KR20090082453A - 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 트리사이클릭 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

야누스 키나제의 억제제로서 유용한 트리사이클릭 헤테로아릴 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
JAK 계열 키나제, 단백질 키나제

Description

야누스 키나제의 억제제로서 유용한 트리사이클릭 헤테로아릴 화합물{Tricyclic heteroaryl compounds useful as inhibitors of Janus kinase}
본 발명은 야누스 키나제(JAK)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서 이들 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
야누스 키나제(JAK)는 사이토킨 시그날 전달에 중요한 역할을 수행하는 티로신 키나제 계열이다. 당해 계열은 JAK-1, JAK-2, JAK-3 및 TYK-2로 이루어지고 당해 계열 키나제의 다운스트림 기질은 시그날 전달 인자 및 전사의 활성화 인자(STAT) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 시그날 전달은 알레르기 및 천식; 자가면역 질환, 예를 들어, 이식 거부, 류마티스 관절염, 근위축성측삭경화증 및 다발성 경화증과 같은 많은 비정상적인 면역 반응의 매개에서 뿐만 아니라, 고형 악성종양 및 혈액 악성종양, 예를 들어, 백혈병 및 림프종에 연루되어 있다. JAK-2는 또한 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 특발성 골수 섬유증, 골수섬유증과 함께 골수화생, 만성 골수 백혈병, 만성 골수단핵성 백혈병, 만성 호염기성 백혈병, 과호산구 증후군 및 전신적 비만 세포 질환을 포함하는, 골수증식성 장애에 연루되어 있다.
따라서, JAK 계열 키나제에 결합함으로써 JAK/STAT 시그날 전달을 완화시키는 화합물을 개발할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 특징으로 한다:
Figure 112009033098893-PCT00001
상기 식에서,
RA, RB, RC, RD, RE, RG, RH, RK, W, X1, X2, 및 X3는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 증식성 장애, 심근성 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 기관 이식 관련 증상, 염증성 장애, 면역학적 매개 장애 또는 골 장애로부터 선택되는, 환자의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하고, 이의 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함한다.
정의 및 일반 용어
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 사용된 바와 같이 하기의 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학적 원소는 원소주기율표, CAS 버젼 및 문헌[참조: the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가로, 유기화학의 일반 원칙은 문헌[참조: Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 설명된 바와 같거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종류에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"의 용어와 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 임의로가 붙어있거나 아니든 간에 소정의 구조물에서 하나 이상의 수소 라디칼이 비-수소 라디칼의 특정 치환체로 치환됨을 언급한다. 달리 언급되지 않는 경우, 임의로 치환된 그룹은 그룹 각각의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 소정의 구조물에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된"이 목록의 앞에 붙어 있는 경우 당해 용어는 당해 목록에서 후속적으로 치환 가능한 모든 그룹을 언급한다. 예를 들어, X가 할로겐, 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 또한, 당해 용어 "임의로 치환된"이 목록의 뒤에 붙어있는 경우, 당해 용어는 또한 달리 언급되지 않는 경우, 이전의 목록에서 치환가능한 모든 그룹을 언급한다. 예를 들어, X가 할로겐, C1-3 알킬, 또는 페닐이고, X가 JX에 의해 임의로 치환된 경우, C1-3 알킬 및 페닐 둘다는 JX에 의해 임의로 치환될 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH, 또는 OCF3와 같은 그룹은 이들이 치환가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않는다. 치환체 라디칼 또는 구조가 임의로 치환된 것으로서 확인되거나 정의되지 않는 경우 치환체 라디칼 또는 구조는 비치환되어 있다.
본 발명에 의해 고려되는 치환체의 조합은 바람직하게 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "안정한"은 화합물의 제조, 검출 및 바람직하게는 이의 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적에 대한 용도를 허용하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변화되지 않는 화합물을 언급한다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 수행가능한 화합물은 수분 부재 또는 기타 화학적 반응성 조건 부재하에 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 유지되는 경우 실질적으로 변형되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄(즉 측쇄가 아닌) 또는 측쇄, 치환 또는 비치환된 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 특정되지 않는 경우, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 탄소원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 여전히 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 여전히 또다른 양태에서 지방족 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 지방족 그룹의 추가의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 당해 용어 "알킬" 및 접두어 "알크-"는 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄 둘다를 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄 포화된 탄화수소로부터 2개의 수소원자가 제거되어 유래된 포화된 2가 탄화수소 그룹이고, 메틸렌, 에틸렌 및 이소프로필렌 등으로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 1가의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 1가의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클")은 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 언급하고 이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 나머지 분자에 대해 단일의 부착점을 갖고 당해 바이클릭 환 시스템에서 임의의 각각의 환은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 지환족 그룹은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 지방족 그룹의 추가의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", 헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템(여기서, 여기서 하나 이상의 환 구성원은 독립적으로 선택된 헤테로원자이다)을 언급하고 이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대한 단일의 부착점을 갖는다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은 3 내지 14개의 환 구성원을 갖고 여기서 하나 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 당해 시스템내에서 각각의 환은 3 내지 8개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예는 하기의 모노사이클: 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 및 하기의 바이사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소중 하나 이상을 의미하고 이는 임의의 산화된 형태의 질소, 황 또는 인; 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들어, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴중에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 상기 정의된 바와 같이 산소(알콕시) 또는 황(티오알킬) 원자를 통해 주요 탄소쇄에 부착된 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 당해 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 대형 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 6개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 언급하고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는다. 당해 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 환의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함한다.
단독으로 또는 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴알콕시에서와 같이 대형 잔기의 일부로서 사용되는 용어 헤테로아릴은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 대해 단일 부착점을 갖는다. 당해 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가의 예는 하기의 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 하기의 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
몇몇 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬, 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자상에 적합한 치환체는 다음을 포함하고: 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph); -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoC(O)ORo; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoC(O)ORo; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(O)ORo; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -B(ORo)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -S(O)2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoS(O)2N(Ro)2; -NRoS(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; -(CH2)0-2NHC(O)Ro; -L-Ro; -L-N(Ro)2; -L-SRo; -L-ORo; -L-(C3-10 지환족), -L-(C6-10 아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH, -L-CF3; 또는 동일한 탄소 또는 상이한 탄소상의 2개의 치환체는 이들이 결합한 탄소 또는 이에 개입된 탄소와 함께 5 내지 7원 포화되거나 불포화되거나 부분적으로 포화된 환을 형성하고 여기서 L은 C1-6 알킬렌 그룹이고, 이때 3개까지의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRo-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRoCO-, -NHC(O)O-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NRo, -NHS(O)2-, -NRoS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRoC(O)NH-, -NHC(O)NRo-, -NRoC(O)NRo, -OC(O)NH-, -OC(O)NRo-, -NHS(O)2NH-, -NRoS(O)2NH-, -NHS(O)2NRo-, -NRoS(O)2NRo-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- 로 대체되고 여기서, 각각의 위치에서의 Ro는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, 또는 -CH2(Ph)로부터 독립적으로 선택되고, 또는 독립적인 경우에서 2개의 Ro는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에서 각각의 Ro 그룹이 결합한 원자들과 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. Ro의 지방족 그룹상에서의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고 여기서 Ro의 상기 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환된다.
몇몇 양태에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 열거된 것들로부터 선택되고 추가로 하기의 치환체를 포함한다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬), 또는 =NR* 지방족(여기서, 각각의 R*은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다). R*의 지방족 그룹에 대한 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로-C1-4 지방족), 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, R*의 상기 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환된다.
몇몇 양태에서, 비방향족 헤테로사이클릭 환에 대한 임의의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, 또는 -NR+S(O)2R+을 포함하고 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴을 포함하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에서 2개의 독립적인 위치의 R+은 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐환상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로 C1-4 지방족), 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, R+의 상기 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환된다.
