RU2007132908A

RU2007132908A - Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы

Info

Publication number: RU2007132908A
Application number: RU2007132908/04A
Authority: RU
Inventors: Марк В. ЛЕДЕБУР (US); Марк В. Ледебур; Альберт К. ПИРС (US); Альберт К. ПИРС; Гай У. БЕМИС (US); Гай У. БЕМИС; Люк Дж. ФАРМЕР (US); Люк Дж. Фармер; Т ньшэн ВАН (US); Тяньшэн Ван; Дэвид МЕССЕРСМИТ (US); Дэвид МЕССЕРСМИТ; Джон П. ДАФФИ (US); Джон П. Даффи; Цз нь ВАН (US); Цзянь ВАН; Франческо Г. САЛИТУРО (US); Франческо Г. САЛИТУРО
Original assignee: Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us); Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date: 2005-02-03
Filing date: 2006-02-02
Publication date: 2009-03-10
Also published as: US20060183761A1; NO20074431L; EP1844050B1; JP2009102361A; ES2320487T3; AU2006221065A1; US8633205B2; RU2434871C2; MX2007009429A; DE602006004844D1; ATE420883T1; CN101142218B; IL184898A0; KR20070104641A; ZA200707342B; US20140171454A1; EP1844050A1; CA2596830A1; JP5227032B2; US20070004762A9

Claims

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой

R¹ представляет собой H, -NO₂, -CN, -OCF₃, галоген или амино; или C_1-6алифатическую группу, C_3-7циклоалифатическую группу, C_1-6алкокси или C_1-4галогеналкил, необязательно замещенные 0-10 группами J^R;

R² представляет собой H, -NO₂, -CN, -OCF₃, галоген или амино; или C_1-6алифатическую группу, C_3-7циклоалифатическую группу, C_1-6алкокси или C_1-4галогеналкил, необязательно замещенные 0-10 группами J^R;

Z¹ представляет собой C_1-6алифатическую группу или C_3-10циклоалифатическую группу, необязательно замещенные 0-10 группами J^Z; если связь между Z¹ и C является двойной, то Z¹ может также представлять собой =O, =NR или =C(R)₂;

Z² представляет собой H или галоген; или C_1-10галогеналкил, C_1-4галогеналкокси, Y, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂, -(V_n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил) или -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа), необязательно замещенные 0-10 группами J^Z; или

Z¹ и Z² образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, кольцо Q;

Z³ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный 0-3 группами J^Z; или

Z¹, Z² и Z³ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 6-14-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома; где

если связь между Z¹ и C является тройной, то Z² отсутствует;

если связь между Z¹ и C является двойной или тройной, то Z³ отсутствует;

Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутое Q необязательно и независимо конденсировано с Q¹ или Q²; или и с Q¹ и с Q²; где упомянутое Q необязательно замещено 0-4 группами J^Q;

Q¹ представляет собой 3-8-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутая группа Q¹ необязательно замещена 0-4 группами J^Q;

Q² представляет собой 3-8-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутая группа Q² необязательно замещена 0-4 группами J^Q;

R представляет собой H, необязательно замещенные C_1-6алифатическую группу, C_3-10циклоалифатическую группу, C_6-10арил, 5-14-членный гетероарил или 5-14-членный гетероциклил; или две группы R, на одном заместителе или на разных заместителях, образуют вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая группа R, необязательно замещенное 3-14-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где каждая R необязательно замещена 0-10 группами J^R;

каждый заместитель J^Q и J^Z на ненасыщенном атоме углерода независимо выбирают из водорода, -OCF₃, C_1-6галогеналкила, N(R)₂, OR, галогена, Y, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂, -(V_n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(C_3-10циклоалифатическая группа)-C(O)R, -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил); -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил), -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа); где каждый J^Q и J^Z необязательно замещен до 10 группами J^R;

каждый заместитель J^Q и J^Z на насыщенном атоме углерода выбирают из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного атома углерода, а также из следующих заместителей: =O, =NN(R^a)₂, =NNHC(O)R^a, =NNHCO₂(C_1-4алкил), =NNHSO₂(C_1-4алкил) и =NR^a, где каждый J^Q и J^Z необязательно замещен до 10 группами J^R;

каждый заместитель J^Q и J^Z на атоме азота независимо выбирают из водорода, Y, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂, -(V_n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(C_3-10циклоалифатическая группа)-C(O)R, -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил), -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа); где две группы J^Z, на одном заместителе или на разных заместителях, могут необязательно образовывать вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая группа J^Z, необязательно замещенное 3-14-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где каждый J^Q и J^Z необязательно замещен до 10 группами J^R;

