KR101034654B1 - 바이오액티브 물질 코팅방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바이오액티브 물질을 코팅하는 방법에 관한 것이다. 루멘을 가지는 구조물의 내면과 외면 중 적어도 하나에 바이오액티브(Bioactive) 물질을 서로 다른 농도로 코팅하기 위해 구조물의 내측으로 서로 다른 특성을 가지는 둘 이상의 용매가 혼합된 혼합용매에 바이오액티브 물질이 용해된 코팅요액을 흘려주는 바이오액티브 물질코팅방법을 제공한다. 그러므로 본 발명에 의하면, 혈관협착 및 염증의 발생을 줄이고, 근육섬유모세포의 증식이 억제되지 않는 효과가 있다. 이때, 코팅용액은 극성용매와 무극성용매가 일정비율로 혼합된 혼합용매에 약물을 녹인 용매이다.
인공혈관, 동정맥 연결용 튜브, e-PTFE
Description
본 발명은 바이오액티브 물질을 코팅하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 중증의 신부전증 환자들은 혈액투석 요법을 받고 있으며 혈액투석 대상의 환자는 증가하는 추세에 있다. 이와 같이, 혈액투석 요법을 받고 있는 환자의 대부분은 당뇨 및 고혈압이 원인으로 나타나고 있는데 이와 같은 환자의 경우에는 심한 동맥 경화증이 동반되어 있는 경우가 많이 있다. 그런데, 혈액투석 요법을 받기 위해서는 동맥과 정맥의 연결부위에서 장기간 혈액의 흐름을 방해하는 요소가 발생하지 않아야 하므로 이와 같은 연구가 많이 이루어지고 있다.
그 중의 하나로 대한민국 특허등록공보 제10-0596218호(약물이 표면처리된 혈액투석환자의 동정맥 연결용 튜브)는 e-PTFE(Expanded Polytetrafluoroethylene) 재질의 인공혈관에 세포증식 및 염증발생을 억제하는 약물을 코팅하여 동맥과 정맥에 이식 시에 발생할 수 있는 혈관 협착 및 염증을 억제할 수 있는 혈액투석환자의 동정맥 연결용 튜브에 대해서 기술되어 있다.
이때, e-PTFE는 미세기공을 갖는 박막필름으로 PTFE를 고온, 고압의 압출에 의해 여러 방향으로 연신함으로써 얻어지고, 마찰계수가 상당히 낮기 때문에 혈액과 접촉하였을 때 단백질의 흡착을 지연시키는 등 항혈전성이 있어 인공혈관의 재료로 사용되고 있다.
도1은 인공혈관이 혈액투석을 받는 환자의 동맥과 정맥을 연결하는 모습을 도시한 것으로, 환자의 동정맥루 조성술을 시행하기 위해서는 신체의 특정부위가 피하부위까지 절개되고, 절개된 부위에서 동맥과 정맥이 천공되고, 천공된 부분에 인공혈관의 양 끝단이 접합된다. 접합된 인공혈관은 절개된 부위에 놓여 봉합되기 때문에 동정맥을 연결하는 모세혈관과 함께 혈액투석을 받기위한 혈액의 통로로 이용되는데, 혈액투석 시에 혈액투석기로부터 바늘이 연결되어 동맥과 정맥 사이에서 혈액투석기가 연결될 수 있다.
상기와 같은 인공혈관은 환자 본인의 혈관을 이용하는 것이 바람직하겠지만, 종종 환자의 혈관에 질병 등이 수반되어 그대로 이용하기 어려운 경우가 발행할 수 있기 때문에 환자의 동맥과 정맥 사이에 인위적인 통로를 개설하는 것이다. 이와 같이, 통로가 개설되면 인공혈관과 연결된 동맥과 정맥은 연결부위에서 신내막 과증식(Neointimal Hyperplasia)이 발생하여 이들 연결 부위에 부종이 발생하거나 혈관이 협착되어 통로로서의 기능을 할 수 없는 상태가 발생할 수 있기 때문에 협착과 염증의 발생을 줄일 수 있는 인공혈관이 필요하다.
그리고 인공혈관을 이식한 환자들이 혈액투석을 시행할 경우에 주변 조직과 인공혈관이 단단히 결합되어 있어야 혈액투석이 용이한데, 그렇지 않으면, 혈액투석 후에 인공혈관으로부터 출혈이 발생할 소지가 있다. 그러므로 이식한 인공혈관 주변으로 어느 정도의 근육섬유모세포(Myofibroblast)가 증식하여 인공혈관이 주변 조직에 고정되어야 한다.