상기 상세히 기재된 바와 같이, 몇몇 양태에서, 2개의 독립적인 위치의 Ro(또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변형체)는 각각의 변형체가 결합된 원자(들)와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 2개의 독립적인 위치의 Ro (또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변형체)이 각각의 변형체가 결합된 원자(들)와 함께 결합하여 형성되는 환의 예는 하기의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: a) 2개의 독립적인 위치의 Ro(또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변형체)이 동일한 원자에 결합하여 당해 원자와 함께 예를 들어, N(Ro)2과 같은 환을 형성하는 경우(여기서, 2개 위치의 Ro는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 2개의 독립적인 위치의 Ro (또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변형체)가 상이한 원자에 결합하여 당해 2개의 원자와 함께 환을 형성하는 경우(예를 들어, 여기서, 페닐 그룹은 2개 경우의 ORo로 치환되고:
Figure 112009033098893-PCT00002
, 이들 2개 경우의 Ro은 이들이 결합된 산소 원자와 함께 융합된 6원 산소 함유 환을 형성한다:
Figure 112009033098893-PCT00003
). 각종 기타 환은 2개의 독립적인 위치의 Ro (또는 R+, 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변형체)가 각각의 변형체가 결합하는 원자(들)과 함께 형성될 수 있고 상기의 구체적인 예는 이에 제한하고자 한 것이 아닌 것으로 인지된다.
몇몇 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄에는 임의로 또다른 원자 또는 그룹이 개입될 수 있다. 이것은 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 임의로 상기 다른 원자 또는 그룹으로 대체됨을 의미한다. 당해 원자 또는 그룹의 예는 -NR-, -O-, S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NRCO-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -NRS(O)2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRS(O)2NR-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같다. 달리 특정되지 않는 경우, 임의의 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 개입은 쇄내에서 및 쇄의 어느 한 말단 모두에서 일어날 수 있다: 즉, 부착점 및/또는 또한 말단 둘다에서, 2개의 임의의 대체는 이것이 화학적으로 안정한 화합물을 유도하는 한 쇄내에 서로 인접하게 위치할 수 있다. 달리 특정되지 않는 경우, 대체 또는 개입이 말단에서 일어나는 경우, 대체 원자는 말단상의 H에 결합한다. 예를 들어, -CH2CH2CH3에서 O가 임의로 개입되는 경우, 수득한 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환체로부터 다중 환 시스템(상기된 바와 같이)내의 하나의 환 중심으로 유도된 결합은 다중 환 시스템내 임의의 환에서 임의의 치환가능한 위치에서의 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 a는 화학식 b에서 보여지는 임의의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.
화학식 a
Figure 112009033098893-PCT00004
화학식 b
Figure 112009033098893-PCT00005
이것은 또한 임의의 환 시스템(이는 점선으로 나타냄)에 융합된 다중 환 시스템에 적용한다. 예를 들어, 화학식 c에서, X는 환 A 및 환 B에 둘다에 대한 임의의 치환체이다.
화학식 c
Figure 112009033098893-PCT00006
그러나, 다중 환 시스템에서 2개의 환 각각은 각 환의 중심으로부터 유도된 상이한 치환체를 갖는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 각각의 치환체는 단지 이것이 부착된 환에 대한 치환을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 d에서, Y는 단지 환 A에 대한 임의의 치환체이고, X는 단지 환 B에 대한 임의의 치환체이다.
화학식 d
Figure 112009033098893-PCT00007
달리 기재되지 않는 경우, 본원에 묘사된 구조체는 또한 구조체의 모든 이성체(예를 들어, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 배좌 이성체)) 형태를 포함하는 것으로 의미되고; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 배좌 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체, 및 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 배좌 이성체) 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
본원에 사용된 바와 같은 당해 용어 "보호 그룹"은 기능성 그룹, 예를 들어, 알콜, 아민, 카복실, 카보닐등을 합성 과정동안에 목적하지 않은 반응으로부터 보호하기 위해 의도된 그룹을 나타낸다. 일반적으로 사용되는 보호 그룹은 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3 rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 기재되어 있고 이는 본원에 참조로서 인용된다. 질소 보호 그룹의 예는 아실, 아로일 또는 카바밀 그룹(예를 들어, 포밀), 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 알라닌, 류신, 페닐알라닌등과 같은 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D, L-아미노산과 같은 키랄 보조제; 설포닐 그룹, 예를 들어, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 형성 그룹, 예를 들어 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등, 아릴알킬 그룹, 예를 들어, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등 및 실릴 그룹, 예를 들어, 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐 (Cbz)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 당해 전환은 예를 들어, 혈액에서 가수분해에 의해 또는 효소적 전환에 의해 혈액 또는 조직에서 프로드럭 형태가 모 형태로 전환됨에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 예를 들어, 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들어, OH 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 프로드럭 형태에서 당해 위치에서 아실화될 수 있다. 다른 프로드럭 형태는 포스페이트, 예를 들어, 모 화합물상의 OH 그룹의 인산화로부터 비롯되는 포스페이트를 포함한다. 프로드럭에 대한 완전한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996]에 제공되어 있고 이의 각각은 참조문헌으로 본원에 인용된다.
달리 기재되지 않는 경우, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위내에 있다. 추가로, 달리 특정되지 않는 경우, 본원에 묘사된 구조체는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재에 있어서만 차이가 있는 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 중수소 또는 3중 수소에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다. 당해 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서 분석적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 기술
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 특징으로 한다.
Figure 112009033098893-PCT00008
상기 식에서,
W는 -N(RF)-, -C(X)N(RF)- 또는 -N(RF)C(X)-이고;
X는 O, S, [수소, 수소] 또는 [수소, R]이고;
X2는 N 또는 C-RX2이고, 여기서, RX2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -ORX2B, -OC(O)RX2B, -OC(O)ORX2B, -OC(O)NRX2ARX2B, -OC(S)RX2B, -SRX2B, -SC(O)RX2B, -SC(S)RX2B, -C(O)ORX2B, -C(O)NRX2ARX2B, -C(S)NRX2ARX2B, -NRX2ARX2B, -S(O)RX2B, -S(O)2RX2B, -S(O)2NRX2ARX2B, C1-4 할로지방족, 임의로 치환된 C3-8 지환족, 또는 C1-6 지방족이고;
X4는 N 또는 C-RB4이고, X5는 N 또는 C-RB5이고, X6은 N 또는 C-RB6이고, X7은 N 또는 C-RB7이고, 여기서, 임의로 X4, X5, X6, 및 X7 중 2개 이하는 N이고, RB4, RB5, RB6, 및 RB7 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR', -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
RF 및 RG 각각은 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, W가 N(RF)인 경우, RF 및 RG 및 이에 개입된 원자는 임의로 함께 N=C 결합을 형성하고;
RH는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이 클릭 헤테로아릴이고;
RX2A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴, -C(O)R, -C(O)NRR', -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, 또는 -S(O)2NRR'이고;
R, R', 및 RX2B 각각은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 환 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐; Ro로 임의로 치환된 O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoC(O)ORo; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoC(O)ORo; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(O)ORo; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -B(ORo)2, -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(=NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)2ORo; -S(O)2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoS(O)2N(Ro)2; -NRoS(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro; -L-Ro; -L-N(Ro)2; -L-SRo; -L-ORo; -L-(C3-10 지환족), -L-(C6-10 아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH 또는 -L-CF3이거나; 동일한 탄소 또는 상이한 탄소상의 2개의 치환체는 이들이 결합한 탄소 또는 이에 개입된 탄소와 함께 5 내지 7원 포화되거나 불포화되거나 부분적으로 포환된 환을 형성하고, 여기서, L은 C1-6 알킬렌 그룹이고, 이때 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRo-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRo-, -C(=N-CN)-, -NHC(O)-, -NRoC(O)-, -NHC(O)O-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NRo, -NHS(O)2-, -NRoS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRoC(O)NH-, -NHC(O)NRo-, -NRoC(O)NRo, -OC(O)NH-, -OC(O)NRo-, -NHS(O)2NH-, -NRoS(O)2NH-, -NHS(O)2NRo-, -NRoS(O)2NRo-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고, 여기서, 각각의 경우의 Ro은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 2개의 독립적인 경우의 Ro은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에서 각각의 Ro 그룹이 결합한 원자(들)와 함께 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 여기서, Ro의 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, C(O)O(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Ro의 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환되고;
당해 지방족, 할로지방족, 지환족 및 헤테로사이클릴 그룹 각각의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대해 정의된 바와 같고, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬), 또는 =NR*을 추가로 포함하고, 여기서, 각각의 R*은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R*의 당해 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로-C1-4 지방족), 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, R*의 상기 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환된다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기의 화학식 Ib을 갖는다:
Figure 112009033098893-PCT00009
상기 식에서,
RH2, RH3, RH4, RH5, 및 RH6 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이 클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 추가의 양태에서, RH4는 -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, 또는 -OC(S)R이고; RB4, RB5, 및 RB6 각각은 수소이고; X2는 N 또는 C-H이다. 바람직하게는, RH4는 -OH이다. 또다른 추가의 양태에서, RH3 및 RH5의 하나 또는 둘다는 할로겐이다. 여전히 또다른 예에서, RH3 및 RH5 둘다는 할로겐, 예를 들어, 불소이다.
