JP2014518619A - Mir−21活性を調節するためのマイクロrna化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(R)X−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、Rは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり;Xは1〜4であり;NBは各々独立に二環式ヌクレオシドであり;NQは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり;かつNZは各々独立に修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
NM−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、NMは独立に、二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;NBは各々独立に二環式ヌクレオシドであり;NQは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり;かつNZは独立に修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
(R)X−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NY−NZ
式中、Rは各々、非二環式ヌクレオシドであり;Xは1〜4であり;NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;NYは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり;かつNZは各々、修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
NM−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NY−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;NYは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり;かつNZは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
NM−NB−(NQ−NQ−NB−NB)4−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;かつNZは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
「線維症」は、器官または組織に過剰な線維性結合組織が形成または発生することを意味する。ある種の実施形態では、線維症は修復または反応プロセスとして起こる。ある種の実施形態では、線維症は、損傷または傷害に反応して起こる。「線維症」という用語は、器官または組織の正常成分としての線維組織の形成と異なり、器官または組織に過剰な線維性結合組織が、修復または反応プロセスとして形成または発生するものと理解されたい。
miR−21は、細胞分化、増殖、アポトーシス及びマトリックス代謝回転など種々の細胞プロセスと関連する、広範に発現するマイクロRNAである。加えて、miR−21は、複数の疾患と関連している。miR−21は、癌において上方制御されることが多く、いくつかの癌動物モデルにおいてmiR−21の阻害から、腫瘍増殖が抑制されることが立証された。心肥大動物モデルにおいてmiR−21の阻害から、心疾患におけるmiR−21の役割が立証された。心線維症、腎線維症及び肺線維症の動物モデルでは、線維症における役割も立証された。組織移植モデルにおけるmiR−21阻害の研究からは、miR−21の阻害が創傷治癒を促進することが証明された。従って、miR−21の阻害剤は、種々の研究及び臨床の場で有用である。
本明細書で提供されるのは、二環式及び非二環式ヌクレオシドの特定のパターンを有する修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書に同定されたパターンを有する修飾オリゴヌクレオチドは、miR−21活性の効果的な阻害剤である。
(R)X−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、Rは各々、非二環式ヌクレオシドであり;Xは1〜4であり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは各々、修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
NM−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
(R)X−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NY−NZ
式中、Rは各々、非二環式ヌクレオシドであり;Xは1〜4であり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;
NYは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり;かつ
NZは各々、修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
NM−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NY−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;
NYは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり;かつ
NZは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
NM−NB−(NQ−NQ−NB−NB)4−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
miR−21活性の調節
本明細書に提供する化合物は、miR−21活性の強力で特異的な阻害剤であり、従ってmiR−21活性の調節に有用である。
器官若しくは組織の損傷または傷害に対する正常な生理反応では、生存に必要な基本的な生物学的プロセスである損傷組織の修復が行われる。修復プロセスにおいて、異物、細菌及び損傷組織が排除された後、線維芽細胞が傷害部位に遊走し、新しい細胞外マトリックスに沈着し、その後細胞外マトリックスは組織リモデリング期の一環として構造的に組織化される。
多くの種類の癌においてmiR−21の異常な高発現が立証されてきた。更に、インビトロモデル及びインビボモデルにおけるmiR−21の阻害から、miR−21の阻害剤が、癌細胞の増殖を支える細胞プロセスの阻害のほか、癌の処置に有用であることも立証されてきた。
