JP2009119257A - 吸収可能なマトリックス材料および抗増殖薬を含む、血液透析血管アクセス及び他の血管移植片の機能不全を防止又は治療するための移植可能な装置および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は一般に脈管または移植片の外側に配置される人工器官であり、薬剤-溶出マトリックス材料から抗増殖性薬剤または作用物質を溶出させる装置である。血管周囲抗増殖薬剤投与方法も開示される。
【選択図】なし
Description
本発明は一般に、血液透析用血管アクセスおよび他の血管移植片の機能不全を予防、抑制(阻止)または治療するための治療用インプラント、装置および方法に関する。
狭窄PTFE移植片の移植片-静脈吻合から再検討手術の際に収集された組織サンプルは顕著な管腔狭小化を示し、(i)平滑筋細胞の存在、(ii)細胞外マトリックスの蓄積、(iii)新生内膜および外膜内部の血管形成、および(iv)PTFE移植片材料を裏打ちする活性マクロファージ層の存在という特徴を示した。血小板由来成長因子(PDGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)および血管内皮増殖因子(VEGF)のような多種のサイトカインおよび細胞増殖刺激因子が静脈新生内膜内の平滑筋細胞/筋線維芽細胞、PTFE移植片の両側に張り付いたマクロファージ、および新生内膜および外膜内の血管によって発現されていた。マクロファージ、特定のサイトカイン(bFGF、PDGF、およびVEGF)、並びに新生内膜および外膜における血管新生は、PTFE透析移植片における血管増殖性応答の症状発現である静脈新生内膜過形成(VNH)の病因に寄与していると思われる。
抗増殖特性をも有する抗凝血剤、例えばヘパリン、と共に合成マトリックス材料(エチレン-ビニル酢酸コポリマー、EVA)を用いた血管周囲または血管外空間から動脈または血管壁を通したデリバリーも示唆されている。このアプローチには2つの欠点がある:ヘパリンは可溶性物質であり、血管壁から迅速に消失し、エチレン-ビニル酢酸コポリマーは生分解性でなくin vivoで長期間の効果について不安が生じるであろう。
1.マトリクス材料は充分な量の治療作用因子の装荷を可能としなければならない。
2.マトリックス材料は適切な所定の速度で治療作用因子を溶出させなければならない。
3.マトリックス材料は好ましくは移植可能で生分解性でなければならない。従って、受容者の組織からのマトリックス材料の物理的除去は必要でなく残存マトリックスの長期効果に関する心配は回避される。
4.マトリックス材料もその生分解生成物も有意な炎症性または増殖性組織応答を引き起こしてはならず、受容者の本来の防御系または治癒を変化させまたは妨害してはならない。
5.本装置(マトリックス材料および薬剤を含む)は血管構造物の輪郭に成型するに充分に可撓性でなければならない。
6.本装置は配置された場所に固定されやすく、意図しない場所に移動することが防止されなければならない。
薬剤デリバリーのためのよく知られた生体共存性、生分解性、再吸収性マトリックス材料はコラーゲンである。生分解性医療装置作製の材料としてのコラーゲンの使用は重要な研究であり、これまでもそうであった。米国、6,323,184、6,206,931;4,164,559;4,409,332;6,162,247。現行の焦点の一つには、抗生物質および成長因子のような生理学的に活性なタンパク質及びペプチドを含む医薬のデリバリーが含まれる。
有用な吸収性、天然ポリマーマトリックス材料の別のグループはキトサンである。キトサンは、有用な生体共存性アミノ多糖であり、局所デリバリーのための作用因子の制御放出用の有用なマトリックスであることが分かっている。キトサンインプラントは全身性および局所性副作用または免疫応答を生じさせず適切に生分解性である。キトサンは高温の水酸化ナトリウム加水分解を用いたキチン(分子量1x106)の分子量5x105への分解によって調製することができる。多孔性を制御できないことがこのマトリックス材料の欠点である。
本発明の第3の実施態様は、人工装具(上述)を移植片または血管構造物および/または吻合部の上に配置し、その人工装具を所望の部位に(例えば、縫合することにより)固着させることを含む、血液透析アクセス移植片の狭窄を阻止する方法である。
本発明の装置はコラーゲン、フィブリンまたはキトサンのような生体共存性マトリックス材料を採用することができる。特定のマトリックス材料の選択において重要な要素は材料の多孔性および生分解速度の制御性である。マトリックス材料の使用は、デリバリー貯蔵器を形成し薬剤デリバリーキネティクスを制御するので重要である。
本発明の好ましい装置はラパマイシンを吸収させたコラーゲンマトリックス材料を含み、この薬剤を血管外デリバリーする位置に配置されるであろう。
好ましい実施態様において、約120μg/cm2のラパマイシン(範囲:50μgから10mg/cm2)が乾燥状態での厚さが0.3〜2.0mmのコラーゲンマトリックス材料シートと組み合わされ、次にこれが血管壁若しくは移植片壁の上に移植されまたは血管壁若しくは移植片壁が包み込まれる。
初期の研究において、局所的脈管傷害と石灰化加速との関係が示されている。最近、ヒトにおける研究によりマトリックスGla-タンパク質(タンパク質−γ-カルボキシル化ビタミンK-依存性γ-カルボキシラーゼ)は正常な血管平滑筋細胞及び骨細胞により構成的に発現されていることが示された。高レベルのGla-タンパク質mRNAおよび非γ-カルボキシル化タンパク質がアテローム硬化性脈管組織に見られた。このγ-カルボキシル化タンパク質は血管石灰化の防止またはその開始を遅延させるために必要である(Price, P.ら、「ワルファリンはラット動脈および心弁において弾性ラメラの急速な石灰化を引き起こす」“Warfarin causes rapid calcification of the elastic lamellae in rat arteries and heart valves”, Atheroscler Thromb Vasc Biol, (1988) 18: 1400-1407)。これらのデータは損傷による石灰化は強く阻害されなければならないことを示す。カルシウムの蓄積を妨げる医薬の導入は石灰化の遅延を補助するし、血管増殖過程の防止、抑制または治療を補助する。本発明の一つの態様において、ビタミンKの局所デリバリーはγ-カルボキシラーゼ(この場合Gla-タンパク質)の適切な時期の活性化によって脈管損傷と関連した石灰化効果を打ち消し、他のカルシウム結合タンパク質が適切に機能し、過剰のカルシウムを結合しないことを保証する(Hermann, S.M.ら、「ヒトマトリックスGla-タンパク質(MGP)遺伝子の多型性、血管石灰化および心筋梗塞症」“Polymorphisms of the human matrix Gla-Protein gene (MGP) vascular calcification and myocardial infarction”, Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2000) 20: 2836-2893)。ビタミンKと他の抗増殖薬の混合物を使用しても良い。
本発明は、水溶解度の低い抗血管増殖物質(例えばラパマイシン)の効果的な量を単独または他の抗増殖作用因子およびアジュバント共に血管外(例えば血管周辺)局所デリバリーすることによって新生内膜過形成を防止、抑制または治療する方法を提供する。
ラパマイシンは本発明に使用するために特に好ましい薬剤である。ラパマイシン(または他の薬剤)は外側から溶出し、脈管壁および/または移植片壁を通して静脈および/または動脈および/または移植片の内部へ拡散する。ラパマイシン(又は同様に作用する薬剤または類似の特性を有する薬剤)の、外側からの血管壁への、および血管壁を通した溶出は吻合部の治癒フェーズの際に起こり、薬剤はそのような治癒に伴う平滑筋細胞増殖を防止、抑制/阻害または治療する。従って、一つの側面において、本発明は外側から脈管内部への薬剤の漸次的溶出または一定時間後の放出、すなわち、血管外供給源を用いた経血管デリバリーによって、血管アクセス移植片またはシャントの吻合末端における血管増殖性応答を阻害する方法である。
本発明の別の実施態様は、人工装具(上述)を移植片または血管構造物および/または吻合部の上に配置し、その人工装具を(縫合などによって)所望の部位に固着させることを含む、血液透析アクセス移植片の狭窄を阻止する方法である。
マトリックス材料
マトリックスのための材料は天然起源であっても合成的に製造されたものでも、またはそれら2つの組み合わせであってもよい。本発明の装置は、コラーゲン、フィブリンまたはキトサンのような生体共存性、生分解性吸収性マトリックス材料を使用してもよい。適切な生体共存性、非生分解性マトリックスも使用できる。生分解性および非生分解性物質の組み合わせ、または2以上の生分解性物質の組み合わせ(例えば、コラーゲン+フィブリン)または2以上の非生分解性物質の組み合わせをマトリックする材料として選ぶこともできる。特定のマトリックス材料の選択において重要な要素は材料の多孔性および、適用可能な場合は、生分解速度が制御できることである。マトリックス材料の特性は重要である。なぜなら、この材料はデリバリー貯留所または貯蔵所を形成し、薬剤デリバリーのキネティックスを制御するからである。厚さ、多孔性、生分解速度等に関する特徴はマトリックス全体にわたって同一である必要はない。薬剤(例えば、抗増殖薬)からポリマーを形成することによって、マトリックスおよび薬剤を同一化し、ポリマーが分解するにつれ薬剤を放出することも考えられる。
コラーゲン(I型)は本発明の薬剤溶出スリーブ(sleeve)(袖状管)のマトリックス用の好ましい生体共存性、生分解性再吸収可能材料である。コラーゲンの供給源は動物またはヒトであってよく、または組換えDNA技術を用いて作製することができる。他の型のコラーゲン、例えば、II型、III型、V型、XI型は単独またはI型と組み合わせて使用することができる。シートまたは膜形態のコラーゲンマトリックスが本発明の好ましい実施態様であるが、他の形態のコラーゲン、例えば、ゲル、小繊維、スポンジ、管状のものも使用できる。よく知られたように、コラーゲンの吸収が起こる速度はこのタンパク質の架橋によって改変することができる。
新生内膜過形成に支配的に寄与する平滑筋増殖性応答を防止、抑制または治療するために、顕著な抗血管増殖特性を有する治療用作用因子が本発明に使用されるだろう。現在知られているように、移植片機能不全につながる狭窄および管腔損傷の主たる要因となるのは平滑筋増殖であると考えられていることを理解しなければならない。本発明を動作させるためにこの機能不全機構を必要とすると解釈してはならない。言い換えれば、出願人は、本発明の範囲を狭める可能性のある、移植片機能不全のいかなる理論に縛られることも欲しない。顕著な抗増殖効果を有する薬剤の例には、ラパマイシン、パクリタキセル、他のタキサン、タクロリムス(tacrolimus)、アクチノマイシンD、アンジオペプチン、バセノイド(vassenoids)、フラボペリドール、エストロゲンのようなホルモン、ハロフギノン(halofuginone)、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害因子、リボザイム、インターフェロンおよびアンチセンス化合物が含まれるがこれらに限定されない。親化合物の類似物、例えば、ラパマイシン、パクリタキセルおよびタクロリムスの類似体も使用することができる。他の治療作用因子の例には、抗炎症化合物、デキサメタゾンおよび他のステロイド、アスピリンを含む抗血小板作用因子、クロピドグレル、IIBIIIAアンタゴニスト、抗トロンビン、未分画および分画ヘパリンを含む抗凝血剤、スタチン(statins)、カルシウムチャンネル遮断薬、プロテアーゼ阻害剤、アルコール、ボツリンおよび遺伝物質が含まれる。血管細胞、骨髄細胞および幹細胞を使用することもできる。
薬剤のマトリックス材料(スリーブ)からの脈管壁へのおよび脈管壁を通しての溶出過程は薬剤デリバリーの一つの可能な過程を例示したものに過ぎない。例えば、薬剤は刺激を与えるまたは誘因することにより、例えば、光、温度変化、圧力、超音波-イオン化エネルギー、電磁場または磁場をかけることにより放出されても良い。また、薬剤はマトリックス中にプロドラッグまたは不活性形態として止まっても良い。上記で言及した刺激を与えると薬剤の活性型への転換を引き起こし、次に薬剤が放出される。この応用を例示すると、可視光または紫外光を与えることにより、ポルフィリンおよびソラレンが活性化され、それらが吸収または結合していたマトリックスから放出される。光を当てると薬剤の構造が変化し、薬剤とタンパク質貯蔵所または供給源との会合が破壊される。このように、本発明により、薬剤はマトリックスまたは貯蔵所から放出され、脈管壁へおよび脈管壁を通して脈管管腔へ溶出される。
本発明の装置は場合により他の目的を達成する作用因子、たとえばコラーゲン蓄積を阻害し血管壁の石灰化低減を補助する作用因子を含む。Selyeらによる初期の研究により、局所的脈間損傷と石灰化加速との関係が示された。最近、ヒトにおける研究により、マトリックスGla-タンパク質(タンパク質-γ-カルボキシル化ビタミンK-依存性-γ-カルボキシラーゼ)が正常な血管平滑筋細胞および骨細胞によって構成的に発現されていることが示された。高レベルのGla-タンパク質mRNAおよび非γ-カルボキシル化タンパク質がアテローム性硬化症脈管組織で見いだされた。このγ-カルボキシル化タンパク質は血管石灰化を阻止または遅延させるために必要である(Price P.ら、“Warfarin causes rapid calcification of the elastic lamellae in rat arteries and heart valves”, Atheroscler Thromb. Vasc. Biol. (1998); 18:1400-1407)。これらのデータは、損傷によって引き起こされる石灰化は積極的に阻止されなければならないことを示す。カルシウム蓄積を阻止する医薬の導入は石灰化および再狭窄過程の遅延を補助する。本発明において、ビタミンKの局所デリバリーは、カルボキシラーゼ(この場合Gla-タンパク質)の時宜を得た放出により血管損傷にともなう石灰化効果を打ち消し、他のカルシウム結合タンパク質が適切に機能し過剰なカルシウムに結合しないことを保証する(Hermann S.M.ら、“Polymorphisms of the human matrix Gla-protein gene (MGP) vascular calcification and myocardial infarction”, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. (2000);20:2836-93)。ビタミンKと他の抗増殖薬の混合物も使用することができる。
他の多くの抗増殖薬または抗狭窄薬および他の適切な治療薬剤およびアジュバントは本開示を考慮すれば当業者には思い浮かぶであろう。
上記開示を見れば、本人工装具を作製する可能ないくつかの方法およびその適用方法は当業者であれば思いつくであろう。
単独または単一層装置