화학식 Ia의 화합물의 또다른 양태에서, W는 -N(RF)-이다. 또다른 양태에서, RG 또는 RH중 적어도 하나는 수소가 아니다. 추가의 양태에서, RH은 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 여전히 추가로, RH은 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 또다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IIa를 갖는다.
Figure 112009033098893-PCT00010
상기 식에서,
RH2, RH3, RH4, RH5, 및 RH6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 지환족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 IIa의 화합물의 추가의 양태에서, RH4은 -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, 또는 -OC(S)R이고; RB4, RB5, 및 RB6 각각은 수소이고, X2는 N 또는 C-H이다. 여전히 추가로 또다른 양태에서, RH4는 -OH이다.
또다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 IIf 또는 IIg를 갖는다:
Figure 112009033098893-PCT00011
Figure 112009033098893-PCT00012
화학식 IIf 또는 IIg의 화합물의 추가의 양태에서, RB4, RB5, RB6, 및 RB7 각각은 수소이다.
본 발명의 임의의 화합물에 대한 또다른 양태에서, RB4, RB5, 및 RB6 각각은 수소이고; X7은 N 또는 C-H이고; X2는 N 또는 C-H이고; RH2, RH3, RH5, 및 RH6 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -B(OR)2, OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족이고, R 및 R' 각각은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 표 1에 열거된 화합물 그룹으로부터 선택되는 화합물을 특징으로 한다.
JAK-2 및 JAK-3 억제 분석은 본원의 다른 부분에서 기재된 바와 같이 수행한다. 표 1은 특정 예시 화합물에 대한 효소 억제 데이터를 제공하고 여기서, "A"는 0.25M 이하의 Ki를 나타내고, "B"는 0.25M 초과 및 2.5M 이하의 Ki를 나타내고, "C" 는 2.5M 초과의 Ki 값을 나타낸다.
Figure 112009033098893-PCT00013
Figure 112009033098893-PCT00014
Figure 112009033098893-PCT00015
Figure 112009033098893-PCT00016
Figure 112009033098893-PCT00017
Figure 112009033098893-PCT00018
Figure 112009033098893-PCT00019
Figure 112009033098893-PCT00020
Figure 112009033098893-PCT00021
Figure 112009033098893-PCT00022
Figure 112009033098893-PCT00023
Figure 112009033098893-PCT00024
Figure 112009033098893-PCT00025
Figure 112009033098893-PCT00026
Figure 112009033098893-PCT00027
Figure 112009033098893-PCT00028
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIb의 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다:
Figure 112009033098893-PCT00029
상기 식에서,
X2, X4, X5, X6, X7, RF, RG, 및 RH는 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 당해 방법은,
(a) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 보호 그룹 P를 제거하여 화학식 Va의 화합물을 제조하는 단계; 및
(c) 산성 조건하에서 화학식 Va의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure 112009033098893-PCT00030
Figure 112009033098893-PCT00031
Figure 112009033098893-PCT00032
Figure 112009033098893-PCT00033
Figure 112009033098893-PCT00034
상기 식에서,
Z는 Cl, Br, I, -OP(O)(OR')2, -OTs, 또는 -OTf이고; M은 -B(OR')2, -SnR'3, -SiR'3, -ZnR'2, -Mg-Hal, -Zn-Hal, -Cu-Hal, -ZrCp2Hal, 또는 -AlR'2이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로, C1-6 지방족, C3-8 지환족, 또는 C6-10 아릴이고, P는 보호 그룹이다.
하나의 양태에서, 화학식 IIb의 화합물은 화학식 IIf를 갖는다:
화학식 IIf
Figure 112009033098893-PCT00035
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IId의 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다:
Figure 112009033098893-PCT00036
상기 식에서,
X2, X4, X5, X6, X7, RF 및 RH은 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 당해 방법은,
(a) 화학식 III의 화합물을 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 화학식 Vb의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식 Vb의 화합물을 탈수 조건에 적용하여 화학식 IIc의 중간체를 제조하는 단계; 및
(c) 화학식 IIc의 중간체를 환원제와 반응시켜 화학식 IId의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 III
Figure 112009033098893-PCT00037
Figure 112009033098893-PCT00038
Figure 112009033098893-PCT00039
Figure 112009033098893-PCT00040
상기 식에서,
Z는 Cl, Br, I, -OP(O)(OR'')2, -OTs, 또는 -OTf이고, M은 -B(OR'')2, -SnR''3, -SiR''3, -ZnR''2, -Mg-Hal, -Zn-Hal, -CuHal, -ZrCp2Hal, 또는 -AlR''2이고, 여기서, 각각의 R''는 독립적으로, C1-6 지방족, C3-8 지환족, 또는 C6-10 아릴이다.
하나의 양태에서, 각각의 X2, X4, X5, X6, X7는 C-H이다.
하나의 예에서, 당해 방법은 화학식 IIf를 갖는 화학식 IId의 화합물을 제공한다.
화학식 IIf
Figure 112009033098893-PCT00041
또다른 예에서, RF은 수소이고, 단계 (c)는 수행되지 않으면 당해 방법은 화학식 IIg의 화합물을 제조한다.
화학식 IIg
Figure 112009033098893-PCT00042
화학식 IIf 및 IIg의 화합물에 대해, RB4, RB5, RB6, 및 RB7은 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, X2는 C-H이고, RB4, RB5, RB6, 및 RB7 각각은 수소이다.
본 발명의 화합물의 조성물, 제형 및 투여
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 추가로 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경성장촉진 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴적인 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 치료제는 면역조절제 또는 면역억제제이다.
본 발명은 또한 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 기관 이식과 관련된 증상, 염증 장애, 면역학적으로 매개된 장애 또는 골 장애로부터 선택되는 환자의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도 또는 이의 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 당해 용도는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 용도는 추가로 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 심혈관질환 치료제, 파괴적인 골 장애 치료제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때, 추가의 치료제가 치료될 질환에 적절하고 추가의 치료제는 단일 용량형 제형으로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 투여되거나 다중 용량형 제형의 일부로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별도로 투여된다.
본 발명의 치료 방법의 하나의 양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 당뇨병, 골관절염, 류마티스 관절염, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 혈관주위 섬유증, 양성 전립선 비대증, 혈관 평활근 세포 증식, 내피 기능부전, 허혈/재관류 유도 손상, 뇌졸중, 대머리, 암, 악성종양(malignoma), 간종, 고혈압, 심혈관 질환, 심비대, 낭종 섬유증, 재협착증, 건선, 염증, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 위축, 말초 순환 장애, 조산, 조기분만, 죽상경화증, 혈관수축, 뇌혈관 수축, 관상 혈관수축, 망막병증, 신경돌기 과성장, 녹내장, 발기 불능(ED), AIDS, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 골다공증, 크론 질환, 대장염, 또는 레이노 질환이다. 바람직하게는, 질환, 상태 또는 장애는 죽상경화증, 고혈압, 다발성 경화증, 발기불능, 허혈/재관류 유도 손상, 뇌졸중, 뇌 혈관수축, 관상 혈관수축, 심장 비대증, 또는 녹내장이다. 가장 바람직하게는, 질환, 장애 또는 증상은 천식 또는 이식 거부이다.
