JP4960085B2 - Tie−2モジュレータと使用方法 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
この発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及び化学的浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。また更に詳細には、本発明はキナーゼ、特にTie-2を阻害、制御及び/又は調節する化合物に関する。上述の細胞活動の変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路は本発明の化合物を使用して調節される。キナーゼ依存性疾患及び症状を治療するために化合物を使用する方法もまた本発明の態様である。
癌の治療に使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば実現される治療的恩恵のために非常に興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規な機序を通して作用する治療薬剤の同定と関連している。
本発明はキナーゼ活性を調節するための化合物と、その化合物及び薬学的組成物を用いて、キナーゼ活性、特にTie-2によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患はここでは「キナーゼ依存性疾患又は症状」と呼ぶ(以下の発明の詳細な説明中の定義を参照のこと)。Tie-2に対して選択的である阻害剤は本発明に含まれる。
本発明の組成物は、異常な及び調節されない細胞活動に関連する疾患を治療するために使用される。ここに提供される方法及び組成物によって治療することができる疾患状態には、限定されるものではないが、癌(更に以下で検討する)、免疫疾患、例えば関節リウマチ、移植宿主疾患、多発性硬化症、乾癬、循環器疾患、例えば動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄;他の炎症性及び変性疾患、例えば腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症が含まれる。
のキナーゼ、特にTie-2の活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含み、ここで、
Arは1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員芳香環系であり、上記5〜6員環系には互いにオルト位置に-Xと-Y-L-Zが置換され、上記5〜6員環系には4までのR1 が置換されていてもよく;
各R1は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-OC(O)R3、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R1の2つが、それらが結合する原子と共に、Arと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は0から3の更なるR1で置換され;
Xは次の6の式:
から選択され、ここで、
Wは-C(R2)(R2)-、-N(R4)-、-S(O)0-2-、及び-O-から選択され;
n=1又は2;
p=0又は1;
qは1〜3であり;
Mは-OR3又は-N(R3)R4であり;
各R2は独立して-H、ハロゲン、オキソ、-CN、-NH2、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-N(R3)R5、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-N(R3)C(O)N(R3)R3、-C(O)R3、-OC(O)R3、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R2の2つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい3〜7員環系を形成可能であり;
各R3は独立して-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;又は
R3の2つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環はN、O、S、及びPから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
各R4は独立してR3、-SO2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、及び-C(O)R3から選択され;
Yが-CH2-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R3)-、及び不存在から選択され;
Lは-(CH2)1−3-、-(CH2)1−3N(R3)-、-(CH2)1−3O-、-(CH2)1−3S(O)0-2-及び不存在から選択され;上記メチレンの各々は置換されていてもよく;
Zは5〜7員環系又は-R3であり、該5〜7員環系は0〜4のR5で置換されていてもよく;
R5は-H、ハロゲン、-CN、オキソ、-NO2、-OR3、-N(R3)R4、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R5の2つが、それらが結合する原子と共に、上記5〜7員環系と縮合した第二環系を形成していてもよく、該第二環系は0から4のR5で置換される。
{上式中、gは0〜2であり;Dが-C(R5)(R5)-、-O-、-S(O)0-2-、及び-N(R4)-から選択され;Qは=N-又は-C(R5)-であり、Tが不存在、-N(R3)、-S-及び-O-から選択され;YとTの間の各メチレンは置換されていてもよく;但しYとTの双方がヘテロ原子の場合はgは2でなければならない}
から選択される、段落[0023]に記載のものである。
のキナーゼ、特にTie-2の活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含み、
ここで、
Arは次の式:
から選択され;
各R1は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R1の2つが、それらが結合する原子と共に、Arと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は0から3の更なるR1で置換され;
各R2は独立して-H、ハロゲン、オキソ、-CN、-NH2、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-N(R3)R5、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-N(R3)C(O)N(R3)R3、-C(O)R3、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R2の2つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい3〜7員環系を形成可能であり;
各R3は独立して-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;又は
R3の2つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環はN、O、S、及びPから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
各R4は独立してR3、-SO2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、及び-C(O)R3から選択され;
Yが置換されていてもよい-CH2-、-O-、-S-、及び-N(R3)-から選択され;
Lは置換されていてもよい-CH2-、-O-、-S-、-N(R3)-及び不存在から選択され;
但しYとLは両方ともヘテロ原子ではなく;
Bは=N-又は=C(H)-であり;
それぞれの場合、R5及びR6は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R4、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R5の2つが、それらが結合する原子と共に、式IVのB含有環と縮合した環系を形成していてもよく、該環系は0から2のR5で置換される。
本明細書で使用される場合、次の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈が他の意味を示し又はそれらが別のことを意味するものと明示的に定義されている場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
