JP2009524677A - 炎症および免疫関連使用用のチアゾールおよびチアジアゾール化合物 - Google Patents
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Description
本出願は、2006年1月25日に出願された、米国仮特許出願第60/761,974号、および、2006年1月25日に出願された、米国仮特許出願第60/761,933号の利益を主張するものであり、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
Yは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R’1は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり、但し、R’1はピラゾリルでなく;
XおよびX’はそれぞれ独立して、CH、CZ、またはNであり;但し、XまたはX’の少なくとも1つはNであり;
Lはリンカーであり;
Zは置換基である。
特に指定されていない限り、本明細書で使用する下記の用語は以下のように定義する:
−Br、または−Iを意味する。
−CHICH3、等が挙げられる。
−C(O)NR13R14、−NR15C(O)R16、ハロ、−OR15、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R15、−NR13R14、−SR15、−C(O)OR15、
−OC(O)R15、−NR15C(O)NR13R14、−OC(O)NR13R14、
−NR15C(O)OR16、−S(O)pR15、または−S(O)pNR13R14が挙げられ、式中、R13およびR14はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;またはそれらが結合している窒素と一緒になったR13およびR14は随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;R15およびR16はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである;
−NO、−NO2、−ONO、または−ONO2部分を含む、式(I)から(XI)のいずれか1つまたは表1の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは一般に、1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172−178, 949−982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている方法など、公知の方法を用いて調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
Rosenthal, G.J.(1992).「Risk Assessment
in Immunotoxicology I: Sensitivity and
Predictability of Immune Tests.」 Fundam.
Appl. Toxicol., 18, 200−210に記載されている。T細胞依存性免疫原に対する免疫応答の測定は、別の特に有用なアッセイである(Dean,
J.H., House, R.V., and Luster, M.I.
(2001).「Immunotoxicology: Effects of,
and Responses to, Drugs and Chemicals.」
In Principles and Methods of
Toxicology: Fourth Edition (A.W. Hayes,
Ed.), pp. 1415−1450, Taylor & Francis,
Philadelphia, Pennsylvania)。
本発明は、免疫抑制に、または炎症状態、免疫疾患、およびアレルギー性疾患の治療または予防するのに特に有用な化合物および医薬組成物に関する。
Yは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R’1は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり、但し、R’1はピラゾリルでなく;
XおよびX’はそれぞれ独立して、CH、CZ、またはNであり;但し、XまたはX’の少なくとも1つはNであり;
Lはリンカーであり;
Zは置換基である。
Y’は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
L’は−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、−CH=CH−、
−C≡C−、NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−Hまたはアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、−H、低級アルキル、−CH2CH2OH、または
(CH2)3NMeであり;
Z1は−H、ハロ、またはハロ、−NH2、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで随意に置換される低級アルキルであり;
Z3は置換基であり、但し、Z3は−S(O)2CH3、−S(O)2Cl、または
S(O)2NR8R8でなく;
tは1〜5の整数であり;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグである。
a)但し、R’1がメトキシフェニルである場合、Y’は置換ナフタレンでなく;
b)但し、R’1がクロロフェニルである場合、Y’は[(ピラジニルオキシ)メチル]フルオロフェニルでなく;
c)但し、R’1がクロロフェニルである場合、Y’はシアノ安息香酸でなく;
d)但し、L’が−N(CH2CH2CH3)−CH2−である場合、R’1はメトキシフェニルでない。
X2はCHまたはCZ2であり;
L1は−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、
−NR−NR−C(O)−、−N=CR−、−CR=N−、−CH=CH−、−C≡C−、
NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Y1は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり;
Z2およびZ4はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、
−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、
−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、または2である。
Z6、Z7、およびZ8はそれぞれ独立して置換基であり;L’およびZ1は式(II)のように定義される。
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれ独立して置換基であり;L’およびZ1は、式(II)のように定義される。
Z9は置換基であり;L’、Z1、Z3、およびmは式(II)のように定義される。
Z10は−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Z11は−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Zは式(I)のように定義され、L1は式(III)のように定義され、Y’は、式(II)のように定義される。
1)Zが−OCH3であり、かつ、Z10が−Hである場合、Z11はフラニルでなく;
2)Zが−CF3であり、かつ、Z10が−Hである場合、Yはブロモフェノールでなく;
3)Zが−OCH3であり、かつ、Z10が−Hである場合、L1は
−N(n−Pr)−CH2−でなく;
4)Zが−CF3であり、かつ、Z10が−Hである場合、Z11は−CF3でなく;
5)Zが−Clであり、かつ、Z10が−Hである場合、Yはシアノ安息香酸でなく;
6)Zが−OCH3であり、Z10が−OCH3であり、かつ、Z11がメトキシフェニルである場合、Y’はインドールでない。
Z12は置換基であり;
X3またはX4の一方は−S−であり、他方は−CH−または−CZ−であり;
wは0、1、または2であり;
Z11は式(VIII)のように定義され、L1およびY1は式(III)のように定義される。
1)X4が−S−であり、X3が−C(Br)−であり、かつ、Z11が−Hである場合、Y1は(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチルフェニルでなく;
2)X4が−S−であり、X3が−CH−であり、かつ、Z11が−Hである場合、Y1は無置換フェニルでない。
Z13は置換基であり:
vは0、1、2、または3であり;
Z11は式(VIII)のように定義され、L1は式(III)のように定義され、Y’は式(II)のように定義される。
(III)のように定義され、Y’は式(II)のように定義される。
1)Zが−Cl、−CH3、または−CF3であり、Z10が−Hであり、かつ、L1が−C(O)NH−である場合、Y’はメトキシフェニル、−C(O)フェニル置換されたフェニル、または無置換フェニルでなく;
2)Zが−Clであり、Z10が−Hであり、かつ、L1が−NHC(O)−である場合、Y’は無置換フェニルでなく;
3)Zが−CH3であり、Z10が−Hであり、かつ、L1が−CR6=NNR−である場合、Y’はジニトロフェニルでない。
−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、
C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRS(O)2−、
−S(O)2NR−、−NRC(O)(CH2)q−、−NRC(O)CH=CH−、
−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、
NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、−NR−NR−C(O)−、
−N=CR−、−CR=N−、−CH=CH−、−CºC−、NRN=CR6−、
−C(NR)−、または−CR6=NNR−である。別の形態において、Lは
−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、または−C(O)−NR−である。一形態において、Lは−NHCH2−である。一形態において、Lは−NR−C(O)−である。一形態において、Rは−Hである。一形態において、Lは−NH−C(O)−である。一実施形態において、式(I)で表される化合物で、Yは随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたシクロアルキルである。一形態において、Yは随意に置換された低級アルキルまたは随意に置換された低級シクロアルキルである。一形態において、Yはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはメチルシクロヘキシルである。
R4はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである;
−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、
−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル;随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;pは0、1、または2である。
−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。一形態において、Lは
−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)(CH2)q−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、−CH=CH−、
−C≡C−、NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−である。一形態において、Lは−NRC(O)−である。一形態において、Rは−Hである。一形態において、Lは−NHC(O)−である。
R4はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである。一形態において、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、
−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、C(S)−、
−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、
−NRC(O)(CH2)q−、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、
−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、
−NR−CH2−NR−、−N=CR−、−NR−NR−C(O)−、−CH=CH−、
−C≡C−、NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−である。一形態において、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)(CH2)q−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、−CH=CH−、
−C≡C−、NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−である。一形態において、Lは−NRC(O)−である。一形態において、Rは−Hである。一形態において、Lは−NHC(O)−である。
−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、または
−C(S)−NR−である。別の形態において、L’は−NRCH2−、−CH2NR−、
−NR−C(O)−、または−C(O)−NR−である。一形態において、L’は
−NHCH2−である。一形態において、L’は−NH−C(O)−である。一形態において、Rは−Hである。
−NRS(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、−NRC(O)CH=CH−、
−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、
−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、−CR6=NNR−;
−CH=CH−、または−C≡C−である。一形態において、Rは−Hである。
−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;pは0、1、または2である。
−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり;tは1または2である。一形態において、各Z3は独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、
−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、オキサゾール−2−イル、またはメチルである。
−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;pは0、1、または2である。
ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Z5はハロまたは低級アルコキシである。一形態において、Z5はクロロである。
−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;pは0、1、または2である。
ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Z6はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(O)CH3、
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
オキサゾール−2−イル、またはメチルである。一形態において、Z6はトリフルオロメチルである。一形態において、Z6はシアノである。一形態において、Z6は
−C(O)CH3である。一形態において、Z6はメトキシである。一形態において、Z6は2−メチル−2H−テトラゾリルである。
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
オキサゾール−2−イル、またはメチルである。
メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;Z7およびZ8はそれぞれ独立してハロである。
−NR−C(O)−である。一形態において、Rは−Hである。
−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、
ジメチルアミノ、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;Z7およびZ8はそれぞれ独立してハロである。一形態において、Z1は低級アルキルまたは−Hである。一形態において、L’は−NR−C(O)−である。一形態において、Rは−Hである。
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;Z9は低級アルキルまたはハロである。一形態において、Z1は低級アルキルまたは−Hである。一形態において、L’は−NR−C(O)−である。一形態において、Rは−Hである。一形態において、tは1または2である。
(XI)で表される化合物で、L1は−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、
−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、または−C(S)−NR−である。別の形態において、L1は−NRCH2−、−CH2NR−、
−NR−C(O)−、または−C(O)−NR−である。一形態において、L1は
−NHCH2−である。一形態において、L1は−NH−C(O)−である。一形態において、Rは−Hである。
(XI)で表される化合物で、L1は−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、
−NRS(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、−NRC(O)CH=CH−、
−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、
−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、−CR6=NNR−;
−CH=CH−、または−C≡C−である。一形態において、Rは−Hである。
−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;pは0、1、または2である。
シアノ、トリフルオロメチル、−OCH3、−C(O)CH3、
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルである。別の形態において、Zはトリフルオロメチルまたは−OCH3である。一形態において、Zはトリフルオロメチルである。一形態において、Zはシアノである。一形態において、Zは
−C(O)CH3である。一形態において、Zはメトキシである。一形態において、Zは2−メチル−2H−テトラゾリルである。
−C(O)R4、−C(O)NR1R2、−NR1R2、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである。一形態において、Z11は−H、随意に置換された低級アルキル、シクロプロピル、−C(O)OH、−C(O)CH3、
−C(O)OCH3、随意に置換されたオキサゾール−5−イル、随意に置換された
1H−イミダゾール−2−イル、または随意に置換されたチアゾール−2−イルである。一形態において、Z11は−Hまたはメチルである。別の形態において、Z11は低級アルキルまたは−Hである。一形態において、Z11は低級アルキルである。一形態において、Z11はメチルである。一形態において、Z11は−Hである。
−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、
−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、
−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または
−S(O)pNR1R2である。一形態において、Z12はハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Z12はハロまたは低級アルコキシである。一形態において、Z12はハロである。
−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、
−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または
−S(O)pNR1R2である。一形態において、Z13はハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Z13はハロまたは低級アルコキシである。更に別の形態において、Z13はハロまたはシアノである。
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;Z10は−H、
−OCH3、ハロ、またはメチルであり;Z11は−H、随意に置換された低級アルキル、シクロプロピル、−C(O)OH、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、随意に置換されたオキサゾール−5−イル、随意に置換された1H−イミダゾール−2−イル、または随意に置換されたチアゾール−2−イルである。
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;Z10は−H、
−OCH3、ハロ、またはメチルであり;Z11は−Hまたはメチルである。
N−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−[5−(3−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{5−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド;
3−[2−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−安息香酸メチルエステル;
2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
3−フルオロ−N−[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド;
3−メチル−N−[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド;
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;
N−[5−(3−シアノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
3−メチル−N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド;
3−メチル−N−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−メチル−5−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド;
N−(5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−[5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド;
N−(5−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−[5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メチル−N−(4−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミド;