그런데, 항암제로 사용되는 파클리탁셀(Paclitaxel)을 코팅한 인공혈관은 약물을 코팅하지 않은 인공혈관에 비해 협착과 염증의 발생이 현저하게 줄어드는 결과가 나타나지만, 근육섬유모세포의 증식을 억제하는 문제가 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 인공혈관과 동정맥 봉합부위의 협착 발생을 억제하고, 주변 조직의 염증 발생을 줄이면서도 근육섬유모세포가 증식할 수 있는 인공혈관에 약물을 코팅하는 방법과 약물이 코팅된 인공혈관을 제공하는데 그 목적이 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 태양으로 바이오액티브 물질 코팅방법은 루멘(Lumen)을 가지는 구조물의 내면과 외면 중 적어도 하나에 바이오액티브(Bioactive) 물질을 서로 다른 농도로 코팅하기 위해 상기 구조물의 내측으로 혼합용매에 상기 바이오액티브 물질이 용해된 코팅용액이 흐르는 과정을 포함하고, 상기 혼합용매는 서로 다른 특성을 가지는 둘 이상의 용매가 혼합되는 것을 특징으로 한다.
그리고 상기 구조물은 인체의 순환통로와 양 끝단이 연결되는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 인체의 순환통로는 혈관이고, 상기 구조물의 양 끝단이 연결되는 혈관은 각각 동맥 및 정맥으로, 혈액투석환자의 혈관접근경로로 사용되는 것을 특징으로 한다.
그리고 상기 혼합용매에 혼합되는 서로 다른 특성을 가지는 둘 이상의 용매 중 하나는 극성 용매이고, 다른 하나는 무극성 용매인 것을 특징으로 하는 한다.
이때, 상기 극성 용매는 물이고, 상기 무극성 용매는 아세톤인 것을 특징으로 한다.
그리고 상기 바이오액티브 물질은 신내막 과증식(Neointimal Hyperplasia)을 억제하는 약물인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 바이오액티브 물질은 파클리탁셀인 것을 특징으로 한다.
그리고 상기 구조물는 미세기공을 갖는 e-PTFE의 박막필름인 것을 특징으로 한다.
한편, 이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 태양으로 튜브는 루멘을 가지는 구조물의 내면과 외면 중 적어도 하나에 바이오액티브 물질이 서로 다른 농도로 코팅되고, 상기 구조물은 인체의 순환통로와 양 끝단이 연결되는 것을 특징으로 한다.
그리고 상기 인체의 순환통로는 혈관이고, 상기 구조물의 양 끝단이 연결되는 혈관은 각각 동맥 및 정맥으로, 혈관투석환자의 현관접근경로로 사용되는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 바이오액티브 물질은 신내막 과증식을 억제하는 약물인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 바이오액티브 물질은 파클리탁셀인 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 구조물은 미세기공을 갖는 e-PTFE의 박막필름인 것을 특징으로 한다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 의하면, 인공혈관으로 사용되는 동정맥 연결용 튜브의 혈액과 접촉하는 내측에만 약물을 코팅하여 혈관협착, 염증의 발생, 혈전현상 및 신생혈관의 생성 등을 줄이고, 혈액과 접촉하지 않는 외측에는 약물을 코팅하지 않기 때문에 근육섬유모세포의 증식이 억제되지 않기 때문에 주변 조직과 잘 붙는다는 효과가 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
본 발명은 바이오액티브(Bioactive) 물질을 루멘(Lumen)을 가지는 구조물에 코팅하는 방법에 관한 것인데, 본 발명의 설명을 위해서 일실시예로 루멘을 가지는 구조물이 혈액투석환자의 동맥 및 정맥과 연결되어 혈관접근경로로 사용되는 예에 대해서 설명한다.
이때, 루멘은 혈관 따위의 관상(管狀) 기관 내의 관강(管腔), 또는, 요도관 등의 내강(內腔)을 지칭하는 용어로 본 발명의 일실시예에서는 루멘을 가지는 구조물을 튜브로 통칭하여 설명하도록 한다.
상기에서 설명한 루멘을 가지는 구조물이 튜브를 혈액투석환자의 동정맥 연결용으로 사용하면 도1에 도시된 바와 같이, 동맥과 정맥을 연결할 때 사용할 수 있는데, 이때, 튜브의 주위에는 혈관의 협착이나 염증이 발생할 수 있다. 그러므로 튜브의 주위에 혈관협착이나 염증의 발생을 줄이면서도, 튜브가 동맥 및 정맥에 잘 고정되기 위해 튜브의 주변에 근육섬유모세포(Myofibroblast)가 증식할 수 있도록 하기 위해서는 동정맥 연결용 튜브의 안쪽 벽면에만 바이오액티브 물질인 약물을 코팅하여야 한다.
이때, 약물은 혈관의 신내막 과증식(Neointimal Hyperplasia)이나 혈전증(Thrombosis)을 억제한다. 즉, 동정맥 연결용 튜브의 내측은 혈액과 직접 접촉하는 곳이므로 동정맥 연결용 튜브의 내측에는 약물을 코팅하고 외측에는 근육섬유모세포가 잘 증식되도록 약물을 코팅하지 않는다.
