JP7219511B2 - ２，４－ジアミノピリミジン誘導体およびその適用 - Google Patents

２，４－ジアミノピリミジン誘導体およびその適用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、２，４－ジアミノピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体に関する。また、本発明は、この化合物の調製方法であって、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を治療する際に個別または他の薬物と組合せて使用される当該化合物の調製方法および当該化合物の適用に関する。
〔背景技術〕
身体の鉄分バランスは、十二指腸からの鉄分吸収、マクロファージにおける老化赤血球の鉄分リサイクル、肝臓に貯蔵されている鉄分の動員等を調整・調節することにより維持されている（Ｇａｎｚ Ｔ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ． ２０１３； ９３（４）： １７２１－１７４１）。このプロセスにおける重要なコーディネーターは、肝細胞において主に合成される小ペプチドホルモン－ヘプシジン（Ｋｒａｕｓｅ Ａ． Ｅｔｃ．、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００； ４８０（２－３）：１４７－１５０； Ｐｉｇｅｏｎ Ｃ． Ｅｔｃ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００１； ２７６（１１）：７８１１－７８１９； Ｐａｒｋ ＣＨ． Ｅｔｃ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００１； ２７６（１１）： ７８０６－７８１０）である。ヘプシジンは、フェロポルチン（ＦＰＮ１）に結合し、その内在化および分解を誘導することによって、単球／マクロファージからの十二指腸の鉄分吸収および鉄分産出を減少させる（Ｈｅｎｔｚｅ ＭＷ． Ｅｔｃ．， Ｃｅｌｌ． ２０１０； １４２（１）： ２４－３８； Ｎｅｍｅｔｈ Ｅ． Ｅｔｃ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２００４； ３０６（５７０４）： ２０９０－２０９３； Ｔｈｅｕｒｌ Ｉ． Ｅｔｃ．、Ｂｌｏｏｄ． ２００９； １１３（２１）：５２７７－５２８６）。したがって、血清ヘプシジン濃度の上昇は、網内系における鉄貯蔵を増強し、利用可能な鉄を減少させるとともに、鉄欠乏赤血球の生成をもたらす。ヘプシジンの発現が異常に上昇すると、人体に重度の機能性鉄欠乏性貧血を引き起こす可能性があり、慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）の病態生理の核心をなす（Ｗｅｉｓｓ Ｇ． Ｅｔｃ．、 Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００５； ３５２（１０）： １０１１－１０２３）。肝臓におけるヘプシジンの転写は主に、体内での鉄貯蔵、赤血球製造に対する鉄需要、低酸素症および炎症を含むいくつかの因子により影響される。骨形成蛋白質（ＢＭＰ）はこれらの因子を仲介し、ＢＭＰ受容体（ＢＭＰＲ）－ＳＭＡＤ信号の活性化を介してヘプシジン転写の誘導を駆動する重要な役割を果たす。（Ｗａｎｇ ＲＨ． Ｅｔｃ．、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ． ２００５； ２（６）：３９９－４０９； Ａｎｄｒｉｏｐｏｕｌｏｓ Ｂ Ｊｒ． Ｅｔｃ．、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ２００９； ４１（４）：４８２－４８７； Ｍｅｙｎａｒｄ Ｄ． Ｅｔ ａｌ．、 Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ２００９； ４１（４）： ４７８－４８１； Ｚｈａｏ Ｎ． Ｅｔｃ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１３； １２３（６）： ２３３７－２３４３）。ＢＭＰＲアクチビン受容体様キナーゼ２（ＡＬＫ２）およびＡＬＫ３は、この過程で重要な役割を示している。ＡＬＫ２またはＡＬＫ３の肝臓特異的欠失は、ＢＭＰリガンド結合後のヘプシジンの製造の誘発を遮断し、マウスにおける鉄過剰負荷をもたらす（Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ ＡＵ． Ｅｔｃ．、Ｂｌｏｏｄ． ２０１１； １１８（１５）： ４２２４－４２３０）。
ＢＭＰリガンドは骨形成蛋白質受容体（ＢＭＰＲ）と相互作用し、ＢＮＰＲはＴＧＦ－βスーパーファミリーのセリン／トレオニンキナーゼ受容体に属する。慢性感染、炎症、および悪性腫瘍による貧血は、通常、慢性疾患に伴う貧血と呼ばれる。これらの患者では、ＢＭＰ信号はＡＬＫ２とＡＬＫ３の２つのＢＭＰタイプＩ受容体を介してヘプシジンの肝臓における発現を誘導する。ヘプシジンは鉄の排出量を低下させ、フェロポルチンは血中鉄濃度を低下させ、マクロファージなどの細胞内の鉄貯蔵量を増加させ、ヘモグロビンおよび赤血球の機能のために鉄を利用することができなくなる。ＢＭＰ経路の活性化と高い血漿ヘプシジンレベルとによる鉄摂取は貯蔵されているだけであるので、鉄摂取の増加は慢性疾患（ＡＣＤ）の貧血を逆転させることはできない。ＢＭＰシグナル伝達を遮断することは、慢性疾患の貧血の治療のための潜在的な治療法である。
また、ＢＭＰシグナル伝達経路は、腫瘍細胞、特に乳癌、前立腺癌、その他骨転移を起こしやすい腫瘍の成長や悪化に重要な役割を果たしている（Ｌｉｎ Ｙｅ Ｅｔｃ．、 Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ． ２０１１（１６）： ８６５－８９７）。転移性乳癌におけるＢＭＰおよびＢＭＰＲの発現は非転移性乳癌より高く、骨転移を伴う前立腺癌でも高発現している。これらの結果は、ＢＭＰ阻害剤が骨転移を防止する可能性を示す。
〔発明の開示〕
（発明の概要）
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を提供することである；
Figure 0007219511000001
ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－，および－（ＣＲ７Ｒ８）ｐからなる群からそれぞれ独立して選択され、；
Ｒ１は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、３－８員シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アリキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲ９、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９、および－ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アリキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲ９、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、－ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、およびＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ６は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、および－ＯＲ９からなる群から選択され、；
