物。 - 一本鎖オリゴヌクレオチドが、miRNAシード領域と相補的な位置に少なくとも4のヌクレオチド類似体単位、例えば少なくとも4のLNA単位を含む請求項1〜28のいずれかに記載の医薬組成物。
- ミクロRNAシード領域の配列と相補的な該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、
(X)xxXXX、(X)xXxXXX、(X)xXXxXX、(X)xXXXxX、(X)xXXXXx、(X)XxxXXXX、(X)XxXxXX、(X)XxXXxX、(X)XxXXx、(X)XXxxXX、(X)XXxXxX、(X)XXxXXx、(X)XXXxxX、(X)XXXxXx、および(X)XXXXxx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、(X)は、任意的なヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、および「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項33に記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドがmiRNAシード領域と相補的な位置に少なくとも5のヌクレオチド類似体単位、例えば少なくとも5のLNA単位を含む請求項1〜28に記載の医薬組成物。
- ミクロRNAシード領域の配列と相補的な該ヌクレオチドの核酸塩基配列が、
(X)xXXXXX、(X)XxXXXX、(X)XXxXXX、(X)XXXxXX、(X)XXXXxX、および(X)XXXXXx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、(X)は、任意的なヌクレオチド類似体、例えばLNA単位を表し、および「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項35に記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドが該miRNAシード領域と相補的な位置に6または7のヌクレオチド類似体単位、例えば6または7のLNA単位を含む請求項1〜28に記載の医薬組成物。
- ミクロRNAシード領域の配列と相補的な該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、
XXXXXX、XxXXXXX、XXxXXXX、XXXxXXX、XXXXxXX、XXXXXxX、およびXXXXXXx(ここで、「X」は、ヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項37に記載の医薬組成物。 - 一本鎖オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて7〜8位の2の核酸塩基モチーフがxx、XX、xX、およびXx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項1〜38のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが少なくとも12の核酸塩基を含み、該一本鎖オリゴヌクレオチドの3’末端から数えて11〜12位の2の核酸塩基モチーフが
xx、XX、xX、およびXx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項1〜39のいずれかに記載の医薬組成物。 - 該オリゴヌクレオチドが少なくとも13核酸塩基を含み、3’末端から数えて11〜13位の3の核酸塩基モチーフがxxx、Xxx、xXx、xxX、XXx、XxX、xXX、およびXXX(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項1〜40のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが少なくとも14核酸塩基を含み、3’末端から数えて11〜14位の4の核酸塩基モチーフがxxxx、Xxxx、xXxx、xxXx、xxxX、XXxx、XxXx、XxxX、xXXx、xXxX、xxXX、XXXx、XxXX、xXXX、XXxX、およびXXXX(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項1〜41のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが15核酸塩基を含み、3’末端から数えて11〜15位の5核酸塩基モチーフがXxxxx、xXxxx、xxXxx、xxxXx、xxxxX、XXxxx、XxXxx、XxxXx、XxxxX、xXXxx、xXxXx、xXxxX、xxXXx、xxXxX、xxxXX、XXXxx、XXxxX、XxxXX、xXXXx、xxXXX、XXxXX、XxXxX、XXXXx、XXXxX、XXxXX、XxXXXX、xXXXX、およびXXXXX(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項1〜42のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが16核酸塩基を含み、3’末端から数えて11〜16位の6核酸塩基モチーフがXxxxxx、xXxxxx、xxXxxx、xxxXxx、xxxxXx、xxxxxX、XXxxxx、XxXxxx、XxxXxx、XxxxXx、XxxxxX、xXXxxx、xXxXxx、xXxxXx、xXxxxX、xxXXxx、xxXxXx、xxXxxX、xxxXXx、xxxXxX、xxxxXX、XXXxxx、XXxXxx、XXxxXx、XXxxxX、XxXXxx、XxXxXx、XxXxxX、XxxXXx、XxxXxX、XxxxXX、xXXXxx、xXXxXx、xXXxxX、xXxXXx、xXxXxX、xXxxXX、xxXXXx、xxXXxX、xxXxXX、xxxXXX、XXXXxx、XXXxxX、XXxxXX、XxxXXX、xxXXXX、xXxXXX、XxXxXX、XXxXxX、XXXxXx、xXXxXX、XxXXxX、XXxXXx、xXXXxX、XxXXXx、xXXXXx、xXXXXX、XxXXXX、XXxXXX、XXXxXX、XXXXxX、XXXXXx、およびXXXXXX(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項1〜43のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが17〜26核酸塩基からなり、3’末端から数えて核酸塩基17〜26がそれぞれ独立してXおよびx(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項44に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドの3の5’直近核酸塩基の核酸塩基モチーフがXxx、xXx、xxX、XXx、XxX、xXX、およびXXX(ここで、「X」はヌクレオチド類似体、例えばLNA単位、例えばLNA単位を表し、「x」はDNAまたはRNAヌクレオチド単位を表す。)からなる群から選ばれる請求項1〜45のいずれかに記載の医薬組成物。