本発明の好ましい実施態様において、タンパク質マトリックスはI型ウシコラーゲンのシートまたは膜であり薬剤はラパマイシンである。コラーゲンは生分解性および再吸収性という特性を有するので、本マトリックスのための特に好ましい例である。マトリックスの耐久性はコラーゲンの再吸収を完結するための時間を反映し、多孔性はコラーゲンマトリックスの薬剤結合容量に影響を与え、これらのいずれの特徴も制御可能であり変化させることができる。一例として、コラーゲンの比較的平坦なシートにラパマイシンを含浸させ、ラパマイシンを吸収させ、飽和させ、分散させまたはラパマイシンが固定化される。約120μg/cm2のラパマイシン(範囲:50μg−2mg/cm2)が0.3〜2.0mm厚のシート形態である乾燥形態のコラーゲンマトリックス材料と組み合わされる。薬剤と組み合わされたコラーゲンシート(スリーブ)は管(円筒)または他の幾何学形態に改変され、本来の脈間の外側、移植片吻合部および/または静脈、動脈の上または移植片自体の上に直接固定される。本装置は縫合またはステープルで固定することができる。縫合材料自体が抗血管増殖剤と併存していてもよい。この態様において、選ばれた抗増殖作用因子は脈管壁を通して透過し、膜からの薬剤溶離速度は変化させることができ、コラーゲンマトリックスが完全に再吸収されるまで持続させることができる。タクロリムス、パクリタキセル、他のタキサン、フラボペリドール、アンチセンス、パクリタキセル、ラパマイシンおよびタクロリムスの類似体および当業者によく知られた他のアジュバントを使用することができる。
他の側面において、本発明は抗増殖剤-吸収内部マトリックス層および外部支持骨格構造または層を有する二重層人工装具である。この実施態様において、内部マトリックス材料はI型コラーゲンのシート又は膜であり外部骨格支持材料はPTFEのシートである。抗増殖剤はこの実施態様ではラパマイシンである。コラーゲンのシートは種々の技術、例えば、縫合糸、接着剤、ステープルを用いて物理的にPTFEシートに接着され、または両者は化学的に結合される。2つのシース複合物は次に丸められ管状構造またはその幾何学的変形物を形成する。次にこの複合装置またはスリーブは所望の部位(動脈、静脈、移植片吻合部位等)の上に適用できるように適切にトリミングされ、PTFEスリーブの自由な端は接着剤、縫合糸、ステープル等によって互いに接着される。これにより血管構造物または移植片の外側上で装置全体が安定化される。次に、薬剤が血管壁または補綴材料壁を透過して壁中で薬剤は平滑筋細胞増殖(移植片の外科的構築に伴う治癒応答の不可欠な部分)を阻止する。
本発明の別の実施態様は、人工装具(上述)を移植片または血管構造物の上、および/または吻合部に配置し、その人工装具を所望の部位に(例えば縫合により)固着させる方法を含む、血液透析アクセス移植片の狭窄を阻止する方法である。
図2Aおよび2Bは本発明の更なる実施態様を図示したものであり、外部支持体または骨格構造または手段5が採用されている。支持体5はマトリックス材料シート2が円筒状に丸められまたは巻かれる時にはシート2の外側にある。ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびダクロンシートのような外部骨格手段は現在考えられる支持体材料のうちである。他の多くのそのような外部骨格支持手段が当業者には思いつけるであろう。示したように、図2Bは孔4(直径は変動し得る)が採用される本発明の実施態様を図示したものである。
図5は、本発明の別の実施態様を図示したものであり、外部ワイヤー支持手段または骨組み手段が採用されている。外部ワイヤー骨組み20は本発明の好ましい実施態様、すなわち、脈管24の周囲に配置されたPTFEおよび薬剤-被覆コラーゲン材料22の周囲を囲む。
図10-13は、本発明の更なる実施態様を図示したものであり、移植片36、例えばPTFE移植片が本発明と共に使用されている。図13に示されるように、移植片36はそれ自体薬剤または作用因子36(点描で示してある)を含むマトリックス材料を含んでいても良い。
本スリーブのさらなる応用には、薬剤供給源または薬剤貯蔵所としての内部薬剤-吸収タンパク質層の使用が含まれる。この応用例では、選択した薬剤は補充、例えば、スリーブを針で刺し、そこに追加の薬剤をデリバリーする、または、薬剤のための貯蔵場所をスリーブ内部に形成しそこから薬剤を漸次的に溶出させることにより定期的に補充することができる。
(1)抗増殖効果量の抗増殖作用因子を血管外局所投与する工程を含む、血管構造物における血管増殖性疾病の予防または治療方法。
(2)作用因子がラパマイシンを含む、(1)記載の方法。
(3)抗増殖作用因子が血管周囲に投与される、(1)に記載の方法。
(4)血管外局所投与が、移植可能な、抗増殖作用因子溶出性、血管周囲血管スリーブによって達成され、前記スリーブが前記作用因子を吸収したマトリックス材料を含むことを特徴とする、(1)記載の方法。
(5)スリーブが実質的に血管周囲に配置される、(4)記載の方法。
(6)マトリックス材料がフィブリンを含む、(4)記載の方法。
(7)作用因子がラパマイシン及びヘパリンを含む、(4)記載の方法。
(8)マトリックス材料がコラーゲンを含む、(4)記載の方法。
(9)マトリックス材料がキトサンを含む、(4)記載の方法。
(10)血管構造物の外側に接触させて配置するために適合させた移植可能な、抗増殖作用因子投与用血管周囲スリーブであって、
a)柔軟な、円筒状の、生体吸収性の作用因子−溶出マトリックス材料を含み、実質的に前記材料の中を通る血管サイズの管腔を有し、
b)前記マトリックス材料中に抗増殖作用因子が分散されている、
前記スリーブ。
(11)更に、マトリックス材料の外側付近に前記マトリックス材料を取り囲むように配置された支持手段を含む、(10)記載のスリーブ。
(12)抗増殖作用因子の抗増殖効果量を血管透析アクセス部位に血管外局所的投与することを含む、血管透析アクセス部位における血管増殖性疾病を治療する方法。
(13)抗増殖作用因子の抗増殖効果量を血管構造物に血管外局所的投与することを含む、血管構造物における血管増殖性応答を抑制する方法。
(14)抗平滑筋細胞(SMC)作用因子の抗SMC効果量を血管構造物に血管外局所的投与することを含む、血管構造物におけるSMC過増殖を治療する方法。
(15)血管構造物が血管透析アクセス部位である、(13)記載の方法。
(16)血管構造物が血管移植片である、(13)記載の方法。
(17)血管構造物が移植片吻合部位である、(13)記載の方法。
(18)血管構造物が静脈である、(13)記載の方法。
(19)血管構造物が静脈導管または吻合部位である、(13)記載の方法。
(20)血管増殖性応答またはSMC過増殖を防止、抑制または治療する作用因子を血管外局所投与することによって血管透析アクセス部位の機能不全を防止または遅延させる方法。
(21)血管透析アクセス部位の機能不全の態様が、血栓形成、感染、異物拒絶反応、管腔狭小化または吻合部の閉塞、静脈、動脈または補綴導管の狭小化若しくは閉塞からなる群より選ばれる、(20)記載の方法。
(22)作用因子の血管外局所投与が、アクセス部位に接触して配置された薬剤溶出スリーブからの薬剤デリバリーによって達成される、(20)に記載の方法。
(23)縫合、ステープル止め、接着または自己噛み合わせ機構からなる群より選ばれる固定技術によってスリーブがアクセス部位に接触して配置される、(22)記載の方法。
(24)過増殖性血管疾病の防止、抑制または治療に使用される作用因子が、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、他のタキサン、タクロリムス、タクロリムス類似体、アクチノマイシンD、デキサメタゾン、ステロイド、分画ヘパリン、未分画ヘパリン、メタロプロテイナーゼ阻害因子、フラボペリドール、ヒト自家性、他家性の血管、骨髄細胞、他の細胞、幹細胞、遺伝的に改変されたヒト細胞、IIBIIIAアンタゴニスト、および抗生物質からなる群より選ばれる、(20)記載の方法。
(25)スリーブが生分解性の天然ポリマーまたは生分解性の合成ポリマーから作製される(22)記載の方法。
(26)スリーブがI型コラーゲンから作製される(22)記載の方法。
(27)スリーブがフィブリンを含む(22)記載の方法。
(28)スリーブがキトサンを含む(22)記載の方法。
(29)スリーブが生分解性物質を含む(22)記載の方法。
(30)スリーブが非生分解性物質を含む(22)記載の方法。
(31)飽和、分散および固定化からなる群より選ばれる技術を用いて薬剤をスリーブ材料と組み合わせる(22)記載の方法。
(32)薬剤溶出スリーブをアクセス部位に固定するために使用する縫合糸が抗増殖薬で被覆されている、(23)に記載の方法。
(33)血管透析血管アクセス部位の機能不全を防止または遅延させるための薬剤局所投与用の装置。
(34)薬剤と併存して形成され、らせん形態に形成されたコラーゲンマトリックス材料を含む(33)記載の装置。
(35)噛み合わせ構造を有する請求項34記載の装置。
(36)1以上の抗増殖薬と併存する血管移植片を含む装置。
予め作製されたコラーゲンマトリックスを種々の抗増殖薬溶液中に完全に飽和されるまで置いた。抗増殖薬は、コラゲナーゼおよびエラスターゼ酵素を阻害することなく平滑筋細胞および線維芽細胞を阻害することのできるより活性な化合物を代表するように選んだ。(コラゲナーゼおよびエラスターゼは酵素的にコラーゲン蓄積−狭窄の一つの原因−を阻害する)。コラーゲンマトリックスは、これらの化合物で濃度25 μg/mlにて飽和させ、凍結乾燥し、0.066Mリン酸緩衝液(pH 7.4)で37℃にて24時間洗滌し、約5 μg/cm2の化合物密度を有するディスク形態に切断した。洗滌後、直径15mmの滅菌ディスクを24ウェル培養皿に入れ、細胞を5000/cm2の密度で播種した。5日後、細胞数を測定し、小分けした培地で酵素活性を発色基質加水分解及び分光測光法により評価した。これらのデータを表1に示した。
次のin vitro研究において、種々の型のマトリックスのラパマイシン結合能を調べた。予め作製された(BioMend, Sulzer Calcitek, IncまたはBiopatch,Ethicon Inc, コラーゲン-アルギン酸塩を含む)ラパマイシンを含むコラーゲンマトリックスをラパマイシン初期濃度250 μg/mlで実施例1に記載したように調製した。予め作製されたキトサン(Almin, C. Chunlin, H., Julinag, Bら、“Antibiotic loaded chitosann bar. In vitro , invivo study of a possible treatment for osteomyelitis”, Clin Orthp pp. 239-247 (1999年9月)に記載された方法を用いた)およびフィブリンマトリックス(実施例5に記載した技術を用いた)を250 μg/mlラパマイシンのDMSO溶液に入れて完全に飽和させた。溶媒を蒸発させた後、薬剤を含むマトリックスを0.066Mリン酸緩衝液(pH 7.4)で37℃にて24時間洗滌した。
マトリックスの容量を比較するため、同じ厚さの1.88cm2マトリックス表面に装荷させた蛍光ラパマイシン誘導体を使用した。0.14M NaCl溶液でインキュベーションした後、残存ラパマイシンをジメチルスルホキシド(DMSO)で抽出し、蛍光分光法を用いて収量を測定した。これらのデータを表2に示す。
リポソームは薬剤デリバリー系の1形態を代表するものであり、生物学的に活性な物質の制御放出を提供する。リポソームは特に水溶性薬剤のための医薬製剤に使用される。ラパマイシンは典型的な例である。リポソーム封じ込めは投与した薬剤の薬理動態および組織分布に対してかなりの効果を有することが示されている。テストした処方には、グリセリルジラウレート(Sigma Chemicals, St Louis, MO)、コレステロール(Sigma Chemicals, St Louis, MO)およびポリオキシレン-10-ステアリル(Sigma Chemicals, St Louis, MO)質量比56:12:32から構成される非イオン性リポソーム製剤(処方1)またはイソプロピルミリステート(Sigma Chemicals, St Louis, MO)およびミネラル油(Sigma Chemicals, St Louis, MO)を含む非イオン性40%水性アルコール水中油リポソーム乳濁液(処方2)が含まれる。ラパマイシンは各処方物中に、ジメチルスルホキシドまたはイソプロパノール中濃度250 μg/mlにて取り込まれており、形成されたリポソームを予め作製されたコラーゲンシートの表面に塗布してラパマイシンを最大表面濃度にした。サンプルを0.066Mのリン酸緩衝液(pH 7.4)で37℃にて24時間洗滌した。マトリックスの容量を比較するため、1.88cm2マトリックス表面に装荷させた蛍光ラパマイシン誘導体を使用した。0.14M NaCl溶液でインキュベーションした後、残存ラパマイシンを有するマトリックスをジメチルスルホキシド(DMSO)で抽出し、蛍光収量を測定した。
ざらつきのある、表面中性化、ラミネートコラーゲンフィルムを調製するために不溶性繊維状コラーゲン等張懸濁液を取得した。濃度5〜18%(好ましくは12%)の冷却した3リットルのコラーゲン懸濁液を一晩0.3-0.6M酢酸(好ましくは0.52M)中4℃にて膨潤させた。膨潤した懸濁液を3リットルの破砕した氷で10-20分間(好ましくは12分間)ブレンダー中で分散させ、その後Ultra-Turrax(Alfa、Sweden)中で30分間ホモゲナイズした。得られたスラリーをフィルターホルダー(Millipore)に設置した孔サイズが250 μmから20 μmへ減少する一連のフィルター(Cellector, Bellco, UK)でろ過した。0.04-0.09mbar(好ましくは0.06mbar)にて脱気後、スラリーを2リットルの冷却0.1-0.05M NaOHと混合し、最終pHを7.4±0.3に調製した。中和懸濁液はマトリックス形成前4−6℃にて数時間だけ保存することができる。この中和懸濁液はラパマイシン含有マトリックスの飽和形態または分散形態調製の基礎として役立つ。中和スラリーは室温にて平らな疎水性表面上で直接3mm厚の湿潤フィルムとして成型することができる。およそ60-70 μm厚の乾燥フィルムが形成される。3〜5mlのスラリーで10cm2の領域を覆う。そのような表面の上にいくつかの層が形成され得る。これらの層はコラーゲンフィルムをラパマイシン、タキソールの溶液またはこれらの組合せ中に浸漬することによる抗増殖作用因子の飽和形態を調製するための基礎として機能する。中和スラリーおよびラパマイシンまたは他の作用因子を懸濁液中で同時に組み合わせることは、活性成分分散形態フィルムの調製のために利用することができる。
一般に、抗増殖作用因子を装荷されたフィブリンマトリックスに基づく装置を作製するために、水性フィブリノーゲンおよびトロンビン溶液を以下に記載したように調製する。市販のフィブリノーゲンはシグマ、米国赤十字のような業者から入手することができ、また、よく知られた技術により血漿から調製することができる。あるいは、組換え法によって調製されたフィブリノーゲンは使用に適している。市販の活性トロンビンはシグマまたはジョンソン&ジョンソンからトロンビン、局所USP、トロンボーゲンとして入手できる。マトリックスを調製するために使用するフィブリノーゲン及びトロンビン溶液を作製するために、必要な構成成分を測り、質量を計り、約900mlの脱イオン水に溶解する。表4および5は、マトリックスを予備作製するためのフィブリノーゲンおよびトロンビン溶液を調製するために使用する好ましい組成をそれぞれ開示する。
