ES2316736T3 - Moduladores de receptores activados por proliferador de peroxisoma. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I** ver fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que; (a) R3 es hidrógeno; (b) R4 es hidrógeno; (c) R5 se selecciona de alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), arilo alquilo (C0-C4), ariloxi alquilo (C0-C4), ariltio alquilo (C0-C4), en el que dicho arilo alquilo (C0-C4), ariloxi alquilo (C0-C4) y ariltio alquilo (C0-C4) están cada uno independiente y opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado de forma independiente de R5''; (d) R5'' se seleccionan cada uno de forma independiente de halo, -(O)-alquilo(C1-C5)COOH, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5COOH y CF3; (e) R6 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en el que dicho piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de R6''; (f) R6'' se selecciona de forma independiente de CF 3, alquilo C 1-C 4, halo, hidroxi alquilo (C 1-C 3), alcoxi C 1-C 3 y -C(O)CH3; (g) R7 y R8 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo (C1-C6) y trifluorometilo; (h) R9 y R10 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo (C 1-C 4), alquenilo (C 1-C 3), halo y alcoxi (C1-C4); (i) T 1 es N o C; (j) Q se selecciona de un enlace sencillo y C; (k) W se selecciona de O y S, (l) X es C mH 2m; (m) m se selecciona de 0, 1 y 2; (n) Y y Z se seleccionan, cada uno de forma independiente, de N, S y O, con la condición de que al menos uno de Y y z se selecciona de S y O; (o) A es COOH; con la condición de que cuando R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno y al menos uno seleccionado de R7 y R8 es CF3, R5 se selecciona de alquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C6), arilalquilo (C0-C4) sustituido, ariloxi alquilo (C0-C4) sustituido, ariltio alquilo (C0-C4) sustituido, arilalquilo (C0-C4) insustituido, ariloxi alquilo (C0-C4) insustituido y ariltio alquilo (C 0-C 4) insustituido.
Description
Moduladores de receptores activados por
proliferador de peroxisoma.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los receptores activados por proliferador de
peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de
hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por
ligando que regulan la expresión génica. Se han descubierto varios
subtipos de PPAR. Entre estos se incluyen PPAR\alpha, NUC1,
PPAR\gamma y PPAR\delta.
Se ha publicado que los subtipos de receptor
PPAR\alpha son activados por ácidos grasos de cadena media y
larga. Están implicados en la estimulación de la beta oxidación de
los ácidos grasos y con la actividad de los fibratos, de los que se
ha informado que producen una reducción considerable de los
triglicéridos en plasma y una reducción moderada del colesterol de
lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Los receptores PPAR\alpha, PPAR\gamma y
PPAR\delta están implicados en la diabetes mellitas, la
enfermedad cardiovascular, la obesidad, el síndrome X y la
enfermedad gastrointestinal, tal como la enfermedad intestinal
inflamatoria. El síndrome X es la combinación de síntomas que
incluyen hiperinsulinemia combinada con hipertensión, peso corporal
elevado, triglicéridos elevados y LDL elevados.
El documento
WO-A-0218355 describe derivados del
ácido oxazolil-ariloxiacético y su uso como
agonistas de PPAR.
El documento
WO-A-0100603 describe derivados de
tiazol y oxazol y su uso farmacéutico como activadores selectivos
del PPAR delta humano.
El documento
WO-A-02062774 describe derivados de
tiazol para tratar trastornos relacionados con el PPAR.
El documento
EP-A-0930299 describe derivados del
ácido propiónico como agentes terapéuticos para la diabetes y las
complicaciones de la diabetes, así como enfermedades relacionadas
tales como la hiperlipidemia.
El documento
WO-A-0116120 describe derivados de
biaril-oxa(tia)zol y su uso como
moduladores de PPAR.
El documento
WO-A-02092084 describe derivados de
oxazol sustituidos con ácido carboxílico para usar como activadores
de PPAR-alfa y PPAR-gamma en el
tratamiento de la diabetes.
El documento
WO-A-02059098 describe derivados de
tiazol y de oxazol como activadores de los receptores activados por
proliferador de peroxisoma humano.
El tratamiento actual con agonistas de PPAR para
el síndrome X se refiere al uso de tiazolidindionas (TZD) u otros
potenciadotes de la sensibilidad a la insulina (ISE). Las TDZ son
una clase de agonistas del PPAR-gamma que se ha
demostrado que incrementan la sensibilidad de las células sensibles
a la insulina. El incremento de la sensibilidad a la insulina en
lugar de la cantidad de insulina en sangre reduce la probabilidad
de que se produzca un coma hipoglucémico. No obstante, normalmente,
las TZD y los ISE tienen poco efecto en la prevención de la parte
cardiovascular del síndrome X en cuanto a que su administración no
suele tener como resultado la disminución de los niveles de
triglicéridos y de LDL-colesterol, mientas que
aumenta los de HDL-colesterol. Además, los efectos
secundarios normalmente asociados con el tratamiento con TZD
incluyen una significativa ganancia de peso y, para la
troglitazona, toxicidad hepática. Por tanto, existe la necesidad de
nuevos agentes farmacéuticos que afecten, traten o prevengan la
enfermedad cardiovascular, en particular la asociada con el
síndrome X, al tiempo que previene o minimiza la ganancia de peso
y, más preferentemente, al tiempo que mejora la sensibilidad a la
insulina. Puede ser especialmente deseable cuando el agente
farmacéutico activo modula de forma selectiva un subtipo de
receptor PPAR para proporcionar un perfil farmacológico
especialmente deseable.
La presente invención está dirigida a compuestos
representados por la siguiente Fórmula estructural I:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que:
\global\parskip1.000000\baselineskip
(a) R3 es hidrógeno;
(b) R4 es hidrógeno;
(c) R5 se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), arilo alquilo
(C_{0}-C_{4}), ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}), ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}), en el que dicho arilo alquilo
(C_{0}-C_{4}), ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}) y ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}) están cada uno independiente y
opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes, cada uno
seleccionado de forma independiente de R5';
(d) R5' se seleccionan cada uno de forma
independiente de halo,
-(O)-alquilo(C_{1}-C_{5})COOH,
alquilo C_{1}-C_{5}, alquilo
C_{1}-C_{5}COOH y CF_{3};
(e) R6 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo
y pirazinilo, en el que dicho piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo
están cada uno opcionalmente sustituidos con de uno a tres
sustituyentes seleccionados de forma independiente de R6';
(f) R6' se selecciona de forma independiente de
CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
C_{1}-C_{3} y -C(O)CH_{3};
(g) R7 y R8 se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo;
(h) R9 y R10 se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{1}-C_{3}), halo y alcoxi
(C_{1}-C_{4});
(i) T_{1} es N o C;
(j) Q se selecciona de un enlace sencillo y
C;
(k) W se selecciona de O y S;
(l) X es C_{m}H_{2m};
(m) m se selecciona de 0, 1 y 2;
(n) Y y Z se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de N, S y O, con la condición de que al menos uno de
Y y Z se selecciona de S y O;
(o) A es COOH;
con la condición de que cuando R3 y R4 son, cada
uno, hidrógeno y al menos uno seleccionado de R7 y R8 es CF_{3},
R5 se selecciona de alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo
(C_{0}-C_{4}) sustituido, ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}) sustituido, ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}) sustituido, arilalquilo
(C_{0}-C_{4}) insustituido, ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}) insustituido y ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}) insustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra característica de esta invención, se
radiomarca un compuesto reivindicado en la presente memoria
descriptiva.
En una forma de realización, la presente
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o su sal
farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento de modular de forma
selectiva un receptor PPAR alfa poniendo en contacto el receptor
con al menos un compuesto representado por la Fórmula estructural
I, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento de modular uno o más de los
receptores PPAR alfa, gamma y/o delta.
En a forma de realización, la presente invención
contempla el uso de uno o más compuestos de Fórmula I para modular
de forma selectiva un receptor delta.
En otra forma de realización más, la presente
invención se refiere a un procedimiento de fabricar un compuesto
representado por la Fórmula estructural I.
\newpage
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un compuesto según se reivindica mediante
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar como
producto farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una afección modulada por un receptor
activado por proliferador de peroxisomas.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la diabetes mellitas en un mamífero.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto según se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de
una afección modulada por un receptor activado por proliferador de
peroxisomas.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un compuesto según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de la
diabetes mellitas en un mamífero.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un compuesto según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de la
aterosclerosis en un mamífero.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser eficaces en el tratamiento y la prevención del síndrome X, la
diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la
obesidad, la coagulopatía, la hipertensión, la aterosclerosis y
otros trastornos relacionados con el síndrome X y enfermedades
cardiovasculares. Además, los compuestos pueden estar asociados con
menos efectos secundarios clínicos que los compuestos actualmente
usados para tratar estas afecciones. Además, los compuestos de esta
invención pueden ser útiles para disminuir los niveles de
fibrinógeno, incrementar los niveles de HDL, tratar enfermedades
renales, controlar el peso deseable, tratar enfermedades
desmielinizantes, tratar ciertas infecciones víricas y tratar
enfermedades hepáticas.
Los términos usados para describir la presente
invención tienen los siguientes significados en la presente memoria
descriptiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
cuando m es 0, X no está.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
cuando Q es un enlace o un enlace sencillo, Q no está.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los grupos alquilo incluyen hidrocarburos de cadena lineal o
ramificada, que están completamente saturados.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los grupos cicloalquilo incluyen hidratos de carbono cíclicos, que
están completa o parcialmente saturados.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los grupos arilo incluyen sistemas de anillos aromáticos
carbocíclicos (p. ej., fenilo), sistemas de anillos aromáticos
policíclicos condensados (p. ej., naftilo y antracenilo) y sistemas
de anillos aromáticos condensados a sistemas de anillo no
aromáticos carbocíclicos (p. ej.,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo y benzodioxilo). Un arilo
especialmente preferido es fenilo.
Cuando R5 o R6 están sustituidos, se prefiere
especialmente que haya 1 ó 2 sustituyentes independientes en dicho
grupo R5 o R6.
Cuando un compuesto representado por la Fórmula
estructural I tiene más de un sustituyente quiral, puede existir en
formas diaestereoisoméricas. Los pares diastereoisoméricos pueden
separarse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la
técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización, y los
enantiómeros individuales dentro de cada par pueden separarse
usando procedimientos familiares para el experto en la técnica. La
presente invención incluye cada diaestereoisómero de compuestos de
Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de la Fórmula Estructural I
pueden existir en diferentes formas conformacionales estables, que
pueden ser separables. La asimetría torsional debido a la rotación
restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico a causa de,
por ejemplo, hidrancia estérica o tensión del anillo, puede
permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente
invención incluye cada isómero conformacional de compuestos de
Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos.
\newpage
Ciertos compuestos de de Fórmula Estructural I
pueden existir en forma zwiterónica y la presente invención incluye
cada forma zwiterónica de compuestos de Fórmula Estructural I y
mezclas de los mismos.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la frase "modular de forma selectiva" quiere decir un
compuesto cuya CE50 para el receptor PPAR indicado es al menos diez
veces menor que su CE50 para los otros subtipos de receptores
PPAR.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a las sales de los compuestos de Fórmula Estructural I que
son sustancialmente no tóxicos para los mamíferos. Entre las sales
farmacéuticamente aceptables típicas se incluyen las sales
preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente
invención con un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o
inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de base,
respectivamente. Debe reconocerse que el contraion concreto que
forma una parte de cualquier sal de esta invención no es de
naturaleza crítica, siempre que la sal, como un todo, sea
farmacéuticamente aceptable y siempre que el contraion no
contribuya a la sal como un todo con cualidades no deseadas.
En virtud de su fracción ácida, un compuesto de
Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos de Fórmula Estructural I, que están
sustituidos con un grupo básico, pueden existir en forma de sales
con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención
incluye tales sales. Estas sales se pueden prepara mediante
procedimientos conocidos para los expertos en la técnica.
El término ingrediente activo quiere decir los
compuestos genéricamente descritos por la Fórmula Estructural I,
así como las sales de dichos compuestos.
El término farmacéuticamente aceptable quiere
decir que el portador, diluyente, los excipientes y la sal deben
ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no
son perjudiciales para el receptor de los mismos. Composiciones
farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante
procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes
conocidos y disponibles fácilmente.
Prevenir se refiere a reducir la probabilidad de
que el receptor sufra o desarrolle cualquiera de las afecciones
patológicas descritas en la presente memoria descriptiva. El
término prevenir es particularmente aplicable a un paciente
susceptible a la afección patológica concreta.
Tratar se refiere a mediar en una enfermedad o
afección, y prevenir, o mitigar, su posterior progresión, o mejorar
los síntomas asociados con la enfermedad o afección.
"Cantidad farmacéuticamente eficaz" quiere
decir la cantidad de un compuesto, o su sal, que provocará la
respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o mamífero. Tal
cantidad se puede administrar profilácticamente a un paciente que
se piensa que es susceptible a desarrollar una enfermedad o
afección. Tal cantidad, cuando se administra profilácticamente a un
paciente, también puede ser eficaz para prevenir o disminuir la
gravedad de la afección mediada. Se pretende que tal cantidad
incluya una cantidad suficiente para modular un receptor PPAR
seleccionado o para prevenir o mediar en una enfermedad o afección.