본 발명은 또한 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK 키나제 활성을 측정가능하게 억제하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물의 화합물의 양은 이것이 생물학적 샘플 또는 환자에서 예를 들어, JAK 계열 키나제와 같은 단백질 키나제를 측정가능하게 억제하는 양이다.본원에 사용된 바와 같은 용어 "측정가능하게 억제한다"는 본 발명의 화합물 및 JAK 키나제를 포함하는 샘플과 당해 화합물의 부재하에 JAK 키나제를 포함하는 동등한 샘플간의 키나제 활성, 특히 JAK 계열 활성에서의 측정 가능한 변화를 의미한 다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 특정 화합물이 치료를 위해 유리 형태 또는 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로 존재할 수 있는 것으로 인지된다. 본 발명에 따라 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 당해 에스테르의 염, 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않고 이를 필요로 환자에게 투여하는 즉시 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔기를 직간접적으로 제공할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 완전한 의학적 판단의 범위내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응등을 나타내지 않아 사용하기에 적합하고 합당한 이득/위험 비율과 잘 맞는다. "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 에스테르의 임의의 염 또는 무독성 염을 의미하고 이는 수용자에게 투여되는 즉시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기를 직간접적으로 제공할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 JAK 계열 키나제의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지 에스 엠 등(S. M. Berge et al)은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산과 형성되거나 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 적당한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼린 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 3급화를 고려한다. 물 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물은 당해 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼린 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우 무독성 암모늄, 4급 암모늄; 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 역이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고 이들 성분은 본원에서 사용된 바와 같이 임의의 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산제 또는 분산 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제등을 포함하고 이들은 목적하는 특정 용량형에 부합된다. 이의 내용이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 당해 조성물의 제조를 위해 공지된 기술이 기재되어 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허영되는 조성물의 임의의 기타 성분들과 해로운 방식으로 상호작용하거나 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 나타냄으로써 본 발명의 화합물에 부적합한 임의의 통상적인 담체 매질을 제외하고는 담체의 용도는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 사람 혈청 알부민, 완충액 물질(예를 들어, 포스페이트, 글라이신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트), 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질(예를 들어, 프로타민 설페이트)의 부분 글리세라이드 혼합물, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모지, 당(예를 들어, 락토스, 글루코스 및 슈크로스); 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면화씨유와 같은 오일; 황화유; 참깨유; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 당해 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충액 용액, 및 기타 무독성의 적합한 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 또한 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 제형화 업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 하하흉골각내, 수막강내, 안내, 간내, 병소내 및 뇌실질내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구로, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성의 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 경구 허용되는 희석제 또는 용매중에서 멸균 주사가능한 용제 또는 현탁제일 수 있고, 예를 들어, 1,3-부탄디올중의 용제가 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 비휘발성유는 통상적으로 용제 또는 현탁 매질로서 사용된다.
당해 목적을 위해, 임의의 비자극성의 비휘발성 오일이 사용될 수 있고 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산, 특히 폴리옥시에틸화된 버젼으로 예를 들어, 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은 천연의 약제학적으로 허용되는 오일이 주사가능한 제형의 제조에 유용하다. 당해 오일 용제 또는 현탁제는 또한 에멀젼 및 현탁제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 일반적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄의 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 용량형의 제조에 일반적으로 사용되 는 계면활성제, 예를 들어, 트윈스, 스판스 및 기타 유화제 또는 생물유용성 증진제가 또한 당해 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캅셀제, 정제, 수성 현탁제 또는 용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 용량형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 함유한다. 또한 전형적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가된다. 캅셀제 형태로의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토스 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제가 경구 용도를 위해 요구되는 경우, 당해 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 경우에 따라 특정 감미제, 방향제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 당해 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 당해 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 안과 질환, 피부 질환 또는 하부 장관 질환을 포함하여 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소적 경피 패취가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고에 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 무기 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림중에 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 무기 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 예를 들어, 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 또는 기타 수용액중의 미세화된 현탁제로서 또는 바람직하게 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재 또는 부재하에 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 또는 기타 수용액중의 용제로서 제형화될 수 있다. 또한, 안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 당해 조성물은 약제학적 제형에 대해 당업계에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 통상적인 안정화제 또는 분산제를 사용하여 식염수중의 용제로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 유제, 미세 유제, 용제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물에 추가로 액체 용량형은 당업계에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 검유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 뿐만 아니라, 경구 조성물은 또한 습윤화제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용제, 현탁제 또는 유제, 예를 들어, 1,3-부탄디올중의 용제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 비자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들어, 보균 필터를 통해 여과시키거나 멸균화제를 사용전에 멸균수 또는 멸균 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 혼입함에 의해 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속하기 위해, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 수용해도가 불량한 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁제의 사용으로 성취될 수 있다. 이어서 화합물의 흡수율은 이의 용해율에 의존하고 이어서 이는 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 또한, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴에 의해 성취된다. 주사가능한 데포우 형태는 생분해가능한 중합체, 예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜리드중에서 화합물의 미세캅셀화 매트릭스를 형성시킴에 의해 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 비율이 조절될 수 있다. 기타 생분해 가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포우 주사가능한 제형은 또한 체조직에 적합한 리포좀 또는 미세유제중에 화합물을 포집시킴에 의해 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주변 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질내 강에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용의 고체 용량형은 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 당해 고체 용량형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 연장제, 예를 들어, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아, c) 흡습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 당해 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 당해 부형체를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캅셀제에서의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라지(dragee), 캅셀제, 환제 및 입제의 고체 용량형은 피복제 및 쉘, 예를 들어, 장용피 및 약제 제형화 기술 분야에 널리 공지된 기타 피복제를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 이들이 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물의 것일 수 있 다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캅셀제중의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 미세 캅셀화된 형태일 수 있다. 정제, 드라지, 캅셀제, 환제 및 입제의 고체 용량형은 피복제 및 쉘, 예를 들어, 장용피, 방출 조절 피복제 및 약제 제형화 기술 분야에 널리 공지된 기타 피복제를 사용하여 제조될 수 있다. 당해 고체 용량형에서 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 슈크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 당해 용량형은 또한 통상의 관행에서와 같이 불활성 희석제외에 추가의 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 당해 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고 또한 이들이 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 활성 성분을 방출하는 조성물의 것 일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용제, 분무, 흡입제 또는 패취제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 방부제 또는 요구될 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과적 제제, 귀 점적제 및 안 점적제가 또한 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 부가의 잇점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 당해 용량형은 적당한 매질에서 화합물을 용해시키거나 분배시킴에 의해 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부 전반에 걸친 화합물의 유입을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 당해 비율은 비율 조절 막을 제공함에 의해 또는 중합체 매트릭스 또는 겔중에 화합물을 분산시킴에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 투여의 용이성 및 투여의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이 당해 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에게 적당한 물리적 별개 단위의 제제를 언급한다. 그러나 이것은 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 하루 용량이 완전한 의학적 판단 범위내에서 담당의에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특이적으로 유효한 용량 수준은 다수의 인자에 의존하고, 이는 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 연령, 체중, 일반적 건강, 환자의 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료의 지속기간; 병용하여 사용되거나 사용되는 특정 화합물과 부합하는 약물 및 의학적 기술에 널리 공지된 인자들을 포함한다.
단일 용량 형태의 조성물을 제조하기 위한 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 의존하여 다양할 것이다. 바람직하게는, 당해 조성물은 억제제 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 용량이 당해 조성물을 수용할 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야만 한다.
치료되거나 예방될 특정 증상 또는 질환에 따라, 당해 증상을 치료하거나 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물중에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 "치료될 질환 또는 증상을 위해 적당한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들어, 화학요법제 또는 기타 항-증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 배합될 수 있다. 공지된 화학요법제의 예는 글리벡, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 억제제가 또한 배합될 수 있는 제제의 예는 제한 없이 다음을 포함한다: 알츠하이머 질환의 치료제로서 예를 들어, Aricept® 및 Excelon®; 파킨슨 질환의 치료제로서 예를 들어, LDOPA/카비도파, 엔타카폰(entacapone), 로핀롤(ropinrole), 프라미펙솔(pramipexole), 브로모크립틴(bromocriptine), 퍼골리드(pergolide), 트리헥세펜딜(trihexephendyl), 및 아만타딘(amantadine); 다발성 경화증(MS)에 대한 제제로서 예를 들어, 베타 인터페론(예를 들어, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미톡산트론; 천식 치료제로서 예를 들어 알부테롤 및 신Singulair®; 정신분열증 치료제로서 예를 들어, 자이프렉사, 리스퍼달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들어, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아 자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제로서 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경성장촉진 인자, 예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파키슨병 제제; 심혈관 질환 치료제로서 예를 들어 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환 치료제로서 예를 들어 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스 제제; 혈액 장애 치료제로서 예를 들어, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제, 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료제로서 예를 들어, 감마 글로불린.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 단독의 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물중에 일반적으로 투여될 수 있는 양을 초과한다. 바람직하게 본원에 기재된 조성물중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
본 발명의 화합물 또는 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함에 의해 다음의 질환으로부터 선택되는 환자의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 단일요법제로서 사용될 수 있다: 증식성 장 애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 정신병장애, 자가면역 장애, 기관 이식과 관련된 장애, 염증 장애, 면역학적 매개된 장애, 바이러스 질환, 또는 골 장애.