表4中のグリセロールは可塑剤として使用している。他の可塑剤であっても本発明に適しているであろう。TrisバッファーはpH調製のために使用する。Trisの代わりに適切なものとしては、HEPES、トリシンおよびpKaが6.8〜8.3の他のバッファーが含まれる。Triton-Xは非イオン性界面活性剤であり安定化剤であり、他の界面活性剤および安定化剤で置き換えることができる。カプリル酸は、変性からの保護を与える他の作用因子、例えばアルギン酸、で置換することができる。
表5において、アルブミンはトロンビンの安定化剤である。トロンビンはフィブリンマトリックス形成の速度を制御する。第XIII因子の存在は好ましいが、必要ではない。第XIII因子は、フィブリンを共有結合的に架橋し、マトリックスをより安定にする。カルシウムイオンはトロンビンの活性化に必要である。トログリトゾン(Troglitozone)(三共、日本)はチアゾリジオン誘導体であり、血管壁におけるコラーゲン蓄積を減少させる。(Yao L、Mizushige K, Murakami Kら、Troglitozone decreases collagen accumulation in prediabetic stage of a type II diabetic rat mode (トロリトゾンはII型糖尿病ラットモデルの前糖尿病段階におけるコラーゲン蓄積を減少させる)、Heart 2000:84:209-210)。
この乾燥表面に乾燥固体ラパマイシンを添加してフィルム1cm2あたり100から500 gの密度とする。薬剤が2つのフィブリン層の間にサンドウィッチにされるようにこの表面にフィブリンマトリックスの第2の層を形成する。
本発明の一つの態様において、抗狭窄効果を増強するために、ラパマイシンまたはタキソールのような抗増殖作用因子および/または抗狭窄作用因子、ラパマイシンまたはタクロリムスのような抗拒絶薬、抗炎症薬および/またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを添加しても良い。これらの固体物質は上述のフィブリン-ラパマイシンサンドウィッチ複合体を補うために添加されるであろう。
抗増殖薬に対するキトサンマトリックスの結合能を増大させるため、繊維の架橋を利用する。濃度10%から25%(好ましくは12%)の冷却した50mlのキトサン懸濁液を5〜25mlのアクリル酸クロルアンヒドリドと30分間緩やかにゆっくりと混合してこのポリマーをアセチル化した。この時間後、250 μg/mlのラパマイシンのDMSO溶液を添加し、激しく混合し、自己架橋および結合ラパマイシン形成のためにキトサンマトリックス表面へ注いだ。キトサンの微小多孔性構造のために、このアプローチによりマトリックスの結合容量を15%から45%へ増加させることができる。
飽和させる技術とは別に、3つの異なる方法(分散、固定化、および固定化-分散)によりラパマイシンをコラーゲンマトリックスに取り込んだ。
分散技術:
水不溶性コラーゲンの水性スラリーを、エラスチン・プロダクト社(Elastin Product)(Owensville、MO)から入手した非架橋、乾燥、高純度、凍結乾燥仔ウシ皮膚コラーゲンを用いて調製した。このコラーゲンおよび可溶化バッファーを2〜8℃の温度、好ましくは4℃の温度に冷却し、激しく撹拌して10〜21%(好ましくは12%)のコラーゲンタンパク質を含むコラーゲンスラリーを調製する。このようなスラリーは9%の可塑剤、グリセロール、15%の250 μg/mlのラパマイシンDMSO溶液および水を含む。この溶液は50,000cps(50Pa・s)の粘度を有していた。ラパマイシンと混合後、直ちに8%グルタルアルデヒドをスラリーに添加する(スラリー1リットルあたり100-350ml)。水性スラリーは均一にし、脱気しなければならず、pHは6.0-7.1に調製する。溶液を定常的に激しく混合し、ポンプで非固着性表面に分散させおよそ2mm厚のフィルムを形成させる。全ての手順は4℃の温度にて行う。次にフィルムを45℃付近の温度にて15Torr(2kPa)の圧力で残存湿分が総質量の約10%未満になるまで約3〜7時間乾燥させる。薬剤溶液塗布および乾燥工程をさらに3回繰り返す。
Elastin Product社の同じコラーゲン調製物を使用する。一体積の12%コラーゲンを冷却し、抗増殖薬のエステル化によりラパマイシンと共役させる。エステル化は0.9M N-ヒドロキシスクシンイミド(Pierce Biochemical, Rockfold, IL)により、0.9M N-ジシクロヘキシロカルボジイミド(Pierce Biochemical, Rockfold, IL)の存在下で2〜4℃にて2日間行う。結合物は、撹拌コラーゲン懸濁液の表面下、反応のpHを7.0〜8.5(好ましくは7.8)に維持して、DMSO中、ラパマイシンの活性N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを滴定することによって調製する。乾燥後、結合ラパマイシンを有するフィルムを0.02M炭酸水素ナトリウムを含む0.15M NaClで洗滌する。HPLCによりマトリックス中に遊離のラパマイシンがないことが明らかにされる。ラパマイシンエステルはアミノ酸残基のアミノ基またはヒドロキシル基と反応してコラーゲンと共有結合架橋を形成する。そのような固定化の後、ラパマイシンはマトリックスのin vivoまたはin vitro分解−腐蝕の結果として放出される。Nakanoらはアカゲザルにおいて、6ヶ月間の自然代謝過程によるコラーゲン(SM-10500)分解および再吸収について述べている(参考文献:Nakano M, Nakayama Y, Kohda Aら:Acute subcutaneous toxicity of SM-10500 in rats(ラットにおけるSM-10500の急性皮下毒性)、Kiso to Rinsho (Clinical Report) 1995; 29:1675-1699)。
分散形態と結合形態の組合せも調製する。これらのすべての形態においてラパマイシンの含量は5.0 μg/cm2である。サンプルをウェルに入れ血清を含む1mlの溶出培地を入れる。1時間毎に少量を採取する。
ラパマイシンの含量はFerronらの方法(Ferron GM, Conway WDとJusko WJ., Lipohilic benzamide and anilide derivatives as high-performance liquid chromatography internal standard: application to sirolimus (rapamycin) determination [高性能液体クロマトグラフィーの内部標準としての疎水性ベンザミド及びアニリド:シロリムス(ラパマイシン)測定への応用]、J Chromatogr. B. Biomed Sci. Appl. 1997;Dec703:243-251)に従って測定する。これらの測定はバッチアッセイを用いて行い、従って0ml/分の流速における放出を表す。結果は表6に示し、図14に図示される(抗増殖薬の濃度は μg/mlで表してある)。
ラパマイシンとコラーゲンの組合せを評価する際の最も重要なパラメータは平滑筋細胞(SMC)増殖阻害である。このパラメータを評価するため、SMCを細胞密度5000細胞/cm2で対照培養組織表面および試験マトリックス表面上へ播種する(表7)。細胞増殖曲線を図15に示す。
アクチノマイシンDは薬剤マトリックスから迅速に溶出し、短時間の間だけ細胞増殖を抑制する。培地の交換により可溶性アクチノマイシンは除去され、数回の洗滌後、培地またはマトリックス中には抗生物質は存在しない。その結果、細胞は通常通り増殖を開始する。ラパマイシンはゆっくり漸次的に放出されるので、細胞増殖抑制は観察期間を通して持続した。
抗増殖作用因子(単独または組合せ)と組合せた2種の異なる型のマトリックス、コラーゲンおよびフィブリン、をビタミンKと共に種々の割合で細胞培養培地に添加する。細胞を同じ密度で播種し、第5日に生存細胞数をアラバマブルーアッセイによって測定する。データを表8に示す。
マトリックス内で組み合わせた種々の構成成分の抗増殖効果は相乗効果を示し得る。分散ラパマイシン、可溶性および固定化ヘパリンの組合せを使用する。ヘパリンの固定化のため、5mlの冷却したヘパリン溶液(濃度1mg/ml〜10mg/ml、好ましくは5mg/ml)を5〜20ml(好ましくは11.4ml)のアクリル酸クロルアンヒドリドとおよそ1分あたり1μl(好ましくは分あたり2.5 μl)の速度で混合する。添加後、混合物を温度4〜8℃にて30分間撹拌する。ヘパリン化コラーゲンをリン酸緩衝生理食塩水pH7.4で充分に洗滌する。エオジンAを用いた比色アッセイを用いてマトリックス上に固定されたヘパリンの濃度を決定する。この方法を用いて、0.01mg/cm2〜0.1mg/cm2がマトリックスに共有結合される。
ラパマイシン(または他の抗増殖作用因子)と組み合わせたデキサメタゾンの局所的徐放性デリバリーを用いて狭窄及び炎症反応を同時に阻止することができる。20%(質量/質量)コラーゲンスラリーを調製し、これに2%(質量/質量)デキサメタゾン懸濁液を添加する。この混合物をプラスチックフィルム上にスプレーしてフィルムを形成させる。このフィルムの最終厚は1.92から2.14mmまで変動した(平均2mm)。このシートは柔軟で機械的に安定である。マトリックス(コラーゲン+ラパマイシン)からのデキサメタゾン溶出のキネティクスをin vitro系で解析した。直径15mmのシートをウェル内に入れ、2.5mlのリン酸バッファー溶液に浸漬した。1から7日間にわたるいくつかの時点で、溶出バッファーの一部中のデキサメタゾン濃度を分光測光法によって測定した。シート形成工程、乾燥保存工程および溶出工程におけるデキサメタゾンの化学的安定性をHPLCによって確認した。デキサメタゾンの累積的in vitro溶出を表9に示す。
50%を越えるデキサメタゾン溶出が最初の3日間に起こり、6日後には溶出曲線は横ばい状態になる。デキサメタゾンは重篤な炎症応答を防止することができ、この効果はこの期間内に最大となりラパマイシンと相乗的に働き再狭窄を低下させることができる。デキサメタゾン溶出ステントと対照的に、血管周辺デリバリーは内皮細胞再生を阻害せず、線維芽細胞および平滑筋細胞に直接作用する。
マクロ多孔性およびミクロ多孔性の組合せは本装置の容量を増加させ得る。コラーゲンおよびフィブリンマトリックスを混合してそのような組合せを得た。加えて、コラーゲンの優れた機械的特性はフィブリンの安定性を改善した。フィブリン-ラパマイシン装荷マトリックスを調製するために(150μg/cm2のラパマイシン密度)、表4及び5に示した組成物を使用した。フィブリンの第1の乾燥層形成後、コラーゲン、ラパマイシンおよびヘパリンの第2の層を実施例4に記載したように形成させた(ラパマイシン密度128μg/cm2、ヘパリン密度5000U/cm2)。医薬を装荷したコラーゲンフィブリンシース(厚さ2mm)を管状構造物として形成し、高濃度の(25%)グルタルアルデヒドを1分間用いて外部架橋した。乾燥後、図4に示したらせん形態スリーブを調製した。このスリーブを10回平面状にしたが、らせん形態は各場合に回復した。最終スリーブのラパマイシン容量は143μg/cm2であった。in vitroヘパリン溶出は7日間継続した。
SMC増殖を阻害するための効果的なヘパリン濃度は100u/mlの範囲であることが知られている。本実施例において、ヘパリンは少なくとも4日間SMC増殖を有意に阻害することができる。加えて、スリーブからのヘパリンの拡散はシャントの内表面における血栓発生および血管壁損傷を長期にわたって防止することができる。なお、可溶性ヘパリンは、マトリックスの機械的特性を変化させることなく20,000単位/cm2まで増加させることができる。従って、抗平滑筋細胞増殖効果および抗血栓効果を長期間作用させることができる。
ヒト平滑筋細胞および内皮細胞(Clonetics、USA)(100,000細胞)を24ウェルプレートに一晩播種した。どちらの型の細胞もOPTI-MEM(Gibco, Long Island NY)および5%ウシ胎児血清中で37℃にて5%CO2および95%大気中で増殖及び維持した。細胞をある濃度範囲(10〜100nM)のラパマイシン、パクリタキセル(0.1〜10mM)およびタクロリムス(10〜100nM)に曝露した。それぞれの型の細胞を24時間増殖させ、最後の4時間は[3H]-チミジン存在下で増殖させた。細胞の増殖は新たなDNA合成として3H-チミジン取り込みアッセイを用いて定量した。72時間の培養後、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗滌し、1mlのメタノールをそれぞれのウェルに添加し、プレートを4℃にて60分間維持し、次に細胞を冷PBSで一度洗滌し、500μlの0.2m NaOHを各ウェルに添加し、プレートを4℃にて30分間維持した。各ウェルの内容物をシンチレーションバイアルに移し、液体シンチレーションを添加して、液体シンチレーション計測器を用いて放射活性を定量し、結果を1分あたりの計測数として表した。
結果を表11および表12に示した。それぞれ、図16および17に対応する。ラパマイシンおよびパクリタキセルはヒト平滑筋細胞および内皮細胞の増殖(新たなDNA合成)のいずれも阻害する。タクロリムスはヒト平滑筋細胞の新たなDNA合成を優先的に阻害し、内皮細胞にはあまり作用しないようである。この異なる効果は、タクロリムスを平滑筋細胞増殖阻害に使用する場合には、極めて重要となるであろうし、有益に利用できるであろう。
原理的研究の証明をブタモデルを用いて行った。全部で6匹を研究した。2匹は対照として用い、4匹を処置した。6mm PTFE血管移植片を一方の側の頸動脈と反対側の頸静脈の間に吻合させた。これにより、ヒトの血液透析アクセスループと構築上類似した動脈-静脈(AV)ループが形成された。ラパマイシンの分かっている用量(およそ500μg/cm2)を併存させたコラーゲンスリーブを治療群の静脈吻合部の直ぐ近くのPTFE血管移植片の遠位末端付近に配置した。
30日後、脈管および移植片の開存性を明らかにするために血管造影を行った。動物を麻酔し、関連する素片を切開した。ラパマイシンの細胞周期進行に対する阻害効果はサイクリン阻害因子の誘導によるものと考えられている。従って、p21の発現はラパマイシン処置動物から得られた組織において増加するであろうが、対照動物からの組織ではそうでないであろう。言い換えれば、p21の存在は、観察された効果がラパマイシンに帰属するものであることの確認となる。処置動物および未処置動物から組織を採取し、RNAを調製し、cDNAに逆転写し、これをハウスキーピング遺伝子、βアクチンおよびp21に関してPCRにより増幅した。
どちらの対照動物も静脈吻合部において重篤な新生内膜過形成によって生じた管腔狭小化を起こしていた(図18(A)および19(A))。処置した全ての4匹の動物は静脈および移植片の顕著に高い管腔開存性を示し、新生内膜過形成はごく僅かまたは存在しなかった(図18(B)および19(B))。p21 mRNA発現はラパマイシン処置動物(図20)から得られた吻合周辺部の静脈組織に観察されたが対照動物からの組織には見られなかった。このことは、スリーブマトリックスに含まれるラパマイシンは新生内膜過形成(血管増殖性応答の発現)の低減/事実上の消滅の原因であり、ラパマイシンによって誘導された細胞増殖阻害を通して媒介される効果であることを示す。
