JP6948659B1 - ピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
DGKは、ジアシルグリセロール(DAG)をリン酸化してホスファチジン酸(PA)に変換する酵素である。哺乳類においては10種類のアイソフォームがあり、構造上の特徴から5つに大別される。I型(α、β、γ)、II型(δ、η、κ)、III型(ε)、IV型(ζ、ι)、V型(θ)である。すべてのアイソフォームはC末端側に相同性の高い触媒ドメインを持ち、分子内にプロテインキナーゼC(PKC)と相同性のあるC1ドメインを持つ。C1ドメインはホルボールエステル/DAGが結合するドメインであると考えれられている(Int. J. Mol. Sci. 2013, 14: 6649-6673)。
T細胞においては、抗原刺激により活性化したホスホリパーゼCγ1(PLCγ1)がホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(PIP2)からDAGとイノシトール三リン酸(IP3)を生成する。生成したDAGはRAS、NF-κB、AKTパスウェイを含む複数の下流シグナルを活性化し、T細胞活性化へと導く。一方、IP3は小胞体からのCa2+放出を介して活性化T細胞核因子(NFAT)シグナルを活性化し、T細胞の活性化だけでなくアナジー(anergy)の誘導にも関与する。T細胞アナジーとは、抗原認識時の共刺激(CD28シグナル)低下もしくは共刺激阻害により陥る不完全な活性化状態であり、再刺激しても不応答な状態となる。
DGKαおよびDGKζは、T細胞内の2つの主要アイソフォームであり、これらのアイソフォームはそれぞれが、抗原刺激下流のDAGシグナルの強度を調節して過剰なT細胞活性化を防いでいる。さらに、DGKα及びDGKζはT細胞アナジーを促進し、T細胞の免疫寛容にも重要な役割を果たしている(J Cell Sci. 2013, 126:2176-2186.、Crit Rev Immunol. 2013, 33:97-118.、Immunol Rev. 2008, 224:249-264)。
さらに、DGKζを欠損させたT細胞の活性化はPD-1による抑制シグナルに抵抗性を示すこと、及びトランスフォーミング増殖因子(TGF)-βやAdenosine、PGE2などのPD-1非依存的な免疫抑制因子に対しても抵抗性を示すことが報告されている(Cancer Res. 2017, 77:5676-5686.、Front Cell Dev Biol. 2016, 4:108.)。PD-1分子を過剰発現したT細胞は極度に疲弊しており、その状態になると抗PD-1抗体は無効であることが報告されている。またTGF-βなどの免疫抑制因子は抗PD-1療法の耐性機序の一つとして考えられている(Cancer Treatment Reviews 2017, 52: 71-81)。NK細胞においては、活性化受容体刺激によるNK細胞活性化をDGKζが負に制御しており、DGKζKOマウスにおいては主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI欠損腫瘍の増殖が抑制されることが報告されている(J Immunol. 2016, 197:934-941)。
したがって、DGKζ阻害剤の創製にあたっては、免疫細胞活性化、とりわけT細胞の活性化を介した抗腫瘍作用が期待される。さらには、抗PD-1抗体療法の奏効率はがん種に依るが概ね30%であることが報告されており(Front Immunol. 2016, 7:550.)、DGKζ阻害剤はそのような抗PD-1抗体療法耐性患者に対しても有用性が期待される。
しかしながら、特許文献2にはがんの治療用途について、及び、隣接する4つの連続した置換基を必須の構成要素とするフェニル基からなる本発明化合物についての具体的な開示はない。
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
R1は、下記式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、又は、(v)であり、
R3は、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり、
R4は、H又はFであり、
Lは、結合、CO、SO2、O、又は、NHであり、
Xは、CH2、O、又は、N-メチルであり、
Yは、CH2又はOであり、
Raは、H又はメチルであり、
Rbは、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-CH3であり、
Rcは、H、メチル、又は、オキセタニルであり、
Rdは、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O-CH3、又は、オキセタニルであり、
mは1又は2であり、
nは1又は2である。)
また、本発明は、DGKζ阻害剤である式(I)の化合物又はその塩、DGKζ阻害剤として使用するための式(I)の化合物又はその塩、式(I)の化合物又はその塩を含有するDGKζ阻害剤、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用、特に抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療に使用するための式(I)の化合物又はその塩、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療に使用するための式(I)の化合物又はその塩、及び、式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療方法、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
本明細書中では、下記の用語は特段の記載がない限り、下記で示される意味を有する。下記の定義は、定義された用語を明確にするためのものであり、限定するものではない。ここで使用される用語が具体的に定義されていない場合、当該用語は、当業者に一般的に受け入れらている意味で使用されている。
また、組み合わせが具体的に記載されていなくても、1又は2以上の態様は、別の態様に組み合わせることができる。すなわち、すべての態様は自由に組み合わせることができる。
本発明が適用され得るがんは特に限定されないが、例えば、小細胞肺がん、頭頸部がん、腎がん,卵巣がん、非小細胞肺がん、ミスマッチ修復欠損大腸がん、尿路上皮がん、メラノーマ、肝細胞癌、胃癌、及び、膀胱がん等が挙げられる。
本発明が適用され得るがんは特に限定されないが、例えば、小細胞肺がん、頭頸部がん、腎がん,卵巣がん、非小細胞肺がん、ミスマッチ修復欠損大腸がん、尿路上皮がん、メラノーマ、肝細胞癌、胃癌、及び、膀胱がん等における抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんが挙げられる。
(1−1)R1が、下記式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、又は、(v)である化合物又はその塩。
(3−1)R3が、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルである化合物またはその塩。
(3−2)R3が、i) C1-6アルキル、シアノ、ニトロ、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C3-8シクロアルキル、iii) ピリジル、iv) C1-6アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) ピロリジニルである化合物またはその塩。
(3−3)R3が、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物またはその塩。
(3−4)R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである化合物またはその塩。
(4)R4が、H又はFである化合物またはその塩。ある態様として、R4がHである化合物またはその塩。ある態様として、R4がFである化合物またはその塩。
(5)Lが、結合、CO、SO2、O、又は、NHである化合物又はその塩。ある態様として、Lが、結合、O、又は、NHである化合物又はその塩。ある態様として、Lが、O、又は、NHである化合物又はその塩。ある態様として、LがOである化合物又はその塩。ある態様として、LがNHである化合物又はその塩。
(6)Xが、CH2、O、又は、N-メチルである化合物又はその塩。ある態様として、Xが、CH2、又は、N-メチルである化合物又はその塩。ある態様として、XがCH2である化合物又はその塩。ある態様として、XがN-メチルである化合物又はその塩。
(7)Yが、CH2又はOである化合物又はその塩。ある態様として、YがCH2である化合物又はその塩。ある態様として、YがOである化合物又はその塩。
(8)Raが、H又はメチルである化合物又はその塩。ある態様として、RaがHである化合物又はその塩。ある態様として、Raがメチルである化合物又はその塩。
(9)Rbが、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-CH3である化合物又はその塩。ある態様として、Rbが、H、又は、メチルである化合物又はその塩。ある態様として、RbがHである化合物又はその塩。ある態様として、Rbがメチルである化合物又はその塩。
(10)Rcが、H、メチル、又は、オキセタニルである化合物又はその塩。ある態様として、Rcが、H、又は、メチルである化合物又はその塩。ある態様として、RcがHである化合物又はその塩。ある態様として、Rcがメチルである化合物又はその塩。
(11)Rdが、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O-CH3、又は、オキセタニルである化合物又はその塩。ある態様として、Rdが、-(CH2)2OH、又は、-(CH2)2O-CH3である化合物又はその塩。ある態様として、Rdが、-(CH2)2OHである化合物又はその塩。ある態様として、Rdが、-(CH2)2O-CH3である化合物又はその塩。
(12)mが1又は2である化合物又はその塩。ある態様として、mが1である化合物又はその塩。ある態様として、mが2である化合物又はその塩。
(13)nが1又は2である化合物又はその塩。ある態様として、nが1である化合物又はその塩。ある態様として、nが2である化合物又はその塩。