약물을 동정맥 연결용 튜브의 내벽에만 코팅하기 위해서는 적당한 극성을 가진 용매에 약물을 녹인 다음 동정맥 연결용 튜브에 관류(貫流)시키면 되는데, 이때, 동정맥 연결용 튜브는 e-PTFE(Expanded Polytetrafluoroethylene)로 되어 있기 때문에 아세톤과 같은 무극성용매는 잘 침투하지만, 물과 같은 극성용매는 잘 침투하지 못한다.
그러므로 약물을 침전이 없이 균일하게 용해시키기 위해서는 아세톤과 같은 무극성용매에 녹여야하고, 동정맥 연결용 튜브 바깥으로 약물이 용해된 용매가 흘러나오지 않도록 하기위해서는 극성용매를 이용하여 극성을 높여주어야 한다. 따라서 극성용매와 무극성용매를 일정비율로 혼합하여 적당한 극성을 갖는 혼합용매에 약물을 녹이는 방식으로 코팅용액을 만들어야 한다.
즉, 약물이 녹아 있는 코팅용액이 동정맥 연결용 튜브의 내부로 흐르면 코팅용액이 동정맥 연결용 튜브의 내측에 스며들면서 약물이 동정맥 연결용 튜브의 내측에 코팅된다.
이때, 무극성용매로 사용되는 용매는 아세톤이외에도, 약물의 용해도에 따라 diethyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, n-hexane, chloroform이 사용될 수 있다. 본 발명의 일실시예에서 설명된 아세톤은 휘발성이 좋기 때문에 약물이 녹아있는 코팅용액이 동정맥 연결용 튜브의 내측에 스며들었을 때, 쉽게 휘발되어 약물만 동정맥 연결용 튜브의 내측에 코팅될 수 있다. 즉, 무극성용매로 사용되는 용매는 아세톤과 같이, 휘발성이 좋은 무극성용매이면 바람직하고, 약물이 잘 녹을 수 있으면 된다.
또한, 동정맥 연결용 튜브는 e-PTFE로 제조되는 것이 바람직하고, e-PTFE는 신축성이 있는 섬유소재이기 때문에 동정맥 연결용 튜브에 코팅용액이 관류될 때, 코팅용액의 무극성용매의 비율이 높으면 동정맥 연결용 튜브에 코팅용액이 잘 스며들지만, 무극성용매의 비율이 너무 높아지면, 동정맥 연결용 튜브의 미세한 기공을 통하여 코팅용액이 흘러나올 수도 있다. 그러므로 코팅용액을 만들 때 극성을 잘 조절하여야 한다.
즉, 극성용매는 물을 이용하고, 무극성용매는 아세톤을 이용하는 것이 바람직하며, 약물은 항암제로 사용되는 파클리탁셀(Paclitaxel)을 이용하여 혼합용매를 만들어 혼합용매를 동정맥 연결용 튜브에 관류시키는데, 아세톤과 물의 비율을 9:1, 8:2 또는 7:3의 비율로 하는 것이 바람직하다. 이렇게 아세톤과 물의 비율을 조절하는 것은 물의 비율이 너무 낮으면 코팅용액의 극성이 무극성에 가까워지면 동정맥 연결용 튜브의 내벽 깊은 곳까지 코팅용액이 침투할 수 있기 때문에 약물이 더 많이 코팅될 수 있으며, 물의 비율이 높아서 코팅용액의 극성이 높아지면 코팅용액은 동정맥 연결용 튜브의 얕은 부분까지만 용매가 침투하기 때문에 코팅되는 약물의 양이 많이 줄어든다.
이때, 약물로 이용될 수 있는 것은 파클리탁셀 이외에도 rapamycin, taclorimus, cyclosporine A 등을 이용할 수 있는데, 약물은 혈관의 협착이나 염증의 발생을 억제할 수 있는 약물이면 된다.
그리고 e-PTFE는 상기에서 설명한 바와 같이, 섬유소재로 이루어지기 때문에 내부로 흐르는 코팅용액의 압력에 의해 팽창될 수 있고, 코팅용액의 압력이 너무 높으면 동정맥 연결용 튜브의 미세한 기공으로 코팅용액이 흘러나올 수 있기 때문에 동정맥 연결용 튜브에 흐르는 코팅용액의 압력을 잘 조절하여야 한다. 이때, 코팅용액을 동정맥 연결용 튜브에 관류시킬 때에는 연동펌프(Peristaltic Pump)를 이용하는 것이 바람직한데, 연동펌프를 이용하여 코팅용액을 적당한 압력으로 동정맥 연결용 튜브에 관류시킨다. 즉, 연동펌프를 이용하여 동정맥 연결용 튜브에 코팅용액을 관류시킬 때, 코팅용액의 유속과 시간을 조절할 수 있다.