Ｒ７とＲ８とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、オキソ、３－８員シクロアルキル、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９、および－ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、－Ｈ、ヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、飽和または不飽和のヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで（Ｒ９およびＲ１０）の組み合わせおよび／または（Ｒ１０およびＲ１１）の組み合わせは、それらが結合しているＮ原子と共に、少なくとも１つのＲ１２で置き換えることができる飽和または不飽和の複素環を形成し、各々のＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、およびオキソからなる群から独立して選択され、；
ｍは、０、１、２または３であり、；
ｐは１、２または３であり、；
ｑは、０、１、２または３である。
別の態様では、本発明が、式（ＩＩ）の化合物を提供する；
Figure 0007219511000002
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、および－（ＣＲ７Ｒ８）ｐ－からなる群から選択され、；
Ｒ１は、任意に置換され得るアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、；
Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲ９、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９、および－ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から選択され（ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ３とＲ４とは、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲ９、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、－ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、および－ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ７とＲ８とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、オキソ、３－８員シクロアルキル、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９および－ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され（式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよく）、；
Ｒ６は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、および－ＯＲ９からなる群から選択され、；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、－Ｈ、ヘテロアルキル、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、（Ｒ９およびＲ１０）の組み合わせ、および／または（Ｒ１０およびＲ１１）の組み合わせは、それらが結合しているＮ原子と共に、少なくとも１つのＲ１２で置き換えることができる飽和または不飽和の複素環を形成し、；
それぞれのＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、およびオキソからなる群から独立に選択され、；
ｐは１、２または３であり、；
ｑは、０、１、２または３である。
さらに別の局面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する；
Figure 0007219511000003
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、および－（ＣＲ７Ｒ８）ｐ－からなる群から選択され、；
Ｒ１は、任意に置換され得るヘテロアリールからなる群から選択され、；
Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、および－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲ９、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ９ＣＯ２Ｒ １０ 、－ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および－ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され（ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ７とＲ８とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、オキソ、３－８員シクロアルキル、－ＣＯＲ９、－ＣＯＯＲ９、および－ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され（ここで、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に置換されていてもよい）、；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、－Ｈ、ヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、；
（Ｒ９およびＲ１０）の組み合わせ、および／または（Ｒ１０およびＲ１１）の組み合わせは、それらが結合しているＮ原子と共に、少なくとも１つのＲ１２で置き換えることができる飽和または不飽和の複素環を形成する、；
各々のＲ１２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、およびオキソからなる群から選択され、；
ｐは１、２または３であり、；
ｑは、０、１、２または３である。
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を提供し：その場合、
Ｘ，ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、および－（ＣＲ７Ｒ８）ｐ－からなる群から選択され、；
Ｒ１は、任意に置換することができるピリジルからなる群から選択され、；
Ｒ２は、－Ｈ、ハロジェン、および－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、；
ここで、式中、アルキルまたはヘテロアルキルは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－４アルキルおよびオキソからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択され、；