당해 치료 방법은 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 염증조절제 또는 면역억제제, 신경성장 촉진 인자, 항-정신병제, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애의 치료제, 간 질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 장애를 치료하기 위한 제제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가의 치료제를 투여하는 단계(병용 요법)를 추가로 포함할 수 있고, 여기서, 추가의 치료제는 치료될 질환에 적합한 것이고, 추가의 치료제는 단일 용량 형태로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 또는 다중 용량 형태의 일부로서 화합물 또는 조성물과 별도로 투여된다.
단일요법 또는 병용 요법에 의해 치료될 수 있는 질환, 상태 또는 장애는 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 당뇨병, 골관절염, 류마티스 관절염, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, AIDS 관련 치매, 근위축성측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 혈관주위 섬유증, 양성 전립선 비대증, 혈관 평활근 세포 증식, 내피 기능부전, 허혈/재관류 유도된 손상, 뇌졸중, 대머리, 암, 악성종양, 간종, 고혈압, 심혈관 질환, 심비대, 낭종 섬유증, 재협착증, 건선, 염증, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 위축, 말초 순환 장애, 조산, 조기분만, 죽상경화증, 혈관수축, 뇌혈관 수축, 관상 혈관수축, 망막병증, 신경돌기 과성장, 녹내장, 발기 불능(ED), AIDS, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 골다공증, 크론 질환, 대장염, 또는 레이노 질환을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 암을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 뇌암(신경교종), 유방방, 직장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 또는 갑상선암으로부터 선택되는 암을 치료하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 췌장암, 전립선암 또는 난소암을 치료하기의 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 생유기체 외부의 샘플을 의미하고 제한없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 수득된 생검 물질; 및 혈액, 침, 뇨, 배설물, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 의미한다. 생물학적 샘플에서 키나제 활성, 특히, JAK 키나제 활성의 억제는당업자에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 당해 목적의 예는 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물학적 샘플에서 JAK 키나제 활성 억제는 예를 들어 혈액 주입 또는 기관 이식과 같은 치료학적 방법에 관한 것이 아니다.
본 발명은 또한 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에서 JAK-매개 증상 또는 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "JAK-매개 질환"은 JAK 계열 키 나제, 특히 JAK-2 또는 JAK-3이 중요한 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 해로운 증상을 의미한다. 당해 증상은 제한없이 면역 반응, 예를 들어, 알레르기 또는 I형 과민감성 반응, 천식, 자가면역 질환, 예를 들어, 이식 거부, 이식 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 가계성 근위측성 측삭 경화증(FALS), 및 백혈병 및 림프종과 같은 고형 및 혈액학적 악성종양을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 또한 사용하여 골수증식성 장애를 치료할 수 있다. 하나의 양태에서, 골수증식성 장애는 진성적혈구 증가증, 본태성 고혈소판증, 또는 만성 특발성 골수섬유증이다. 또다른 양태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증을 갖는 골수 화생, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 골수단핵성 백혈병, 만성 호염기성 백혈병, 과호산구증후군, 전신성 비만 세포 질환, 비전형적 CML, 또는 연소성 골수단핵성 백혈병이다.
본 발명의 특정 양태에서, "유효량" 또는 유효 용량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 상기 언급된 장애중 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 유효량이다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 장애 또는 질환을 치료하거나 중증도를 경감시키기 위해 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 피검체 마다 상이하고 피검체의 종, 연령 및 일반 상태, 감염의 중증성, 특정 제제, 이의 투여 방식등에 따라 다양하다. 화합물 또는 조성물은 또한 상기 논의된 바와 같이 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들어, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트 및 카테터를 피복하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트는 협착증(수술 후 혈관 벽의 재협소화)을 극복하기 위해 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치를 사용하는 환자들은 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험성을 갖는다. 이들 원치않는 효과는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 당해 장치를 미리 피복함에 의해 예방되거나 완화될 수 있다.
적합한 피복제 및 피복된 이식가능한 장치의 일반 제법은 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기재되어 있고 당해 문헌의 각각의 내용은 본원에 참조로서 인용된다. 당해 피복제는 전형적으로 생적합성 중합재, 예를 들어, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물이다. 당해 피복제는 임의로 플루오로규소, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 상피복물로 추가로 보호하여 당해 조성물에 조절된 방출 특성을 부여할 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식가능한 장치는 본 발명의 또다른 양태이다. 당해 화합물은 또한 비드와 같은 이식가능한 의료 장치상에 피복될 수 있거나 중합체 또는 기타 분자와 함께 동시 제형화되어 "약물 데포우"를 제공함에 따라서 약물의 수용액 투여 보다 장기간동안 약물이 방출되도록 할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
하기의 정의는 본원에 사용된 용어 및 약어를 기술한다:
ATP 아데노신 트리포스페이트
Boc t-부톡시카보닐
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센
DTT 디티오트레이톨
ESMS 전기분무 질량 분광기
Ether 에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
Glu 글루탐산
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광기
Me 메틸
MeOH 메탄올
NMP N-메틸피롤리돈
o-tol 오르토-톨루일
Ph 페닐
tBu 3급 부틸
Tf 트리플루오로설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
Ts 톨루엔설포닐
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 화합물을 제조하기 위해 당업자에게 공지되거나 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 비제한적인 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
일반 합성 과정
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 이탈 그룹 Z(예를 들어, 할로겐, 포스포네이트, 토실레이트 또는 프리플레이트)를 함유하는 화학식 III의 화합물(여기서, M은 -B(O알킬)2 또는 -B(OH)2(스즈키 반응); -Mg-Hal (쿠마다 반응); -Zn-Hal (네기시(Negishi) 반응); -Sn(알킬)3(스틸(Stille) 반응); -Si(알킬)3(히야마(Hiyama) 반응); -Cu-Hal; -ZrCp2Cl; 또는 -AlMe2이고; P는 질소 보호 그룹이다)을 염기 및 화학식 IV의 화합물의 존재하에 팔라듐 촉매/리간드 시스템(예를 들어, Pd(PPh3)4, Pd(PtBu3)4, Pd[P(Me)(tBu3)]4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf)2, Pd2(dba)3BINAP, 또는 Pd2(dba)3P(o-tol)3과 반응시켜(문헌참조: Fu and Littke, Angew. Chem. Int. Ed. 41:4176-4211, 2002; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44:4442-4489, 2005; or Hassen et al., Chemical Reviews 102(5):1359-1469, 2002), 화학식 V의 화합물(여기서, X2, X4, X5, X6, X7, 및 RF은 본원에서 정의된 바와 같다)을 제조한다.
Figure 112009033098893-PCT00043
예를 들어, 아세테이트 또는 Boc 그룹일 수 있는 보호 그룹 P는 필수 탈보호 조건에 의해 제거되고 수득한 화학식 Va의 화합물은 산성 조건하에 화학식 VI의 화합물(여기서, RG 및 RH은 본원에 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 수득한다. 사용되는 산은 무기산, 예를 들어, 염산 또는 황산; 유기산, 예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산; 또는 루이스 산, 예를 들어, 삼불화붕소일 수 있다. 전형적으로, 반응 혼합물은 임의로 마이크로파 조사하에 가열시켜 폐환시킨다. 경우에 따라, 반응 혼합물은 임의로 마이크로파 조사하에 대기 산소 또는 다른 산화제의 존재하에 추가로 가열시켜 RF, RG, 및 그들 간의 탄소 및 질소 원자가 탄소-질소 이중 결합을 형성하는 화합물을 제조한다.
