JP5184891B2 - 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 - Google Patents
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Description
本特許出願は2005年1月7日に出願の米国仮特許出願番号第60/642179号及び2005年8月12日に出願の米国仮特許出願番号第60/707845号の優先権を主張する。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
本発明は免疫抑制の用途に、又は炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防の用途に使用可能な生物活性を有する化合物、即ちビフェニル及びピリジルフェニル誘導体に関する。
本発明の一実施態様は、式(I)の化合物
(式中、Lは共有結合、−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、
X1及びX3はそれぞれ独立にCH又はNであり、X2はCH、CR10又はNであり、
各Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Rは各々独立に水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から選択され、
R1及びR2は各々独立にハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R3はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR5、−SR5又は−NR6R7であり、
R18はハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)pR5、−S(O)pNR5、−S(O)pOR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、5員環若しくは6員環の任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、5員環若しくは6員環の任意に置換されてもよいヘテロシクリル、又は5員環若しくは6員環の任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R5は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R6及びR7は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はR6及びR7はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R8は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−OR5、−NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5又は−C(O)NR6R7であり、
R10は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)pR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2又は−P(O)(R5)2であり、
nは0又は1から4までの整数であり、
pは各々独立に1又は2である。)
(式中、L、X1、X2、X3、Z、R1、R2、R3及びnは式(I)により定義され、
R4はハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)PR5、−S(O)PNR5、−S(O)pOR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、又はエステル、アミド若しくはカルボン酸の生物等配体である。)
(式中、X1、L、Z、R1、R3、R18及びnは式(I)で定義した通りである。)
(式中L、X1、Z、R1、R3、R4及びnは式(I)により定義される。)
(式中、Z、R3、R18及びnは式(I)に定義した通りであり、
Yは、任意に置換されてもよい5員環又は6員環のヘテロアリール基である。)
(式中、Z、R3、R18及びnは式(I)に定義した通りであり、
R19は水素原子、ハロ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシ又は任意に置換されてもよいアルキルスルファニル基である。)
特に明記しない限り、本願明細書で使用する以下の用語は以下のように定義される。本発明の「芳香環」又は「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を有する、単環又は多環の芳香族環又は環基を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル基、並びに5,6,7,8−テトラヒドロナフチル基のようなベンゼン環の融合した炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は非置換であるか、又は1つ以上の置換基(アルキル(好ましくは低級アルキル又は1つ以上のハロ基で置換されたアルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ及びニトロ基が含まれるがこれらに限定されない)で置換してもよい。特定の実施形態では、アリール基は6個の炭素原子からなる単環式の環である。
式中、R13及びR14は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はR13及びR14が窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R15及びR16は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基である。
1)化合物の生物学的活性を損なわずに、化合物に有利な取り込み作用、持続時間又は活性化などのin vivo特性を付与するものであるか、又は
2)それ自体は生物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物に変換されるものを意味する。生分解性アミドの例としては、限定されないが低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生分解性エステルの例としては、限定されないが低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが挙げられる。生分解性カルバメートの例としては、限定されないが低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及びヘテロ芳香族アミン及びポリエーテルアミンが挙げられる。
(a)植物又は細胞のような天然源好ましくは細胞培養物、又は
(b)合成有機化合物の反応混合物、
のいずれかの他成分から分離されている状態を意味する。本発明の化合物は従来の技術を使用して精製するのが好ましい。本明細書の「精製された」の用語は、単離された際その単離物が、本発明の1つの化合物をその単離物中に少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%含んでいる状態を意味する。
本発明は免疫抑制、又は炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性障害の治療若しくは予防に特に有用である化合物及び医薬組成物に関する。
(式中、Lは共有結合−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NRC(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、
X1及びX3は各々独立にCH又はNであり、
X2はCH、CR10又はNであり、
各Zは独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
Rは各々独立に水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5基から選択され、
R1及びR2は各々独立してハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロアルコキシ基であり、
R3はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR5、−SR5又は−NR6R7であり、
R18はハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)pR5、−S(O)PNR5、−S(O)POR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、5員環若しくは6員環を有する任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、5員環若しくは6員環を有する任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は5員環若しくは6員環を有する任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R5は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R6及びR7は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はR6及びR7はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R8は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−OR5、−NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5又は−C(O)NR6R7であり、
R10は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)pR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2又は−P(O)(R5)2であり、
nは0又は1から4までの整数であり、
pは各々独立に1又は2である)。
式中R9は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
R11は各々独立に低級アルキル基であり、