」は、この記号が結合している二重結合の末端上の何れかの位置を占めている二重結合上の基を意味する;すなわち、二重結合の幾何学的配置、E-又はZ-が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「〜」が、理論的に分離された結合の末端に使用される。
中におけるように、基「R」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれ、黙示的に意味され、又は明示的に定義された水素の環原子の一からの置換が想定される。
中におけるように、基「R」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの示され(例えば、上の式中では-NH-)、意味され(例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように)、明示的に定義された水素(例えば、上記式では、「X」は-CH-に等しい)の置換が想定される。示されている例では、「R」基は、縮合環系の5員又は6員の環上に存在してもよい。上に示した式では、yが例えば2である場合、2個の「R」が、環系の任意の2個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上での示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
中で示されているように(式中、この例では、「y」は1個よりも多くてもよい)、基「R」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の記載がない限り、生じる構造が安定であるならば、2個の「R」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例では、Rがメチル基であるとき、示された環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の2個のRが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば次式
におけるように、示された環と共にスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作っていてもよい。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形での又は適切な医薬組成物での投与は、投与の許容される方式又は同様の利便性をもたらす薬剤の何れかを介して実施することができる。従って、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口(静脈内、筋肉内又は皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内(intracistemally)又は直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどで、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
例えば、Tie-2レセプターキナーゼに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、該タンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中から捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
スキーム1及び2は、本発明の化合物の一般的な合成経路を示しており、限定するものではない。これらの一般的な合成の記述の後に特定の実施例を記載する。以下の一般化において、特定の反応条件、例えば付加される塩基、酸、溶媒、温度等は検討を混乱させないために記載しなかった。特定の実施例に関して一般の経路は、当業者が本発明の化合物を合成するのに十分な情報を含んでいる。
スキーム1
スキーム2
次の実施例は、上述の発明を使用する方法を更に詳述し、また本発明の様々な態様を実施するために最も良好と考えられる方式を記載するものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定することになるものでは決してなく、むしろ、例証の目的のために提供されることを理解されたい。本願明細書に引用する全ての文献は出典明示によりその全体が取り込まれる。一般に、各実施例は、対応する多工程スキームを用いて最初に説明される。続く特定の実施例は、同様の方法によって製造した化合物のリストである。
4-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル: 1-Boc-ピペラジン(30.2g,165mmol)をDMF(30.0mL)に溶解させ、100℃まで加熱した。3,4-ジクロロ-1,2,5-チアジアゾール(7.5mL,80mmol)を撹拌しながら滴下して加え、混合物を5.5時間100℃で加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、pHを1NのHClで2.0に調節した。得られた固形物を濾過し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥して、黄褐色の固形物として20.1g(83%)の4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。 1H NMR(DMSO-d6)3.48(m,4H),3.36(m,4H),1.42(s,9H)ppm.LC-MS(MH+)=205(-Boc)。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]-1,2,5-チアジアゾール-3-イル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド。
1-ホモピペラジンカルボン酸t-ブチル(45mmol,9 g)とDMF(50ml)の混合物を100℃まで加熱した。3,4-ジクロロ-1,2,5-チアジアゾール(23mmol,2.2ml)を撹拌しながら滴下して混合物に添加した。得られた混合物を100℃で2日間撹拌した。混合物を氷/水で急冷し、酢酸(3X)で抽出した。混合した有機層を水(2X)と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物を、20%酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカカラムで精製し、4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.8g)を得た。このようにして得られた材料を、実施例1と同じ手順に従って表題化合物に転化した。 1H NMR(CDCl3)9.52(s,2H),7.838(s,2H),7.508(s,1H),7.321-7.307(d,2H),6.769(br.s,1H),5.464(s,2H),3.925-3.851(m,4H),3.820-3.790(t,2H),3.612-3.582(t,2H),1.987-1.959(m,2H)ppm。
2,6-ジメチル4-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
1-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-3,5-ジメチルピペラジン。 2,6-ジメチルピペラジン(8.1g,71mmol)をDMF(8.0ml)中で100℃まで加熱した。3,4-ジクロロ-1,2,5-チアジアゾール(3.3ml,35mmol)を転化し、混合物を3−4時間100℃で撹拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EtOAc(4x)で抽出した。混合したEtOAc抽出物を飽和NaHCO3(1x)、飽和NaCl(1x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して7.9g(97%)の1-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-3,5-ジメチルピペラジンを得て、これを更なる精製なしに使用した。 1H NMR(CDCl3)3.90-3.86(m,2H),3.05(m,2H),2.52(m,2H),1.12(d,6H)ppm。 LC-MS(MH+)=233。