N−(5−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−3−メチルイソニコチンアミドヒドロクロリド;
N−[5−(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
N−[4−エチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル2−(3−メチルイソニコチンアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−フルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル5−(3−フルオロフェニル)−2−(3−メチルイソニコチンアミド)チアゾール−4−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(3−(フルオロ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
N−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−(5−(2,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルイソニコチンアミド;
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
ナトリウム(2,6−ジフルオロベンゾイル)(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)アミド;
ナトリウム(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)(3−メチルイソニコチノイル)アミド;
2−フルオロ−N−(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−メチル−N−(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−シクロプロピル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−シクロプロピル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルイソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミドヒドロブロミド;
N−(5−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(7−ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(7−シアノベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(2,5−ジブロモチオフェン−3−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
メチル5−(2−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)チアゾール−4−カルボキシレート;
N−(5−(2−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(プロパ−1−エン−2−イル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(2−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボン酸;
2,6−ジフルオロ−N−(4−ホルミル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(プロパ−1−エン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−イソプロピル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(クロロメチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
(Z)−2,6−ジフルオロ−N−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−シアノ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(1−ヒドロキシエチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−ビニルチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(オキサゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミドヒドロクロリド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ヒドロキシル(ピリジン−2−イル)メチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−アセチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(2−ブロモアセチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(2’−アミノ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
エチル2’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−カルボキシレート;
N−(4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(オキサゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−N−メトキシ−N−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキサミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−プロピオニル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(2’,5’−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
エチル2’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−メチル−5’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−カルボキシレート;
2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2,2−ジエトキシエチル)−2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキサミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−プロピオロイル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−クロロ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−エチニル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(5−(トリメチルシリル)イソオキサゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(イソオキサゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ピリジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(6−メチルピリジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2−(3−メチルイソニコチンアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレートヒドロクロリド;
2−(3−メチルイソニコチンアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボン酸;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−メトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
エチル2’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−4’−メチル−4,5’−ビチアゾール−2−カルボキシレート;
N−(2,4’−ジメチル−4,5’−ビチアゾール−2’−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5−(3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
メチル3−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−5−イル)ベンゾエート;
5−(3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
4−メチル−N−(3−メチルピリジン−4−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチル−5−(チアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−5−(チアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチル−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
5−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
または5−(2−メチル−5−(チアゾール−2−イル)フェニル)−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグからなる群から選択される化合物に関する。
抗原に反応したTリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Tリンパ球内のカルシウムイオン振動は、T細胞抗原受容体の刺激を通して誘発され、保存作動させたCa2+−遊離−活性化Ca2+(CRAC)チャネルを通してカルシウムイオン流入に関与する。CRACイオンチャネルの分子構造は同定されていないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴が存在する。そのため、CRACイオンチャネルの阻害はICRAC電流の阻害を測定することにより測定することができる。T細胞内のカルシウムイオン振動は、T細胞活性化にとって重要ないくつかの転写因子(例えば、NFAT、Oct/Oap、およびNFKB)の活性化に関与している(Lewis, Biochemical
Society Transactions (2003), 31:925−929、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする)。任意の理論に束縛されることを望まなければ、本発明の化合物はCRACイオンチャネルの活性を阻害するので、免疫細胞活性化を阻害すると考えられる。
本発明において、式(I)から(XI)のいずれか1つまたは表1の化合物かまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、およびプロドラッグ、あるいは、式(I)から(XI)のいずれか1つまたは表1の化合物かまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、およびプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、免疫抑制を必要とする患者かまたは炎症状態、免疫疾患、またはアレルギー性疾患の治療または予防を必要とする患者に投与する。かかる患者は、治療を受けたことがないかまたは一部経験しているかあるいは従来の治療に反応を示さない場合がある。
(IL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α、IFN−γ等)の血中濃度を測定すること)、または、病因および進行の理解に基づいて推測することができる。式(I)から(XI)のいずれか1つまたは表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、およびプロドラッグは、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性用にin vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。例えば、炎症状態、免疫疾患、またはアレルギー性疾患の公知の動物モデルは、本発明の化合物の安全性および有効性を実証するのに使用することができる。
本発明の医薬組成物および製剤は、相対量で、かつ、所与の医薬組成物または製剤が免疫抑制に、または、炎症状態、免疫疾患、およびアレルギー性疾患を治療または予防するのに使用することができるように配合された1つまたはそれ以上の有効成分を含む。医薬組成物および製剤は、随意に1つまたはそれ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて、式(I)から(XI)のいずれか1つまたは表1の化合物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、または包接化合物を含むのが好ましい。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定的ではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液剤(例えば、矯味剤入りシロップ)などの個別の製剤として提供することができる。かかる製剤は所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の製薬方法によって調製することができる。一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PAを参照されたい。
Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから購入可能)として販売されている物質、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、微結晶セルロースおよびAVICEL RC−581として販売されているカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、AVICEL−PH−103JおよびStarch 1500 LMが挙げられる。
Baltimore, MD製造によるAEROSIL 200)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co. of Plano, TXにより販売)、
CAB−O−SIL(Cabot Co. of Boston, MAにより販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物)、およびそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、仮に用いる場合、一般的には、それらを混合する医薬組成物または製剤の約1重量パーセント未満の量で使用する。
本発明の有効成分は、当業者に公知の放出制御手段または送達器具によって投与することができる。一例としては、限定的ではないが、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものが挙げられる。なお、これらの各特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。かかる製剤は、所望の放出プロファイルを得るため、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル剤、透析膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせをいろいろな割合で用いて、徐放性または放出制御性の1つまたはそれ以上の有効成分を提供するのに使用することができる。本明細書に記載されているものを含む当業者に公知の好適な放出制御製剤は、本発明の有効成分との併用にあたって容易に選択することができる。そのため、本発明は、限定的ではないが、放出制御するようになっている錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に好適な単位製剤を包含する。
非経口製剤は、限定的ではないが、皮下、静脈内(静脈内ボーラスを含む)、筋肉内、および動脈内を含む、種々の経路によって患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口製剤は、殺菌されているか、または患者に投与する前に殺菌可能なものであるのが好ましい。非経口製剤の例としては、限定的ではないが、注射用溶液、注射用の薬学的に許容される賦形剤中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液、および乳剤が挙げられる。
本発明の経皮、局所、および粘膜製剤としては、限定的ではないが、眼科用液剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏、ゲル剤、溶液剤、乳剤、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば、Remington’s
Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea. & Febiger, Philadelphiaを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な製剤は、口内洗剤または経口ゲル剤として配合することができる。さらに、経皮製剤は、「リザーバ型」または「マトリクス型」のパッチ剤を含む。これは、皮膚に塗布することができ、かつ、所望量の有効成分の浸透を許容するように一定期間つけることができる。
Mack Publishing, Easton PAを参照されたい。
免疫抑制方法、または、治療または予防を必要とする患者における炎症状態および免疫疾患の治療または予防方法は、本発明の化合物を投与される患者に、1つまたはそれ以上の他の活性薬剤の有効量を投与する工程をさらに含むことができる。かかる活性薬剤は、免疫抑制用、または、炎症状態または免疫疾患用に従来用いられたものを含むことができる。これらの他の活性薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与した際に他の効果をもたらすものであってもよい。例えば、他の治療剤としては、限定的ではないが、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、およびその適切な混合物を挙げることができる。かかる併用療法による治療において、本発明の化合物および他の薬剤(単数または複数)の両方を、従来の方法で対象(例えば、ヒト、男性または女性)に投与する。薬剤は単一製剤または分離製剤で投与することができる。他の治療剤および製剤の有効量は当業者に公知である。他の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の範囲内である。
Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) and Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice
of Pharmacy Vol II 1196−1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
Basis of Therapeutics (2001) 651−57, 10th edを参照されたい。
本発明の化合物は、研究ツール(例えば、他の潜在的CRAC阻害剤、またはIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α、および/またはINF−γ阻害剤を評価するためのポジティブコントロールとして)として使用することができる。本発明の化合物および組成物のこれらおよび他の使用ならびに実施形態は、当業者には明らかであろう。
(実験的根拠)
理論に束縛されることを望まなければ、本発明の化合物がCRACイオンチャネルを阻害することにより、IL−2および炎症性および免疫応答に関与する他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこれらの特性を示すものである。
以下に使用される試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.(ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国)などの市販の供給源から購入することができる。1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、Varian 300MHz NMRスペクトロメータで記録した。顕著なピークは、δ(ppm):化学シフト、多重度(s、単一線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br s,ブロード単一線)、ヘルツ(Hz)を単位とする結合定数(単数または複数)、およびプロトン数の順に表記される。
「Compounds for Inflammation and Immune−
Related Uses」と題された米国特許出願第—号と同様に調製することもできる。当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
化合物1:N−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
2−クロロ−1−(2,4−ジクロロフェニル)エタノン(2.23g、10.0
mmol)を、チオ尿素(1.52g、20.0mmol)のEtOH(20.0mL)室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である、4−(2,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−アミン(2.12g)を濾過によって回収した。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.50(d,J=9Hz,1H),7.43(d,J=2Hz,1H),7.28(dd,
J=9,2Hz,1H),6.75(s,1H)。
CH2Cl2(1.0mL)中の2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(89mg、
0.50mmol)を、CH2Cl2(3.0mL)中に4−(2,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−アミン(100mg、0.4mmol)、Et3N(101mg、1.0mmol)、およびDMAP(10.0mg、0.08mmol)の室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、CH2Cl2を加えて溶解し、その後、飽和
NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(CH2Cl2で溶出)、純粋なN−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
(115mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.80(d,J=9Hz,1H),7.68(s,1H),7.47(d,J=2Hz,1H),
7.33−7.26(m,2H),7.04(t,J=9Hz,2H)。MS(ESI)[MH+]:385
化合物2:
N−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.25(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.26−7.43(m,1H),6.80−7.01(m,4H),3.90(s,3H),3.80(s,3H)ppm。MS(ESI)[MH+]:377.1。