Claims (21)
- 抗増殖効果量の抗増殖作用因子を含む、血管構造物における血管増殖性疾病の予防または治療のための血管外局所投与用医薬組成物。
- 作用因子がラパマイシンを含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 抗増殖作用因子が血管周囲に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 血管外局所投与が、移植可能な、抗増殖作用因子溶出性、血管周囲血管スリーブによって達成され、前記スリーブが前記作用因子を吸収したマトリックス材料を含むことを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- スリーブが実質的に血管周囲に配置される、請求項4記載の医薬組成物。
- マトリックス材料がコラーゲンを含む、請求項4記載の医薬組成物。
- 血管構造物の外側に接触させて配置するために適合させた移植可能な、抗増殖作用因子投与用血管周囲スリーブであって、
a)柔軟な、円筒状の、生体吸収性の作用因子−溶出マトリックス材料を含み、実質的に前記材料の中を通る血管サイズの管腔を有し、
b)前記マトリックス材料中に抗増殖作用因子が分散されている、
前記スリーブ。 - 更に、マトリクス材料の外側付近に前記マトリックス材料を取り囲むように配置された支持手段を含む、請求項7記載のスリーブ。
- 抗増殖作用因子の抗増殖効果量を含む、血管透析アクセス部位における血管増殖性疾病を治療するための、血管透析アクセス部位への血管外局所的投与用医薬組成物。
- 抗増殖作用因子の抗増殖効果量を含む、血管構造物における血管増殖性応答を抑制するための、血管構造物への血管外局所的投与用医薬組成物。
- 抗平滑筋細胞(SMC)作用因子の抗SMC効果量を含む、血管構造物におけるSMC過増殖を治療するための、血管構造物への血管外局所的投与用医薬組成物。
- 血管構造物が血管透析アクセス部位である、請求項10記載の医薬組成物。
- 血管構造物が血管移植片である、請求項10記載の医薬組成物。
- 血管構造物が移植片吻合部位である、請求項10記載の医薬組成物。
- 血管構造物が静脈である、請求項10記載の医薬組成物。
- 血管構造物が静脈導管または吻合部位である、請求項10記載の医薬組成物。
- 血管増殖性応答またはSMC過増殖を防止、抑制または治療する作用因子を含む、血管透析アクセス部位の機能不全を防止または遅延させるための、血管外局所投与用医薬組成物。
- 作用因子の血管外局所投与が、アクセス部位に接触して配置された薬剤溶出スリーブからの薬剤デリバリーによって達成される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 過増殖性血管疾病の防止、抑制または治療に使用される作用因子が、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、他のタキサン、タクロリムス、タクロリムス類似体、アクチノマイシンD、デキサメタゾン、ステロイド、分画ヘパリン、未分画ヘパリン、メタロプロテイナーゼ阻害因子、フラボペリドール、ヒト自家性、他家性の血管、骨髄細胞、他の細胞、幹細胞、遺伝的に改変されたヒト細胞、IIBIIIAアンタゴニスト、および抗生物質からなる群より選ばれる、請求項17記載の医薬組成物。
- スリーブがI型コラーゲンから作製される請求項18記載の医薬組成物。
- スリーブが生分解性物質を含む請求項18記載の医薬組成物。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015508403A (ja) * | 2012-01-09 | 2015-03-19 | インノコール テクノロジーズ リミテッド | 変性コラーゲン |
JP2018020104A (ja) * | 2010-01-27 | 2018-02-08 | バスキュラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 吻合の部位における狭窄の予防のための装置および方法 |
JP2018505022A (ja) * | 2015-01-26 | 2018-02-22 | マーケイター メドシステムズ, インコーポレイテッド | 脈管炎症を阻害するための方法およびシステム |
Families Citing this family (177)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8795242B2 (en) * | 1994-05-13 | 2014-08-05 | Kensey Nash Corporation | Resorbable polymeric device for localized drug delivery |
US8697108B2 (en) * | 1994-05-13 | 2014-04-15 | Kensey Nash Corporation | Method for making a porous polymeric material |
US7963997B2 (en) * | 2002-07-19 | 2011-06-21 | Kensey Nash Corporation | Device for regeneration of articular cartilage and other tissue |
CA2255891C (en) * | 1996-05-24 | 2007-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
US7959664B2 (en) * | 1996-12-26 | 2011-06-14 | Medinol, Ltd. | Flat process of drug coating for stents |
US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
US7399480B2 (en) * | 1997-09-26 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices |
US8057816B2 (en) * | 1997-09-26 | 2011-11-15 | Abbott Laboratories | Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices |
US8257726B2 (en) * | 1997-09-26 | 2012-09-04 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices |
US20020099438A1 (en) | 1998-04-15 | 2002-07-25 | Furst Joseph G. | Irradiated stent coating |
US20030040790A1 (en) * | 1998-04-15 | 2003-02-27 | Furst Joseph G. | Stent coating |
US8070796B2 (en) | 1998-07-27 | 2011-12-06 | Icon Interventional Systems, Inc. | Thrombosis inhibiting graft |
US7967855B2 (en) * | 1998-07-27 | 2011-06-28 | Icon Interventional Systems, Inc. | Coated medical device |
US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
JP5100951B2 (ja) † | 2000-09-29 | 2012-12-19 | コーディス・コーポレイション | 被覆医用器具 |
US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
US20050084514A1 (en) * | 2000-11-06 | 2005-04-21 | Afmedica, Inc. | Combination drug therapy for reducing scar tissue formation |
US6534693B2 (en) * | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
US7700819B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-04-20 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
US7763769B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-07-27 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
US6808518B2 (en) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Ethicon, Inc. | Methods and devices for treating diseased blood vessels |
US8740973B2 (en) * | 2001-10-26 | 2014-06-03 | Icon Medical Corp. | Polymer biodegradable medical device |
US20030163144A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-08-28 | Weadock Kevin S. | Sponge for creating an anastomosis between vessels |
JP4265888B2 (ja) * | 2002-06-12 | 2009-05-20 | 株式会社リコー | 画像形成装置 |
US7361368B2 (en) * | 2002-06-28 | 2008-04-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Device and method for combining a treatment agent and a gel |
CA2495081A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Polycord, Inc. | Polymerized and modified rapamycins and their use in coating medical prostheses |
US20040098043A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-05-20 | Trout Hugh H. | Delivery apparatus for use during a surgical procedure and method of using the same |
US8016881B2 (en) * | 2002-07-31 | 2011-09-13 | Icon Interventional Systems, Inc. | Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures |
US20050163821A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means |
US7438925B2 (en) * | 2002-08-26 | 2008-10-21 | Biovention Holdings Ltd. | Drug eluting coatings for medical implants |
CA2497640C (en) * | 2002-09-06 | 2012-02-07 | Abbott Laboratories | Medical device having hydration inhibitor |
PT1539157E (pt) | 2002-09-18 | 2013-10-04 | Univ Pennsylvania | Rapamicina para utilização na inibição ou prevenção de neovascularização coroidal |
CA2497349C (en) * | 2002-09-26 | 2008-07-08 | Angiotech International Ag | Perivascular wraps |
AU2002953440A0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-09 | Unisearch Limited | A method of treating a stiffened vessel |
US20040234649A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-11-25 | Broin And Associates, Inc. | Method for producing ethanol using raw starch |
US20050233030A1 (en) | 2004-03-10 | 2005-10-20 | Broin And Associates, Inc. | Methods and systems for producing ethanol using raw starch and fractionation |
EP1460088A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
US8383158B2 (en) * | 2003-04-15 | 2013-02-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods and compositions to treat myocardial conditions |
US8821473B2 (en) | 2003-04-15 | 2014-09-02 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods and compositions to treat myocardial conditions |
AU2004249233A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Vascular Therapies Llc | Medical devices and methods for regulating the tissue response to vascular closure devices |