J^R выбирают из галогена, -N(R^b)₂, SR^b, OR^b, оксо, C_1-4галогеналкокси, C_1-4галогеналкила, L, -(L_n)-(C_1-6алкил), -(L_n)-(C_3-12гетероциклил), -(L_n)-(C_6-10арил), -(L_n)-(5-10-членный гетероарил), -(L_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа), -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -CO₂R^b, -COR^b, -OC(O)R^b, -NC(O)R^b;

L представляет собой C_1-10алкил, в котором до трех метиленовых звеньев заменены -NR^b-, -O-, -S-, - CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR^b-, -C(=N-CN), -NR^bCO-, -NR^bC(O)O-, -SO₂NR^b-, -NR^bSO₂-, -NR^bC(O)NR-, -OC(O)NR^b-, -NR^bSO₂NR^b-, -SO- или -SO₂-;

V представляет собой C_1-10алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев заменены G^V, где G^V выбирают из -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

Y представляет собой C_1-10алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев заменены G^Y, где G^Y выбирают из -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

R^a представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, необязательно замещенную 0-3 группами J^R;

R^b представляет собой водород или незамещенную C_1-6алифатическую группу;

n равно 0 или 1;

при условии, что

если R¹ и R² представляют собой H, и Z² и Z³ представляют собой H, то Z¹ не является метилом;

если R¹ представляет собой CH₃, и R² представляет собой H, то все Z¹, Z² и Z³ не являются H;

если R¹ и R² представляют собой H, и Z² и Z³ представляют собой H, то Z¹ не является незамещенным фенилом, 4-пиридилом или одной из структур, представленных ниже:

и

если R¹ и R² представляют собой H, то Z¹ и Z² вместе не являются -C≡C-CH₂CH₂COOH.

2. Соединение по п.1, в котором Z¹, Z² и Z³ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, бициклическое кольцо, представленное на формуле II:

в которой Q³ представляет собой 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо;

каждый Q и Q³ необязательно и независимо замещен 0-4 группами J^Q.

3. Соединение по п.2, в котором Q³ представляет собой циклопропильную группу, и каждый из Q и Q³ необязательно замещенную 0-2 группами J^Q, как представлено на формуле III:

4. Соединение по п.1, в котором Z¹ и Z² образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединение, как представлено на формуле IV:

где Z¹¹ выбирают из C, N, O или S;

Z¹² выбирают из C, N, O или S;

Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо, необязательно конденсированное с Q¹ или Q²;

каждый Q¹ и Q² независимо представляет собой 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо;

каждый Q, Q¹ и Q² независимо содержит до трех гетероатомов, выбранных из O, N или S;

m равно 0-4; и выбирается независимо для Q, Q¹ и Q²; и

Z³ представляет собой H; или если связь между C и Z¹¹ является двойной, то Z³ отсутствует.

5. Соединение по п.4, в котором каждый Z¹¹ и Z¹² независимо представляет собой углерод.

6. Соединение по п.4 или 5, в котором Q представляет собой C_3-7моноцикл, а Q¹ и Q² отсутствуют.

7. Соединение по п.4 или 5, в котором Q и Q¹ образуют вместе конденсированное 6-14-членное бициклическое кольцо, и Q² отсутствует.

8. Соединение по п.4 или 5, в котором Q, Q¹ и Q² образуют вместе конденсированное 8-20-членное трициклическое кольцо.

9. Соединение по п.4, в котором Z¹² представляет собой углерод, а Q, Q¹ и необязательно Q² образуют конденсированное кольцо, как представлено на формуле V:

в которой каждый Q, Q¹ и Q² независимо и необязательно содержит

c) 0-2 гетероатома, выбранных из O, N или S; и

d) 0-4 заместителя J^Q.

10. Соединение по п.9, в котором атомы водорода в точке конденсации кольца Q и кольца Q¹ находятся в цис-конформации, как представлено в формуле VI:

11. Соединение по п.4, в котором C-Z¹¹ представляет собой одинарную связь.

12. Соединение по п.4, в котором C=Z¹¹ представляет собой двойную связь.

13. Соединение по любому из пп.2-4, в котором кольцо Q содержит два гетероатома.

14. Соединение по любому из пп.2-4, в котором кольцо Q содержит один гетероатом.

15. Соединение по любому из пп.2-4, в котором кольцо Q не содержит гетероатомов.

16. Соединение по п.13, в котором каждый из упомянутых гетероатомов независимо выбирают из азота или серы.

17. Соединение по п.13, в котором оба гетероатома представляют собой азот.

18. Соединение по п.14, в котором гетероатом представляет собой азот.