즉, 연동펌프를 이용하여 코팅용액이 동정맥 연결용 튜브의 내부를 흐르는 속도와 동정맥 연결용 튜브 내부에 코팅용액이 흐르는 시간을 조절함으로써, 코팅용액의 약물이 동정맥 연결용 튜브의 내측에 코팅되는 농도를 조절할 수 있다. 물 론, 코팅용액의 속도가 낮을수록 그리고 코팅용액이 흐르는 시간이 길수록 코팅용액의 약물이 동정맥 연결용 튜브의 내측에 코팅되는 농도가 높아진다.
상기와 같이, 연동펌프를 이용하여 동정맥 연결용 튜브의 내측에 약물이 녹아 있는 코팅용액을 관류시킴으로써, 도2와 같이, 동정맥 연결용 튜브의 내측에서부터 서서히 외측으로 스며들기 때문에 내측에서 다량의 약물이 코팅되고, 외측으로 갈수록 코팅되는 정도가 약해진다. 그러므로 튜브의 내측에는 약물이 코팅되면서 외측으로는 약물이 거의 코팅되지 않기 때문에 동정맥 문합 부위의 협착이나 주변 조직의 염증의 발생을 줄이면서도, 근육섬유모세포의 증식이 억제되지 않는다. 그래서 신체에 이식되어도 근육섬유모세포의 증식이 잘 일어나서 주변 조직과 잘 고정된다는 장점이 있다.
그리고 본 발명에서 내측 면에 약물이 코팅된 튜브에 대한 설명을 혈액투석환자의 동정맥 연결용으로 사용되는 것에 대하여 설명을 하였으나, 본 발명의 약물이 코팅된 튜브는 동맥이나 정맥과 연결하는 인공혈관으로써 사용될 수도 있지만, 림프관과도 연결될 수 있다.
즉, 인체의 순환통로인 혈관이나 림프관에 연결하여 인공혈관이나 인공림프관으로도 사용할 수 있다. 일예로, 약물이 코팅된 튜브를 위급한 사지 허혈(Critical Limb Ischemia)과 같은 질병에서 사용할 수 있으며, 혈관접근경로로 사용되는 것 이외에도 관상동맥회로이식술(CABG: Coronary Artery Bypass Graft)과 같이 대체혈관으로도 사용이 가능하다.
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 첨부된 도면을 참조한 실시예에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 등가개념으로 이해되어져야 할 것이다.
도1은 동정맥 연결용 튜크가 혈액투석을 받는 환자의 동맥과 정맥을 연결하는 모습을 도시한 도면이다.
도2는 본 발명에 의한 방법으로 동정맥 연결용 튜브의 내측에 약물을 코팅한 상태의 동정맥 연결용 튜브의 단면도이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
10: 동정맥 연결용 튜브 12: 동맥
14: 정맥 16: 약물층
Claims (13)
- 루멘(Lumen)을 가지는 구조물을 바이오액티브(Bioactive) 물질로 코팅하되, 상기 루멘을 가지는 구조물의 내측에서 외측으로 갈수록 상기 바이오액티브 물질의 코팅 농도가 약해질 수 있도록 하기 위해 용매에 상기 바이오액티브 물질이 용해된 코팅 용액을 상기 루멘을 가지는 구조물의 내측으로 관류시키며,상기 용매는 상기 구조물에 대한 침투성이 서로 다른 둘 이상의 용매가 혼합된 것을 특징으로 하는바이오액티브 물질 코팅방법.
- 제1항에 있어서,상기 구조물은 인체의 순환통로와 양 끝단이 연결되는 것을 특징으로 하는바이오액티브 물질 코팅방법.
- 제2항에 있어서,상기 인체의 순환통로는 혈관이고,상기 구조물의 양 끝단이 연결되는 혈관은 각각 동맥 및 정맥으로, 혈액투석환자의 혈관접근경로로 사용되는 것을 특징으로 하는바이오액티브 물질 코팅방법.
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- 제1항에 있어서,상기 서로 다른 둘 이상의 용매는 극성 용매와 무극성 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는바이오액티브 물질 코팅방법.
- 제1항에 있어서,상기 바이오액티브 물질은 신내막 과증식(Neointimal Hyperplasia)을 억제하는 약물인 것을 특징으로 하는바이오액티브 물질 코팅방법.
- 제1항에 있어서,상기 바이오액티브 물질은 파클리탁셀(Paclitaxel)인 것을 특징으로 하는바이오액티브 물질 코팅방법.
- 제1항에 있어서,상기 루멘을 가지는 구조물는 미세기공을 갖는 e-PTFE(Expanded Polytetrafluoroethylene)로 되어 있는 것을 특징으로 하는바이오액티브 물질 코팅방법.
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