次の化合物を、実施例3の手順を使用して調製した。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2,6-ジメチル4-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに3,4-ジクロロ-ピラジン(5g,33.8mmol,1.0当量)、ドライDMF(35mL)、2,6-ジメチルピペラジン(7.86g,68.9mmol,2当量)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し2時間撹拌した。反応を室温に戻した後、水(200mL)を添加し、生成物をEtOAc(2X150mL)で抽出した。有機層を2Xの水、5XのLiCl、1Xの塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させた。溶媒を真空除去した後、3'-クロロ-3,5-ジメチル3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルを黄色油(4.8g,63%)として得た。ついで、この中間体を、実施例3b及び3cと同様の手順に従って表題化合物に転化した。 1H NMR(CDCl3)8.87(d,2H),7.92(s,2H),7.83(m,4H),7.51(d,2H),5.69(s,2H),4.37(m,2H),4.17(d,2H),3.15(m,2H),1.48(d,5H)ppm。
次の化合物を、実施例4の手順を使用して調製する:
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)-オキシ]ピラジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド。
3'-クロロ-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。 磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、3,4-ジクロロ-ピラジン(3g,20.1mmol,1.0当量)、ドライDMF(20mL)及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.3g,40mmol,2当量)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、4時間撹拌した。室温まで反応を戻した後、水 (100mL)を加えて、生成物をDCM(2x200mL)で抽出した。有機層を1NのHCl(2x)及び塩水(2x)で洗浄し、NaSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、生成物をオレンジ色の油として単離した(6g,80%)。
2-メチル3'-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
3'-クロロ-2-メチル2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。 3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (5.0g,25mmol)、2,3-ジクロロピラジン(1.3mL,12.5mmol)、及びDMF(5.0mL)を混合し撹拌しながら一晩100℃まで加熱した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。混合したEtOAc抽出物を飽和NaHCO3(2x)、飽和NaCl(1x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して、1.76g(45%)の3'-クロロ-2-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。 1H NMR(CDCl3)8.08(d,1H),7.86(d,1H), 4.22-3.76(complex m,3H),3.48-3.17(complex m,4H),1.48(s,9H),1.19(d,3H)ppm。 LC-MS(MH+)=257(-t-ブチル)。
1-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-4-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
1-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-4-カルボン酸エチルエステル。 ピペラジン-4-カルボン酸エチルエステル(14.0mL,91mmol)をDMF(15.0mL)に溶解し、100℃に加熱した。3,4-ジクロロ-1,2,5-チアジアゾール(4.0mL,42mmol)を加え、混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を1NのHCl中に注ぎ、EtOAc(4x)で抽出した。混合したEtOAc抽出物をH2O(1x)、飽和NaCl(1x)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮して、12.3g(105%)の1-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-4-カルボン酸エチルエステルを得、これを更なる精製なしに使用した。 1H NMR(CDCl3)4.30-4.13(m,2H), 4.06-3.93(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.59(m,1H),2.03(m,4H),1.42-1.26(m,(3H)ppm。 LC-MS(MH+)=276。
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-{1-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-4-イルメチル}-尿素
[1-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペラジン(3.96g,18.4mmol)をDMF(3.5ml)に溶解し100℃まで加熱した。3,4-ジクロロ-1,2,5-チアジアゾール(0.85mL,9.0mmol)を加え、混合物を一晩 100℃で撹拌した。DIEA(2.0ml,11.5mmol)を加え、100℃での加熱を反応が完全になるまで (〜3時間)継続した。反応混合物1NのHClで希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。混合したEtOAc抽出物をH2O(1x)、飽和NaCl(1x)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、2.39g(80%)の[1-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄褐色の固形物として得た。 1H NMR(DMSO-d6)6.91(t,1H),3.87(m,2H),2.84(m,4H),1.69(m,2H),1.56(m,1H),1.36(s,9H),1.24(m,2H)ppm。 LC-MS(MH+)=333。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]-1,2,5-チアジアゾール-3-イル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド。
4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。 1-ホモピペラジンカルボン酸t-ブチル(45mmol,9g)とDMF(50ml)の混合物を100℃まで加熱した。3,4-ジクロロ-1,2,5-チアジアゾール(23 mmol,2.2ml)を混合物に加え、100℃で2日間撹拌した。混合物を氷/水で急冷し、酢酸エチル(3X)で抽出した。混合した有機層を水(2X)及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、20%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカカラムで精製して、5.8gの生成物を得た。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[4-({[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}オキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド。
4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン・塩酸塩。 磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10g,32mmol,1.0当量,実施例1aのようにして調製)と4MのHCl/ジオキサンを加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで3回洗浄し、真空乾燥して、4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン・塩酸塩(7.8g)を白色固形物として得た。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{5,6-ジシアノ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド。