急性腎傷害は、腎機能が急速に失われるものであり、低血液量、毒素への曝露及び尿路閉塞など、いくつかの原因により引き起こされることがある。miR−21の増加は、急性腎傷害モデルで観察されてきた。従って、ある種の実施形態では、急性腎傷害の発症の処置、予防、軽減及び/または遅延のために本明細書に提供する化合物を使用する。ある種の実施形態では、急性腎傷害は、有毒物質、例えば環境毒素または癌治療薬への曝露によることがある。急性腎傷害は、例えば糸球体腎炎、急性腎尿細管壊死及び急性間質性腎炎などの状態では腎臓自体の損傷に起因することもある。ある種の実施形態では、急性腎傷害は、良性前立腺肥大、腎結石、尿道カテーテルの閉塞、膀胱結石、膀胱、尿管または腎臓の悪性腫瘍に関連するものなど尿路の閉塞による引き起こされる。ある種の実施形態では、急性腎傷害は、線維症及び/または慢性腎疾患に進行することがある。このため、いくつかの実施形態では、本明細書に提供する化合物を、急性腎傷害の被検体に投与して線維症及び/または慢性腎疾患の発症を予防するまたは遅延させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供する化合物を被検体に投与して急性腎傷害からの回復を促す。
miR−21発現の増加はヒト心臓病で認められており、関連する動物モデルでmiR−21を阻害すると、心線維症及び心機能が改善することが立証されてきた。従って、ある種の実施形態では、本明細書に提供する化合物を使用してもう1つの心臓病の発症を処置、予防、軽減及び/または遅延させる。ある種の実施形態では、心臓病は、心線維症、心拡大、心肥大、心拡張、肥大型心筋症、心不全、心筋梗塞後リモデリング、心筋梗塞、心筋症(cardiomyopathy)(例えば、肥大型心筋症、拘束型心筋症(cardiomyopathy)、拡張型心筋症(cardiomyopathy)(DCM)、特発性拡張型心筋症(cardiomyopathy)、または不整脈を伴う拡張型心筋症(cardiomyopathy))、拡張期心不全、慢性心房細動、原発性肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、ブルガダ症候群、進行性心臓伝導疾患、***性心膜炎、アントラサイクリン心筋症(cardiomyopathy)、動脈線維化、放射線治療後のリンパ管線維化、サルコイドーシス、強皮症、心内膜線維弾性症、セロトニンの過剰、心弁膜症、心房線維化、心房細動、僧帽弁疾患、高血圧、慢性心室機能不全、圧過負荷及び容量過負荷、または心筋線維症である。
本明細書で提供されるのは、線維芽細胞の増殖または活性化を低下または予防するための組成物及び方法である。また、本明細書に提供されるのは、以下に限定されるものではないが、コラーゲン、フィブロネクチン、コラゲナーゼまたは組織メタロプロテアーゼ阻害物質の合成を含む、細胞外マトリックスの合成を阻害するための組成物及び方法である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物または方法を投与すると、被検体において1つまたは複数の臨床的に望ましい転帰が得られる。こうした改善を使用すれば、被検体が処置に反応するのがどの程度であるかを判定することができる。
線維症または本明細書に記載した状態の何れかの処置は、2つ以上の治療剤を含んでもよい。従って、ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、線維症を有するまたは有する疑いがある被検体を処置する方法であって、miR−21と相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドの投与に加えて、少なくとも1つの治療剤を投与することを含む。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンを有する修飾オリゴヌクレオチドは、miR−21(配列番号1)またはその前駆体(配列番号2)と相補的な核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基はそれぞれ対応する位置で、miR−21またはその前駆体の核酸塩基配列の核酸塩基と塩基対の形成を行うことができる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、miR−21配列または前駆体配列の核酸塩基配列に対して1つまたは複数のミスマッチ塩基対を有していてもよく、依然としてその標的配列にハイブリダイズすることができる。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは8〜30個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは15〜30個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは15〜25個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは15〜19個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは15〜16個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、19〜24個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは21〜24個連結したヌクレオシドからなる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸塩基、糖及び/またはヌクレオシド間結合に対して1つまたは複数の修飾を含んでもよく、従って修飾オリゴヌクレオチドである。修飾された核酸塩基、糖及び/またはヌクレオシド間結合は、望ましい特性、例えば、細胞取り込みの増大、他のオリゴヌクレオチドまたは核酸標的に対する親和性の強化、及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増強を理由に非修飾形態と比較して選択すればよい。
式中、
xは0、1または2であり;
nは1、2、3または4であり;
Ra及びRbは各々独立に、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり;かつ
J1及びJ2は各々独立に、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキルまたは保護基である。
本明細書で提供されるのは、オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物である。ある種の実施形態では、こうした医薬組成物は、代謝障害及び関連する状態の処置に使用される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、8〜30個連結したヌクレオシドからなり、miR−21またはその前駆体と相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を含む。ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、8〜30個連結したヌクレオシドからなり、miR−21またはその前駆体と相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物を含む。