EP1682196A2 (en) * | 2003-11-10 | 2006-07-26 | Angiotech International Ag | Medical implants and anti-scarring agents |
US7553326B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-06-30 | Sweet Richard M | Method and apparatus for preventing dialysis graft intimal hyperplasia |
US7211108B2 (en) * | 2004-01-23 | 2007-05-01 | Icon Medical Corp. | Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings |
US20050239181A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-27 | Broin And Associates, Inc. | Continuous process for producing ethanol using raw starch |
CA2559747C (en) * | 2004-03-19 | 2013-12-31 | Abbott Laboratories | Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis |
US20070027523A1 (en) * | 2004-03-19 | 2007-02-01 | Toner John L | Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon |
US8431145B2 (en) * | 2004-03-19 | 2013-04-30 | Abbott Laboratories | Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis |
US20100030183A1 (en) * | 2004-03-19 | 2010-02-04 | Toner John L | Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon |
US7857767B2 (en) * | 2004-04-19 | 2010-12-28 | Invention Science Fund I, Llc | Lumen-traveling device |
KR100596218B1 (ko) * | 2004-06-10 | 2006-07-03 | (주)액세스 플러스 | 약물이 표면처리된 혈액투석환자의 동정맥 연결용 튜브 |
US20060009839A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Scimed Life Systems, Inc. | Composite vascular graft including bioactive agent coating and biodegradable sheath |
US8236338B2 (en) | 2004-07-13 | 2012-08-07 | The University Of Tennessee Research Foundation | Adhesive composition for carrying therapeutic agents as delivery vehicle on coatings applied to vascular grafts |
US11207457B2 (en) | 2004-08-27 | 2021-12-28 | Edwards Lifesciences Corporation | Device and method for establishing an artificial arterio-venous fistula |
EP1791496B1 (en) | 2004-08-31 | 2019-07-31 | C.R. Bard, Inc. | Self-sealing ptfe graft with kink resistance |
US20060106406A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-05-18 | Judah Weinberger | Methods and devices for extravascular intervention |
US20060069426A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Weinberger Judah Z | Methods and devices for extravascular intervention |
US20060135966A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-06-22 | Laurent Schaller | Catheter-based tissue remodeling devices and methods |
US7993738B2 (en) * | 2004-11-30 | 2011-08-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Modified porous materials and method of forming the same |
WO2006062909A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Pervasis Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for enhancing vascular access |
CN103055350B (zh) * | 2004-12-08 | 2014-12-10 | 夏尔再生医学公司 | 含细胞的可流动组合物的最小侵入性给药的材料和方法 |
EP1848431B1 (en) | 2005-02-09 | 2016-02-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
EP1858440B1 (en) * | 2005-03-03 | 2024-04-24 | MiRus LLC | Improved metal alloys for medical device |
US9107899B2 (en) | 2005-03-03 | 2015-08-18 | Icon Medical Corporation | Metal alloys for medical devices |
US20060264914A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-11-23 | Icon Medical Corp. | Metal alloys for medical devices |
US20060201601A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Icon Interventional Systems, Inc. | Flexible markers |
US7540995B2 (en) | 2005-03-03 | 2009-06-02 | Icon Medical Corp. | Process for forming an improved metal alloy stent |
US8323333B2 (en) * | 2005-03-03 | 2012-12-04 | Icon Medical Corp. | Fragile structure protective coating |
WO2006110197A2 (en) * | 2005-03-03 | 2006-10-19 | Icon Medical Corp. | Polymer biodegradable medical device |
EP1877004A4 (en) * | 2005-03-23 | 2012-01-25 | Abbott Lab | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF RAPAMYCIN ANALOGUES WITH MEDICAL DEVICES FOR LONG-TERM EFFECT |
US20080125745A1 (en) | 2005-04-19 | 2008-05-29 | Shubhayu Basu | Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage |
US8828433B2 (en) * | 2005-04-19 | 2014-09-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings |
US9539410B2 (en) | 2005-04-19 | 2017-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage |
CA2605080A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Materials and methods for altering an immune response to exogenous and endogenous immunogens, including syngeneic and non-syngeneic cells, tissues or organs |
US8333777B2 (en) * | 2005-04-22 | 2012-12-18 | Benvenue Medical, Inc. | Catheter-based tissue remodeling devices and methods |
WO2006119386A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Broin And Associates, Inc. | Methods and systems for producing ethanol using raw starch and fractionation |
US8002738B2 (en) * | 2005-05-17 | 2011-08-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Self-adhering lesion formation apparatus and methods |
CA2611119A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | C.R. Bard Inc. | Grafts and stents having inorganic bio-compatible calcium salt |
ES2625807T3 (es) | 2005-06-17 | 2017-07-20 | C.R. Bard, Inc. | Injerto vascular con resistencia al retorcimiento tras la sujeción |
SG161258A1 (en) * | 2005-06-21 | 2010-05-27 | Pervasis Therapeutics Inc | Methods and compositions for enhancing vascular access |
WO2007030512A2 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | C. R. Bard, Inc. | Graft implant containing drug crystals |
US7219021B2 (en) * | 2005-09-13 | 2007-05-15 | Honeywell International Inc. | Multiple wireless sensors for dialysis application |
US7919289B2 (en) | 2005-10-10 | 2011-04-05 | Poet Research, Inc. | Methods and systems for producing ethanol using raw starch and selecting plant material |
WO2007046935A2 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices |
JP5280852B2 (ja) | 2005-11-09 | 2013-09-04 | シー・アール・バード・インコーポレーテッド | 放射線不透過性マーカーを有する移植片及びステント植皮 |
EP1948079A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-07-30 | Access Plus Co., Ltd. | A tube for connecting marteriovenous and interposition for medical operation |
US20100204783A1 (en) * | 2005-12-06 | 2010-08-12 | Helen Marie Nugent | Methods and compositions for enhancing vascular access |
BRPI0600275A (pt) * | 2006-01-03 | 2007-10-02 | Brz Biotecnologia Ltda | prótese coronária liberadora de composição medicamentosa para prevenção e tratamento da reestenose e processo de fabricação |
WO2007092620A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US8828077B2 (en) * | 2006-03-15 | 2014-09-09 | Medinol Ltd. | Flat process of preparing drug eluting stents |
ES2563288T3 (es) | 2006-03-23 | 2016-03-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular |
US8551155B2 (en) * | 2006-06-16 | 2013-10-08 | The Invention Science Fund I, Llc | Stent customization system and method |
US20080172073A1 (en) * | 2006-06-16 | 2008-07-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Active blood vessel sleeve |