RG가 수소인 화학식 IIb의 화합물(예를 들어, 화학식 IId의 화합물), 또는 화학식 IIe의 화합물의 제조를 위해 유용한 또다른 과정은 반응식 2에 나타낸다. 화학식 III의 화합물로의 화학식 IV-a의 화합물의 커플링은 화학식 III의 화합물로의 화학식 IV의 화합물의 커플링에 대해 상기된 바와 같이 수행한다. 수득한 화학식 Vb의 화합물은 탈수 조건에 적용하여 화학식 IIc의 화합물(여기서, X2, X4, X5, X6, X7, RF, 및 RH은 본원에 정의된 바와 같다)을 제조한다. 당해 반응을 위해 적합한 시약은 예를 들어, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 삼브롬화인, 오산화인 또는 비쉴러-나피랄스키(Bischler-Napieralski)-유사 반응을 수행하기 위해 적합한 임의의 다른 시약을 포함한다(문헌참조: Schmutz et al., Helv. Chem. Acta 50:245, 1967 or Whaley and Govindachari, Org. React. 6:74, 1951). 전형적으로, 반응 혼합물은 가열하여 폐환시킨다. 이어서 화학식 IIc의 화합물은 환원시켜 화학식 IId의 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 환원제는 수소화물 환원제, 예를 들어, 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제를 포함한다. 키랄 수소화붕소 시약을 또한 사용하여 RH 함유 탄소의 키랄성에 영향을 줄 수 있다. 또한 RF이 수소인 경우 환원 단계 없이 화학식 IIe의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009033098893-PCT00044
반응식 1에서 화학식 VI의 화합물이 알카-케토 에스테르이고, 이를 화학식 V-a의 화합물과 반응시키는 경우, 당해 결과는 화학식 Vc의 화합물(여기서, RG는 -C(O)OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다))이다. 화학식 Vc의 화합물의 7원 환은 예를 들어, 수소화에 의한 환원에 의해 개환시켜 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 에스테르를 화학식 VIII의 카복실산으로 가수분해시키고 아민을 사용한 카복실산의 응축을 통해 폐환시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 당해 폐환은 당업자에게 공지된 통상적인 응축 시약을 사용하여 수행할 수 있고 당해 시약은 예를 들어, 1-벤조트리아졸-1-일옥시-비스(피롤리디노)우로늄 헥사플루오로포스페이트(BBC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(7-아자벤조트리졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HAPyU), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3- (3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, (EDCI)O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(AOP), 1-벤조트리아졸리옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 7-아조벤조트리아졸리옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyABOP), 및 1-벤조트리아졸리옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)를 포함한다. RF이 수소인 경우, 화학식 IX의 화합물은 이미노 트리플레이트를 형성(트리플릭 무수물 및 염기를 사용한 처리)하고 반응식 1에 기재된 바와 같은 촉매 금속화 반응에서 당해 중간체를 사용하여 추가로 가공하여 W가 W가 -NHC(=X)-이고, X가 [수소, R]인 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009033098893-PCT00045
화학식 IX의 화합물(여기서, 아미드 결합은 역 배향을 갖는다)의 이성체는 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 금속화에 이어서 적당히 치환된 이민과 반응시켜 RF이 적합한 아민 보호 그룹, 예를 들어, 4-메톡시벤질 또는 트리플루오로메틸설포닐인 화학식 X의 화합물을 형성한다. 임의로, RF은 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 아민은 후속적으로 보호 그룹 PG1으로 보호시킨다. 화학식 X의 화합물은 메타-클로로퍼벤조산(mCPBA) 또는 또다른 적합한 산화제와 반응시켜 N-산화물 중간체를 형성한다. 당해 중간체를 테트라메틸암모늄 브로마이드 및 메틸설포닐 무수물과 후속적으로 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 형성하고 이어서 이를 적합한 카복실산 보호 그룹 PG2으로 보호된 알파 카복실산을 함유하는 페닐 보론산 유사체로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 제조한다. 아릴 및 알케닐 보론산 유사체를 제조하기 위한 방법 및 후속 커플링 반응에서의 이의 용도는 미국 특허 제6,939,985호 및 제6,559,310호, 및 미국 특허원 제20040133028호에 기재되어 있다. 예를 들어 반응식 3에 기재된 바와 같이 카복실산 및 아민 보호 그룹 둘다를 탈보호시키고 아미드 결합을 형성하여 화학식 XIII의 화합물을 형성한다. RF이 수소인 경우, 화학식 IX의 화합물은 이미노 트리플레이트를 형성하고 반응식 1에 기재된 바와 같이 촉매된 금속화 반응에서 당해 중간체를 사용함에 의해 추가로 가공하여 W가 -C(=X)NH-이고, X가 [수소, R]인 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009033098893-PCT00046
또한, 도 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 XIV의 화합물은 팔라듐 촉매 금속화 반응에서 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 제조할 수 있다. 산성 조건하에서 알데히드, 예를 들어, RH-CHO를 당해 중간체와 후속적으로 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 제조한다. 화합물 126, 127, 및 129는 당해 방식으로 제조된다.
Figure 112009033098893-PCT00047
실시예 1. 화합물 5의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.01g), 2- 아세트아미도페닐보론산(1.63g), Pd(PPh3)4(0.345mg), 및 1M Na2CO3(8mL)을 DME (20mL)중에서 혼합하고 95℃에서 밤새 가열하였다. 당해 반응물을 냉각시키고 물(60ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄(3X)으로 추출하고 배합된 유기 추출물을 농축시켜 N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)아세트아미드(화합물 1001)을 수득하고 이를 진한 염산(20ml) 및 톨루엔(1ml)로 처리하고 128℃에서 30분동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 잔사를 수득하고 여기에 포화된 중탄산나트륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 유기물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 80% EtOAc/헥산)를 통해 잔사를 정제하여 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤젠아민(화합물 1002, 1.07g)을 수득하였다. 메탄올(1ml)중의 화합물 1002(14mg)에 4N HCl-디옥산(0.05mL) 및 벤즈알데히드(16mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑시키고 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올 약 75%를 증발 제거함에 이어서 에틸 에테르(5ml)를 첨가하였다. 수득한 고체를 여과하고 에테르(2x)로 세척하여 염화수소 염(22.5mg)으로서 화합물 5를 수득하였다.
Figure 112009033098893-PCT00048
화합물 1, 6-22, 24-43, 45-46, 60, 64-80, 86-89, 91, 104-108, 110-112, 114, 및 119-124, 및 128(화합물 구조에 대해 표 1 참조)을, 알데히드를 변화시키고 화합물 5의 합성에 대한 과정과 유사한 과정을 사용하여 화합물 1002로부터 제조하였다.
화합물 23은 화합물 8을 1시간 동안 재환류 6M HCl로 처리하여 수득하였다.
화합물 90은 10% Pd/C상에서 화합물 89를 수소화시켜 수득하였다.
화합물 43의 제조에서, 화합물 44는 또한 HPLC 정제로 수득하였다.
화합물 93은 재환류 에탄올중에서 4시간 동안 화합물 83을 SnCl22H2O로 처리함에 의해 수득하였다.
화합물 58은 메탄올/4M HCl-디옥산중에서 90℃에서 화합물 1002를 2-에톡시테트라하이드로피란과 반응시켜 수득하였다. 동일한 성분을 120℃에서 20분동안 마이크로파에서 반응시켜 화합물 59를 수득하였다. 유사한 마이크로파 과정에서 2-에톡시테트라하이드로피란을 2-에톡시테트라하이드로푸란으로 대체하여 화합물 60을 제조하였다.
화합물 63을, 90℃에서 3일 동안 메탄올중에서 화합물 46을 가열하여 수득하였다.
실시예 2. 화합물 102의 합성
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 1002(66mg), 4-니트로페닐글리옥실산(135mg), 4M HCl-디옥산(0.4mL), 및 메탄올(4mL)을 함께 혼합하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 에테르를 첨가하고 여과하고 화합물 98을 고체(106mg)로서 수득하였다. 메탄올 3ml중의 화합물 98(64mg)에 SnCl22H2O (0.3g)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 가열한 후 이어서 냉각시키고 반응 혼합물을 셀라이트로 여과 농축시켜 실리카 겔 크로마토그래피를 통한 정제 후 화합물 102를 수득하였다.
