CN102532123B - 噻唑-5-甲酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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本发明涉及通式I的新的2-苯基噻唑-5-甲酰胺化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及在医药方面的应用。

Description

噻唑-5-甲酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及通式I的新的噻唑-5-甲酰胺化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及在医药方面的应用。
背景技术
糖是有机体重要的能源和碳源。糖分解产生能量，可以供给有机体生命活动的需要，糖代谢的中间产物又可以转变成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代谢可分为糖的分解与糖的合成两方面。糖的分解代谢包括糖酵解，即糖的共同分解途径；和三羧酸循环，即糖的最后氧化途径。酵解是酶将葡萄糖降解成丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中葡萄糖分解产生能量的共同代谢途径。在耗氧有机体中，酵解生成的丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成CO2和水；酵解生成的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循环的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一[Cofowick，S.P.TheEnzymes，Vol.9(P.Boyer′ed.)AcademicPress，NewYork，N丫.1-48页，1973]，是糖酵解途径中的第一个关键酶，它可以在ATP存在的条件下，将葡萄糖磷酸化而成为6-磷酸葡萄糖，进入下游的代谢过程。因此，此步是整个糖代谢过程的第一个限速步骤，GK为糖代谢过程中的第一个限速酶，起到重要的生物学作用。
GK的细胞分布有限，主要见于胰β-细胞和肝组织细胞。另外，GK在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，一方面调节肝糖代谢，当空腹或血糖低时，GK活性低下，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应；餐后或血糖高时，GK活性增强，从而促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生，以维持血糖稳态。另一方面作为葡萄糖的感受器调控胰岛素的分泌。当体内血糖浓度高于正常值时，血液中的葡萄糖由葡萄糖运载体2(GLUT2)转运进入胰岛β细胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代谢使ATP/ADP比值增大，K+离子通道关闭，膜去极化，电压感受性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胰岛素存储囊泡与质膜融合，使胰岛素释放进入血液，并随血液循环进入肝脏、脂肪和肌肉细胞参与血糖的调节。肝脏中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化为-6磷酸葡萄糖，然后在胰岛素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉细胞，胰岛素触发葡萄糖运载体4(GLUT4)从细胞内存储囊泡迁移至质膜促进葡萄糖的摄取和代谢。GK通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用[Al-HasaniH；TschoplMH.MolInterv，2003，3(7)，367-370]。[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderrnam，N.B.见于Joslin′Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier编)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。
青年型早发糖尿病(MODY)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用Liang，Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem.J.309，167-173，1995)。除MODY外，一股糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。所以寻找能够增加GK活性的药物以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗糖尿病开辟一条新途径。
近年来了解到：胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元(glucose-responsiveneutrons)，以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明：葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5～20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖浓度感知***与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果，还可能调节很多2型糖尿病患者苦恼的肥胖。由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治疗和/或预防药。
人们已经发现许多GK小分子活化剂，具有不同的结构特征：如取代的苯乙酰胺类(WO0058293WO0185706WO0208209WO0185707WO0183465WO0246173WO2004072066WO0246173)，取代的乙内酰脲类(WO0183478)，取代吡咯类(WO2006112549)，取代吲哚类(US0067939WO031179)，异吲哚啉取代的丙酰胺类(WO0248106)，取代的邻氨基苯甲酰胺类(WO03080585)，取代的α苯基丙烯酰胺类(WO0214312)等，其中苯乙酰胺类是研究做多的一类。虽然上述GK活化剂研究对本领域作出了很大贡献，但为改进化合物结构及GK活化剂活性，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明的要解决的首要技术问题是提供一种式I所示的噻唑-5-甲酰胺化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐。
本发明的要解决的又一技术问题是提供一种制备式I所示的噻唑-5-甲酰化合物的方法。
本发明的要解决的再一技术问题是提供式I所示的噻唑-5-甲酰化合物用于制备预防或治疗葡萄糖激酶相关疾病的药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
本发明的化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐由通式(I)表示：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、羟基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的苯基、羧基、硝基、-NH2、NHR’、NR’R”，R’和R”独立地选自C1-6直链或支链烷基；
R2选自氢、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链硫烷基、-NH2、NHR’、NR’R”；R’和R”独立地选自C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷酰基；
R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的喹啉基、；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、苯基、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA)所示的化合物：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基；
R2选C1～6直链或支链烷基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基；
R4选自取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、苯基、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA1)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA2)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA3)所示的化合物：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
N和取代或未取代的吡啶基连接的位置可以是吡啶基的2、3或4位；
R3选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷酰基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(IA3)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA3a)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(IA3)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA3b)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(IA3)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA3c)所示的化合物：
其中，R1、R5和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA4)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷酰基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环。
根据本发明，优选的通式(IA4)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA4a)所示的化合物：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA5)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷酰基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(IA5)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA5a)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA6)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷酰基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(IA6)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA6a)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA7)所示的化合物：
IA7
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷酰基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(IA7)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA7a)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基；
R2选自C1～6直链或支链烷基，R″选自取代或未取代C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代C1-6直链或支链硫烷基、取代或未取代C1-6直链或支链酰基、取代或未取代C1-6直链或支链酰胺基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基；
R4选自取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、噻唑基。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBA)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
R7选自羧基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明，优选的通式(IBA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBA1)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明，优选的通式(IBA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBA2)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBB)所示的化合物：
其中，R1和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
其中，本发明所述的卤素选自氟、氯、溴、碘；
所述的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基；
所述的C1～6直链或支链烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基；
C3-6环烷基选自丙环烷基、丁环烷基、戊环烷基、己环烷基、甲基-环丙烷基、乙基环丙烷基、二甲基环丙烷基、二甲基环丁烷基；
C1～6直链或支链酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；
C1～6直链或支链酰胺基选自甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基；
C1-6硫烷基选自甲硫烷基、乙硫烷基、丙硫烷基、丁硫烷基、戊硫烷基、己硫烷基；
C1-6酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基；
C1～3烷基选自甲基、乙基和丙基；C1～3烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基。
为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物(I)可以从下列的反应途径制备：
(1)以硫代酰胺和β酮酸酯α卤代物为原料，通过缩合反应成环，得到噻唑衍生物酯3；
(2)噻唑衍生物酯3与芳胺或杂芳胺反应，得到噻唑酰胺衍生物4；
(3)噻唑酰胺衍生物4与卤代烃或酰卤反应得到式I所示的噻唑衍生物；
其中，对R1、R2、R3、R4的限定同前。
本发明的化合物(IA)可以从下列的反应途径制备：
(1)以硫代酰胺6和α卤代酰基乙酸乙酯7为原料，得到4-烷基噻唑衍生物酯8；
(2)4-烷基噻唑衍生物酯8与芳胺或杂芳胺反应，得到4-烷基噻唑酰胺衍生物9；
(3)4-烷基噻唑酰胺衍生物9与卤代烃或酰卤反应可得到式IA所示的4-烷基噻唑衍生物；
其中，对R1、R2、R3、R4的限定同前。
本发明的化合物(IB)可以从下列的反应途径制备：
(1)以硫代酰胺10和α卤代乙酰乙酸乙酯11为原料，得到4-甲基噻唑衍生物酯12；
(2)4-甲基噻唑衍生物酯12与芳胺或杂芳胺反应，得到4-甲基噻唑酰胺衍生物13；