US8095382B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for specifying a blood vessel sleeve |
US8478437B2 (en) | 2006-06-16 | 2013-07-02 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for making a blood vessel sleeve |
US20080133040A1 (en) * | 2006-06-16 | 2008-06-05 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for specifying a blood vessel sleeve |
US8163003B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-04-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Active blood vessel sleeve methods and systems |
US20090024152A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Custom-fitted blood vessel sleeve |
US8550344B2 (en) * | 2006-06-16 | 2013-10-08 | The Invention Science Fund I, Llc | Specialty stents with flow control features or the like |
US8147537B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-04-03 | The Invention Science Fund I, Llc | Rapid-prototyped custom-fitted blood vessel sleeve |
US7818084B2 (en) * | 2006-06-16 | 2010-10-19 | The Invention Science Fund, I, LLC | Methods and systems for making a blood vessel sleeve |
US7722665B2 (en) * | 2006-07-07 | 2010-05-25 | Graft Technologies, Inc. | System and method for providing a graft in a vascular environment |
WO2008008291A2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Icon Medical Corp. | Stent |
US20080039362A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Afmedica, Inc. | Combination drug therapy for reducing scar tissue formation |
US20080077070A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-03-27 | Kopia Gregory A | Arteriovenous shunt |
US9242005B1 (en) | 2006-08-21 | 2016-01-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments |
US20080085293A1 (en) * | 2006-08-22 | 2008-04-10 | Jenchen Yang | Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor |
JP5301995B2 (ja) * | 2006-08-29 | 2013-09-25 | 富士フイルム株式会社 | 難水溶性化合物封入親水性マトリックスおよびその製法 |
US9198749B2 (en) | 2006-10-12 | 2015-12-01 | C. R. Bard, Inc. | Vascular grafts with multiple channels and methods for making |
CN101583367B (zh) * | 2006-11-07 | 2013-05-01 | 夏尔再生医学公司 | 用于治疗和控制血管生成介导的疾病的材料和方法 |
US8741326B2 (en) * | 2006-11-17 | 2014-06-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture |
US9005672B2 (en) | 2006-11-17 | 2015-04-14 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods of modifying myocardial infarction expansion |
US8192760B2 (en) | 2006-12-04 | 2012-06-05 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods and compositions for treating tissue using silk proteins |
US8177798B2 (en) | 2006-12-05 | 2012-05-15 | Tyco Healthcare Group Lp | Adhesive coated stent and insertion instrument |
WO2008156705A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Pervasis Therapeutics, Inc. | Methods and devices for minimally-invasive delivery of cell-containing flowable compositions |
US10004507B2 (en) | 2007-06-18 | 2018-06-26 | Asfora Ip, Llc | Vascular anastomosis device and method |
US8361092B1 (en) | 2007-06-18 | 2013-01-29 | Wilson T. Asfora | Vascular anastomosis device and method |
US9504469B2 (en) | 2007-06-18 | 2016-11-29 | Asfora Ip, Llc | Vascular anastomosis device and method |
US8721711B2 (en) * | 2007-06-20 | 2014-05-13 | Oregon Health & Science University | Graft having microporous membrane for uniform fluid infusion |
WO2009073782A2 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Ams Research Corporation | Apparatus and methods for treatment of pathologic proliferative conditions of uterine tissue |
US8808255B2 (en) * | 2007-12-14 | 2014-08-19 | Oregon Health & Science University | Drug delivery cuff |
AU2009214629A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Eric T. Choi | BMP-7 for use in treating vascular sclerosis |
WO2009124815A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-10-15 | Biotest Ag | Agent for treating disease |
RU2540018C2 (ru) | 2008-03-13 | 2015-01-27 | Биотест Аг | Средство для лечения заболевания |
EP2265643B1 (en) | 2008-03-13 | 2016-10-19 | Biotest AG | Dosing regimen for treating psoriasis and rheumatoid arthritis |
US20090264906A1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Cuff Device |
EP2257322A1 (en) * | 2008-05-16 | 2010-12-08 | David Chang | Method and apparatus for vascular access |
MX2011003335A (es) * | 2008-09-29 | 2011-04-27 | Biotest Ag | Composicion para tratar enfermedad. |
KR101034654B1 (ko) * | 2009-01-15 | 2011-05-16 | 성균관대학교산학협력단 | 바이오액티브 물질 코팅방법 |
US20100233771A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-16 | Mcdonald William F | System for pre-treatment of biomass for the production of ethanol |
US8450094B1 (en) | 2009-03-03 | 2013-05-28 | Poet Research, Inc. | System for management of yeast to facilitate the production of ethanol |
US8815552B2 (en) | 2009-03-03 | 2014-08-26 | Poet Research, Inc. | System for fermentation of biomass for the production of ethanol |
US9068206B1 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-30 | Poet Research, Inc. | System for treatment of biomass to facilitate the production of ethanol |
US20100233266A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Cleek Robert L | Articles and methods of treating vascular conditions |
EP3138517B1 (en) * | 2009-04-20 | 2019-06-12 | Rox Medical, Inc. | Device for establishing an artificial arterio-venous fistula |
WO2011006067A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Ams Research Corporation | Apparatus and methods of treatment of pathologic proliferative conditions uterine tissue |
WO2011040652A1 (ko) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | 주식회사 엠아이텍 | 이식용 튜브 및 그의 코팅 방법 |
AU2010324536B2 (en) | 2009-11-27 | 2016-03-03 | Stephen Anthony Livesey | A method of inducing cellular growth and materials for use therewith |
GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
US20110144577A1 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | John Stankus | Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon |
US8480620B2 (en) * | 2009-12-11 | 2013-07-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon |
US8951595B2 (en) * | 2009-12-11 | 2015-02-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon |
CN102933658A (zh) | 2009-12-18 | 2013-02-13 | 界面生物公司 | 从自组装涂层局部递送药物 |
JP2011130989A (ja) * | 2009-12-25 | 2011-07-07 | Japan Health Science Foundation | 抗血栓性修飾剤、医療用具、及び、多孔質コラーゲン |
US8696644B2 (en) | 2009-12-30 | 2014-04-15 | Caliber Therapeutics, Inc. | Balloon catheter systems for delivery of dry drug delivery vesicles to a vessel in the body |
CN102740900A (zh) * | 2010-01-21 | 2012-10-17 | 首尔大学校产学协力团 | 医用物品的药物涂覆方法 |
US8974519B2 (en) | 2010-02-19 | 2015-03-10 | Cardiovascular Systems, Inc. | Therapeutic agent delivery system, device and method for localized application of therapeutic substances to a biological conduit |
