JP2008528705A - プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はJanusキナーゼ(JAK)の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物及び種々の障害の治療において組成物を使用する方法を提供する。
Janusキナーゼ(JAK)はJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2よりなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKはサイトカインシグナリングにおいて重要な役割を果たしている。キナーゼのJAKファミリーの下流の基質は、転写シグナル伝達活性化(signal transducer and activator of transcription(STAT))タンパク質を包含する。JAK/STATシグナリングはアレルギー、喘息、移植拒絶反応といった自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、並びに白血病やリンパ腫などの固形及び血液学的悪性疾患などの多くの異常な免疫反応の媒介において関与が示唆されている。JAK2もまた骨髄増殖性障害において関与が示唆されており、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴った骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群及び系統的肥満細胞症といったものが含まれる。
今回、本発明の化合物及びその薬学的に受容可能な組成物がプロテインキナーゼ、特にJAKファミリーキナーゼの阻害剤として有効であることがわかった。特定の実施形態においては、これらの化合物はJAK3プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は一般式I:
化合物及び定義
本発明の化合物は一般的に上記したものを包含し、そして本明細書に開示するクラス、サブクラス及び種により更に説明される。本明細書においては、特段の記載が無い限り以下の定義を適用する。本発明の目的のためには、化学元素は元素周期律表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed
に従って識別する。更に又、有機化学の一般的原則は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books、Sausalito:1999及び「March’s Advanced Organic Chemistry”」、5th Ed.,:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
R1はH、−NO2、−CN、−OCF3、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJR基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族、C3−7脂環式、C1−6アルコキシ又はC1−4ハロアルキルであり;
R2はH、−NO2、−CN、−OCF3、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJR基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族、C3−7脂環式、C1−6アルコキシ又はC1−4ハロアルキルであり;
Z1は必要に応じてJZ基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族又はC3−10脂環式;Z1とCとの間の結合が二重結合である場合は、Z1は=O、=NR又は=C(R)2であってもよく;
Z2はH又はハロゲン;又はJZ基0〜10個で置換されたC1−10ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)であるか;又は、
Z1及びZ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環Qを形成し;
Z3はH又はJZ基0〜3個で置換されたC1−6アルキルであるか;又は、
Z1、Z2及びZ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロ原子0〜3個を有する6〜14員の飽和、部分飽和又は不飽和の二環式環を形成し;
Z1とCとの間の結合が三重結合である場合は、Z2は存在せず;そして、
Z1とCとの間の結合が二重結合又は三重結合である場合は、Z3は存在せず;
Qは窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり、ここで前記Qは必要に応じて、そして独立して、Q1又はQ2に;又はQ1及びQ2の両方に縮合し;ここで前記Qは必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
Q1は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q1基は必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
Q2は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q2基は必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
RはH、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族、C3−10脂環式、C6−10アリール、5−14員のヘテロアリール、又は5〜14員の複素環であるか;又は同じ置換基又は異なる置換基上の2つのR基は、各R基が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を形成し、ここで各Rは必要に応じてJR基0〜10個で置換されており;
不飽和の炭素原子上の各JQ及びJZ置換基は独立して水素、−OCF3、C1−6ハロアルキル、N(R)2、OR、ハロゲン、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(C3−10脂環式)−C(O)R、−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環);−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)であり;ここで各JQ及びJZは必要に応じて各JR基10個までで置換されており;
飽和炭素原子上の各JQ及びJZ置換基は不飽和炭素に関して上記列挙したもの、及び、更には以下のもの、即ち、=O、=NN(Ra)2、=NNHC(O)Ra、=NNHCO2(C1−4アルキル)、=NNHSO2(C1−4アルキル)及び=NRaから選択され、ここで各JQ及びJZは必要に応じて各JR基10個までで置換されており;