(3)13在卤化试剂作用下，得到4-卤代甲基噻唑酰胺衍生物14，14与亲核取代试剂反应得到化合物15；15与卤代烃或酰卤反应得到式IB所示的噻唑酰胺衍生物；
其中，对R1、R2、R3、R4、R”的限定同前。
上述步骤(2)中噻唑衍生物酯3与芳胺或杂芳胺反应，或4-甲基噻唑衍生物酯12与芳胺或杂芳胺反应包括酯的胺解，羧酸与胺的脱水反应及胺与酰氯的亲核取代反应。
所述的将羧基和R3NH2反应制备酰胺包括先将羧基变为酰氯再与R3NH2反应，或将羧基直接与R3NH2反应得到酰胺。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述嘧啶衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的3-取代水杨酰胺衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。本发明化合物可存在双键的顺反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
本发明还提供了以本发明化合物作为活性成份的药物组合物，该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药***。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，***胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一股来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明还涉及所述化合物用于制备预防或治疗葡萄糖激酶相关疾病的药物中的应用，其中，所述的疾病选自糖尿病、肥胖或糖尿病的慢性并发症。所述的糖尿病选自1型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
本发明化合物是GK活化剂或其前体，通过促进胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，可用于预防和治疗1型或2型尤其是2型糖尿病及相关的并发症，或与葡萄糖激酶有关的其它疾病。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂，注射剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一股含量为0.1-200mg，优选的单元剂型含有5-100mg。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
熔点用上海易测仪器设备有限公司WRS-1B型数字熔点仪、X-B精密显微熔点测定仪测定，温度未校正；红外光谱用BrukerTensor27型红外光谱仪测定，KBr压片。核磁共振氢谱(1HNMR)用美国VARIAN公司的Mercury系列300Hz核磁共振仪测定，测定溶剂为CDCl3和DMSO-d6，TMS做内标，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。高分辨电喷雾质谱(ESI-HRMS)用Bruker公司APEXIIFT-ICR型质谱仪测定。柱层析分离用200～300目硅胶为载体，青岛海洋化工厂生产。薄层色谱为高效TLC板，自制。用I2蒸汽或紫外灯(254nm)显色。
实验所用试剂为化学纯或分析纯。无水四氢呋喃用金属钠回流至二苯甲酮变蓝；氯仿先加入浓硫酸洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥过夜，加入适量P2O5回流5h，蒸馏，置干燥器内备用；四氯化碳先加入无水氯化钙干燥过夜，再加入一定量P2O5回流5h，蒸馏，置干燥器内备用；N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈和自制的酰胺，室温真空干燥。所用试剂均为国产分析纯或化学纯试剂。
实施例14-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)噻唑-5-甲酰胺
于50ml茄形瓶中，加入0.505g(1.76mmol)的4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-5-甲酸和二氯甲烷10mL，加入草酰氯0.8mL(9.33mmol)，常温搅拌，滴加2滴二甲基甲酰胺，立即产生大量气体，搅拌2h后反应液完全澄清，减压蒸馏，除掉未反应的草酰氯，得黄色固体4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰氯。
于50mL茄形瓶中加入5-甲基-3-氨基异恶唑0.215g(2.19mmol)，加入10mL二氯甲烷溶解，加入2.8mL三乙胺，将上一步所制酰氯用10mL二氯甲烷溶解，冰水浴冷却下滴加到5-甲基-3-氨基异恶唑的二氯甲烷溶液中，立即生成白雾，5min滴完，常温搅拌3h，TLC显示反应基本完成，浓缩至1/3体积，抽滤，二氯甲烷洗(3mL×2)，水洗(5mL×2)，干燥，得白色固体583mg，TLC显示不纯，用二氯甲烷重结晶，白色固体0.120g。m.p.：223.1-224.3℃。IR(KBr，cm-1)：3201，2360，1676，1622，1550，1429，1324，1174，1111，880，860。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.41(s，3H，CH3-)，2.66(s，3H，CH3-)，6.69(s，1H，ArH)，7.89(d，2H，ArH)，8.17(d，2H，ArH)，11.39(s，1H，-NH-)。
实施例24-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
于250mL茄形瓶中加入2-氨基吡啶3.582g(38.06mmol)，50mL干燥四氢呋喃溶解，磁力搅拌，得浅黄色清液。冰水浴冷下分批加入60％的氢化钠粉末2.599g，产生气泡，得灰褐色浊液，缓慢滴加12.0g(38.06mmol)的4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯干燥四氢呋喃(20mL)溶液，30min滴毕，加热回流1.5h，TLC跟踪至反应基本完成，减压浓缩，得黄色固体，加入二氯甲烷(200mL)，1mol/L盐酸调pH为7，使固体充分溶解。过滤，除去不溶物，分液，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色固体，无水乙醇重新结晶，红外灯烘干，得白色固体10.012g。m.p.：167.5-168.3℃。IR(KBr，cm-1)：3420，3218，3145，2989，2936，1666，1585，1530，1437，1322，1116，1063，843，783。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.67(s，3H，CH3-)，7.18(ddd，1H，ArH)，7.85～7.82(m，1H，ArH)，7.89(d，2H，ArH)，8.18(d，1H，ArH)，8.08(d，1H，ArH)，8.38(d，1H，ArH)，10.83(s，1H，-NH-)。
实施例34-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
于100mL三颈瓶中加入5-甲基-2-氨基吡啶0.526g(4.86mmol)，20mL干燥四氢呋喃溶解，磁力搅拌，得淡黄色清液。冰水浴冷下分批加入60％的氢化钠粉末0.340g(8.46mmol)，产生气泡，得灰色浊液，缓慢滴加1.230g(4.42mmol)4-甲基-2-(4-氟苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃(10mL)溶液，10min滴毕，加热回流1h，反应液先变为黄色，最后变为红棕色，TLC跟踪至反应基本完成，浓缩，得棕黄色固体，加入二氯甲烷(30mL)，1mol/L盐酸调pH为7，使固体充分溶解。过滤，除去不溶物，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱色谱分离得黄色固体0.526g。m.p.：184.0-185.0℃。IR(KBr，cm-1)：3434，2362，1656，1519，1378，1331，1226，829。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.27(s，3H，CH3-)，2.64(s，3H，CH3-)，7.36(t，2H，ArH)，7.66(dd，2H，ArH)，7.95～8.04(m，3H，ArH)，8.21(d，1H，ArH)，10.64(s，1H，-NH-)。
实施例44-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
于250mL三颈瓶中加入4-甲基-2-氨基吡啶2.058g(19.03mmol)，60mL干燥四氢呋喃溶解，磁力搅拌，得淡黄色清液。冰水浴冷下分批加入60％的氢化钠粉末1.299g(32.35mmol)，产生气泡，得灰色浊液，缓慢滴加6.000g(19.03mmol)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃(50mL)溶液，45min滴毕，加热回流1h，反应液变为黄色，TLC跟踪至反应基本完成，浓缩，得黄色固体，加入二氯甲烷(80mL)、水50mL，1mol/L盐酸调pH为6，使固体充分溶解。过滤，除去不溶物，分液，水相用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体8.239g，无水乙醇重结晶，得黄色固体5.945g。m.p.：178.8-179.7℃。IR(KBr，cm-1)：3355，2301，1665，1525，1325，1174，1129，8500。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.27(s，3H，CH3-)，2.67(s，3H，CH3-)，7.66(dd，1H，ArH)，7.89(d，2H，ArH)，8.17(d，2H，ArH)，7.98(d，1H，ArH)，8.21(s，1H，ArH)，10.74(s，1H，-NH-)。
实施例54-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
于100mL三颈瓶中加入2-氨基嘧啶0.386g(4.06mmol)，20mL干燥四氢呋喃溶解，磁力搅拌，得棕色清液。冰水浴冷下分批加入60％的氢化钠粉末0.277g(6.90mmol)，产生气泡，得灰色浊液，缓慢滴加1.164g(3.69mmol)的4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃(10mL)溶液，10min滴毕，加热回流2h，反应液变为黄色，TLC跟踪至反应基本完成，浓缩，得浅黄色固体，加入二氯甲烷(35mL)、水20mL，1mol/L盐酸调pH为6，使固体充分溶解。过滤，除去不溶物，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体粗品，柱色谱分离得白色固体0.679g。m.p.：166.8-169.7℃。IR(KBr，cm-1)：2362，1650，1680，1584，1516，1442，1319，1113，1065，855。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.63(s，3H，CH3-)，7.26(s，1H，ArH)，7.89(d，2H，ArH)，8.18(d，2H，ArH)，8.72(d，2H，ArH)，11.13(s，1H，-NH-)。
实施例64-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
于100mL三颈瓶中加入2-氨基嘧啶0.409g(4.30mmol)，20mL干燥四氢呋喃溶解，磁力搅拌，得棕色清液。冰水浴冷下分批加入60％的氢化钠粉末0.294g(3.91mmol)，产生气泡，得灰色浊液，缓慢滴加1.255g(3.91mmol)4-甲基-2-(4-氟苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃(10mL)溶液，10min滴毕，加热回流2h，反应液变为黄色，TLC跟踪至反应基本完成，浓缩，得浅黄色固体，加入二氯甲烷(35mL)、水20mL，1mol/L盐酸调pH为6，使固体充分溶解。过滤，除去不溶物，分液，水相用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体粗品，柱色谱分离得白色固体0.420g。m.p.：166.1-166.6℃。IR(KBr，cm-1)：3219，2362，1670，1586，1520，1420，1316，1241，841，665。1HNMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm：2.61(s，3H，CH3-)，7.25(s，1H，ArH)，7.36(t，2H，ArH)，8.02(dd，2H，ArH)，8.71(d，2H，ArH)，11.03(s，1H，-NH-)。
实施例74-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)噻唑-5-甲酰胺
于50ml茄形瓶中，加入2.003g(8.43mmol)的4-甲基-2-(4-氟苯基)-噻唑-5-甲酸和二氯甲烷25mL，加入草酰氯1.5mL(17.48mmol)，常温搅拌，滴加3滴二甲基甲酰胺，立即产生大量气体，搅拌2h，得黄色清液，减压蒸馏，除掉未反应的草酰氯，得淡黄色固体4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰氯，以备下一步使用。
于50mL茄形瓶中加入5-甲基-3-氨基异恶唑0.827g(8.43mmol)，加入10mL二氯甲烷溶解，加入1.5mL三乙胺，将上一步所制酰氯用10mL二氯甲烷溶解，冰水浴冷却下滴加到茄形瓶中，立即生成白雾，40min滴完，常温搅拌4h，TLC显示反应基本完成，加入1mol/LHCl调pH为2，抽滤，二氯甲烷洗(3mL×2)，水洗(5mL×2)，干燥，得白色固体1.466mg，TLC显示为纯品，滤液浓缩至15mL左右，析出黄色固体，重复洗涤操作，得白色固体1.132g。m.p.：235.6-236.0℃。IR(KBr，cm-1)：3400，3228，3084，1685，1645，1560，1437，1239，836，804。.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.42(s，3H，CH3-)，2.65(s，3H，CH3-)，6.70(s，1H，ArH)，7.38(t，2H，ArH)，8.03(dd，2H，ArH)，11.33(s，1H，-NH-)。
实施例84-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(喹啉-2-基)噻唑-5-甲酰胺
于100mL三颈瓶中加入2-氨基喹啉1.705g(11.83mmol)，50mL干燥四氢呋喃溶解，磁力搅拌，得无色清液。冰水浴冷下分批加入60％的氢化钠粉末2.599g，产生气泡，得灰色浊液，缓慢滴加3.138g(11.83mmol)4-甲基-2-(4-氟苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃(10mL)溶液，30min滴毕，加热回流1.5h，TLC跟踪至反应基本完成，减压浓缩，得黄色固体，加入二氯甲烷(100mL)，1mol/L盐酸调pH为7，使固体充分溶解。过滤，除去不溶物，分液，水相用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色固体，柱色谱分离，得纯品1.20g，和略杂的产物1.50g，略杂的产物用无水乙醇重新结晶，红外灯烘干，得白色固体0.848g。m.p.：174.0-174.9℃。IR(KBr，cm-1)：3431，2357，1661，1598，1500，1427，1323，1226，830，758。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.71(s，3H，CH3-)，7.40(t，2H，ArH)，7.54(t，1H，ArH)，7.75(td，1H，ArH)，7.78(d，1H，ArH)，7.96(d，1H，ArH)，8.05(dd，2H，ArH)，8.24(d，1H，ArH)，8.42(d，1H，ArH)，11.12(s，1H，-NH-).
