JP2013530240A - アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Description
R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルケニル、1〜6個の炭素原子を有するアルキニル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6 −C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CN、および−O−R6から選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、R6およびR7は独立して、水素、C1−C15アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これらは全て、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミドまたはアリールアミドまたはヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはR6とR7は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、
R2は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、さらに、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、
−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、
ただし、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含むものとし;
R4およびR5は独立して、水素、ハロ、シアノ、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、ハロ、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで必要に応じて置換されており、
X1およびX5は独立して、C(R3)またはNであり、式中各R3は独立して、水素、ハロ、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、さらに、ハロ、オキソ、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
X2、X3、およびX4は独立して、C(R3)、N、O、またはSであり、
ただし、X2、X3、およびX4のうち少なくとも1つはC(R3)であり、および
X2、X3、およびX4のうち1つだけがOまたはSであるものとする]
の化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩に関する。
R11は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロで必要に応じて置換されており、
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、−S(=O)−R6、または−S(=O)2R6であり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロで必要に応じて置換されている]。
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−フェニルピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
6−シクロプロピル−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ピコリンアミド、
N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−6−メトキシ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−(4−シクロプロピル−5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシベンズアミド、
4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロベンズアミド、
(R)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−メチルピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−メチルピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
4−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチル−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチル−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド;および
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−フルオロ−4−メトキシベンズアミド。
定義および一般的なパラメータ
本明細書で用いられる場合、以下の用語および語句は、それらが用いられる文脈において別段の指示がない限り、一般に、以下に記載されている意味を有するものとする。
1)上記で定義されたアルキル基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基(代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基)を有するものであり、定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2である)から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換され得るもの;あるいは
2)上記で定義されたアルキル基であって、酸素、硫黄、およびNRa−(式中のRaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される)から独立して選択される1個〜10個の原子(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の原子)が途中に挿入されているものであり、置換基は全て、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−S(O)nR、(式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2である)で必要に応じてさらに置換され得るもの;あるいは
3)上記で定義されたアルキル基であって、上記で定義された1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基を有し、かつ上記で定義された1個〜10個の原子(例えば、1個、2個、3個、4個もしくは5個の原子)が途中に挿入されている(interrupted)もの。
「低級アルキレン」という用語は、代表的には1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する、ジラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。
1)上記で定義されたアルキレン基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基(代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基)を有するものであり、定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2である)から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換され得るもの;あるいは
2)上記で定義されたアルキレン基であって、−O−、−S−、スルホニル、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N−、および−NRa−(式中のRaは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される)から独立して選択される1個〜10個の基(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の基)が途中に挿入されているもの;あるいは
3)上記で定義されたアルキレン基であって、上記で定義された1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基を有し、かつ上記で定義された1個〜10個の基が途中に挿入されているもの。置換アルキレンの例として、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2−N(CH3)−CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)などが挙げられる。
(i)疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床状態が発現しないようにすること;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち臨床状態の進行を抑止すること;および/または
(iii)疾患を軽減すること、すなわち臨床状態の後退を引き起こすこと。
本発明の化合物については、ChemBioDraw Ultra11を用いて命名する。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的または非体系的名称で命名され得る。本発明の化合物の命名の仕方および位置番号を、式(I)の代表的化合物で例示する:
ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者は、他の治療剤による処置が有益な疾患または状態を呈することが多い。そうした疾患または状態は、心血管性のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、胃腸管障害などに関連したものであり得る。さらに、ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者によっては、抗生物質、鎮痛薬、および/または抗鬱薬および抗不安薬といった治療剤での処置が有益となり得る状態を示すことがある。