Ｒ７とＲ８とは、それぞれ独立に、－Ｈ、ハロゲン、アセチルおよび－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
式中、アルキルは、－Ｈ、ハロゲン、および－Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、；
ｐは１または２である。
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を提供するものであり、その場合において：
Figure 0007219511000004
からなる群から選択され、；
各々のＲ１’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、およびオキソからなる群から選択され、；
Ｒ２’は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、および－ＣＯ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され、；
Ｒ１は、
Figure 0007219511000005
であり、
Ｒ１３は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、；
Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、および－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択され、；
ここで、式中、アルキルまたはアルコキシは、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびオキソからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を提供し、その場合において、
Figure 0007219511000006
からなる群から選択され、；
Ｒ１は、
Figure 0007219511000007
であり、
ここで、
Ｒ１３は、－Ｈ、ハロゲン、および－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ２は、－Ｈおよび－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、および－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル、および－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される。
本発明は、以下に示す式（Ｉ）～式（ＩＩＩ）の典型的な化合物に関する。しかし、以下の化合物に限定されない：
Figure 0007219511000008
Figure 0007219511000009
Figure 0007219511000010
Figure 0007219511000011
Figure 0007219511000012
Figure 0007219511000013
。
（定義）
上記および本明細書の他の場所で使用されるように、以下の用語および略語は、以下に定義される意味を有する。本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、それらが定義されていない場合、当業者によって一般に理解される意味を有する。
Figure 0007219511000014
用語「ハロゲン」は、本明細書において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉを指す。
本明細書において、「アルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まないアルキル基を指す。
したがって、この用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基を含む。該用語はまた、分岐鎖アルキル基の分岐鎖異性体を含み、例えば、以下の基を含むが、これらに限定されない、：
－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）など。
したがって、アルキルという用語は、第一級、第二級および第三級アルキル基を含む。
本明細書中、用語「アルケニル」は不飽和の少なくとも１つの点を含む、すなわち、２つの隣接する炭素原子が二重結合によって結合している、上記定義のアルキル基を指し、ここで、アルキル基は、本明細書中に定義されるとおりである。
本明細書では、「アルキニル」という用語が２つの隣接する炭素原子が三重結合によって結合しているアルキル基を指し、ここでアルキル基は本明細書で定義されるとおりである。
本明細書において、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキル基を指す。
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む、単環式または多環式炭素環式アルキル置換基を指す。シクロアルキルは単環式または多環式（例えば、融合、架橋、および／またはスピロ環系を含む）であり得、ここで、炭素原子は当該系の内側または外側に位置する。シクロアルキルは、全体として、３～１４個の環式原子（例えば、単環式シクロアルキルの場合は３～８個の炭素原子、および多環式シクロアルキルの場合は７～１４個の炭素原子）を有することができる。シクロアルキルの任意の適切な環の位置は、定義された化学構造に共有結合され得る。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、およびスピロ［４．５］デシル、並びにその相同体および異性体を含む。
用語「複素環式の」または「複素環」または「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄、および窒素から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子に加えて少なくとも１個の炭素原子を含む、４～１２員の単環式、二環式および三環式の飽和および部分不飽和環からなる群から選択される環を指す。
「複素環」はまた、５員、６員および／または７員のシクロアルキル、炭素環式芳香環または複素環式芳香環と融合し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の複素原子を含有する５～７員複素環を指し、ただし、複素環が炭素環式芳香環または複素環と縮合する場合、結合点が複素環上にあり、複素環がシクロアルキルまたは複素環上にあり得ることを条件とする。
「複素環」はまた、結合点が複素環上にあるという条件で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環を指す。この環は飽和であり得るか、または少なくとも１つの二重結合（すなわち、部分的に不飽和）を含み得る。複素環は、オキソで置換することができる。結合点は、複素環中の炭素原子またはヘテロ原子であり得る。複素環は、本明細書で定義されるようなヘテロアリールではない。