R12は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(ピリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(ピリジン−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1H−ピロール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(モルホリノ−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−{2’−メチル−5’−[5−(N,N−ジメチルアミノ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ビフェニル−4−イル}−Nメチル−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−{2’−メチル−5’−[5−(N,N−ジメチルアミノ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ビフェニル−4−イル}−ベンズアミド、
及びその薬理学的に許容できる塩類、溶媒和化合物、包接化合物及びプロドラッグに関する。
(式中L、X1、X2、X3、Z、R1、R2、R3及びnは式(I)で定義されたとおりであり、
R4はハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)PR5、−S(O)PNR5、−S(O)POR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2又はエステル、アミド又はカルボン酸生物等配体である)。
式中R9は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
R11は各々独立に低級アルキル基であり、
R12は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
4’−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、
6−クロロ−4’−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ビフェニル−3−(カルボン酸2−メトキシエチルエステル)、
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド、
4’−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、
N−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メトキシ−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−クロロ−5’−(オキサゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’’−メチル−5’−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−クロロ−5’−(チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
(式中、X、L、Z、R1、R3、R18及びnは式(I)と同様に定義される)。
(式中、R9は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
R11は各々独立に低級アルキル基であり、
R12は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である)。
3−メチル−N−[5’−(ピリジン−3−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(イソオキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(イソオキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メトキシ−5’−(フラン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(チエン−2−イル)−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
(式中、X、L、Z、R1、R3、R4及びnは式(I)と同様に定義される。)
式中、R9は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
R11は各々独立に低級アルキル基であり、
R12は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
3−メチル−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(2’−メチル−5’−チアゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
4’−[(3−フルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、
3−メチル−N−(2’−メチル−5’−チアゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチン−アミド、
3−メチル−N−(2’−クロロ−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチン−アミド、
N−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(オキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(オキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
(式中、Z、R3、R18及びnが式(I)と同様に定義され、
Yは、任意に置換されてもよい5員環又は6員環を有するヘテロアリール基である。)
(式中Z、R3、R18及びnが式(I)と同様に定義され、
R19は水素原子、ハロ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシ又は任意に置換されてもよいアルキルスルファニル基である。)
式中、R9は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
R11は各々独立に低級アルキル基であり、
R12は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−アミド、
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[2’−メチル−5’−(ピリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−アミド、
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[2’−メトキシ−5’−(オキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−アミド、
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[2’−メチル−5’−(イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−アミド、
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[2’−メチル−5’−(チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−アミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
抗原に応答したTリンパ球の活性化は、カルシウムイオンの変動に依存する。Tリンパ球中のカルシウム変動は、T細胞上の抗原受容体に対する刺激をきっかけとして生じ、ストア作動性CRAC(Ca2+−release−activated−Ca2+)チャネルを通ってカルシウムイオンが流入する。CRACイオンチャネルの分子構造は未だ同定されていないが、その詳細な電気生理学的プロファイルについては公知である。すなわち、ICRAC電流の抑制の測定によりCRACイオンチャネルの抑制を定量できる。T細胞中のカルシウムイオン変動は、T細胞活性化に必要である幾つかの転写因子(例えばNFAT、Oct/Oap及びNFκB)の活性化に関与すると言われている(「LewisBiochemical Society Transactions(2003)31:925−929」、その全内容が参照により本明細書に援用される)。いかなる理論であれ、本発明の化合物によりCRACイオンチャネルの活動が阻害され、それにより免疫細胞の活性化が阻害されると考えられる。
本発明では、式(I)から(XII)若しくは表1のいずれか1つの化合物又は薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は式(I)から(XII)若しくは表1のいずれか1つの化合物又は薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬品組成物を、免疫抑制を必要とする患者、又は炎症症状、免疫不全若しくはアレルギー性障害の治療若しくは予防を必要とする患者に有効量投与する。該患者は、治療を未だ受けていない者、又は従来の治療を一部受けたか若しくはそれに反応を示さなかった者であってもよい。
本発明の医薬組成物及び剤形は、医薬組成物又は剤形が炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性障害の治療又は予防に使用し得る態様で、1つ以上の活性成分を相対量含み、かつ調製される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式(I)〜式(XII)若しくは表1のいずれか1つの化合物又はその薬剤的に許容できるプロドラッグ、塩、溶媒和化合物又は包接化合物を、1つ以上の付加的な活性薬剤との組み合わせで含有する。
本発明の医薬組成物は、限定されないが錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル及び液体剤形(フレーバー入りシロップ)など適切な剤形で供給できる。これらの剤形は予め決められた量の活性成分を含有し、当業者に周知の製剤法により製造できる。「Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990) 18th ed.Mack PublishingEaston PA.」を参照されたい。