3'-クロロ-5’,6'-ジシアノ-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。 −45℃で冷却した1-Boc-ピペラジン(8mmol,1.5g)と無水テトラヒドロフランの溶液に5,6-ジクロロ-2,3-ジシアノピラジン(4mmol,800mg)を加えた。混合物を1.5時間−45℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc中で攪拌し、濾過して濃縮した。粗物質を30%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカカラムで精製して、3'-クロロ-5’,6'-ジシアノ-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(640mg)。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]フェニル}ピペラジン-1-カルボキサミド。
4-(2-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。 2-(1-ピペリジン)フェノール(56mmol,10g)と1,4-ジオキサン(120ml)の溶液に 水(120ml)、炭酸水素ナトリウム(56mmol,4.7g)、及び二炭酸ジ-t-ブチル(56mmol,12.2g)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物から得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を真空濃縮して、4-(2-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15.5g)を得た。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(3-{[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル]オキシ}ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド。
2-フルオロ-4-ピリジンメタノール。 この化合物はPestiの手順(J.Org.Chem.2000,65,7718-7722)に従って調製した。アセトニトリル(10mL)中2-フルオロ-4-メチルピリジン(1.99g,17.9mmol)、N-クロロスクシンイミド(3.59g,26.9mmol)、過酸化ベンゾイル(99.0mg,0.409mmol)、及び酢酸(60μL,1.05mmol)の混合物を90分間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水(8mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、35℃で真空濃縮した。赤色油が得られた(2.6g)。 1H NMRにより1.7:1モル比の4-クロロメチル2-フルオロ-ピリジン対2-フルオロ-4-メチルピリジンが明らかになった。粗物質を更に生成しないで加水分解工程に移した。得られた粗物質(2.6g,12.1mmol)と炭酸カリウム(2.4g,17.4mmol)を水(30mL)に懸濁し、2時間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し、相を分離させた。油相を水で更に抽出した。混合した水相をヘキサンで洗浄し、EtOAcで抽出した。混合した有機相をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、オフホワイトの固形物として2-フルオロ-4-ピリジンメタノール(514mg,2工程で22.5%,95LC面積%)を得た。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(3-{[(2-クロロピリジン-4-イル)メチル]オキシ}ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
4-(クロロメチル)-2-クロロピリジン。 アセトニトリル(30mL)中2-クロロ-4-メチルピリジン(7.28g,57.1mmol)、N-クロロスクシンイミド(11.4g,85.3mmol)、過酸化ベンゾイル(276mg,1.13mmol)、及び酢酸(200μL,3.5mmol)の混合物を2.5時間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水(10mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、35℃で真空濃縮し、油として4-(クロロメチル)-2-クロロピリジンの粗生成物を得た(9.25g)。粗油を更に精製しないで加水分解工程に移した。
4-[4-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(117.7mg,0.265mmol,実施例10bで調製)及びカリウムtert-ブトキシドの1M溶液のtert-ブタノール溶液(0.75 mL,0.75mmol)に2-フルオロ-4-ピリジンメタノール(65.6mg,0.516 mmol,実施例15aで調製)を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(50mM NH4OAc(aq),アセトニトリル系)によって精製した。純粋な画分を混合し、アセトニトリルを真空除去した。残った水溶液をNaHCO3で塩基性にし、遊離ベースの生成物をEtOAc中で抽出した。有機相を真空濃縮し、固形物をアセトニトリル/水に再溶解し、凍結乾燥して純粋な生成物4-[4-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを得た(19.0mg,13.5%収率)。 1H NMR(CDCl3)8.26(d,1H),7.88(s,2H),7.53(s,1H),7.22(d,1H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),5.53(s,2H),3.73-3.50(m,8H)ppm。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-{[(2-クロロピリジン-4-イル)メチル]オキシ}-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド。
4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(103.7mg,0.226mmol,実施例10bで調製)及びカリウムtert-ブトキシドの1M溶液のtert-ブタノール溶液(0.70mL,0.70mmol)に2-クロロ-4-ピリジンメタノール(64.5mg,0.448mmol,実施例16aで調製)を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(水中0.1%TFA,アセトニトリル中0.1%TFA)によって精製した。純粋な画分を混合し、アセトニトリル/TFAを真空除去した。残った水溶液をNaHCO3で塩基性にし、遊離ベースの生成物をEtOAc中で抽出した。有機相を真空濃縮し、純粋な生成物N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-{[(2-クロロピリジン-4-イル)メチル]オキシ}-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得た(33.4mg,26.1%収率)。 1H NMR(CDCl3)8.43(d,1H),7.90(s,2H),7.55(s,1H),7.38(s,1H),6.68(s,1H),5.49(s,2H),3.66(d,8H)ppm。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-{[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]オキシ}-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド。