N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製(1:9=
EtOAc:ヘキサンで溶出)し、異性体(1.25g)の3:2混合物として1bを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.63(d,J=3Hz,
0.4H),7.13(d,J=14Hz,0.6H),6.82−6.62(m,
2.4H),6.18(d,J=8Hz,0.4H),5.99(d,J=14Hz,
0.6H),5.61(d,J=8Hz,0.4H),3.79(s,1.2H),
3.77(s,1.6H),3.76(s,1.6H),3.70(s,1.2H)。
(1.58g)を得た。これをその後の工程で直接用いた。
チオ尿素(1.52g、20.0mmol)を、EtOH(20.0mL)中に粗アルデヒド1c(1.58g、6.10mmol)の室温溶液に加えた。混合物を室温で30分間、その後、80℃で一晩攪拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させ、1d(1.25g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.50(s,1H),7.02(d,J=3Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,1H),6.74(dd,J=9,3Hz,1H),4.90(bs,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H)。
1.00mmol)、および2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(89.0mg、
0.50mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に1d(100mg、
0.42mmol)の室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、表題の化合物3を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.60−7.50(m,1H),
7.09(t,J=8Hz,2H),7.01(s,1H),6.97(d,J=3Hz,1H),6.91(d,J=9Hz,1H),6.83(dd,J=9,3Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:377
化合物4:
N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.63−7.52(m,4H),
7.10(t,J=8Hz,2H),6.88(s,1H)。
MS(ESI)[M+H+]:419
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.96−7.92(m,1H),7.70−7.61(m,3H),7.28(t,J=8.1Hz,2H)。MS(ESI)[MH+]385.0
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.80(dd,J=1,1Hz,
1H),7.73(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.58−7.45(m,
4H),7.04(t,J=8Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:342
2,6−ジフルオロ−N−{5−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド
化合物6(50mg、0.15mmol)、アジ化ナトリウム(52mg、0.75mmol)、トリエチルアンモニウム塩酸塩(21mg、0.15mmol)のDMF(1mL)溶液を110℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈した。混合物をシリカのプラグ(最初にCH2Cl2で、その後、1:9=MeOH:
CH2Cl2で)を通して溶出し、溶媒除去時に粗テトラゾールを提供した。残渣を、新たに調製したCH2N2のエーテル溶液で処理することで、粗テトラゾールのメチル化を、達成した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、化合物7(20mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.37(s,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.80(s,1H),7.70−7.50(m,2H),7.25−7.17(m,1H),6.57−6.41(m,2H)。
10に対する部分1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.10(s,
1H),3.94(s,3H),2.46(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.00−7.40(m,4H),
3.76(s,2H),2.18(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.09(s,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.48(dd,J=8,8Hz,1H),5.45(s,1H),2.34(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.02(s,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.46(dd,J=8,8Hz,1H),3.93(s,3H),2.32(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.07(s,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.49(dd,J=8,8Hz,1H),7.44−7.32(m,1H),6.92(t,J=8Hz,2H),3.94(s,3H),2.30(s,3H)。
2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.64(s,1H),7.63
−7.44(m,4H),7.00(t,J=8Hz,2H),2.06(s,3H)。MS(ESI)[MH+]:399
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.72(d,J=2.7Hz,1H),8.69(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.05(dd,J=6.0,5.1Hz,1H),7.71−7.51(m,4H),2.45(s,3H)。MS(ESI)[MH+]:382
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.58(s,1H),8.55(d,J=8Hz,1H),7.71(s,1H),7.68−7.56(m,3H),
7.48(d,J=8Hz,1H),2.52(s,3H),2.42(s,3H)
ppm。MS(ESI)[MH+]:378
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.64−7.52(m,4H),
2.99(s,3H),2.36(s,3H)ppm;MS(ESI)[MH+]:385
N−[5−(3−シアノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.70−7.43(m,4H),
7.38−7.26(m,1H),7.08(t,J=8Hz,2H),2.10(bs,3H)。MS(ESI)[MH+]:356
2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.30(d,J=7Hz,2H),7.61(d,J=7Hz,2H),7.37−7.26(m,1H),7.06(t,J=8Hz,2H),2.39(s,3H)。MS(ESI)[MH+]:376
3−メチル−N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.56(s,1H),8.55(d,J=5.1Hz,1H),8.27(d,J=7Hz,2H),7.61(d,
J=7Hz,2H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H)。MS(ESI)[MH+]:355
化合物16は、3−ピリジル酢酸およびメチルマグネシウムブロミドを用いて、化合物52(下記)の調製について説明したように調製した。臭素化工程をメチルケトン上で直接行った。シリルエノールエーテルの生成は必ずしも必要でなかった。臭素化生成物はヒドロブロミド塩として単離する必要があった。これは、減圧下で過剰なBr2および溶媒を蒸発させることによって達成した。他の変換は、記載されているように行った。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.63(dd,J=1,2.4Hz,1H),8.49(dd,J=1.8,5.1Hz,1H),7.74(ddd,
J=1.8,2.4,8.1Hz,1H),7.50−7.34(m,2H),7.00(t,J=8Hz,2H),2.34(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:332
化合物17は、市販の(4−ピリジル)アセトンを用いて、化合物16の調製について説明したように調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.59(dd,J=1.5,6Hz,2H),7.50−7.40(m,1H),7.37(d,J=6Hz,2H),
7.03(t,J=8.7Hz,2H),2.44(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:332
3−メチル−N−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド
化合物18は、対応する酸塩化物を用いて、化合物17の調製について説明したように調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.62−8.57(m,4H),
7.49−7.42(m,3H),2.53(s,3H),2.52(s,3H)
MS(ESI)[M+H+]:311
2,6−ジフルオロ−N−{4−メチル−5−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド
過剰なアジドトリメチルシラン(0.20mL)を、N−[5−(3−シアノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド(0.23mmol)、およびトリエチルアミンヒドロクロリド(32.0mg、0.23mmol)のDMF(1mL)溶液に加えた。混合物を密閉し、100℃に一晩加熱し、室温に冷却した。混合物をCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を、シリカの短いプラグを通して溶出した(まず、CH2Cl2、その後、MeOHで溶出)。極性部分を濃縮し、テトラゾール生成物を得た。これを、新たに調製したCH2N2のエーテル溶液で直接メチル化した。溶媒除去の際、表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.22(s,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),7.55−7.46(m,3H),7.02(t,J=8Hz,2H),4.41(s,3H),2.26(s,3H)。MS(ESI)[MH+]:413
37%ホルムアルデヒド水溶液(0.1mL)、6N HCI(0.1mL)、および10%Pd/C(10mg)を、2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド(50mg)のEtOH(5mL)室温溶液に加えた。混合物を水素ガスの雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物(45mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.50−7.43(m,1H),
7.31(d,J=9Hz,2H),7.01(t,J=8Hz,2H),6.76(d,J=9Hz,2H),3.00(s,6H),2.32(s,3H),2.06(s,
3H)。
MS(ESI)[MH+]:374
化合物21:N−[5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.57(s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),7.38(d,J=5.4Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),2.99(s,6H),2.51(s,3H),2.21(s,3H)。MS(ESI)[MH+]:353
(2)5−(3−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−アミン:チオ尿素(1.55g、20mmol)を、1−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)プロパン−2−オンの上記で調製した50mLEtOH溶液に室温で加えた。得られた溶液を65℃に1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20−100%
EtOAc)により、白色固体として表題の化合物を4.1g得た。収率:68%。MS(ESI)[MH+]299。(3)。N−(5−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド:原料として5−(3−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−アミンを用いて、化合物1(3)と同一の作業により、表題の化合物を得た。収率:71%。H−NMR
(CDCI3):7.60−6.80(6H,m),3.80(3H,s),2.05(3H,s)。MS(ESI)。[MH+]441。
化合物23:N−(5−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
収率:52%。H−NMR(CDCl3):7.42(1H,m),7.08(1H,s),6.96(2H,t),6.78(1H,s),3.88(3H,s),3.81(3H,s),2.12(3H,s)。MS(ESI)[MH+]469。
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)ベンズアミド
表題の化合物は、EtOH中で1気圧のH2雰囲気下で、Pd/Cとの水素化により、N−(5−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2−フルオロベンズアミドから調製した。収率:94%。H−NMR(CDCl3):7.57(1H,m),7.40(1H,t,J=8.0),7.10−6.95(5H,m),3.85(3H,s),2.45(3H,s)。MS(ESI)[MH+]361。
化合物25:N−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
収率:91%。H−NMR(CDCl3):7.50(1H,m),7.10
−6.80(5H,m),3.95(3H,s),3.92(3H,s),2.57
(3H,s)。
MS(ESI)[MH+]391。
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド
2−アミノ−5−ブロモ−4−トリフルオロメチルチアゾール(0.8g)を、THFおよびピリジンの1:1混合物3mL中に溶解した。2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.6g)を室温で攪拌しながら加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、含水塩酸で酸性にし、その後、クロロホルムで抽出した。有機層を
Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として表題の化合物を得た。収率83%。
(2)2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド:
N−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド(60mg)、2−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキサゾール(70mg)、2M
NaHCO3溶液(0.5mL)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム
(5mg)、および1,4−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)ブタン(10mg)を、密閉管のトルエン2mLと混合した。得られた懸濁液を170℃で1時間、マイクロ波加熱炉内で攪拌した。反応後、混合物をEt2Oで抽出した。有機相を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフし、白色固体として表題の化合物を得た。収率27%。
1HNMR(300MHz)7.98(1H,d,J=8.0),7.96(1H,s),7.74(1H,s),7.50(1H,m),7.42(1H,d,
J=8.0),7.33(1H,s),7.24(1H,s),7.05(1H,t,
J=8.3),2.32(3H,s),2.18(3H,s)。MS(ESI)
(MH+)412。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.31(d,J=5Hz,1H),7.33(s,1H),7.09(d,J=5Hz,1H),3.70(s,2H),
2.23(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.40(d,J=5Hz,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J=5Hz,1H),5.24(s,1H),
2.40(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.26(d,J=5Hz,1H),7.40(s,1H),7.18(d,J=5Hz,IH)、2.37(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:272
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.70(d,J=5Hz,1H),7.75(s,1H),7.55(d,J=5Hz,1H),7.51−7.46(m,1H),7.04(t,J=8Hz,3H),2.42(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:412
収率:72%。H−NMR(CDCl3+CD3OD):8.40(1H,d,
J=5.2),7.43−7.20(3H,m),7.00−6.90(2H,m),
2.40(3H,s),2.38(3H,s)。MS(ESI)[MH+]346。
収率:35%。H−NMR(CDCl3+CD3OD):8.56−8.43(3H,m),7.50(1H,d,J=5.0),7.39(1H,s),7.06(1H,d,J=5.0),2.60(3H,s),2.52(3H,s),2.43(3H,s)。MS(ESl)[MH+]325。
収率:69%。H−NMR(CDCl3+CD3OD):8.51(1H,d,
J=5.5),7.51−7.42(1H,m),7.48(1H,s),7.18
(1H,d,J=5.5),7.03(2H,t),2.37(3H,s)。MS
(ESI)[MH+]366。
収率41%。H−NMR(CDCl3+CD3OD)8.57(1H,s),8.56(1H,d,J=5.5),8.51(1H,d,J=5.0),7.57(1H,d,J=2.2),7.48(1H,d,J=5.5),7.22(1H,dd,
J=5.0,2.2),2.47(3H,s),2.38(3H,s)。MS(ESI)。[MH+]345。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.69(d,J=5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.57−7.45(m,2H),7.04(t,J=8Hz,2H),2.48(s,3H)。MS(ESI)[MH+]:357
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.15(d,J=5Hz,1H),6.67(d,J=5Hz,1H),6.54(s,1H),5.15(bs,2H),3.85−3.76(m,4H),3.52−3.46(m,4H),2.36(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.22(d,J=5Hz,1H),7.58−7.42(m,1H),7.02(t,J=8Hz,2H),6.72(d,J=5Hz,1H),6.64(s,1H),3.86−3.83(m,4H),
3.56−3.53(m,4H),2.23(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:417
(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルの短いプラグを通して濾過し(EtOAcで溶出)、純粋な23(1.85g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.54−7.43(m,4H),
3.83(s,2H),3.65(s,3H),3.21(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.54−7.37(m,4H),
3.76(s,2H),2.51(q,J=7.3Hz,2H),1.07(t,
J=7.3Hz,3H)。
EtOH(20.0mL)に溶解した。チオ尿素(1.52g、20.0mmol)をアルコール溶液に加え、混合物を80℃に2時間加熱し、室温に冷却した。
飽和NaHCO3溶液を加えた。沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させ、26
(1.55g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.56−7.32(m,4H),
2.54(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)
MS(ESI)[M+H+]:273
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.67−7.48(m,5H),
7.05(t,J=8Hz,2H),2.62(q,J=7Hz,2H),1.26(t,J=7Hz,3H)
MS(ESI)[M+H+]:413
mLの混合物を−78℃に冷却した。その後、ジクロロ酢酸メチル(2.0mL、20
mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.48g、20
mmol)をN2下で加えた。混合物を同一温度で3時間撹拌し、室温で一晩置いた。濃縮後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中に3〜10%酢酸エチル)で精製し、黄色油として表題の化合物を5.2g得た。収率:93%。H−NMR
(CDCl3),7.70−7.50(4H,m),4.58(1H,s),3.95(3H,s)。
EtOH中に上で調製したメチル3−クロロ−2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエートの溶液に室温で加えた。得られた溶液を65℃に4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液をNaHCO3の飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中に20〜100%
EtOAc)により、白色固体として表題の化合物を4.8g得た。収率:92%。H−NMR(CDCl3):7.70−7.50(4H,m),3.76(3H,s)。MS(ESI)[MH+]303。