複素環の例としては、これらに限定されるものではないが、（好適な取り付け位置１からのナンバリングで）；１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、２，４－イミダゾリジニル、２，３－ピラゾリジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２，５－ピペリジニル、ピラニル、２－モルホリニル、３－モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニルおよび１，４－ジアゼパン、１，４－ジチアニル、１，４－アサチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキザニルを含む。また、置換複素環はまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含み、例えば、ピリミジニルＮ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－１－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－１－チオモルホリニルがある。
「アリール」という用語は、環を形成する各原子が炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個を超える炭素原子によって形成され得る。アリール基は、任意に置換されていてもよい。アリール基の例はフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、およびインデニルを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族基」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む芳香族基をいい、「ヘテロ芳香族基」又は「ヘテロアリール」部分はＮを含み、環の主鎖原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基をいう。
ヘテロアリール基の例示的な例は、以下の部分を含む：
Figure 0007219511000015
等。構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
ここで、用語「オキソ」は（＝Ｏ）または（－Ｏ－）を意味する。
「アルコキシ」という用語は（アルキル）Ｏ－基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義されるとおりである。
本明細書のどこでも、本発明の化合物の置換基は、基または範囲の形態で開示される。このことは、特に、本発明がそのようなグループの各部材と、部材の各個体の範囲またはサブコンビネーションとを含むことを手段する。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル」は特に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキル基をそれぞれ示している。
本明細書において、「本発明の化合物」なる語は特に明記しない限り、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物、ならびに全ての純粋なおよび混合された立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび同位体標識化合物、ならびにそれらの任意の薬学的に許容される塩を指す。本発明の化合物の溶媒和物は、水和物、エタノレート、メタノレートなどの化学量論的および非化学量論的溶媒と組み合わされた化合物またはその塩を指す。化合物はまた、１つ以上の結晶状態、すなわち、共結晶、多形、または非晶質固体として存在し得る。全てのそのような形態は、特許請求の範囲によって包含される。
「薬学的に許容される」という語は、該物質または組成物が該化合物または組成物で治療される製剤および／または哺乳類を構成する他の成分と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
本明細書において、「立体異性体」という用語はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、１つ以上の立体中心を有し、異なるキラリティーを有する化合物を指す。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される「薬学的に許容される塩」などの塩の形態で使用することができる。これらは以下の塩を含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸、ベンゾエイト、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホネート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプチレート、カプロエート、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、２－ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、塩酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート、硫酸塩、３－フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、酢酸トリメチル、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホネート、およびカプレート。また、基本的な窒素含有基は、次の試薬に反応して第四級のアンモニウム塩を形成する第四級化を行うことができる。例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物を含む低アルキル基ハロゲン化物がある。また、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジペンチルの硫酸塩を含むジアルキルスルフェート、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物を含む長鎖ハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハロゲン化物がある。
本発明はまた、本発明の同位体標識化合物を含む。当該同位体標識化合物は、上記に開示されたものと同じ構造を有するが、構造中の１つ以上の原子が、同じ数の陽子を有し、異なった数の中性子を有する原子によって置換されている。本発明の化合物に結合する同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体を含む。具体的には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１３１Ｉなどがある。本発明に係る化合物、立体異性体、それらの互変異性体または薬学的に許容可能な塩、および上記の同位体および／または他の原子同位体を含む上記の形式の化合物は、すべて本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識されたもの）は、薬物組織分配試験において使用され得る。したがって、これらの３Ｈまたは１４Ｃ同位体は、容易に調製および検出することができるので、特に好ましい。さらに、原子がより重い同位体（例えば、２Ｈ）によって置換される本発明の化合物のいくつかは、それらのより良好な代謝安定性（例えば、体内での増加した半減期およびより低い用量）のために、特定の治療的利点を有する。したがって、場合によっては、２Ｈも優先される。本発明の式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、以下の手順で調製することができる：非同位体で標識された試薬は、以下の手順および／または実施例並びに調製例に開示した工程を行う際に、容易に利用可能な同位体で標識された試薬によって置換される。