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として、上記化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルのうち1種以上、および1種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア(不活性固形希釈剤および充填剤を含む)、希釈剤(滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む)、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与されても他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。こうした組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.、フィラデルフィア、ペンシルベニア 第17版(1985);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker & C.T.Rhodes編を参照)。
本発明の化合物は、本明細書中に開示された方法および本明細書の開示を考慮すると明らかである常用的な修飾をその方法に施したもの、ならびに当該分野で周知である方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣用的な周知の合成法を用いることもできる。本明細書に記載の典型的化合物、例えば式(I)の1つ以上で記載される構造を有する化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成され得る。入手可能な場合は、試薬は、例えばSigma Aldrichまたは他の化学品供給元から商業的に購入してもよい。
本発明による化合物の典型的な実施形態は、下記一般反応スキームを用いて合成され得る。出発材料を、類似構造を有する他の材料に置き換えることにより一般スキームを改変し、それに応じて異なる生成物を得ることが可能であることは、本明細書の開示を考慮すると明らかなことである。以下、合成の記載により、出発材料がどう変化して対応する生成物をもたらし得るかの多数の例が提供される。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、一般に、必要な出発材料は調べることにより決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給元から入手されるか、刊行された方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調べることにより、各置換基が特定される。最終生成物が特定されると、一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な検査プロセスにより、必要な出発材料が明白に特定される。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、反応と併せて記載される場合、その反応条件下で不活性である溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる)。そうでないと明記しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性気体、好ましくは窒素下で行われる。
式(2)のアミンは市販されているか、当該分野で周知の手段により調製されるかのいずれかである。X1が窒素である式(2)の化合物を調製する一例を反応スキームIAに示す。
一般に、プロトン性溶媒(例えば、エタノール)中、式(3)の保護アミノエステルをヒドラジン水和物と反応させる。この反応は、約50〜90℃の温度で約1〜5時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式(4)の生成物を、慣用的手段により単離する。
次いで、式(4)の化合物を、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)の存在下、不活性溶媒(例えば、トルエン)中の式R1NHCHOのホルムアミドとともに式R1NH2のアミンが入った密閉式フラスコに入れる。フラスコを密閉して、約24時間、約100℃に加熱する。反応が実質的に完了したところで、式(2)の生成物を、慣用的手段、例えば、フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
プロトン性溶媒(例えば、メタノールまたはエタノール)中の式(5)のブロモカルボン酸とチオニルクロリドの混合物を約1〜6時間還流する。濃縮された反応残留物を、次いでエタノールとヒドラジン水和物に懸濁して約1〜3時間還流する。反応が実質的に完了したところで、式(6)の生成物を、慣用的手段により単離する。
不活性溶媒(例えば、トルエン)中の式(6)のアシルヒドラジド化合物にN,N−ジメチルホルムアミド/N,N−ジメチルアセトアミド複合体を加えて、混合物を1〜10分間撹拌する。この反応混合物に、酸(例えば、酢酸)の存在下で式R1NH2のアミンを加え、溶液をマイクロ波反応器中で、約60〜160℃で約10〜90分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式(7)の生成物を、慣用的手段により単離し、次のステップに用いる。
不活性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中の、式(7)の化合物、銅触媒(例えば、Cu(acac)2)、および炭酸セシウムの混合物に、ペンタジオン(pentadione)および塩基(例えば、水酸化アンモニウム)を加える。この混合物をマイクロ波バイアルに入れて、約60〜100℃で約1〜8時間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式(2)の生成物を、慣用的方法により単離する。
混合溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドとアルコール)中で、式(8)のカルボン酸を、ジフェニルホスホリルアジドで処理し(クルチウス反応)、生成した式(9)の保護アミン(式中、PGは用いたアルコールに応じた保護基である)を慣用的手段により単離する。
不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、式(9)の保護アミンを、塩基(例えば、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド)で処理し、続いて二酸化炭素で処理する。反応が完了したら、式(10)のカルボン酸を慣用的方法により単離する。
プロトン性溶媒(例えば、メタノール)中で、カルボン酸(10)とチオニルクロリドの混合物を約1〜6時間還流する。次いで、濃縮した反応残留物をエタノールに懸濁して、ヒドラジン水和物を加える。この混合物を約1〜3時間還流する。反応が実質的に完了したところで、式(11)の生成物を、慣用的手段により単離する。
不活性溶媒(例えば、トルエン)中の式(11)のアシルヒドラジド化合物に、N,N−ジメチルホルムアミド/N,N−ジメチルアセトアミド複合体を加え、1〜10分間撹拌する。この反応混合物に、酸(例えば、酢酸)の存在下で式R1NH2のアミンを加え、マイクロ波反応器中、約150℃で約10〜90分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式(2)の生成物を、慣用的精製手段により単離する。
不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中の式(13)のイミダゾール誘導体化合物の溶液に、約−50℃〜−80℃で、塩基(例えば、n−ブチルリチウム)を加える。約10〜60分間、反応をこの温度に維持し、次いで不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中の臭化亜鉛の溶液を加え、混合物を、約2〜3時間、ほぼ室温まで温める。不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中の式(12)の化合物の溶液を、パラジウム錯体触媒(例えば、Pd(PPh3)4)の存在下で加え、混合物を約10〜24時間撹拌する。反応が実質的に完了したところで、式(1)の生成物を、慣用的手段により、単離、脱保護、および精製し、X1が炭素である式(2)の化合物を得る。
反応スキームIで記載したのと同様の方法で、式(15)のカルボン酸(式中、Zは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、またはヨードである)を式(2)のアミンと反応させ、式(16)の化合物を得る。
次いで、パラジウムハライド誘導体のホスフィン配位子(例えば、dppf(Pd)Cl2(ジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムクロリド))と弱塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下、式(16)の化合物をR2のボロン酸誘導体(例えば、3−ピリジンボロン酸)と反応させる。反応は、典型的には、不活性溶媒の混合物(例えば、トルエン、水、およびエタノールの混合物)中、約60〜100℃で約1〜4時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式(I)の生成物を、慣用的手段、例えば、逆相HPLCにより単離する。
反応スキームIII
式(I)の化合物のヒドラジド前駆体を調製する代替法
アミド形成に適した条件下、式(17)のカルボン酸(式中、Yは、R2またはハロゲンである)を式(18)のアミンと反応させる。例えば、不活性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中の式(17)の化合物と式(18)の化合物の混合物に、(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)および塩基(典型的にはN−メチルモルホリン)を加え、混合物を、約1〜24時間、室温程度に保つ。反応が実質的に完了したところで、式(19)の化合物を、慣用的手段により単離する。