实施例94-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰胺
于100ml茄形瓶中，加入1.518g(5.28mmol)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酸和二氯甲烷30mL，加入草酰氯1.0mL(11.46mmol)，常温搅拌，滴加2滴二甲基甲酰胺，立即产生大量气体，搅拌0.5h，得黄色清液，减压蒸馏，除掉未反应的草酰氯，得淡黄色固体4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酰氯，以备下一步使用。
于100mL茄形瓶中加入对甲氧基苯胺0.781g(6.34mmol)，加入10mL二氯甲烷溶解，加入2.0mL三乙胺，将上一步所制酰氯用10mL二氯甲烷溶解，冰水浴冷却下滴加到茄形瓶中，立即生成白雾，40min滴完，常温搅拌4h，TLC显示反应基本完成，加入1mol/LHCl调pH为2，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩至30mL左右，析出大量白色固体，二氯甲烷洗(3mL×2)，水洗(5mL×2)，干燥，得白色固体1.837g。m.p.：199.4-200.2℃。IR(KBr，cm-1)：3303，1630，1530，1320，1234，1171，1129，841.1HNMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm：2.57(s，3H，CH3-)，3.75(s，3H，CH3-)，5.94(dd，2H，ArH)，7.60(dd，2H，ArH)，7.89(t，2H，ArH)，8.21(t，2H，ArH)，10.21(s，1H，-NH-).
实施例102-(4-氟苯基)-4-溴甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
先将原料在真空干燥箱干燥3h，反应装置均提前烘干，放凉备用。于100mL三颈瓶中加入干燥过的0.458g(1.46mmol)2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺，150mL干燥四氯化碳，加热使原料溶解，稍冷却，加入原料NBS0.263g(1.48mmol)，光照(100W白炽灯)，回流2h，TLC跟踪至产物点不再增加，停止反应，过滤回收丁二酰亚胺，浓缩得黄色固体，柱色谱分离得纯品209mg黄色粉末。m.p.：150℃。IR(KBr，cm-1)：3448，3357，2366.7，2338，1663，1518，1434，1307，1237，839，781.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：6.09(s，2H，CBrH2-)，7.43(t，2H，ArH)，8.12(dd，2H，ArH)，8.52(td，1H，ArH)，9.07(d，1H，ArH)，12.34(s，1H，-NH-).
实施例112-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯硫基)甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
于100mL茄形瓶中加入0.352g(897mmol)2-(4-氟苯基)-4-溴甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺和20mL二甲基甲酰胺、对羟基苯硫酚0.107g(987mmol)和K2CO30.136g(987mmol)，得黄色液体，常温搅拌4h，K2CO3固体大部分已消失，静置过夜，TLC显示反应完成，将反应液倒入150mL水中，立即析出白色沉淀，滴加1mol/L盐酸调pH为5，搅拌10min，抽滤，水洗(2mL×2)，干燥得粗品287mg，95％乙醇重结晶，得白色固体285mg。m.p.：198.3-198.6℃。IR(KBr，cm-1)：3235，3063，1590，1534，1440，1233，832，776.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：4.45(s，2H，CH2S-)，6.62(d，2H，ArH)，7.16～7.20(m，3H，ArH)，7.37(t，2H，ArH)，7.83(td，1H，ArH)，7.95～8.00(m，3H，ArH)，8.38(d，1H，ArH).
实施例122-甲基-2-{4-[(2-(4-氟苯基)-5-(N-(吡啶-2-基)氨甲酰基)噻唑]-4-基甲硫基苯氧基}丙酸
于100mL三颈瓶中，加入0.199g(470mmol)2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯硫基)甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺、丙酮100mL和氢氧化钠0.274g(6.68mmol)，搅拌20min，冰水浴下缓慢滴加氯仿0.17mL，1min滴毕，常温(22℃)搅拌20min，反应液逐渐升温25～27℃之间，灰色浊液逐渐变黄，油浴控温40～43℃之间，1h后TLC显示反应完成，浓缩得棕色油状物，加入13mL水，1mol/L的HCl调pH在3～4之间，析出白色沉淀，加入15mL乙酸乙酯萃取，分液，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得黄色油状物，浓缩得黄色固体，柱色谱分离(先v/v＝5∶1，石油醚/乙酸乙酯；再v/v/v＝100∶25∶1，石油醚/乙酸乙酯/冰醋酸)，得黄色粉末0.109g。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.43(s，6H，(CH3)2C-)，4.52(s，2H，-CH2-)，6.70(d，2H，ArH)，7.28(d，2H，ArH)，7.18(td，1H，ArH)，7.37(t，1H，ArH)，7.84(td，1H，ArH)，8.00～7.94(m，3H，ArH)，8.38(dd，1H，10.85(s，1H，-NH-)，13.06(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：524.1[M+H]+.
实施例132-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-苯氧基丙酸的合成
于100mL四口瓶中加入原料苯酚1.000g(10.63mmol)、40mL(544mmol)丙酮和氢氧化钠4.256g(106.3mmol)，连接好装置，***温度计，搅拌，反应液呈白色浑浊，控温在20℃左右下逐滴滴加氯仿9.3mL(115.54mmol)，10min滴毕，反应液逐渐升温，直至沸腾，之后逐渐降温，3h后TLC显示原料点消失，减压浓缩得黄固物，加入20mL水，调pH为4，乙酸乙酯萃取，分液，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得黄色油状物，冰箱冷冻过夜，析出针状晶体，抽滤，石油醚洗(3mL×2)，80％乙醇洗，干燥，得白色固体1.34g。m.p.：90.5-94.0℃。IR(KBr，cm-1)：3002，2896，1697，1594，1493，1295，1163，931，956，685.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.51(s，6H，CH3-)，6.81(d，2H，ArH)，6.95(t，1H，ArH)，7.25(t，2H，ArH).
2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸的合成
于1000mL三口瓶中加入原料对甲基苯酚11.431g(0.106mol)、503mL(6.85mol)丙酮和氢氧化钠62.640g(1.566mol)，连接好装置，***温度计，搅拌10min，反应液呈白色浑浊，20℃下逐滴滴加氯仿40.5mL(0.498mol)，反应液逐渐升温，直至沸腾，反应液变为黄色，冰水浴冷却，待温度下降到50℃以下继续滴加，1h滴毕，之后逐渐降温，回流3h后，TLC显示产物点不再增加，停止反应。减压浓缩得红半固物，加入200mL水，调pH3，生成白色沉淀，氯仿萃取(20mL×3)，分液，饱和碳酸氢钠调pH为8，水萃取(90mL×3)，分液，水滴加10％HCl调pH为3，析出大量白色沉淀，氯仿萃取(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得黄色油状物，加入5mL环己烷，冰箱冷冻过夜，析出针状晶体，抽滤，环己烷洗(5mL×3)，干燥，得白色固体8.393g。m.p.：68.4-70.2℃。IR(KBr，cm-1)：3003，1710，1508，1301，1235，1162，977，938，818.1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm：1.59(s，6H，CH3-)，2.31(s，3H，CH3-)，6.85(m，2H，ArH)，7.08(m，2H，ArH).