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）に記載の化合物の治療有効量、またはその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を予防および／または治療するための医薬の調製における、一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、または一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は、貧血および癌から選択される。
本発明はまた、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を治療および／または予防するための方法に関し、当該方法は一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含み、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は、貧血および癌から選択される。
本発明はまた、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を治療および／または予防するための方法に関し、当該方法は一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含み、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は貧血から選択され、貧血は慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、癌および進行性線維性異形成貧血から選択される。
本発明はまた、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を治療および／または予防するための方法に関し、当該方法は一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む。ここで、ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は、癌から選択され、癌としては、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、結腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、直腸癌、皮膚癌（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、口腔癌、骨癌、卵巣癌、脳腫瘍、頭頸部癌、中皮性子宮内膜癌、白血病、リンパ腫、食道癌、腎臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、絨毛癌、精巣腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、卵管腫瘍、骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症からなる群から選択される。
（化合物または中間体の調製方法）
本発明を説明するために、具体的な実施例を以下に列挙する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されず、以下の実施例は本発明を実施するための方法を提供するだけであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
本発明によって提供される化合物は、当技術分野で公知の標準合成法によって調製することができる。本明細書は、本発明の化合物を調製するための一般的な方法を提供する。出発物質は、通常市販されており、例えば、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）、ＴＣＩ、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｂｅｓｔ Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｈｕａｎａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、およびＣｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙなどから購入できるほか、出発物質は、当業者に周知の方法によって調製される。
以下の方法および合成工程は、本発明および重要な中間体の化合物を合成するために取り得る方法を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例を参照されたい。当業者は、本発明の化合物がまた、他の合成経路を介して得られ得ることを理解するべきである。特定の出発物質および試薬は以下の反応スキームにおいて使用されるが、これらの出発物質および試薬は種々の誘導体を提供するために、他の同様の出発物質または試薬によって置き換えることができる。さらに、本明細書の指針の下で、以下の方法によって調製される多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学的方法によってさらに改変され得る。
以下の実施例および調製は、本発明の化合物および対応する調製方法をさらに説明およびリスト化するために使用される。なお、典型的なまたは好ましい反応条件（反応温度、時間、反応物のモル比、反応溶媒および圧力など）が具体的な実施例に示されているが、当業者は他の反応条件を使用することもできることを理解されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応基質または溶媒によって変化し得る。しかし、条件については、日常的な最適化によって当業者によって決定することができる。
出発物質、中間体、および実施例の化合物は、沈降、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー、ＴＬＣ分離及び精製等）等の通常の技術により分離及び精製することができる。
特に明記しない限り、実験で使用した市販の溶媒および試薬は、購入後にさらに精製または処理することなく直接使用することができる。他の実施例または合成方法に言及する場合、反応条件（反応温度、反応溶媒、反応物のモル比または／および反応時間）は異なっていてもよい。一般的に言えば、反応の進行はＴＬＣによってモニターすることができ、適切な時間は反応を終了させ、後処理を実施するために、それに応じて選択することができる。化合物の精製条件も変化し得る。一般的に言えば、適切なカラムクロマトグラフィー溶離液はＴＬＣのＲｆに応じて選択されるか、または対応する化合物を分離し、分取ＴＬＣによって精製する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製することができる。中間体Ａは、適切な溶剤（ｎ－ブタノール、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドンなど）中、適切な温度で、酸性（トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、希塩酸など）または塩基性（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリンなど）条件下で、中間体Ｂと反応して式（Ｉ）の化合物を生成する。これらの反応条件は限定的なものではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺが本発明に記載された定義を有し、Ｌが脱離基である反応条件を合理的に変更することによって、記載された方法を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができることを理解されたい。