反応スキームIA記載のとおり、式(19)のエステルをヒドラジン水和物と反応させ、式(20)のヒドラジドを得る。
不活性溶媒(例えば、トルエン)中の式(20)のアシルヒドラジド化合物に、N,N−ジメチルホルムアミド/N,N−ジメチルアセトアミド複合体を加え、混合物を1〜10分間撹拌する。この反応混合物に、酸(例えば、酢酸)の存在下で式R1NH2のアミンを加え、マイクロ波反応器中、約100〜160℃で約10〜90分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式(16)の生成物を、慣用的精製手段により単離する。
式(1)の化合物を調製する代替法
オキサリルクロリド中の式(17)のカルボン酸の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドを加える。混合物を、約1時間、室温程度に保ち、次いでアルコール(例えば、イソプロパノール)を加えて反応を止める。こうして生成したエステルを、慣用的に、例えば、クロマトグラフィーにより単離する。
不活性水性溶媒混合物(例えば、トルエン/水/イソプロパノール)中のこのエステルに、4,4,5,5−テトラメチル−2−アリール−1,3,2−ジオキサボロラン誘導体、塩基(例えば、炭酸カリウム)、およびdppf(Pd)Cl2を加える。混合物を、約30分間〜4時間、約40〜80℃に保つ。反応が実質的に完了したところで、生成物を、慣用的手段により単離する。このエステルは、慣用的手段、例えば、水性塩酸中で加熱することによりカルボン酸に変換され、式(1)の化合物となる。
一般的な有用性
式(I)の化合物は、一般に、ASK1阻害剤の投与に反応する状態の処置に有効である。具体的には、式(I)の化合物は、広範囲の疾患、例えば、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および他の糖尿病合併症を含む)、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患,ならびに神経変性疾患の処置に有用である。
活性試験は、上記参照の特許および特許出願、ならびに以下の実施例に記載のとおり、ならびに当業者に明白な方法により、行われる。
式(4)の化合物の調製
A.R1がシクロプロピルであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNであり、Zがブロモである式(4)の化合物の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(18mL)中の4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(1.98g、9.80mmol)、4−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチル(1.40g、8.91mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(HATU)(4.07g、10.7mmol)、およびN−メチルモルホリン(1.18mL、10.7mmol)の溶液を、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を濾過して単離した。固体を、水(80mL)、アセトニトリル(80mL)、およびジエチルエーテル(80mL)で洗い、減圧下で乾燥させて、4−(4−ブロモピコリンアミド)チオフェン−2−カルボン酸メチル、すなわち式(19)の化合物を白色粉末として得た(2.70g、収率90%)。M+1=341.1。
ステップ2−R1がシクロプロピルであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNであり、Zがブロモである式(4)の化合物の調製
4−ブロモ−N−(5−(ヒドラジンカルボニル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド(600mg、1.8mmol)およびトルエン(9mL)を密閉式バイアルに加え、N,N−ジメチルホルムアミド・N,N−ジメチルアセトアミド(600μL、4.5mmol)を加え、反応物を5分間撹拌した。シクロプロピルアミン(490μL、7.2mmol)および酢酸(100μL、1.8mmol)を加え、反応物を、マイクロ波反応器中145℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物、すなわち4−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド350mg(50%)を、アセトニトリル/メタノールから沈殿させることにより単離した。別法として、反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製してもよい。M+1=390.1。
実施例1Aの手順に従って同様に、ただし4−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチルを2−アミノチアゾール−4−カルボン酸メチルに置き換えることで、かわりに4−ブロモ−N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ピコリンアミドを作製した。
(S)−4−ブロモ−5−メチル−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド。M+1=462.2
5−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド。M+1=420.2
5−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド。M+1=450.1
4−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−メチルピコリンアミド。M+1=405.1。
実施例1Aの手順に従って同様に、ただし4−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチルを式(m)の他の化合物に置き換え、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸を式(3)の他の化合物に置き換えることで、式(4)の他の化合物を調製する。
式(5)の化合物の調製
X2がCHであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNであり、Yが4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)である式(5)の化合物の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の4−フルオロピコリン酸(1.0g、6.4mmol)、HATU(2.9g、7.6mmol)、およびN−メチルモルホリン(0.84mL、7.6mmol)の溶液を、0℃で30分間撹拌した。4−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチル(990mg、7.0mmol)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌し、それから室温まで温めてさらに2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル/H2O(1:1)に懸濁させて、固体を濾過して単離し、水、アセトニトリルで洗い、次いで乾燥させて、4−(4−フルオロピコリンアミド)チオフェン−2−カルボン酸メチルを白色粉末として得た(1.0g、収率56%)。M+1=281.1。
ブチロニトリル(5mL)中の4−(4−フルオロピコリンアミド)チオフェン−2−カルボン酸メチル(400mg、1.4mmol)の溶液に、4−シクロプロピルイミダゾール(310mg、2.9mmol)および炭酸セシウム(840mg、2.6mmol)を加え、反応物を105℃で2時間加熱した。反応物を濾過し、固体をアセトニトリル、塩化メチレンで洗って、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を濾過して集めることにより、384mg(73%)の4−(4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド)チオフェン−2−カルボン酸メチルを得た。M+1=369.1。
4−(4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド)チオフェン−2−カルボン酸メチル(380mg、1.0mmol)をエタノールに溶解し、これにヒドラジン水和物(0.26mL、5.2mmol)を加え、反応物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾過することで、380mgの4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(ヒドラジンカルボニル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミドを白色固体として得た。M+1=369.1。
実施例2Aの手順に従って同様に、式(20)の他の化合物を調製する。
式(2)の化合物の調製
A.R1がシクロプロピルであり、X2がNであり、X3がSであり、X4がCHである式(2)の化合物の調製
メタノール(10mL)中の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(2.0g、9.8mmol)の溶液に、チオニルクロリド(710μL、9.8mmol)を加え、混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール(10mL)に懸濁させた。この懸濁液にヒドラジン水和物(2.4mL、49mmol)を加え、反応物を90分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに懸濁させて濾過し、固体をアセトニトリル、ジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、1.7g(77%)の4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジドを黄色固体として得た。M+1=222.1。