Figure 112009033098893-PCT00049
실시예 3. 화합물 125의 합성
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 1002(58mg), 4-하이드록시페니글리옥실산(69mg), 4M HCl-디옥산(0.4mL), 및 메탄올(4mL)을 함께 혼합하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 에테르를 첨가하고 여과하여 화합물 103(0.11g)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 103(24.4mg)에 메탄올(2ml) 및 2방울의 진한 염산을 10% Pd/C(8mg)상에 첨가하였다. 수득한 현탁액을 24시간 동안 수소 벌룬하에 교반시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고 진공 증발시켜 화합물 1003(25mg)을 수득하였다. 화합물 1003(20mg)을 6시간 동안 6M 염산중에서 재환류시켰다. 진공 증발시켜 중간체 카복실산을 수득하고 이를 DMF(2ml)중에 용해시킴에 이어서 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(40mg) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA, 0.02ml)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 40℃에서 밤새 교반함에 이어서 물(20ml) 및 TFA(0.1ml)를 첨가하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시키고 HPLC로 정제하여 화합물 125를 수득하였다.
Figure 112009033098893-PCT00050
실시예 4. 화합물 3의 합성
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.02g, mmol), 2-아세트아미도페닐보론산(1.80g), Pd(PPh3)4(0.4g), 및 1M Na2CO3(8mL)을 DME(20ml)중에 혼합하고 95℃에서 밤새 가열하였다. 당해 반응물을 냉각시키고 용매를 진공 제거함에 이어서 물(60ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄(3x)으로 추출하고 배합된 유기 추출물을 농축시켜 실리카 겔 크로마토그래피 후 N-(2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드(화합물 1004)을 수득하고, 이를 후속적으로 진한 염산(20ml) 및 톨루엔(1ml)로 처리하였다. 수득한 혼합물을 128℃에서 30분동안 가열하였다. 휘발물질을 진공 제거하여 고체를 수득하고 여기에 포화된 중탄산나트륨을 첨가하였다. 5% MeOH/DCM (3X)로 추출하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고 여기에 에테르를 첨가하였다. 수득한 고체를 여과하고 에테르(2x)로 세척하여 황색 고체(1.17g)로서 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤젠아민(화 합물 1005)을 수득하였다.
화합물 1005 (10mg), 벤즈알데히드(20mg), 4M HCl-디옥산(0.1mL), 및 메탄올(1mL)의 혼합물을 95℃에서 가열하고 반응의 진행을 LC-MS로 모니터하였다. 반응이 완결된 것으로 판단된 경우, 반응 혼합물을 농축시키고 에테르를 첨가하였다. 화합물 3을 여과하여 제거하고 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112009033098893-PCT00051
화합물 2, 4, 49-50, 55-56, 81-85, 115-116, 및 118(화합물 구조에 대해 표 1 참조)을 알데히드를 변화시키고 화합물 3의 합성에 대한 과정과 유사한 과정을 사용하여 화합물 1005로부터 제조하였다. 화합물 117을 화합물 116의 정제동안에 부산물로서 분리하였다.
화합물 92를 마이크로파 조사하에 20분동안 140℃에서 화합물 1005(10.5mg), 4-하이드록시벤즈알데히드(15mg) 및 TFA(1ml)를 반응시켜 제조하였다. 조 생성물을, 용매를 진공 제거하여 분리한 후 HPLC 정제하였다.
실시예 5. 화합물 48의 합성
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.11g, mmol), 2,2-디메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-프로피온아미드(0.304g), Pd(PPh3)4(0.04mg), 및 1M Na2CO3(0.8mL)을 DME(3ml)중에서 혼합하고 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(20ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄(3x)으로 추출하고 배합된 유기 추출물을 농축시켜 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산) 후 화합물 1006을 수득하고 이를 후속적으로 재환류 진한 염산(10ml)으로 2일 동안 처리하였다. 액체를 진공 제거하여 고체를 수득하고 여기에 포화된 중탄산나트륨을 첨가하였다. 디클로로메탄(3x)으로 추출하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고 여기에 에테르를 첨가하였다. 여과하여 화합물 1007(48mg)을 수득하였다.
화합물 1007(10mg), 3-플루오로벤즈알데히드(20mg), 4M HCl-디옥산(0.1ml) 및 메탄올(1ml)의 혼합물을 40분동안 마이크로파 조사하에 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 에테르를 첨가하였다. 화합물 48을 여과하고 이어서 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009033098893-PCT00052
화합물 47, 95, 및 97 (화합물 구조에 대해 표 1 참조)을 알데히드를 변화시키고 화합물 48의 합성 과정과 유사한 과정을 사용하여 화합물 758545로부터 제조하였다. 화합물 96을 화합물 97의 정제동안에 부산물로서 분리하였다.
실시예 6. 화합물 52의 합성
반응식 11에 나타낸 바와 같이, mCPBA(4.75g)를 0℃에서 에틸 아세테이트(20ml)중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.00g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 용매를 진공 제거하여 잔사를 수득하고 여기에 수성 30% 탄산칼륨을 첨가하였다. 10% MeOH/DCM (5X)로 추출하고 증발시켜 조 N-옥사이드를 수득하고 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
0℃에서 DMF중의 N-산화물에 테트라메틸 암모늄 브로마이드(1.00g) 및 메틸설포닐 무수물(1.5g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하고 2 시간 동안 방치하여 실온이 되게 하였다. 물 (40mL)을 첨가하고 이어서 디클로로메탄(3x)로 추출하고 진공하에 배합된 유기물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/DCM)를 수행하여 4-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하고 이를 상응하는 3-브로모 및 3,4-디브로모 화합물로 오염시켰다.
1,4-디옥산(4ml)중에 브로마이드의 혼합물(0.128g)에 2-아세트아미도페닐보론산(0.20g), PdCl2dppf2(0.04mg) 및 인산칼륨(0.47g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(20ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄(3x)로 추출하고 배합된 유기 추출물을 농축시켜 3- 및 4-지역 이성체의 혼합물을 수득하고 이들은 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 분리하여 순수한 화합물로서 4-이성체(화합물 1008, 26mg)를 제조하였다. 화합물 1008을 50분동안 진한 염산중에 재환류시켰다. 진공하에 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 1009를 수득했다.
화합물 1009(6mg)을 메탄올 및 4N HCl-디옥산(0.1ml)중에서 2,6-디플루오로벤즈알데히드(20mg)과 혼합하였다. 수득한 용액을 95℃에서 가열하고 반응 과정을 LC-MS로 모니터하였다. 반응물이 완결된 것으로 판단된 경우 당해 혼합물을 진공 농축시키고 에테르를 첨가하였다. 화합물 52를 HCl 염으로서 분리하였다.
Figure 112009033098893-PCT00053
화합물 53 및 54(화합물의 구조에 대해 표 1 참조)은 알데히드를 변화시키고 화합물 52의 합성의 과정과 유사한 과정을 사용하여 화합물 1009로부터 제조하였다.
실시예 7. 화합물 51의 합성
도 12에 나타낸 바와 같이, 벤젠 및 POCl3(0.2mL)중의 화합물 1010(19mg)의 용액을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 추가의 POCl3(0.2mL)를 첨가하고 추가로 2시간 동안 계속 가열하였다. 증발시키고, 포화된 중탄산나트륨을 첨가하고 디클로로메탄(3x)로 추출하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)하여 화합물 51(7.3mg)을 수득하였다.
Figure 112009033098893-PCT00054
분석적 특징
본 발명의 선택된 화합물에 대한 스펙트럼 데이타는 표 2에 나타낸다. 1H-NMR 스펙트럼은 달리 특정되지 않는 경우 500MHz에서 수집하였다.
Figure 112009033098893-PCT00055
Figure 112009033098893-PCT00056
Figure 112009033098893-PCT00057
Figure 112009033098893-PCT00058
Figure 112009033098893-PCT00059
Figure 112009033098893-PCT00060
Figure 112009033098893-PCT00061
Figure 112009033098893-PCT00062
Figure 112009033098893-PCT00063
Figure 112009033098893-PCT00064
Figure 112009033098893-PCT00065
Figure 112009033098893-PCT00066
실시예 8. JAK-3 억제 분석
본 발명의 화합물을 하기에 나타낸 분석을 사용하여 JAK를 억제하는 능력에 대해 검색하였다. 100mM HEPES (pH 7.4), 1mM DTT, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 및 0.01% BSA를 함유하는 키나제 완충액중에서 반응을 수행하였다.
분석중에서 기질 농도는 5μM ATP (200μCi/μmole ATP) 및 1μM 폴리(Glu)4Tyr이었다. 반응을 25℃ 및 1nM JAK-3에서 수행하였다.