窒素原子上の各JQ及びJZ置換基は独立して水素、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(C3−10脂環式)−C(O)R、−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)から選択され;ここで同じ置換基又は異なる置換基上の2つのJZ基は、各JZ基が結合している原子と一緒になって、必要に応じて、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を形成することができ、ここで各JQおよびJZ基は必要に応じてJR基0〜10個で置換されており;
JRは水素、−N(Rb)2、SRb、ORb、オキソ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、L、−(Ln)−(C1−6アルキル)、−(Ln)−(C3−12複素環)、−(Ln)−(C6−10アリール)、−(Ln)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Ln)−(C3−10脂環式)、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−CO2Rb、−CORb、−OC(O)Rb、−NC(O)Rbから選択され;
LはC1−10アルキルであり、ここでメチレン単位3個までは−NRb−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NRb−、−C(=N−CN)−、−NRbCO−、−NRbC(O)O−、−SO2NRb−、−NRbSO2−、−NRbC(O)NR−、−OC(O)NRb−、−NRbSO2NRb−、−SO−又は−SO2−で置き換えられており;
VはC1−10脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではGVにより置き換えられており、ここでGVは−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−から選択され;
YはC1−10脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではGYにより置き換えられており、ここでGYは−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−から選択され;
Raは水素又は必要に応じてJR基0〜3個で置換されたC1−6脂肪族であり;
Rbは水素又は非置換のC1−6脂肪族であり;
nは0又は1であるが;
ただし、
R1及びR2がHであり、そしてZ2及びZ3がHである場合は、Z1はメチルではなく;
R1がCH3であり、そしてR2がHである場合は、Z1、Z2及びZ3は全てがHではなく;
R1及びR2がHであり、そしてZ2及びZ3がHである場合は、Z1は非置換のフェニル、4−ピリジル又は下記構造:
Z11はC、N、O又はSから選択され;
Z12はC、N、O又はSから選択され;
Qは必要に応じてQ1又はQ2に縮合した3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q1及びQ2は各々独立して3〜8員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q、Q1及びQ2は各々独立してO、N又はSから選択されたヘテロ原子3個までを含有し;
mは0〜4であり;そしてQ、Q1及びQ2に対して独立して選択され;そして、
Z3はHであるか;又はCとZ11の間の結合が二重結合である場合は、Z3は存在しない]に示す単環式環、二環式環又は3環を形成する。
各Q及びQ1、mは独立して0〜3であり;そして、
各R7及びJQは必要に応じて、そして独立してJR基0〜10個で置換されている]から選択されるもので示される。
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられているC1−9脂肪族であり;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択され;そして、
前記JQは必要に応じてJR基0〜10個で置換されている。
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられているC1−9脂肪族であり;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;そして、
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択される。
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられているC1−9脂肪族であり;
pは0又は1であり;そして
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択される。
本発明の化合物は、一般的に、類似の化合物に関する当該分野で知られた方法により、又は、以下の実施例に記載する方法により、製造してよい。一般的に、実施例1は官能性付与されたキノキサリンの製造のための幾つかの方法を示す。
Ts−Cl:p−トルエンスルホニルクロリド(トシルクロリド)
DMF:ジメチルホルムミド
Tf:トリフレート
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Ac:アセチル
DME:1,2−ジメトキシエタン
atm:大気圧
EDCI:塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラザン
THF:テトラヒドロフラン
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
Glu:グルタメート
Tyr:チロシン
ATP:アデノシントリホスフェート
Ph:フェニル
Me:メチル
BSA:ウシ血清アルブミン
DTT:ジチオスレイトール。
スキーム1は本発明の化合物の製造のための代表的スキームである。市販の化合物1はT.W.Greene&P.G.M Wutz,”Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Edition,John Wiley&Sons,Inc.(1999)に記載の通り、適当な保護基(例えばトシル)により保護することにより化合物2を形成できる。ボロン酸/エステル(5)はComins,D.L.;Dehghani,A.Tetrahedron Lett.1992,33,6299−6302;McMurry,J.E.;Scott,W.J.Tetrahedron Lett.,1983,24,979;Stang,P.J.;Fisk,P.J.Synthesis,1980,283;Stang,P.J.;Fisk,P.J.Synthesis,1979,438;Takagi,J.;Takahashi,K.;Ishiyama,T.;Miyaura,N.J.Am.Chem.Soc.,2002,124,8001及びその参考文献に記載の通り、相当するビニルハライド(4b)又はビニルトリフレート(4a)から製造できる。KOAc又はNa2CO3のような適切な塩基の存在下のN保護ハライド(例えばクロリド)(2)及びボロン酸(3)のPd媒介交差カップリングによりA.Suzuki,H.C.Brown”Organic Synthesis Via Boranes;Volume 3:Suzuki Coupling”Aldrich Chemical Company:Milwaukee,Wi.,2003及びその参考文献に記載の通り(6)型の化合物が得られる。次に塩基性条件下の脱保護(例えばLiOH(aq)又はNaOMe)により(7)が得られる。H2雰囲気下のPd−Cによる水素化により(8)が得られる。Reiser,Oliver”Cyclopropanation and other reactions of palladium−carbene(and carbyne)complexes” Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis(2002),1 1561−1577に記載の通り(7)をシクロプロパン化することにより、(9)が得られる。