ある種の実施形態では、被検体への投与は非経口投与を含む。ある種の実施形態では、被検体への投与は静脈内投与を含む。ある種の実施形態では、被検体への投与は皮下投与を含む。
本明細書で提供されるのは、ある種のヌクレオシドパターンを有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と、標的核酸の活性、レベルまたは発現を調節するための、それらの化合物の使用とである。ある種の実施形態では、化合物はオリゴヌクレオチドを含む。そうしたある種の実施形態では、化合物はオリゴヌクレオチドからなる。ある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは修飾オリゴヌクレオチドである。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは小分子非コードRNA(small non−coding RNA)と相補的である。ある種の実施形態では、小分子非コードRNA(small non−coding RNA)はmiR−21である。
miR−21に関連する疾患の処置は、2種以上の治療剤を含んでもよい。従って、ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、miR−21に関連する疾患を有するまたは有する疑いがある被検体を処置する方法であって、マイクロRNAと相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することに加えて、少なくとも1種の治療剤を投与することを含む方法である。
本発明はまたキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、核酸塩基配列がmiR−21の核酸塩基配列と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む、本発明の1種または複数種の化合物を含む。miR−21と相補的な化合物は、本明細書に記載のヌクレオシドパターンのいずれを有してもよい。いくつかの実施形態では、miR−21と相補的な化合物はバイアル内に存在してもよい。例えば、調剤容器には、10個などの複数のバイアルが存在してもよい。いくつかの実施形態では、バイアルは、シリンジが利用しやすいように製造する。キットは、miR−21と相補的な化合物の使用説明書を更に含んでもよい。
ある種の実施形態では、本発明は、実験モデルを用いて本発明の修飾オリゴヌクレオチドを使用及び/または試験する方法を提供する。当業者であれば、そうした実験モデルのプロトコルを選択及び変更して本発明の医薬品を評価することができる。
修飾オリゴヌクレオチドの投与後のmiR−21のアンチセンス阻害の作用は、当該技術分野において公知の種々の方法により評価することができる。ある種の実施形態では、これらの方法を用いて、細胞または組織のマイクロRNAレベルをインビトロまたはインビボで定量する。ある種の実施形態では、マイクロアレイ解析によりマイクロRNAレベルの変化を測定する。ある種の実施形態では、市販されているいくつかのPCRアッセイの1つ、例えばTaqMan(登録商標)MicroRNA Assay(Applied Biosystems)によりマイクロRNAレベルの変化を測定する。ある種の実施形態では、miR−21の標的のmRNA及び/またはタンパク質レベルを測定することにより、miR−21のアンチセンス阻害を評価する。miR−21のアンチセンス阻害を行うと、一般にマイクロRNAの標的のmRNA及び/またはタンパク質のレベルが上昇する。
抗miRまたはマイクロRNA模倣物によるマイクロRNA活性の調節は、標的結合を測定することにより評価することができる。ある種の実施形態では、標的結合は、mRNAのマイクロアレイプロファイリングにより測定する。抗miRまたはマイクロRNA模倣物により調節される(増加或いは減少する)mRNAの配列についてマイクロRNAシード配列を検索し、マイクロRNAの標的であるmRNAの調節を、マイクロRNAの標的でないmRNAの調節と比較する。この方法では、抗miRとmiR−21と、またはmiR−21模倣物とその標的との相互作用を評価することができる。抗miRの場合には、発現レベルが上昇するmRNAについて、抗miRと相補的なマイクロRNAのシードマッチを含むmRNA配列をスクリーニングする。
miR−21を標的とし、cEtヌクレオシドを含む様々な抗miRについて、miR−21活性に対するその阻害作用を評価した。表Aに示すように、これらの化合物は、長さ並びに修飾ヌクレオシドの数、種類及び配置が多岐にわたる。25919は、2’−MOE及び2’−フルオロヌクレオシドを含み、miR−21を阻害することが知られており、従って陽性対照として含めた。残りの化合物は、2’−MOEヌクレオシド及び/またはβ−D−デオキシリボヌクレオシドと共にcEtヌクレオシドを含む。
前述の実施例に示すように、25070は、ルシフェラーゼアッセイにおいてmiR−21活性の強力な阻害剤である。25070の様々な位置における修飾ヌクレオシドの種類の変化を評価するため、表Cに示すような追加の抗miR−21化合物を設計した。
抗miR−21化合物に活性を与えるヌクレオシドパターン間の関係を判定するため、表Eに示す活性抗miR−21化合物において修飾及び非修飾ヌクレオシドの配置を比較した。
(R)X−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、Rは各々、非二環式ヌクレオシドであり;Xは0〜4であり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは各々、修飾ヌクレオシドである。
NM−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは修飾ヌクレオシドである。
一側尿管結紮(UUO)は、間質線維症を引き起こす腎傷害の確立された実験モデルであり、従ってヒト腎疾患を反映する実験モデルとして使用される。UUOは、一側の尿管を外科的に結紮することにより誘発される。線維症はコラーゲンの増加を特徴とするため、腎線維症の存在及び程度はコラーゲン量を測定することにより判定することができる。コラーゲン量を評価するにはコラーゲン1A1(Col 1A1)及びコラーゲン3A1(Col 3A1)を測定する。腎線維症は、コラーゲン量の増加を検出するため、組織サンプルをピクロシリウスレッドで染色することにより可視化してもよい。また、腎線維症は、コラーゲンの主成分であるヒドロキシプロリンの、サンプル中の量を測定することによっても観察することができる。