19. Соединение по п.16, в котором сера необязательно замещена 0, 1 или 2 оксогруппами.

20. Соединение по п.15, в котором кольцо Q представляет собой 5-7-членную циклоалифатическую группу.

21. Соединение по п.4, в котором Q¹ представляет собой 6-членное арильное или 5-6-членное гетероарильное кольцо.

22. Соединение по п.4, в котором Q¹ представляет собой 5-8-членное циклоалифатическое кольцо.

23. Соединение по п.4, в котором Q¹ представляет собой 5-8-членное гетероциклическое кольцо.

24. Соединение по п.1, в котором Q или Q-Q¹ выбирают из

в которых каждый R⁷ и J^Q независимо выбирают из водорода, Y, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂, -(V_n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил), -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа) и -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил);

для каждого Q и Q¹ m независимо равно 0-3; и

каждый R⁷ и J^Q необязательно и независимо замещен 0-10 группами J^R.

25. Соединение по любому из пп.21-24, в котором m равно 0.

26.Соединение по любому из пп.21-24, в котором m равно 1 или 2.

27. Соединение по любому из пп.21-24, в котором J^Q представляет собой Y, -(V¹ _n)-CN, -(V¹ _n)-NO₂, -(V¹ _n)-OH, -(V¹ _n)-(C_1-6алифатическая группа), -(V¹ _n)-(C_3-12гетероциклил), -(V¹ _n)-(C_6-10арил), -(V¹ _n)-(5-10-членный гетероарил), -(V¹ _n)-(C_3-10циклоалифатическая группа) или -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил); где V¹ представляет собой -G^V-(X)_p, где X представляет собой C_1-9алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев заменены -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

p равно 0 или 1;

n равно 0 или 1;

G^V выбирают из C=O, C(=O)NR, S(O)₂ или S(O); и

упомянутая J^Q необязательно замещена 0-10 группами J^R.

28. Соединение по п.27, в котором X представляет собой C_1-4алифатическую группу, и J^Q необязательно замещен 0-3 группами J^R.

29. Соединение по п.27, в котором n равно 0.

30. Соединение по п.27, в котором n равно 1.

31. Соединение по п.27, в котором p равно 0.

32. Соединение по п.27, в котором G^V представляет собой C=O.

33. Соединение по любому из пп.1-4, 9 или 10, в котором каждый R¹ и R² независимо представляет собой H, галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси.

34. Соединение по любому из пп.1-4, 9 или 10, в котором каждый R¹ и R² независимо представляют собой H.

35. Соединение по п.24, в котором R⁷ независимо выбирают из Y, -(V¹ _n)-CN, -(V¹ _n)-NO₂, -(V¹ _n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(V¹ _n)-(C_3-12гетероциклил), -(V¹ _n)-(C_6-10арил), -(V¹ _n)-(5-10-членный гетероарил), -(V¹ _n)-(C_3-10циклоалифатическая группа) или -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил);

где V¹ представляет собой -G^V-(X)_p, где X представляет собой C_1-9алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев заменены -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

p равно 0 или 1;

n равно 0 или 1; и

G^V выбирают из C=O, C(=O)NR, S(O)₂ или S(O).

36. Соединение формулы VII:

в которой A выбирают из

37. Соединение по п.1, в котором Z¹ и Z² не объединены с образованием кольца, и Z³ представляет собой H или отсутствует.

38. Соединение по п.37, в котором Z¹ представляет собой H или C_1-6алифатическую группу, необязательно замещенную 0-3 группами J^Z.

39. Соединение по п.37, в котором Z¹ представляет собой H.

40. Соединение по п.37, в котором C≡Z¹ представляет собой тройную связь, а Z² и Z³ отсутствуют.

41. Соединение по п.37, в котором C=Z¹ представляет собой двойную связь, и Z³ отсутствует.

42.Соединение по п.41, в котором Z¹ представляет собой O.

43. Соединение по п.41, в котором Z¹ представляет собой CH₂.

44. Соединение по любому из пп.37-43, в котором Z² представляет собой необязательно замещенную Y, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил) или -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа); где n равно 0.

45. Соединение по п.44, в котором Z² представляет собой необязательно замещенный 5-7-членный моноцикл, выбранный из гетероциклила, циклоалифатической группы, арила или гетероарила.

46. Соединение по п.45, в котором Z² представляет собой необязательно замещенный 5-7-членный полностью или частично насыщенный моноцикл, выбранный из гетероциклила или циклоалифатической группы.

47. Соединение по п.45 или 46, в котором Z² представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноцикл с 0-2 атомами азота.