使用、製剤及び投与
上記した通り、本発明はプロテインキナーゼ、例えばJAKファミリー、ROCK及びPKAキナーゼ、特にJAK2及びJAK3キナーゼの阻害剤である化合物を提供し、そしてこれにより、本発明の化合物は疾患、障害及び状態、例えば限定しないが、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、増殖性障害、免疫学的に媒介された疾患、呼吸障害の治療のために有用である。従って、本発明の別の特徴において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は本明細書に記載した化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態においては、これらの組成物は必要に応じて1つ以上のさらなるな治療薬を含む。
DMF(5.0mL)中の物質1(307mg、2.00ミリモル)、トシルクロリド(418mgm2.20ミリモル)及び新しく粉砕したK2CO3(1.1g、8.0ミリモル)のスラリーを2時間室温で攪拌した。混合物を水とEtOAcとの間に分配し、有機層を塩水(2回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して白色固体として標題化合物(583mg、1.89ミリモル、95%収率)を得た。
ジオキサン(0.6mL)中の4−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(62mg、0.20ミリモル)、シクロペンテンボロン酸(27mg、0.24ミリモル)、KOAc(78mg、0.80ミリモル)及びPd(PPh3)4(11mg、0.010ミリモル)の混合物を密封試験管中、150℃(MW、600s)に加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)に付し、白色固体として標題化合物(55mg、0.16ミリモル、81%収率)を得た。
メタノール(0.5mL)中の4−シクロペンテニル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(55mg、0.16ミリモル)の混合物をNaOMe(0.5N,0.25mL)で処理し、25分間60℃に加熱し、反応混合物を希釈し、TFAでクエンチングし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物(19mg)を得た。
LC−MS Rtt=1.57分、(M+H+)186.00
1HNMR(500MHz,CDCl3)9.30(br s,1H),8.86(s,1H),7.33(dd,1H),6.98(dd,1H)6.79(dd,1H),3.06(m,2H),2.70(m,2H),2.13(q,2H)。
EtOAc(1mL)中の4−シクロペンテニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(11mg、0.060ミリモル)及びPd−C(炭素上10%、22mg)の混合物を5時間、水素雰囲気下(バルーン)で攪拌した。混合物を濾過し濃縮して白色固体として標題化合物(10mg)を得た。
LC−MS R=1.37分、(M+H+)188.10
1HNMR(500MHz,CDCl3)9.00(br s,1H),8.80(s,1H),7.24(buried dd,1H),6.63(dd,1H),3.56(q,2H),2.13(m,2H),2.05(m,2H),1.92(m,2H),1.75(m,2H)。
LC−MS Rtt=2分、(M+H+)221
1HNMR 500MHz;DMSO−d6:12.6(br m,1H),8.85(s,1)、7.53(m,1H),7.4(m,5H)、6.03(m,3H)。
LC−MS Rtt=2分、(M+H+)239
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:13.8(br m,1H),8.93(s,1)、8.14(d,1H),7.92(dd,2H),7.83(m,1H),7.71(d,1H),7,35(dd,2H),7.27(m,1H)。
LC−MS Rtt=2.3分、(M+H+)255
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:12.7(br m,1H),8.90(s,1)、8.10(d,1H),7.90(d,2H),7.79(m,2H),7.54(d,2H),7.22(m,1H)。
LC−MS Rtt=2.7分、(M+H+)289
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:12.5(br m,1H),8.88(s,1)、8.15(d,1H),8.07(d,2H),7.90(d,1H),7.85(d,2H),7.75(m,1H),7.45(m,1H),7.17(m,1H)。
LC−MS Rtt=2分、(M+H+)221
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:12.8(br m,1H),8.93(s,1)、8.14(d,2H),7.85(d,2H),7.83(m,1H),7.75(d,1H),7.51(d,2H),7.47(m,1H),7.28(m,1H)。
工程a,b:4−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン:無水THF(0.5mL)中のN−トシル−4−クロロデアザプリン(40mg、0.13ミリモル)の溶液に適切なアルキル亜鉛ハライド(例えばオキソ−2−ノルボルニル亜鉛ブロミド[0.40mL、0.5M])を添加し、混合物を一夜室温で攪拌した。次に混合物を更に1.5時間80℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を1.5時間50℃のMeOH中のNaOMe(200uL,0.5M)で処理した後に後処理した。ロシェル塩を添加し、混合物をEtOAcで反復して抽出した。有機層を濾過し、濃縮した。粗製の残存物をHPCLで精製することにより化合物26を得た。LC−MS:RT=1.86,(M+H)=214.2;1HNMR(DMSO)12.42(m,2H),8.78(s,1H),8.74(s,1H),7.62(brs,2H),6.82(s,1H),6.77(s,1H),3.76(m,1H),3.31(s,1H),2.75(m,1H),2.46(m,1H),2.37(m,2H),2.14(m,2H),1.90(m,1H),1.72(m,1H),1.67(d,2H),1.59(m,2H),1.55−1.42(複合m,3H),1.33(m,2H),1.23(m,1H),1.17(d,1H),0.99(m,1H)。