- 「x」がDNA単位である請求項18〜46のいずれかに記載の医薬組成物。
- 一本鎖オリゴヌクレオチドが5’末端にヌクレオチド類似体単位、例えばLNA単位を含む請求項1〜47のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該ヌクレオチド類似体単位、例えばXが、独立して2’−O−アルキル−RNA単位、2’−OMe−RNA単位、2’−アミノ−DNA単位、2’−フルオロ−DNA単位、LNA単位、PNA単位、HNA単位、INA単位からなる群から選ばれる請求項16〜48のいずれかに記載の医薬組成物。
- 全ての核酸塩基がヌクレオチド類似体単位である請求項49に記載の医薬組成物。
- 該ヌクレオチド類似体単位、例えばXが、独立して2’−OMe−RNA単位、2’−フルオロ−DNA単位、およびLNA単位からなる群から選ばれる請求項49または50に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが該少なくとも1のLNA類似体単位、およびLNA以外の少なくとも1のさらなるヌクレオチド類似体単位を含む請求項49〜51のいずれかに記載の医薬組成物。
- 非LNAヌクレオチド類似体単位または単位(複数)が独立して2’−OMe RNA単位および2’−フルオロDNA単位から選ばれる請求項52に記載の医薬組成物。
- 一本鎖オリゴヌクレオチドが少なくとも1の配列XYXまたはYXY(ここで、XはLNAであり、Yは2’−OMe RNA単位および2’−フルオロDNA単位のいずれかである。)からなる請求項53に記載の医薬組成物。
- 一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が交互XおよびY単位からなる請求項54に記載の医薬組成物。
- 一本鎖オリゴヌクレオチドが交互LNAおよびDNA単位(Xx)または(xX)を含む請求項1〜49のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該一本鎖オリゴヌクレオチドが交互LNA、次いで2DNA単位(Xxx)、xXx、またはxxXのモチーフを含む請求項1〜49のいずれかに記載の医薬組成物。
- 少なくとも1のDNAまたは非LNAヌクレオチド類似体単位が先の請求項のいずれかのLNA核酸塩基単位と確認された位置から選ばれる位置でLNA核酸塩基で置換される請求項54〜57のいずれかに記載の医薬組成物。
- 「X」がLNA単位を表す請求項18〜58のいずれかに記載の医薬組成物。
- 一本鎖オリゴヌクレオチドが少なくとも5のLNA単位を含む請求項1〜59のいずれかに記載の医薬組成物。
- 一本鎖オリゴヌクレオチドが少なくとも7のLNA単位を含む請求項60に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1の該LNA核酸塩基がシトシンまたはグアニンである請求項1〜61のいずれかに記載の医薬組成物。
- 少なくとも3の該LNA核酸塩基が独立してシトシンまたはグアニンから選ばれる請求項62に記載の医薬組成物。
- 該ヌクレオチド類似体が、等価なDNAヌクレオチドの相補性RNAヌクレオチドに対する熱二本鎖安定性より相補性RNAヌクレオチドに対するより高い熱二本鎖安定性を有する請求項16〜63のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該ヌクレオチド類似体が該オリゴヌクレオチドに対する増強された血清安定性をもたらす請求項16〜64のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが相補性一本鎖RNA分子のRNアーゼHに基づく開裂に介在しない請求項1〜65のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオシド間結合により相補性一本鎖RNA核酸分子と二本鎖(ここで、該二本鎖は少なくとも約60℃のTmを有する。)を形成することができる請求項1〜66のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオシド間結合により相補性一本鎖RNA核酸分子と二本鎖(ここで、該二本鎖は約70℃〜約95℃のTmを有する。)を形成することができる請求項67に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオシド間結合により相補性一本鎖RNA核酸分子と二本鎖(ここで、該二本鎖は約70℃〜約90℃、例えば約70℃〜85℃のTmを有する。)を形成することができる請求項68に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオシド間結合により相補性一本鎖DNA核酸分子と二本鎖(ここで、該二本鎖は約50℃〜約90℃のTmを有する。)を形成することができる請求項1〜69のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該一本鎖オリゴヌクレオチドが長さ10〜16、例えば長さ10、11、12、13、14、15、または16核酸塩基を有する請求項1〜70のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該一本鎖オリゴヌクレオチドが長さ15または16核酸塩基を有する請求項71に記載の医薬組成物。
- 該LNA単位または単位(複数)が独立してオキシ-LNA、チオ-LNA、およびアミノ-LNAのD-βおよびL-α配置のいずれか、またはその組み合わせからなる群から選ばれる請求項1〜72のいずれかに記載の医薬組成物。
- LNA単位または単位(複数)がβ-Dオキシ-LNAである請求項73に記載の医薬組成物。
- 該LNA単位がα-L アミノLNAである請求項73に記載の医薬組成物。