［スキーム１］
Figure 0007219511000016
以下の実施例は本発明の特定の実施形態を例示することを意図しており、本発明の明細書または特許請求の範囲を限定することを意図する手段ではない。当業者は以下の実施例で実証されるように、出発物質が異なっていてもよく、追加の工程を使用して、本発明に含まれる化合物を製造することができることを理解するであろう。以下の実施例は単に例示を目的としたものであり、いかなる意味においても本発明を限定することを意図するものではなく、また、本発明を限定するものとして解釈されるべきでもない。当業者は、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
（実施例１）
Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン （化合物１）
Figure 0007219511000017
Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物１）の調製
Figure 0007219511000018
丸底フラスコ中で、Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐２，２’‐ビピリジン‐３‐アミン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）（調製法はＷＯ２０１４１５１８７１Ａ２を参照）、３‐メトキシ‐４‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アニリン（１１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１５７μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）および５ｍＬのｎ‐ＢｕＯＨを連続的に添加し、８５℃で４時間アルゴンガス保護下で反応させた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して化合物１（１２０ｍｇ、淡黄色固体、収率７５．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ）： δ＝１２．８６（ｓ、１Ｈ）、９．２５－９．２０（ｍ、２Ｈ）、８．７８－８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．５８－８．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６－８．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４－８．１２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－８．０２（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０９－７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７－６．４４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５～３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４４～３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０９～３．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２～１．６２（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６、１００ＭＨｚ、ｐｐｍ）： δ ＝ １５９．９、１５９．５、１５７．４、１５６．８、１５６．４、１４６．９、１４１．６、１３９．６、１３８．８、１３８．０、１３６．９、１２８．４、１２６．６、１２６．０、１２４．２、１２３．５、１２２．８、１１１．６、１０２．９、１００．２、６７．７、５５．２、３３．６、３２．５． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－Ｎ２－３－（メトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン （化合物２）
Figure 0007219511000019
Ｎ ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－Ｎ ２－３－（メトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物２）の調製
Figure 0007219511000020
丸底フラスコ中で、Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐２，２’‐ビピリジン‐３‐アミン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ），３‐メトキシ‐４‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）アニリン（１１６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１５７μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）および５ｍＬのｎ‐ＢｕＯＨを順次添加し、アルゴンガス保護下８５℃で４時間反応させた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム及びＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、化合物２（９６ｍｇ、淡黄色固体、収率５８．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ）： δ ＝ １２．８７（ｓ、１Ｈ）、９．２６－９．２２（ｍ、２Ｈ）、８．８０－８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．６０－８．５７ （ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７－８．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５－８．１３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９－８．０３ （ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０８－７．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８－６．４６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９８－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．７７ （ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７１－１．６６ （ｍ、４Ｈ）．。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ、ｐｐｍ）： δ ＝１６０．５、１５９．９５、１５８．４、１５７．１、１５６．６、１４６．３、１４１．７、１３９．７、１３８．７、１３７．４、１３７．３、１２８．８、１２８．２、１２６．６、１２４．０、１２３．５、１２２．９、１１２．８、１０３．８、１００．６、５６．４、５５．４、４６．１、３４．０、３１．７． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－５－クロロ－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン （化合物３）