本発明の活性成分は、制御放出手段又は当業者に周知の輸送手段により投与してもよい。例えば限定されないが、米国特許第3845770号、第3916899号、第3536809号、第3598123号、第4008719号、第5674533号、第5059595号、第5591767号、第5120548号、第5073543号、第5639476号、第5354556号及び第5733566号(本明細書に援用される)に記載のものが挙げられる。これらの剤形では、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ジェル、浸透性薄膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組み合わせを用いて1つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出することによって、様々な速度における所望の放出プロファイルが提供される。当業者に周知の適切な制御放出型製剤は、本明細書に記載されているものも含めて容易に選択でき、本発明の活性成分と共に使用できる。したがって本発明には、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルカップ及びカプレットなどの、経口投与用の適切な単位投与形態が含まれる。
非経口用剤形は経皮、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋内及び動脈内など、様々な経路を介して患者に投与できるが、これらに限定されない。それらの投与法は通常、異物に対する患者の自然防御機能を回避するものであるため、非経口投与用製剤は滅菌されているか、又は患者への投与前に滅菌できるものが好ましい。非経口投与用製剤の例としては、限定されないが、注射液、医薬的に許容可能な注射用賦形剤中に溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射用懸濁液及びエマルジョンが含まれる。
本発明の経皮、局所及び粘膜投与用剤形には、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、溶液、乳剤、懸濁液又は当業者に周知の他の形態が含まれるが、これらに限定されない。Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980&1990)16版・18版Mack Publishing,Easton PA及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4版Lea&FebigerPhiladelphiaを参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形として、口内洗浄剤又は経口ジェルを調製してもよい。更に経皮投与用の製剤には「リザーバー型」又は「マトリックス型」パッチなどの、適切な量の有効成分を浸透させるのに必要な一定時間、皮膚に適用できるものが含まれる。
免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防が必要な患者における、免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患を治療若しくは予防する方法では更に、本発明の化合物を投与されている患者に、有効量の1つ以上の他の活性薬剤の投与を含めてもよい。かかる活性薬剤は従来から免疫抑制、又は炎症疾患若しくは免疫疾患に使用されている薬剤であってもよい。またかかる他の活性薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与された場合に他の効果を与える薬剤であってもよい。例えばかかる他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、免疫抑制剤及びこれらの適当な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。かかる併用療法では、本発明の化合物と他の薬剤を共に、従来法により被験者(例えばヒト男性又は女性)に投与できる。薬剤を単一剤形又は別個の剤形で投与してもよい。他の治療薬及び剤形の有効量は当業者に周知である。かかる他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技量の範囲内である。
本発明の化合物は、例えば他の潜在的CRACインヒビター又はIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α及び/又はINF−γのインヒビターの解析に使用する陽性コントロールなどの、リサーチツールとしても使用できる。本発明の化合物及び組成物のこれらの及び他の用途及び態様は、当業者には明らかであろう。
(実験の妥当性)
理論的な点についてはともあれ、本発明の化合物がCRACイオンチャネルを阻害し、それによりIL−2産生、及び炎症反応や免疫反応と関係するその他の主要なサイトカインを阻害すると考えられる。以下の実施例はこれらの特性を示すものである。
以下で使用する試薬及び溶媒には、市販のもの(例えばAldrich Chemical社(Milwaukee,Wisconsin,USA)が使用できる。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルはVarian 300MHz NMR spectrometerを用いて記録した。顕著なピークを、以下の順に表す:δ(ppm):化学シフト、多重性(s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、m:多重線、brs:広い一重項,カップリング定数(ヘルツ(Hz))及び陽子数。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニルアミン(5.2g24mmol)の撹拌溶液に0℃の無水DCM(50mL)中のTEA(5mL)を滴下により2,6−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物(3.0mL、24mmol)を添加した。水(2×100mL)で洗浄し、乾燥する前に混合液を室温で2時間以上インキュベートした。溶媒を除去し、白色固体として2,6−ジフルオロ−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(8.4g、23mmol)を得た。
ESMS計算値:C19H20BF2NO3:359.1、実測値:360.1(M+H)+
1−メチルピロリジノン(NMP)(5ml)中の2,6−ジフルオロ−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(359mg、1mmol)、3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルエステル(228mg、1mmol)、ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(38mg、0.05mmol)及びK2CO3(690mg、5mmol)の懸濁液を真空状態で脱ガスし、120℃で10時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル(EtOAc)(200ml)を添加し、混合液を水(60ml×3)で洗浄した。EtOAcを蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc)で残留物を精製し、化合物1(286mg、収率75%)を得た。
ESMS計算値(C22H17F2NO3):381.12、実測値:382.1(M+H)
NMP(4mL)中の2,6−ジフルオロ−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(0.35g、1mmol)、4−クロロ−3−ヨード安息香酸(c)(0.28g、1mmol)、PdCl2(PPh3)2(80mg、0.1mmol)及びK2CO3(0.14g、1mmol)の混合液を、窒素下で130℃で24時間撹拌した。冷却後、混合液を氷水(50mL)に注入した。得られた沈殿を濾過し、回収し、その後水で洗浄した。固体を乾燥し、DCMで分解し、不溶物質を濾過して除去した。純粋な製品の0.12g(30%)の6−クロロ−4’−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc→EtOAc/MeOH)で得た。
ESMS計算値C20H12ClF2NO3:387.0、実測値:388.0(M+H)
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(8mg、38μmol)を、6−クロロ−4’−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(13mg、36μmol)、2−メトキシ−エタノール(2.6mg、36μmol)及びトリフェニルホスフィン(PPh3)(10mg、38μmol)の無水THF(0.5mL)中の撹拌溶液に添加した。得られた黄色溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒の除去の後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン→30%ヘキサン/EtOAc)で精製し、オフホワイトの粉末として所望の製品6−クロロ−4’−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル13.4mg(収率90%)を得た。
ESMS計算値C23H18ClF2NO4:445.2、実測値:446.2(M+H)
ESMS計算値C23H16F2N2O2:390.1、実測値:391.1(M+H)+
ESMS計算値C21H16F2N2O3:382.1、実測値:383.2(M+H)+
N−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルエステルが3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシピロリジンと置き換えられたことを除いて、化合物1と類似の方法によって化合物5を調製した。
ESMS計算値(C19H13ClF2N2O2):374.06、実測値:375.1(M+H)
ESMS計算値(C21H15F2N5O):391.12、実測値:392.1(M+H)
3−フルオロ−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
反応式6:
ESMS計算値C22H16FN3O2:373.1、実測値:374.1(M+H)+
ESMS計算値C23H20ClN3O2:405.1、実測値:370.1(M−Cl)+
ESMS計算値C22H15F2N3O2:391.1、実測値:392.1(M+H)+
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−チアゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
反応式7:
ESMS計算値C23H16F2N2OS:406.10、実測値:407.1(M+H)+
3−メチル−N−(2’−メチル−5’−チアゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
反応式8:
ESMS計算値C23H19N3OS:385.12、実測値:386.1(M+H)+
ESMS計算値C19H14Cl2N2O2:410.04、実測値:375.1(M+H−HCl)+.
ESMS計算値C22H17Cl2N3O2:425.07、実測値:390.1(M+H−HCl)+.
