JP2005529941A - Ｇａｂａ類似体のアシルオキシアルキル誘導体の合成法 - Google Patents

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Abstract

GABA類似体の1-ハロアルキルカルバメートからGABA類似体の1-(アシルオキシ)アルキルカルバメートの合成が記載される。GABA類似体の新規な1-ハロアルキルカルバメートも記載される。

Description

発明の詳細な説明
分野
1-(アシルオキシ)アルキルカルバメートの合成法が提供される。更に詳細には、GABA類似体の1-ハロアルキルカルバメートからプロドラッグ(即ち、GABA類似体の1-(アシルオキシ)アルキルカルバメート)の合成が記載される。GABA類似体の新規な1-ハロアルキルカルバメートも記載される。
背景
薬剤の開発におけるドラッグデリバリー及び/又はバイオアベイラビリティ問題に対する一つの解決法は、既知の薬剤をプロドラッグに変換することである。典型的には、プロドラッグにおいては、極性官能基(例えば、カルボン酸、アミノ基、ヒドロキシル基等)はプロ部分によってマスキングされ、それは生理学的条件下で不安定である。従って、プロドラッグは、通常は膜のような疎水性生物学的バリアを通って運搬され、典型的には、親薬剤より優れた生理化学的性質を有する。
薬理学的に効果的なプロドラッグは、非毒性であり、薬物作用位置で好ましくは選択的に切断される。理想的には、プロ部分の切断は、非毒性副生成物(即ち、加水分解されたプロ部分)の形成によって急速且つ量的に起こる。
アシルオキシアルコキシカルボニル官能性は、薬剤の生理化学的性質をモジュレートするために用いることができるプロ部分の一例である(Alexander、米国特許第4,916,230号; Alexander、米国特許第5,733,907号; Alexander et al.、米国特許第4,426,391号)。典型的には、薬剤の1-(アシルオキシ)アルキル誘導体は、優れたバイオアベイラビリティを有し、局所の胃粘膜をあまり刺激しないものであり、通常は、親薬剤と比較した場合にそのような膜をより浸透できる。
しかしながら、薬剤中のこれらの極性官能基をマスキングするために、アルコールの1-(アシルオキシ)アルキルエステル誘導体やアミンの1-(アシルオキシ)アルキルカルバメート誘導体がしばしば使われてきたが、これらの望ましい誘導体を調製する既存の合成法は不十分である。アシルオキシアルキルエステルやカルバメートの合成の当該技術において開示された方法は、不安定な中間体及び/又は毒性化合物又は塩を利用する典型的には多段階経路であり、従って、大規模に行うことは困難である(Alexander、米国特許第4,760,057号; Lund、米国特許第5,401,868号; Alexander、米国特許第4,760,057号; Saari et al.、欧州特許第0416689B1号)。
従って、スケールアップに受け入れられるとともに容易に利用できる合成前駆体によって進行する、急速且つ効率的に進行する1-(アシルオキシ)アルキル誘導体の新規な合成が求められている。
概要
典型的には高収率で進行し、重金属の使用を必ずしも必要とせず、また、スケールアップに容易に受け入れられる、アシルキシ誘導体から1-(アシルオキシ)アルキル誘導体を合成する方法が本明細書において提供される。
第1態様においては、下記式(II)の化合物、下記式(III)の化合物及び少なくとも1当量の金属塩を接触させることを含む下記式(I)の化合物を合成する方法が提供される。







Figure 2005529941
(式中、XはF、Cl、Br又はIであり;
nは0又は1であり;
R1はアシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ;
R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、又は、任意により、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成し;
R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。)
第2態様においては、下記(II)の化合物、下記式(III)の化合物及び少なくとも1当量の有機塩基を接触させることを含む下記式(I)の化合物を合成する方法が提供される。
Figure 2005529941
(式中、X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10は上で定義した通りである。)
第3態様においては、下記式(II)の化合物が提供される。
Figure 2005529941
(式中、XはF、Cl、Br又はIであり;
nは0又は1であり;
R2及びR3は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ;
R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、又は、任意により、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成し;
R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。)
詳細な説明
定義
“化合物”は、本明細書に開示される構造式(I)−(VIII)によって包含される化合物を意味し、構造が本明細書に開示されるこれらの式の範囲内の個々のあらゆる化合物を含んでいる。化合物は、化学構造及び/又は化学名どちらでも確認することができる。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。本明細書に記載されている化合物は、1種キラル中心及び/又は二重結合を含有することができ、それ故、立体異性体、例えば、二重結合異性体(即ち、幾何異性体)、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、立体異性体的に純粋な形(例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な又はジアステレオマー的に純粋な)やエナンチオマー混合物や立体異性体混合物を含む例示された化合物の全ての可能なエナンチオマーと立体異性体を含んでいる。エナンチオマー混合物や立体異性体混合物は、当業者に周知の分離法又はキラル合成法を用いてそれらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。化合物は、また、エノール形、ケト形、その混合物を含むいくつかの互変異性体で存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、例示された化合物の全ての可能な互変異性体を包含している。記載されている化合物は、また、一つ以上の原子が通例は本来見られる原子質量と異なる原子質量を有する同位元素的に標識された化合物を含んでいる。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例は、2H、3H、13C、14C、15N、180、170等を含んでいるが、これらに限定されるものではない。化合物は、溶媒和されていない形、水和された形を含む溶媒和された形、N-オキシドとして存在することができる。一般に、化合物は、水和、溶媒和又はN-オキシドであってもよい。ある種の化合物は、複数の結晶形又は無定形で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で企図された使用に等価であり、本発明の範囲内であるように企図される。更に 、化合物の部分的な構造が示される場合、その一括りが部分的な構造を残りの分子に給合する点を示していることは理解されるべきである。