2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸的合成
先将原料在真空干燥箱干燥3h，反应装置均提前烘干，放凉备用。于500mL三颈瓶中加入干燥过的6.803g(35.01mmol)2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸、NBS6.327g(35.01mmol)干燥四氯化碳250mL，搅拌使其溶解，光照(100W白炽灯)，加入偶氮二异丁腈(催化量)，加热回流2h，TLC显示有新点生成，补加偶氮二异丁腈(催化量)，继续回流6h，TLC显示原料点消失，反应停止。将反应液水洗(100mL×3)，除掉丁二酰亚胺，分液，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色油状物20mL左右，敞口静置，析出大量淡黄色固体，抽滤，石油醚洗涤，真空干燥，得白色固体6.804g。m.p.：90.2-94.8℃。IR(KBr，cm-1)：3004，2900，2369，1706，1511，1240，1163，975，850.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.60(m，6H，CH3-)，4.48(s，2H，-CH2-)，6.87(m，2H，ArH)，7.30(m，2H，ArH).
2-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸的合成
于100mL三颈瓶中加入自制原料4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺503mg(1.60mmol)和20mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，冰水浴下分批加入氢化钠165mg(4.1mmol)，产生大量气泡，搅拌10min，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸523mg(1.91mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，25min滴毕，搅拌1h，TLC显示原料点消失，反应停止。将反应液倒入300mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量白色沉淀，调pH在1～2之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得白色固体674mg。m.p.：195℃。IR(KBr，cm-1)：3424，3100，1724，1628，1503，1393，9800，1243，1111，930，800.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.47(s，6H，CH3-)，2.69(s，3H，CH3-)，5.54(s，2H，-CH2-)，6.80～6.87(m，3H，ArH)，7.30～7.35(m，4H，ArH)，7.78(td，1H，ArH)，7.96～8.00(m，3H，ArH)，8.30(d，1H，ArH)，8.38(d，1H，ArH)，13.01(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：506.2[M+H]+.
实施例142-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入503mg(1.38mmol)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺和20mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，冰水浴下分批加入氢化钠165mg(4.1mmol)，产生大量气泡，搅拌5min，反应液变为黄色，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸523mg(1.91mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，12min滴毕，搅拌2h，TLC显示原料点消失，反应停止。将反应液倒入300mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量白色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得白色固体743mg，TLC显示有一个小杂点，柱色谱分离得白色粉末448mg。m.p.：176℃。IR(KBr，cm-1)：3443，1710，1632，1498，1386，1322，1157，840，980，769.1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm：1.59(s，6H，CH3-)，2.88(s，3H，CH3-)，5.47(s，2H，-CH2-)，6.59(td，1H，ArH)，6.89(d，1H，ArH)，7.24(d，1H，ArH)，7.55～7.62(m，4H，ArH)，7.98(d，2H，ArH)，8.50(dd，1H，ArH)，11.89(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：556.2[M+H]+.
实施例152-甲基-2-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入246mg(0.80mmol)4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺和20mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，冰水浴下分批加入氢化钠184mg(4.58mmol)，产生大量气泡，反应液变为黄色，搅拌20min，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸261mg(0.85mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，10min滴毕，搅拌2h，反应液逐渐变为橙色，继续搅拌直到TLC显示原料点基本消失停止。将反应液倒入250mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量淡黄色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得白色固体381mg，柱色谱分离得黄色粉末303mg。m.p.：189.0-190.0℃。IR(KBr，cm-1)：3341，30911717，1639，1501，1376，1149，836.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.47(s，6H，CH3-)，2.190(s，3H，CH3-)，2.69(s，3H，CH3-)，5.51(s，2H，-CH2-)，6.80(d，2H，ArH)，7.29～7.37(m，4H，ArH)，7.71(d，1H，ArH)，7.97(dd，2H，ArH)，8.16(s，1H，ArH)，8.39(d，1H，ArH)，13.01(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：520.2[M+H]+.
实施例162-甲基-2-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入500mg(1.32mmol)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺和20mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，冰水浴下分批加入氢化钠184mg(4.58mmol)，产生大量气泡，搅拌5min，反应液变为红棕色，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸436mg(1.58mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，12min滴毕，搅拌2h，TLC显示原料点不再减小，反应停止。将反应液倒入250mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量白色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得白色固体711mg，石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得白色粉末544mg，m.p.：183.9-184.9℃。IR(KBr，cm-1)：3436，1728，1504，1385，1320，1160，1124，1062，832.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.48(s，6H，CH3-)，2.20(s，3H，CH3-)，2.72(s，3H，CH3-)，5.52(s，2H，-CH2-)，6.81(d，2H，ArH)，7.36(d，2H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.85(d，2H，ArH)，8.12～8.19(m，3H，ArH)，8.40(d，1H，ArH)，13.02(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：570.2[M+H]+.
实施例172-甲基-2-[N-(嘧啶-2-基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入496mg(1.36mmol)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺和30mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，冰水浴下分批加入氢化钠153mg(3.81mmol)，产生大量气泡，反应液变为黄色，搅拌10min，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸446mg(1.63mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，10min滴毕，搅拌3h，至TLC显示原料点不再减小停止。将反应液倒入160mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量浅黄色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得黄色固体683mg，TLC显示有两个杂点，柱色谱分离，得黄色粉末353mg，TLC显示略杂，倒入150mL茄形瓶中，加入20mL水，滴加饱和Na2CO3调pH为8，搅拌0.5h，绝大部分固体溶解，过滤除去杂质，滤液中滴加10％HCl调节PH2，析出大量黄色固体，抽滤，水洗，晾干，得淡黄色固体237mg，TLC显示为纯品，m.p.：130.0-134.0℃。IR(KBr，cm-1)：3432，1791，1506，1323，1166，1132，770，600.1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm：1.48(s，6H，CH3-)，2.62(s，3H，CH3-)，5.20(s，2H，-CH2-)，6.6716.86(m，6H，ArH)，7.14～7.33(m，3H，ArH)，7.85(d，2H，ArH)，0.09(d，2H，ArH)，8.55(t，2H，ArH)，13.02(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：557.1[M+H]+.
实施例182-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入503mg(1.54mmol)的2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻唑-N-(吡啶-2)-5-甲酸胺和28mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，溶液微红棕色，冰水浴下分批加入氢化钠173mg(4.31mmol)，产生大量气泡，反应液变为黄色，搅拌10min，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸446mg(1.63mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，10min滴毕，加入溴代十六烷基三甲胺(催化量)，搅拌0.5h，反应液变为深红棕色，TLC跟踪至原料点消失停止反应。将反应液倒入250mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量浅黄色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得黄色固体636mg，TLC显示不纯，柱色谱分离，得黄色油状物，加入20mL水，滴加饱和Na2CO3调pH为8，搅拌0.5h，绝大部分固体溶解，过滤除去杂质，滤液中滴加10％HCl调节pH为2，析出大量黄色固体，抽滤，水洗，晾干，得淡黄色固体230mg，TLC显示为纯品。m.p.：158.0-160.0℃。IR(KBr，cm-1)：3424，2928，2846，1730，1605，1495，1382，1254，1150，836，777.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.42(d，6H，CH3-)，2.65(s，3H，CH3-)，3.81(s，3H，CH3-)，5.53(s，2H，-CH2-)，6.78～6.87(m，3H，ArH)，7.03(d，2H，ArH)，7.32(d，2H，ArH)，7.87～7.84(m，3H，ArH)，8.36～8.33(d，2H，ArH)，13.02(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：518.2[M+H]+.
实施例192-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入500mg(1.69mmol)的4-甲基-2-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺和20mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，得无色清液，冰水浴下分批加入氢化钠190mg(4.732mmol)，产生大量气泡，反应液变为黄色，搅拌10min，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸557mg(2.03mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，10min滴毕，搅拌3h，TLC跟踪至原料点消失停止反应。将反应液倒入250mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量白色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得白色固体628mg，TLC显示不纯，倒入150mL锥形瓶中，加入20mL水，滴加饱和Na2CO3调pH为8，搅拌0.5h，部分固体溶解，过滤除去杂质，滤液中滴加10％HCl调节pH为2，析出白色固体，抽滤，水洗，晾干，得白色固体66mg，无水乙醇重结晶，得白色固体40mg。m.p.：188℃。IR(KBr，cm-1)：3432，3030，2980，1723，1628，1502，1450，1394，1250，1249，776.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.47(s，6H，CH3-)，2.70(s，3H，CH3-)，5.54(s，2H，-CH2-)，6.80～6.87(m，3H，ArH)，7.34(d，2H，ArH)，7.49～7.51(m，3H，ArH)，7.80(td，1H，ArH)，7.92～7.95(m，3H，ArH)，8.30(d，1H，ArH)，8.38(d，1H，ArH)，13.07(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：488.2[M+H]+.