Las afecciones prevenidas o tratadas mediante modulación de uno o
más receptores PPAR incluyen diabetes mellitas, enfermedad
cardiovascular, síndrome X, obesidad y enfermedades
gastrointestinales. En general, la cantidad eficaz de un compuestos
de fórmula I será entre 0,02 hasta 5000 mg al día. Preferentemente,
de 1 hasta 1.500 mg al día. La dosis deseada puede presentarse en
una dosis única o en forma de dosis divididas administradas a
intervalos adecuados.
Un "mamífero" es un animal individual que
es un miembro de la clase taxonómica de los Mammalia. La clase
Mammalia incluye seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado
vacuno, cerdos, caballos, ovejas, perros, gatos, ratones y
ratas.
Es más preferida la administración a un ser
humano. Los compuestos y composiciones de la presente invención son
útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad
cardiovascular, para elevar los niveles séricos de colesterol HDL,
para disminuir los niveles séricos de triglicéridos y para
disminuir los niveles séricos de colesterol LDL. Niveles elevados de
triglicéridos y de LDL y niveles bajos de HDI son factores de
riesgo para el desarrollo de enfermedad cardíaca, ictus y
trastornos y enfermedades del sistema circulatorio.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención son también útiles para tratar y/o prevenir la
obesidad.
Además, estos compuestos y composiciones son
útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitas
no insulinodependiente (DMNID) con menor o ninguna ganancia de peso
corporal. Además, los compuestos y composiciones de la presente
invención son útiles para tratar o prevenir trastornos agudos o
transitorios en la sensibilidad a la insulina, tal como los que en
ocasiones se producen tras cirugía, traumatismo, infarto de
miocardio y similares. El facultativo experto sabrá identificar los
seres humanos que se beneficiarán de la administración de los
compuestos y composiciones de la presente invención.
\newpage
La presente invención proporciona además una
cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de la fórmula general
(I), o una forma tautomérica del mismo y/o su sal farmacéuticamente
aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperglucemia
en un ser humano o un mamífero no humano.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de Fórmula I como se ha descrito antes, para la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una
afección mediada por un receptor PPAR.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula Estructural I se puede usar para la
preparación de un medicamento útil para tratar el síndrome X, la
diabetes, tratar la obesidad, disminuir los niveles de
triglicéridos, disminuir los niveles séricos de LDL, elevar los
niveles plasmáticos de las lipoproteínas de alta densidad, y para
tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis,
y para prevenir o reducir el riesgo de sufrir un primer, o
posterior, episodio de enfermedad aterosclerótica en mamíferos,
particularmente en seres humanos. En general. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención
normalmente reduce los niveles séricos de triglicéridos de un
paciente en aproximadamente un 20% o más, e incrementa los niveles
séricos de HDL en un paciente. Preferentemente, los niveles de HDL
aumentarán en aproximadamente un 30% o más. Además, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto, usado para prevenir o
tratar la DMNID, normalmente reduce los niveles de glucosa en suero,
o más específicamente de HbA1c, de un paciente en aproximadamente
un 0,7% o más.
De forma ventajosa, las composiciones que
contienen el compuesto de Fórmula Estructural I o sus sales pueden
proporcionarse en forma de unidad de dosificación, preferentemente
cada unidad de dosificación contiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg. Por supuesto, se sobreentenderá fácilmente
que la cantidad de los compuesto(s) de Fórmula Estructural I
que se administrará realmente será determinada por un facultativo,
a la luz de todas las circunstancias relevantes.
Cuando se usa en la presente memoria
descriptiva, el Síndrome X incluye el síndrome prediabético de
resistencia a la insulina y sus complicaciones resultantes, la
resistencia a la insulina, la diabetes no dependiente de insulina,
la dislipidemia, la hiperglucemia, la obesidad, la coagulopatía, la
hipertensión y otras complicaciones asociadas con la diabetes. Los
procedimientos y tratamientos mencionados en la presente memoria
descriptiva incluyen los anteriores y abarcan el tratamiento y/o
profilaxis de una cualquiera, o cualquier combinación, de los
siguientes: síndrome prediabético de resistencia a la insulina, sus
complicaciones resultantes, resistencia a la insulina, la diabetes
mellitas de tipo II o no dependiente de insulina, dislipidemia,
hiperglucemia, afecciones autoinmunitarias, obesidad y las
complicaciones asociadas con la diabetes, incluida la enfermedad
cardiovascular, especialmente la aterosclerosis.
Las composiciones se formulan y administran del
mismo modo general que se detalla en la presente memoria
descriptiva. Los compuestos de la presente invención pueden usarse
de forma eficaz solos o en combinación con uno o más agentes
activos adicionales, en función de la terapia diana deseada. La
terapia de combinación incluye la administración de una composición
de dosificación farmacéutica única que contiene un compuesto de
Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos adicionales, así
como la administración de un compuesto de Fórmula Estructural I y
cada agente activo en su propia formulación de dosificación
farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de de Fórmula
Estructural I y un secretagogo de la insulina tales como
biguanidas, tiazolidinadionas, sulfonilureas, insulina, o
inhibidores de la \alpha-glucosidasa se pueden
administrar al paciente juntos en una composición de dosificación
oral única tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente
activo se puede administrar en formulaciones de dosificación oral
separadas. Cuando se usan las formulaciones de dosificación
separadas, un compuesto de de Fórmula Estructural I y uno o más
agentes activos adicionales se pueden administrar esencialmente al
mismo tiempo, es decir de forma concurrente, o en tiempos
escalonados por separado, es decir secuencialmente; se
sobreentiende que la terapia de combinación incluye todos estos
regímenes.
Un ejemplo de tratamiento de combinación o
prevención de la aterosclerosis puede ser en el que un compuesto de
de Fórmula Estructural I, o sus sales, se administra en combinación
con uno o más de los siguientes agentes activos: agentes
antihiperlipidémicos; agentes que elevan los niveles en plasma de
HDL; agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, ácido
acetilsalicílico, y similares. Como se ha indicado en lo que
antecede, los compuestos de Fórmula Estructural I se pueden
administrar en combinación con más de un agente activo
adicional.
Otro ejemplo de terapia de combinación se puede
ver en el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados, en
la que los compuestos de Fórmula Estructural I, sales de los
mismos, pueden usarse de forma eficaz en combinación con, por
ejemplo, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinadionas, inhibidores
de la \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de la
insulina, insulina, así como los agentes activos mencionados en lo
que antecede para tratar la aterosclerosis.
Los compuestos de la presente invención, y las
sales farmacéuticamente aceptables, tienen propiedades
farmacológicas valiosas y pueden usarse en composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la presente invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son
sustancias inertes, tales como, sin limitaciones, portadores,
diluyentes, cargas, agentes saborizantes, edulcorantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes
humectantes, ligantes, agentes disgregantes, material de
encapsulación y otros adyuvantes convencionales. La formulación
adecuada depende de la vía de administración escogida. Normalmente,
las composiciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente
activo.
activo.
Preferentemente, la formulación farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria. Una "forma de
dosificación unitaria" es una unidad físicamente pequeña que
contiene una monodosis, adecuada para la administración en sujetos
humanos u otros mamíferos. Por ejemplo, una forma de dosificación
unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o una serie de
cápsulas o comprimidos. Una "monodosis" es una cantidad
predeterminada del compuesto activo de la presente invención,
calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La cantidad de ingrediente activo en una monodosis puede variarse o
ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos
o más de acuerdo con el tratamiento concreto
implicado.
implicado.
El régimen de dosificación que utiliza los
compuestos de la presente invención será seleccionado por un
experto en las materias médica o veterinaria, en vista de diversos
factores, incluidos, sin limitaciones, la especie, la edad, el
peso, el sexo y la afección médica del receptor, la gravedad de la
afección que se va a tratar, la vía de administración, el nivel de
función metabólica y excretora del receptor, la forma de
dosificación empleada, el compuesto concreto y su sal empleados y
similares.
Preferentemente, los compuestos de la presente
invención se administran en una única dosis diaria, o la dosis
diaria total puede administrarse en formas divididas, dos, tres o
más veces al día. Por supuesto, cuando la administración se realiza
mediante vías transdérmicas, la administración es continua.
Las vías de administración adecuadas de las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por
ejemplo, la administración oral, gotas oculares, rectal,
transmucosa, tópica o intestinal; administración parenteral (en
bolo o infusión), incluidas las inyecciones intramusculares,
subcutáneas, intramedulares, así como las inyecciones intratecal,
intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o
intraocular. Los compuestos de la invención también se pueden
administrar en un sistema de administración del fármaco dirigida,
tal como, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo
específico de célula endotelial.
Las formulaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o
más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, ligantes,
agentes disgregantes de comprimidos y material de
encapsulación.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo
se puede disolver o suspender en un portador farmacéuticamente
aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una
mezcla de ambos, agua estéril y disolvente orgánico estéril.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden fabrican de un modo que es en sí mismo
conocido, por ejemplo por medio de procesos convencionales de
mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas,
levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o
liofilización.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 y 2
son únicamente ilustrativas. "Ingrediente Activo" se refiere a
un compuesto de acuerdo con la Fórmula Estructural I o sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los ingredientes
siguientes:
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos, cada uno con un peso de 665 mg.
En otra forma de realización más de los
compuestos de la presente invención, el compuesto está
radiomarcado, tal como con carbono 14, o tritiado. Dichos
compuestos radiomarcados o tritiados son útiles como patrones de
referencia para los ensayos in Vitro para identificar nuevos
agonistas selectivos de receptores PPAR.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles como agentes farmacéuticos y como herramientas de
investigación. Se prefieren ciertos compuestos y afecciones dentro
del alcance de esta invención. Las siguientes afecciones, formas de
realización de la invención y características del compuesto
indicados en forma tabular pueden combinarse de forma independiente
para producir diversos compuestos y condiciones del proceso
preferidos. La siguiente lista de formas de realización de esta
invención no pretende limitar el alcance de esta invención de
ninguna manera.
Algunas características preferidas de los
compuestos de fórmula I son:
a) R9 es metilo;
b) R10 es hidrógeno;
c) Q es C;
d) W es O;
e) X es CH_{2};
f) Z es N;
g) Z es O;
h) Y es O;
i) Y es S;
j) R5 es alquilo
C_{2}-C_{6};
k) R5 es ariloxialquilo sustituido;
l) R5 es alquilo
C_{1}-C_{4};
m) R5 es arilalquilo;
n) R6 es pirazinilo;
o) R6 es piradinilo;
p) R6 es pirimidinilo;
q) R7 es CF_{3};
r) R7 es CH_{3};
s) R8 es hidrógeno;
u) T_{1} es N;
t) T_{1} es C;
v) W está unido al anillo de fenilo en posición
metal en relación con Q;
w) Arilo es un grupo fenilo;
x) Un compuesto de Fórmula I que modula de forma
selectiva un receptor delta;
y) Un compuesto de Fórmula I que es un
coagonista de PPAR que modula un receptor gamma y un receptor
delta;
z) Un compuesto de Fórmula I para usar en el
tratamiento de la enfermedad cardiovascular;
aa)Un compuesto de Fórmula I para usar en
el tratamiento del Síndrome X;
bb)Un compuesto de Fórmula I para usar en
el control de la obesidad;
cc) Un compuesto de Fórmula I para usar en el
tratamiento de la diabetes.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la presente invención se han
formado como se describe específicamente en los ejemplos. Además,
muchos compuestos se preparan más generalmente como se muestra en
los esquemas siguientes. Procedimientos alternativos de síntesis
también pueden ser eficaces y conocidos para el experto en la
técnica.
Por ejemplo, un compuesto intermedio como A se
alquila con un haluro de alquilo como el agente B en presencia de
una base (p. ej., K2CO3, Cs2CO3 etc.). La hidrólisis en presencia
de NaOH o LiOH acuosos dio el producto
ácido.
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, un compuesto intermedio como A
se acopla con un alcohol C en condiciones de reacción de Mitsunobu
(DEAD/PPh3, ADDP/Pbu3 etc.). La hidrólisis en presencia de NaOH o
LiOH acuosos dio el producto ácido:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Para los compuestos con nitrógeno en el ligante
se usa un protocolo de afinación reductora, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis del compuesto biarilo se usan
reacciones de acoplamiento de Suzuki o de acoplamiento de
Stille:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos proporcionados en la presente
memoria descriptiva son ilustrativos de la invención que se
reivindica en la presente memoria descriptiva y no se pretende que
limiten el alcance de la invención reivindicada de ningún modo.
Los ejemplos y preparaciones marcados con un
asterisco (*) no son parte de la invención y se facilitan sólo
con propósitos de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros de infrarrojos se registran en un
espectrómetro Perkin Elmer 781. Los espectros RMN ^{1}H se
registran en un espectrómetro de 400 MHz a temperatura ambiente.
Los datos se indican del siguiente modo: desplazamiento químico en
ppm a partir del patrón interno tetrametilsilano en la escala
\delta, multiplicidad (a= ancho, s= sencillo, d= doblete, t=
triplete, c= cuartete, qn= quintete y m= multiplete), integración,
constante de acoplamiento (Hz) y asignación. Los registros RMN
^{13}C se registran en un espectrofotómetro Varian 400 MHz a
temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se indican en
ppm a partir de tetrametilsilano en la escala \delta, con la
resonancia del disolvente empleada como patrón interno (CDCl_{3}
a 77,0 ppm y DMSO-d_{6} a 39,5 ppm). Los
espectros de masas de alta resolución se obtienen en
espectrofotómetros VGZAB 3F o VG70SE. La cromatografía analítica de
capa fina se realiza en reactivo EM 0,25 mm en placas de
60-F en gel de sílice. La visualización se realiza
con luz UV.