96웰의 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 2μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10μ M ATP를 함유하는 50㎕의 키나제 완충액과 함께 후보물 JAK-3 억제제 1.5㎕를 첨가하였다. 이어서 이것을 혼합하고 2nM JAK-3 효소를 함유하는 50㎕의 키나제 완충액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온(25℃)에서 20분 후, 0.4mM ATP를 또한 함유하는 50㎕의 20% 트리클로로아세트산(TCA)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 각각의 웰의 전체 내용물을 이어서 톰텍(Tomtek) 세포 수확기를 사용하여 96웰 유리 섬유 필터 플레이트로 전달하였다. 세척 후, 60㎕의 섬광 유체를 첨가하고 33P 혼입을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 탑카운트상에서 검출하였다. 모든 데이타점에 대한 평균 배경 값을 제거한 후 당해 데이타를 프리즘 소프트웨어를 사용하는 피트(fit)에 적용하여 Ki 값(app)을 수득하였다.
실시예 9. JAK-2 억제 분석
JAK-2 분석을 실시예 8에 기재된 바와 같이 수행하였고, 단, JAK-2를 사용하였고 여기서, 최종 폴리(Glu)4Tyr 농도는 15μM이고, 최종 ATP 농도는 12μM이었다. 선택된 결과는 표 1에 나타낸다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별 공보 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로서 인용되는 것처럼 인용된다. 이전의 발명이 보다 명백한 이해를 목적으로 설명 및 예시를 통해 상세하게 기재되었지만 특정 변화 및 변경이 첨부된 청구항의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것은 본 발명의 교시 관점에서 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.

Claims (23)

  1. 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112009033098893-PCT00067
    상기 식에서,
    W는 -N(RF)-, -C(X)N(RF)- 또는 -N(RF)C(X)-이고;
    X는 O, S, [수소, 수소] 또는 [수소, R]이고;
    X2는 N 또는 C-RX2이고, 여기서, RX2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -ORX2B, -OC(O)RX2B, -OC(O)ORX2B, -OC(O)NRX2ARX2B, -OC(S)RX2B, -SRX2B, -SC(O)RX2B, -SC(S)RX2B, -C(O)ORX2B, -C(O)NRX2ARX2B, -C(S)NRX2ARX2B, -NRX2ARX2B, -S(O)RX2B, -S(O)2RX2B, -S(O)2NRX2ARX2B, C1-4 할로지방족, 임의로 치환된 C3-8 지환족, 또는 C1-6 지방족이고;
    X4는 N 또는 C-RB4이고, X5는 N 또는 C-RB5이고, X6은 N 또는 C-RB6이고, X7은 N 또는 C-RB7이고, 여기서, 임의로 X4, X5, X6, 및 X7 중 2개 이하는 N이고; RB4, RB5, RB6, 및 RB7 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR', -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    RF 및 RG 각각은 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, W가 N(RF)인 경우, RF 및 RG 및 이에 개입된 원자는 임의로 함께 N=C 결합을 형성하고;
    RH는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    RX2A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴, -C(O)R, -C(O)NRR', -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, 또는 -S(O)2NRR'이고;
    R, R', 및 RX2B 각각은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 환 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐; Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoC(O)ORo; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoC(O)ORo; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(O)ORo; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -B(ORo)2, -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(=NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)2ORo; -S(O)2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoS(O)2N(Ro)2; -NRoS(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro; -L-Ro; -L-N(Ro)2; -L-SRo; -L-ORo; -L-(C3-10 지환족), -L-(C6-10 아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH 또는 -L-CF3이거나; 동일한 탄소 또는 상이한 탄소상의 2개의 치환체는 이들이 결합한 탄소 또는 이에 개입된 탄소와 함께 5 내지 7원 포화되거나 불포화되거나 부분적으로 포환된 환을 형성하고, 여기서, L은 C1-6 알킬렌 그룹이고, 이때 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRo-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRo-, -C(=N-CN)-, -NHC(O)-, -NRoC(O)-, -NHC(O)O-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NRo, -NHS(O)2-, -NRoS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRoC(O)NH-, -NHC(O)NRo-, -NRoC(O)NRo, -OC(O)NH-, -OC(O)NRo-, -NHS(O)2NH-, -NRoS(O)2NH-, -NHS(O)2NRo-, -NRoS(O)2NRo-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고, 여기 서, 각각의 경우의 Ro은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 2개의 독립적인 경우의 Ro은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에서 각각의 Ro 그룹이 결합한 원자(들)와 함께 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 여기서, Ro의 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, C(O)O(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Ro의 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환되고;
    당해 지방족, 할로지방족, 지환족 및 헤테로사이클릴 그룹 각각의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대해 정의된 바와 같고, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬), 또는 =NR*을 추가로 포함하고, 여기서, 각각의 R*은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R*의 당해 지방족 그룹상의 임의 의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로-C1-4 지방족), 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, R*의 상기 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ib
    Figure 112009033098893-PCT00068
    상기 식에서,
    RH2, RH3, RH4, RH5, 및 RH6 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
    R 및 R' 각각은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
  3. 제2항에 있어서, RH4가 -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, 또는 -OC(S)R이고; RB4, RB5, 및 RB6 각각이 수소이고; X2가 N 또는 C-H인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, RH4가 -OH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, W가 -N(RF)-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, RG 또는 RH 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
  7. 제6항에 있어서, RH가 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로 아릴인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, RH가 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 IId의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IId
    Figure 112009033098893-PCT00069
    상기 식에서,
    RF는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    RH2, RH3, RH4, RH5, 및 RH6 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    R 및 R' 각각은 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
  10. 제9항에 있어서, RH4가 -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, 또는 -OC(S)R이고; RB4, RB5, 및 RB6 각각이 수소이고; X2가 N 또는 C-H인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, RH4가 -OH인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, 하기 화학식 IIf 또는 IIg의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIf
    Figure 112009033098893-PCT00070
    화학식 IIg
    Figure 112009033098893-PCT00071
  13. 제12항에 있어서, RB4, RB5, RB6, 및 RB7 각각이 수소인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    RB4, RB5, 및 RB6 각각이 수소이고; X7이 N 또는 C-H이고; X2가 N 또는 C-H이고; RH2, RH3, RH5, 및 RH6 각각이 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -B(OR)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족이고, 여기서, R 및 R' 각각이 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족인 화합물.
  15. 하기 그룹의 화합물로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112009033098893-PCT00072
    Figure 112009033098893-PCT00073
    Figure 112009033098893-PCT00074
    Figure 112009033098893-PCT00075
    Figure 112009033098893-PCT00076
    Figure 112009033098893-PCT00077
    Figure 112009033098893-PCT00078
    Figure 112009033098893-PCT00079
    Figure 112009033098893-PCT00080
    Figure 112009033098893-PCT00081
    Figure 112009033098893-PCT00082
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 환자에서 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 당뇨병, 골관절염, 류마티스 관절염, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 혈관주위 섬유증, 양성 전립선 비대증, 혈관 평활근 세포 증식, 내피 기능부전, 허혈/재관류 유도 손상, 뇌졸중, 대머리, 암, 악성종양(malignoma), 간종, 고혈압, 심혈관 질환, 심비대, 낭종 섬유증, 재협착증, 건선, 염증, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 위축, 말초 순환 장애, 조산, 조기분만, 죽상경화증, 혈관수축, 뇌혈관 수축, 관상 혈관수축, 망막병증, 신경돌기 과성장, 녹내장, 발기 불능(ED), AIDS, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 골다공증, 크론 질환, 대장염, 또는 레이노 질환인 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한, 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 조성물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 질환, 상태 또는 장애가 죽상동맥경화증, 고혈압, 다발성 경화증, 발기불능, 허혈/재관류 유도된 손상, 뇌졸중, 뇌 혈관수축, 관상 혈관수축, 심비대 또는 녹내장인 용도.
  19. 제17항에 있어서, 질환, 상태 또는 장애가 천식인 용도.
  20. 제17항에 있어서, 질환, 상태 또는 장애가 이식 거부 또는 이식 대 숙주 질 환인 용도.
  21. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, JAK 키나제가 JAK-3인 방법.
  23. 제21항에 있어서, JAK 키나제가 JAK-2인 방법.
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