实施例202-甲基-2-[N-(喹啉-2-基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入102mg(0.27mmol)的2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(喹啉-2-基)噻唑-5-甲酸甲酰胺和10mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，得橙色清液，冰水浴下分批加入氢化钠31mg(0.76mmol)，产生气泡，反应液变为黄色，搅拌10min，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸88mg(0.32mmol)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)，5min滴毕，加入十六烷基溴代三甲胺(催化量)，搅拌5天，TLC跟踪至原料点消失停止反应。将反应液倒入120mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量白色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得白色固体250mg，TLC显示不纯，倒入150mL锥形瓶中，加入20mL水，滴加饱和Na2CO3调pH为8，搅拌0.5h，部分固体溶解，过滤除去杂质，滤液中滴加10％HCl调节pH2，析出白色固体，抽滤，水洗，晾干，得白色固体25mg，无水乙醇重结晶得白色固体5mg。1HNMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm：1.45(s，6H，CH3-)，2.64(s，3H，CH3-)，3.81(s，3H，CH3-)，5.88(s，2H，-CH2-)，6.79(d，2H，ArH)，7.02(d，2H，ArH)，7.05(t，1H，ArH)，7.65～7.89(m，5H，ArH)，8.15(dd，2H，ArH)，12.98(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：568.2[M+H]+.
实施例212-甲基-2-[N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入502mg(1.42mmol)的N，2-二-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺和20mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，得绿色清液，冰水浴下分批加入氢化钠159mg(3.97mmol)，产生气泡，搅拌20min，反应液变为黄色，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸465mg(1.70mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，20min滴毕，搅拌2天，TLC跟踪至原料点不再变小停止反应。将反应液倒入150mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量白色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得白色固体478mg，TLC显示不纯，倒入150mL锥形瓶中，加入20mL水，滴加饱和Na2CO3调pH为8，搅拌0.5h，大部分固体溶解，过滤除去杂质，滤液中滴加10％HCl调节pH为2，析出白色固体，抽滤，水洗，晾干，得白色固体240mg，TLC显示一个主点，但是碘熏显示两个主点，重复以上倒酸碱操作，析出白色固体，抽滤，水洗，晾干，得白色固体172mg，TLC显示仍有一个小杂点，无水乙醇重结晶，得白色晶体100mg，TLC显示为纯品。m.p.：182.8-184.4℃。IR(KBr，cm-1)：3480，3063，2995，2937，1739，1606，1509，1440，1252，1172，1141，840，624.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.54(s，6H，CH3-)，2.56(s，3H，CH3-)，3.74(s，3H，CH3-)，3.84(s，3H，CH3-)，4.99(s，2H，-CH2-)，6.80～7.24(m，10H，ArH)，7.72(d，2H，ArH)，13.08(s，1H，-COOH).ESI/MSm/z：547.2[M+H]+.
实施例222-甲基-2-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
于100mL三颈瓶中加入510mg(1.50mmol)的2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-胺和30mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，得淡黄色清液，冰水浴下分批加入氢化钠181mg(4.51mmol)，产生气泡，搅拌20min，反应液变为黄色，缓慢滴加自制原料2-甲基-2-(4-溴代甲基苯氧基)丙酸465mg(1.70mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)，5min滴毕，搅拌4天，TLC跟踪至原料点基本消失，停止反应。将反应液倒入200mL水中，搅拌下滴加10％HCl，立即析出大量黄色沉淀，调pH在2～3之间，搅拌10min，抽滤，水洗，晾干，得浅黄色固体619mg，TLC显示略杂，柱色谱分离，得黄色固体240mg，TLC仍不纯，无水乙醇重结晶，得黄色晶体150mg，TLC显示为纯品，m.p.：143-145℃。IR(KBr，cm-1)：3432，1760，1500，1379，1254，920.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.57(s，3H，CH3-)，3.75(s，3H，CH3-)，5.94(m，2H，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.89(m，2H，ArH)，8.21(m，2H，ArH)，10.21(s，1H，-NH-).ESI/MSm/z：532.2[M+H]+.
实施例23N-(吡啶-2-基)-N-[4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰基]-4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰胺
于50mL茄形瓶中，加入1.00g(4.2mmol)的4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)-噻唑-5-甲酰胺和二氯甲烷20mL，加入草酰氯1.0mL，常温搅拌，滴加2滴二甲基甲酰胺，立即产生大量气体，搅拌2h后反应液完全澄清，减压蒸馏，除掉未反应的草酰氯，得淡黄色固体4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰氯。
于50mL茄形瓶中加入2-氨基吡啶0.353g(3.75mmol)，加入10mL干燥THF溶解，加入1mL三乙胺，将上一步所制酰氯用5mL干燥THF溶解，冰水浴冷却下滴加到2-氨基吡啶的干燥THF溶液中，立即生成白雾，5min滴完，常温搅拌2h，TLC显示反应基本完成，产生两种产物，过滤生成的三乙胺盐酸盐，饱和NaCl洗(5mL×2)，浓缩得白色固体混合物，柱色谱分离，得到两种纯化合物，其中化合物8a为0.487g和化合物39为0.466g，39的m.p.：181.3-182.9℃。IR(KBr，cm-1)：3496，2896，1677，1515，1486，1326，1287，1294，880.1HNMR(CDCl3，300MHZ)δppm：2.74(s，6H，CH3-)，7.07～7.14(m，4H，ArH)，7.23～7.31(m，3H，ArH)，7.79(td，1H，ArH)，7.85～7.91(m，3H，ArH)，8.47(ddd，1H，ArH).
实施例244-甲基-2-(4-氟苯基)-N-丙基-N-吡啶-2-基噻唑-5-甲酰胺
于50mL三颈瓶中加入57mg(0.16mmol)的4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)-噻唑-5-甲酰胺，用5mL二甲基甲酰胺搅拌溶解，冰水浴下分批加入氢化钠16mg(0.40mmol)，逐滴滴加3滴溴代正丙烷，常温搅拌，3h后TLC显示有新点生成，11h后TLC显示原料点消失，停止反应，得黄色清液。将反应液倒入20mL水中，立即变成乳白色浊液，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)抽滤，饱和食盐水洗(20mL×2)，水洗(15mL×1)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得淡绿色固体粗品，柱色谱分离，得淡绿色油状物，减压干燥得淡绿色固体45mg，TLC显示为纯品。m.p.：109.9-111.2℃。IR(KBr，cm-1)：2362，1633，1587，1502，1390，1310，1225，1148，850，796.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.96(t，3H，CH3-)，1.86(m，2H，-CH2-)，2.74(s，3H，CH3-)，4.32(t，2H，-CH2-)，6.84(t，1H，ArH)，7.37(t，2H，ArH)，7.81(td，1H，ArH)，7.99(dd，2H，ArH)，8.20(d，1H，ArH)，8.42(d，1H，ArH).
实施例252-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)噻唑-5-甲酰胺
4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在50mL茄形瓶中加入0.511g(3.35mmol)对甲氧基苯甲酸和1.373g(11.5mmol)氯化亚砜，磁力搅拌回流2h，减压蒸去未反应的氯化亚砜，再加入石油醚(2×1mL)，继续减压蒸馏，冷却到室温后，未做进一步纯化，直接用于下步反应。
1，4-甲氧基苯甲酰胺的合成
在100mL茄形瓶中加入40mL25％的氨水，冰水浴至5℃，搅拌下滴加理论量为66.1mmol4-甲氧基苯甲酰氯的CH2Cl2溶液，加完继续搅拌1h，析出固体，减压浓缩，过滤水洗得产物，白色固体9.752g，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯得白色固体0.186g，合计得9.938g，m.p.165.0-165.3℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.85(s，3H，CH3O)，6.94(d，2H，ArH)，7.79(d，2H，ArH).IR(KBr，cm-1)：3391，3170，1645，1618，1572，1516，1422，1252，1023，816.
2，4-甲氧基苯硫酰胺的合成
在50mL茄形瓶中加入0.456g(3.02mmol)4-甲氧基苯甲酰胺(3)和0.222g(1.00mmol)五硫化二磷，15mL干燥的THF，磁力搅拌回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入饱和Na2CO3水溶液调pH至6，加入15mL乙酸乙酯，抽滤除去杂质，滤液分层，水相用乙酸乙酯(2×5mL)提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得纯品，黄色固体0.392g，产率77.8％，m.p.146.9-148.5℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.85(s，3H，OCH3)，6.89(d，2H，ArH)，7.90(d，2H，ArH).IR(KBr，cm-1)：3390，3168，1645，1618，1572，1516，1422，1252，1023，816.
3，4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
在250mL三颈瓶中加入4.300g(25.7mmol)4-甲氧基苯硫酰胺(4)和100mL无水乙醇，搅拌下滴加4.348g(26.4mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，用***洗产物得粗品，80％乙醇重结晶，得产物，乳白色固体3.881g，m.p.77.8-78.3℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.29(t，3H，CH2CH3)，2.65(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.82(s，3H，OCH3)，4.27(q，2H，CH2CH3)，7.05(d，2H，ArH)，7.92(d，2H，ArH).IR(KBr，cm-1)：3000，1696，1608，1519，1422，1277，1105，1256，1048，829.