1H−NMR(DMSOd6)δ(ppm),10.95(s,1H),8.87−8.73(m,2H),8.26(s,1H),8.01−7.42(m,8H),7.41(s,1H),2.50(s,3H)
ESMS計算値C22H16ClN3O2:389.09、実測値:390.1(M+H)+
ESMS計算値C22H16ClN3O2:389.09、実測値:390.1(M+H)+。
ESMS計算値C18H13ClFN3O2:357.07、実測値:358.1(M+H)+
ESMS計算値C19H16ClN3O2:353.09、実測値:354.1(M+H)+
ESMS計算値C23H16F2N2O3:406.11、実測値:407.1(M+H)+
Na2CO3(2N、0.3mL)及びエタノール(0.5mL)を、3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−ピリジンm(145mg、0.58mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Pd(PPh3)2Cl2、60mg、0.09mmol)及び4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(130mg、0.58mmol)のトルエン(4mL)中溶液に添加した。撹拌混合物を80℃で6時間加熱した。溶液を室温に冷却し、H2O(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈した。
有機相をNa2SO4を通じて乾燥し、濃縮し、クロマトを行い、n(90mg、60%)を得た。
EDC(85mg、0.45mmol)及び3−メチルイソニコチニック酸(40mg、0.3mmol)を、2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−アミンn(40mg、0.15mmol)のDCM(3mL)中溶液に添加した。水溶液を室温で6時間撹拌し、濃縮し、クロマトを行い、化合物20(50mg、88%)を得た。
ESMS計算値(C25H21N3O):379.1、実測値:380.4(M+H)
ESMS計算値(C22H18N4OS):386.1、実測値:387.2(M+H)
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド
反応式10:
ESMS計算値(C25H18F2N2O):400.1、実測値:401.1(M+H)
ESMS計算値(C25H18F2N2O):400.1、実測値:401.0(M+H)
ESMS計算値(C22H18N4OS):386.1、実測値:387.2(M+H)
ESMS計算値(C25H18F2N2O):400.1、実測値:401.1(M+H)
4−メチル−[1,2,3]チアゾール−5−カルボン酸[2’−メトキシ−5’−(オキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−アミド
反応式11:
ESMS計算値(C20H16N4O3S):392.1、実測値:393.1(M+H)
ESMS計算値(C23H16F2N2O3):406.1、実測値:407.0(M+H)
ESMS計算値(C23H19N3O2):369.1、実測値:370.2(M+H)
ESMS計算値(C23H19N3O2):369.1、実測値:370.1(M+H)
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド
反応式12:
ESMS計算値(C24H18F2N2O2):404.1、実測値:405.1(M+H)
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−、−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド
反応式13:
ESMS計算値(C24H19F2N3O):403.1、実測値:404.1(M+H)
ESMS計算値(C24H21N3O2):383.1、実測値:484.2(M+H)
ESMS計算値(C23H19N3O2):369.1、実測値:370.2(M+H)
ESMS計算値(C23H19N3O2):369.1、実測値:370.1(M+H)
ESMS計算値(C20H16N4O2S):376.1、実測値:377.1(M+H)
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド
反応式14:
ESMS計算値(C24H18F2N2OS):420.1、実測値:421.1(M+H)
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−、−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド
反応式15:
ESMS計算値(C24H15F5N2OS):474.1、実測値:475.0(M+H)
ESMS計算値(C24H21N3OS):399.1、実測値:400.1(M+H)
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド
反応式16:
ESMS計算値(C22H15F2N3O3):407.1、実測値:408.1(M+H)
3−メチル−N−(2’−メチル−5’−チアゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド塩酸塩
ESMS計算値C23H20ClN3OS:421.10、実測値:386.1(M−HCl+H)+
反応式17:
ESMS計算値(C20H15F2NO2):339.1、実測値:340.1(M+H)
ESMS計算値(C21H14F5NO4S):471.1、実測値:472.0(M+H)
反応式18:
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1H−ピロール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド
ESMS計算値(C24H18F2N2O):388.1、実測値:389.1(M+H)
ESMS計算値(C24H22F2N2O2):408.2、実測値:409.3(M+H)
ESMS計算値C24H20N2O3:384.15、実測値:385.2.(M+H)+
ESMS計算値C24H20N2O2S:400.12、実測値:401.1(M+H)+
反応式19:
ESMS計算値C22H19ClN4O2:406.12、実測値:371.1(M−HCl+H)+
ESMS計算値C21H14F2N4O2:392.11、実測値:393.1(M+H)+
ESMS計算値C22H15F2N3O2:391.11、実測値:392.1(M+H)+
ESMS計算値C22H18N4O2:370.14、実測値:371.1(M+H)+
ESMS計算値C21H15FN4O2:374.12、実測値:375.1(M+H)+
反応式21:
ESMS計算値C21H14F2N4OS:408.09、実測値:409.1(M+H)+
ESMS計算値C22H15ClF2N3OS:407.09、実測値:408.1.(M+H)+
ESMS計算値C22H18N4OS:386.12、実測値:387.1(M+H)+
ESMS計算値C21H15FN4OS:390.10、実測値:391.1(M+H)+
反応式22:
反応式23:
反応式24:
化合物76:
4−メチル−[1,2,3]チアゾール−5−カルボン酸[2’−メチル−5’−(チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−アミド
ESMS計算値C20H16N4OS2:392.08、実測値:393.1(M+H)+
ESMS計算値C23H16F2N2O2:390.12、実測値:391.1(M+H)+
ESMS計算値C22H13ClF2N2OS:426.04、実測値:427.1(M+H)+
ESMS計算値C22H16ClN3OS:405.07、実測値:406.1(M+H)+
ESMS計算値C23H19N3O3:385.14、実測値:386.2(M+H)+
ESMS計算値C22H13ClF2N2O2:410.06、実測値:411.1(M+H)+
ESMS計算値C21H12ClF2N3O2:411.06、実測値:412.1(M+H)+
ESMS計算値C24H22N4O2:398.17、実測値:399.1(M+H)+
ESMS計算値C21H14F2N4OS:407.11、実測値:408.1(M+H)+
ESMS計算値C22H16FN3OS:389.10、実測値:390.1(M+H)+
ESMS計算値C21H12ClF2N3O2:427.04、実測値:428.1(M+H)+
ESMS計算値C21H13ClFN3OS:408.09、実測値:409.1(M+H)+