4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジド(620mg、2.8mmol)およびトルエン(9mL)を密閉式バイアルに加え、これにN,N−ジメチルホルムアミド/N,N−ジメチルアセトアミド複合体(920μL、6.9mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン(770μL、11mmol)および酢酸(160μL、2.8mmol)を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1→7%メタノール含有塩化メチレン)で精製して、740mgの4−ブロモ−2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た(DMF・DMAが混入していたが、そのまま次のステップに用いた)。
ステップ2の生成物(1.0g、3.7mmol)をマイクロ波バイアルに入れ、これにCu(acac)2(97mg、0.37mmol)および炭酸セシウム(2.4g、7.4mmol)を加え、そのフラスコに窒素を充填した。ペンタジオン(Pentadione)(150μL、1.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)、および水酸化アンモニウム(1.1ml、300μL/mmol)を加え、反応物を90℃に加熱した。約4時間後、反応が完了しているかどうかHPLCで判定した(約4時間)。得られた混合物をセライトに通して濾過し、セライトを塩化メチレンで洗った。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(6→13%メタノール含有塩化メチレン)で精製して、480mg(63%)の2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンを油状物として得た。M+1=208.2。
実施例3Aの手順に従って同様に、ただしステップ2のシクロプロピルアミンを(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンに置き換えることで、(S)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンを調製した。(1.3g)M+1=264.1。
実施例3Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸を式(c)の他の化合物に置き換え、必要に応じてシクロプロピルアミンを他のアミンに置き換えることで、式(2)の他の化合物を調製する。
式(1)の化合物の調製
R2が4−シクロプロピル−1H−イミダゾールでありX5がC(R3)である(式中のR3はメトキシである)式(1)の化合物の調製
5−ヨード−2−メトキシ安息香酸(2.0g、7.2mmol)を無水ジクロロメタン(40ml)に懸濁させた。窒素下で撹拌しながら、この懸濁液にオキサリルクロリド(0.754ml、8.62mmol)を加えた。次いで、反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(0.035ml)を滴下して加え、混合物を室温で1時間撹拌した。中間体の酸塩化物が十分形成されたことがLC/MSで確認できたところで、イソプロパノール(20ml)をゆっくりと加え、それから15分後、固体重炭酸ナトリウム(2g)をゆっくりと加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムと水の1:1混合物40mlで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した(3×40ml)。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0→50%酢酸エチル含有ヘキサン)で精製して、5−ヨード−2−メトキシ安息香酸イソプロピルを油状物として得た(1.6g、5.0mmol)。収率69%。321(M+1)。
5−ヨード−2−メトキシ安息香酸イソプロピル(1.52g、4.75mmol)、4−シクロプロピル−1H−イミダゾール(0.777g、7.13mmol)、酸化銅(I)(0.067g、0.047mmol)、8−ヒドロキシキノリン(0.103g、0.71mmol)、炭酸セシウム(2.41g、7.41mmol)、PEG−3350(1.18g)、およびブチロニトリル(butyronitile)(60ml)の懸濁液を密閉管に入れ、窒素でフラッシュしてから、120℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相HPLCで精製して、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸イソプロピルを得た。(0.720g、2.4mmol)。収率51%。301(M+1)。
2N塩酸(10ml)中の5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸イソプロピル(0.720g、2.4mmol)の溶液を100℃で10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸(HCl塩)を褐色粉末として得た。(0.715g、2.4mmol)。収率100%。259(M+1)。
式(1)の化合物の調製
R2が4−シクロプロピル−1H−イミダゾールであり、X5がC(R3)である(式中のR3はフルオロである)式(1)の化合物の調製
2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(2.5g、13.5mmol)を無水ジクロロメタン(60ml)に懸濁させ、窒素下で撹拌しながら、これにオキサリルクロリド(1.41ml、16.2mmol)を加えた。反応物にN,N−ジメチルホルムアミド(0.070ml)を滴下して加え、混合物を室温で1時間撹拌した。酸塩化物が十分形成された(LC/MSで確認)ところで、イソプロパノール(30ml)をゆっくりと加え、それから15分後、固体重炭酸ナトリウム(2g)を加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムと水の1:1混合物40mlで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0→40%酢酸エチル含有ヘキサン)で精製して、2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸イソプロピルを得た。(3.06g、13.5mmol)。収率100%。228(M+1)。
2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸イソプロピル(2.86g、12.6mmol)を氷酢酸(40ml)に溶解し、窒素下撹拌しながら、これに固形のままの亜鉛末(8.12g、126mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで亜鉛を濾別して廃棄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(0→75%酢酸エチル含有ヘキサン)で精製して、5−アミノ−2−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。(2.48g、12.6mmol)。収率100%。199(M+1)。
5−アミノ−2−フルオロ安息香酸イソプロピル(2.48g、12.6mmol)を60mlの無水エタノールに懸濁させ、窒素下撹拌しながら、これに2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノンを加え、続いてN−メチルモルホリン(4.17ml、37.8mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(200ml)中に取り、100mlの水で洗った。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0→35%酢酸エチル含有ヘキサンの勾配)で精製して、5−(2−シクロプロピル−2−オキソエチルアミノ)−2−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た(2.00g、7.2mmol)。収率57%。280(M+1)。
5−(2−シクロプロピル−2−オキソエチルアミノ)−2−フルオロ安息香酸イソプロピル(1.1g、3.94mmol)を氷酢酸(30mL)に溶解し、窒素下撹拌しながら、これに固形のままのチオシアン酸カリウム(0.383g、3.94mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。LC/MSにより反応の完了を確認したところで、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン(200ml)に溶解し、水100mlで洗った。水相をさらに100mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(0→50%酢酸エチル含有ヘキサンの勾配)で精製して、5−(4−シクロプロピル−2−メルカプト−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。(0.776g、2.43mmol)。収率62%。321(M+1)。
5−(4−シクロプロピル−2−メルカプト−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ安息香酸イソプロピル(0.776g、2.43mmol)を、水(16ml)と発煙硝酸(4ml)の混合物に懸濁させた。混合物を、窒素下100℃で撹拌し、この間LC/MSでモニタリングした。反応が完了したところで、加熱を止め、水酸化アンモニウムを加えてpHを中性にした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。(0.306g、1.06mmol)。収率44%。289(M+1)。
2N塩酸(10ml)中の5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ安息香酸イソプロピル(0.306g、1.06mmol)の溶液を、100℃で10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ安息香酸を塩酸塩の形で、褐色粉末として得た。(0.260g、1.06mmol)。収率100%。247(M+1)。