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)噻唑-5-甲酰胺的合成
在100mL三颈瓶中加入0.415g(4.4mmol)2-氨基吡啶和8mL干燥的四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.318g(7.92mmol)，滴加1.127g(4.06mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH为7，加入10mL二氯甲烷，减压过滤得纯品，白色固体0.664g；滤液分层，水相用二氯甲烷(2×10mL)提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物，白色固体0.330g，合计得产物0.994g，m.p.158.5-159.1℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.81(s，3H，OCH3)，7.07(d，2H，ArH)，7.13(t，1H，inpyridinemoiety)，7.81(t，1H，inpyridinemoiety)，7.90(d，2H，ArH)，8.05(d，1H，inpyridinemoiety)，8.35(d，1H，inpyridinemoiety)，10.63(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3450，3100，2900，2800，1652，1608，1577，1523，1412，1222，1031，808.
实施例264-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入0.426g(3.94mmol)5-甲基-2-氨基吡啶和8mL干燥的四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.329g(8.2mmol)，滴加1.027g(3.70mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，抽滤除去杂质，滤液分层，水相用二氯甲烷(2×5mL)提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶得产物，白色固体0.780g，m.p.159.8-163.6℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.27(s，3H，CH3inpyridinemoiety)，2.64(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.83(s，3H，OCH3)，7.07(d，2H，ArH)，7.65(d，1H，inpyridinemoiety)，7.90(d，2H，ArH)，7.97(d，1H，inpyridinemoiety)，8.20(s，1H，inpyridinemoiety)，10.54(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3450，3100，2900，2850，1661，1603，1592，1521，1476，1220，1032，840.
实施例274-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸N-吡啶-3-基酰胺
在100mL三颈瓶中加入1.909g(20.3mmol)3-氨基吡啶和30mL干燥四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂1.392g(34.8mmol)，滴加5.631g(20.3mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，抽滤得纯品乳白色固体4.934g；滤液分层，水相用二氯甲烷(2×10mL)提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物，白色固体0.396g，合计得产物5.330g，m.p.215.0-215.7℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.64(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.81(s，3H，OCH3)，7.08(d，2H，ArH)，7.39(t，1H，inpyridinemoiety)，7.91(d，2H，ArH)，8.10(d，1H，inpyridinemoiety)，8.31(d，1H，inpyridinemoiety)，8.85(d，1H，inpyridinemoiety)，10.40(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3363，3265，3233，1662，1604，1541，1520，1437，1180，834.
实施例284-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入0.770g(8.1mmol)2-氨基嘧啶和25mL干燥的四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.520g(13.0mmol)，滴加2.249g(8.1mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，滤液分层，水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物白色固体1.791g，m.p.177.2-178.0℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.59(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.83(s，3H，OCH3)，7.07(d，2H，ArH)，7.24(t，1H，inpyridinemoiety)，7.91(d，2H，ArH)，8.70(d，2H，inpyridinemoiety)，10.95(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3211，1662，1607，1583，1518，1415，1247，1033，832.
实施例294-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(喹啉-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入1.122g(7.8mmol)2-氨基喹啉和25mL干燥的四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.533g(13.3mmol)，滴加1.639g(7.1mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，滤液分层，水相用二氯甲烷(2×15mL)提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物白色固体2.018g，m.p.＞300℃(dec.).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.68(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.81(s，3H，OCH3)，7.08(d，2H，ArH)，7.49(t，1H，inquinolinemoiety)，7.71(t，1H，inquinolinemoiety)，7.84(d，1H，inquinolinemoiety)，7.92(d，3H，inquinolinemoietyandArH)，8.18(d，1H，inquinolinemoiety)，8.35(d，1H，inquinolinemoiety)，11.10(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3400，1657，1601，1523，1499，1454，1182，1040，830.
实施例304-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸酰胺
在50mL三颈瓶中加入0.421g(3.42mmol)对甲氧基苯胺和10mL二氯甲烷，1mL三乙胺，冰水浴至5℃，搅拌下滴加0.808g(3.00mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌2h后，原料点基本消失，停止反应。抽滤，水洗得纯品，白色固体0.193g；滤液浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得白色固体0.483g，合计得产物0.676g，m.p.165.8-166.9℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.75(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.93(d，2H，ArH)，7.08(d，2H，ArH)，7.59(d，2H，ArH)，7.92(d，2H，ArH)，10.08(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3277，1632，1604，1537，1517，1451，1259，1113，828.
实施例314-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)噻唑-5-甲酸酰胺
在50mL三颈瓶中加入0.557g(4.03mmol)间硝基苯胺和20mL二氯甲烷，1mL三乙胺，冰水浴至5℃，搅拌下滴加0.952g(3.67mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌2h后，原料点基本消失，停止反应。过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得黄色固体0.752g，m.p.189.6-189.9℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.65(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.75(s，3H，OCH3)，7.08(d，2H，ArH)，7.65(t，1H，ArH)，7.95(d，2H，ArH)，8.03(d，1H，ArH)，8.70(s，1H，ArH)，10.65(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3260，1634，1615，1606，1524，1334，1437，1257，1174，836，807，738.
实施例324-甲基-2-苯基-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入0.446g(4.12mmol)5-甲基-2-氨基吡啶和10mL干燥的四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.283g(7.04mmol)，滴加0.930g(3.76mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，抽滤除去杂质，滤液分层，水相用二氯甲烷(2×5mL)提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶得产物，白色固体0.721g，m.p.156.6-157.3℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，3H，CH3inpyridinemoiety)，2.65(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，7.53(t，3H，ArH)，7.65(d，1H，inpyridinemoiety)，7.97(m，2H，ArH)，8.21(s，1H，inpyridinemoiety)，10.64(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3444，1656，1587，766，687.
实施例334-甲基-2-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入0.425g(4.47mmol)2-氨基嘧啶和10mL干燥四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.307g(7.60mmol)，滴加1.008g(4.07mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，滤液分层，水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物，白色固体0.708g，m.p.179.8-180.4℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，7.25(t，1H，inpyridinemoiety)，7.53(t，3H，ArH)，7.97(q，2H，ArH)，8.71(d，2H，inpyridinemoiety)，11.03(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3230，1671，1583，1509，765，688.
实施例344-甲基-2-苯基-N-(4-甲基苯基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入0.744g(6.04mmol)对甲氧基苯胺和10mL干燥四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.375g(9.37mmol)，滴加1.358g(5.49mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，滤液分层，水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物，灰色固体0.935g，m.p.166.0-166.7℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.65(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.73(s，3H，OCH3)，6.94(d，2H，ArH)，7.57(m，5H，ArH)，7.98(d，2H，ArH)，10.16(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3280，1634，1599，1321，1248，1029，821，765.
实施例354-甲基-2-苯基-N-(喹啉-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入1.017g(7.05mmol)2-氨基喹啉和25mL干燥四氢呋喃，冰水浴至5℃，搅拌下加入含60％NaH的矿物油分散剂0.486g(12.15mmol)，滴加1.754g(7.09mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热回流。TLC监控反应，回流4h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5mol·L-1的HCl溶液调pH至7，加10mL二氯甲烷，滤液分层，水相用二氯甲烷(2×15mL)提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物，淡黄色固体1.648g，m.p.＞300℃(dec.).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.70(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，7.53(t，3H，ArH)，7.69(t，1H，inquinolinemoiety)，7.86(m，3H，inquinolinemoiety)，7.97(q，2H，ArH)，8.16(d，1H，inquinolinemoiety)，8.31(d，1H，inquinolinemoiety)，11.20(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3421，1736，1681，1600，1573，1325，1224，803.
实施例364-甲基-2-苯基-N-(3-硝基苯基)噻唑-5-甲酸酰胺
在50mL三颈瓶中加入0.696g(5.04mmol)间硝基苯胺和15mL二氯甲烷，1mL三乙胺，冰水浴至5℃，搅拌下滴加1.195g(5.03mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌2h后，原料点基本消失，停止反应。过滤浓缩得粗品，二氯甲烷重结晶，得黄色固体0.724g，m.p.191.3-192.1℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.69(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，7.56(t，3H，ArH)，7.67(t，1H，ArH)，8.00(m，3H，ArH)，8.12(d，1H，ArH)，8.73(s，1H，ArH)，10.77(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3384，1665，1534，1480，1455，1353，1228，854，767，735.
实施例372-二(2-苯基-4-甲基噻唑-5-甲酰基)胺基吡啶
在100mL三颈瓶中加入0.415g(4.4mmol)2-氨基吡啶和10mL二氯甲烷，1mL三乙胺，冰水浴至5℃，搅拌下滴加4.0mmol4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌2h后，原料点基本消失，停止反应。抽滤，水洗得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物，白色固体0.405g，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.65(s，6H，CH3inthiazolemoiety)，7.51(m，8H，ArH)，7.76(d，1H，inpyridinemoiety)，7.52(d，4H，ArH)，7.97(s，1H，ArH).IR(KBr，cm-1)：1691，1670，1507，1420，1302，1220，794，764.