\newpage
*Preparación
1
A una solución pre-enfriada de
LDA (2,0M, 20 ml, 40 mmol) en THE (100 ml) se añade acetoacetato de
etilo (2,32 g, 20 mmol) a 0ºC. Tras la adición, la mezcla se agita
durante 30 min, después se añade, gota a gota, bromuro de bencilo
(3,42 g, 20 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la
reacción se inactiva mediante HCl 5N, se extrae con éter etílico.
Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera hasta
que llegan a estar neutras. La concentración y la cromatografía en
columna dieron 1,6 g del compuesto del título.
Los compuestos siguientes se fabrican de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
2
*Preparación
3
*Preparación
4
A una solución de éster etílico de ácido
3-oxo-5-fenil-pentanoico
(1,6 g, 7,76 mmol) en cloruro de metileno (18 ml) se añade cloruro
de sulfurilo (1,15 g, 8,53 mmol) gota a gota. Tras agitar a
temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se
vierte en agua, se extrae con cloruro de metileno, se lava con agua
y salmuera, se seca sobre sulfato sódico. La concentración dio los
compuestos del título brutos, que se usan para la siguiente etapa
sin posterior purificación.
Los siguientes compuestos se preparan de un modo
similar:
*Preparación
5
*Preparación
6
*Preparación
7
*Preparación
8
*Preparación
9
*Preparación
10
*Preparación
11
*Preparación
12
El compuesto
4-bromo-tiobenzamida (5 g) en
tolueno se calienta a reflujo durante 1 hora en un matraz equipado
con una trampa Dean-Stark. Los compuestos
4-bromo-tioamida (3,4 g, 15 mmol) y
2-cloroacetoacetato de etilo (2,71 g, 16,4 mmol)
secos se calientan en etanol (1000 ml) durante la noche. La
reacción enfriada se concentra y purifica mediante cromatografía de
corto recorrido. Las fracciones que contenían producto puro se
concentran para dar 1,5 g (30,6%) del éster en forma de un
sólido.
Los tiazoles siguientes se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
13
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
*Preparación
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de THF (60 ml) de éster etílico de
ácido
4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-carboxílico
(14,9 g, 47,3 mmol) se enfría hasta 0ºC y lentamente se añade una
de LiAIH_{4} 1M (47,3 ml, 47,3 mmol). La reacción se calienta
hasta la temperatura ambiente lentamente, después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, tic (15% de EtOAc/hexano) mostró
que todo el éster de partida se había consumido. La reacción se
enfría y cuidadosamente se inactiva con 2,4 ml de agua, 2,4 ml de
NaOH 5N y 7 ml de agua. El sólido de color marrón claro se filtra a
través de celite y se seca para dar 7,70 g del producto bruto. La
recristalización en metanol dio alcohol puro.
Los siguientes compuestos se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
28
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
*Preparación
29
*Preparación
30
*Preparación
31
*Preparación
43
Una solución de
[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
(1,03 g, 3,75 mmol) y trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmol) en cloruro
de metileno (15 ml) se enfría hasta 0ºC, después se añade
MeSO_{2}Cl gota a gota. Tras 2 h, la TLC indicó que la reacción
no estaba completa y se añadió 10% molar más de trietilamina y
MeSO_{2}Cl- Tras 2 horas adicionales, la mezcla de reacción se
diluye con cloruro de metileno y se lava con bicarbonato sódico,
agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico. La concentración dio
el compuesto del título bruto, que se usa para la siguiente etapa
sin posterior purificación.
Los siguientes compuestos se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
44
*Preparación
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-trifluorometil benzoico (0,100 g, 0,239 mmol) en
metanol (2,0 ml) se añade hidróxido sódico (0,093 g, 0,287 mmol) y
se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
concentra hasta sequedad al vacío para dar
4-trifluorometil-benzoato sódico en
forma de un sólido blanco. A continuación, se mezcla con
NH_{4}OAc (8,32 g, 107,9 mmol) en ácido acético glacial (500 ml)
y se calienta a 100ºC durante 16 horas. Tras eliminar los
disolventes en evaporador rotatorio, el residuo se reparte entre
acetato de etilo (300 ml) y bicarbonato sódico saturado (300 ml). Se
extrae la capa acuosa con acetato de etilo (300 ml) una vez más. La
fase orgánica combinada se lava con salmuera (3 x 500 ml), se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto
se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se
somete a elusión por gradiente con de 0 a 10% de acetato de etilo
en hexano y se concentra, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco. [EI+] de masas 300 (M^{+} + H).
\newpage
*Preparación
60
A una solución de éster metílico de ácido
4-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-
5-carboxílico (4,63 g, 15,47 mmol) en THF (100 ml)
se añade LiBH4 en una porción a 0ºC. La reacción se calienta hasta
la temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se añade LiBH4
adicional y la reacción se calienta a 60ºC durante 30 minutos. La
cantidad en exceso de LiBH4 se destruye usando HCl 6N (50 ml) gota
a gota a 0ºC. La mezcla se reparte entre acetato de etilo (300 ml)
y salmuera (300 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (3 x 300
ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El
producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano, y se concentra para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EI+] de masas 272 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
61
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Los compuestos éster metílico de
D,L-alanina (18,5 g, 132 mmol), trietilamina (42
ml, 300 mmol) y diclorometano (300 ml) se agitan en un baño de
hielo/agua. Gota a gota se añade cloruro de
4-(trifluorometil)benzoílo (25 g, 120 mmol) y la mezcla
resultante se deja agitar durante 20 h a temperatura ambiente.
Sucesivamente se añaden 500 ml de agua y 100 ml de ácido
clorhídrico 1M. La capa orgánica se separa, se lava con 250 ml cada
uno de hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se
seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra
hasta un volumen de 100 ml. La mezcla se diluye con 200 ml de
hexanos, se enfría hasta 0ºC durante 1 h y el sólido blanco se
filtra y se seca al vacío para dar éster metílico de
2-(4-terc-butilbenzoilamino)-propiónico,
26,5 g, 80%, EM (ES): 276 (M^{+} + 1).
Etapa
2
Una mezcla de éster metílico de ácido
2-(4-terc-butil-benzoilamino)-propiónico
(26,3 g, 95,6 mmol), 200 ml de hidróxido sódico 1M y 100 ml de
tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La
solución transparente resultante se enfría en un baño de hielo/agua
y el pH se ajusta a 2 con ácido clorhídrico concentrado. El
producto se extrae con tres porciones de 250 ml de acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavan con 100 ml de cada uno de
agua y salmuera, se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtran y se concentran, para dar ácido
2-(4-terc-butil-benzoilamino)-propiónico
en forma de un sólido blanco, 24,6 g, 95%. EM M'+1260.
Etapa
3
A una solución de ácido
2-(4-trifluorometil-benzoilamino)-propiónico
(33,4 g, 128 mmol) se añade cloruro de oxalilo (111 ml, 1,27 mol) y
1 gota de DMF y la solución se agita durante la noche. Los
compuestos volátiles se eliminan al vacío y se añade tolueno (20
ml). A continuación, el tolueno se elimina al vacío. Al aceite
bruto resultante se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno, se
enfría hasta 0ºC y se añade trietilamina (27 ml, 192 mmol), seguida
por metanol (50 ml). Tras 3 h, los componentes volátiles se eliminan
al vacío y el aceite bruto se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida en columna (20%-50% de acetato de etilo/hexanos) para
proporcionar 12,6 g (35%) de éster metílico de ácido
4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico.
Este éster (2,0 g, 7,0 mmol) se reduce hasta el alcohol mediante
disolución en THF (50 ml) y se añaden 4 eq. de LiBH_{4} (0,610 g,
28,0 mmol) para proporcionar 1,8 g (100%) de
[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-metano.
EM M^{+} + 1258.
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
62
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
63
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
64
Etapa
A
El compuesto éster metílico de ácido
3-oxo-heptanoico (25 g, 0,157 mol)
se disuelve en diclorometano anhidro (DCM) (200 ml) y, después, se
enfría hasta 0ºC-5ºC en agitación. Gota a gota se
añade una solución de bromo (25,25 g, 0,160 mol) en DCM (50 ml)
durante 2 horas a la solución del beta ceto-éster. Tras la adición,
la mezcla se deja agitar durante 0,5 h a 0ºC, después se retira el
baño de hielo y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente
durante 18 horas. La TLC mostrará un consumo completo del material
de partida, después se añade agua helada (200 g) en agitación. Se
recoge la capa orgánica y se lava con agua fría (2 veces) y
salmuera. La solución filtrada se seca sobre sulfato sódico
anhidro, después se concentra hasta obtener un líquido
transparente. El éster metílico de ácido
4-bromo-3-oxo-heptanoico
bruto (31,5 g, 0,135 mol), rendimiento del 86%, se usa sin
posterior purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto éster metílico de ácido
4-bromo-3-oxo-heptanoico
(6,0 g, 25,0 mmol) se disuelve en etanol desnaturalizado (100 ml) y
se añade para-trifluorometil benzamida (5,0 g, 24,4
mmol) en una porción. En la reacción se purga el aire y se lava con
nitrógeno, después se calienta hasta reflujo. La reacción se
monitoriza mediante TLC y HPLC y, cuando se complete, se deja
enfriar hasta la temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y la
reacción se diluye con acetato de etilo (200 ml), seguido por
lavados con solución de bicarbonato sódico saturado, agua y
salmuera. La solución de acetato de etilo se seca sobre sulfato
sódico anhidro, después se concentra y se purifica usando
cromatografía de columna ultrarrápida (10% de EtOAc/hexanos) para
dar éster metílico de ácido
[[5-propil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético
(8,66 g, 24,2 mmol) o un rendimiento del 98%.
Etapa
C
El éster metílico de ácido
[[5-propil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético
(8,66 g, 24,2 mmol) se disuelve en 100 ml de tetrahidrofurano (THF)
anhidro y después se enfría hasta 0ºC en agitación. Lentamente y con
jeringuilla se añade hidruro de litio aluminio (24,2 ml 1M en THF,
24,2 mmol) y la reacción se monitoriza mediante TLC. Tras la
conversión completa, la reacción se inactiva cuidadosamente usando
agua, base y agua. A la reacción se añade celite, seguido pro éter
detílico, y, después, la mezcla se filtra a través de un tapón de
celite. A continuación se separan las dos fases y la capa orgánica
se lava usando agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre
sulfato sódico anhidro y se concentra. El compuesto
2-[5-propil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
puro (5,739 g, 18,2 mmol) se obtiene con un rendimiento del 75%
tras la cromatografía de columna ultrarrápida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto
2-[5-propil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
(5,739 g, 18,2 mmol) se disuelve en diclorometano anhidro (DCM)
(100 ml) y se añaden dimetilamino piridina (0,670 g, 5,46 mmol),
anhídrido tósico (11,9 g, 36,4 mmol) y piridina (5 ml, 64 mmol) a
temperatura ambiente. La reacción se monitoriza mediante TLC y,
tras el consumo completo del alcohol de partida, la reacción se
diluye con DCM y se extrae frente a solución de bicarbonato sódico
saturado. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, después se
seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra. El éster
2-[5-propil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il[-etílico
de ácido tolueno-4-sulfónico puro
(4,46 g, 9,5 mmol) se obtiene tras cromatografía de columna
ultrarrápida.
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
66
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
*Preparación
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Los compuestos
5-benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído
(Kappe, T.; Witoszynski, T. Arch. Pharm., 1975, 308 (5),
339-346) (2,28 g, 10,0 mmol), bromoisobutirato de
etilo (2,2 ml, 15 mmol) y carbonato de cesio (3,26 g, 10,0 mmol) en
DMF seco (25 ml) se calientan a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de
reacción se enfría y se reparte entre agua (30 ml) y éter 75 ml). La
capa orgánica se lava con salmuera (15 ml). Las capas acuosas se
vuelven a extraer con acetato de etilo (30 ml) y la capa orgánica
se lava con salmuera (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran hasta obtener un aceite
marrón. El producto bruto se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida usando hexanos: acetato de etilo (2,5:1) para dar un
sólido de color amarillo claro (3,04 g, 89%): Pf: 65ºC; RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 1,62
(s, 6H), 4,23 (c, 2H, J= 7,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,.8 Hz), 7,10
(dd, 1H, J= 4,6, 9,0 Hz), 7,30-7,43 (m, 6H); EM (ES)
m/e 343,1 [M+1].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster etílico de ácido
2-(4-benciloxi-2-formila-fenoxi)-2-metil-propiónico
(9,00 g, 26,3 mmol) en etanol (250 ml) se trata con Pd/C al 5%
(1,25 g) e hidrógeno (413,7 kPa, 60 psi, ta, durante la noche). Se
añade Pd/C al 5% adicional (1,25 g) y la reacción continúa durante
6 h a 40ºC. La mezcla se filtra y concentra hasta obtener un aceite
de color marrón (6,25 g). Este aceite contenía 9%mol de éster
etílico de ácido
2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (t, 3H, J= 7,3
Hz), 1,51 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 4,24 (c, 2H, J= 7,3 Hz), 5,68 (as,
1H), 6,47 (dd, 1H, J= 3,4, 8,8 Hz), 6,59 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,60
(as, 1H).
El compuesto siguiente se prepara de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,28 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 2,24 (s, 3H), 4,25 (c, 2H, J= 7,1 Hz),
4,55 (s, 2H), 6,56 (dd, 1H, J= 2,7, 8,5 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8,3
Hz), 6,65 (d, 2H, J= 2,9 Hz).