カリウムt-ブトキシド(0.070g,0.63mmol)及びt-ブタノール(0.5mL)の溶液に攪拌しながら(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-メタノール(0.078g,0.42mmol,2-ブロモ-4-メチルピリジンから実施例16aと同様にして調製)と続いて4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(0.100g,0.21mmol;実施例10bで調製)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MS分析により所望の生成物の生成が示された。混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取HPLCで精製して、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-{[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]オキシ}-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得た(13mg,10%収率)。 1H NMR(CDCl3)8.40(s,1H),7.95(s,2H),7.45(s,2H),7.25(m,1H),6.6(s,1H),5.45(m,2H),3.6(m,4H),1.6(m,4H)ppm。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(3-{[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-オキシ}ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド。
カリウムt-ブトキシド(0.073g,0.66mmol)とt-ブタノール(0.5mL)の溶液に攪拌しながら滴下して (2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-メタノール(0.082g,0.44mmol,2-ブロモ-4-メチルピリジンから実施例16aと同様にして調製)と、次に3'-クロロ-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(0.100g,0.22mmol;実施例16bで調製)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MS分析は所望の生成物の生成を示した。混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取HPLCで精製して、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(3-{[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-オキシ}ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得た(5mg)。 1H NMR(CDCl3)8.40(s,1H),7.95(s,2H),7.8(s,1H),7.6(s,1H),7.58(m,2H),7.24(m,1H),6.62(s,1H),5.4(s,2H),3.6(m,4H),1.6(m,4H)ppm。
N-(1-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピロリジン-3-イル)-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
[1-(3-クロロ-ピラジン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。 磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、2,3-ジクロロ-ピラジン(3g,20.2mmol)とドライDMF(50mL)を加えた。3-Boc-アミノピロリジン(8.2g,44.5 mmol)をドライDMF(50mL)に溶解し、丸底フラスコに加えた。反応混合物の攪拌を100℃で一晩継続した。LC/MS分析によって主成分として所望の生成物が示された。反応混合物を室温まで冷却し氷上に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、EtOAc相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の真空除去後に、所望の生成物[1-(3-クロロ-ピラジン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(6.8g,99%収率)。
2-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(1-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]-1,2,5-チアジアゾール-3-イル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド。
1-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ピラジン-2-イル]-ピロリジン-3-イルアミン・二塩酸塩(100mg,0.29mmol,1.0当量)、トリエチルアミン(0.119ml,0.858mmol,3.0当量)、無水DCM(1mL)、2,5ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(116.7mg,0.429mmol,1.5当量)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・塩酸塩(109.3mg,0.572mmol,2.0当量)と、ついで無水1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(57.91mg,0.429mmol,1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空で溶媒を除去した後、混合物を分取HPLCで精製して、2-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(1-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]-1,2,5-チアジアゾール-3-イル}ピロリジン-3-イル)アセトアミドを白色固形物として得た(92.2mg,61%収率)。 1H NMR(CDCl3)8.58(d,2H),7.78-7.75(s,2H),7.64(d,1H),7.28-7.24(m,2H),5.95(d,1H),5.42(s,2H),4.58-4.54(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.79-3.67(m,4H),3.61-3.58(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.97-1.89(m,1H)ppm。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-1,2,5-チアジアゾール-3-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド
4-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。 N2をパージした丸底フラスコに、Pd(OAc)2(13.4mg,0.06mmol,2%)、BINAP(37mg,0.02mmol,2%)、及びドライトルエン(15mL)を充填し、ついで4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(912mg,3mmol,実施例10bで調製)、ピコリルアミン(388mg,3.6mmol)及びK2CO3(2g,15mmol)を添加した。混合物を、所望の生成物が観察されるまで(LC/MS分析)、N2雰囲気下で激しく撹拌しながら還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。溶媒の真空除去後、粗反応混合物を分取HPLCで精製して、4-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(25mg)。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{4-[(ピペラジン-4-イルメチル)オキシ]-1,2,5-チアジアゾール-3-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド。