収率:64%。H−NMR(CDCl3):8.63(1H,s),8.54(1H,d,J=4.9),7.77(1H,s),7.71−7.68(2H,m),7.59(1H,dd,J=8.0,7.4),7.35(1H,d,J=4.9)。3.65(3H,s),2.55(3H,s)。MS(ESI)[MH+]422。
収率:78%。H−NMR(CDCl3):10.93(1H,brs,NH),7.6−6.8(m,7H),3.68(3H,s)。MS(ESI)[MH+]393。
収率:66%。H−NMR(CDCl3+CD3OD):8.59(1H,s),7.55−7.13(6H,m),3.80(3H,s),2.50(3H,s)。MS(ESI)[MH+]372。
1M水素化アルミニウムリチウムのTHF(2.0mL、2.0mmol)溶液を、化合物63(442mg、1.0mmol)の0℃のTHF(5.0mL)溶液に滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却した。氷を混合物に加え、続いて、2N NaOHを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、化合物39(380mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:415。
表題の化合物は、メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−フルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキシレートをTHF中の水素化アルミニウムリチウム(2当量)で還元して調製した。収率:92%。H−NMR(CDCl3)7.50−6.90(7H,m),4.60(2H,s)。MS(ESI)[MH+]365。
(1.01g、0.67mmol)を混合物に加えた。混合物を65℃に一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(1:19の
EtOAc:ヘキサンで溶出)、純粋なエチル2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−5−カルボキシレート(450mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.68(s,1H),8.52(s,1H),7.72−7.56(m,2H),4.40(q,J=7Hz,2H),
1.44(t,J=7Hz,3H)。
(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(1:9の
EtOAc:ヘキサンで溶出)、表題の化合物(95mg)を得た。1H NMR
(300MHz,CDCl3) δ 8.69(s,1H),8.47(s,1H),
7.70−7.63(m,2H),7.36(bs,1H),7.34−7.25(m,1H),7.02(t,J=8Hz,2H)。
(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(1:19のEtOAc:ヘキサンで溶出)、純粋なエチル4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキシレート(450mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.74−7.52(m,4H),4.50(q,J=7Hz,2H),2.57(s,3H),1.43(t,J=7Hz,3H)。
(2)4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド:Al(Me)3(トルエン中に2M、0.30mL、0.60mmol)の溶液を、トルエン(4.0mL)中にエチル4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキシレート(0.32mmol)、2,6−ジフルオロアニリン(50.0mg、
0.38mmol)の溶液に加えた。混合物を密閉し、80℃に2時間加熱し、室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液を加えて急冷した。得られた水溶液をCH2Cl2で抽出した。複合抽出物を、1N HCl、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、その後、乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(1:9の
EtOAc:ヘキサンで溶出)、表題の化合物(95mg)を得た。1H NMR
(300MHz,CDCl3) δ 8.61(bs,1H),7.73−7.60(m,4H),7.30−7.25(m,1H),7.03(t,J=8Hz,2H),
2.57(s,3H)。
N−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.25(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.26−7.43(m,1H),6.80−7.01(m,4H),3.90(s,3H),3.80(s,3H)
ppm;MS(ESI)[M+H+]:377.1。
1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 8.55(s,1H),7.85
−7.95(m,2H),7.62−7.75(m,1H),7.25(t,J=8,
2H)ppm;MS(ESI)[M+H+]:420。
アミノチアゾール(1g、9.9mmol)をTHF中に溶解し、−78℃に冷却し、激しく攪拌した。n−BuLi(2当量、19.8mmol)を溶液に加え、30分間撹拌し、続いて、TMSCl(2当量、19.8mmol)を加えた。これを−30℃に温め、その後、−78℃に冷却し、ケトン(19.9mmol)を加えた。これを15分間撹拌し、その後、1N HCl溶液で急冷した。水系処理後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、アミンである、5−(2,5−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニル)−チアゾール−2−イルアミンを純粋形態で111mg得た。このアミンをその後、3−メチル−イソニコチン酸で標準アミド生成手順を施し、白色固体として表題の化合物を生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.64(s,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),5.99(s,
1H),2.52(s,3H),2.33−2.05(m,3H),1.79−1.90(m,2H),1.75(s,3H),1.03(d,J=6.0Hz,3H)ppm.
ESMS 算出値(C18H21N3OS):327.1;測定値:328.1(M+H)。
メタノール(1.00mL、1.00mmol)中に1M NaOMeの溶液を、メタノール(2.0mL)中に化合物9(398mg、1.00mmol)の0℃の溶液に滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的収率で化合物48を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 7.73−7.52(m,4H),
7.37−7.27(m,1H),6.95(dd,J=8,8Hz,2H),2.38(s,3H)。
MS(ESI)[M−Na+2H+]:399
化合物49は、化合物48の調製について説明したように化合物11から調製した。
MS(ESI)[M−Na+2H+]:378
化合物50は、化合物9の調製について説明したように、対応する酸塩化物で調製した。
MS(ESI)[M+H+]:382。
化合物51は、化合物9の調製について説明したように、対応する酸塩化物で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.65(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.80(dd,J=1.6,7.0Hz,1H),7.64−7.54(m,5H),7.18(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),2.76(s,3H),1.78(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:378。
2M LDA(5.00mL、10.0mmol)の溶液を、に23a(1.61g、7.05mmol)の−78℃のTHF(30mL)溶液に滴下した。混合物を
−78℃で2時間撹拌した。TBSCl(1.28g、8.50mmol)のTHF(5.00mL)溶液を反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、−78℃に再冷却した。飽和した塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ((Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、23b(570mg)を得、23a(1.20g)を回収した。
CH2Cl2(5mL)中にブロミン(288mg、1.80mmol)の溶液を、
CH2Cl2(15mL)中に23b(570mg、1.66mmol)の0℃の溶液に滴下した。ブロミンの添加が完了した時点で、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物23cを得た。粗生成物23cをEtOH(10.0mL)に溶解した。チオ尿素(380mg、
5.00mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、23d(470mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.73(s,1H),7.54
−7.49(m,1H),7.48−7.46(m,2H),2.03−1.86(m,1H),1.10−0.85(m,4H)。
MS(ESI)[M+H+]:285
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.83−7.38(m,5H),
7.01(dd,J=8,8Hz,2H),2.05−1.88(m,1H),0.95−0.86(m,4H)。
MS(ESI)[M+H+]:425
化合物53は、化合物9の調製について説明したように、23dおよび対応する酸塩化物から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.56(s,1H),8.55(d,J=6.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(bd,J=6.9Hz,1H),7.62−7.54(m,2H),7.46(d,J=5.1Hz,1H),
2.53(s,3H),2.11−2.02(m,1H),1.00−0.94(m,4H)。
MS(ESI)[M+H+]:404
10%Pd/C(10.0mg)を、化合物27(21.0mg、0.05mmol)のエタノール(2.0mL)溶液に加えた。混合物を水素1気圧下で一晩撹拌した。混合物をシリカの短いプラグを通して濾過し、白色固体として化合物54
(19.4mg、92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.64(d,J=5.7Hz,2H),7.56−7.46(m,1H),7.38(d,J=5.7Hz,2H),
7.04(t,J=8.5Hz,2H)。
MS(ESl)[M+H+]:332
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.50−7.40(m,1H),
7.00(dd,J=8,8Hz,2H),6.92−6.84(m,3H),3.79(s,6H),2.04(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:391
化合物56は、2当量のブロミンを用いた以外は、化合物55の調製について説明したように同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)塩化アセチルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.53−7.42(m,1H),
7.11(s,1H),7.00(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),6.77(s,1H),6.04(s,2H),1.85(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:455
EtOH(2.0mL)中に化合物56(50mg)および10%Pd/C
(10mg)の混合物を、水素ガスの雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセリットの短いプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物57(37mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.60−7.50(m,1H),
7.08(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),6.93(d,J=7.8Hz,
1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.06(s,2H),2.54(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:374
DMF(2.0mL)中に化合物56(80mg、0.18mmol)、シアン化亜鉛(26mg、0.22mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.0mg、0.017mmol)の脱ガス混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和NaHCO3溶液、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物58(55mg)を提供した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.52−7.44(m,1H),
7.02(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),6.87(s,1H),6.12(s,2H),2.19(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:400
化合物59は、化合物22aの調製について説明したように同様の方法で、かつ、化合物56の調製について説明したようにさらに修正して、2−(チオフェン−2−イル)酢酸から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.53−7.43(m,1H),
7.03(d,J=3.9Hz,1H),6.98(dd,J=8,8Hz,2H),
6.84(d,J=3.9Hz,1H),2.03(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:417
化合物60は、化合物57の調製について説明したように化合物59から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.59−7.51(m,1H),
7.47(d,J=5.1Hz,1H),7.22−7.08(m,4H),2.54(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:337
化合物61は、23の調製について説明したように同様の方法で(化合物34の調製を参照)、化合物56の調製について説明したようにさらに修正し、かつ、3当量のブロミンを用いた以外は、3−(チオフェン−2−イル)酢酸から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.52−7.42(m,1H),
7.00(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),6.89(s,1H),1.86(S,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:495
化合物62は、化合物57の調製について説明したように化合物61から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.62−7.53(m,2H),
7.49(s,1H),7.11(dd,J=8.7,8.4Hz,2H),2.62(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:337
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.52(s,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),7.76(dd,J=1.5,8Hz,1H),
7.07(d,J=8Hz,1H),6.18−5.84(m,1H),
5.36−5.16(m,2H),4.75(d,J=6Hz,2H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.58(d,J=8Hz,1H),7.57(s,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),5.92(tdd,
J=5.4,10.5,17Hz,1H),5.31(d,J=17Hz,1H),
5.23(d,J=10.5Hz,1H),4.58(d,J=5.4,2H),
3.70(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:359
(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し(塩化メチレンで溶出)、化合物63(2.21g、79%収率)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.07(bs,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.56−7.46(m,1H),7.07−7.01(m,3H),5.94(tdd,J=5.4,10,
17Hz,1H),5.32(d,J=17Hz,1H),5.26(d,J=10Hz,1H),4.61(d,J=5.4,2H),3.71(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:499
3Mメチルマグネシウムブロミドのエーテル(4.00mL、12.0mmol)溶液を、化合物63(1.00g、2.00mmol)の−78℃の溶液に加えた。混合物を徐々に室温に温めた。室温で30分後、混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Clを加えて急冷し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(6.00mL)に溶解し、40℃に2時間加熱し、濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、表題の化合物64を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.60−7.40(m,3H),
7.05−6.95(m,3H),6.00(ddt,J=15.0,10.5,5.1、1H),5.35(d,J=15.0Hz,1H),5.28(d,J=10.5Hz,1H),5.13(bs,1H),4.99(bs,1H),4.65(d,J=5.1Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:481
NaOH(50mg)を、2mLのMeOH中に化合物63(30mg、
0.06mmol)の溶液に加えた。溶液を30分間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣を4mLのDMFおよび1mLの水に溶解した。混合物を150℃に16時間加熱した。混合物を20mLのEt2Oで希釈し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカで精製し(ヘキサン中に10−50%の酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物65(7.9mg、30%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.65(s,1H),7.50(m,2H),7.10−7.00(m,4H),6.12(m,1H),5.44(d,J=16.0Hz,1H),5.36(d,J=10.4Hz,1H),4.75(d,J=5.3Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:441。
2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボン酸
NaOH(400mg、10mmol)を、化合物35(884mg、2mmol)の20mLのMeOH溶液に加えた。溶液を1時間加熱還流し、室温に冷却した。反応物を2N HClで中和し、Et2Oで抽出した。複合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。Et2Oからの再結晶により、白色固体として化合物66(810mg、95%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.71(1H),7.69(d,
J=8.0Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),6.78(t,J=8.2Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:429。
2,6−ジフルオロ−N−(4−ホルミル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド
デス−マーチンペルヨージナン(127mg、0.3mmol)を、2mLの
CH2Cl2中に化合物39(100mg、0.24mmol)の溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し、室温に温めた。反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中に1〜5%MeOH)、白色固体として化合物67(93mg、94%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.72(s,1H),7.80(s,1H),7.80−7.64(m,3H),7.52(m,1H),7.05(t,J=8.2Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:413。
MeMgBr(1.0MのTHF溶液、1.2mL)を、化合物35(100mg、0.24mmol)の5mLのEt2O溶液に0℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、10mLのH2Oで急冷した。溶液をEt2Oで抽出した。複合抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜70%EtOAc)、白色固体として化合物68(91mg、91%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.5(brs,1H,NH),
7.68−7.45(m,5H),7.02(t,J=8.2Hz,2H),4.22(brs,1H,OH),1.33(s,6H)。
MS(ESI)[M+H+]:443。
0.2mLのTFAを、化合物68(22mg、0.05mmol)の5mLのトルエン溶液に滴下した。混合物を30分間加熱還流した。室温に冷却後、反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜20%EtOAc)、白色固体として化合物68a(20mg、95%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.72(s,1H),
7.65−7.40(m,4H),7.00(t,J=8.0Hz,2H),5.08(brs,1H),5.06(t,1H),1.85(s,3H)
MS(ESI)[M+H+]:425。