化合物がJAKを阻害する能力を以下に示す試験を用いてスクリーニングした。反応は100mMHEPES(pH7.4)、1mMDTT、10mMMgCl2、25mMNaCl及び0.01%BSAを含有するキナーゼ緩衝液中で実施した。
JAK−2酵素を使用し、最終ポリ(Glu)4Tyr濃度を15μMとし、そして最終ATP濃度を12μMとした以外は実施例11において前記した通りである。
化合物がROCKI(AA6−553)活性を阻害する能力を標準的なカップリング酵素系を用いてスクリーニングした(Foxら、Protein Sci.7:2249,1998)。100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaClm、2mMDTT及び1.5%DMSOを含有する溶液中で反応を実施した。試験における最終基質濃度は45μMATP(Sigma Chemicals,St Louis,Mo.)及び200μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,Calif.)とした。反応は30℃において45nMROCKIで実施した。カップリング酵素系の成分の終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、350μMNADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
化合物がPKAを阻害する能力を標準的なカップリング酵素系を用いてスクリーニングした(Foxら、Protein Sci.1998,7,2249)。100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、1mMDTT及び3%DMSOを含有する溶液中で試験を実施した。試験における最終基質濃度は50μMATP(Sigma Chemicals)及び80μMペプチド(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)とした。試験は30℃において18nMPKAで実施した。カップリング酵素系の成分の終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、300μMNADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
Claims (86)
- 式(I):
式中、
R1はH、−NO2、−CN、−OCF3、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJR基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族、C3−7脂環式、C1−6アルコキシ又はC1−4ハロアルキルであり;
R2はH、−NO2、−CN、−OCF3、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJR基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族、C3−7脂環式、C1−6アルコキシ又はC1−4ハロアルキルであり;
Z1は必要に応じてJZ基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族又はC3−10脂環式;Z1とCとの間の結合が二重結合である場合は、Z1は=O、=NR又は=C(R)2であってもよく;
Z2はH又はハロゲン;又は必要に応じてJZ基0〜10個で置換されたC1−10ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)であるか;又は、
Z1及びZ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環Qを形成し;
Z3はH又は必要に応じてJZ基0〜3個で置換されたC1−6アルキルであるか;又は、
Z1、Z2及びZ3はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になってヘテロ原子0〜3個を有する6〜14員の飽和、部分飽和又は不飽和の二環式環を形成し;
Z1とCとの間の前記結合が三重結合である場合は、Z2は存在せず;
Z1とCとの間の前記結合が二重結合又は三重結合である場合は、Z3は存在せず;
Qは窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり、ここで前記Qは必要に応じて、そして独立して、Q1又はQ2に;又はQ1及びQ2の両方に縮合し;ここで前記Qは必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
Q1は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q1基は必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
Q2は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q2基は必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
RはH、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族、C3−10脂環式、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は5〜14員の複素環であるか;又は同じ置換基又は異なる置換基上の2つのR基は、各R基が結合している単数または複数の原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を形成し、ここで各Rは必要に応じてJR基0〜10個で置換されており;
不飽和の炭素原子上の各JQ及びJZ置換基は独立して水素、−OCF3、C1−6ハロアルキル、N(R)2、OR、ハロゲン、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(C3−10脂環式)−C(O)R、−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環);−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)、−(Vn)−(C3−10脂環式)から選択され;ここで各JQ及びJZは必要に応じてJR基10個までで置換されており;