4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)アミド(50mg,0.11mmol,実施例10bで調製)を、4-ピペラジンメタノール(38mg,0.33mmol)と共に330μLのt-ブタノールに溶解した。ついで、t-ブタノール中330mLの1.0Mカリウムt-ブトキシドを添加した。反応混合物を50℃まで一晩加熱した。反応を数滴のトリフルオロ酢酸の添加によって急冷し、溶液をメタノールを用いて2mLの容積まで希釈した、反応混合物を逆相HPLCによって精製して、9mgの生成物を白色固形物として得た。 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.25(s,2H),7.62(s,1H),4.28(d,2H),3.63(m,4H),3.54(m,4H),3.08(d,2H),2.59(t,2H),1.93(m,1H),1.71(d,2H),1.29(qd,2H)ppm。
1-フェニル-4-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]-1,2,5-チアジアゾール-3-イル}ピペラジン
4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルオキシメチル)-ピリジン。 3,4-ジクロロ-1,2,5-チアジアゾール(2.00mL,21.3mmol)を、4-ピリジンメタノール(1.05g,9.62mmol)と共に70mLのt-ブタノールに溶解させた。30mLの1.0Mカリウムt-ブトキシド(30mmol)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を100mLの水で希釈し、1.0MのHClで中和させた。生成物を100mL部の酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ真空濃縮した。残留物を酢酸エチル中ヘキサンの2:1溶液でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルオキシメチル)-ピリジンを得た(821mg)。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-{[(2,3,5,6-テトラフルオロピリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
4-(2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。 1-(2-シアノフェニル)ピペラジン(1.0g,5.34mmol)を25mLのジクロロメタンに溶解させた。ついで、トリエチルアミン(820μL,5.88mmol)を添加し、ついでイソシアン酸3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル(1020μL,5.87mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を50mLの水で希釈し、25mL部の酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機画分を25mLの0.1MのHClで2回、25mLの水で1回、25mLの飽和炭酸水素ナトリウムで1回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し真空濃縮した。粗生成物を更に精製しないで使用した。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-{[(3-クロロ-2,5,6-トリフルオロピリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド。
4-(2-アミノメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)アミド(50mg,0.11mmol,実施例26bで調製)を500μLのアセトニトリルに溶解した。ついで、トリエチルアミン(20μL,0.14mmol)を加え、ついで3-クロロ-2,4,5,6-テトラフルオロピリジン(17mL,0.15mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールで2mLの容積まで希釈し、混合物を逆相HPLCで精製し、15mgの生成物を白色固形物として得た。 1H NMR(CDCl3)δ7.88(s,2H),7.52(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.15-7.22(m,2H),6.70(s,1H),5.88(br t,1H),4.85(dd,2H),3.71(m,4H),3.02(t,4H)ppm。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド
3'-ピリジン-4-イルエチニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド。 3'-クロロ-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジンイル-4-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド(200mg,0.441mmol,実施例16bで調製)を1.8mLのアセトニトリルに溶解させた。600μLのアセトニトリル中4-エチニルピリジン塩酸塩(125mg,0.896mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg,0.053mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg,0.026mmol)、トリフェニルホスフィン(28mg,0.107mmol)及びトリエチルアミン(600μL)を含む他の混合物を調製した。2種の混合物を混合し、窒素雰囲気下で80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し真空濃縮した。その物質を更に精製しないで使用した。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド
2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリジン。 2-クロロ-3-ピリジノール(500mg,3.86mmol)を4-ピリジルメタノール(465mg,4.26mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.15g,4.38mmol)と共に20mLのテトラヒドロフラン中に溶解させた。この溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(840mL,4.27mmol)を加えた。反応物を窒素雰囲気下で一晩室温で撹拌した。溶媒を真空除去し50mLの酢酸エチルに溶解させた。反応混合物を25mL部の水で4回洗浄した。ついで、生成物を25mL部の0.5MのHClで3回洗浄することにより抽出した。酸性の洗浄物を1.0MのNaOHで中和し、生成物を、25mLの3回洗浄で酢酸エチル中に抽出させた。混合した有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、620mgの2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリジンを黄色固形物として得た。
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[(ピリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキサミド
2-ピペラジン-1-イル-安息香酸硫酸塩。 1-(2-シアノフェニル)ピペラジン(2.00g,10.68mmol)を10mLの濃硫酸に懸濁させた。反応混合物を100℃まで過熱したところ、ピペラジンがゆっくり溶解した。反応物を2時間加熱した後、反応物を室温まで冷却した。10mLの水を加え、反応物を更に4時間100℃まで加熱した。室温に冷却後、反応混合物を200mLの氷水に注いだ。水性混合物を水酸化アンモニウムで中和し、混合物を真空濃縮した。テトラヒドロフラン中の25%メタノールで洗浄することによって生成物を無機塩から抽出した。粗物質を精製しないで次の工程で使用した。