48. Соединение по п.47, в котором Z² представляет собой пиперидин, необязательно замещенный 0-3 группами J^Z.

49. Соединение по п.44, в котором Z² представляет собой необязательно замещенную C_3-10циклоалифатическую группу.

50. Соединение по п.49, в котором Z² представляет собой бициклооктановое кольцо.

51. Соединение по п.37, в котором J^Z представляет собой галоген, CF₃, необязательно замещенный C_1-4галогеналкил, -(V¹ _n)-CN, -(V¹ _n)-NO₂, -(V¹ _n)-OH, Y, -(V¹ _n)-(C_3-12гетероциклил), -(V¹ _n)-(C_6-10арил), -(V¹ _n)-(5-10-членный гетероарил), -(V¹ _n)-(C_3-10циклоалифатическая группа) или -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил); где V¹ представляет собой -G^V-(X)_p, где X представляет собой C_1-9алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев заменены -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

p равно 0 или 1; и

G^V выбирают из C=O, C(=O)NR, S(O)₂ или S(O).

52. Соединение по п.51, в котором X представляет собой C_1-2алкил, и G^V выбирают из C=O, C(=O)NR, S(O)₂ или S(O).

53. Соединение по п.51, в котором J^Z представляет собой галоген, CF₃, CN, необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу, -(C_1-6алкил)_n-R^J, C_1-4галогеналкил, -(C_1-6алкил)_n-C(=O)R^J, -(C_1-6алкил)_n-CON(R^b)R^J, -(C_1-6алкил)_n-N(R^b)R^J, -(C_1-6алкил)_n-OR^J, -(C_1-6алкил)_n-OCON(R^b)R^J, -(C_1-6алифатическая группа)_n-S(O)N(R^b)R^J, -(C_1-6алифатическая группа)_n-S(O)R^J или -(C_1-6алифатическая группа)_n-NHC(O)R^J; где R^J представляет собой C_1-6алифатичекую группу, C_3-12гетероциклил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил или C_3-10циклоалифатическую группу; и n равно 0 или 1.

54. Соединение по п.53, в котором J^Z представляет собой галоген, OR^J, N(R^b)₂, CF₃, CN, необязательно замещенный C_1-6алкил, -(C_1-6алкил)_n-R^J, -C(=O)(C_1-6алкил), -CON(R^b)(C_1-6алкил), -OCON(R^b)(C_1-6алкил), -S(O)N(R^b)(C_1-6алкил), -S(O)(C_1-6алкил), -NHC(O)C_1-6алкил, -(C_1-6алкил)-CONH, -(C_1-6алкил)-N(R^b)₂, -(C_1-6алкил)-OCON(R^b)R^J, -(C_1-6алифатическая группа)-S(O)N(R^b)(C_6-10арил), -N(R^b)C(O)N(R^b)₂ или -N(R^b)C(O)R^b.

55. Соединение по п.54, в котором J^Z представляет собой галоген, OR, N(R^b)₂, CF₃, CN, необязательно замещенный C_1-6алкил, -(C_1-6алкил)_n-R^J, C(=O)(C_1-6алкил), CONH, -(C_1-6алкил)-CONH, -(C_1-6алкил)-N(R^b)₂, -(C_1-6алкил)-OCON(R^b)R, -(C_1-6алифатическая группа)-S(O)N(R^b)(C_6-10арил), -N(R^b)C(O)N(R^b)₂ или -N(R^b)C(O)R^b.

56. Соединение по любому из пп.53-55, в котором R^J представляет собой C_1-6алифатическую группу или C_3-10циклоалифатическую группу.

57. Соединение по любому из пп.53-55, в котором R^J представляет собой C_6-10арил или 5-10-членный гетероарил.

58. Соединение по любому из пп.53-55, в котором n равно 1.

59. Соединение по п.55, в котором J^Z выбирают из -C(=O)(C_1-6алкил), -C(=O)CH₂CN или C_1-6алкила.

60. Соединение формулы VIII:

в которой A выбирают из

61. Соединение, выбранное из таблицы 3.

62. Композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или 61 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основу.

63. Композиция по п.62, дополнительно содержащая терапевтическое средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммуносупрессорного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения сахарного диабета или средства для лечения иммунодефицитных нарушений.

64. Композиция по п.63, в которой упомянутое терапевтическое средство представляет собой иммуномодулирующее или иммуносупрессорное средство.

65. Способ ингибирования активности киназы JAK3 у пациента, включающий введение упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

66. Способ ингибирования активности киназы JAK3 в биологическом образце, включающий приведение в контакт упомянутого биологического образца с соединением по п.1 или с композицией, содержащей упомянутое соединение.

67. Способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, выбранного из пролиферативного нарушения, нарушения сердечной деятельности, нейродегенеративного нарушения, аутоиммунного нарушения, состояния, ассоциированного с трансплантацией органов, воспалительного нарушения или иммунологически опосредованного нарушения, включающий стадию введения упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

68. Способ по п.67, включающий дополнительную стадию введения упомянутому пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммуносупрессорного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения сахарного диабета или средства для лечения иммунодефицитных нарушений, в котором:

упомянутое дополнительное терапевтическое средство соответствует подвергаемому лечению заболеванию; и упомянутое дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с упомянутой композицией.

69. Способ по п.67 или 68, в котором заболевание или нарушение представляет собой аллергические реакции или реакции гиперчувствительности I типа, астму, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, СПИД-деменцию, латеральный амиотрофический склероз (AML, болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (MS), шизофрению, гипертрофию кардиомиоцитов, реперфузию/ишемию, инсульт, облысение, отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина», ревматоидный артрит, латеральный амиотрофический склероз, и рассеянный склероз, и злокачественные солидные опухоли и опухоли крови, такие как лейкозы и лимфомы.

70. Способ по п.69, в котором заболевание или нарушение представляет собой астму.

71. Способ по п.69, в котором заболевание или нарушение представляет собой отторжение трансплантата.

72. Способ ингибирования активности киназы JAK2 у пациента, включающий введение упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

73. Способ ингибирования активности киназы JAK2 в биологическом образце, включающий приведение в контакт упомянутого биологического образца с соединением по п.1 или с композицией, содержащей упомянутое соединение.

74. Способ лечения или уменьшения тяжести миелопролиферативного нарушения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

75. Способ по п.74, в котором упомянутое миелопролиферативное нарушение представляет собой истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелолейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.

76. Способ по п.74 или 75, включающий дополнительную стадию введения упомянутому пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, в котором

77. Способ ингибирования активности киназы ROCK у пациента, включающий введение упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

78. Способ ингибирования активности киназы ROCK в биологическом образце, включающий приведение в контакт упомянутого биологического образца с соединением по п.1 или с композицией, содержащей упомянутое соединение.

79. Способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, выбранного из пролиферативного нарушения, нарушения сердечной деятельности, нейродегенеративного нарушения, психотического нарушения, аутоиммунного нарушения, состояния, ассоциированного с пересадкой органов, воспалительного нарушения, иммунологически опосредованного нарушения, вирусного заболевания или заболевания костей, включающий стадию введения упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

80. Способ по п.79, включающий дополнительную стадию введения упомянутому пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммуносупрессорного средства, нейротрофического фактора, антипсихотического средства, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения деструктивных нарушений в костях, средства для лечения заболевания печени, противовирусного средства, средства для лечения нарушений крови, средства для лечения сахарного диабета или средства для лечения иммунодефицитных нарушений, в котором

упомянутое дополнительное терапевтическое средство соответствует подвергаемому лечению заболеванию; и упомянутое дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с упомянутой композицией в виде дозированной формы для однократного приема или отдельно от указанной композиции как часть дозированной формы для многократного приема.

81. Способ по п.79 или 80, в котором упомянутое заболевание, состояние или нарушение представляет собой гипертензию, стенокардию, грудную жабу, цереброваскулярное сокращение, аллергию, астму, нарушение периферического кровообращения, преждевременные роды, рак, эректильную дисфункцию, атеросклероз, церебральный вазоспазм, коронарный вазоспазм, ретинопатию, глаукому, воспалительные нарушения, аутоиммунные нарушения, СПИД, остеопороз, гипертрофию миокарда, индуцированное ишемией/реперфузией повреждение, эндотелиальную дисфункцию, болезнь Альцгеймера, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофию миокарда, малигному, эндотелиальную дисфункцию, болезнь Крона, колит, разрастание нейритов, болезнь Рейно или доброкачественную гиперплазию предстательной железы.

82. Способ ингибирования активности киназы PKA у пациента, включающий введение упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

83. Способ ингибирования активности киназы PKA в биологическом образце, включающий приведение в контакт упомянутого биологического образца с соединением по п.1 или с композицией, содержащей упомянутое соединение.

84. Способ лечения или уменьшения тяжести пролиферативного нарушения, включающий стадию введения упомянутому пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей упомянутое соединение.

85. Способ по п.84, в котором упомянутое пролиферативное нарушение представляет собой рак.

86. Способ по п.84 или 85, включающий дополнительную стадию введения упомянутому пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, в котором