- 該一本鎖オリゴヌクレオチドが3〜17LNA単位を含む請求項1〜75のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドがホスフェートと異なる少なくとも1のヌクレオシド間結合基を含む請求項1〜76のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが少なくとも1のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む請求項77に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドがホスホジエステルおよびホスホロチオエート結合を含む請求項78に記載の医薬組成物。
- 全ての該ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である請求項77に記載の医薬組成物。
- 該オリゴヌクレオチドが少なくとも1のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む請求項1〜79のいずれかに記載の医薬組成物。
- 全ての該ヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である請求項81に記載の医薬組成物。
- 該担体が生理食塩水または緩衝生理食塩水である請求項1〜82のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該一本鎖オリゴヌクレオチドが少なくとも1のホスホロチオエート結合を含み、および/または少なくとも最初の5’および/または最後の3’核酸塩基がLNA核酸塩基である請求項1〜75のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号28、配列番号26、配列番号27、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、および配列番号89からなる群から選ばれる核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド(ここで、小文字はDNA単位の窒素(含有)塩基を特定し、大文字はLNA単位の窒素塩基を特定し、LNAシトシンは、所望によりメチル化されている。)、またはそのコンジュゲート。
- 配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、および配列番号101からなる群から選ばれる核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド(ここで、小文字はDNA単位の窒素(含有)塩基を特定し、大文字はLNA単位の窒素塩基を特定し、LNAシトシンは、所望によりメチル化されている。)、またはそのコンジュゲート。
- 配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号102、配列番号103、配列番号104、および配列番号105からなる群から選ばれる核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド(ここで、小文字はDNA単位の窒素(含有)塩基を特定し、大文字はLNA単位の窒素塩基を特定し、LNAシトシンは、所望によりメチル化されているかまたはそのコンジュゲートである。)。
- 配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号106、配列番号107、配列番号108、および配列番号109からなる群から選ばれる核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド(ここで、小文字はDNA単位の窒素(nitrogenous)塩基を特定し、大文字はLNA単位の窒素(nitrogenous)塩基を特定し、LNAシトシンは、所望によりメチル化されている。)、またはそのコンジュゲート。
- 配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、および配列番号69、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、および配列番号46からなる群から選ばれる核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド(ここで、小文字はDNA単位の窒素(含有)塩基を特定し、大文字はLNA単位の窒素塩基を特定し、LNAシトシンは、所望によりメチル化されている)、またはそのコンジュゲート。
- 核酸塩基間結合が請求項77〜82のいずれかに記載の通りである請求項84〜89のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチド核酸塩基配列が該核酸塩基配列からなる請求項84〜90のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項84〜91のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドおよびそれと共有結合した少なくとも1の非核酸塩基エンティティを含むコンジュゲート。
- 該非核酸塩基エンティティがステロール、例えばコレステロールからなるかまたはそれを含む請求項92記載のコンジュゲート。
- 請求項84〜93のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはコンジュゲート、および医薬的に許容される希釈剤、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物。
- ミクロRNAの存在または過剰発現と関連した疾患または医学的障害、例えば血漿コレステロールレベルの増加、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、または高脂血症、C型肝炎、癌、および代謝障害、例えば糖尿病からなる群から選ばれる疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1〜93のいずれかに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドまたはコンジュゲートの使用。
- 治療を必要とするヒト、例えば血漿コレステロールレベルの増加、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、または高脂血症、C型肝炎、癌、および代謝障害、例えば糖尿病からなる群から選ばれる疾患に罹患したヒトに請求項1〜93のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含むミクロRNAの存在または過剰発現と関連する疾患または医学的障害の治療方法。