(4-{4-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル]-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルオキシメチルピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(4-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。 (2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノール(450mg,3.54mmol)の28%アンモニア水(5mL)溶液を150℃で17時間、また175℃で21時間、シールした圧力チューブ内で加熱した。冷却した溶液を蒸発させて残留物を1MのK2CO3と酢酸エチル間で分配した。水相をNaClで飽和させ、数部の酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し蒸発させた。粗残留物をt-BuOH(5mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(405mg,1.85mmol)で処理し、室温で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(1/1-CH2Cl2/酢酸エチル)、固形物として(4-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(196mg,25%): 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(s,9H),2.27(br s,1H),4.72(s,2H),6.98(m,1H),7.93(s,1H),8.24(d,1H,J=5.2),8.65(s,1H)。
4-[4-(2-アミノ-ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドトリフルオロアセテート。
(4-{4-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル]-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルオキシメチルピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(40mg,0.062mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1.5mL)で処理し、室温で2.5時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水に溶解し、濾過し凍結乾燥して、4-[4-(2-アミノ-ピリジン-4-イルメトキシ)-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドトリフルオロアセテート(38mg,93%)を白色固形物として得た: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.64(m,4H),3.71(m,4H),5.58(s,2H),6.92(dd,1H,J=2,6.4),7.54(s,1H),7.84(dd,1H,J=0.8,6.8),8.08(s,1H);MS:548(M+1)。
(4-{4-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル]-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルオキシメチル}-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸メチルエステル。
(4-{4-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル]-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルオキシメチルピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(45mg,0.070mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、室温で1時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をCH2Cl2(3mL)に溶解し、iPr2NEt(36μL,0.31mmol)及びクロロギ酸メチル(6μL,0.08mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、クロロギ酸メチル(3μL)の第二部分を添加し、反応物を更に1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び飽和NaHCO3の間で分配した。有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(5/1-CH2Cl2/酢酸エチル)により固形物を得て、これを酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。上清を除去し、固形物をジオキサンに溶解させ、濾過し凍結乾燥させて、(4-{4-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル]-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルオキシメチル}-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸メチルエステルを白色固形物として得た(6.5mg,15%): 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.58-3.67(m重複s,11H),5.54(s,2H),7.10(d,1H,J=5.2),7.62(s,1H),7.98(s,1H),8.22(s,2H),8.28(d,1H,J=5.2),9.30(s,1H),10.31(s,1H);MS:606(M+1)。
表2に列挙した次の化合物は式Iによる例である。一般に、表2に列挙された化合物はLC-MSによって同定し、単離し、1H-NMR(最も典型的には400MHz)で特徴付けした。液体クロマトグラフィ--質量スペクトル(LC-MS)分析を、ヒュ-レットパッカ-ド・シリ-ズ110MSD又は(Waldbronn GermanyのAgilent Technologies Duethschland GmbHから入手できる) Agilent1100シリ-ズLC/MSD、又は(MassachusettsのMilfordのWaters Corporationから入手できる)Waters 8-Channel MUXシステムの何れか一つを使用して実施した。
活性のアッセイでは、一般にTie-2、又は本発明による化合物を、点在するサンプル収納区域を備えた不溶性の支持体(例えば、マイクロタイタープレート、アレイなど)に非拡散的に結合させる。不溶性の支持体は、組成物が結合することのできればどのような組成でできていてもよく、可溶性の材料から容易に離れ、他の点ではスクリーニング方法全般と適合性がある。このような支持体の表面は、中実でも多孔性でもよく、好都合などんな形状をしていてもよい。適切な不溶性支持体の例には、マイクロタイタープレート、アレイ、膜、およびビーズが含まれる。これらは、通常は、ガラス、プラスチック(例えばポリスチレン)、多糖類、ナイロンもしくはニトロセルロース、テフロン(商標)製などである。少量の試薬およびサンプルを使用して多数のアッセイを同時に実施することができるので、マイクロタイタープレート及びアレイが特に好都合である。化合物を結合させる特定の方法は、その方法が、試薬及び本発明の方法全般と適合性があり、組成物の活性を維持し、非拡散性である限り重要でない。例示的な結合方法には、(そのタンパク質が支持体に結合するときにリガンド結合部位または活性化配列を立体的にブロックしない)抗体の使用、「粘着性」またはイオン性の支持体への直接的な結合、化学的架橋、表面上でのタンパク質または薬剤の合成などが含まれる。タンパク質または薬剤を結合させた後、洗浄して結合していない余分な材料を除去する。ついで、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼイン、もしくは他の無害なタンパク質、又は他の部分と共にインキュベートして、サンプル収納区域をブロックすることができる。
に則している。
ここで、Vは観察されたレート、Vmaxは、遊離酵素のレート、I0は阻害剤濃度、E0は酵素濃度、Kdは、酵素-阻害剤複合体の解離定数である。
Claims (31)
- 式I
[上式中、
Arは
の一つであり;
各R1は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-OC(O)R3、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミド)で置換されていてもよいヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミド)で置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Xは次の:
から選択され、ここで、
qは1〜3であり;
各R2が独立して-H、ハロアルキル、-C1−6アルキル-N(R3)R3、-C1−6アルキル-OR3、-C1-6アルキル-CO2R3、及び-C1-6アルキル-C(O)N(R3)R3から選択され;