ESMS計算値C22H16FN3O2:373.12、実測値:374.1(M+H)+
ESMS計算値C23H19N3O2:369.15、実測値:370.1.(M+H)+
ESMS計算値C21H16ClF2N5O:427.10、実測値:392.1(M−HCH−H)+
ESMS計算値C21H14F2N5NaO:413.11、実測値:392.1.(M−Na+H)+
ESMS計算値C21H18N6O:370.15、実測値:371.1(M+H)+
ESMS計算値C21H17N6NaO:392.14、実測値:371.1(M−Na+H)+
ESMS計算値C22H15F2N3OS:407.09、実測値:408.1(M+H)+
Jurkat細胞を96ウェルプレート(1%FBS入り培地中、50万細胞/ウェル)に添加し、本発明の試験化合物を濃度を変化させて添加した。10分後、細胞をPHA(最終濃度2.5μg/mL)で活性化し、CO2下で37℃で20時間インキュベートした。最終的な体積を200μLに調整した。インキュベート後に細胞を遠心分離し、IL−2産生の解析前に上澄みを回収し、−70℃で保管した。市販のELISAキット(IL−2 Eli−pair、Diaclone Research社、ベサンコン、フランス)を用いIL−2の産生を検出し、それを用いて添加量による効果曲線を作成した。非刺激のコントロールに対する刺激後の最大IL−2産生の50%が阻害される濃度をIC50値とし算出した。
一般に、全細胞パッチクランプ方法を用い、ICRACを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を検討した。上記試験においては、パッチした細胞ごとにベースライン測定を行った。次いで試験化合物を外液中の細胞に注ぎ(又は吹き付け)、ICRACに対する化合物の効果を測定した。ICRAC(例えば阻害)を調節する化合物は、本発明に係る、CRACイオンチャネル活性の調節に有用な化合物といえる。
細胞
ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL−2H3)を、95%空気/5%CO2の雰囲気下、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地で増殖させた。細胞を使用の1〜3日前にガラス製のシャーレに播種した。
EPC10(HEKA Electronik、ランブレヒト、ドイツ)を使用し、パッチクランプ法のホールセルの構成にて各細胞の膜電流を記録した。ホウケイ酸ガラスキャピラリ(Sutter Instruments,Novato,Ca)を用いて電極(抵抗2〜5MΩ)を作製した。室温にて記録を行った。
細胞内ピペット溶液は以下の組成である。
Cs−グルタミン酸塩 120mM
塩化セシウム 20mM
CsBAPTA 10mM
CsHEPES 10mM
NaCl 8mM
MgCl2 1mM
IP3 0.02mM
CsOHによりpHを7.4に調整した。実験前に溶液を氷上で保管し、遮光した。
細胞外液は以下の組成である。
NaCl 138mM
NaHEPES 10mM
CsCl 10mM
CaCl2 10mM
グルコース 5.5mM
KCl 5.4mM
KH2PO4 0.4mM
Na2HPO4・H2O 0.3mM
NaOHによりpHを7.4に調整した。
DMSOを用い、各化合物を10mMのストックから希釈系列を作成した。最終的なDMSO濃度を0.1%に維持した。
電圧勾配を−100mVから+100mVとした50ミリ秒のプロトコルを使用し、ICRAC電流を2秒毎にモニターした。膜電位を試験ランプ間にて0mVに維持した。通常の実験では、ピーク内部の電流は50〜100秒以内に生じる。ICRAC電流を安定させた後、細胞に細胞外液中の試験化合物を注いだ。試験終了後、残留ICRAC電流に更にコントロール化合物(SKF96365、10μM)を添加し、電流がなおも阻害されうることを確認した。
MATLABを使用したオフライン分析における電圧ランプの−80mVにおける内部電流の振幅を計測することにより、ICRAC電流レベルを測定した。各濃度におけるICRAC電流抑制は、同じ細胞における実験当初のピーク振幅より算出した。各化合物のIC50値及びヒル係数を、全ての個々のデータポイントを単一のヒル方程式に代入することによって推定した。
細胞
Jurkat T細胞をガラスシャーレで増殖させ、記録チャンバーに移し、以下の組成の標準の修飾リンガー液中で維持した。
145mM NaCl
2.8mM KCl
10mM CsCl
10mM CaCl2
2mM MgCl2
10mM ブドウ糖
10mM HEPES−NaOH
pH7.2
外液には10mMのCaNaR、11.5mMのブドウ糖及び異なる濃度の試験化合物を含有させた。
標準のピペットの細胞内溶液を以下の組成とした。
145mM Cs−グルタミン酸塩
8mM NaCl
1mM MgCl2
0.5mM ATP
0.3mM GTP
CsOHによりpH7.2に調整した。溶液に10mMのCs−BAPTA及び4.3〜5.3mMのCaCl2の混合液を補充し、100〜150nMのレベルで[Ca2+]iを緩衝させた。
パッチクランプ試験を、21〜25℃で密封したホールセル計測用の構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたpatch−clamp amplifierシステム(EPC−9HEKA社Lambrechtドイツ)を用いて行った。Sylgard(登録商標)被覆パッチピペットは、標準細胞内液で充填した後、2〜4MΩの抵抗を有した。ホールセル構成を形成した直後に、50msでの−100mV〜+100mVの電圧範囲の電圧ランプを、300〜400秒間にわたり、0.5Hzの周期で0mVの保持電位から与えた。全ての電圧を、内外液間の液間電位差10mVで較正した。電流を2.3kHzでフィルタリングし、100μs間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、EPC−9の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。
Icracの活性化の前の最初のランプ(通常1〜3)を2kHzでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリークの減算に使用した。リーク修正した個々のランプ電流記録から−80mV又は任意の電圧で電流の振幅を測定することにより、低解像度における内部電流の一時的な発生を導出した。
初期T細胞の調製
2mLの全血に100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞富化カクテルを添加して、ヒト全血試料から初期T細胞を得た。混合液を室温で20分間インキュベートし、次いで2%のFBSを含む同じ体積のPBSで希釈した。混合液をRosetteSep(登録商標)DML濃厚培地の上に積層し、次いで室温で1200gで20分間遠心分離した。濃縮されたT細胞を血漿/濃厚培地の界面から回収し、次いで2%のFBSを含むPBSで2回洗浄し、RBL細胞で記載した処置の後、パッチクランプ試験に使用した。
末梢血単核細胞(PBMCs)は、本発明の化合物又はシクロスポリンA(CsA)(周知のサイトカイン産生阻害剤)の様々な濃度下で、フィトヘマグルチニン(PHA)によって活性化される。市販のヒトELISA分析キット(Cell Science,Inc社)を使用し、製造業者の指示に従い、サイトカイン産生を測定した。本発明の化合物は、初期ヒトPBM細胞中のIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、INF−γ及びTNF−αの強力な阻害剤であると考えられる。さらに本発明の化合物は、抗炎症性サイトカイン(IL−10)を阻害するとは考えられない。
手順
解析を実施する前日に、RBL細胞(96ウエルプレート中でコンフルエンスとなるまで増殖)を少なくとも37℃で2時間インキュベートした。各ウェルの培地を抗DNP IgE抗体を2μLg/mL含む100μLの新鮮な培地に交換した。
T細胞の単離
ヘパリンで凝血防止した全血(ブタ2、ヒト1)の20mLアリコートをフィコールHypaqueによる密度勾配遠心に供した。末梢血単核細胞(PBMCs)がリンパ球及び単球を含むことを表しているバッフィーコート層を一度洗浄し、12mLの不完全RPMI1640培地で再懸濁し、次いで37℃で1時間ゼラチンコートのT75培養フラスコに静置した。単球の減少した末梢血リンパ球(PBLs)を意味する非付着細を完全RPMI培地で再懸濁し、加温した培地で平衡化し、ゆるく圧縮させた活性ナイロンウールカラムに静置した。37℃で1時間静置した後、更に培地により非付着性のT細胞集団をカラム中で洗浄し、溶出した。T細胞調製物を遠心分離し、5mlの不完全RPMI培地中で再懸濁し、血球計数盤を用いて計数した。