“1-アシルオキシアルキルカルバメート”は、本明細書に開示される構造式(I)、(V)及び(VI)によって包含される第一又は第二級アミンのN-1-アシルオキシアルコキシカルボニル誘導体を意味する。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルキル”は、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される飽和又は不飽和、分枝鎖、直鎖又は環式の一価の炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基は、メチル; エチル、例えば、エタニル、エテニル、エチニル; プロピル、例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-l-エン-1-イル、プロパ-l-エン-2-イル、プロパ-2-エン-l-イル(アリル)、シクロプロパ-l-エン-l-イル; シクロプロパ-2-エンl-イル、プロパ-l-イン-l-イル、プロパ-2-イン-l-イル等; ブチル、例えば、ブタン-l-イル、ブタン-2-イル、2-メチルプロパン-l-イル、2-メチルプロパン-2-イル、シクロブタン-l-イル、ブタ-l-エン-l-イル、ブタ-l-エン-2-イル、2-メチルプロパ-l-エン-l-イル、ブタ-2-エン-l-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-l-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-l-エン-l-イル、シクロブタ-l-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-l-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル等々を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
“アルキル”という用語は、特に、あらゆる程度又はレベルの飽和、即ち単一の炭素-炭素結合だけを有する基、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する基、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する基、炭素-炭素一重、二重、三重結合を有する基を含むものである。個々のレベルの飽和が企図される場合、“アルカニル”、“アルケニル”、“アルキニル”が用いられる。好ましくは、アルキル基は、1〜20個の炭素原子、更に好ましくは1〜10個の炭素原子、最も好ましくは1〜6個の炭素原子を含んでいる。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルカニル”は、親アルカンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された飽和した分枝鎖、直鎖又は環式のアルキル基を意味する。典型的なアルカニル基は、メタニル; エタニル; プロパニル、例えば、プロパン-l-イル、プロパン-2-イル(イソプロピル)、シクロプロパン-l-イル等; ブタニル、例えば、ブタン-l-イル、ブタン-2-イル(sec-ブチル)、2-メチルプロパン-1-イル(イソブチル)、2-メチルプロパン-2-イル(t-ブチル)、シクロブタン-1-イル等々を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルケニル”は、親アルケンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキル基を意味する。その基は、二重結合ついてシスか又はトランス配座であってもよい。典型的なアルケニル基は、エテニル; プロペニル、例えば、プロパ-l-エン-1-イル、プロパ-l-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-l-エン-1-イル; シクロプロパ-2-エン1-イル; ブテニル、例えば、ブタ-l-エン-1-イル、ブタ-l-エン-2-イル、2-メチルプロパ-l-エン-l-イル、ブタ-2-エン-l-イル、ブタ-2-エン-l-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-l-エン-l-イル、シクロブタ-l-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-l-イル等々を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルキニル”は、親アルキンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキル基を意味する。典型的なアルキニル基は、エチニル; プロピニル、例えば、プロパ-l-イン-l-イル、プロパ-2-イン-l-イル等; ブチニル、例えば、ブタ-l-イン-l-イル、ブタ-l-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル等々を含んでいるが、これに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アシル”は、基-C(O)R30(ここで、R30は本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。)を意味する。代表例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルコキシ”は、基-OR31(ここで、R31は本明細書に定義されるアルキル基又はシクロアルキル基である。)を意味する。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシロキシ等を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルコキシカルボニル”は、基-OR32(ここで、R32は本明細書に定義されるアルキル基又はシクロアルキル基をである。)を意味する。代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アリール”は、親芳香環系の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された一価の芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタリン等から誘導される基を含んでいるが、これに限定されるものではない。好ましくは、アリール基は、6〜20個の炭素原子、更に好ましくは6〜12個の炭素原子を含んでいる。