飽和炭素原子上の各JQ及びJZ置換基は不飽和炭素に関して上記列挙したもの、及び、更には以下のもの、即ち、=O、=NN(Ra)2、=NNHC(O)Ra、=NNHCO2(C1−4アルキル)、=NNHSO2(C1−4アルキル)及び=NRaから選択され、ここで各JQ及びJZは必要に応じてJR基10個までで置換されており;
窒素原子上の各JQ及びJZ置換基は独立して水素、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(C3−10脂環式)−C(O)R、−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)、−(Vn)−(C3−10脂環式)から選択され;ここで前記同じ置換基又は異なる置換基上の2つのJZ基は、各JZ基が結合している前記単数又は複数の原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する、必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を必要に応じて形成することができ、ここで各JQおよびJZ基は必要に応じてJR基10個までで置換されており;
JRは水素、−N(Rb)2、SRb、ORb、オキソ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、L、−(Ln)−(C1−6アルキル)、−(Ln)−(C3−12複素環)、−(Ln)−(C6−10アリール)、−(Ln)−(5〜10員ヘテロアリール)、−(Ln)−(C3−10脂環式)、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−CO2Rb、−CORb、−OC(O)Rb、−NC(O)Rbから選択され;
LはC1−10アルキルであり、ここでメチレン単位3個までは−NRb−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NRb−、−C(=N−CN)、−NRbCO−、−NRbC(O)O−、−SO2NRb−、−NRbSO2−、−NRbC(O)NR−、−OC(O)NRb−、−NRbSO2NRb−、−SO−又は−SO2−で置き換えられており;
VはC1−10脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではGVにより置き換えられており、ここでGVは−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−から選択され;
YはC1−10脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではGYにより置き換えられており、ここでGYは−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−から選択され;
Raは水素又は必要に応じてJR基0〜3個で置換されたC1−6脂肪族であり;
Rbは水素又は非置換のC1−6脂肪族であり;
nは0又は1であって;
ただし、
R1及びR2がHであり、そしてZ2及びZ3がHである場合は、Z1はメチルではなく;
R1がCH3であり、そしてR2がHである場合は、Z1、Z2及びZ3は全てが同時にHではなく;
R1及びR2がHであり、そしてZ2及びZ3がHである場合は、Z1は非置換のフェニル、4−ピリジル又は下記構造:
そして、
R1及びR2がHである場合は、Z1とZ2が一緒になって−C≡C−CH2CH2COOHとならない、化合物。 - Z1及びZ2が、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって、下記式IV:
式中、
Z11はC、N、O又はSから選択され;
Z12はC、N、O又はSから選択され;
Qは必要に応じてQ1又はQ2に縮合した3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q1及びQ2は各々独立して3〜8員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q、Q1及びQ2は各々独立してO、N又はSから選択されたヘテロ原子3個までを含有し;
mは0〜4であり;そしてQ、Q1及びQ2に対して独立して選択され;そして、
Z3はHであるか;又はCとZ11の間の前記結合が二重結合である場合は、Z3は存在しない、
請求項1記載の化合物。 - Z11及びZ12が各々独立して炭素である、請求項4記載の化合物。
- QがC3−7単環式環であり、そしてQ1及びQ2が存在しない、請求項4又は請求項5記載の化合物。
- Q及びQ1が一緒になって縮合した6〜14員の二環式環を形成し、そしてQ2が存在しない、請求項4又は請求項5記載の化合物。
- Q、Q1及びQ2が一緒になって縮合した8〜20員の3環を形成する、請求項4又は請求項5記載の化合物。
- C−Z11が単結合である、請求項6〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- C=Z11が二重結合である、請求項6〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Qがヘテロ原子2個を含有する、請求項2〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Qがヘテロ原子1個を含有する、請求項2〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Qがヘテロ原子0個を含有する、請求項2〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子の各々が窒素又はイオウから独立して選択される、請求項13記載の化合物。
- 両方のヘテロ原子が窒素である、請求項13記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子が窒素である、請求項14記載の化合物。
- 前記イオウが必要に応じてオキソ基0、1又は2個で置換されている、請求項13、14及び16のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが5〜7員の脂環式である、請求項15記載の化合物。
- Q1が6員のアリール又は5〜6員のヘテロアリール環である、請求項7〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1が5〜8員の脂環式環である、請求項7〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1が5〜8員の複素環である、請求項7〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- mが0である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- mが1又は2である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- JQがY、−(V1 n)−CN、−(V1 n)−NO2、−(V1 n)−OH、−(V1 n)−(C1−6脂肪族)、−(V1 n)−(C3−12複素環)、−(V1 n)−(C6−10アリール)、−(V1 n)−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V1 n)−(C3−10脂環式)又は−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環)であり;ここで、