各T細胞調製物のアリコートをCalcien AM(TefLabs)で標識し、1.83mMのCaCl2及び0.8mMのMgCl2(pH7.4(HHBSS))を含むHEPESで緩衝したハンクス液で、2.4×106/mlの濃度となるように懸濁させた。0、20nM、200nM若しくは2000nMの化合物1を含む、又はEDTAを20nM含むHHBSSを等容添加し、次いで細胞を37℃で30分間インキュベートした。細胞懸濁液(60,000細胞)の50μlアリコートを、HHBSS中に10ng/mlのMIP−1αを含むウェル上に置いたNeuroprobe ChemoTx 96ウェルケモタキシス測定装置の膜上(細孔寸法5μm)に静置した。T細胞を37℃で2時間移動させ、次いで膜の表層側に残留する細胞をきれいに除去した。ケモタキシス測定装置を次いでCytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)に置き、各ウエルの蛍光を測定した(各々450及び530nmの励起及び放出波長)。各ウエルの移動細胞数を、膜の設置前にケモタキシス測定装置の下部ウェルに添加した標識細胞の連続二倍の希釈系列における蛍光を測定して作成した標準曲線から算出した。
化合物1は、ブタT細胞では10ng/mlのMIP−1α(〜5nMのIC50値)、及びヒトT細胞では100ng/mlのMIP−1α(図1参照)まで走化性反応を抑制する。データは3回の平均値である。EDTAをこの解析(データ表示せず)のコントロール化合物として使用した。
Claims (24)
- 式(I)によって表される化合物
(式中、Lは−NRC(O)−であり、
X1及びX3は各々独立にCH又はNであり、
X2はCH、CR10又はNであり、
Zは各々独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
Rは各々独立に、−H、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から選択され、
R1及びR2は各々独立に、ハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R3はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR5、−SR5又は−NR6R7であり、
R18は任意に置換されてもよい5員環若しくは6員環のヘテロシクリル又は5員環若しくは6員環の、任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R5は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R6及びR7は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはR6及びR7はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R8は各々独立に、−H、ハロ、アルキル、−OR5、−NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5又はC(O)NR6R7であり、
R10は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)PR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2又は−P(O)(R5)2であり、
nは0又は1から4までの整数であり、
pは各々独立に1又は2である。) - 前記化合物が、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(ピリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(ピリジン−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1H−ピロール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(モルホリノ−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−{2’−メチル−5’−[5−(N,N−ジメチルアミノ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ビフェニル−4−イル}−N−メチル−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−{2’−メチル−5’−[5−(N,N−ジメチルアミノ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ビフェニル−4−イル}−ベンズアミド、
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。 - 式(II)によって表される化合物
(式中、X1及びX3は各々独立にCH又はNであり、
X2はCH、CR10又はNであり、
R1及びR2は各々独立に、ハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R3はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR5、−SR5又は−NR6R7であり、
R4はニトロ、−C(O)R5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)PR5、−S(O)POR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、又は任意に置換されてもよい5員環の単環式ヘテロアリール環であり、
R5は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R6及びR7は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはR6及びR7はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R8は各々独立に、−H、ハロ、アルキル、−OR5、−NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5又はC(O)NR6R7であり、
R10は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)PR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2又は−P(O)(R5)2であり、
pは各々独立に1又は2であり、
Zは各々独立に低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ハロ、シアノ又はハロアルキル基からなる群から選択され、
nは1又は2であり、
Lは−NHC(O)−である。) - 式(III)によって表される化合物
(式中、R 1 及びR 2 は各々独立に、ハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R 3 はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR 5 、−SR 5 又は−NR 6 R 7 であり、
R 4 はニトロ、−C(O)R 5 、−C(O)SR 5 、−C(O)NR 6 R 7 、−C(S)R 5 、−C(S)OR 5 、−C(S)SR 5 、−C(S)NR 6 R 7 、−C(NR 8 )R 5 、−C(NR 8 )OR 5 、−C(NR 8 )SR 5 、−C(NR 8 )NR 6 R 7 、−S(O) P R 5 、−S(O) P OR 5 、−P(O)(OR 5 ) 2 、−OP(O)(OR 5 ) 2 、−P(O)(R 5 ) 2 、又は任意に置換されてもよい5員環の単環式ヘテロアリール環であり、
R 5 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R 6 及びR 7 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはR 6 及びR 7 はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R 8 は各々独立に、−H、ハロ、アルキル、−OR 5 、−NR 6 R 7 、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 又はC(O)NR 6 R 7 であり、
pは各々独立に1又は2である。) - 式(IV)によって表される化合物