(14)上記(1−1)〜(13)に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
(15)R1が、下記式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、又は、(v)であり、
(16)R2が、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、Lが結合、O又はNHであり、XがCH2又はN-メチルであり、RcがH又はメチルであり、mが1である、(15)に記載の化合物又はその塩。
(17)R1が、下記式(i-a)、(ii-a)、(iii-a)、又は、(v)である、
(18)R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである(17)に記載の化合物又はその塩。
(19)R2が、CF3であり、R4がHであり、RbがH又はメチルであり、RcがHである、(18)に記載の化合物又はその塩。
(20)R1が、下記式(i)、(ii)、(iii)、又は、(iv)であり、
(21)R1が、下記式(i)、(ii)、(iii)、又は、(iv)であり、
(22)R1が、下記式(i-a)、(ii-a)、又は、(iii-a)である、
(23)R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである(22)に記載の化合物又はその塩。
(24)R2が、CF3であり、R4がHであり、RbがH又はメチルであり、RcがHである、(23)に記載の化合物又はその塩。
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(8R,8aS)-8-アミノヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、及び、
N-{2-[(8R,8aS)-8-(ジメチルアミノ)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド。
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、及び、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド。
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、及び、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩。
また、式(I)の化合物又はその塩は、不斉中心又は軸不斉を有する場合があり、これに基づくエナンチオマー(光学異性体)が存在しうる。式(I)の化合物又はその塩は、単離された個々の(R)体、(S)体などのエナンチオマー、それらの混合物(ラセミ混合物又はラセミでない混合物を含む)のいずれも包含する。ある態様では、エナンチオマーは、「立体化学的に純粋」である。「立体化学的に純粋」とは、当業者が、実質的に立体化学的に純粋と認識できる程度の純度をいう。別の態様としては、エナンチオマーは、例えば、90% ee(enantiomeric excess)以上、95% ee以上、98% ee以上、99% ee以上の立体化学的純度を持つ化合物である。
さらに、本発明は、式(I)で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
同位体でラベルされた本願発明の化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム(3H)、炭素14(14C)等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。
より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素(2H)への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利(例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少)な場合がある。
陽電子放出同位体(11C, 18F, 15O及び13N等)への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法(PET)試験で使用しうる。
本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Hex=ヘキサン、MeCN=アセトニトリル、MeOH=メタノール、THF=テトラヒドロフラン、DMI=1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、NMP=N-メチル-2-ピロリドン、CH2Cl2=ジクロロメタン。
Boc=tert-ブトキシカルボニル、Ph=フェニル、tBu=tert-ブチル、Et=エチル、Me=メチル、Ac=アセチル、Ns=2-ニトロベンゼンスルホニル。
CDI=1,1’-カルボニルビス(1H-イミダゾール)、DCC=N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、TEA=トリエチルアミン、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DABCO=1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DPPA=ジフェニルリン酸アジド、HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、KOtBu=カリウムtert-ブトキシド、NaOtBu=ナトリウムtert-ブトキシド、NMO=N-メチルモルホリン、Pd/C=パラジウム担持炭素、TFA=トリフルオロ酢酸、TFAA=無水トリフルオロ酢酸、WSC.HCl=N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩。
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2=[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、Pd2(dba)3=(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン/パラジウム(3:2)。
brine=飽和NaCl水溶液、MgSO4=無水硫酸マグネシウム、Na2SO4=無水硫酸ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NH4Cl=塩化アンモニウム、NaBH(OAc)3=水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム。
本工程は化合物(1)を還元反応に付すことにより、化合物(2)を得る方法である。
この反応は、メタノール、エタノール、又は1,4-ジオキサン等と水との混合溶媒中、化合物(1)及び金属を酸性条件下、室温から加熱還流下で、1時間〜5日間撹拌することにより行うことができる。酸としては、NH4Cl、AcOH、HCl等が用いられる。金属としては、Fe、Zn、Sn等が用いられる。
また、この反応は、水素雰囲気下、MeOH、EtOH、EtOAc等の反応に不活性な溶媒、及びこれらの混合溶媒中、化合物(1)を金属触媒存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは室温で、1時間〜5日間撹拌することにより行うことができる。金属触媒としては、Pd/C、パラジウム黒、及び水酸化パラジウム担持炭素等のパラジウム触媒、白金担持炭素、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒等が用いられる。
本工程は化合物(2)と化合物(3)とをアミド化反応に付した後、適宜置換基の変換を行うことにより、式(I)の化合物を得る方法である。
このアミド化反応は、化合物(2)と化合物(3)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、WSC.HCl、DCC、CDI、DPPA、POCl3、HATU等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤(例えばHOBt)を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA、NMO等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3、KOH等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物(3)を反応性誘導体へ変換した後に化合物(2)と反応させるアミド化反応も用いることができる。化合物(3)の反応性誘導体の例としては、POCl3、SOCl2等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。この反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱還流下、好ましくは、-20℃〜120℃で行うことができる。
当該アミド化反応後、必要に応じて保護基を導入、及び/又は除去した後、適宜置換基の変換を行うことにより、式(I)の化合物を得ることができる。例えば、化合物(2)のR1aがR1の保護基付加体の場合には、当該保護基を適切な反応条件で除去して、式(I)の化合物を得ることができる。
(第三工程)
本工程はイプソ置換反応により化合物(5)から化合物(6)を製造する方法である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、NMP、EtOAc、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、NMO、DABCO等の有機塩基、NaH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOtBu等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