\newpage
*Preparación
69
Etapa
A
El compuesto
2-alil-4-benciloxifenol
(documento WO 9728137 A1 19970807, Adams, A.D. y col.) (5,00 g,
20,8 mmol) en acetato de etilo (40 ml) se trata con Pd/C al 5%
(0,25 g) e hidrógeno (101,3 kPa, 1 atm) a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla se filtra y se concentra. El producto
bruto se purifica en un sistema Biotage de cromatografía a presión
media usando un cartucho de fase normal de 40 l y se eluyó con
acetato de etilo al 10% en hexanos, para dar un sólido de color
marrón (2,8 g, 56%). Rf= 0,33 (25% de EtOAc/Hexanos); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,31 (m,
5H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,31 (s,
1H), 2,55 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,64 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 0,97 (t, J=
7,3 Hz, 3H).
Etapa
B
Una solución de
4-benciloxi-2-propilfenol
(0,50 g, 1,94 mmol) en DMF seco (7 ml) se enfría en un baño de
hielo y se trata con NaH (0,15 g, 3,8 mmol, dispersión oleosa al
60%). Se retira el baño de hielo, se añade bromoacetato de etilo
(0,43 ml, 3,9 mmol) y la mezcla se coloca en un baño de aceite (T=
85ºC). Tras 18 h, la mezcla de reacción se enfría y se concentra al
vacío. El residuo se diluye con EtOAc, se lava con salmuera (2
veces), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía radial usando acetato de
etilo al 10% en hexanos, para dar un sólido marrón (0,62 g, 97%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,44-7,31 (m, 5H), 6,82 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 6,72
(dd, J= 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H),
4,25 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,64 (c, J= 7,5
Hz, 2H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H); EM (FIA)
m/e 329 (M+1).
Etapa
C
Una solución de éster etílico de ácido
(4-benciloxi-2-propilfenoxi)acético
(0,60 g, 1,83 mmol) en THF (15 ml) se trata con Pd/C al 5% (75 mg)
e hidrógeno (413,7 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla se filtra y se concentra. El producto bruto se
purifica mediante cromatografía radial usando acetato de etilo al
15% en hexanos, para dar un sólido marrón (0,25 g, 57%). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,66 (d, J= 2,9 Hz, 1H),
6,62 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,56 (s,
1H), 4,40 (s, 1H), 4,25 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz,
2H), 1,63 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J=
7,3 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 239 (M+1).
*Preparación
70
A una solución de éster etílico de ácido
(4-hidroxi-fenoxi)-acético
(0,59 g, 3 mmol) en ácido acético (1,5 ml) se añade bromo (0,48 g,
9 mmol) en ácido acético (0,5 ml) a temperatura ambiente. Tras 5
minutos, el disolvente se evapora y purifica mediante cromatografía
en columna en gel de sílice, dando el compuesto del título (0,6
g).
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
71
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Al ácido clorosulfónico (15 ml) se añade, gota a
gota a 0ºC, éster etílico del ácido fenoxi-acético
(9,1 ml). La reacción se agita a 0ºC durante 30 min, se deja
calentar hasta la temperatura ambiente. Tras 2 horas, la mezcla de
reacción se vierte en hielo, el producto sólido se recoge mediante
filtración y se seca al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una mezcla de éster etílico de ácido
(4-clorosulfonil-fenoxi)-acético
(0,98 g, 3,5 mmol) y polvo de estaño (2,1 g) en etanol (4,4 ml) se
añade HCl en dioxano (1,OM, 4,4 ml) en nitrógeno. La mezcla se
calienta hasta reflujo durante 2 horas, se vierte en hielo y
cloruro de metileno y se filtra. Las capas se separan y se extraen
con cloruro de metileno, se secan y se concentran. El producto
bruto se usa para la siguiente etapa sin purificar.
Los compuestos siguientes se fabrican de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
72
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto también se puede preparar
mediante el procedimiento siguiente: A una suspensión agitada de
polvo de Zn (10 pm, 78,16 g, 1,2 mol) y diclorodimetilsilano
(154,30 g, 145,02 ml, 1,2 mol) en 500 ml de dicloroetano se añade
una solución de éster etílico de ácido
(4-clorosulfonil-2-metil-fenoxi)-acético
(100 g, 0,34 mol) y
1,3-dimetilimidazolidin-2-ona
(116,98 g, 112,05 ml, 1,02 mol) en 1 l de DCE. La adición se lleva
a cabo a una velocidad de modo que se mantenga la temperatura
interna a -52ºC, enfriando con agua refrigerada en caso necesario.
Una vez que la adición está completa, la mezcla se calienta a 75ºC
durante 1 hora. Después se enfría hasta la temperatura ambiente, se
filtra y se concentra iv. Se añade MTBE, lavado dos veces con
solución de LiCl Saturada, se concentra iv de nuevo. Se suspende el
residuo en CH_{3}CN, se lava con hexano (4 veces) y se concentra
iv para dar una mezcla bifásica. Se deja reposar en un embudo
separador y se separan las capas, manteniendo la capa del fondo
para obtener el producto. La filtración a través de un tapón de gel
de sílice (1 kg, 25% de EtOAc/hexano) y la posterior concentración
dio 61 g (79%) de un aceite transparente incoloro.
RMN (DMOS-d_{6}) 5 7,1 (s,
1H), 7,05 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,15
(c, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).
*Preparación
73
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
74
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El éster metílico del ácido
3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(5,0 g, 25,75 mmol) se disuelve en dioxano seco (100 ml) y se
combina con 4-dimetilaminopiridina (0,500 g, 2,6
mmol), trietilamina (7,0 ml, 51,5 mmol) y cloruro de
dimetilaminotiocarbamoílo (4,5 g, 32,17 mmol). La reacción se
calienta hasta reflujo en nitrógeno. La reacción se monitoriza
mediante TLC hasta que se consuma todo el fenol, 20 horas. Tras
enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluye con
acetato de etilo (200 ml). Se añade agua (75 ml) y se separan las
dos capas. La capa orgánica se lava con salmuera (75 ml), después
se seca sobre sulfato sódico anhidro. Se retira el disolvente y el
residuo se seca al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster metílico de
3-(4-dimetiltiocarbamoiloxi-2-metil-fenil)-propiónico,
tomado bruto de la etapa anterior, se diluye con 75 ml de
tetradecano y se caliente hasta reflujo en nitrógeno. La reacción
se monitoriza mediante TLC hasta que se completa toda la
conversión, 20 horas. La reacción se deja enfriar hasta la
temperatura ambiente, después el tetradecano se decanta del aceite
resultante. El residuo se lava varias veces con hexanos. Este aceite
se purifica después usando cromatografía ultrarrápida, lo que da
5,01 g o 69% (2 etapas) del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El éster metílico de ácido
3-(4-dimetilcarbamoilsulfanil-2-metil-fenil)-propiónico
(5,01 g, 17,8 mmol) se diluye con metanol (30 ml) y a esto se añade
metóxido sódico (1,7 ml de 4M en metanol, 7,23 mmol). La reacción se
calienta hasta reflujo en nitrógeno y se monitoriza mediante TLC.
Una vez que la conversión está completa, 20 horas, la reacción se
deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La reacción se
neutraliza con HCl 1 N (7,23 ml) y se diluye con acetato de etilo
(150 ml). Las dos fases se separan y la capa orgánica se lava con
agua (75 ml), después salmuera (75 ml). A continuación, la capa
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, después se concentra
para dar 4,43 g del producto bruto que se usa sin posterior
purificación.
*Preparación
75
Etapa
A
A una solución de éster bencílico de ácido
4-bromo-3-metil-benzoico
(25,3 g, 0,118 mol) en DMF (200 ml) se añade Cs2CO3 (76,6 g, 0,235
mol), seguido por bromuro de bencilo (15,4 ml). Tras agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se
diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite. El
filtrado se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico,
la concentración dio el producto del título.
Etapa
B
A una solución de éster bencílico de ácido
4-bromo-3-metil-benzoico
(36 g, 118 mol) en propronitrilo (1000 ml) se añade acrilato de
metilo (43,3 ml) y diisopropiletilamina (42 ml), la solución se
desgasifica y se carga con nitrógeno tres veces. A esta mezcla se
añaden
tri-o-tolil-fosfano
(14,5 g) y acetato de paladio (5,34 g) en nitrógeno, después se
calienta a 110ºC durante la noche, se enfría hasta la temperatura
ambiente, se filtra a través de celite. El disolvente se evapora,
el residuo se suspende en acetato de etilo y se lava con agua y
salmuera, se seca sobre sulfato sódico. La concentración y la
cromatografía en columna en gel de sílice eluida con hexanos y
acetato de etilo dieron el compuesto del título (31 g, 84,7%).
Etapa
C
Una mezcla de éster bencílico de ácido
4-(2-etoxicarbonil-vinil)-3-metil-benzoico
(11,6 g, 37,4 mmol) y Pd/C (5%, 1,5 g) en THE (300 ml) y metanol
(100 ml) se agita a 413,7 kPa, (60 psi) de hidrógeno durante la
noche. El catalizador se elimina mediante filtración, el filtrado
se concentra y da el compuesto del título (8,3 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
76
Etapa
A
El compuesto ácido
4-metoxi-2-metilbenzoico
(2,5 g, 15,04 mmol) se agita en cloruro de tionilo (50 ml) a
reflujo 2 horas. La mezcla se concentra y diluye con tolueno (10
ml) y se concentra. El sólido resultante se seca al vacío 18 horas.
El cloruro ácido resultante se agita en 20 ml de éter a 0ºC. Una
solución de diazometano (39,6 mmol) en éter (150 ml) se añade a la
solución de cloruro ácido y se agita 18 horas. La solución de
diazocetona resultante se concentra. El residuo se agita en metano)
(100 ml) y se añade una solución de benzoato de plata en
trietilamina (1,0 gen 10 ml) y la reacción se calienta hasta 60ºC y
se agita 1 hora. La mezcla se concentra, se diluye con ácido
clorhídrico acuoso 1,0N (20 ml), se extrae hasta obtener tres
porciones de acetato de etilo (de 50 ml cada una). Los extractos se
combinan, se lavan con hidrógeno carbonato de sodio saturado
acuoso, agua y salmuera (50 ml cada uno), se secan sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
hexanos: acetato de etilo en una proporción de 9:1 para dar 1,5 g
(51%) del éster homologado en forma de un sólido blanco.
Etapa
B
El éster metílico de ácido
(4-metoxi-2-metil-fenil)-acético
(1,5 g, 7,72 mmol) se agita en diclorometano (50 ml) a 0ºC. Se
añade cloruro de aluminio (4,13 g, 31 mmol), seguido por etano tiol
(2,9 ml, 38,6 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añade agua (50 ml) y el producto se
extrae en acetato de etilo (3x50 ml), los extractos se combinan, se
secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 1,4
g, 100%. EM M^{+} + 181. La estructura se confirma mediante
espectroscopia RMN ^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
77
Etapa
A
El ácido
(3-hidroxi-fenil)-acético
(5,0 g, 32,86 mmol) se agita en metanol (100 ml) y se añade ácido
sulfúrico concentrado (98%) puro. La mezcla se calienta hasta
reflujo 18 horas. La reacción se enfría y se concentra. El residuo
se diluye con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3X50
ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtran y se concentran para dar el compuesto del
título en forma de un aceite naranja, 5,46 g, 100%. EM M^{+} + 1
167. La estructura se confirma mediante espectroscopia RMN
^{1}H.
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
78
Un aceite naranja. EM M^{+} + 1 197. La
estructura se confirma mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
79
Etapa
A
Un aceite naranja. EM M^{+} + 1 181. La
estructura se confirma mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
\newpage
*Preparación
80
Etapa
A
Una mezcla de éster metílico de ácido
(3-hidroxi-fenil)-acético
(5,5 g, 33,1 mmol), cloruro de N,N-dimetil
tiocarbamoílo (5,11 g, 41,38 mmol), trietilamina (9,2 ml, 66,2
mmol), N.N-dimetilaminopiridina (0,4 g, 3,31 mmol) y
dioxano (50 ml) se agita a reflujo 18 horas. La mezcla se
concentra, se reparte entre ácido clorhídrico acuoso 1M (200 ml) y
acetato de etilo (3x 75 ml). Los extractos combinados se secan
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran, se concentran y se
purifican mediante cromatografía en sílice eluyendo el producto con
diclorometano para dar el compuesto del título en forma de un
aceite marrón, 6,8 g, 81%. EM M^{+} + 1 254. La estructura se
confirma mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
Etapa
B
El éster metílico de ácido
(3-dimetiltiocarbamoiloxi-fenil)-acético
(6,8 g, 26,84 mmol) se agita en tetradecano (30 ml) a 255ºC durante
8 horas. La mezcla se enfría, el residuo se purifica mediante
cromatografía en sílice, eluyendo el producto con hexanos a una
proporción de 1:1 de hexanos: acetato de etilo para dar el
compuesto del título en forma de un aceite naranja, 4,9 g, 58%. EM
M^{+} + 1 254. La estructura se confirma mediante espectroscopia
RMN ^{1}H.