(式中、R 1 及びR 2 は各々独立に、ハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R 3 はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR 5 、−SR 5 又は−NR 6 R 7 であり、
R 4 はニトロ、−C(O)R 5 、−C(O)SR 5 、−C(O)NR 6 R 7 、−C(S)R 5 、−C(S)OR 5 、−C(S)SR 5 、−C(S)NR 6 R 7 、−C(NR 8 )R 5 、−C(NR 8 )OR 5 、−C(NR 8 )SR 5 、−C(NR 8 )NR 6 R 7 、−S(O) P R 5 、−S(O) P OR 5 、−P(O)(OR 5 ) 2 、−OP(O)(OR 5 ) 2 、−P(O)(R 5 ) 2 、又は任意に置換されてもよい5員環の単環式ヘテロアリール環であり、
R 5 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R 6 及びR 7 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはR 6 及びR 7 はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R 8 は各々独立に、−H、ハロ、アルキル、−OR 5 、−NR 6 R 7 、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 又はC(O)NR 6 R 7 であり、
pは各々独立に1又は2である。) - 式(V)によって表される化合物
(式中、R 1 及びR 2 は各々独立に、ハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R 3 はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR 5 、−SR 5 又は−NR 6 R 7 であり、
R 4 はニトロ、−C(O)SR 5 、−C(O)NR 6 R 7 、−C(S)R 5 、−C(S)OR 5 、−C(S)SR 5 、−C(S)NR 6 R 7 、−C(NR 8 )R 5 、−C(NR 8 )OR 5 、−C(NR 8 )SR 5 、−C(NR 8 )NR 6 R 7 、−S(O) P R 5 、−S(O) P OR 5 、−P(O)(OR 5 ) 2 、−OP(O)(OR 5 ) 2 、−P(O)(R 5 ) 2 、又は任意に置換されてもよい5員環の単環式ヘテロアリール環であり、
R 5 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R 6 及びR 7 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはR 6 及びR 7 はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R 8 は各々独立に、−H、ハロ、アルキル、−OR 5 、−NR 6 R 7 、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 又はC(O)NR 6 R 7 であり、
pは各々独立に1又は2である。) - 式(VI)によって表される化合物
(式中、X 3 はCH又はNであり、
R 1 及びR 2 は各々独立に、ハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R 3 はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR 5 、−SR 5 又は−NR 6 R 7 であり、
R 4 はニトロ、−C(O)R 5 、−C(O)SR 5 、−C(O)NR 6 R 7 、−C(S)R 5 、−C(S)OR 5 、−C(S)SR 5 、−C(S)NR 6 R 7 、−C(NR 8 )R 5 、−C(NR 8 )OR 5 、−C(NR 8 )SR 5 、−C(NR 8 )NR 6 R 7 、−S(O) P R 5 、−S(O) P OR 5 、−P(O)(OR 5 ) 2 、−OP(O)(OR 5 ) 2 、−P(O)(R 5 ) 2 、又は任意に置換されてもよい5員環の単環式ヘテロアリール環であり、
R 5 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R 6 及びR 7 は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはR 6 及びR 7 はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R 8 は各々独立に、−H、ハロ、アルキル、−OR 5 、−NR 6 R 7 、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 又はC(O)NR 6 R 7 であり、
R 10 は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 、−C(O)SR 5 、−C(O)NR 6 R 7 、−C(S)R 5 、−C(S)OR 5 、−C(S)SR 5 、−C(S)NR 6 R 7 、−C(NR 8 )R 5 、−C(NR 8 )OR 5 、−C(NR 8 )SR 5 、−C(NR 8 )NR 6 R 7 、−S(O) P R 5 、−P(O)(OR 5 ) 2 、−OP(O)(OR 5 ) 2 又は−P(O)(R 5 ) 2 であり、
pは各々独立に1又は2である。) - R1及びR2が各々独立にハロ基であり、
R3が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基であり、
R4が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい1H−テトラゾリル、任意に置換されてもよい1H−イミダゾリル、任意に置換されてもよい[1,2,4]オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい4H−[1,2,4]トリアゾリル基である、請求項4、5、6又は7記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。 - R1及びR2が各々フルオロ基である、請求項4、5、6又は7記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。
- 4’−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、
6−クロロ−4’−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ビフェニル−3−(カルボン酸2−メトキシエチルエステル)、
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド、
4’−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、
N−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メトキシ−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−クロロ−5’−(オキサゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−クロロ−5’−(チアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
3,5−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[2’−メチル−5’−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ベンズアミド、
からなる群から選択される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。 - 式(VII)によって表される化合物
(式中、Lは−NRC(O)−であり、
X1はCH又はNであり、
各Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Rは各々独立に−H、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5であり、
R1はハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R3はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR5、−SR5又は−NR6R7であり、