US8398916B2 (en) | 2010-03-04 | 2013-03-19 | Icon Medical Corp. | Method for forming a tubular medical device |
ES2656939T3 (es) * | 2010-03-09 | 2018-03-01 | Solinas Medical Inc. | Dispositivos de cierre automático |
IT1400232B1 (it) * | 2010-05-07 | 2013-05-24 | Advance Holdings Ltd | Composizione farmaceutica topica comprendente eparina |
US10350431B2 (en) * | 2011-04-28 | 2019-07-16 | Gt Medical Technologies, Inc. | Customizable radioactive carriers and loading system |
CN109288789A (zh) * | 2011-04-28 | 2019-02-01 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 纳米颗粒组合物的血管内递送及其应用 |
WO2012159169A1 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Kathy Traianedes | A method of ex vivo cellular growth |
US8577693B2 (en) | 2011-07-13 | 2013-11-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Specialty stents with flow control features or the like |
US9433722B2 (en) * | 2011-08-09 | 2016-09-06 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Vascular shield and delivery system |
US20130303983A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Cook Medical Technologies Llc | Coated medical devices including a water-insoluble therapeutic agent |
EP2912121B1 (en) | 2012-10-29 | 2019-09-25 | Ariste Medical, LLC | Polymer coating compositions and coated products |
WO2014127278A2 (en) * | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Elutin, Inc. | Site specific drug delivery wraps, systems and methods of use thereof |
US9492683B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Gammatile Llc | Dosimetrically customizable brachytherapy carriers and methods thereof in the treatment of tumors |
US20150119908A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Extravascular devices supporting an arteriovenous fistula |
US20150119976A1 (en) * | 2013-10-29 | 2015-04-30 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Extravascular device for limiting blood flow adjacent an arteriovenous fistula |
US9687239B2 (en) | 2014-04-15 | 2017-06-27 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Intravascular devices supporting an arteriovenous fistula |
GB2528421B (en) | 2014-04-22 | 2016-12-14 | Ariste Medical Inc | Methods and processes for application of drug delivery polymeric coatings |
BR112016030273A8 (pt) | 2014-06-24 | 2021-05-18 | Icon Medical Corp | dispositivo médico e método para formar o referido dispositivo |
US20160193390A1 (en) * | 2015-01-05 | 2016-07-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perivascular Delivery System And Method |
US9821174B1 (en) | 2015-02-06 | 2017-11-21 | Gammatile Llc | Radioactive implant planning system and placement guide system |
US9907680B2 (en) * | 2015-04-10 | 2018-03-06 | Cook Medical Technologies Llc | Sliding fenestration |
WO2017151548A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Mirus Llc | Stent device for spinal fusion |
US10888710B1 (en) | 2016-11-29 | 2021-01-12 | Gt Medical Technologies, Inc. | Transparent loading apparatus |
EP3796948A4 (en) | 2018-05-22 | 2022-03-02 | Interface Biologics Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF MEDICATIONS TO A VESSEL WALL |
DE102018127200B3 (de) * | 2018-10-31 | 2019-07-25 | Andreas Haas | Implantat zum subkutanen implantieren |
CN111012409A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-04-17 | 王超 | 颞浅动脉额支与脑动脉皮层血运重建辅助三通及使用方法 |
CN114259607B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-01-24 | 宇航 | 一种支架制备方法 |
WO2024068159A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Biotronik Ag | Synthesis and characterization of cyclic hydrocarbon esters of everolimus |
WO2024068153A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Biotronik Ag | Macrocyclic triene immunosuppressive compounds for perivascular medical treatment of vascular access fistulas, grafts and other vascular conditions |
WO2024119179A1 (en) * | 2022-12-03 | 2024-06-06 | Vascular Therapies, Inc. | Unitary product for addressing arteriovenous fistula stenosis |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11506364A (ja) * | 1995-06-02 | 1999-06-08 | マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー | 血管介入後の血管閉塞の阻害 |
WO2000024412A2 (en) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Ludwig Institute For Cancer Research | Use of vegf-c or vegf-d gene or protein to prevent restenosis |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU471719A3 (ru) | 1969-07-19 | 1975-05-25 | Шеринг Аг (Фирма) | Способ получени нитрофуриламиноалкоксипиримидина |
US3797485A (en) | 1971-03-26 | 1974-03-19 | Alza Corp | Novel drug delivery device for administering drug into blood circulation in blood vessel |
US4391797A (en) | 1977-01-05 | 1983-07-05 | The Children's Hospital Medical Center | Systems for the controlled release of macromolecules |
US4164559A (en) | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
US4409332A (en) | 1982-01-12 | 1983-10-11 | Jefferies Steven R | Collagen-enzyme conjugates that exhibit no inflammatory response and method for making the same |
US4677120A (en) | 1985-07-31 | 1987-06-30 | Molecular Design International | Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases |
US4863457A (en) | 1986-11-24 | 1989-09-05 | Lee David A | Drug delivery device |
US4889842A (en) | 1987-03-03 | 1989-12-26 | Morris Randall E | Concanavalin A dimers as therapeutic agents |
US4885311A (en) | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Molecular Design International | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases |
US5124356A (en) | 1987-06-29 | 1992-06-23 | Molecular Design International, Inc. | Dermal uses of trans-retinoids for the treatment of photoaging |
US4994491A (en) | 1988-12-14 | 1991-02-19 | Molecular Design International | Dermal uses of trans-retinoids for the treatment of cancer |
US4840940A (en) | 1987-10-21 | 1989-06-20 | Sottiurai Vikrom S | Method for reducing the occurrence of distal anastomotic intimal hyperplasia using fractionated heparin |
US5157049A (en) | 1988-03-07 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol |
US5100668A (en) | 1988-06-14 | 1992-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled release systems containing heparin and growth factors |
US5074869A (en) * | 1988-09-26 | 1991-12-24 | Daicoff George R | Vascular occlusion device |
US5049584A (en) | 1988-12-14 | 1991-09-17 | Molecular Design International | Dermal uses of cis-retinoids for the treatment of cancer |
US5223269A (en) | 1989-08-31 | 1993-06-29 | Andrejs Liepins | Methods and composition for the treatment of hypertension |
US6326017B1 (en) | 1989-10-02 | 2001-12-04 | University Of Washington | Methods for the localized delivery of agents to blood vessels |
AU6747790A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
US5527532A (en) * | 1989-11-13 | 1996-06-18 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