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはC1−9脂肪族であり、ここではメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられていて;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択され;そして、
前記JQは必要に応じてJR基0〜10個で置換されている、請求項25又は請求項26記載の化合物。 - XがC1−4脂肪族であり、そしてJQが必要に応じてJR基0〜3個で置換されている、請求項27記載の化合物。
- nが0である、請求項27記載の化合物。
- nが1である、請求項27又は28記載の化合物。
- pが0である、請求項29又は30記載の化合物。
- GVがC=Oである、請求項27〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が各々独立してH、ハロゲン、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が各々独立してHである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が独立してY、−(V1 n)−CN、−(V1 n)−NO2、−(V1 n)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(V1 n)−(C3−12複素環)、−(V1 n)−(C6−10アリール)、−(V1 n)−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V1 n)−(C3−10脂環式)又は−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環)から選択され;ここで、
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはC1−9脂肪族であり、ここではメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられている;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;そして、
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択される、請求項24〜34のいずれか1項に記載の化合物。 - Z1及びZ2が連結して環を形成せず、そしてZ3はHであるか存在しない、請求項1記載の化合物。
- Z1がH又は必要に応じてJZ基0〜3個で置換されたC1−6脂肪族である、請求項37記載の化合物。
- Z1がHである、請求項37記載の化合物。
- C≡Z1が三重結合であり、そしてZ2及びZ3が存在しない、請求項37記載の化合物。
- C=Z1が二重結合であり、そしてZ3が存在しない、請求項37記載の化合物。
- Z1がOである、請求項41記載の化合物。
- Z1がCH2である、請求項41記載の化合物。
- Z2が必要に応じて置換されたY、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)であり;ここでnが0である、請求項37〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2が複素環、脂環式、アリール又はヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された5〜7員の単環式環である、請求項44記載の化合物。
- Z2が複素環又は脂環式から選択される必要に応じて置換された5〜7員の完全又は部分飽和の単環式環である、請求項45記載の化合物。
- Z2が窒素原子0〜2個を有する、必要に応じて置換された6員の単環式環である、請求項45又は46記載の化合物。
- Z2がJZ基0〜3個で必要に応じて置換されたピペリジンである、請求項47記載の化合物。
- Z2が必要に応じて置換されたC3−10脂環式である、請求項44記載の化合物。
- Z2がビシクロオクタン環である、請求項49記載の化合物。
- JZがハロゲン、CF3、必要に応じて置換されたC1−4ハロアルキル、−(V1 n)−CN、−(V1 n)−NO2、−(V1 n)−OH、Y、−(V1 n)−(C3−12複素環)、−(V1 n)−(C6−10アリール)、−(V1 n)−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V1 n)−(C3−10脂環式)又は−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環)であり;ここで、
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはC1−9脂肪族であり、ここではメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられており;
pは0又は1であり;そして
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択される、請求項37〜50のいずれか1項に記載の化合物。 - XがC1−2アルキルであり、そしてGVがC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択される、請求項51記載の化合物。
- JZがハロゲン、CF3、CN、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族、−(C1−6アルキル)n−RJ、C1−4ハロアルキル、−(C1−6アルキル)n−C(=O)RJ、−(C1−6アルキル)n−CON(Rb)RJ、−(C1−6アルキル)n−N(Rb)RJ、−(C1−6アルキル)n−ORJ、−(C1−6アルキル)n−OCON(Rb)RJ、−(C1−6脂肪族)n−S(O)N(Rb)RJ、−(C1−6脂肪族)n−S(O)RJ又は−(C1−6脂肪族)n−NHC(O)RJであり、ここでRJはC1−6脂肪族、C3−12複素環、C6−10アリール、5〜10員のへテロアリール又はC3−10脂環式であり;そして、nは0又は1である、請求項51記載の化合物。