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アリールアルキル”は、炭素原子に結合した水素原子の一つ、典型的には末端又はsp3炭素原子がアリール基と置き換えられている非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、2-フェニルエタン-l-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-l-イル、2-ナフチルエテン-l-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-l-イル等を含んでいるが、これに限定されるものではない。特定のアルキル部分を意味する場合、命名アリールアルカニル、アリールアルケニル及び/又はアリールアルキニルが用いられる。アリールアルキル基は(C6-C30)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は(C1-C10)であり、アリール部分は(C6-C20)であり、更に好ましくは、アリールアルキル基は、(C6-C20)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は(C1-C8)であり、アリール部分はある(C6-C12)である。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アリールジアルキルシリル”は、基の-SiR33R34R35(ここで、R33、R34又はR35のうちの1つは本明細書に定義されるアリールであり、R33、R34又はR35のうちの他の2つは本明細書に定義されるアルキルである。)を意味する。
それ自体又は他の置換基の一部としての“架橋シクロアルキル”は、下記からなる群より選ばれた基を意味する。
Figure 2005529941
(ここで、Aは(CR38R39)bであり;
R38及びR39は独立して水素及びメチルからなる基より選ばれ;
R36及びR37は独立して水素及びメチルからなる基より選ばれ;
bは、1〜4の整数であり;
cは、0〜2の整数である。)
それ自体又は他の置換基の一部としての“カルバモイル”は、基-C(O)NR40R41(ここで、R40及びR41は独立して本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである)を意味する。
それ自体又は他の置換基の一部としての“シクロアルキル”は、飽和又は不飽和の環式アルキル基を意味する。特定の飽和レベルが企図される場合、命名“シクロアルカニル”又は“シクロアルケニル”が用いられる。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導された基を含んでいるが、これに限定されるものではない。好ましくは、シクロアルキル基は、(C3-C10)シクロアルキル、更に好ましくは(C3-C7)シクロアルキルである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“シクロヘテロアルキル”は、1つ以上炭素原子(と付随するあらゆる水素原子)が同じか異なるヘテロ原子と独立して置き換えられている飽和又は不飽和の環式アルキル基を意味する。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子は、N、P、0、S、Si等を含んでいるが、これに限定されるものではない。
特定の飽和レベルが企図される場合、命名“シクロヘテロアルカニル”又は“シクロヘテロアルケニル”が用いられる。典型的なシクロヘテロアルキル基は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基を含んでいるが、これに限定されるものではない。
“GABA類似体”は特にことわらない限り、下記構造を有する化合物を意味する。






Figure 2005529941
(式中、R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる基より選ばれ;
R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる基より選ばれ、又は、任意により、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成する。
“1-ハロアルキルカルバメート”は、本明細書に開示される構造式(II)、(VII)及び(VIII)によって包含される第一又は第二級アミンのN-1-ハロアルコキシカルボニル誘導体を意味する。
それら自体又は他の置換基の一部としての“ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル”は、炭素原子(と付随するあらゆる水素原子)の1つ以上が同じであるか又は異なるヘテロ原子の基と独立して置き換えられているそれぞれアルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基を意味する。これらの基に含まれることができる典型的なヘテロ原子の基は、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-=N-N=-、-N=N-、-N=N-NR44R45、-PR46-、-P(O)2-、-POR47-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR48R49等(ここで、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。)を含んでいるが、これに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“ヘテロアリール”は、親芳香族複素環系の単一の原子から1つの水素原子を除去することにより誘導された一価の芳香族複素環基を意味する。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナンスリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基を含んでいるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヘテロアリール基は、5-20員ヘテロアリール、更に好ましくは5-10員ヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、ピラジンから誘導されたものである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“ヘテロアリールアルキル”は、炭素原子、典型的には末端又はsp3炭素原子に結合した水素原子のうちの1つがヘテロアリール基と置き換えられている非環式アルキル基を意味する。特定のアルキル部分が企図される場合、命名ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニウｒ及び/又はヘテロアリールアルキニルが用いられる。好ましい実施態様においては、ヘテロアリールアルキル基は6-30員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は1-10員であり、ヘテロアリール部分は5-20員ヘテロアリールである、更に好ましくは6-20員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は1-8員であり、ヘテロアリール部分は5-12員ヘテロアリールである、である。