式(1)の化合物の調製
R2が4−シクロプロピル−1H−イミダゾールでありX5がNである式(1)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
Rが水素であり、R1がシクロプロピルであり、R2が3−ピリジルであり、X1がNであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNである式(I)の化合物の調製
実施例7Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミドを式(4)の他の化合物に置き換え、必要に応じて3−ピリジンボロン酸を他の適切なボロン酸誘導体に置き換えることで、以下の式(I)の化合物を調製した。
C21H17N5OS。388.0(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 8.81 (d, J=5Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32−8.35 (m, 1H), 8.01−8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J=7Hz, 1H), 7.52−7.62 (m, 3H), 3.56−3.59 (m, 1H), 1.23−1.27 (m, 2H), 1.12−1.14 (m, 2H).
6−シクロプロピル−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
C23H20N6OS。429.3(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 8.03−8.06 (m, 2H), 7.49 (d, J=8 Hz, 1H), 3.56−3.59 (m, 1H), 2.20−2.23 (m, 1H), 1.23−1.27 (m, 2H), 1.00−1.14 (m, 6H).
N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−6−メトキシ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
C20H17N7O2S。420.0(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 8.83 (d, J=6 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.30 (dd, J=2, 5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2, 6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.02 (d, J=8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94−4.00 (m, 1H), 1.00−1.11 (m, 4H).
N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
390.1(M+1)。1H NMR (CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.88 (d, J=5 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J=8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1, 5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 3.80−3.85 (m, 1H), 1.21−1.26 (m, 2H), 1.08−1.12 (m, 2H).
6−シクロプロピル−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
C22H19N7OS。430.1(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 8.94 (d, J=5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (d, J=1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=2, 5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J=8 Hz, 1H), 4.06−4.12 (m, 1H), 2.18−2.23 (m, 1H), 1.02−1.19 (m, 8H);
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
C19H15N7OS。490.0(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 8.87 (d, J=5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (dd, J=1, 4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=2, 5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 4.08−4.12 (m, 1H), 1.08−1.18 (m, 4H);
N−(5−(4−シクロプロル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド;C25H23N5O2S。458.2(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.68 (d, J=2Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.80−7.84 (m, 3H), 7.33 (d, J=6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.12−1.15 (m, 2H), 1.08−1.11 (m, 2H), 0.91−0.95 (m, 4H).および
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド;GS−493153。C26H25N5O3S。488.2(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J=6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.14−1.17 (m, 2H), 1.06−1.10 (m, 2H), 0.90−0.93 (m, 4H)。
実施例7Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミドを式(4)の他の化合物に置き換え、必要に応じて3−ピリジンボロン酸を他の適切なボロン酸誘導体に置き換えることで、式(I)の他の化合物を調製する。
式(I)の化合物の調製
Rが水素であり、R1がシクロプロピルであり、R2が4−シクロプロピルイミダゾリルであり、X1がNであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNである式(I)の化合物の調製
実施例8Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミドを式(4)の他の化合物に置き換え、必要に応じて4−シクロプロピルイミダゾールを他の適切なアミノイミダゾール誘導体に置き換えることで、以下の式(I)の化合物を調製した。
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;C21H19N7OS。418.1(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19−8.21 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J=7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.98−4.03 (m, 1H), 1.85−1.89 (m, 1H), 1.12−1.17 (m, 4H), 0.69−0.84 (m, 4H).
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−メチルピコリンアミド;GS−557119。C21H20N8OS・HCl。433.1。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.08−4.11 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02−2.05 (m, 1H), 1.02−1.11 (m, 6H), 0.87−0.89 (m, 2H).
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−メチルピコリンアミド;GS−557120。C22H21N7OS・HCl。432.2。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.57−3.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02−2.06 (m, 1H), 1.03−1.27 (m, 6H), 0.86−0.90 (m, 2H).
4−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド;GS−557830。C22H23N7OS。434.2。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01−8.05 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.55−3.58 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.24−1.27 (m, 2H), 1.10−1.13 (m, 2H).