5%Pd/C(50mg)を、化合物68a(63.6mg、0.15mmol)のEtOAc(2.0mL)溶液に加えた。混合物を室温で、水素1気圧下で2時間撹拌した。混合物をシリカの短いプラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜70%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物69(46mg、72%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.61(1H,s),
7.63−7.46(m,4H),7.06(t,J=8.0Hz,2H),3.13(m,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。
MS(ESI)[M+H+]:427。
SOCl2(0.4mmol)およびNEt3(0.5mmol)を、
化合物39(123mg、0.3mmol)の5mLのCH2Cl2溶液に室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を10mLの水で処理し、CH2Cl2で抽出した。複合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し(ヘキサン中に5〜50%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物70(114mg、88%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.60(brs,1H),7.79(s,1H),7.75−7.59(m,3H),7.57−7.48(m,1H),
7.04(t,J=8.5Hz,2H),4.54(s,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:433。
NH(Me)2(40%水溶液、0.1mL)およびNEt3(0.1ml)を、化合物70(50mg、0.12mmol)の5mLのTHF溶液に室温で加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を5mLの水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し(ヘキサン中に5〜100%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物71(44mg、84%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.91(s,1H),
7.71−7.45(m,4H),7.04(t,J=8.5Hz,2H),3.38(s,2H),2.24(s,6H)。
MS(ESI)[M+H+]:442。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(60mg、0.9mmol)およびピリジン
(0.5mL)を、化合物67(180mg、0.44mmol)の3mLのEtOH溶液に加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を20mLのCH2Cl2で希釈し、溶液を10mLの水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し(ヘキサン中に5〜100%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物72(98mg、52%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.02(brs,1H),
7.71−7.54(m,4H),7.35−7.25(m,1H),6.78(t,J=8.0Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:428。
2−クロロ−1−メチルピリジウムヨージド(128mg、0.5mmol)およびNEt3(0.1mL)を、化合物72(90mg、0.21mmol)の10mLのCH2Cl2溶液に加えた。溶液を室温で2.5時間撹拌した。溶液を飽和NH4Clで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカで精製し
(CH2Cl2中に1%MeOHで溶出)、白色固体として化合物73(74mg、86%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.59(brs,1H,NH),
7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.75−7.53(m,3H),7.11(t,J=8.5Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:410。
化合物74は、化合物68の調製について説明したのと同様に化合物67および
MeMgBrから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.90(brs,1H,NH),
7.68−7.54(m,4H),7.53−7.44(m,1H),7.02(t,J=8.2Hz,2H),4.91(q,J=6.6Hz,1H),1.57(d,
J=6.6Hz,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:429。
化合物75は、化合物68aの調製について説明したのと同様に化合物74から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.70(s,1H),
7.65−7.44(m,4H),7.05(t,J=8.0Hz,2H),6.61(dd,J=10.7,17.0Hz,1H),6.02(dd,J=1.7,
17.0Hz,1H),5.36(dd,J=1.7,10.7Hz,1H)。
MS(ESI)[M+H+]:411。
トシルメチルイソシアニド(35mg、0.18mmol)、続いて、乾燥炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)を、化合物67(62mg、0.15mmol)の5mLの乾燥メタノール溶液に加えた。反応混合物を65℃に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインでそれぞれ洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜50%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物76(49mg、72%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.97(brs,1H,NH),7.74−7.51(m,4H),7.73(s,1H),7.46(m,1H),
7.16(s,1H),6.99(t,J=8.2Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:452。
エチレンジアミン(0.55mmol)を、アルデヒド化合物67(206mg、0.5mmol)の10mLの乾燥CH2Cl2溶液に加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、NBS(100mg、0.55mmol)を混合物に加え、得られた溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を10%NaOH水溶液で処理した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中に5〜15%MeOHで溶出)、遊離塩基を得た。
Et2O中のHCLによる処理で、白色固体として化合物77(165mg、73%)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:453。
40%グリオキサールおよび水酸化アンモニウム(MeOH中に2.0M、3mL)の水(0.2mL)溶液を、アルデヒド化合物67(412mg、1mmol)の0℃の2mLのMeOH溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性Al2O3のカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチルで溶出)、無色固体を得た。Et2O中のHClによる処理で、白色固体として塩の化合物78(242mg、50%)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:451。
化合物79は、1−メチル−1−トシルエチルイソシアニドを用いて、化合物76の調製について説明したのと同様に化合物67から調製した。
MS(ESI)[M+H+]:482。
HOAc(0.15mL)を、化合物67(206mg、0.5mmol)およびMeNH2(MeOH中に2.0M、1.25mL)の10mLのEtOH溶液に加えた。溶液を還流下で2時間加熱し、室温に冷却した。溶液をトシルメチルイソシアニド(0.75mmol)およびK2CO3(2mmol)で処理した。混合物を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび1N NaOH水溶液間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中にMeOHで溶出)、黄色固体として化合物80(125mg、54%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.60−7.53(m,2H),
7.51−7.43(m,4H),7.03(t,J=8.2Hz,2H),6.88(s,1H),3.50(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:465。
2−アセトアミドアクリル酸(65mg、0.5mmol)を、アルデヒド化合物67(123mg、0.3mmol)の1.5mLのピリジン溶液に加えた。溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をCH2Cl2で溶解し、飽和NH4Cl溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜100%酢酸エチルで溶出)、黄色固体として化合物81(103mg、72%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.3(brs,1H,NH),
7.67(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,
J=7.8Hz,2H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.49(m,1H),7.04(t,J=8.3Hz,2H),2.36(s,3H),1.98(s,3H)。
MS(ESI)[MH−H+]:480。
アルデヒド化合物67(206mg、0.5mmol)、酢酸アンモニウム(300mg、3mmol)、およびニトロエタン(2mL)の2mLのHOAc溶液をN2下で48時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、1N NaOHで塩基性化し、Et2Oで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜100%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物82(79mg、34%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 11.0(brs,1H,NH),
7.82(s,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.68(d,
J=7.7Hz),7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.49−7.39(m,1H),6.96(t,J=8.5Hz,2H),2.55(s,3H)。
MS(ESI)[MH+H+]:467。
n−BuLi(ヘキサン中に2.0M、1.1mL)を、10mLの無水THF中の2−ブロモピリジン(2mmol)の撹拌溶液にN2下、78℃で加えた。5分後、反応物をアルデヒド化合物67(62mg、0.15mmol)の2mLのTHF溶液で処理した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、室温に1時間かけて温めた。反応物を水で急冷し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜100%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物83(57mg、77%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.2(brs,1H,NH),
8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,
J=7.4Hz,1H),7.67−7.38(m、5H),7.19−7.10(m,2H),6.98(t,J=8.2Hz,2H),5.86(s,1H)。
MS(ESI)[M+H+]:492。
デス−マーチンペルヨージナート(Dess−Martin periodinate)(22mg、0.05mmol)を、化合物74(22mg、0.05mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜70%酢酸エチルで溶出)、白色固体として化合物84(17.5mg、82%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.82(s,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.57−7.52(m,2H),7.08(t,J=8.5Hz,2H),2.53(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:452。
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(125mg、0.33mmol)を、THF(10mL)中に化合物84(132mg、0.33mmol)の0℃の溶液に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、氷を加えて急冷し、塩化メチレンで抽出した。複合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し(塩化メチレンで溶出)、白色固体として化合物85(128mg、85%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.90(brs,1H,NH),7.83(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,
J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),58−7.48(m,1H),7.06(t,J=8.5Hz,1H),4.57(s,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:507,505。
エタンチオアミド(0.2mmol)を、化合物85(51mg、0.1mmol)の5mLのEtOH溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液をNaHCO3の飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)により、黄色固体として化合物86(41mg、86%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 11.1(brs,1H,NH),
7.68(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,
J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.00(s,1H),6.89(t,J=8.2Hz,2H),2.67(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:482。
化合物87は、化合物86の調製について説明したのと同様に化合物85およびチオ尿素から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.74(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),753(t,
J=8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.06(t,J=8.3Hz,2H),6.29(s,1H)。
MS(ESI)[M+H+]:483。
化合物88は、化合物86の調製について説明したのと同様に化合物85およびチオオキサム酸エチルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.78(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),754(t,
J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(m,1H),7.03(t,J=8.3Hz,2H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:540。
エタノールアミン(153mg、0.25mmol)およびNEt3(0.1mL)の溶液を、5mLのCH2Cl2中に酸塩化物69a(100mg、0.22mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をCH2Cl2および2N
HCl間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を5mLのCHCl3に溶解した。塩化チオニル(0.2mL)を溶液に加えた。混合物を1時間加熱還流し、冷却し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を5mLのTHFに溶解した。NaH(鉱油中に60%、15mg)を溶液に室温で加えた。混合物を50℃で、30分間撹拌し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。複合有機層を乾燥させ
(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜100%酢酸エチルで溶出)、黄色固体として化合物89(33mg、32%)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:454。
THFに溶解した。0.5mLのオルトギ酸トリエチルを溶液に加えた。混合物を還流下で4時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜100%酢酸エチル)、白色固体として化合物90(24mg、21%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.25(bs,1H,NH)、
8.36(s,1H),7.83(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),
7.53(m,1H),7.06(t,J=8.3Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:453。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.8(brs,1H,NH),
7.83(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,
J=8.0Hz,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.52(brs,1H),7.45(m,1H),7.11(brs,1H),7.96(t,J=8.3Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:452。
(29mg、28%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.88(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.53(m,1H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),2.40(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:467。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.2(brs,1H),7.70(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.02(t,J=8.5Hz,2H),3.48(s,3H),3.20(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:472。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.60(s,1H,NH),
7.80(s,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.67(d,
J=7.7Hz,1H),7.59−7.50(m,2H),7.08(t,J=8.5Hz,2H),2.97(q,J=7.0Hz,2H),1.11(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:441。
エタンチオアミド(0.2mmol)を、75a(52mg、0.1mmol)の3mLのEtOH溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで溶解した。溶液をNaHCO3の飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に10〜70%酢酸エチルで溶出)により、化合物95(40mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.40(brs,1H),
7.54−7.42(m,5H),7.02(t,J=8.5Hz,2H),2.65(s,3H),1.90(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:496。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.86(brs,1H,NH),
7.58−7.42(m,5H),7.06(t,J=8.5Hz,2H)、4.45(q,J=7.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:554。
NH3の0℃のMeOH溶液に滴下した。混合物を室温で10分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をシリカで精製し、表題の化合物97(11.0mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.81−7.75(m,2H),
7.60−7.43(m,2H),6.94(dd,J=8,8Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:428
MS(ESI)[M+H+]:544
MS(ESI)[M+H+]:437
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.80(s,1H),
7.75−7.68(m,2H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),
7.58−7.46(m,1H),7.07(dd,J=8,8Hz,2H),6.91(d,J=2,1H),5.87(d,J=2Hz,1H)。
MS(ESI)[M+H+]:451
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.67−7.00(m,7H),
6.16(bs,1H),3.72(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:465