本工程は、化合物(5)と有機ホウ素化合物を用いて鈴木カップリング反応により化合物(7)を製造する方法、又は、化合物(5)とアミン化合物を用いてブッフバルト・ハートウィッグ反応(Buchwald-Hartwig reaction)により化合物(7)を製造する方法である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、DMI、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、NaH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、CsF等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd2(dba)3等が挙げられる。ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(SPhos)等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、反応混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
J. Am. Chem. Soc. 127, 4685-4696, 2005
Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 34, 1348-1350, 1995
また、本工程はイプソ置換反応により化合物(5)から化合物(7)を製造する方法でもある。反応条件は第三工程と同様である。
本工程はイプソ置換反応により化合物(6)又は化合物(7)から化合物(1)を製造する方法である。
反応条件は第三工程と同様である。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
ヒトリコンビナントDGKζ(カルナバイオ社、12-410-20N)に対する被験化合物の阻害作用をADP-GloTM Kinase Assay(Promega社)にて検出する以下の方法を用いて検討した。
384ウェルプレート(Greiner Bio-one社)へ、Assay buffer(40 mM Tris-HCl pH 7.5、 10 mM MgCl2、1 mM ジチオトレイトール(DTT)、0.1 mg/mL ウシ血清アルブミン(BSA))に溶解したDGKζ酵素(90ng/mL)を3μL添加し、同じくAssay bufferに希釈した被験化合物を目的の終濃度になるように3μL添加した。室温で15分間静置後、Lipid dilution buffer(40 mM Tris-HCl pH 7.5、0.1 mg/mL BSA、1 mM DTT)に溶解させた基質(150μM 1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol(SIGMA-ALDRICH社)、480μM Phosphatidylserine(Avanti社)、150μM UltraPure-ATP(ADP-Gloに付属))を3μL添加し、室温で30分間静置して反応させた。その後ADP-Glo Reagentを3μL添加し、室温で40分間静置して酵素反応を停止させた。さらにKinase-Detection Reagent を6μL添加し、室温で30分間静置後、ARVO X3(PerkinElmer社)を用いてLuminescenceを測定した。溶媒処理でのシグナル値を0%阻害、DGKζ酵素無添加でのシグナル値を100%阻害とし、50%阻害濃度(IC50)をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式(I)の被験化合物の結果を表1に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。また、表中、compound C (cpd. C)は国際公開第WO2008/054702号に記載の実施例199の被験化合物を示す。
Jurkat E6.1細胞(ECACC、88042803)においてT細胞受容体(TCR)刺激(anti-CD3/anti-CD28)によるIL-2産生能に対する被験化合物の作用を評価した。
96 ウェルプレート(Iwaki社)にリン酸緩衝食塩水(PBS)にて希釈した5μg/mL anti-CD3抗体(eBioscience、OKT3 clone)を50μL/wellで添加し、4℃にて12時間以上静置し、anti-CD3抗体コーティング済みのプレートをあらかじめ準備した。実験に使用する際は200μLのPBSで1回洗浄した後、培養メディウム(10% 牛胎児血清(Hyclone社)を含むRPMI1640培地(Sigma-Aldrich社))で10μg/mLの濃度に希釈したanti-CD28抗体(eBioscience、28.2 clone)を10μL/wellで添加して、TCR刺激用の培養プレートとしてアッセイに用いた。
続いて,目的の終濃度になるように被験化合物とJurkat E6.1細胞を混合し、1ウェルあたり1x105細胞となるように、90μL/ウェルずつ播種した(つまり最終的には1x105細胞/100μL/ウェルで培養した)。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清を含むRPMI1640培地を用いて、5%CO2存在下37℃で行った。
24時間後に培養上清を回収し、AlphaLISA human IL2 Immunoassay Research kit(PerkinElmer社)を用いてIL-2を定量した。IL-2測定にはEnVision 2104-0010及びEnVision 2104-0020(PerkinElmer社)を用いて、Alpha Screenの標準設定条件(励起波長680nmで570nmにおける蛍光強度を測定)で測定した。溶媒処置コントロールのIL-2定量値を1として、被験化合物処置サンプルのIL-2定量値がコントロールの10倍増加した時の被験化合物濃度(EC10fold)をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析を用いて逆推定にて算出した。いくつかの式(I)の被験化合物の結果を表2に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。
MC38細胞(National Cancer Instituteより譲受)をPBSで懸濁し、4.0x106細胞/mLに調製した細胞懸濁液を6週齡の雌性マウス(C57BL/6J、日本チャールス・リバー社)皮下に50μLの容量で植え付けた。植え付け4日後、各群間の腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各10匹で行い、溶媒群には0.5%メチルセルロース(信越化学株式会社)を、被験化合物投与群には0.5%メチルセルロースに被験化合物を混合して経口投与した。投与は初日から10日間1日2回、11日目1回行い、腫瘍径および体重を1週間に2回測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始直前の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、投与終了日の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。いくつかの式(I)の被験化合物の結果を表3に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。
B16-F1細胞(ATCC、CRL-6323)をPBSで懸濁し、2.0x106細胞/mLまたは1.0x107細胞/mLに調製した細胞懸濁液を5週齡の雌性マウス(C57BL/6J、日本チャールス・リバー社)皮下に50μLの容量で植え付けた。植え付け5日後、各群間の腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各10匹で行い、溶媒群には0.5%メチルセルロース(信越化学株式会社)を、被験化合物投与群には0.5%メチルセルロースに被験化合物を混合して経口投与した。投与は表4に記載の投与レジメンで行い、腫瘍径および体重を1週間に2回測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始直前の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、最終投与翌日の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。いくつかの式(I)の被験化合物の結果を表4に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
K2CO3(14.4 g)を2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(15 g)、フェノール(4.91 g)及びNMP(150 mL)の混合物に加え、50℃にて16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、EtOAc及び水を加え、水層を分離した。水層をEtOAcにて抽出、併せた有機層を水及びbrineにて洗浄、MgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/ EtOAc )にて精製する事により、2-ブロモ-1-ニトロ-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (18.4 g)を得た。
2-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (4.3 g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (4.5 g)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (590 mg)及びK2CO3(4 g)の混合物に1,4-ジオキサン (45 mL)及び水 (9 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて20時間撹拌した。室温まで放冷後、水及びEtOAcを加え、セライト濾過後、EtOAcにて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc )にて精製し、4-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (4.65 g)を得た。