实施例385-甲基-2-二(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰基)胺基吡啶
在100mL三颈瓶中加入0.238g(2.20mmol)5-甲基-2-氨基吡啶和10mL二氯甲烷，1mL三乙胺，冰水浴至5℃，搅拌下滴加1.87mmol4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌2h后，原料点基本消失，停止反应。抽滤，水洗得粗品，二氯甲烷重结晶，得产物，白色固体0.336g，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.48(s，9H，CH3)，3.81(s，6H，CH3O)，7.04(d，4H，ArH)，7.80(t，4H，ArH)，8.09(m，3H，inpyridinemoiety).
实施例394-溴甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在250mL三颈瓶中加入2.727g(8.38mmol)4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺和100mL干燥的四氯化碳，搅拌后，混合物呈悬浊液。微热，搅拌下加入1.497g(8.41mmol)NBS，加完后，加热兼用100W白炽灯光照，溶液沸腾，每过1h加一次过氧化苯甲酰0.002g(共加5次)。TLC监控反应，回流10h后，原料点不再变化，停止加热。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，得黄色粘稠物，再经柱色谱法提纯得到浅黄色固体0.849g，m.p.121.5-123.4℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.88(s，3H，OCH3)，4.50(s，2H，BrCH2)，6.98(d，2H，ArH)，7.12(t，1H，inpyridinemoiety)，7.79(t，1H，inpyridinemoiety)，7.93(d，2H，ArH)，8.33(d，2H，inpyridinemoiety)，8.63(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3400，1667，1604，1573，1519，1432，1252，1014，781.
实施例404-(4-羟基-苯硫基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL茄形瓶中加入0.699g(1.73mmol)4-溴甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺、25mLDMF和0.284g(2.05mmol)K2CO3，搅拌，冰水浴至5℃，搅拌下滴加0.252g(2.00mmol)对羟基苯硫酚，滴加完毕，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌24h后，原料点基本消失，停止反应。向混合液中加入1N的盐酸溶液，调pH至4，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得红棕色液体，再经柱色谱法提纯得白色固体0.393g，m.p.156.2-157.1℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.84(s，3H，OCH3)，4.44(s，2H，SCH2)，6.63(d，2H，ArH)，7.08(d，2H，ArH)，7.18(t，3H，inpyridinemoietyandArH)，7.85(m，3H，inpyridinemoietyandArH)，7.97(d，1H，inpyridinemoiety)，8.37(d，1H，inpyridinemoiety)，9.54(s，1H，OH)，10.69(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3237，1655，1602，1580，1535，1433，1254，1229，836.
实施例414-溴甲基-2-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL三颈瓶中加入0.500g(1.69mmol)4-溴甲基-2-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺和40mL干燥四氯化碳，搅拌后，混合物呈悬浊液。微热，搅拌下加入0.308g(1.73mmol)NBS，加热兼用100W白炽灯光照，溶液沸腾，每过1h加一次过氧化苯甲酰0.002g(共加5次)。TLC监控反应，回流10h后，原料点不再变化，停止加热，抽滤，滤液浓缩，得黄色粘稠物，再经柱色谱法提纯得到黄色固体0.180g，m.p.112.5-114.4℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.02(s，2H，BrCH2)，7.12(t，1H，inpyridinemoiety)，7.48(t，3H，ArH)，7.79(t，1H，inpyridinemoiety)，7.99(q，2H，ArH)，8.32(d，2H，inpyridinemoiety)，8.65(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3375，1672，758，682.
实施例424-(4-羟基苯硫基甲基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
在100mL茄形瓶中加入0.277g(0.74mmol)4-溴甲基-2-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺、20mLDMF和0.110g(0.79mmol)K2CO3，搅拌，冰水浴至5℃，搅拌下滴加0.100g(0.79mmol)对羟基苯硫酚，滴加完毕，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌24h后，原料点基本消失，停止反应。向混合液中加入1N的盐酸溶液，调pH至4，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得红棕色液体，再经柱色谱法提纯得白色固体0.151g，m.p.136.2-137.1℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.46(s，2H，BrCH2)，6.63(d，2H，ArH)，7.17(t，3H，ArH)，7.53(t，2H，ArH，1H，inpyridinemoiety)，7.83(t，1H，inpyridinemoiety)，7.93(q，2H，ArH)，7.97(d，1H，inpyridinemoiety)，8.38(d，1H，inpyridinemoiety)，9.54(s，1H，OH)，10.78(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3240，1657，1604，1581，1537，1232，739，777.
实施例43N-(4-((E)-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
(E)-5-(4-甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
在250mL的三颈瓶中加入14.363g(119.5mmol)对甲基苯甲醛、14.067g(120.1mmol)噻唑烷二酮和100mL甲苯，搅拌下加入3mL哌啶和3mL冰醋酸，安装分水器分水，磁力搅拌回流。TLC监控反应，搅拌3h后，原料点基本消失，停止反应。冷却至室温后，抽滤，用正己烷洗涤固体，得产物，淡黄色固体23.610g，m.p.230.3-231.5℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.36(s，3H，CH3)，7.33(d，2H，ArH)，7.48(d，2H，ArH)，7.75(s，1H，C＝CH)，12.52(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3047，1736，1686，1598，1508，1338，1153，828.
(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
在100mL的三颈瓶中加入0.651g(3.0mmol)(E)-5-(4-甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮、25mL干燥氯仿，搅拌，混合物呈悬浊液。微热，全溶，搅拌下加入0.636g(3.6mmol)NBS，加热兼用100W白炽灯光照，溶液沸腾，每过1h加一次过氧化苯甲酰0.002g(共加5次)。TLC监控反应，回流10h后，原料点基本消失，停止加热，冷却至室温析出固体。置于冰箱内充分冷却，抽滤，得白色固体0.695g，m.p.202.6-204.6℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.50(s，2H，BrCH2)，7.48(m，4H，ArH)，7.85(s，1H，C＝CH)，8.71(s，1H，NH).IR(KBr，cm-1)：3145，3044，3027，1745，1685，1608，1343，1156，828.
N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺的合成
在50mL茄形瓶中加入0.154g(0.47mmol)2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸吡啶-2-胺和5mLDMF，搅拌至全溶，加入含60％NaH的矿物油分散剂(0.044g，110mmol)，室温搅拌30min，再加入0.171g(0.57mmol)(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮于5mL的DMF溶液中，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌20h后，原料点基本消失，停止反应。向反应液中加入15mL水，用1N的稀盐酸调pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，水洗粗品，用甲醇多次洗涤，得白色固体0.125g，m.p.234.0-235.2℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.63(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.82(s，1H，OCH3)，5.62(s，2H，NCH2)，6.89(s，1H，C＝CH)，7.02(d，2H，ArH)，7.45(d，2H，ArH)，7.63(d，2H，ArH)，7.87(m，4H，inpyridinemoiety)，8.34(d，2H，ArH)，12.62(s，1H，NH).ESI-MS：m/z＝543[M+H]+.IR(KBr，cm-1)：3450，1752，1712，1630，1602，1568，1383，1253，771.
实施例44N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
在50mL茄形瓶中加入0.488g(1.44mmol)2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-胺和10mLDMF，搅拌至全溶，加入含60％NaH的矿物油分散剂(0.125g，3.12mmol)，室温搅拌30min，再加入0.515g(1.73mmol)(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮于10mL的DMF溶液中，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌20h后，原料点基本消失，停止反应。向反应液中加入30mL水，用1N的稀盐酸调pH至中性，析出大量黄色固体，抽滤，水洗得粗品，用甲醇多次洗涤，得黄色粉末固体0.525g，m.p.＞300℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.22(s，3H，CH3inpyridinemoiety)，2.63(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，3.81(s，1H，OCH3)，5.60(s，2H，NCH2)，7.02(d，2H，ArH)，7.39(s，1H，C＝CH)，7.46(d，2H，ArH)，7.65(d，2H，ArH)，7.83(d，2H，ArH)，7.92(q，1H，inpyridinemoiety)，8.22(s，1H，inpyridinemoiety)，8.35(q，1H，inpyridinemoiety)，12.60(s，1H，NH).ESI-MS：m/z＝557[M+H]+.IR(KBr，cm-1)：2900，1747，1707，1688，1603，1499，1378，830.
实施例45N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
在50mL茄形瓶中加入0.233g(0.79mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸N-(噻唑-2-基)酰胺和7mLDMF，搅拌至全溶，加入含60％NaH的矿物油分散剂(0.066g，1.65mmol)，室温搅拌30min，再加入0.284g(0.95mmol)(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮于7mL的DMF溶液中，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌20h后，原料点基本消失，停止反应。向反应液中加入20mL水，用1N的稀盐酸调pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，水洗得粗品，用甲醇多次洗涤，得白色固体0.120g，m.p.276.2-278.0℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.66(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，5.64(s，2H，NCH2)，6.89(s，1H，C＝CH)，7.48(m，5H，ArH)，7.64(d，2H，ArH)，7.82(d，1H，ArH)，7.87(m，3H，ArH，)，8.36(d，2H，ArH)，12.62(s，1H，NH).ESI-MS：m/z＝513[M+H]+.IR(KBr，cm-1)：3100，1750，1695，1600，1572，1492，1385，1156，775.