化合物66(500mg、1.17mmol)、t−BuOH(173mg、2.37mmol)、およびトリエチルアミン(355mg、3.51mmol)のTHF(6.0mL)室温溶液に加えた。混合物を60℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2およびTFA(5.0mL)の1:1混合物に溶解した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、表記の化合物102(280mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:400
0.10mmol)およびCu粉末(40.0mg、0.68mmol)の0℃の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、徐々に室温に温め、その後、60℃に一晩加熱した。氷を加えた。得られた混合物をCH2Cl2(2X)で抽出した。複合抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物103(12.0mg)を得た。
1H NMR(30OMHz,CDCl3) δ 10.06(s,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J=7.5,1H),7.65−7.50(m,3H),7.07(dd,J=8.7,8.7Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:419
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.12(s,1H),7.96(d,J=7.6,1H),7.66−7.43(m,3H),7.04(dd,
J=8,8Hz,2H),3.26(s,1H)。
MS(ESI)[M+H+]:409
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(5−(トリメチルシリル)イソオキサゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド
NaHCO3(84mg、1.0mmol)、トリメチルシリルアセチレン
(0.50mL、3.60mmol)、およびN−クロロスクシンイミド(134mg、1.00mmol)を、混合物に順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物105(110mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.77−7.48(m,5H),
7.02(dd,J=8,8Hz,2H),6.39(s,1H),0.29(s,9H)。
MS(ESI)[M+H+]:524
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.33(bs,1H),7.77−7.45(m,5H),7.02(dd,J=8.4,9.0Hz,2H),6.23(s,1H)。
MS(ESI)[M+H+]:452
CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、87a(475mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:266
Br2(288mg、1.80mmol)を、CH2Cl2(20.0mL)中に87a(475mg、1.79mmol)の0℃の溶液に加えた。混合物を0℃で30分間、その後、室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を減圧下で除去した。残渣をエタノール(10.0mL)に溶解した。チオ尿素(304mg、4.00mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、87b(450mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:322
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.53(bs,1H),7.65(s,1H),7.62−7.55(m,3H),7.48−7.37(m,3H),
7.20−7.16(m,1H),7.01−6.92(m,2H)。
MS(ESI)[M+H+]:462
MS(ESI)[M+H+]:476
MS(ESI)[M+H+]:521
MS(ESI)[M+H+]:504
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD) δ 8.87(s,1H),8.88(d,J=6.1Hz,1H),8.12(d,J=6.1Hz,1H),
7.79−7.41(m,4H),3.79(s,3H),2.71(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:422。
1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 8.59−8.56(m,2H),
7.88−7.61(m,5H),2.50(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:408。
化合物113は、化合物63の調製について説明したように3−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 11.3(brs,1H,NH),
7.45(m,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.08−6.90(m、5H),3.81(s,3H),3.64(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:405。
化合物114は、化合物63の調製について説明したようにメチル3−ホルミルベンゾエートから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 11.0(brs,1H,NH),
8.19(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,
J=8.0Hz,1H),7.55−7.45(m,2H),7.02(t,J=8.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:433。
5.0mmol)、およびK2CO3(0.8g)の20mLのMeOH溶液を5時間還流撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルの精製により、白色固体としてN−(5−アセチル−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド(1.0g、71%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.86(brs,1H,NH),
7.58−7.42(m,5H),7.06(t,J=8.5Hz,2H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:297。
MS(ESI)[M+H+]:377,375。
チオオキサム酸エチル(53mg、0.4mmol)を、96a(76mg、0.2mmol)の5mLのEtOH溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中に10〜70%酢酸エチルで溶出)、黄色固体として化合物114a(49mg、60%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 11.5(brs,1H,NH),
7.46(s,1H),7.45(m,1H),6.97(t,J=8.5Hz,2H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.46(t,
J=7.2Hz,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:410。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.50−7.40(m,1H),
7.02(s,1H),6.96(t,J=8.5Hz,2H),2.75(s,3H),2.12(s,3H)。
MS(ESI)[M+H+]:352。
MS(ESI)[M+H+]:385
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(br,1H),8.17(s,1H),8.1(m,1H),7.76(s,1H),7.4(m,2H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J=8),2.60(s,3H);ESMS
C20H13F2N3O2Sに対する計算値:397.1;測定値:398.2(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(br,1H),8.1(m,2H),7.6(m,2H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8),
3.96(s,3H),2.57(s,3H);ESMS C19H14F2N2O3Sに対する計算値:388.1;測定値:389.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(br,1H),8.53(s,1H),8.21(s,1H),8.1(m,1H),7.6(m,2H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8),2.60(s,3H);ESMS
C19H12F2N4O2Sに対する計算値:398.1;測定値:399.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(br,1H),7.7(m,3H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8),2.38(s,3H);
ESMS C18H10ClF5N2OSに対する計算値:432.0;測定値:433.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)9.1(br,1H),8.5(d,1H,J=5),8.43(s,1H),8.3(d,1H,J=5),7.7(m,2H),7.5(m,2H),2.54(s,3H),2.38(s,3H);ESMS
C18H14F3N3OSに対する計算値:377.1;測定値:378.2(M+H)+。
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.4(m,2H),8.1(d,1H,J=8),7.74(s,1H),7.4(m,2H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J=8),2.67(s,3H);ESMS C20H13F2N3O2Sに対する計算値:397.1;測定値:398.2(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.45(s,1H),8.0(d,1H,J=2),8.0(m,1H),7.9(d,1H,J=3),7.3−7.4(m,4H),7.0(t,2H,J=8),2.67(s,3H);ESMS
C20H13F2N3OS2に対する計算値:413.1;測定値:414.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.38(s,1H),8.29(s,1H),8.1(d,1H,J=8),7.8(d,1H,J=8),7.6(m,1H),7.4(br,1H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8);ESMS C17H9F5N2OSに対する計算値:384.0;測定値:385.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(m,1H),8.40(s,1H),8.2(m,1H),8.1(m,1H),7.78(s,1H),7.6(t,1H,J=8),7.4(br,1H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J=8);ESMS C19H11F2N3O2Sに対する計算値:383.1;測定値:
384.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.9(d,1H,J=2),8.49(s,1H),8.1(m,1H),7.9(d,1H,J=3),7.6(d,1H,J=8),7.4(d,1H,J=3),7.3(br,1H),7.2(m,1H),7.0(t,2H,J=8);ESMS C19H10ClF2N3OS2に対する計算値:
433.0;測定値:434.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.7(d,1H,J=3),8.42(s,1H),8.2(d,1H,J=3),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J=8),4.19(s,3H);ESMS C16H10ClF2N3O2Sに対する計算値:381.0;測定値:382.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.49(s,1H),8.33(s,1H),7.69(s,1H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J=8),
3.99(s,3H);ESMS C16H10ClF2N3O2Sに対する計算値:
381.0;測定値:382.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.5(m,3H),8.1(d,1H,J=8),7.5(d,1H,J=8),7.4(br,1H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8),2.71(s,3H);ESMS C19H12F2N4O2Sに対する計算値:398.1;測定値:399.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.7(br,1H),8.14(s,1H),7.8(m,1H),7.7(m,2H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8);ESMS C17H8ClF5N2OSに対する計算値:418.0;測定値;419.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(br,1H),8.15(s,1H),7.6−7.9(m,4H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8);ESMS C17H9F5N2OSに対する計算値:384.0;測定値:385.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(br,1H),8.3(m,1H),8.19(s,1H),8.1(m,1H),7.78(s,1H),7.7(m,1H),7.6(t,1H,J=8),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J=8);ESMS C19H11F2N3O2Sに対する計算値:383.1;測定値:
384.1(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(m,2H),8.39(s,1H),7.4−8.0(m,6H),7.2(s,1H),2.40(s,3H),
2.16(s,3H);ESMS C20H16N4O2Sに対する計算値:376.1;測定値:377.3(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3) δ (ppm)8.6(m,2H),8.40(s,1H),7.9(m,1H),7.8(m,3H),7.6(m,1H),7.3(m,2H),2.40(s,3H),2.15(s,3H);ESMS C20H16N4OS2に対する計算値:392.1;測定値:393.3(M+H)+。
−NHC(S)−または−C(S)NH−リンカーを有する化合物をラネーニッケルと接触させることにより調製できる。あるいは、—CH2−NH−または−NH−CH2−リンカーを有する本発明の化合物は、−C(O)−NH−または−NH−C(O)−リンカーをそれぞれ有する化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製できる。あるいは、−NHCH2−リンカーを有する化合物は、アルデヒド(f)をアミン(XX)と反応させ、続いて、スキームVIaに示すようにシフト塩基を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製できる(2004年7月22日に出願された米国特許出願第10/897,681号を参照されたい。当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする)。
スキームVIa
ジャーカット細胞を96ウェルプレート(1%FBS培地でウェルあたり50万個の細胞)に置き、その後、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。10分後、細胞はPHA(最終濃度2.5μg/mL)で活性化され、CO2下、37℃で20時間インキュベートした。最終容量は200μLであった。インキュベーション後、細胞を遠心分離機にかけ、浮遊物を回収し、IL−2産生に対するアッセイ分析前に−70℃で保存した。市販のELISAキット(IL−2 Eli−pair、Diaclone
Research、ブザンソン、フランス)を用いてIL−2の産生を検出し、ここから用量反応曲線を得た。非刺激コントロールに対して刺激を阻害した後、IC50値を最大IL−2産生の50%での濃度として算出した。
一般に、全細胞パッチクランプ法は、Icracを媒介するチャネル上の本発明の化合物の効果を検査するのに使用する。かかる実験において、ベースライン測定をパッチした細胞に対して確立する。その後、試験する化合物を外液中の細胞に潅流させ(またはパフさせ)、Icrac上の化合物の効果を測定する。Icracを調節する(例えば、阻害する)化合物は、CRACイオンチャネル活性の調節に対し本発明で有用な化合物である。
(細胞)
ラット好塩基球性白血病細胞(RBL−2H3)を、95%エア/5%CO2の雰囲気中、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM培地で成長させた。使用1〜3日前に、細胞をガラスカバースリップ上でシードした。
個々の細胞の膜電流を、EPC10(HEKA Electronik、ラムブレヒト、ドイツ)によるパッチクランプ法の全細胞構成を用いて記録した。電極(2〜5MΩの抵抗)を、ホウケイ酸ガラス毛細管(Sutter Instruments、
Novato、Ca)から構築した。記録は室温で行った。
Cs−グルタミン酸塩 120mM;CsCl 20mM;CsBAPTA
10mM;CsHEPES 10mM;NaCl 8mM;MgCl2 1mM;IP3 0.02mMを含み;CsOHで調整したpH=7.4の細胞内ピペット溶液。溶液は氷上で保持し、実験を行う前まで遮光状態にした。
NaCl 138mM;NaHEPES 10mM;CsCl 10mM;CaCl2 10mM;グルコース 5.5mM;KCl 5.4mM;KH2PO4 0.4mM;
Na2HPO4・H2O 0.3mMを含み、NaOHで調整したpH=7.4の細胞外溶液。
各化合物は、DMSOを用いて10mMストック溶液から順次希釈した。最終DMSO濃度は0.1%で常に保持した。
ICRAC電流を50msecプロトコルを用いて2秒ごとに監視した。ここで、電圧は、−100mV〜+100mVにランプした。膜電位は、試験ランプ間で0mVに保持した。一般的な実験において、ピークの内向き電流は50〜100秒以内に発生する。いったんICRAC電流が安定化されると、細胞を細胞外溶液中の試験化合物と潅流させた。実験の終わりに、残りのICRAC電流はその後、電流をまだ阻害できることを確かめるため、コントロール化合物(SKF96365、10μM)でチャレンジした。
ICRAC電流レベルは、MATLABを用いたオフライン分析で、−80mVのランプ電圧で内向き電流振幅を測定することにより決定した。各濃度に対するICRAC電流阻害は、同一細胞からの実験の初めのピーク振幅を用いて算出した。各化合物に対するIC50値およびヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒルの式にフィッティングすることにより推定した。
(細胞)
ジャーカットT細胞は、ガラスカバースリップ上で成長させ、記録チャンバに移し、以下の組成:NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、
CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、グルコース 10mM、
HEPES・NaOH 10mM、pH 7.2の標準修正リンゲル溶液中に保持する。
外液は、10mM CaNaR、11.5mMグルコース、および種々の濃度の試験化合物を含む。
標準細胞内ピペット溶液は:Cs−グルタミン酸塩 145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mM、CsOHで調節した
pH7.2を含む。溶液には、[Ca2+]iを100〜150nMの安静レベルに緩衝するため、10mM Cs−BAPTAおよび4.3〜5.3mM CaCl2の混合物を補充する。
パッチクランプ実験を21〜25℃で密封全細胞構成で行う。高分解能の電流記録は、コンピューターベースのパッチクランプ増幅装置(EPC−9、HEKA、ラムブレヒト、ドイツ)により取得する。Sylgard(登録商標)−被覆パッチピペットは、標準細胞内液で満たした後、2〜4MΩ間の抵抗を有する。全細胞構成の確立直後に、−100〜+100mVの範囲にわたり持続時間50msのランプ電圧を、300〜400秒間、0.5Hzの周期で0mVの保持電位から供給する。全ての電圧を外液および内液間10mVの液界電位に対し補正する。電流を2.3kHzでフィルタリングし、100μs間隔でデジタル化する。容量性電流および直列抵抗を、EPC−9の自動キャパシタンス補償を用いて各ランプ電圧の前に決定し、補正する。
ICRAC(通常、1〜3)の活性化前の一番初めのランプは、2kHzでデジタル的にフィルタリングし、プールし、全てのその後の電流記録のリークサブトラクション用に使用する。内向き電流の低分解能の時間的推移は、−80mVまたは選択した電圧で電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から取り出す。
(一次T細胞の調製)
一次T細胞は、2mLの全血に100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮カクテルを添加することでヒト全血試料から得られる。混合物を室温で20分間インキュベートし、その後、2%FBSを含有する等量のPBSで希釈する。混合物をRosetteSep(登録商標)DM−L密度培地の上部に層状にし、その後、室温で、1200gで20分間遠心分離機にかける。濃縮T細胞は、血漿/密度培地界面から回収し、その後、2%FBSを含有するPBSで2回洗浄し、RBL細胞に対する記載の手順に従ってパッチクランプ実験で用いる。
末梢血単核細胞(PBMCs)を、本発明の化合物またはサイトカイン産生の公知の阻害剤であるサイクロスポリンA(CsA)の種々の濃度の存在下で、フィトヘムアグルチニン(PHA)で刺激する。サイトカイン産生は、製造業者指示に従って市販のヒト
ELISAアッセイキット(Cell Science, Inc.から)を用いて測定する。
本発明の化合物は、一次ヒトPBM細胞におけるIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、INF−γ、およびTNF−αの強力な阻害剤であると予想される。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるIL−10を阻害しないと予想される。
(手順):
アッセイを行う前日に、96ウェルプレートでコンフルエント状態に成長させたRBL細胞を、37℃で少なくとも2時間インキュベートする。各ウェルの培地を、
2μLg/mLの抗DNP IgEを含有する100μLのフレッシュな培地に交換する。
翌日、細胞をPRS(2.6mMグルコースおよび0.1%BSA)で1回洗浄し、
160μLのPRSを各ウェルに添加する。試験化合物を20μL溶液のウェルに10Xの所望の濃度で添加し、37℃で20〜40分間インキュベートする。20μLの10Xマウス抗IgE(10μL/mL)を添加する。最大脱顆粒は、抗IgEの添加後、15〜40分の間に発生する。
本発明の化合物は、脱顆粒を阻害すると予想される。
(T細胞単離):
ヘパリン化全血(2ブタ、1ヒト)の20mlアリコートを、フィコール・ハイパックにて密度勾配遠心分離にかける。リンパ球および単球を含有する末梢血単核細胞