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチル−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;GS−557832。C21H19F3N8OS・HCl。489.2。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.83−6.88 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99−2.03 (m, 1H), 1.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01−1.05 (m, 2H), 0.84−0.88 (m, 2H).および
(S)−4−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチル−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;GS−564768。C22H23F3N8OS・HCl。505.2。(M+1)。
実施例8Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−ブロモ−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミドを式(4)の他の化合物に置き換え、必要に応じて4−シクロプロピルイミダゾールを他の適切なアミノイミダゾール誘導体に置き換えることで、式(1)の他の化合物を調製する。
式(I)の化合物の調製
Rが水素であり、R1が3−メチルブタン−2−イルであり、R2が4−シクロプロピルイミダゾリルであり、X1がNであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNである式(I)の化合物の調製
実施例9Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(ヒドラジンカルボニル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミドを式(6)の他の化合物に置き換え、必要に応じて(S)−3−メチルブタン−2−アミンを他の適切なアミンに置き換えることで、以下の式(I)の化合物を調製した。
C21H18F3N7OS。474.1。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J=5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2Hz, 1H), 8.13 (d, J=1 Hz, 1H), 7.97−8.02 (m, 2H), 7.86 (d, J=1 Hz, 1H), 5.41 (sept, J=7 Hz, 1H), 1.79−1.89 (m, 4H), 0.71−0.86 (m, 4H).
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド;
C26H23N7OS。482.0。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (d, J=6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2Hz, 1H), 8.02 (d, J=1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2, 6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2Hz, 1H), 7.85 (d, J=1 Hz, 1H), 7.28−7.40 (m, 3H), 7.23 (d, J=7 Hz, 2H), 5.80 (q, J=4 Hz, 1H), 1.85−1.92 (m, 4H), 0.71−0.86 (m, 4H).
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド;C22H23N7O2S。450.2。(M+1)。主要異性体についての1H NMR (DMSO) δ 11.36 (s, 1H), 8.75−8.79 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J=2Hz, 1H), 8.06 (d, J=1 Hz, 1H), 7.94−7.99 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 5.19 (d, J=4 Hz, 1H), 4.35 (pent, J=7 Hz, 1H), 3.88−3.94 (m, 1H), 1.84−1.91 (m, 1H), 1.48−1.52 (m, 3H), 1.03−1.05 (m, 3H), 0.82−0.86 (m, 2H), 0.72−0.74 (m, 2H).および
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド;
C22H20F3N7O2S。504.1。(M+1)。主要異性体についての1H NMR (DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2Hz, 1H), 8.11 (d, J=1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2, 6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=6 Hz, 1H), 4.77 (pent, J=6 Hz, 1H), 4.42 (q, J=6 Hz, 1H), 1.83−1.90 (m, 1H), 1.59 (d, J=6 Hz, 3H), 0.72−0.86 (m, 4H).
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド;GS−549245。C23H23N7OS。446.2。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2Hz, 1H), 3.36 (dd, J=3.6, 7.6 Hz, 1H), 1.77−1.84 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15−1.17 (m, 2H), 1.07−1.14 (m, 1H), 0.75−0.79 (m, 2H), 0.66−0.69 (m, 2H) 0.65 (s, 3H).
(R)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド;GS−549246。C23H23N7OS。446.2。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2Hz, 1H), 3.36 (dd, J=3.6, 7.6 Hz, 1H), 1.77−1.84 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15−1.17 (m, 2H), 1.07−1.14 (m, 1H), 0.75−0.79 (m, 2H), 0.66−0.69 (m, 2H) 0.65 (s, 3H)。
実施例9Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(ヒドラジンカルボニル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミドを式(6)の他の化合物に置き換え、必要に応じて(S)−3−メチルブタン−2−アミンを他の適切なアミンに置き換えることで、式(I)の他の化合物を調製する。
式(I)の化合物の調製
A.Rが水素であり、R1が1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルであり、R2が4−シクロプロピルイミダゾリルであり、X1がNであり、X2がNであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNである式(I)の化合物の調製
実施例10Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリン酸を式(1)の他の化合物に置き換え、必要に応じて(S)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンを式(2)の他の化合物に置き換えることで、以下の式(I)の化合物を調製した。
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド;C23H22N6O2S。447.1(M+1)。1H NMR (CD3CN) δ 10.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.94−7.96 (m, 2H), 7.70−7.79 (m, 1H), 7.38−7.44 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.49−3.55 (m, 1H), 1.79−1.87 (m, 1H), 1.20−1.29 (m, 2H), 1.08−1.16 (m, 4H), 0.82−0.86 (m, 2H).
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシベンズアミド;GS−493572。C22H21N7O2S。448.1(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.81−8.02 (m, 3H), 7.40 (d, J=7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80−3.84 (m, 1H), 1.85−1.90 (m, 1H), 1.08−1.11 (m, 4H), 0.96−0.98 (m, 2H), 0.79−0.81 (m, 2H).
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;GS−548606。C20H20N8OS・HCl。421.1。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (dd, J=2.0, 5.2Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.61 (sept, J=6.4 Hz, 1H), 1.95−1.98 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.96−0.99 (m, 2H), 0.81−0.84 (m, 2H).
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;GS−549173。C22H24N8OS。449.1。(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.79 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 5.38 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.03−2.09 (m, 1H), 1.82−1.90 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82−0.85 (m, 2H), 0.73−0.76 (m, 2H) 0.73 (d, J=6.4 Hz, 3H).