アンジオテンシン受容体遮断薬イルベサルタンは、線維症を特徴とする慢性腎傷害モデルにおいて尿細管間質線維症の形成を遮断することが明らかになっている。線維症のUUOモデルを用いて25070の作用をイルベサルタンと比較した。
マウスを用いて、尿細管の損傷、炎症及び線維症を引き起こす一側または両側腎動脈クランプにより、虚血再灌流障害(IRI)のモデルを作製する。このモデルでは遅かれ(>7日)早かれ(<5日)腎機能障害が起こり得、初期の時点は急性腎傷害の処置の候補薬の試験に有用であり、後期の時点は慢性線維症モデルの作製に有用である。
尿細管の損傷、炎症及び線維症を引き起こす、一方の腎臓の動脈の一側クランプを一時的に行うことにより、マウスを用いて虚血再灌流障害/腎摘出(IR/Nx)モデルを作製し、続いて、その後の時点にもう一方の腎臓を摘出する。このモデルでは、急性腎機能障害期(即ち最初の約5日間)が急性腎傷害処置の候補薬の試験に有用であり、腎機能障害の後期(即ち最初の約5日間より後)は慢性線維症モデルの作製に有用である。
6つの異なる実験において腎摘出から2日後のIR/Nxモデルマウスの生存率を検討し、抗miR−21化合物の投与により生存率が上昇するかどうかを判定した。最初の3実験では、抗miR−21化合物を虚血再灌流障害から5日後、6日後及び7日後に投与し、10日目または11日目に腎摘出を行った。第2の3実験では、抗miR−21化合物を2日目、3日目及び4日目に投与し、7日目に腎摘出を行った。各実験におけるIR/Nxマウスの生存率を表Tに示す。
化合物25070のマウスへの投与後、腎組織に存在するその化合物の約50%が注射から7日後までに3’−末端ヌクレオシドを欠損していることが認められた。エキソビボ肝臓ホモジネートアッセイにおいて25070及び25923の安定性を評価した。このアッセイでは、肝臓ホモジネート(1ml当たり組織50mg)中、5μMのオリゴヌクレオチドを37℃で24時間インキュベートした。このインキュベーション後、オリゴヌクレオチドを液−液抽出(LLE)により抽出し、続いて固相抽出(SPE)を行った。オリゴヌクレオチドの長さ及び量を高速液体クロマトグラフィー飛行時間型質量分析法(HPLC−TOF MS)により測定した。肝組織ホモジネート中のヌクレアーゼ活性は、ヌクレアーゼ活性に対して耐性がある化合物、3’−エキソヌクレアーゼ活性に対して感受性を示す化合物、及びエンドヌクレアーゼ活性に対して感受性を示す化合物を含む標準オリゴヌクレオチドを使用して確認した。内部標準化合物を抽出効率の対照として使用した。このアッセイでは、化合物25070の約58%が全長化合物として存在し、化合物25070の約27%が3’−末端ヌクレオシドを欠損する。化合物25923の約68%が全長化合物として存在し、化合物の約18%が3’−末端ヌクレオシドを欠損する。
Claims (51)
- 8〜22個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はmiR−21(配列番号1)と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは5’から3’方向に以下のヌクレオシドパターンIで少なくとも8個連続するヌクレオシドであり:
(R)X−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、Rは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり;Xは1〜4であり;
NBは各々独立に二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは各々独立に修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物。 - 8〜19個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はmiR−21(配列番号1)と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは5’から3’方向に以下のヌクレオシドパターンIIで少なくとも8個連続するヌクレオシドであり:
NM−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NQ−NZ
式中、NMは独立に、二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;
NBは各々独立に二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは独立に修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物。 - 8〜19個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はmiR−21(配列番号1)と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは5’から3’方向に以下のヌクレオシドパターンIIIで少なくとも8個連続するヌクレオシドであり:
(R)X−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NY−NZ
式中、Rは各々、非二環式ヌクレオシドであり;Xは1〜4であり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;
NYは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり;かつ
NZは各々、修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物。 - 8〜19個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はmiR−21(配列番号1)と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは5’から3’方向に以下のヌクレオシドパターンIVで少なくとも8個連続するヌクレオシドであり:
NM−NB−NQ−NQ−NB−(NQ−NQ−NQ−NB)3−NY−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;
NYは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり;かつ
NZは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物。 - 8〜19個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はmiR−21(配列番号1)と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは5’から3’方向に以下のヌクレオシドパターンVで少なくとも8個連続するヌクレオシドであり:
NM−NB−(NQ−NQ−NB−NB)4−NZ