各R3は独立して-H、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択され;又は
R3の2つが、それらが結合する共通の窒素と共に、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環を形成し、上記(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環はN、O、S、及びPから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
各R4は独立してR3、-SO2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、及び-C(O)R3から選択され;
R4aが-C(O)N(R3)R3又は-C(O)R3であり;
-Y-L-Zが
であり;
Yが-O-又は(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい-CH2-であり;
Tが不存在、-N(R3)-、-S-及び-O-から選択され;
gは1〜2であり;YとTの間の各メチレンは(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよく;但しYとTの双方がヘテロ原子の場合はgは2でなければならず;
R5は-H、ハロゲン、-CN、オキソ、-NO2、-OR3、-N(R3)R4、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R 3 、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択される]
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物。 - 各R5が独立して-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R4、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式III
(上式中、JはN又はCHであり、Bは=N-又は=C(R5)-であり、R3aが(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択され、R3bが-Hであり、R4bがR3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、及び-C(O)R3から選択される)
を有する、請求項3に記載の化合物。 - R3aが(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R3aが(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- 上記(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいフェニルが、ハロゲン、-CN、-CF3、-NH2、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリールの少なくとも一で置換されている、請求項6に記載の化合物。
- (アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいフェニルが少なくとも一のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- 上記(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいフェニル基が少なくとも二のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項8に記載の化合物。
- 上記(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいフェニル基が少なくとも一のC1-6アルキル基で置換されている、請求項9に記載の化合物。
- 式IV
[上式中、
Arは次の式:
から選択され;
各R1は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択され;
各R2は独立して-H、ハロゲン、オキソ、-CN、-NH2、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-N(R3)R5、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-N(R3)C(O)N(R3)R3、-C(O)R3、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R2の2つが、それらが結合する原子と共に、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい3〜7員環系を形成可能であり;
各R3は独立して-H、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択され;又は
R3の2つが、それらが結合する共通の窒素と共に、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環を形成し、上記(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環はN、O、S、及びPから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
各R4は独立してR3、-SO2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、及び-C(O)R3から選択され;
Yが(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい-CH2-、-O-、-S-、及び-N(R3)-から選択され;
Lは(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよい-CH2-、-O-、-S-、-N(R3)-及び不存在から選択され;
但しYとLは両方ともヘテロ原子ではなく;
Bは=N-又は=C(H)-であり;
それぞれの場合、R5及びR6は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R4、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいアリール、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アリールアルキル、(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいヘテロシクリル、及び(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R4aがR3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R4、及び-C(O)R3から選択される]
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物。 - Yが-O-であり、Lが-CH2-である、請求項16に記載の化合物。
- R6の少なくとも一が(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- 上記少なくとも一の(アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、及びスルホンアミドで)置換されていてもよいC1-6アルキルが、式IVに示されたピペラジン尿素官能基に対してメタ位にある、請求項18に記載の化合物。
- R4aが-H、-CO2R3、-C(O)N(R3)R4、及び-C(O)R3から選択される、請求項19に記載の化合物。
- -Y-L-が-OCH2-である、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1ないし27の何れか一項に記載の化合物を含有する、癌を治療するための医薬組成物。
- 請求項1ないし27の何れか一項に記載の化合物の少なくとも一を含んでなる、Tie-2キナーゼのインビボ活性を阻害するための薬剤。
- Tie-2キナーゼの阻害剤をスクリーニングする方法において、請求項1ないし27の何れか一項に記載の化合物又は請求項28に記載の医薬組成物の少なくとも一と少なくとも一の候補薬剤を混合し、上記キナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む方法。
- 細胞の増殖活性を阻害するための薬剤において、請求項1ないし27の何れか一項に記載の化合物の少なくとも一を含有してなる薬剤。
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