窒素雰囲気下、PdCl2(PPh3)2(487 mg)を2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (2 g)、{[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.63 g)、 K2CO3(2.87 g)及び1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物に加え、100℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、EtOAcにて抽出、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/ EtOAc )にて精製し、({(3S)-1-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (1.70 g)を固体として得た。
4-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (4.6 g)、フェノール (1.3 g)及びNMP (23 mL)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム (60%オイル分散体, 570 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、氷冷にて1時間撹拌した。氷冷下、水を加え、EtOAcにて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex /EtOAc )にて精製し、4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (5.18 g)を得た。
氷冷下、({(3S)-1-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (300 mg)をシクロプロパノール(0.10 mL)、NaOtBu(205 mg)及びDMF(6 mL)の混合物に加え、室温にて1時間撹拌した。反応を水にてクエンチし、EtOAcにて抽出、有機層を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc )にて精製し、({(3S)-1-[3-(シクロプロピルオキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (250 mg)を固体として得た。
4M HCl/1,4-ジオキサン溶液 (30 mL)を(3S)-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (8.106 g)及びエタノール(60 mL)の混合物に加え、室温にて11時間撹拌した。減圧下、濃縮し、残渣をエタノール、ジエチルエーテルから晶析させた。析出固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。濾取固体を減圧下、乾燥し、2-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン一塩酸塩 (5.695 g)を固体として得た。
[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]酢酸 (2.9 g)、NH4Cl (960 mg)の混合物に、CH2Cl2 (24 mL)、水 (12 mL)、WSC.HCl (2.5 g)、 TEA (5.8 mL)、HOBt (1.8 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に1M 塩酸を加えてpH 2〜3にした後、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、分離した有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、減圧下、濃縮し、(3S)-3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (2.7 g)を得た。
(3S)-3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (335 mg)及びTHF (7 mL)の混合物に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム (130 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、水(130 μL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (130 μL)、水 (390 μL)を加えた後10% メタノール/ CH2Cl2で希釈し、室温で1時間撹拌した。セライトろ過を行い、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣に室温にてCH2Cl2 (4 mL)とDIPEA (360 μL)を加えた後、氷冷下、TFAA (240 μL)を加え、室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc )にて精製し、(3S)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (139 mg)を得た。
(3S)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (137 mg)及びジエチルエーテル (1 mL)の混合物に室温で4M HCl/1,4-ジオキサン溶液 (1 mL)を加え、終夜撹拌した。減圧下、濃縮し、2,2,2-トリフルオロ-N-{2-[(3S)-ピペリジン-3-イル]エチル}アセトアミド一塩酸塩 (117 mg)を得た。
2-ブロモ-1-ニトロ-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (4.15 g)及び1,4-ジオキサン(60 mL)の混合物に、DIPEA (3 mL)及び{[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (3 g)を加え100℃にて終夜撹拌した。放冷後、水を加えEtOAcにて抽出した。MgSO4にて乾燥後、減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc )にて精製し、({(3S)-1-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.87 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、氷冷下、水素化ナトリウム(60%オイル分散体, 410 mg)を({(3S)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (3.5 g)、 ヨードメタン(860 μL)及びDMF(35 mL)の混合物に4回に分けて加え、室温にて3時間撹拌した。氷冷下、水にて反応をクエンチした。EtOAcにて抽出した。有機層を水及びbrineにて洗浄、MgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc )にて精製し、({(3R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (3.44 g)を固体として得た。
(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (110 mg)及びCH2Cl2(2 mL)の混合物に、氷冷下、Dess-Martin試薬(120 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。さらにDess-Martin試薬(120 mg)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に氷冷下、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和NaHCO3水溶液を加え、室温にて30分撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc )により精製し、(2R)-2-ホルミル-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (86 mg)を得た。
(2R)-2-ホルミル-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (84 mg)及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に2M メチルアミン/THF溶液 (170 μL)、酢酸 (20 μL)、NaBH(OAc)3(75 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮し、(2S)-2-[(メチルアミノ)メチル]-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (93 mg)を得た。
(2S)-2-[(メチルアミノ)メチル]-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (93 mg)及びCH2Cl2(1 mL)の混合物に、氷冷下、DIPEA (50 μL)、TFAA (35 μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に氷冷下、DIPEA(50 μL)、TFAA (35 μL)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(2R)-2-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (81 mg)を得た。