Figure 0007219511000021
化合物３は、スキーム１、ＥＳＩ－ＭＳ：５０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋の調製スキームを参照することによって得られた。
（実施例４）
Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－５－メトキシ－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン （化合物４）
Figure 0007219511000022
化合物４は、スキーム１の調製スキーム、ＥＳＩ－ＭＳ：４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋を参照することによって得られた。
（実施例５）
Ｎ２－（３－メトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ４－（６－メチル－２，２’－ビピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン （化合物５）
Figure 0007219511000023
化合物５は、スキーム１、ＥＳＩ－ＭＳ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋の調製スキームを参照することによって得られた。
（実施例６）
１－（４－（４－（４－（２，２’－ビピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン （化合物６）
Figure 0007219511000024
化合物６は、スキーム１の調製スキーム、ＥＳＩ－ＭＳ： ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を参照することによって得られた。
〔生物学的試験〕
１． 化合物のＡＬＫ２に対する阻害活性試験
ＰｒｏｍｅｇａのＡＬＫ２キナーゼ酵素システムキットを試験に使用した。キナーゼ試験のための試薬を最初に調製した。試薬は、以下を含む；
（１）４×キナーゼ緩衝液２５０μＬ（２００μＭ ＤＴＴを含む）
（２）５×阻害剤母液、すなわち、試験化合物を、ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭの母液中となるように調製し、当該試験化合物を、ＤＭＳＯを用いて５ｍＭ（１０ｍＭ試験化合物母液２０μＬ＋ＤＭＳＯ溶解液２０μＬ）に希釈した。
（３）１×キナーゼ緩衝液（１％ＤＭＳＯ含有）２００μＬ、
（４）１×キナーゼ緩衝液４０μＬ、
（５）キナーゼ溶液１１５μＬ、
（６）基質混合物（６５μＭ ＡＴＰ含有）１２０μＬ
次に阻害剤作業液を調製した。すなわち、ＤＭＳＯを用いて試験化合物を５ｍＭの母液となるように調製し、５ｍＭの母液１μＬを採取し、９９μＬ １×キナーゼ緩衝液を加えて５００００ｎＭの濃度に希釈し、この濃度の溶液２０μＬを採取し、１×キナーゼ緩衝液（１％ＤＭＳＯを含有する）８０μＬを加えて１００００ｎＭの濃度として、このように５倍希釈して、合計６つの濃度勾配のものを得た。各濃度の化合物１μＬを採取し、３８４ウェルプレートに添加し、次いで２μＬキナーゼ溶液（１６０ｍＭ Ｔｒｉｓ、７．５；８０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．４ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；２００μＭ ＤＴＴ；ＡＬＫ２キナーゼ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で２０秒間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、２５℃で３０分間インキュベートした。次いで、ＡＴＰおよびキナーゼ基質を含有する混合物２μＬを各ウェルに添加し、プレートを１０００ｒｐｍで２０秒間、室温で遠心分離し、２５℃で１２０分間インキュベートした。次に、５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに添加し、プレートを２５℃で４０分間インキュベートした。次いで、１０μＬのキナーゼ検出試薬を各ウェルに添加し、プレートを２５℃で３０分間インキュベートし、次いで試験した。マイクロプレートリーダーを用いて化学ルミネセンス値を測定し、曲線をオリジン７．５にフィットさせ、ＡＬＫ２キナーゼ活性に対する被験物質のＩＣ５０（ｎＭ）値を算出した。
Figure 0007219511000025
表１では、Ａ、ＢおよびＣで表されるＩＣ５０は、それぞれ、Ａ≦１５０ｎＭ、１５０ｎＭ＜Ｂ＜５００ｎＭ、およびＣ≧５００ｎＭである。試験結果は本発明の実施例の化合物が、ＡＬＫ２キナーゼに対して有意な阻害作用を有することを示す。
２． ＨｅｐＧ２細胞におけるヘプシジン発現に対する化合物の阻害試験
指数増殖期のＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ－８０６５）をトリプシン－ＥＤＴＡで消化し、９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルで接種し、ＭＥＭ（１０％ ＦＢＳ）培地中で３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養し、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、前記培地中で希釈し、勾配濃度でそれぞれの培養ウェルに添加した。試験化合物の調製方法は、１０ｍＭの化合物母液を調製し、次いで当該化合物を勾配で希釈した。試験のための化合物の最高濃度は１０μＭであり、５倍希釈によって合計８つの濃度勾配のものを得た。希釈化合物を、細胞で覆われた９６ウェルプレートに、ウェル当たり５０μＬ添加した。化合物を加えた後、３７℃、５％ＣＯ２で保存したインキュベーターに入れ、さらに４８時間インキュベートした。インキュベーションが完了した後、９６ウェルプレートを１０００ｒｐｍで５分間、室温で遠心分離し、上清を採取し、ＥＬＩＳＡ試料負荷および検出を３０分以内に完了した。ヘプシジンＥＬＩＳＡキット（Ｈｕｍａｎ ｈｅｐｃｉｄｉｎ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ＃ ＤＨＰ２５０）を使用して、ヘプシジンタンパク質を定量的に検出した。調製された検出試薬は、以下を含む：キャリブレーター希釈液ＲＤ５－２６ ８０ｍＬ、洗浄緩衝液５００ｍＬ、基質溶液３０ｍＬ（発色現像液Ａ １５ｍＬおよびＢ １５ｍＬを等量で混合し、次いで１５分以内に暗所で使用し、各ウェルの最終容量は２００μＬである）、ヒトヘプシジン標準：組換えヒトヘプシジン標準の最終濃度は、１０００、５００、２５０、１２５、６２．