Etapa
C
Una mezcla de éster metílico de ácido
(3-dimetilcarbamoilsulfanil-fenil)-acético
(2,0 g, 7,9 mmol), hidróxido potásico (1,4 g, 24 mmol), metanol (50
ml) y agua (5 ml) se agita a reflujo 3 horas. La mezcla se
concentra y el producto se reparte entre ácido clorhídrico acuoso
1M (50 ml) y acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados
se secan sobre sulfato magnésico anhidro, Se filtran y se
concentran. El residuo se suspende en metanol (50 ml), se añaden 2
ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se somete a reflujo 3
horas. La mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante
cromatografía en sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo a
una proporción de 7:3 para dar el compuesto del título en forma de
un aceite de color amarillo claro, 1,0 g, 69%. EM M^{+} + 1 183.
La estructura se confirma mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
*Preparación
81
Etapa
A
Una mezcla de
metil-4-bromo-3-metilbenzoato
(5,7 g, 24,88 mmol), hidruro de litio aluminio (29 ml, 29 mmol,
solución 1M en tetrahidrofurano) y tetrahidrofurano (100 ml) se
agita en hielo/agua durante 1 hora. La reacción se inactiva con
ácido clorhídrico acuoso (50 ml, 1M). El producto se extrae en
acetato de etilo (3X100 ml). Los extractos combinados se secan sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran. El producto
bruto se suspende en propionitrilo (100 ml). Secuencialmente se
añaden metilacrilato (10 ml, 121,5 mmol), acetato de paladin (1,12
g, 5 mmol), tri-o-tolilfosfina (3,0
g, 10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8,7 ml, 50
mmol) y la mezcla de reacción resultante se calienta hasta 110ºC 3
horas. La mezcla se concentra y el residuo se diluye con ácido
clorhídrico acuoso (100 ml, 1M). El producto se extrae con
diclorometano (2x100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Los extractos
combinados se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran, se
concentran y purifican mediante cromatografía en sílice eluyendo
con hexanos: acetato de etilo en una proporción de 7:3 a hexanos:
acetato de etilo en una proporción de 1:1, para dar el producto
puro en forma de un aceite amarillo, 4,7 g, 91%. EM M^{+} + 1
207. La estructura se confirma mediante espectroscopia RMN
^{1}H.
Etapa
B
Una mezcla de éster metílico de ácido
3-(4-hidroximetil-2-metil-fenil)-acrílico
(4,7 g, 22,8 mmol), níquel Raney (0,668 g) y tetrahidrofurano (618
ml) se agita en 410 kPa (60 psig). Hidrógeno 24 horas. El
catalizador se elimina mediante filtración y la mezcla se concentra
para dar el producto en forma de un aceite amarillo, 4,3 g, 91%. La
estructura se confirma mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
Etapa
C
Una mezcla de éster metílico de ácido
3-(4-hidroximetil-2-metil-fenil)-propiónico
(0,62 g, 2,98 mmol), trifenilfosfina (0,86 g, 3,27 mmol) y
diclorometano (10 ml) se agita a temperatura ambiente. Se añade una
solución de yoduro (0,83 g, 3,27 mmol) en benceno (5 ml) y la
mezcla negra se agita a temperatura ambiente 2 horas. La mezcla
marrón se diluye con hidrógeno sulfito de sodio acuoso al 10% (5
ml) y la mezcla transparente resultante se lava con acetato de
etilo (3x50 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se
purifica mediante cromatografía en sílice eluyendo con hexanos:
acetato de etilo en una proporción de 9:1 para dar el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino marfil, 0,68 g, 72%. EM
M^{+} + 1 319. La estructura se confirma mediante espectroscopia
RMN ^{1}H.
*Preparación
82
Etapa
A
Una mezcla de
4-bromo-2-metilfenol
(1,0 g, 5,35 mmol), hidruro sódico (0,26 g, 6,42 mmol, aceite
mineral al 60%), N,N-dimetilformamida (10 ml) y
metil-2-bromoacetato (0,56 ml, 5,88
mmol) se agita a temperatura ambiente 18 horas. La mezcla se diluye
con agua (50 ml) y el producto se extrae hasta acetato de etilo (3
x 50 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtran, se concentran y se purifican mediante
cromatografía en sílice, eluyendo con hexanos: acetato de etilo en
una proporción de 8:2 para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro, 1,03 g, 74%. EM M^{+} + 259. La estructura se
confirma mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
*Preparación
83
Etapa
A
A una solución de
2-bromo-5-nitrotolueno
(3,11 g, 14,39 mmol) en propionitrilo (105 ml) se añade DIPEA (5,1
ml, 29,28 mmol). La mezcla se desgasifica tres veces. Se añade
acrilato de metilo (5,2 ml, 57,74 mmol) y la mezcla se desgasifica.
Se añaden tri-o-tolilfosfina (1,77
g, 5,82 mmol) y Pd(OAc)_{2} (0,64 g, 2,85 mmol) y
la mezcla se desgasifican dos veces finales, seguido por
calentamiento a 110ºC durante 4 horas. Tras enfriamiento, la mezcla
se pasa a través de celite y se concentra el filtrado. el residuo se
reparte entre Et_{2}O y HCl 1N. Las fases orgánicas se lavan con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se secan con Na_{2}SO_{4}.
El material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida
para dar el compuesto del título (2,90 g, 91%).
Etapa
B
Una mezcla de éster metílico de ácido
3-(2-metil-4-nitro-fenil)-acrílico
(1,47 g, 6,64 mmol) y Pd/C al 5% (0,29 g) en MeOH (100 ml) se
expone a una atmósfera de hidrógeno (413,7 kPa, 60 psi) durante 12
horas. La mezcla se filtra a través de celite y se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del
título (0,99 g, 77%).
*Preparación
84
Etapa
A
Una mezcla de éster metílico de ácido
3-(4-hidroximetil-2-metil-fenil)-propiónico
(0,49 g, 2,35 mmol) y MnO_{2} (0,80 g, 9,20 mmol) en cloroformo (5
ml) se agita a TA durante 4 días. La mezcla se filtra a través de
celite; el celite se lava con cantidades copiosas de EtOAc. El
filtrado se concentra y purifica mediante cromatografía ultrarrápida
para dar el compuesto del título (0,29 g, 60%).
Etapa
B
A una mezcla de éster metílico de ácido
3-(4-formil-2-metilfenil)-propiónico
(0,27 g, 1,31 mmol) y metilamina (2M en THF, 0,60 ml, 1,20 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se añaden filtros moleculares 4 A,
seguido por ácido acético (0,090 ml, 1,57 mmol). La mezcla se agita
a TA durante 1,5 horas. Se añade triacetoxiborohidruro sódico (0,39
g, 1,85 mmol) y la mezcla se agita durante la noche. La reacción se
inactiva con NaHCO_{3} saturado. Las fases orgánicas se lavan con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se secan con MgSO_{4}. Tras la
concentración, la mezcla se purifica mediante cromatografía de fase
inversa para dar el compuesto del título (0,12 g, 45%).
*Preparación
85
Etapa
A
A una solución a 0ºC de éster metílico de ácido
3-(4-hidroximetil-2-metil-fenil)-propiónico
(1,02 g, 4,90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) se añade
trietilamina (0,75 ml, 5,38 mmol), seguido por cloruro de tionilo
(0,40 ml. 5,48 mmol). La mezcla se deja calentar hasta TA durante
la noche. Se añade agua y la mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
Las fases orgánicas se secan con MgSO_{4} y se concentran. El
material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para
dar el compuesto del título (1,01 g, 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de éster metílico de ácido
3-(4-clorometil-2-metil-fenil)-propiónico
(0,52 g, 2,31 mmol) en DMF (7 ml) se añade azida sódica (0,25 g,
3,84 mmol). La mezcla se agita durante la noche. Se añade agua y la
mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran para dar el compuesto del título
(0,49 g, 91%). El material se usa sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una mezcla de éster metílico de ácido
3-(4-azidometil-2-metil-fenil)-propiónico
(0,20 g, 0,86 mmol) y Pd/C al 5% (32 mg) en EtOH (5 ml) se expone a
una atmósfera de hidrógeno (413,7 kPa, 60 psi) a TA durante la
noche. Tras filtrar la mezcla a través de celite, el filtrado se
concentra para dar el compuesto del título (0,14 g, 78%). El
material se usa sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster etílico de ácido
4-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
(0,62 g, 1,80 mmol) en THF (10 ml) se añade NaOH 5M (3,5 ml, 17,50
mmol). La mezcla se calienta a 70ºC durante 12 horas. Tras enfriar
hasta TA, la mezcla se acidifica con HCl 5M y se extrae con EtOAc.
Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera y se secan con
MgSO_{4}. Tras la concentración se obtiene el compuesto del
título (0,46 g, 81%). El material se usa sin más purificación.
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
similar:
\newpage
*Preparación
87
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La sal clorhidrato del éster metílico de ácido
aspártico (57 g, 310 mmol) se disuelve en diclorometano (500 ml) y
se enfría hasta 0ºC en un baño de agua helada. Lentamente se añade
trietilamina (75 ml, 444 mmol) en varias porciones y la mezcla se
deja agitar a 0ºC. Entretanto, se disuelve ácido
6-cloronicotínico (35 g, 222 mmol) en diclorometano
(500 ml) con una gota de dimetilformamida y se enfría hasta 0ºC en
un baño de agua helada. Tras una hora a 0ºC, se retira el baño de
hielo y la solución se deja calentar hasta la temperatura ambiente.
El disolvente se evapora, la solución se concentra hasta
aproximadamente 100 ml y después de transfiere a un embudo de
adición. A continuación, esta solución se añade lentamente a la
solución de aminoácido en dos horas a 0ºC. Después de dos horas se
retira el baño de hielo. Después de alcanzar la temperatura
ambiente, la reacción se completa. La reacción se acidifica con
ácido clorhídrico concentrado. Las dos fases se separan y la capa
orgánica se lava con agua y salmuera. A continuación, la capa
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se
concentra. El sólido blanco se usa sin más
purificación.
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster 4-metílico de ácido
2-[(6-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-succínico
(222 mmol) se disuelve en acetato de etilo (300 ml) a temperatura
ambiente y se añaden piridina (90 ml, 1,11 mol), anhídrido acético
(94 ml, 1,0 mol) y dimetilaminpiridina (3,5 g, 22,2 mmol). La
reacción se calienta hasta 90ºC en nitrógeno. La reacción se
monitoriza mediante HPLC y, tras el consumo completo del material
de partida, se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La
reacción se diluye con acetato de etilo adicional y se separan las
dos fases. La capa orgánica se lava algunas veces con HCl 1N,
después con solución de bicarbonato sódico saturado y, por último,
con salmuera. Después, la capa orgánica se seca sobre sulfato
sódico anhidro, se filtra y se concentra. El éster metílico de
ácido
3-[(6-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-4-oxo-pentanoico
se usa en la siguiente etapa sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El éster metílico de ácido
3-[(6-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-4-oxo-pentanoico
se disuelve en anhídrido acético (75 ml) y se añade ácido sulfúrico
concentrado en porciones de 500 \mul cinco veces en un periodo de
cuatro horas. La reacción se monitoriza mediante HPLC. Después, la
reacción se calienta hasta 40ºC hasta que se consume el material de
partida. La reacción se deja proceder a temperatura ambiente
durante la noche. A continuación, la reacción se concentra hasta
sequedad y se purifica mediante cromatografía en columna. Este
procedimiento dio (12,8 g, 48 mmol), 22% del oxazol deseado en
cuatro etapas.
\newpage
*Preparación
89
El éster metílico de ácido
[2-(6-cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-acético
(4,8 g, 17,98 mmol) se disuelve en dimetilformamida anhidra (100
ml) y se deja agitar en nitrógeno. Mediante jeringuilla se añade
bencenotiol (2,78 ml, 27 mmol), seguido por carbonato de cesio
anhidro (12,6 g, 36 mmol). La mezcla se deja agitar en nitrógeno a
50ºC y se monitoriza mediante HPLC. Tras el consumo completo del
material de partida, la solución se inactiva con solución de
hidróxido sódico 1N, se diluye con acetato de etilo y, después, con
suficiente agua para disolver los sólidos. Las dos fases se separan
y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre
sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra. El éster metílico
de ácido
[5-metil-2-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-oxazol-4-il]-acético
puro (4,51 g, 13,2 mmol) se aísla en un rendimiento del 74% tras la
cromatografía en columna.
El compuesto siguiente se prepara de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Preparación
90
*Ejemplo
51
Etapa
1
El éster metílico de ácido
(3-hidroxi-fenil)-acético
(166 mg, 1,0 mmol) se disuelve en acetonitrilo anhidro (ACN) (5
ml). A la reacción se añade éster
2-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-etílico
de ácido tolueno-4-sulfónico (432
mg, 0,950 mmol), seguido por la adición de carbonato de cesio (652
mg, 2,00 mmol). La reacción se deja agitar en nitrógeno a
temperatura ambiente y se monitoriza mediante TLC y HPLC. Tras el
consumo completo del tosilato, la reacción se diluye con éter
dietílico y se inactiva con NaOH 0,1N. Se separan las dos fases,
después se lava la capa orgánica con agua y salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al
vacío. El residuo se purifica después usando gradientes de
EtOAc/hexanos (1:9) o acetona/hexanos (1:9) en cromatografía en gel
de sílice para dar éster metílico de ácido
(3-{2-[5-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-acético
(140 mg, 0,311 mmol) o 33%.