(2R)-2-ホルミル-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.04 g)及びCH2Cl2 (10 mL)の混合物にO-ベンジルヒドロキシルアミン (320 μL), 酢酸 (180 μL), NaBH(OAc)3(670 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にナトリウムシアノボロヒドリド (200 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にナトリウムシアノボロヒドリド (200 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。メタノール (3 mL)を加え、終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で1時間撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をCH2Cl2 (10 mL)に溶解させ、DIPEA (720 μL)を加えた後、氷冷下、TFAA (450 μL)を加え、室温で30 分撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc )にて精製し、(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)アミノ]メチル}-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (426 mg)を得た。
{(2R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-イル}メタノール (510 mg)及びCH2Cl2 (5 mL)の混合物に氷冷下、ピリジン (310 μL), 無水酢酸(360 μL)を加え、室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc )にて精製し、酢酸{(2R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-イル}メチル (170 mg)を得た。
ヒドラジン一水和物 (110 μL)を2-{[(3R)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.376 g)とMeOH (5 mL)の混合物に加え、加熱還流下にて3時間撹拌した。室温まで放冷後、5%水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽出、併せた有機層をNa2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮し、1-[(3S)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メタンアミン (0.266 g)を得た。
二炭酸ジ-tert-ブチル(202 μL)を1-[(3S)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メタンアミン (0.266 g)、CH2Cl2 (5 mL)およびTEA (153 μL)の混合物に加え、室温にて63時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc)にて精製し、{[(3S)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (0.294 g)を得た。
({(3S)-1-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.85 g)、1,4-ジオキサン (150 mL)及び水 (30 mL)の混合物に、氷冷下、亜鉛粉末(6.4 g)及びNH4Cl (5.24 g)を加えた。室温にて3時間撹拌した後、セライトにて不溶物をろ別した。得られたろ液を減圧下、濃縮後、残渣へ飽和NaHCO3水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。MgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮し ({(3S)-1-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.56 g)を得た。
(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)アミノ]メチル}-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (424 mg)、EtOAc (2 mL)及びエタノール (2 mL)の混合物に窒素雰囲気下、含水10% 水酸化パラジウム担持炭素(100 mg)を加え、水素と置換し、室温にて2 時間撹拌した。窒素置換後、EtOAcで希釈し、セライト濾過を行い、濾液を減圧下、濃縮し、(2S)-2-(アミノメチル)-4-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (347 mg)を得た。
トリフルオロ酢酸エチル(110 μL)を(2S)-2-(アミノメチル)-4-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (345 mg)及びメタノール(2 mL)の混合物に加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、濃縮し、(2S)-4-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (380 mg)を得た。
({(3S)-1-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.56 g)及びDMF(50 mL)の混合物に、2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボン酸 (2.23 g)、DIPEA (3 mL)およびHATU (4.5 g)を加え、50℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、氷冷下、反応液へ水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムにて溶解し、水を加えクロロホルムにて抽出した。MgSO4にて乾燥後、減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex /EtOAc )により精製し、{[(3S)-1-{3-フェノキシ-6-[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (5.85 g)を固体として得た。
酢酸{(2R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-イル}メチル (194 mg)及びメタノール(1 mL)の混合物に水 (0.1 mL)、K2CO3(135 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで希釈した後、セライト濾過し、濾液を減圧下、濃縮し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (200 mg)を得た。
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (198 mg)及びCH2Cl2 (2 mL)の混合物に氷冷下、Dess-Martin試薬 (220 mg)を加えて、室温で1 時間撹拌した。氷冷下10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で30分撹拌した。ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-ホルミルピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (112 mg)を得た。
氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (52 μL)を({(3S)-1-[3-ヒドロキシ-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (0.075 g)、CH2Cl2 (4.5 mL)及びピリジン (50 μL)の混合物に加え、室温にて8時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機層を10%塩酸、水及びbrineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣とピリジン (2.6 mL)の混合物に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(64 μL)を加え、室温にて13時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、EtOAcにて抽出した。有機層を10%塩酸、水及びbrineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸3-[(3S)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル (0.103 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸3-[(3S)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル (0.103 g)及びTHF (2.5 mL)の混合物をK2CO3(0.030 g)、フェニルボロン酸 (0.027 g)及びPd(PPh3)4(0.017 g)の混合物に加えた後、水 (0.5 mL)を加え、110〜130 ℃にて8時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水に注ぎ、EtOAcにて抽出した。有機層をbrineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc)にて精製し、({(3S)-1-[4-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (0.067 g)を得た。