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド;GS−549150。C22H19FN6OS。435.2(M+1)。1H NMR (CD3OD) δ 9.60 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.92−7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (t, J=7 Hz, 1H), 3.79−3.83 (m, 1H), 1.97−2.08 (m, 1H), 1.40−1.43 (m, 2H), 1.32−1.38 (m, 2H), 1.13−1.18 (m, 2H), 0.89−0.93 (m, 2H).および
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロベンズアミド;GS−549200。C21H18FN7OS。436.1(M+1)。1H NMR (CD3OD) δ 9.84 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.08−8.32 (m, 2H), 7.96 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.08−4.18 (m, 1H), 1.97−2.08 (m, 1H), 1.35−1.39 (m, 2H), 1.27−1.31 (m, 2H), 1.11−1.4 (m, 2H), 0.87−0.91 (m, 2H)。
実施例10Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリン酸を式(1)の他の化合物に置き換え、必要に応じて(S)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンを式(2)の他の化合物に置き換えることで、式(I)の他の化合物を調製する。
式(I)の化合物の調製
A.Rが水素であり、R1がシクロプロピルであり、R2が4−シクロプロピル−5−メチル−1H−イミダゾール−1−イルであり、X1がNであり、X2がCHであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNである式(I)の化合物の調製
以下の手順に従って、4−シクロプロピル−5−メチル−1H−イミダゾールを合成した:窒素下で撹拌しながら、ホルムアミジン酢酸塩(15.62g、150mmol)を40mlの無水エタノールに懸濁させた。シリンジを介して2−ブロモ−1−シクロプロピルプロパン−1−オン(2.64g、15mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱した。次いで、トリエチルアミン(21ml、155mmol)を加え、反応物を60℃でさらに12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水50mlに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)を加え、続いて溶液が飽和するまで塩化ナトリウムを加えた。混合物を分液漏斗に入れ、酢酸エチルで抽出し(3×50ml)、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。油状残留物をヘキサンで洗って(2×100ml)残留するトリエチルアミンを全て除去し、1H−NMRで測定して純度が90%を超える油状残留物とした。この残留物を、酢酸エチル中のシリカゲルカラムにかけ、0→10%メタノール含有酢酸エチルで溶出させて精製した。収率0.607g、33%。
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−フルオロピコリンアミド(0.128g、0.39mmol)および4−シクロプロピル−5−メチル−1H−イミダゾール(0.05g、0.41mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、窒素下で撹拌しながら、これに炭酸セシウム(0.147g、0.45mmol)を加え、混合物を35℃に16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で洗い、濾過した。固体生成物を集め、アセトニトリル:水の50:50混合物に再溶解し、生成物を分取HPLCで精製した(0.080g、0.186mmol)。収率48% 432(M+1)。GS−492197。C22H21N7OS。432.14(M+1)。1H NMR (CD3CN) δ 10.47 (s, 1H), 8.80 (d, J=4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68(s,1H), 7.61−7.63 (m, 1H), 3.51−3.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.86−1.93(m, 1H), 1.24−1.28 (m, 2H), 1.12−1.14 (m, 2H), 0.81−0.87 (m, 4H)。
実施例11Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じてN−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−フルオロピコリンアミドを他のフッ素化化合物に置き換え、必要に応じて4−シクロプロピル−5−メチル−1H−イミダゾールを類似化合物で置き換えることで、以下の式(I)の化合物を調製した。
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;GS−492962。C23H18N8OS。455.1(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.89 (d, J=4 Hz, 1H), 8.80−8.85(m, 2H), 8.76 (d, J=4 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.13(d, J=6 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 3.58−3.61 (m, 1H), 1.23−1.27 (m, 2H), 1.12−1.16 (m, 2H);および
4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド;GS−493632。C18H14BrN7OS。456.0(M+1)。1H NMR (DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.11 (d, J=4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00−8.02 (m, 2H), 3.52−3.7 (m, 1H), 1.21−1.23 (m, 2H), 1.06−1.10 (m, 2H)。
実施例11Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じてN−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−フルオロピコリンアミドを他のフッ素化化合物で置き換え、必要に応じて4−シクロプロピル−5−メチル−1H−イミダゾールを類似化合物で置き換えることで、式(I)の他の化合物を調製した。
生物学的アッセイ
ASK1(アポトーシスシグナル調節キナーゼ1)TR−FRETキナーゼアッセイ(生化学的IC50)
化合物が持つASK1キナーゼ活性を阻害する能力を、タンパク質基質としてビオチン化ミエリン塩基性タンパク質[ビオチン−MBP]を用いる時間分解蛍光共鳴エネルギー転移[TR−FRET]アッセイを用いて決定した。Beckman Biomek FX液体ハンドリングロボットを用いて、2.44%水性DMSO中の化合物を2μL/ウェル、小容積の384ウェルポリプロピレンプレート[Nunc、#267460]にスポットし、キナーゼアッセイ用に100μMから0.5nMの間の化合物の最終濃度をもたらした。Deerac Fluidics Equatorを用いて、スポットされた化合物を含むプレートに、緩衝液(85mMのMOPS(pH7.0)、8.5mMの酢酸Mg、5%のグリセリン、0.085%のNP−40、1.7mMのDTT、および1.7mg/mLのBSA)中の0.667ng/μL[Upstate Biotechnologies、#14−606、または自家製の等価のタンパク質]および0.1665ng/mLのビオチン−MBP[Upstate Biotechnologies、#13−111]を3μL/ウェル分配した。酵素を化合物と20分間予備インキュベーションした後、Deerac Fluidics Equatorを用いて、緩衝液(50mMのMOPS(pH7.0)、5mMの酢酸Mg、1mMのDTT、5%のDMSO)中の300μMのATPを5μL/ウェル添加することによりキナーゼ反応を開始させた。キナーゼ反応を、周囲温度で20分間進行させ、続いてDeerac Fluidics Equatorを用いて、25mMのEDTAを5μL/ウェル添加することにより停止させた。次いで、Biomek FXを用いて、反応が完了したキナーゼ反応物をそれぞれ1μL/ウェル、OptiPlate−1536白色ポリスチレンプレート[PerkinElmer、#6004299]のウェルに移した。その各ウェルには、検出試薬(1.11nMのEu−W1024標識抗ホスホトレオニン抗体[PerkinElmer、#AD0094]および55.56nMのストレプトアビジンアロフィコシアニン[PerkinElmer、#CR130−100]を含む1×LANCE検出緩衝液[PerkinElmer、#CR97−100])が5μL/ウェル含まれていた。次いでプレートを周囲温度で2時間インキュベートした後、Perkin Elmer EnvisionプレートリーダーでTR−FRETシグナルを読み取った。阻害100%の陽性対照ウェルは、上記のEDTA溶液とATP溶液の添加順序を入れ替えることで作製された。これらのウェルと、アッセイ開始時点2.44%DMSOのスポットを含有する阻害0%のウェルを用いて、試験化合物についての阻害%を計算した。
Claims (32)
- 式(I):
R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、ハロ、オキソ、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、フェノキシ、ハロ、−CN、−O−R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6、−C(O)−O−R6、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、および−C(O)−N(R6)(R7)から選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、およびハロから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、
式中のR6およびR7は独立して、水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、および3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはR6とR7は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し;
R2は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、オキソ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7から選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−CN、および−O−R6から選択される1個以上の置換基で必要に応じてさらに置換されており、