Etapa
2
El éster metílico de ácido
3-{2-[5-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-acético
(140 mg, 0,311 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (1 ml) y se
añade NaOH 5N (1 ml). La mezcla se calienta hasta reflujo hasta que
la conversión se completa. Una vez que la conversión se ha
completado, la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y
se añade HCl 5N (1 ml). La mezcla se diluye con éter detílico y se
extrae con HCl 1N. La capa orgánica se lava con agua y salmuera,
después se seca sobre sulfato sódico anhidro. La concentración del
disolvente revela el ácido
3-{2-[5-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-acético
en un rendimiento casi cuantitativo (133 mg, 0,306 mmol).
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
sustancialmente similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 478,05 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 494,5 (M^{+} +1).
\newpage
*Ejemplo
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 434,09 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
55
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 450,11 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-metanol
(0,108 g, 0,400 mmol) y éster metílico de ácido
3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(0,078 g, 0,400 mmol) en tolueno (2 ml) a temperatura ambiente, se
añade tributilfosfina seguida por una solución de
1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (0,201 g, 0,8
mmol) en tolueno (2 ml). La reacción se agita durante la noche,
después se diluye con hexano (10 ml). El precipitado se elimina
mediante filtración y el filtrado se concentra, se carga en una
columna de gel de sílice, se eluye con acetato de etilo en hexano
(0-15%) y se concentra para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco. Masas [EI+]
448
(M^{+} + H).
(M^{+} + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster metílico de ácido
3-{4-[4-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
(0,100 g, 0,223 mmol) se trata con una mezcla de NaOH(ac) (1 ml)/THF (3 ml)/MeOH (3 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes orgánicos se eliminan en un evaporador rotatorio. El residuo se diluye con agua (10 ml), se acidifica hasta un pH= 2 con HCl (ac) 6N. El precipitado se recoge mediante filtración, se lava con agua fría (30 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Masa [EI+] 434 (M^{+} + H), 432 (M+H).
(0,100 g, 0,223 mmol) se trata con una mezcla de NaOH(ac) (1 ml)/THF (3 ml)/MeOH (3 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes orgánicos se eliminan en un evaporador rotatorio. El residuo se diluye con agua (10 ml), se acidifica hasta un pH= 2 con HCl (ac) 6N. El precipitado se recoge mediante filtración, se lava con agua fría (30 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Masa [EI+] 434 (M^{+} + H), 432 (M+H).
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco, Masa [EI+] 436 (M^{+} +H), 434
(M^{+}-H).
\newpage
*Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco, Masa [EI+] 452 (M^{+} +H), 450
(M^{+}-H).
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM M^{-}+ 1 448. La estructura se confirma
mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM M^{+}+ 1 434. La estructura se confirma
mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
\newpage
*Ejemplo
78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM M^{+} +1 420. La estructura se confirma
mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
79
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM M^{+} +1 436. La estructura se confirma
mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM M^{+} +1 450. La estructura se confirma
mediante espectroscopia RMN ^{1}H.
\newpage
*Ejemplo
81
EM (ES): 436,2 (M^{+} +1)
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
82
EM (ES): 392,2 (M^{+} +1)
\vskip1.000000\baselineskip
*Ejemplo
95
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla de
6-cloro-nicotinonitrilo (7,26 g,
52,4 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (11 g, 78,6
mmol) y Na_{2}CO_{3} (11 g, 103 mmol) en tolueno (200 ml) y
agua (10 ml) se desgasifica y se carga con nitrógeno tres veces,
después se añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,73 g) en
nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 90ºC. Después de 12
horas, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura
ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se
seca, se concentra. La cromatografía en columna en gel de sílice
(con hexano/acetato de etilo como eluyente) dio 9,8 g de
6-(2-fluoro-fenil)-nicronitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla de
6-(2-fluoro-fenil)-nicotinonitrilo
(9,8 g, 49,4 mmol) y tioacetamida (5,94 g, 79,1 mmol) en HCl 4,0M
en dioxano (200 ml) se calienta a 100ºC durante 3 días, se enfría
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en
bicarbonato sódico saturado viejo y se agita durante 30 minutos. El
producto sólido se recoge mediante filtración y se seca al vacío,
dando el compuesto del título (11,4 g).
\newpage
Etapa
C
Una mezcla de
6-(2-fluoro-fenil)-tionicotinamida
(1,5 g, 6 mmol) y éster metílico de ácido
4-bromo-3-oxo-pentanoico
(1,51 g, 7,2 mmol) en etanol (100 ml) se calienta hasta reflujo
durante 24 horas y se concentra. El residuo se purifica mediante
cromatografía en columna en gel de sílice, dando 1,7 g del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de éster etílico del ácido
{2-[6-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-5-metil-tiazol-4-il}-acético
(1,7 q, 4,77 mmol) en THF (10 ml) se añade LiAIH_{4} (1,0M en
THF, 4,8 ml, 4,8 mmol) a 0-5ºC y, después, se agita
durante 2 horas. A continuación se inactiva la reacción mediante
agua y NaOH 5N, se diluye con THF y se filtra a través de un lámina
de celite. El filtrado se concentra y se purifica mediante columna,
dando 1,4 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una solución del éster
terc-butílico de ácido
3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(120 mg, 0,5 mmol) y
2-{2-[6-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-5-metil-tiazol-4-il}-etanol
(101 mg, 0,323 mmol) en tolueno (3,0 ml) se desgasifica y se carga
con nitrógeno 3 veces. A la mezcla de reacción se añade
tributilfosfina (0,124 ml, 0,5 mmol) en nitrógeno a 0ºC, seguido
por la adición de 1,1'-(Azodicarbonil)-dipiperidina
(120 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar hasta la
temperatura ambiente y se agita durante la noche, la mezcla se carga
en una columna de gel de sílice. La cromatografía dio el compuesto
del título (130 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
3-[4-(2-{2-[6-(2-fluorofenil)-piridin-3-il]-5-metil-tiazol-4-il}-etoxi)-2-metil-fenil]-propiónico
(130 mg) en cloruro de metileno (1 ml) se añade TFA (0,8 ml) y dos
gotas de agua. La mezcla se agita durante 2 horas y se concentra y
purifica mediante HPLC de fase inversa
(agua-acetonitrilo con TFA al 0,1%) con un
rendimiento de 120 mg de producto. EM (ES); 477,2 (M^{+} +1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante
un procedimiento sustancialmente similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES); 460,5 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido
3-(4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
(100 mg, 0,21 mmol) se disuelve en tolueno anhidro (1 ml), se
desgasifica y se carga con nitrógeno tres veces. Se añade paladio
tetrakis trifenilfosfina [Pd(PPh_{3})_{4}, 21 mg,
0,0021 mmol] y se repite el procedimiento de desgasificación. A
continuación, mediante jeringuilla se añade
2-tributilestannilpiridina (63 \mul, 0,25 mmol) y
la reacción se calienta hasta reflujo. La reacción se monitoriza
mediante HPLC. Tras el consumo completo del material de partida, la
reacción se deja enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluye
con acetato de etilo. Se añade celite y la mezcla se filtra y se
lava con más acetato de etilo y agua. La solución se diluye más con
agua y se separan las dos fases. La capa orgánica se lava con agua
y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se
concentra. El éster metílico de ácido
3-(2-metil-4
{2-[5-metil-2-(4-piridin-2-il-fenil}-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)propiónico
puro se obtiene tras la cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster metílico de la etapa A se disuelve en
tetrahidrofurano (1 ml) y se añade una solución de hidróxido sódico
5N (1 ml) con agitación a temperatura ambiente. La reacción se
calienta hasta reflujo y se monitoriza mediante HPLC. Tras la
conversión completa, la reacción se deja enfriar hasta la
temperatura ambiente y se neutraliza con ácido clorhídrico 5N (1
ml), se diluye con acetato de etilo y se extrae. La capa orgánica
se lava con agua y salmuera, se seca 5 sobre sulfato sódico anhidro,
se filtra y se concentra. El ácido
3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-2-il-fenil}-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)propiónico
puro (46 mg) se puede obtener mediante recristalización en acetato
de etilo (rendimiento 48%, 2 etapas), EM (ES): 459,2 (M^{+}
+1).
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 444,2 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara mediante un
procedimiento similar a partir de ácido
6-cloro-nicotínico. EM (ES): 444,2
(M^{+} -2 HCl + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto éster metílico de ácido
3-(4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
(2,0 g, 4,36 mmol) se disuelve en sulfóxido de metilo anhidro (25
ml), se desgasifica y se carga con nitrógeno tres veces. Se añaden
[1,1'bis-(difenilfosfirio)ferroceno]dicloropaladio
(II) (50 mg) bis(pinacolato)diboro (1,66 g, 6,54
mmol) y acetato potásico (1,71 g, 17,4 mmol) y se repite el
procedimiento de desgasificación. La reacción se calienta hasta
85ºC y se monitoriza mediante HPLC. Tras el consumo completo del
material de partida, la reacción se deja enfriar hasta la
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se añade
celite y la mezcla se filtra y aclara con más acetato de etilo y
agua. La solución se diluye después con agua y las dos fases se
separan. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca
sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra. El éster
metílico de ácido
3-[2-metil-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico
puro (0,9 g) se obtiene tras cromatografía en columna.
\newpage
Etapa
B
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El compuesto éster metílico de ácido
3-[2-metil-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-
propiónico (167 mg, 0,328 mmol) se disuelve en tolueno anhidro (1
ml), se desgasifica y se carga con nitrógeno tres veces. Se añaden
[1,1'bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
(15 mg, 0,02 mmol) 2-bromopiridina (67 \mul, 0,7
mmol) y carbonato sádico (150 \mul, 10M acuosa, 1,5 mmol) y se
repite el procedimiento de desgasificación. La reacción se calienta
hasta 100ºC y se monitoriza mediante HPLC. Tras el consumo completo
del material de partida, la reacción se deja enfriar hasta la
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se añade
celite y la mezcla se filtra y aclara con más acetato de etilo y
agua. La solución se diluye después con agua y las dos fases se
separan. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre
sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto éster metílico de ácido
3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil]-propiónico
de la etapa B se disuelve en tetrahidrofurano (1 ml) y se añade
solución de hidróxido sódico 5N (1 ml) con agitación a temperatura
ambiente. La reacción se calienta hasta reflujo y se monitoriza
mediante HPLC. Tras la conversión completa, la reacción se deja
enfriar hasta la temperatura ambiente y se neutraliza con ácido
clorhídrico 5N (1 ml), se diluye con acetato de etilo y se extrae.
La capa orgánica se extrae con agua y salmuera, se seca sobre
sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra. El ácido
3-(2-metil-2-{2--[5-metil-2-(4-piridin-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
puro (58 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 40% para dos etapas)
también se puede obtener mediante recristalización en acetato de
etilo, EM (ES): 443,2 (M^{+} +1).
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 443,2 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 457,2 (M^{+}
+1-TFA).
EM (ES): 457,2 (M^{+}
+1-TFA).
EM (ES): 457,3 (M^{+} +1).
EM (ES): 444,2 (M^{+} +1).
EM (ES): 457,2 (M^{+}
+1-TFA).
EM (ES): 457,2 (M^{+}
+1-TFA).
EM (ES): 443,2 (M^{+}
+1-TFA).
EM (ES): 444,2 (M^{+} +1).
EM (ES): 444,2 (M^{+} +1).
EM (ES): 460,0 (M^{+} +1).
EM (ES): 460,2 (M^{+} +1).
EM (ES): 444,2 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 444,2 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto éster metílico de ácido
3-(4-{2-[2-(4-bromo-fenil)5-metil-tiazol-4-il)-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
(100 mg, 0,200 mmol) se disuelve en tolueno (1 ml), se desgasifica
y se carga con nitrógeno tres veces. Se añaden
tetrakistrifenilfosfina de paladio (10 mg, 0,010 mmol),
ácido-3-piridilborónico (31 mg,
0,250 mmol) y carbonato sódico (100 \mul de una solución 10M,
0,400 mmol) y se repite el procedimiento de desgasificación. Se
añade etanol (1 ml) para disolver el ácido borónico. La reacción se
calienta hasta 100ºC y se monitoriza mediante HPLC. Tras el consumo
completo del material de partida, la reacción se deja enfriar hasta
la temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se añade
celite y la mezcla se filtra y aclara con más acetato de etilo y
agua. La solución se diluye después con agua y las dos fases se
separan. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca
sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra. El éster
metílico de ácido
3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-tiazol-4-il-etoxi)-fenil)-propiónico
puro (47 mg, 0,100 mmol) se obtiene tras la cromatografía de
columna (rendimiento del 50%).
Etapa
B
El compuesto éster metílico de ácido
3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil]-propiónico
(47 mg, 0,100 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (1 ml) y se
añade solución de hidróxido sódico 5N (1 ml) a temperatura
ambiente. La reacción se calienta hasta reflujo y se monitoriza
mediante HPLC. Tras la conversión completa, la reacción se deja
enfriar hasta la temperatura ambiente y se neutraliza con ácido
clorhídrico 5N (1 ml), se diluye con acetato de etilo y se extrae.
La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato
sódico anhidro, se filtra y se concentra. El ácido
3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
puro (40 mg, 0,087 mmol) también se puede obtener mediante
recristalización en acetato de etilo (rendimiento del 87%). EM (ES):
459,2 (M^{+} + 1). Como alternativa, el ácido se puede obtener
mediante HPLC preparativa de fase inversa como la sal
clorhidrato.
Los compuestos siguientes se preparan de un modo
similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 459,2 (M^{+} +1).