R18は任意に置換されてもよい5若しくは6員環のヘテロシクリル、又は任意に置換されてもよい5若しくは6員環のヘテロアリール基であり、
R5は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R6及びR7は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はR6及びR7はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
nは0又は1から4までの整数であり、
pは各々独立に1又は2である。) - R18が、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基であり、
R18が非置換であるか、又は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び低級アルキルスルファニル基からなる群から選択される1種以上の置換基によって置換されている、請求項1又は11記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。 - 前記化合物が、
3−メチル−N−[5’−(ピリジン−3−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(イソオキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メトキシ−5’−(フラン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(チエン−2−イル)−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[5’−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項11記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。 - 式(IX)によって表される化合物
(式中、R1はハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R3はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR5、−SR5又は−NR6R7であり、
R4はニトロ、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)PR5、−S(O)POR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、又は任意に置換されてもよい5員環の単環式ヘテロアリール環であり、
R5は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R6及びR7は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はR6及びR7はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
pは各々独立に1又は2である。) - 式(X)によって表される化合物
(式中、R1はハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
R3はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−OR5、−SR5又は−NR6R7であり、
R4はニトロ、−C(O)R5、−C(O)SR5、−C(O)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(S)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−C(NR8)SR5、−C(NR8)NR6R7、−S(O)PR5、−S(O)POR5、−P(O)(OR5)2、−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、又は任意に置換されてもよい5員環の単環式ヘテロアリール環であり、
R5は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R6及びR7は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はR6及びR7はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
pは各々独立に1又は2である。) - R1が低級アルキル又はハロ基であり、
R3が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基であり、
R4が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい1H−テトラゾリル、任意に置換されてもよい1H−イミダゾリル、任意に置換されてもよい[1,2,4]オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい4H−[1,2,4]トリアゾリル基である、請求項14又は15記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。 - R3が低級アルキル基である、請求項16記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。
- R4が、−S(O)PR11、−S(O)pOR5、−P(O)(OR12)2又は−P(O)(R11)2である、請求項4、5、6、7、14又は15記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。
(式中、R11は各々独立に低級アルキル基であり、
R12は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。) - R1がフルオロ又はメチル基である、請求項15又は16記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。
- 3−メチル−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(2’−メチル−5’−チアゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−(2’−メチル−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
4’−[(3−フルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、
3−メチル−N−(2’−クロロ−5’−オキサゾール−2−イル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(オキサゾール−5−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(オキサゾール−2−イル)−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[5’−(チアゾール−2−イル)−2’−クロロ−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−[2’−メチル−5’−(オキサゾール−4−イル)−ビフェニル−4−イル]−イソニコチンアミド、
からなる群から選択される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物。 - 薬理学的に許容できる担体、及び請求項1から20のいずれか1項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、若しくは溶媒和化合物を含んでなる医薬組成物。
- 免疫細胞活性化の阻害、細胞内でのサイトカインの産生の阻害、抗原に反応したT細胞及び/又はB細胞の増殖の阻害、又は、イオンチャンネルが免疫細胞活性化に関与する場合における、細胞内の前記イオンチャンネルの調節のために用いられる、請求項21記載の医薬組成物。
- 患者の体内での免疫細胞活性化、サイトカインの産生、T細胞及び/又はB細胞の増殖、又は前記イオンチャンネルの調節を阻害するために用いられる、請求項22記載の医薬組成物。
- 免疫疾患の治療若しくは予防、炎症性疾患の治療若しくは予防、免疫系の抑制、又は、アレルギー性疾患の治療若しくは予防のために用いられる、請求項21記載の医薬組成物。
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