式中、NMは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり;
NBは各々、二環式ヌクレオシドであり;
NQは各々、非二環式ヌクレオシドであり;かつ
NZは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドはヌクレオシドパターンI、II、III、IVまたはVの少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個または22個の連続するヌクレオシドを含む、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、miR−21(配列番号1)の核酸塩基配列と少なくとも90%相補的、少なくとも95%相補的、または100%相補的である、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。
- 二環式ヌクレオシドは各々LNAヌクレオシド、cEtヌクレオシド及びENAヌクレオシドから独立に選択される、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- 二環式ヌクレオシドは各々S−cEtヌクレオシドである、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- 二環式ヌクレオシドは各々LNAヌクレオシドである、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- 非二環式ヌクレオシドは各々β−D−デオキシリボヌクレオシド及び2’−O−メトキシエチルヌクレオシドから独立に選択される、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。
- 非二環式ヌクレオシドは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドである、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。
- 非二環式ヌクレオシドは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドはヌクレオシドパターンI、II、III、IVまたはVの8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個または22個連結したヌクレオシドからなる、請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合であるか、または、ヌクレオシド間結合は各々、修飾ヌクレオシド間結合であり、前記修飾ヌクレオシド間結合は任意選択的にホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのシトシンは5−メチルシトシンであるか、または、シトシンは各々5−メチルシトシンである、請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物。
- a.Rは4個連結したヌクレオシドNR1−NR2−NR3−NR4からなり、式中、NR1は2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり、かつNR2−NR3−NR4は各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;
b.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;
c.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;
d.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZはS−cEtヌクレオシドである;
e.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々LNAヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;或いは
f.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々LNAヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZはLNAヌクレオシドである
請求項1に記載の化合物。 - a.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;
b.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;
c.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
Nは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZはS−cEtヌクレオシドである;
d.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々LNAヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;或いは
e.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々LNAヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZはLNAヌクレオシドである
請求項2に記載の化合物。 - a.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NYはβ−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;
b.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NYはβ−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZはS−cEtヌクレオシドである;或いは
c.Rは各々2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;Xは1であり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NYはS−cEtヌクレオシドであり;かつ
NZはS−cEtヌクレオシドである
請求項3に記載の化合物。 - a.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NYはβ−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである;かつ
b.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NYはβ−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZはS−cEtヌクレオシドである;