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EM (ES): 443,2 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
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EM (ES): 443,2 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES): 443,2 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
La potencia in vitro de los compuestos en
la modulación de los receptores PPAR se determina mediante los
procedimientos que se detallan más adelante. La unión dependiente
de ADN (unión ABCD) se lleva a cabo usando tecnología SPA con los
receptores PPAR. Los agonistas selectivos de PPAR marcados con
tritio se usan como radioligandos para generar curvas de
desplazamiento y valores de CI_{50} con compuestos de la
invención. Los ensayos de co-transfección se llevan
a cabo en células CV-1. El plásmido indicador
contenía una acilCoA oxidasa (AOX) PPRE y un promotor TK corriente
arriba del ADNc indicador de la luciferasa. PPAR adecuados se
expresan de forma constitutiva usando plásmidos que contienen el
promotor CMV. Para los PPAR\alpha, la interferencia por los
PPAR\gamma en las células CV-1 es un problema.
Con el fin de eliminar tal interferencia se usa un sistema quimérico
GAL4 y se utiliza el elemento de respuesta a GAL4 en lugar del AOX
PPRE. La eficacia de la co-transfección se
determina en relación con las moléculas de referencia agonistas de
PPAR\alpha. Las eficacias se determinan mediante ajuste por
ordenador a una curva de concentración-respuesta o,
en algunos casos, a una única concentración elevada del agonista
(10 \muM). Estos estudios se llevan a cabo para evaluar la
capacidad de los compuestos de la invención para unirse y/o activar
varios factores de transcripción nuclear, en particular
huPPAR\alpha ("hu" indica "ser humano"). Estos estudios
proporcionan datos in vitro concernientes a la eficacia y la
selectividad de los compuestos de la invención. Además, los datos
de unión y de co-transfección para los compuestos de
la invención se comparan con los datos correspondientes para
compuestos comercializados que actúan sobre huPPAR\alpha. Los
valores de eficacia de la unión y la co-transfección
encontrados, para compuestos de la invención y compuestos de esta
invención que son útiles para modular un receptor PPAR alfa,
son
\leq 100 nM y \geq 50% respectivamente.
\leq 100 nM y \geq 50% respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión dependiente de ADN se lleva a cabo
usando tecnología de Ensayo de Centelleo por proximidad (SPA)
(Amersham Pharmacia Biotech). Los receptores PPAR\gamma,
PPAR\alpha y PPAR\delta, así como su pareja heterodimética
receptor RXR\alpha, se preparan usando un sistema de expresión en
baculovirus. Se usa el oligonucleótido biotinilado
5'-TAAT
GTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGGG3' para la unión de dímeros receptores a esferas para SPA recubiertas con estreptavidina silicato de ytrio. El ligando de PPAR\gamma marcado es ^{3}H-referencia y los ligandos de PPAR\alpha y de PPAR \delta marcados es ^{3}H-referencia con actividad específica de 52 Ci/mmol y 90 Ci/mmol, respectivamente. Las reacciones de unión por competición se llevan a cabo en HEPES 10 mM a pH 7,8, KCl 80 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, DTT 1 mM, CHAPS 0,5%, glicerol 14%, usando 2,5 \mug de cada PPAR\gamma, \alpha o \delta y receptores RXR \alpha, de 5 nM a 10 \muM de los compuestos que compiten y 30.000 cpm del correspondiente ligando marcado.
GTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGGG3' para la unión de dímeros receptores a esferas para SPA recubiertas con estreptavidina silicato de ytrio. El ligando de PPAR\gamma marcado es ^{3}H-referencia y los ligandos de PPAR\alpha y de PPAR \delta marcados es ^{3}H-referencia con actividad específica de 52 Ci/mmol y 90 Ci/mmol, respectivamente. Las reacciones de unión por competición se llevan a cabo en HEPES 10 mM a pH 7,8, KCl 80 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, DTT 1 mM, CHAPS 0,5%, glicerol 14%, usando 2,5 \mug de cada PPAR\gamma, \alpha o \delta y receptores RXR \alpha, de 5 nM a 10 \muM de los compuestos que compiten y 30.000 cpm del correspondiente ligando marcado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de co-transfección
se realizan en células CV-1 usando
co-precipitación en fosfato cálcico como se ha
descrito previamente (Berger y col., Steroid Biochem. Mol. Biol.
41: 733, 1992; Mukherjee y col. Nature 386: 407-410,
1997). El plásmido indicador contenía una acilCoA oxidasa (AOX) PPRE
y un promotor TK corriente arriba del ADNc indicador de la
luciferasa. PPAR y RXR\alpha se expresan de forma constitutiva
usando plásmidos que contienen el promotor CMV. Para los
PPAR\alpha o \delta, la interferencia por los PPAR endógenos en
las células CV-1 se elimina usando el sistema
quimérico GAL4 en el que el dominio de unión a ADN de los
PPAR\alpha o \delta transfeccionados se sustituye con el de
GAL4, y el elemento de respuesta a GAL4 se utiliza en lugar del AOX
PPRE. Las células CV-1 se transfeccionan en matraces
de T225 cm^{2} en DMEM con 10% de suero bovino fetal (SBF). Tras
una noche de incubación, las células transfeccionadas se
tripsinizan y siembran en placas de 96 pocillos en medio DMEM que
contiene SBF con 10% de carbón activado. Tras una incubación de 6
horas, las células se exponen a de 0,1 nM a 10 \muM de los
compuestos problema. La eficacia de la
co-transfección se determina usando compuestos de
referencia. Los compuestos de esta invención que son selectivos
para los PPARS son, al menos, 10 veces más selectivos para
PPAR\bullet\bullet que para PPAR\alpha y PPAR\gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizan diecisiete series diferentes de
estudios para evaluar el efecto de los compuestos de la presente
invención sobre los niveles de HDL y de triglicéridos en ratones
apoya humano. Para cada compuesto analizado, ratones macho de siete
a ocho semanas de edad transgénicos para la apoya humana
(C57BU6-tgn (apoa1)1rub, Jackson Laboratory,
Bar Harbor, ME) se aclimatan en jaulas individuales durante dos
semanas con dieta estándar para ratones (Purina 5001) y agua
proporcionada a voluntad. Tras la aclimatación. Los ratones y el
pienso se pesan y asignan a grupos de análisis (n= 5) con
aleatorización por peso corporal. A los ratones se les administra
dosis diarias mediante sonda oral durante 8 días usando una aguja
de alimentación curvada de un calibre de 38,1 mm (29 gauge) (Popper
& Sons). El vehículo para los controles, los compuestos
problema y el control positivo (fenofibrato 100 mg/kg) es
carboximetilcelulosa 1% (p/v) con Tween 80 0,25% (p/v). A todos los
ratones se les administra las dosis a diario entre las 6 y las 8 de
la mañana, con un volumen de dosificación de 0,2 ml. Antes de
terminar, se pesan los animales y sus dietas y se calculan el
cambio en el peso corporal y el consumo de alimento. Tres horas
después de la última dosis se sacrifica a los ratones con CO2 y se
extrae la sanare (0.5-1,0 ml) mediante punción
cardíaca. Tras el sacrificio se escinden el hígado, el corazón y la
grasa del epidídimo y se pesan. Se deja coagular la sangre y el
suero se separa de la sangre mediante
centrifugación.
centrifugación.
Los niveles de colesterol y triglicéridos se
miden colorimétricamente usando reactivos preparados comercialmente
(por ejemplo, los disponibles en Sigma nº 339-1000
y Roche nº 450061 para triglicéridos y colesterol,
respectivamente). Los procedimientos se modifican del trabajo
publicado (McGowan M. W. y col., Clin chem 29:
538-542, 1983; Allain C.C. y col., Clin chem 20:
470-475, 1974. Los patrones comercialmente
disponibles para triglicéridos y colesterol total, respectivamente,
el plasma comercial para control de calidad y las muestras se miden
por duplicado usando 200 \mul del reactivo. Una alícuota
adicional de la muestra añadida a un pocillo que contiene 200 \mul
de agua, proporcionó un blanco para cada muestra. Las placas se
incuban a temperatura ambiente en un agitador de placas y la
absorbancia se lee a 500 nm y 540 nm para los niveles totales de
colesterol y triglicéridos, respectivamente. Los valores para el
control positivo siempre están dentro del intervalo esperado y el
coeficiente de variación para las muestras es inferior al 10%.
Todas las muestras de un experimento se analizan al mismo tiempo
para minimizar la variabilidad entre ensayos.
Se separan las lipoproteínas séricas y el
colesterol se cuantifica mediante cromatografía líquida de
separación proteica rápida (FPLC) acoplada a un sistema de
detección en línea. Las muestras se aplican a una columna Superose
6 HR de exclusión por tamaño (Amersham Pharmacia Biotech) y se
eluyen con solución salina tamponada con
fosfato-EDTA a 0,5 ml/min. El reactivo de
colesterol (par ejemplo, Chol/HP 704036 de Roche Diagnostics) a
0,16 ml/min se mezcla con el efluente de la columna a través de una
conexión en T y la mezcla se pasa a través de un reactor de tubo
reticulado de 15 m x 0,5 mm sumergido en un baño de agua a 37ºC. El
producto coloreado producido en presencia de colesterol se
monitoriza en la corriente del flujo a 505 nm y el voltaje análogo
del monitor se convierte en una señal digital para la recolección y
análisis. E6 cambio en el voltaje correspondiente al cambio en la
concentración de colesterol se representa frente al tiempo y se
calcula el área bajo la curva correspondiente a la elusión de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja
densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) usando el
software de Perkin Elmer Turbochrome.
Los niveles séricos de triglicéridos en ratones
a los que se ha administrado dosis de un compuesto de la invención
se comparan con los ratones que han recibido vehículo para
identificar los compuestos que podrían ser particularmente útiles
para disminuir los triglicéridos. En general, disminuciones de los
niveles de triglicéridos superiores o iguales al 30% (treinta por
ciento) en comparación con el control tras una dosis de 30 mg/kg
sugieren un compuesto que puede ser especialmente útil para reducir
los niveles de triglicéridos.
El incremento del porcentaje de los niveles
séricos de HDLc en ratones que reciben un compuesto de la invención
se compara con los ratones que reciben vehículo para identificar
compuestos de la invención que podrían ser particularmente útiles
para elevar los niveles de HDL. En general, un incremento superior
o igual al 25% (veinticinco por ciento) en los niveles de HDLc tras
una dosis de 30 mg/kg sugiere un compuesto que puede ser
especialmente útil para elevar los niveles de HDLc.
Puede ser particularmente deseable seleccionar
compuestos de esta invención que disminuyan los niveles de
triglicéridos e incrementen los niveles de HDLc. No obstante,
también pueden ser deseables compuestos que disminuyan los niveles
de triglicéridos o incrementen los niveles de HDLc.
Se estudian los efectos sobre la glucosa
plasmática de la administración de varios niveles de dosis de cinco
compuestos diferentes de la presente invención y el agonista de
PPAR gamma rosiglitazona o del agonista de PPAR alfa fenofibrato, y
el control, a los ratones macho db/db.
Ratones macho de cinco semanas de edad
diabéticos (db/db) [por ejemplo, C57BIKs/j-m +/+
Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] o hermanos de
la misma camada se estabulan a razón de 6 por jaula con
disponibilidad en todo momento de alimento y agua. Tras un periodo
de aclimatación de 2 semanas, los animales se identifican
individualmente por cortes en las orejas, se pesan y se extrae
sangre de la vena de la cola para la determinación de los niveles
iniciales de glucosa. La sangre se recoge (100 \mul) de animales
que no están en ayunas envolviendo a cada ratón en una toalla,
cortando una punta de la cola con un escalpelo e introduciendo la
sangre de la cola en un tubo capilar heparinizado. La muestra se
descarga en un microtainer heparinizado con separador en gel y se
conserva en hielo. El plasma se obtiene tras centrifugación a 4ºC y
la glucosa se mide inmediatamente. El plasma restante se congela
hasta la finalización del experimento, momento en el que se
analizan los niveles de glucosa y de triglicéridos en todas las
muestras. Los animales se agrupan en función de los niveles
iniciales de glucosa y de los pesos corporales. Comenzando a la
mañana siguiente, se administra una dosis diaria a los ratones
mediante sonda oral durante 7 días, Los tratamientos son los
compuestos problema (30 mg/kg), un agente de control positivo (30
mg/kg) o vehículo [1% carboximetilcelulosa (p/v)/0,25% de Tween 80
(p/v); 0,3 ml/ratón]. El día 7, se pesa a los ratones y se extrae
sangre (vena de la cola) 3 horas después de la dosis. Veinticuatro
horas después de la séptima dosis (es decir, el día 8) se vuelve a
extraer sangre de los animales (de la vena de la cola). Las
muestras obtenidas de animales conscientes los días 0, 7 y 8 se
analizan para determinar los niveles de glucosa. Tras la extracción
de sangre de 24 horas se pesa a los animales y se administra la
dosis por última vez. Tres horas después de la dosis el día 8, se
anestesia a los animales mediante inhalación de isoflurano y se
obtiene sangre mediante punción cardíaca (0,5-0,7
ml). La sangre entera se transfiere a tubos separadores enfriados
en hielo y se deja coagular. El suero se obtiene tras la
centrifugación a 4ºC y se congela hasta el análisis para determinar
los niveles de compuesto. Tras sacrificar a los animales mediante
dislocación cervical se escinden el hígado, el corazón y las
láminas de grasa del epidídimo y se pesan.
La glucosa se mide colorimétricamente usando
reactivos adquiridos comercialmente. De acuerdo con los
fabricantes, los procedimientos se modifican de los publicados
(McGowan, M. W., Artiss, J. D. Strandbergh, D. R. y Zak, B. Clin.