- JZがハロゲン、ORJ、N(Rb)2、CF3、CN、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、−(C1−6アルキル)n−RJ、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CON(Rb)(C1−6アルキル)、−OCON(Rb)(C1−6アルキル)、−S(O)N(Rb)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−NHC(O)C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−CONH、−(C1−6アルキル)−N(Rb)2、−(C1−6アルキル)−OCON(Rb)RJ、−(C1−6脂肪族)−S(O)N(Rb)(C6−10アリール)、−N(Rb)C(O)N(Rb)2又は−N(Rb)C(O)Rbである、請求項53記載の化合物。
- JZがハロゲン、OR、N(Rb)2、CF3、CN、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、−(C1−6アルキル)n−RJ、−C(=O)(C1−6アルキル)、CONH、−(C1−6アルキル)−CONH、−(C1−6アルキル)−N(Rb)2、−(C1−6アルキル)−OCON(Rb)R、−(C1−6脂肪族)−S(O)N(Rb)(C6−10アリール)、−N(Rb)C(O)N(Rb)2又は−N(Rb)C(O)Rbである、請求項54記載の化合物。
- RJがC1−6脂肪族又はC3−10脂環式である、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- RJがC6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリールである、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- JZが−C(=O)(C1−6アルキル)、−C(=O)CH2CN又はC1−6アルキルから選択される、請求項55記載の化合物。
- 表3から選択される化合物。
- 請求項1又は請求項61の化合物の有効量及び薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬を更に含む請求項62記載の組成物。
- 前記治療薬が免疫調節剤又は免疫抑制剤である、請求項61記載の組成物。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるJAK3キナーゼ活性を阻害する方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物に生物学的試料を接触させることを含む、前記生物学的試料におけるJAK3キナーゼ活性を阻害する方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害又は免疫学的に媒介された障害から選択される状態の疾患を治療する、又は、その重篤度を低下させる方法。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、請求項65記載の方法。
- 前記疾患又は障害がアレルギー性又はI型の過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、卒中、禿頭症、移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、及び、例えば白血病及びリンパ腫などの固形及び血液学的な悪性疾患である、請求項65又は68記載の方法。
- 前記疾患又は障害が喘息である、請求項67記載の方法。
- 前記疾患又は障害が移植拒絶反応である、請求項67記載の方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるJAK2キナーゼ活性を阻害する方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるJAK2キナーゼ活性を阻害する方法。
- 骨髄増殖性障害の治療又はその重篤度の低下を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、上記方法。
- 前記骨髄増殖性障害が真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴った骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群又は系統的肥満細胞症である、請求項74記載の方法。
- 化学療法剤又は抗増殖剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与する前記さらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、請求項74又は75のいずれかに記載の方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるROCKキナーゼ活性を阻害する方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるROCKキナーゼ活性を阻害する方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス疾患、又は、骨障害から選択される疾患状態又は障害を治療する、又は、その重篤度を低下させる方法。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病剤、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬は単一の投薬形式として前記組成物と共に、又は複数の投薬形式の部分として前記組成物とは別個に投与される、請求項79記載の方法。
- 前記疾患、状態又は障害が高血圧、アンギナ、狭心症、脳血管収縮、アレルギー、喘息、末梢循環障害、早期陣痛、癌、***不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、網膜症、緑内障、炎症性障害、自己免疫障害、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流誘導傷害、内皮機能不全、アルツハイマー病、良性の前立腺肥大、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫、内皮機能不全、クローン病、結腸炎、神経突起伸長、レイノー病又は良性の前立腺肥大である、請求項79又は80のいずれかに記載の方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるPKAキナーゼ活性を阻害する方法。
- 請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるPKAキナーゼ活性を阻害する方法。
- 増殖性障害の治療又はその重篤度の低下を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、上記方法。
- 前記増殖性障害が癌である、請求項84記載の方法。
- 化学療法剤又は抗増殖剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、請求項84又は85のいずれかに記載の方法。
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