c.NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;
NYはS−cEtヌクレオシドであり;かつ
NZはS−cEtヌクレオシドである
請求項4に記載の化合物。 - NMは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドであり;
NBは各々S−cEtヌクレオシドであり;
NQは各々β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;かつ
NZは2’−O−メトキシエチルヌクレオシドである
請求項5に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは配列番号3の核酸塩基配列を有するか、または前記修飾オリゴヌクレオチドは配列番号4の核酸塩基配列を有し、前記配列中のTは各々T及びUから独立に選択される、請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物。
- miR−21の活性を阻害する方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物と細胞を接触させることを含む方法。
- 前記細胞はインビボにあるか、或いは、前記細胞はインビトロにある、請求項23に記載の方法。
- 前記細胞は線維芽細胞、過剰増殖細胞、ケラチノサイトまたは低酸素細胞である、請求項23または24に記載の方法。
- 細胞におけるコラーゲンの発現を低下させる方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物と細胞を接触させることを含む方法。
- miR−21に関連する疾患の発症を処置、予防または遅延させる方法であって、miR−21に関連する疾患を有する被検体に請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記疾患は線維症である、請求項27に記載の方法。
- 前記線維症は腎線維症、肺線維症、肝線維症、心線維症、皮膚線維症、加齢に伴う線維症、脾線維症、強皮症及び移植後の線維症から選択される、請求項28に記載の方法。
- a.前記腎線維症は糸球体硬化症、尿細管間質線維症、IgA腎症、間質線維症/尿細管萎縮;慢性腎障害、糸球体疾患、糸球体腎炎、糖尿病、特発性巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、虚脱性糸球体症、慢性再発性腎感染症及び末期腎臓病から選択される疾患を有する被検体に現れ;
b.前記腎線維症は腎臓の急性または反復性外傷に起因し;
c.前記肝線維症は慢性肝傷害、肝炎感染症、非アルコール性脂肪性肝炎及び硬変から選択される疾患を有する被検体に現れ;前記肺線維症は特発性肺線維症であり;及び/または
d.前記被検体は慢性閉塞性肺疾患を有する
請求項29に記載の方法。 - 被検体の線維増殖性障害を処置する方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物を前記被検体に投与することを含む方法。
- 1つまたは複数の組織においてmiR−21の発現が増加した被検体を選択することを含む、請求項23〜31の何れか1項に記載の方法。
- 前記被検体は臓器機能の改善を必要としており、前記臓器機能は心機能、肺機能、肝機能及び腎機能から選択される、請求項27〜31の何れか1項に記載の方法。
- 前記投与は前記被検体の臓器機能を改善し、前記臓器機能は心機能、肺機能、肝機能及び腎機能から選択される、請求項27〜33の何れか1項に記載の方法。
- 抗炎症薬、免疫抑制薬、抗糖尿病薬、ジゴキシン、血管拡張薬、アンジオテンシンII変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、カルシウムチャネル遮断薬、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトレート、ヒドララジン、β遮断薬、ナトリウム利尿ペプチド、ヘパリノイド及び結合組織増殖因子阻害剤から選択される少なくとも1つの治療薬を投与することを含む、請求項27〜34の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患は癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記癌は肝癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、血液癌、膵癌、頭頸部癌、舌癌、胃癌、皮膚癌または甲状腺癌である、請求項36に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の抗癌治療剤を前記被検体に投与することを更に含む、請求項36または37に記載の方法。
- 前記被検体はヒトである、請求項23〜38の何れか1項に記載の方法。
- 前記化合物は医薬組成物として存在する、請求項23〜39の何れか1項に記載の方法。
- 治療に使用される、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- 線維症の処置に使用される、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- 創傷治癒の促進に使用される、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- 癌の処置に使用される、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- 転移の発症の予防及び/または遅延に使用される、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- 心臓病の処置に使用される、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- 薬物を調製するための、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 線維症を処置する薬物を調製するための、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 創傷治癒を促進する薬物を調製するための、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 癌を処置する薬物を調製するための、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 転移の発症を予防及び/または遅延させる薬物を調製するための、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の使用。
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