(PBMCs)を表すバフィコート層を1回洗浄し、12mlの不完全RPMI
1640で再懸濁し、その後、ゼラチン被覆したT75培養用フラスコに1時間、37℃で置く。単球を欠失した末梢血リンパ球(PBLs)を表す非接着細胞を、完全RPMI培地で再懸濁し、温かな培地で平衡化している緩く充填された活性ナイロンウールカラムに置く。37℃で1時間後、非接着T細胞集団を、追加の培地を有するカラムを洗浄することにより溶出する。T細胞調製物を遠心分離機にかけ、5mlの不完全RPMI中で再懸濁し、血球計を用いてカウントする。
各T細胞調製物のアリコートをCalcien AM(TefLabs)で標識し、
1.83mM CaCl2および0.8mM MgCl2含有し、pH7.4(HHBSS)のHEPES緩衝ハンクス液中で2.4×106/mlの濃度で懸濁する。次いで、0、20nM、200nM、または2000nMの化合物1あるいは20nM EDTAを含有する等量のHHBSSを加え、細胞を37℃で30分間インキュベートする。細胞懸濁液(60,000個の細胞)の50μlアリコートを、HHBSS中に10
ng/ml MIP−1αを含有するウェルの上に固定されているNeuroprobe ChemoTx 96ウェル走化性ユニットの膜(細孔径5μm)上に置く。T細胞を37℃で2時間移動させた後、膜の上面(apical surface)を拭き、細胞を全て取り除く。走化性ユニットをその後、CytoFlour 4000
(PerSeptive BioSystems)に置き、各ウェルの蛍光を測定する(励起および発光波長はそれぞれ、450および530nm)。各ウェル内の移動細胞の数は、膜に固定する前に走化性ユニットの下部のウェルに置いた標識細胞の順次倍数希釈による蛍光の測定から生成された標準曲線から決定する。
Claims (137)
- 式(I)で表される化合物:
Yは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R’1は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり、但し、R’1はピラゾリルでなく;
XおよびX’はそれぞれ独立して、CH、CZ、またはNであり;但し、XまたはX’の少なくとも1つはNであり;
Lはリンカーであり;
Zは置換基である。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)(CH2)q−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、−N=CR−、
−CR=N−、−NR−NR−C(O)−、−CH=CH−、−C≡C−、
NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Rがそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R6がそれぞれ、−Hまたはアルキルであり;
R7がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
qが1〜6の整数である請求項1に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、または−C(O)−NR−
である請求項1に記載の化合物。 - Lが−NH−C(O)−である請求項3に記載の化合物。
- Yが随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- Yが随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項5に記載の化合物。
- Yが1〜2つの置換基で置換される請求項6に記載の化合物。
- 前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項7に記載の化合物。
- R’1が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項1に記載の化合物。
- R’1が1〜2つの置換基で置換される請求項9に記載の化合物。
- 前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり;
R4がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである請求項10に記載の化合物。 - XがNである請求項1に記載の化合物。
- X’がNである請求項12に記載の化合物。
- X’がCHまたはCZである請求項12に記載の化合物。
- X’がNである請求項1に記載の化合物。
- XがNである請求項15に記載の化合物。
- XがCHまたはCZである請求項15に記載の化合物。
- X’がNであり;
XがCZであり;
Zが随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
pが0、1、または2である請求項1に記載の化合物。 - R1が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり;Yが随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項18に記載の化合物。
- Yが1〜2つの置換基で置換され;前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項19に記載の化合物。
- R’1が1〜2つの置換基で置換され;前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである請求項20に記載の化合物。
- Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、または
−C(O)−NR−であり;
Rがそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R6がそれぞれ、Hまたはアルキルであり;
R7がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである請求項21に記載の化合物。 - Lが−NHC(O)−である請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が式(III)で表され:
X2がCHまたはCZ2であり;
L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、
−NR−NR−C(O)−、−N=CR−、−CR=N−、−CH=CH−、−C≡C−、
NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Y1が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり;
Z2およびZ4がそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、
−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、
−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Rがそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
R6がそれぞれ、Hまたはアルキルであり;
R7がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
mが0、1、2、3、または4であり;
pが0、1、または2である請求項1に記載の化合物。 - Z2およびZ4がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、
−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり;mが0または1である請求項24に記載の化合物。 - L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、または
−C(O)−NR−である請求項24に記載の化合物。 - L1が−NHC(O)−である請求項26に記載の化合物。
- Z4がハロ、低級アルキル、モルホリニル、またはシアノであり;mが1である請求項27に記載の化合物。
- mが0である請求項27に記載の化合物。
- Z2が低級アルキルである請求項28または請求項29に記載の化合物。
- 式(II)で表される化合物:
Y’は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
L’は−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、−CH=CH−、
−C≡C−、NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、Hまたはアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、−H、低級アルキル、−CH2CH2OH、または
(CH2)3NMeであり;
Z1は−H、ハロ、またはハロ、−NH2、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで随意に置換される低級アルキルであり;
Z3は置換基であり、但し、Z3は−S(O)2CH3、−S(O)2Cl、またはS(O)2NR8R8でなく;
tは1〜5の整数であり;
但し、Z3がメトキシである場合、Y’は置換ナフタレンでなく;
但し、Z3がクロロである場合、Y’は[(ピラジニルオキシ)メチル]フルオロフェニルでなく;
但し、Z3がクロロである場合、Y’はシアノ安息香酸でなく;
但し、L’が−N(CH2CH2CH3)−CH2−である場合、Z3はメトキシでない。 - Y’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項31に記載の化合物。
- Y’が1〜2つの置換基で置換される請求項32に記載の化合物。
- 前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項33に記載の化合物。
- Z3が随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
pが0、1、または2である請求項31に記載の化合物。 - 各Z3が独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり;
tが1または2である請求項35に記載の化合物。 - 各Z3が独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルである請求項36に記載の化合物。
- L’が−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、または−C(S)−NR−である請求項31に記載の化合物。
- L’が−NH−C(O)−である請求項38に記載の化合物。
- L’が−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、
−NRC(O)CH2−、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、
−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、
−NRN=CR6−、−C(NR)−、−CR6=NNR−;−CH=CH−、または
−C≡C−である請求項31に記載の化合物。 - Z1が低級アルキルである請求項31に記載の化合物。
- Y’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項42に記載の化合物。
- Y’が1〜2つの置換基で置換される請求項43に記載の化合物。
- 前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項44に記載の化合物。
- Y’が2,6−ジフルオロフェニルである請求項45に記載の化合物。
- Z5およびZ6がそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、
−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
pが0、1、または2である請求項42に記載の化合物。 - Z5およびZ6がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、
−C(O)OR4、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである請求項47に記載の化合物。 - Z5がハロまたは低級アルコキシである請求項48に記載の化合物。
- Z6がクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(O)CH3、
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルである請求項48に記載の化合物。 - L’が−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、
−NR−C(S)−、または−C(S)−NR−である請求項42に記載の化合物。 - L’が−NH−C(O)−である請求項51に記載の化合物。
- L’が−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、
−NRC(O)CH2−、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、
−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6、
−C(NR)−、−CR6=NNR−;−CH=CH−、または−CºC−である請求項42に記載の化合物。 - Z1が低級アルキルである請求項42に記載の化合物。
- Z1が−Hである請求項42に記載の化合物。
- Y’が1〜2つの置換基で置換されるフェニルまたは1〜2つの置換基で置換されるピリジニルであり、前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロであり;
L’が−NR−C(O)−であり;
Z1が低級アルキルまたは−Hであり;
Z5およびZ6がそれぞれ独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルである請求項42に記載の化合物。 - Z6がクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(O)CH3、
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;
Z7およびZ8がそれぞれ独立して、ハロである請求項57に記載の化合物。 - Z1が低級アルキルまたは−Hである請求項58に記載の化合物。
- L’が−NH−C(O)−である請求項59に記載の化合物。
- Z5がハロまたは低級アルコキシであり;
Z6がクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(O)CH3、
2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;
Z7およびZ8がそれぞれ独立して、ハロである請求項61に記載の化合物。 - Z1が低級アルキルまたは−Hである請求項62に記載の化合物。
- L’が−NH−C(O)−である請求項63に記載の化合物。
- 各Z3が独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、
−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;
Z9が低級アルキルまたはハロであり;
tが1または2である請求項65に記載の化合物。 - Z1が低級アルキルまたは−Hである請求項66に記載の化合物。
- L’が−NH−C(O)−である請求項67に記載の化合物。
- 前記化合物が式(VIII)で表され:
L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、
−NR−NR−C(O)−、−N=CR−、−CR=N−、−CH=CH−、−CºC−、
NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Y’が随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zが置換基であり;
Z10が−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Z11が−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、
ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、
ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Rがそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
R6がそれぞれ、−Hまたはアルキルであり;
R7がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
pが0、1、または2であり;
但し、Zが−OCH3であり、かつ、Z10が−Hである場合、Z11はフラニルでなく;
但し、Zが−CF3であり、かつ、Z10が−Hである場合、Yはブロモフェノールでなく;
但し、Zが−OCH3であり、かつ、Z10が−Hである場合、L1は
−N(n−Pr)−CH2−でなく;
但し、Zが−CF3であり、かつ、Z10が−Hである場合、Z11は−CF3でなく;
但し、Zが−Clであり、かつ、Z10が−Hである場合、Yはシアノ安息香酸でなく;
但し、Zが−OCH3であり、Z10が−OCH3であり、かつ、Z11がメトキシフェニルである場合、Y’はインドールでない請求項1に記載の化合物。 - L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、またはC(O)−NR−
である請求項69に記載の化合物。 - L1が−NH−C(O)−または−C(O)−NH−である請求項70に記載の化合物。
- Y’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項69に記載の化合物。
- Y’が1〜2つの置換基で置換される請求項72に記載の化合物。
- 前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項73に記載の化合物。
- Y’が2,6−ジフルオロフェニルである請求項74に記載の化合物。
- Zがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−OCH3、
−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルである請求項69に記載の化合物。 - Z10が−H、−OR4、ハロ、または随意に置換された低級アルキルである請求項69に記載の化合物。
- Z11が−H、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−C(O)OR4、
−C(O)R4、−C(O)NR1R2、−NR1R2、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項69に記載の化合物。 - L1が−NH−C(O)−または−C(O)−NH−であり;
Y’が2,6−ジフルオロフェニルであり;
Zがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−OCH3、
−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;
Z10が−H、−OCH3、ハロ、またはメチルであり;
Z11が−H、随意に置換された低級アルキル、シクロプロピル、−C(O)OH、
−C(O)CH3、−C(O)OCH3、随意に置換されたオキサゾール−5−イル、随意に置換された1H−イミダゾール−2−イル、または随意に置換された
チアゾール−2−イルである請求項69に記載の化合物。 - 前記化合物が式(IX)で表され:
L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、
−NR−NR−C(O)−、−N=CR−、−CR=N−、−CH=CH−、−C≡C−、
NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Y1が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり;
X3またはX4の一方が−S−であり、他方が−CH−または−CZ−であり;
Zが置換基であり;
Z11が−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Z12が置換基であり;
Rがそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
R6がそれぞれ、−Hまたはアルキルであり;
R7がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
pが0、1、または2であり;
wが0、1、または2であり;
但し、X4が−S−であり、X3が−C(Br)−であり、かつ、Z11が−Hである場合、Y1は(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチルフェニルでなく;
但し、X4が−S−であり、X3が−CH−であり、かつ、Z11が−Hである場合、Y1は無置換フェニルでない請求項1に記載の化合物。 - L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、または
−C(O)−NR−である請求項80に記載の化合物。 - L1が−NH−C(O)−または−C(O)−NH−である請求項81に記載の化合物。
- Y’が2,6−ジフルオロフェニルである請求項82に記載の化合物。
- Z11が−H、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−C(O)OR4、
−C(O)R4、−C(O)NR1R2、−NR1R2、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項83に記載の化合物。 - Z12が随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、
−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、
−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2である請求項84に記載の化合物。 - Z12がハロである請求項85に記載の化合物。
- wが0である請求項84に記載の化合物。
- 前記化合物が式(X)で表され:
L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、
−NR−NR−C(O)−、−N=CR−、−CR=N−、−CH=CH−、−CºC−、
NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Y’が随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
Z11が−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、
ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、
ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Z13が置換基であり:
Rがそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
R6がそれぞれ、−Hまたはアルキルであり;
R7がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
pが0、1、または2であり;
vが0、1、2、または3である請求項1に記載の化合物。 - L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、または
−C(O)−NR−である請求項88に記載の化合物。 - L1が−NH−C(O)−または−C(C)NH−である請求項89に記載の化合物。
- Y’が2,6−ジフルオロフェニルである請求項90に記載の化合物。
- Z11が−H、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−C(O)OR4、