US5540928A (en) | 1991-02-27 | 1996-07-30 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
US5138051A (en) | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
CA2082411A1 (en) | 1991-06-28 | 1992-12-29 | Robert D. Rosenberg | Localized oligonucleotide therapy |
US5202332A (en) | 1991-08-07 | 1993-04-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressant |
US5169851A (en) | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
AU669338B2 (en) | 1991-10-25 | 1996-06-06 | Cook Incorporated | Expandable transluminal graft prosthesis for repair of aneurysm and method for implanting |
US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
US5288711A (en) | 1992-04-28 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
AU4382593A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | New England Deaconess Hospital | Extravascular system for infusion of soluble substances |
US5283257A (en) | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CA2092271C (en) | 1993-03-09 | 2009-10-13 | Eddie Reed | Use of g-csf for treating taxol side-effects |
US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
US5571800A (en) | 1993-05-17 | 1996-11-05 | Azura, Inc. | Method for inhibiting allograft rejection by the administration of 6-azauridine or its triacetate derivative |
ATE192147T1 (de) | 1993-06-11 | 2000-05-15 | Upjohn Co | Delta 6, 7-taxolen, antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
US5716981A (en) | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP0711158B2 (en) | 1993-07-29 | 2008-07-23 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Method of treating atherosclerosis or restenosis using microtubule stabilizing agent |
US6323184B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Thomas Jefferson University | Arteriovenous and venous graft treatments: methods and compositions |
US5519042A (en) | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
IL127599A (en) | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
DE69524501T2 (de) | 1994-08-12 | 2002-05-29 | Meadox Medicals Inc | Mit einen Heparin enhaltendes Kollagendichtmittel imprägniertes Gefässtransplantat |
US5660873A (en) | 1994-09-09 | 1997-08-26 | Bioseal, Limited Liability Corporaton | Coating intraluminal stents |
US5616680A (en) * | 1994-10-04 | 1997-04-01 | Hoechst Celanese Corporation | Process for producing liquid crystal polymer |
US5837728A (en) | 1995-01-27 | 1998-11-17 | Molecular Design International | 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof |
CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
WO1997010233A1 (en) | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Enzymed, Inc. | Biocatalytic methods for synthesizing and identifying biologically active compounds |
US5795286A (en) * | 1996-08-15 | 1998-08-18 | Cathco, Inc. | Radioisotope impregnated sheet of biocompatible material for preventing scar tissue formation |
SK22499A3 (en) | 1996-08-23 | 1999-10-08 | Cook Biotech Inc | Graft prosthesis, materials and methods |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
US6090996A (en) | 1997-08-04 | 2000-07-18 | Collagen Matrix, Inc. | Implant matrix |
US6015815A (en) | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
US6117166A (en) | 1997-10-27 | 2000-09-12 | Winston; Thomas R. | Apparatus and methods for grafting blood vessel tissue |
US6224794B1 (en) | 1998-05-06 | 2001-05-01 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Methods for microsphere production |
US6091980A (en) | 1998-05-12 | 2000-07-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Stent slip sensing system and method |
US6179858B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Stent expansion and apposition sensing |
DE19849589C1 (de) | 1998-10-27 | 2000-06-15 | Glatt Process Technology Gmbh | Fibrin-Gewebekleber-Formulierung und Verfahren zu dessen Herstellung |
US6333347B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-12-25 | Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech | Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents |
US6391333B1 (en) | 1999-04-14 | 2002-05-21 | Collagen Matrix, Inc. | Oriented biopolymeric membrane |
US6328762B1 (en) * | 1999-04-27 | 2001-12-11 | Sulzer Biologics, Inc. | Prosthetic grafts |
ATE460951T1 (de) | 2000-01-25 | 2010-04-15 | Edwards Lifesciences Corp | Freisetzungssysteme zur behandlung von restenose und anastomotischer intimaler hyperplasie |
US6746773B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-06-08 | Ethicon, Inc. | Coatings for medical devices |
US6534693B2 (en) | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
PE20091074A1 (es) | 2007-12-13 | 2009-07-26 | Bayer Healthcare Ag | Triazolotriazinas y triazolopirazinas y su uso |
-
2002
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-
2019
- 2019-03-08 US US16/297,006 patent/US20190201383A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11506364A (ja) * | 1995-06-02 | 1999-06-08 | マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー | 血管介入後の血管閉塞の阻害 |
WO2000024412A2 (en) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Ludwig Institute For Cancer Research | Use of vegf-c or vegf-d gene or protein to prevent restenosis |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
JPN6008020513; Journal of Controlled Release Vol.60,No.1, 1999, p129-142 * |
JPN6008020516; Journal of Clinical Investigation Vol.93,No.3, 1994, p1243-1249 * |
JPN6008020518; Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.54,No.9, 1996, p1097-1102 * |
JPN6008020520; Circulation Vol.99,No.16, 1999, p2164-2170 * |
JPN6008020522; Journal of Gene Medicine Vol.2,No.1, 2000, p52-60 * |
JPN6009068606; Circulation Research Vol.76,No.3, 1995, p412-417 * |
JPN6009068607; Atherosclerosis Vol.153,No.2, 2000, p315-322 * |
JPN6009068609; Journal of Clinical Investigation Vol.98,No.10, 1996, p2277-2283 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018020104A (ja) * | 2010-01-27 | 2018-02-08 | バスキュラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 吻合の部位における狭窄の予防のための装置および方法 |
JP2019150584A (ja) * | 2010-01-27 | 2019-09-12 | バスキュラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 吻合の部位における狭窄の予防のための装置および方法 |
JP2015508403A (ja) * | 2012-01-09 | 2015-03-19 | インノコール テクノロジーズ リミテッド | 変性コラーゲン |
JP2019065017A (ja) * | 2012-01-09 | 2019-04-25 | イノコール ファーマシューティカルズ リミテッド | 変性コラーゲン |
JP2020169188A (ja) * | 2012-01-09 | 2020-10-15 | イノコール ファーマシューティカルズ リミテッド | 変性コラーゲン |
JP7213205B2 (ja) | 2012-01-09 | 2023-01-26 | イノコール ファーマシューティカルズ リミテッド | 変性コラーゲン |
US11746141B2 (en) | 2012-01-09 | 2023-09-05 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Modified collagen |
JP2018505022A (ja) * | 2015-01-26 | 2018-02-22 | マーケイター メドシステムズ, インコーポレイテッド | 脈管炎症を阻害するための方法およびシステム |
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