4-[3-フェノキシ-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (2.4 g)及びメタノール (24 mL)の混合物に4M HCl/1,4-ジオキサン溶液 (10 mL)を加え、室温にて19時間撹拌した。減圧下、濃縮し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、混合溶媒(クロロホルム/メタノール)にて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、N-[4-フェノキシ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (1.57 g)を固体として得た。
N-{2-[(3R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (63 mg)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物に氷冷下、DIPEA (30 μL)と2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (30 mg)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、N-{2-[(3S)-3-{[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (94 mg)を得た。
N-{2-[(3S)-3-{[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (90 mg)及びMeCN (1 mL)の混合物に室温にてヨウ化メチル (25 μL)及び炭酸セシウム(45 mg)を加え、室温にて30分間撹拌した。EtOAcを加え、セライト濾過後、濾液を減圧下、濃縮し、N-{2-[(3S)-3-{[メチル(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (83 mg)を得た。
N-{2-[(3R)-3-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}ピペラジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (40 mg)及びCH2Cl2(1 mL)の混合物に35% ホルムアルデヒド水溶液 (10 uL)、酢酸 (5 uL)、NaBH(OAc)3 (20 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、10分撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc アミノシリカゲル)にて精製し、N-{2-[(3R)-4-メチル-3-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}ピペラジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (36 mg)を得た。
-78 ℃のもと、チオフェノール (0.38 g)を水素化ナトリウム(60%オイル分散体、0.208 mg)及びTHF (5 mL)の混合物に加え、-78 ℃にて15分撹拌した。2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.00 g)を加え-78 ℃にて15分撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcにて3回抽出した。併せた有機層をNa2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc)にて精製し、2-ブロモ-1-ニトロ-4-(フェニルスルファニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.50 g)を得た。
氷冷下、アルゴン雰囲気下、硝酸カリウム (0.84 g)を1,3-ジフルオロ-2-(メタンスルホニル)ベンゼン (1.60 g)及び濃硫酸 (12 mL)の混合物に加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出固体をろ取した。得られた固体をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液にて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。減圧下、濃縮することで、1,3-ジフルオロ-2-(メタンスルホニル)-4-ニトロベンゼン(1.80 g)を固体として得た。
氷冷下、30%過酸化水素水 (5 mL)を4-アミノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (1.30 g)及びTHF (15 mL)の混合物に滴下し、室温にて5分間、80 ℃にて2時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcにて2回抽出した。併せた有機層を水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、3-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.20 g)を固体として得た。
氷冷下、塩化オキサリル (2.03 mL)を3-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (1.20 g)及びCH2Cl2 (30 mL)の混合物に滴下した後、触媒量のDMFを加えた。氷冷のもと、反応混合物を1時間撹拌した後、減圧下、濃縮した。残渣をベンゼン (15 mL)に溶解させ、氷冷下、塩化アルミニウム(1.26 g)を5分以上かけて加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ、EtOAcにて3回抽出した。併せた有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc)にて精製し、[3-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](フェニル)メタノン(0.80 g)を固体として得た。
tert-ブチルクロロジフェニルシラン(10.0 mL)を(8S)-8-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン(3.250 g)、DMF(48 mL)およびイミダゾール(3.972 g)の混合溶液に加え、室温にて23時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、EtOAcにて2回抽出した。併せた有機層を水、brineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc / MeOH)にて精製し、低極性物質として(8S,8aS)-8-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン(1.786 g)、及び、高極性物質として(8S,8aR)-8-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン(1.164 g)を得た。
(8S,8aR)-8-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン(1.164 g)のTHF(10 mL)溶液を水素化アルミニウムリチウム(0.594 g)とTHF(40 mL)の混合液に加え、加熱還流下にて17時間撹拌した。反応懸濁液を室温まで放冷後、水(0.7 mL)とTHF(7.7 mL)の混合液および4N水酸化ナトリウム水溶液(0.7 mL)を加えた後、Na2SO4を加え、室温で3時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、(8S,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-オール(0.972 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(262 μL)を(8S,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-オール(0.375 g)、THF(6 mL)、安息香酸(0.119 g)およびトリフェニルホスフィン(0.349 g)の混合溶液に加え、徐々に室温に昇温して15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc)にて精製し、安息香酸(8R,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-イル(0.518 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム (24 mg)を{[(3S)-1-(2-ブロモ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (550 mg)、シクロプロピルボロン酸 (112 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(30 mg)、トルエン(9 mL)及び水(1 mL)の混合物に加え、マイクロウェーブ照射下、110 ℃にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧のもと、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc)にて精製し、{[(3S)-1-(2-シクロプロピル-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(280 mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.13 mL)を(8S,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-オール(0.233 g)、THF(4 mL)、フタルイミド(0.090 g)およびトリフェニルホスフィン(0.173 g)の混合溶液に加え、徐々に室温に昇温して15時間撹拌した。反応液に氷冷下、トリフェニルホスフィン(0.173 g)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.13 mL)を加え、徐々に室温に昇温して8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc)にて精製し、2-{(8R,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.214 g)を得た。
氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (40%水分含有, 385 mg)を{[(3S)-1-{6-[(2-ブロモ-1,3-チアアゾール-4-カルボニル)アミノ]-3-(フェニルスルファニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (300 mg)及びCH2Cl2 (5 mL)の混合物に加え、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液にて反応をクエンチ後、CH2Cl2にて2回抽出した。併せた有機層をNa2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc)にて精製し、({(3S)-1-[3-(ベンゼンスルホニル)-6-[(2-ブロモ-1,3-チアアゾール-4-カルボニル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(200 mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、Pd(PPh3)4 (33 mg)を({(3S)-1-[3-(ベンゼンスルホニル)-6-[(2-ブロモ-1,3-チアアゾール-4-カルボニル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (200 mg)、4-(トリブチルスタンニル)ピリダジン (115 mg)及びトルエン (10 mL)の混合物に加え、100 ℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧のもと、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc)にて精製し、({(3S)-1-[3-(ベンゼンスルホニル)-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(100 mg)を得た。
N-[2-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド(93 mg)及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に35% ホルムアルデヒド水溶液 (50 μL)、酢酸 (40 μL)、NaBH(OAc)3 (100 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、10分撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製した。得られた油状物をMeCNにて固体化し、ろ取、減圧下乾燥して、N-[2-(9-メチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (72 mg)を固体として得た。
N-{2-[(3R)-4-メチル-3-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}ピペラジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (35 mg)及びメタノール(0.5 mL)の混合物にK2CO3 (15 mg)、水 (0.1 mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、セライト濾過後、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水)にて精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルにて固化させ、生じた固体を濾取し、減圧下、50℃にて乾燥し、N-[2-{(3S)-4-メチル-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (17 mg)を固体として得た。
{[(3S)-1-{3-フェノキシ-6-[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(5.83 g)及びCH2Cl2 (60 mL)の混合物に、TFA (7 mL)を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。減圧下、濃縮し、CH2Cl2にて希釈後、氷冷下、飽和NaHCO3水溶液を加え中和した。クロロホルムにて抽出した後、MgSO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール/アンモニア水)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (3.52 g)を固体として得た。
N-{2-[(3R)-3-{[メチル(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (202 mg)及びDMF (1 mL)の混合物に、チオグリコール酸(60 μL)、水酸化リチウム一水和物(60 mg)を加え、70℃にて15分撹拌した。放冷後、反応液に、CH2Cl2、飽和NaHCO3水溶液を加え撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/クロロホルム)にて精製した。得られた油状物をMeCNにて固体化し、ろ取、減圧下乾燥して、N-[2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (29 mg)を固体として得た。
N-{2-[(3R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (83 mg)及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に35%ホルムアルデヒド水溶液(50 μL), 酢酸 (35 μL), NaBH(OAc)3 (100 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で10分撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製(クロロホルム/メタノール)し、得られた物質をEtOAcに溶解させた後、4M HCl/ EtOAc溶液 (120 μL)を加え、析出した固体をろ取し、減圧下、50℃にて乾燥し、N-[2-{(3R)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド二塩酸塩 (71 mg)を固体として得た。
N-[2-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (100 mg)及びMeCN(1 mL)の混合物に、DIPEA (35 μL)、1-ブロモ-2-メトキシエタン (20 μL)を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃にて1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、EtOAcで希釈し、室温にて4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(130 μL)を加え、室温にて10分撹拌した。析出した固体をろ取、減圧下、乾燥し、N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド二塩酸塩 (67 mg)を固体として得た。
N-[2-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (150 mg)及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に室温にて、3-オキセタノン (60 mg)、酢酸 (45 μL)、NaBH(OAc)3 (160 mg)を加え、終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で30分撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、油状物を得た。EtOAc、Hex、ジイソプロピルエーテルで固体化し、ろ取後、減圧下、乾燥し、N-{2-[9-(オキセタン-3-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (99 mg)を固体として得た。
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-ホルミルピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (60 mg)及びCH2Cl2 (0.5 mL)の混合物に、3-オキセタンアミン (25 mg)、酢酸 (20 μL)、 NaBH(OAc)3 (70 mg)を加えて、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で30分撹拌し、ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、油状物を得た。得られた油状物にジエチルエーテルを加え、減圧下、濃縮し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-{[(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (20 mg)を固体として得た。