Chem., 240: 470-5 (1974) y Keston, A. Specific
colorimetric enzymatic analytical reagents for glucosa. Resumen de
artículos. 129 congreso ACS 31 C (1956); y dependen de la
liberación de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de
analito, acoplado con una reacción de color descrita por primera
vez por Trinder (Trinder, P. Determination of glucosa in blood
glucosa oxidase with an alternative oxygen aceptor. Ann. Clin.
Biochem, 6:24 (1969)). La absorbancia del colorante producido está
relacionada linealmente con el analito de la muestra. Los ensayos
se modifican más en nuestro laboratorio para usar en un formato de
96 pocillos. El patrón disponible comercialmente para el plasma de
control de calidad disponible comercialmente y las muestras (2 ó 5
\mul/pocillo) se miden por duplicado usando 200 \mul de
reactivo. Una alícuota adicional de la muestra, pipeteada a un
tercer pocillo y diluida en 200 \mul de agua proporcionó un
blanco para cada muestra. Las placas se incuban a temperatura
ambiente durante 18 minutos para la glucosa en un agitador de
placas (DPC Micormix 5) y la absorbancia se lee a 500 nm en un
lector de placas. Las absorbancias de las muestras se comparan con
una curva estándar (100-800 para glucosa). Los
valores para la muestra de control de calidad siempre están dentro
del intervalo esperado y el coeficiente de variación para las
muestras es inferior al 10%. Todas las muestras de un experimento
se analizan al mismo tiempo para minimizar la variabilidad entre
ensayos.
Los resultados del estudio sugieren compuestos
de la presente invención que redujeron significativamente los
niveles de glucosa en plasma de ratón db/db mientras que produjeron
ganancias del peso corporal que son, generalmente, inferiores a las
observadas con rosiglitazona.
Ratones hembra A^{y} se estabulan de forma
individual, se mantienen en condiciones estandarizadas (22ºC, 12 h
en un ciclo de luz/oscuridad) y se les proporciona acceso libre a
alimentos y agua durante todo el estudio. A las veinte semanas de
edad, se asigna aleatoriamente a los ratones a grupos de vehículo
control y tratados en función del peso corporal y el contenido de
grasa corporal evaluado mediante escaneo DEXA (N= 6). A
continuación, los ratones reciben dosis por sonda oral de vehículo
o de un compuesto de esta invención (50 mg/kg) una hora después del
inicio del ciclo de luz (por ejemplo, a las 7 de la mañana) durante
18 días. Los pesos corporales se miden a diario durante todo el
estudio. El día 14 los ratones se mantienen en cámaras metabólicas
individuales par evaluación calorimétrica indirecta del gasto de
energía y la utilización de combustible. El día 18, se somete de
nuevo a los ratones a escaneo DEXA para la medición posterior al
tratamiento de la composición del cuerpo.
Se evalúan los resultados de la administración
oral de la dosis del compuesto durante 18 días sobre el peso
corporal, la masa grasa y la masa magra y sugieren qué compuestos
de esta invención pueden ser especialmente útiles para mantener un
peso deseable y/o estimular la masa grasa a magra.
Las mediciones por calorimetría indirecta
revelaron una reducción significativa del cociente respiratorio
(CR) en los animales tratados durante el ciclo de oscuridad [0.864
\pm 0,013 (control) frente a 0,803 \pm 0,007 tratados); p<
0,001]. Esta reducción en el CR es indicativa de una mayor
utilización de la grasa durante el ciclo activo de los animales
(oscuridad). Además, los animales tratados mostraron índices
significativamente mayores de gasto de energía frente a los
animales control (17,40 \pm 0,49 frente a 13,62 \pm 0,26
kcal/kg/h, respectivamente).
Ratones macho KK/A^{y} se estabulan de forma
individual, se mantienen en condiciones estandarizadas (22ºC, 12 h
en un ciclo de luz/oscuridad) y se les proporciona acceso libre a
alimentos y agua durante todo el estudio. A las veintidós semanas
de edad, se asigna aleatoriamente a los ratones a grupos de
vehículo control y tratados en función de los niveles de glucosa en
plasma. A continuación, los ratones reciben dosis por sonda oral de
vehículo o de un compuesto de esta invención (30 mg/kg) una hora
después del inicio del ciclo de luz (por ejemplo, a las 7 de la
mañana) durante 14 días. Los niveles de glucosa, triglicéridos e
insulina se evalúan el día 14.
Los resultados de la dosis oral del compuesto
durante 14 días sobre los niveles glucosa, triglicéridos e insulina
se evalúan para identificar los compuestos de esta invención que
pueden ser especialmente deseados.
Hámsteres Syrian macho (Harlan Sprague Dawley)
con un peso de 80-120 g reciben una dieta rica en
grasas y rica en colesterol durante dos o tres semanas antes de
usar. Se proporcionan alimentos y agua a voluntad durante el curso
del experimento. En estas condiciones, los hámsteres se convierten
en hipercolesterolémicos y muestran niveles de colesterol en plasma
entre 180-280 mg/dl. (Los hámsteres alimentados con
un pienso normal presentaron un nivel total de colesterol en plasma
entre 100-150 mg/dl). Los hámsteres con niveles
elevados de colesterol en plasma (180 mg/dl y mayores) se
aleatorizan a grupos de tratamiento en función de su nivel de
colesterol total usando el programa GroupOptimize V211.xls.
Un compuesto de esta invención se disuelve en un
vehículo acuoso (que contiene CMC con Tween 80) de modo que cada
hámster recibe una vez al día aproximadamente 1 ml de la solución
mediante sonda oral a dosis de 3 y 30 mg/kg de peso corporal.
Fenofibrato (Sigma Chemical, preparado en forma de una suspensión
en el mismo vehículo) se administra como un control alfa agonista
conocido a una dosis de 200 mg/kg y el control blanco es solo
vehículo. La dosificación se realiza diariamente por la mañana
durante 14 días.
El último día de la prueba se extrae sangre de
los hámsteres (400 \mul) del seno suborbital mientras están bajo
los efectos de la anestesia 2 h después de la administración de la
dosis. Las muestras se sangre se recogen en tubos de microfuga
heparinizados enfriados en baño de hielo. Las muestras de plasma se
separan de las células sanguíneas mediante una breve
centrifugación. Los niveles de colesterol total y de triglicéridos
se determinan por medio de ensayos enzimáticos llevados a cabo
automáticamente en el equipo Monarch (Instrumentation Laboratory)
siguiendo el procedimiento del fabricante. Las lipoproteínas
plasmáticas (VLDL. LDL y HDL) se resuelven mediante inyección de 25
\mul de las muestras de plasma combinado en un sistema de FPLC de
elusión con solución salina tamponada con fosfato a 0,5 ml/min a
través de una columna Superose 6 HR 10/30 (Pharmacia) mantenida a
temperatura ambiente. La detección y caracterización de los lípidos
plasmáticos aislados se consigue mediante incubación
pos-columna del efluente con un reactivo de
colesterol/HP (por ejemplo, Roche Lab System; infundido a 0,12
ml/min) en una bobina de reacción reticulada mantenido a 37ºC. La
intensidad del color formado es proporcional a la concentración de
colesterol y se mide fotométricamente a 505 nm.
El efecto de la administración de un compuesto
de esta invención durante 14 días se estudia para la reducción
porcentual en el nivel de LDL con respecto al grupo que recibió
vehículo. La eficacia de la disminución de LDL para ciertos
compuestos de esta invención es marcadamente más potente que la del
fenofibrato. Los compuestos de esta invención que disminuyen los
niveles de LDL superiores o iguales al 30% (treinta por ciento) en
comparación con el vehículo pueden ser especialmente deseados.
También se estudian los efectos de disminución
de los niveles de colesterol total y trigicéridos de un compuesto
de esta invención. Los datos para la reducción de los niveles de
colesterol total y trigicéridos tras el tratamiento con un
compuesto de esta invención durante 14 días se comparan con los del
vehículo para sugerir los compuestos que pueden desearse
particularmente.
La fase vital del estudio sobre el efecto
reductor de fibrinógeno de los compuestos de esta invención es
parte de los procedimientos de la fase vital para los estudios
antidiabéticos de los mismos compuestos. El último día (14) del
periodo de tratamiento, con los animales sometidos a anestesia
quirúrgica, se extraen 3 ml de sangre, mediante punción cardíaca, en
una jeringuilla que contiene tampón citrato. La muestra de sangre
se enfría y centrifuga a 4ºC para aislar el plasma que se almacena
a -70ºC antes del ensayo con fibrinógeno.
Los niveles de fibrinógeno en plasma de ratas se
cuantifican usando un sistema de ensayo comercial que consiste en
un instrumento de coagulación siguiendo el protocolo del
fabricante. En esencia, de cada muestra se obtienen una muestra de
100 \mul de plasma y se prepara una dilución 1/20 con tampón. El
plasma diluido se incuba a 37ºC durante 240 segundos. A continuación
se añaden cincuenta microlitros de reactivo de coagulación de
solución de trombina (proporcionada por el fabricante del
instrumento en una concentración estándar). El instrumento
monitoriza el tiempo de coagulación, una función de la
concentración de fibrinógeno cuantificada con referencia a las
muestras estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención son capaces de
disminuir el nivel de fibrinógeno in vivo. Los compuestos
que disminuyen el nivel de fibrinógeno más que el vehículo pueden
ser especialmente deseados.
Los efectos de reducción de colesterol y
triglicéridos de los compuestos de esta invención también se
producen en ratas Zucker.
Ratas grasas macho de Zucker no diabéticas
(Charles River Laboraories, Wilmington, MA) o ratas ZDF macho
(Genetic Models, INC. Indianápolis, IN) de edad y peso comparables
se aclimatan durante 1 semana antes del tratamiento. Las ratas
toman pienso normal y se proporciona agua a voluntada durante todo
el curso del experimento.
Los compuestos del ensayo se disuelven en un
vehículo acuoso de modo que cada rata recibe una vez al día
aproximadamente 1 ml de la solución por vía oral a dosis de 0,1,
0,3 y 3 mg/kg de peso corporal. Fenofibrato (Sigma Chemical,
preparado en forma de una suspensión en el mismo vehículo), un
agonista alfa bien conocido, administrado a dosis de 300 mg/kg, así
como el vehículo son controles. La dosificación se realiza
diariamente por la mañana durante 14 días. Durante el curso del
experimento se monitorizan el peso corporal y el consumo de
alimentos
Con este ensayo se ha descubierto que los
compuestos de esta invención tienen como resultado una
significativa reducción del peso.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito
particularmente con referencias a formas de realización preferidas
de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden
realizar varios cambios en forma y detalle de la misma sin
desviarse del alcance de la invención abarcado en las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (23)
1. Un compuesto de Fórmula I:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que:
(a) R3 es hidrógeno;
(b) R4 es hidrógeno;
(c) R5 se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), arilo alquilo
(C_{0}-C_{4}), ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}), ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}), en el que dicho arilo alquilo
(C_{0}-C_{4}), ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}) y ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}) están cada uno independiente y
opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes, cada uno
seleccionado de forma independiente de R5';
(d) R5' se seleccionan cada uno de forma
independiente de halo,
-(O)-alquilo(C_{1}-C_{5})COOH,
alquilo C_{1}-C_{5}, alquilo
C_{1}-C_{5}COOH y CF_{3};
(e) R6 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo
y pirazinilo, en el que dicho piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo
están cada uno opcionalmente sustituidos con de uno a tres
sustituyentes seleccionados de forma independiente de R6';
(f) R6' se selecciona de forma independiente de
CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
C_{1}-C_{3} y -C(O)CH_{3};
(g) R7 y R8 se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo;
(h) R9 y R10 se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{1}-C_{3}), halo y alcoxi
(C_{1}-C_{4});
(i) T_{1} es N o C;
(j) Q se selecciona de un enlace sencillo y
C;
(k) W se selecciona de O y S,
(l) X es C_{m}H_{2m};
(m) m se selecciona de 0, 1 y 2;
(n) Y y Z se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de N, S y O, con la condición de que al menos uno de
Y y z se selecciona de S y O;
(o) A es COOH;
con la condición de que cuando R3 y
R4 son, cada uno, hidrógeno y al menos uno seleccionado de R7 y R8
es CF_{3}, R5 se selecciona de alquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), arilalquilo
(C_{0}-C_{4}) sustituido, ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}) sustituido, ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}) sustituido, arilalquilo
(C_{0}-C_{4}) insustituido, ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}) insustituido y ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4})
insustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es O.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es S.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que Q es C.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que Q es un enlace.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que W está unido al metafenilo en
relación con Q.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es alquilo
(C_{1}-C_{3}).
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es metilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado de entre arilo alquilo
(C_{0}-C_{4}), ariloxi alquilo
(C_{0}-C_{4}) y ariltio alquilo
(C_{0}-C_{4}).
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es un fenilalquilo
opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que Z es N.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es O.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es S.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que T_{1} es N.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que T_{1} es C.
16. Una composición farmacéutica, que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para usar como producto farmacéutico.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una afección modulada por un receptor activado
por proliferador de peroxisoma.
19. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la diabetes mellitus en un mamífero.
20. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero.
21. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para usar en el tratamiento de una afección
modulada por un receptor activado por proliferador de
peroxisoma.
22. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para usar en el tratamiento de la diabetes
mellitus en un mamífero.
23. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para usar en el tratamiento de la
aterosclerosis en un mamífero.
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