５、３１．３、１５．６、０（ｐｇ／ｍＬ）である。５０μＬのアッセイ希釈液ＲＤ１－２１を各ウェルに添加した。５０μＬの標準、コントロールまたはサンプルを各ウェルに添加し、ウェルを密封ストリップで覆い、室温で２時間インキュベートした。ウェル内の液体を吸引し、４００μＬの洗浄緩衝液をウェルに添加してプレートを洗浄し、プレートを合計４回洗浄し、残りの液体を各回吸引した後、次の洗浄を行った。２００μＬのヒトヘプシジン結合溶液を各ウェルに添加し、新しい密封ストリップを密封し、プレートを室温で２時間インキュベートした。ウェル内の液体を吸引し、４００μＬの洗浄緩衝液を加えてプレートを洗浄し、プレートを合計４回洗浄し、残りの液体を各回吸引した後、次の洗浄を行った。基質溶液２００μＬを各ウェルに添加し、ウェルを暗い場所に保ち、室温で３０分間インキュベートした。５０μＬの停止溶液を各ウェルに添加し、ウェルの色は青色から黄色に変化するはずである。ウェル中の色が緑色であるか、または色の変化が一貫していない場合、反応プレートを軽くたたいて、溶液を十分に混合することができる。洗浄および発色後、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで吸光度値を測定し、ヒトヘプシジン蛋白質測定の準曲線に従って試験試料中のヘプシジン蛋白質の濃度を計算し、曲線をオリジン７．５ソフトウェアでフィットさせ、試験化合物によるＨｅｐＧ２細胞のヘプシジンプレオテイン産生の抑制に対するＩＣ５０（ｎＭ）値を計算した。
Figure 0007219511000026
試験結果は、本発明の実施例の化合物がＨｅｐＧ２細胞におけるヘプシジンの発現に対して有意な阻害効果を有することを示す。

Claims (11)

  1. 下記の式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体；
    Figure 0007219511000027
    ここで、
    Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＲ７－、および－（ＣＲ７Ｒ８）ｐ－からなる群から選択され、；
    Ｒ１は、ピリジルであり、；
    Ｒ２は、－Ｈ、およびメチルからなる群から選択され；
    Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、およびメトキシルからなる群から選択され、；
    Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、および－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、；
    Ｒ７とＲ８とは、それぞれ独立して、－Ｈ、メチル、および－ＣＯＲ ９ からなる群から選択され、；
    Ｒ９ は水素であり；
    ｐは１または２である。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体であって、；
    Figure 0007219511000028
    からなる群から選択され、；
    Ｒ１は、
    Figure 0007219511000029
    であり、
    ここで、
    Ｒ１３は、－Ｈ、ハロゲン、およびメチルからなる群から選択され、；
    Ｒ２は、－Ｈおよびメチルからなる群から選択され、；
    Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、およびメトキシルからなる群から選択され、；
    Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、メチル、およびメトキシルからなる群から選択される。
  3. 以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体であって、；
    前記化合物は、以下の化合物からなる群から選択される；
    Figure 0007219511000030
    Figure 0007219511000031
    Figure 0007219511000032
    Figure 0007219511000033
    Figure 0007219511000034
    Figure 0007219511000035
    。
  4. 以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体であって、；
    前記化合物は、以下の化合物からなる群から選択される；
    Figure 0007219511000036
    。
  5. 請求項１に記載の化合物（ＩＩＩ）、立体異性体、もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
    以下の工程を含む方法；
    Figure 0007219511000037
    ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に記載の定義の通りであり、Ｌは離脱基であり、
    中間体Ａは、中間体Ｂとともに、化合物（ＩＩＩ）の生成を、アルゴンガス保護下で、トリフルオロ酢酸を加えたｎ－ブタノール溶剤中において、８５℃で４時間行う。
  6. 請求項１から４の何れか１項に記載の化合物の治療有効量、またはその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
  7. ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を予防および／または治療するための医薬の調製における、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、または請求項６に記載の医薬組成物の使用。
  8. 前記ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は、貧血である、請求項７に記載の使用。
  9. 前記ＡＬＫ２キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は、癌である、請求項７に記載の使用。
  10. 前記貧血は、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、癌および進行性線維性異形成貧血から選択される、請求項８に記載の使用。
  11. 前記癌は、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、結腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、直腸癌、皮膚癌（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、口腔癌、骨癌、卵巣癌、脳腫瘍、頭頸部癌、中皮性子宮内膜癌、白血病、リンパ腫、食道癌、腎臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、絨毛癌、精巣腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、卵管腫瘍、骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
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