实施例46N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-3)-噻唑-5-甲酰胺
在50mL茄形瓶中加入0.388g(1.31mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸N-(吡啶-3-基)酰胺和10mLDMF，搅拌至全溶，加入含60％NaH的矿物油分散剂(0.107g，2.70mmol)，室温搅拌30min，再加入0.470g(158mmol)(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮于10mL的DMF溶液中，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌20h后，原料点基本消失，停止反应。向反应液中加入20mL水，用1N的稀盐酸调pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，水洗得粗品，用甲醇多次洗涤，得白色固体0.450g，m.p.＞300℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.66(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，5.64(s，2H，NCH2)，6.90(s，1H，C＝CH)，7.46(m，5H，ArH)，7.62(d，2H，ArH)，7.77(s，1H，inpyridinemoiety)，7.86(m，3H，ArH，)，8.37(d，2H，ArH)，12.62(s，1H，NH).ESI-MS：m/z＝513[M+H]+.IR(KBr，cm-1)：3100，1750，1710，1691，1631，1491，1317，773.
实施例47N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
在50mL茄形瓶中加入0.460g(1.26mmol)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酸N-吡啶-2-基酰胺和10mLDMF，搅拌至全溶，加入含60％NaH的矿物油分散剂(0.108g，2.70mmol)，室温搅拌30min，再加入0.453g(1.52mmol)(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮于10mL的DMF溶液中，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌20h后，原料点基本消失，停止反应。向反应液中加入25mL水，用1N的稀盐酸调pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，水洗得粗品，用甲醇多次洗涤，得白色固体0.475g，m.p.＞300℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.69(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，5.65(s，2H，NCH2)，6.91(s，1H，C＝CH)，7.37(t，1H，inpyridinemoiety)，7.46(d，1H，inpyridinemoiety)，7.65(d，2H，ArH)，7.85(m，2H，ArH，2H，inpyridinemoiety)，8.07(d，2H，ArH)，8.38(d，2H，ArH)，12.61(s，1H，NH).ESI-MS：m/z＝581[M+H]+.IR(KBr，cm-1)：3100，1750，1711，1631，1615，1491，1384，1324，772.
实施例48N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
在50mL茄形瓶中加入0.460g(1.47mmol)4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酸N-吡啶-2-基-酰胺和10mLDMF，搅拌至全溶，加入含60％NaH的矿物油分散剂(0.117g，2.92mmol)，室温搅拌30min，再加入0.520g(1.74mmol)(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮于10mL的DMF溶液中，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌20h后，原料点基本消失，停止反应。向反应液中加入25mL水，用1N的稀盐酸调pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，水洗得粗品，用甲醇多次洗涤，得白色固体0.605g，m.p.＞300℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.73(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，5.64(s，2H，NCH2)，6.90(s，1H，C＝CH)，7.31(t，2H，inpyridinemoiety)，7.46(d，2H，ArH)，7.64(d，2H，ArH)，7.77(d，1H，inpyridinemoiety)，7.88(t，1H，inpyridinemoiety)，7.93(t，2H，ArH)，8.36(t，2H，ArH)，12.61(s，1H，NH).ESI-MS：m/z＝531[M+H]+.IR(KBr，cm-1)：3100，1751，1703，1631，1573，1492，1384，1150，775.
实施例49N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(噻唑-2)-噻唑-5-甲酰胺
在50mL茄形瓶中加入0.420g(1.30mmol)4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酸N-噻唑-2-基酰胺和10mLDMF，搅拌至全溶，加入含60％NaH的矿物油分散剂(0.106g，2.65mmol)，室温搅拌30min，再加入0.465g(1.56mmol)(E)-5-(4-溴甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮于10mL的DMF溶液中，室温搅拌。TLC监控反应，搅拌20h后，原料点基本消失，停止反应。向反应液中加入25mL水，用1M的稀盐酸调pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，水洗得粗品，用甲醇多次洗涤，得白色固体0.094g，m.p.＞300℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.73(s，3H，CH3inthiazolemoiety)，5.61(s，2H，NCH2)，7.16(s，1H，C＝CH)，7.35(t，2H，ArH)，7.55(d，2H，ArH)，7.61(d，2H，inthiazolemoiety)，7.76(d，2H，ArH)，8.03(t，2H，ArH)，8.36(t，2H，ArH)，12.62(s，1H，NH).ESI-MS：m/z＝537[M+H]+.IR(KBr，cm-1)：3449，3443，3424，1745，1704，1599，1511，1367，840.
药理实验
实验例1
1.反应原理：
2.反应体系组成：
反应体系中包括5mmol/lATP，0.2U/mlG6PDH，0.2mmol/lNADP，5mmol/lMgCl2，1mmol/lDTT，25mmol/lKCl，100mmol/lTris-HCl，不同浓度葡萄糖，1％DMSO，不同浓度受试化合物和重组人源肝脏GK蛋白液。
3.操作过程：
配制反应混合液(ATP，G6PDH，NADP，MgCl2，DTT，KCl，glucose，Tris-HCl)→加入受试化合物→加入重组GK蛋白液→室温测定340nm吸光度值，并记为初始值(0min)→37℃温育，每隔10分钟340nm读数一次至60min为止→计算结果。
4.计算方法：
激活倍数＝(ODt-OD0)样品管/(ODt-OD0)反应管
注：样品管为体系中加入受试化合物，反应管为不加受试化合物的反应对照。
激活倍数＞1.5视为阳性。
其中，本发明中部分实施例化合物活性结果见表1。
表1
化合物代号 药理模型 体内或体外 剂量* 结果(激活倍数)
实施例14 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 2.8
实施例15 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 2.9
实施例5 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 2.6
实施例45 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 3.0
实施例16 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 2.7
实施例23 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 2.4
实施例12 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 2.0
RO-28-0450 GK激动剂筛选模型 体外 1×10-5mol/l 1.7

Claims (20)

1.一种由下述通式(IA3)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R2选C1～3直链或支链烷基；当R2为甲基时，若R1为氢，则N和取代或未取代的吡啶基连接的位置不为吡啶-2或吡啶-3基；
N和取代或未取代的吡啶基连接的位置可以是吡啶基的2、3或4位；
R3选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷酰基；
取代基选自H、羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环、噻唑基；
R’取代基选自H、羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3a)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R’选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3b)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R’选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3c)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1、R5和R’独立的选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基。
5.一种由下述通式(IA4)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R’选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1～3烷氧基；取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基；
R2选C1～3直链或支链烷基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷酰基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基、C3-6环烷基、苯环。
6.根据权利要求5所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA4a)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3硫烷基。
7.一种由通式(IBA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1-3烷氧基；
R’选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
R7选自羧基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧基、羟基、羧基异丙氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
8.根据权利要求7所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IBA1)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1-3烷氧基；
R’选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
9.根据权利要求7所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IBA2)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1-3烷氧基；
R’选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
10.一种由通式(IBB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、三氟甲基、卤素、C1～3烷基、C1-3烷氧基；
R’选自氢、三氟甲基、卤素、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-4-溴甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯硫基)甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
2-甲基-2-{4-[(2-(4-氟苯基)-5-(N-(吡啶-2-基)氨甲酰基)噻唑]-4-基甲硫基苯氧基}丙酸
2-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-[N-(嘧啶-2-基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-[N-(吡啶-2-基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
2-甲基-2-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酰氨基]甲基苯氧基丙酸
N-(吡啶-2-基)-N-[4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰基]-4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰胺
4-甲基-2-(4-氟苯基)-N-丙基-N-吡啶-2-基噻唑-5-甲酰胺
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)噻唑-5-甲酰胺
4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-噻唑-5-甲酸酰胺
4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸N-吡啶-3-基酰胺
4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
4-甲基-2-苯基-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
4-甲基-2-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
2-二(2-苯基-4-甲基噻唑-5-甲酰基)胺基吡啶
5-甲基-2-二(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰基)胺基吡啶
4-溴甲基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
4-(4-羟基-苯硫基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
4-溴甲基-2-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
4-(4-羟基苯硫基甲基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸酰胺
N-(4-((E)-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-3)-噻唑-5-甲酰胺
N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
N-(4-((E)-(2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)苄基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(吡啶-2)-噻唑-5-甲酰胺
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的药用的盐选自与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
13.根据权利要求11的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的药用的盐选自与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
14.根据权利要求12的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
15.根据权利要求13的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
16.一种含有有效剂量的如权利要求1～15中所述的任一化合物及其生理上可接受的盐和在药学上可接受的载体药物组合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药***。
18.根据权利要求1～15任一项所述的化合物及其生理上可接受的盐用于制备预防或治疗葡萄糖激酶相关疾病的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，所述的疾病选自糖尿病、肥胖或糖尿病的慢性并发症。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病选自I型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
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