2-ブロモ-1-ニトロ-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.9 mg)、tert-ブチル メチル[(ピペリジン-3-イル)メチル]カルバメイト(20.7 mg)、 DIPEA (20 μL)、NMP (250 μL)の混合物を120℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応液にPS-Isocyanate (150 mg)、クロロホルム(1 mL)を加え、終夜撹拌した。その後不溶物を濾別し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣にエタノール(0.8 mL)、水(0.2 mL)、NH4Cl (0.8 mg)、還元鉄(10 mg)を加え、80℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応液に水、クロロホルムを加え、分液操作を行い、得られた有機層を減圧下、濃縮した。得られた残渣に2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボン酸 (6.2 mg)、DIPEA (10 μL)、DMF (185 μL)を加えた後にHATU (13.3 mg)のDMF(200 μL)溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。HPLC(カラム:サンファイア(SunFire;登録商標)MeOH/0.1% HCOOH-H2O)にて分取精製を行い、得られた残渣にTFA(500 μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液、クロロホルムを加え、分液操作を行い、得られた有機層を減圧下、濃縮しN-[2-{3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (3.8 mg)を得た。
ヒドラジン一水和物(19.8 μL)をN-{2-[(8R,8aS)-8-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド(0.097 g)とMeOH(1.4 mL)の混合液に加え、加熱還流下にて6時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、5%水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2にて抽出、併せた有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)にて精製することにより、N-{2-[(8R,8aS)-8-アミノヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド(0.047 g)を得た。
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド一塩酸塩 (200 mg)にEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を加え、暫く撹拌した後、水層を分離した。水層を混合溶媒(EtOAc /MeOH)にて抽出し、併せた有機層を水及びbrineにて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。減圧下、濃縮した。残渣に2-プロパノール (4 mL)を加え、80 ℃にて暫く撹拌した。そこにフマル酸 (40 mg)及び水(200 μL)を加え、室温にて24時間撹拌した。析出物をろ取した後、減圧下、乾燥し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩 (141 mg)を結晶として得た。
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (100 mg)にエタノール (2 mL)を加え、75℃にて撹拌することで溶解させた。そこにフマル酸 (23 mg)及び水(400 uL)を加え、室温にて終夜撹拌した。析出物をろ取した後、減圧下、乾燥し、N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩 (73 mg)を結晶として得た。
PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn:製造例化合物の製造方法(PSyn欄の番号は、当該化合物が、その番号を製造例番号とする化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばPSyn欄が1である化合物は製造例1の化合物と同様の方法で製造したことを意味する)、Syn:実施例化合物の製造方法(Syn欄の番号は、当該化合物が、その番号を実施例番号とする化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばSyn欄が1である化合物は実施例1の化合物と同様の方法で製造したことを意味する)、Str:化学構造式、DAT:物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+、若しくは[M+Na]+)、ESI-:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-)、NMR DMSO-d6(400 MHz)、若しくはNMR DMSO-d6(500 MHz):DMSO-d6中の1H-NMRにおけるシグナルのδ値(ppm)、NMR CDCl3(400 MHz)、若しくはNMR CDCl3(500 MHz):CDCl3中の1H-NMRにおけるシグナルのδ値(ppm)、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、t:三重線(スペクトル)、m:多重線(スペクトル)、br:幅広線(スペクトル)、dd:二重の二重線(スペクトル)。
Claims (22)
- 式(I)の化合物又はその塩:
R1は、下記式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、又は、(v):
R2は、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、メタンスルホニル、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、
R3は、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり、
R4は、H又はFであり、
Lは、結合、CO、SO2、O、又は、NHであり、
Xは、CH2、O、又は、N-メチルであり、
Yは、CH2又はOであり、
Raは、H又はメチルであり、
Rbは、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-CH3であり、
Rcは、H、メチル、又は、オキセタニルであり、
Rdは、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O-CH3、又は、オキセタニルであり、
mは1又は2であり、
nは1又は2である]。 - R2が、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、Lが結合、O又はNHであり、XがCH2又はN-メチルであり、RcがH又はメチルであり、mが1である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R2がCF3であり、R4がHであり、RbがH又はメチルであり、RcがHである、請求項4に記載の化合物又はその塩。
- 化合物が、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(8R,8aS)-8-アミノヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、及び、
N-{2-[(8R,8aS)-8-(ジメチルアミノ)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 化合物又はその塩が、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、及び、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
- 免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物の製造のための請求項1〜17のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
- 免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療に使用するための請求項1〜17のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の式(I)の化合物又はその塩を含有するDGKζ阻害剤。
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Citations (6)
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---|---|---|---|---|
US20050266510A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-12-01 | Gajewski Thomas G | T cell anergy is reversed by active Ras and regulated by diacylglycerol kinase |
WO2007123269A1 (ja) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Astellas Pharma Inc. | アゾールカルボキサミド誘導体 |
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WO2008054702A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Schering Corporation | Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof |
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