ただし、ヘテロアリール部分またはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含むものとし;
R4およびR5は独立して、水素、ハロ、シアノ、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで必要に応じて置換されており;
X1およびX5は独立して、C(R3)またはNであり、式中の各R3は独立して、水素、ハロ、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは、さらにハロ、オキソ、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、および−O−R6から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
X2、X3、およびX4は独立して、C(R3)、N、O、またはSであり、
ただし、X2、X3、およびX4のうち少なくとも1つはC(R3)であり、および
X2、X3、およびX4のうち1つだけがOまたはSであるものとする]
の化合物または薬学的に許容され得るその塩。 - X1がNである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1〜6個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているアルキルまたは3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、R2が、必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、およびX5がC(R3)であり、式中のR3が水素、ハロ、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、または1〜6個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4およびR5が独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシから選択され、R1がシクロアルキルであり、ならびにX2およびX4がC(R3)であり、ならびにX3がSであり、式中のR3が水素またはメトキシである、請求項1から3に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項1から4に記載の化合物。
- N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2、4−ジメトキシベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、および
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項5に記載の化合物。 - R2が、シクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、X2がNであり、X3がSであり、およびX4がCHであり、およびX5がCH、C−ハロ、またはC−アルコキシである、請求項1から3に記載の化合物。
- 3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシベンズアミド、および
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項7に記載の化合物。 - X5がNである、請求項1から2に記載の化合物。
- X2がC(R3)であり、X3がSであり、ならびにX4がC(R3)であり、ならびにR4およびR5が独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項1、2、または9に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシル、ハロ、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルであり、ならびにR2が、シクロアルキルで置換されたイミダゾリルである、請求項1、2、9、または10に記載の化合物。
- (S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、および
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項11に記載の化合物。 - R2が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、X2がNであり、X3がSであり、およびX4がCHである、請求項1、2、または9に記載の化合物。
- R4およびR5が独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項1、2、9、または13に記載の化合物。
- R2が、イミダゾリルまたはピリジルであり、その両方とも、1〜4個の炭素原子を有するアルキルおよび3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1、2、9、13、または14に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシル、ハロ、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルである、請求項1、2、9、または13から15に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシルまたはハロから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルである、請求項1、2、9、または13から16に記載の化合物。
- 4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチル−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、および
(S)−4−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチル−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項1、2、9、または13から17に記載の化合物。 - R1が、ヒドロキシル、ハロ、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルである、請求項1、2、9、または13に記載の化合物。
- R4およびR5が、独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項1、2、9、13、または19に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項1、2、9、13、19、または20に記載の化合物。
- R1がシクロプロピルである、請求項1、2、9、13、または19から21に記載の化合物。
- 6−シクロプロピル−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−3、4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−3、4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド、および
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−メチルピコリンアミド
から選択される、請求項22に記載の化合物。 - R2が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、X2がCHであり、X3がSであり、およびX4がCHである、請求項1、2、または9に記載の化合物。
- R1が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その両方とも、ヒドロキシル、ハロ、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびにR2が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項1、2、9、または24に記載の化合物。
- 4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(R)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(2、2−ジメチルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−(2、2−ジメチルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−3、4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−(4−シクロプロピル−5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド、
N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−4−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド、
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)−5−メチルピコリンアミド、および
4−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項1、2、9、24、または25に記載の化合物。 - R2が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、およびX2がNであり、X3がCHであり、およびX4がSである、請求項1、2、または9に記載の化合物。
- R1が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その両方とも、ヒドロキシル、ハロ、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1、2、9、または27に記載の化合物。
- 4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ピコリンアミド、
N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3、4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド、および
N−(4−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−6−メトキシ−3、4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド
から選択される、請求項1、2、9、27、または28に記載の化合物。 - 有効量の1種以上の式(I)の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
- ASK1阻害剤による処置により軽減が可能な、ほ乳類における疾患状態の処置法であって、そのような処置を必要とするほ乳類に、治療有効量の式(I)の化合物を投与する工程を含む処置法。
- 前記疾患状態が、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患、COPD、特発性肺線維症、急性肺損傷、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
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