- 請求項1〜93のいずれかに記載の組成物または一本鎖オリゴヌクレオチドを細胞または生物に投与することを含む細胞または生物におけるmiRNA標的の有効量を減少させる方法。
- miRNA標的の有効量の減少がin vivoでの拮抗作用を介して生じる請求項97記載の方法。
- 請求項1〜93のいずれかに記載の組成物または一本鎖オリゴヌクレオチドを細胞または生物に投与することを含む細胞または生物におけるmiRNAの標的mRNAの活性化方法。
- 請求項1〜93のいずれかに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの合成方法であって、
a. LNA核酸塩基である、3’末端から数えて最初の核酸塩基を選択し、
b. 所望により、LNA核酸塩基である、3’末端から数えて二番目の核酸塩基を選択し、
c. 請求項1〜5で特定した領域またはmiRNAシード領域のいずれかに対応する一本鎖オリゴヌクレオチドの領域を選択し、
d. 所望により、請求項39に記載の7番目および8番目の核酸塩基である2のさらなる核酸塩基を選択し、
e. 所望により、請求項40〜45のいずれかに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの5’領域を選択し、
f. 所望により、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体からなる群から選ぶことができる1〜10のさらなる核酸塩基(例えばLNA)を選択し、
g. 所望により、請求項46に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端を選択する工程を含み、
該合成が工程a〜fに記載の領域の連続合成により行われ、該合成を3’から5’(aからf)または5’から3’(fからa)の方向に行うことができ、該一本鎖オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選ばれる配列内にみいだされる配列と相補的である合成方法。 - 合成が3’から5’a〜fの方向に行われる請求項100に記載の方法。
- ミクロRNAの存在または過剰発現に関連する疾患または医学的障害を治療するための医薬を製造するための長さ8〜16核酸塩基のオリゴヌクレオチドの使用であって、該オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選ばれる配列中に存在する対応する配列と相補的である使用。
- 該疾患が、血漿コレステロールレベルの増加、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、または高脂血症、C型肝炎、癌、および代謝障害、例えば糖尿病からなる群から選ばれる請求項102記載の使用。
- ミクロRNAの存在または過剰発現に関連する疾患または医学的障害の治療方法であって、請求項1〜100のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲートを治療が必要なヒトに投与する工程を含む治療方法。
- 該ヒトが、血漿コレステロールレベルの増加、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、または高脂血症、C型肝炎、癌、および代謝障害、例えば糖尿病からなる群から選ばれる疾患に罹患している請求項104記載の方法。
- Nrdg3、Aldo A、Bckdk、またはCD320のmRNAレベルを上方調節するための請求項1〜93のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲートの使用。
- 請求項1〜93のいずれかに記載の組成物またはオリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲートを細胞または生物に投与することを含む細胞または生物におけるmiRNA標的の有効量を減少させる方法。
- 請求項1〜93のいずれかに記載の組成物またはオリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲートを細胞または生物に投与することを含む細胞または生物のmiRNAの標的mRNAの活性化方法。
- ミクロRNAの存在または過剰発現に関連する疾患または医学的障害の治療方法であって、長さ8〜16核酸塩基の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物(例えば医薬組成物)を治療を必要とするヒトに投与する工程を含む、該オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選ばれる配列中に存在する対応する配列と相補的である治療方法。
- 細胞または生物におけるmiRNA標的の有効量を減少させる方法であって、長さ8〜16核酸塩基の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物(例えば医薬組成物)を細胞または生物に投与することを含む、該オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選ばれる配列中に存在する対応する配列と相補的である方法。
- 細胞または生物におけるmiRNAの標的mRNAの活性化方法であって、細胞または生物に対する8〜16核酸塩基の一本鎖オリゴヌクレオチド(または該オリゴヌクレオチドを含む組成物)を含み、該オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選ばれる配列中に存在する対応する配列と相補的である方法。
- 長さ8〜16核酸塩基単位の一本鎖オリゴヌクレオチド、医薬的に許容される希釈剤、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物であって、一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも1の核酸塩基単位がヌクレオチド類似体であり、該一本鎖オリゴヌクレオチドがヒトミクロRNA配列と相補的であり、該オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選ばれる配列中に存在する対応する配列と相補的である医薬組成物。
- 血漿コレステロールレベルの増加、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、または高脂血症、C型肝炎、癌、および代謝障害、例えば糖尿病からなる群から選ばれる疾患を治療するためのものである請求項112に記載の医薬組成物。
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