−C(O)R4、−C(O)NR1R2、−NR1R2、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項91に記載の化合物。 - Z13が随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2である請求項92に記載の化合物。 - Z13がハロまたはシアノである請求項93に記載の化合物。
- vが0または1である請求項92に記載の化合物。
- 前記化合物が式(XI)で表され:
L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、
−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、
−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRC(O)CH2−、
−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、
−NRC(S)NR−、NRS(O)2NR−、−NR−CH2−NR−、
−NR−NR−C(O)−、−N=CR−、−CR=N−、−CH=CH−、−C≡C−、
NRN=CR6−、−C(NR)−、または−CR6=NNR−であり;
Y’が随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zが置換基であり;
Z10が−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Z11が−H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、
−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、
−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、または−S(O)pNR1R2であり;
Rがそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、または−C(O)OR7であり;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル;または、R1およびR2は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
R6がそれぞれ、Hまたはアルキルであり;
R7がそれぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり;
pが0、1、または2であり;
但し、Zが−Cl、−CH3、または−CF3であり、Z10が−Hであり、かつ、L1が−C(O)NH−である場合、Y’はメトキシフェニル、−C(O)フェニル置換フェニル、または無置換フェニルでなく;
但し、Zが−Clであり、Z10が−Hであり、かつ、L1が−NHC(O)−である場合、Y’は無置換フェニルでなく;
但し、Zが−CH3であり、Z10が−Hであり、かつ、L1が−CR6=NNR−である場合、Y’はジニトロフェニルでない請求項1に記載の化合物。 - L1が−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、または
−C(O)−NR−である請求項96に記載の化合物。 - L1が−NH−C(O)−または−C(O)−NH−である請求項97に記載の化合物。
- Y’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項96に記載の化合物。
- Y’が1〜2つの置換基で置換される請求項99に記載の化合物。
- 前記1〜2つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項100に記載の化合物。
- Y’が2,6−ジフルオロフェニルである請求項101に記載の化合物。
- Zがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−OCH3、
−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルである請求項96に記載の化合物。 - Z10が−H、−OR4、ハロ、または随意に置換された低級アルキルである請求項96に記載の化合物。
- Z11が−H、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−C(O)OR4、
−C(O)R4、−C(O)NR1R2、−NR1R2、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項96に記載の化合物。 - L1が−NH−C(O)−または−C(O)−NH−であり;
Y’が2,6−ジフルオロフェニルであり;
Zがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−OCH3、
−C(O)CH3、2−メチル−2H−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはメチルであり;
Z10が−H、−OCH3、ハロ、またはメチルであり;
Z11が−Hまたはメチルである請求項96に記載の化合物。 - 前記化合物が:
N−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−[5−(3−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{5−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド;
3−[2−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−安息香酸メチルエステル;
2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
3−フルオロ−N−[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド;
3−メチル−N−[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド;
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;
N−[5−(3−シアノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
3−メチル−N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド;
3−メチル−N−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド;
2,3−ジフルオロ−N−{4−メチル−5−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド;
N−(5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−[5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド;
N−(5−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−メトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−[5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メチル−N−(4−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミド;
N−(5−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−3−メチルイソニコチンアミドヒドロクロリド;
N−[5−(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
N−[4−エチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル2−(3−メチルイソニコチンアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−フルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル5−(3−フルオロフェニル)−2−(3−メチルイソニコチンアミド)チアゾール−4−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(3−(フルオロ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
4−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
N−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−(5−(2,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルイソニコチンアミド;
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
ナトリウム(2,6−ジフルオロベンゾイル)(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)アミド;
ナトリウム(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)(3−メチルイソニコチノイル)アミド;
2−フルオロ−N−(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−メチル−N−(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−シクロプロピル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−シクロプロピル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルイソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミドヒドロブロミド;
N−(5−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(7−ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(7−シアノベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(2,5−ジブロモチオフェン−3−イル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−メチル−5−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
メチル5−(2−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)チアゾール−4−カルボキシレート;
N−(5−(2−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(プロパ−1−エン−2−イル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(2−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボン酸;
2,6−ジフルオロ−N−(4−ホルミル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(プロパ−1−エン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−イソプロピル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(クロロメチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(3(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
(Z)−2,6−ジフルオロ−N−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−シアノ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(1−ヒドロキシエチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−ビニルチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(オキサゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミドヒドロクロリド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ヒドロキシル(ピリジン−2−イル)メチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−アセチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(2−ブロモアセチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(2’−アミノ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
エチル2’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−カルボキシレート;
N−(4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(オキサゾール−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−N−メトキシ−N−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキサミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−プロピオニル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(2’,5’−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
エチル2’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−メチル−5’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4’−ビチアゾール−2−カルボキシレート;
2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2,2−ジエトキシエチル)−2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキサミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−プロピオロイル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−クロロ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−エチニル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(5−(トリメチルシリル)イソオキサゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(イソオキサゾール−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(ピリジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(6−メチルピリジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2−(3−メチルイソニコチンアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレートヒドロクロリド;
2−(3−メチルイソニコチンアミド)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−カルボン酸;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−メトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
メチル2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−5−(3−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−4−カルボキシレート;
エチル2’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−4’−メチル−4,5’−ビチアゾール−2−カルボキシレート;
N−(2,4’−ジメチル−4,5’−ビチアゾール−2’−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5−(3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
メチル3−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−5−イル)ベンゾエート;
5−(3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
4−メチル−N−(3−メチルピリジン−4−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチル−5−(チアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル))チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−5−(チアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチル−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
5−(2−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)フェニル)−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
または5−(2−メチル−5−(チアゾール−2−イル)フェニル)−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体および請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の追加の治療剤をさらに含む請求項108に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が免疫抑制剤、抗炎症剤、およびその適切な混合物からなる群から選択される請求項109に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤がステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、およびその適切な混合物からなる群から選択される請求項110に記載の医薬組成物。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む免疫細胞活性化を阻害する方法。
- 前記化合物を対象に投与することにより、免疫細胞活性化が前記対象内で阻害される請求項112に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項113に記載の方法。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む
細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法。 - 前記化合物を対象に投与することにより、前記対象においてサイトカイン産生が阻害される請求項115に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項116に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、IFN−γ、TNF−α、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項116に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−2である請求項118に記載の方法。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを細胞内で調節する方法。
- 前記イオンチャネルは対象内にあり、それは、前記化合物を前記対象に投与することにより調節される請求項120に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項121に記載の方法。
- 前記イオンチャネルがCa2+−遊離−活性化Ca2+チャネル(CRAC)である請求項121に記載の方法。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、抗原に反応してT細胞および/またはB細胞の増殖を阻害する方法。
- 前記化合物を対象に投与することにより、T細胞および/またはB細胞の増殖を前記対象内で阻害する請求項124に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項125に記載の方法。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療または予防を必要とする前記対象における免疫疾患の治療または予防方法。
- 前記対象がヒトである請求項127に記載の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、1型または免疫介在性真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および***、副腎の自己免疫疾患、リューマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項127に記載の方法。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療または予防を必要とする前記対象における炎症状態の治療または予防方法。
- 前記対象がヒトである請求項130に記載の方法。
- 前記疾患が、移植拒絶反応、皮膚移植拒絶反応、関節炎、リューマチ性関節炎、骨吸収の増加に関連する変形性関節症および骨疾患;炎症性大腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病;喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯根膜炎;結核症;癩病;***の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、ウィルス性または自己免疫性脳炎;自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身紅斑性および紅斑性狼瘡;全身性エリトマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌から選択される請求項130に記載の方法。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、抑制を必要とする前記対象における免疫システムの抑制方法。
- 前記対象がヒトである請求項133に記載の方法。
- 請求項1から請求項107のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療または予防を必要とする前記対象におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
- 前記対象がヒトである請求項135に記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィキラシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、または食物アレルギーである請求項135に記載の方法。
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