“親芳香環系”は、π電子系が結合した不飽和の環式又は多環式環系を意味する。“親芳香環系”の定義の範囲内には、環の1つ以上が芳香族であり、環の1つ以上が飽和又は不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等が特に含まれる。典型的な親芳香環系は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタリン等を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
“親芳香族複素環系”は、一つ以上炭素原子(と付随するあらゆる水素原子)が同じであるか又は異なるヘテロ原子と独立して置き換えられている親芳香環系を意味する。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子は、N、P、0、S、Si等を含んでいるが、これに限定されるものではない。
“親芳香族複素環系”の定義の範囲内で、環の1つ以上は芳香族であり、環の1つ以上は飽和又は不飽和である縮合環系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等が特に含まれる。典型的な親芳香族複素環系は、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等を含んでいるが、これらに限定されるものではない。
“薬学的に許容しうる塩”は、親化合物の所望の薬理活性をもつ化合物の塩を意味する。そのような塩は、(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成された; 又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-l-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と形成された酸付加塩; 又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置き換えられた場合に形成された; 又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等と配位する塩を含んでいる。
“プロドラッグ”は、活性薬剤を放出するために体内で転換を必要とする薬剤分子の誘導体を意味する。プロドラッグは、必ずではないが、親薬剤に変換するまでしばしば薬理的に不活性である。ヒドロキシル含有薬剤は、例えば、スルホン酸塩、エステル又は炭酸塩プロドラッグに変換することができ、それが生体内で加水分解されてヒドロキシル化合物を与えることができる。アミノ含有薬剤は、例えば、カルバメート、アミド、エナミン、イミン、N-ホスホニル、N-ホスホリル又はN-スルフェニルプロドラッグに変換することができ、それが生体内で加水分解されてアミノ化合物を与えることができる。カルボン酸薬剤は、エステル(シリルエステルやチオエステルを含む)、アミド又はヒドラジドプロドラッグに変換することができ、それが生体内で加水分解されてカルボン酸化合物を与える。上で挙げたものと異なる官能基を有する薬剤のためのプロドラッグは、当業者に周知である。
“プロ部分”は、薬剤分子内の官能基をマスキングするために用いられる場合、薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形を意味する。典型的には、プロ部分は、生体内で酵素又は非酵素手段で切断される結合によって薬剤に結合される。
“保護基”は、分子マスク内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を低下させるか又は防止する原子のグループ化を意味する。保護基の例は、Green et al.,“Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al.,“Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996)に見ることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(“CBZ”)、tert-ブトキシカルボニル(“Boc”)、トリメチルシリル(“TMS”)、2-トリメチルシリルエタンスルホニル(“SES”)、トリチル基、置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(“FMOC”)、ニトロベラトリルオキシカルボニル(“NVOC”)等含んでいるが、これらに限定されるものではない。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されるもの、例えば、ベンジルエーテルもしくはトリチルエーテル又はアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アリルエーテルを含んでいるが、これらに限定されるものではない。
“置換した”は、1つ以上水素原子が同じか又は異なる置換基に独立して置き換えられている基を意味する。典型的な置換基は、-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61、-C(NR62)NR60R61(ここで、Mは独立してハロゲンであり; R60、R61、R62及びR63は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、又は、任意により、R60とR61はそれらが結合している窒素原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;R64及びR65は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、又は、任意により、R64とR65はそれらが結合している窒素原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。)を含んでいるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、置換基は、-M、-R60(=O)-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61(=NR60)-CF3(-CN)-OCN-(-SCN)-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61、更に好ましく-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、最も好ましくは-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-(ここで、R60、R61、R62は上で定義した通りである。)を含んでいる。
それ自体又は他の置換基の一部としての“トリアルキルシリル”は、基-SiR50R51R52(ここで、R50、R51、R52は本明細書で定義されたアルキルである。)を意味する。
ここで、本発明の好適実施態様について詳述する。本発明は好適実施態様と共に記載されるが、本発明を好適実施態様に限定するものでないことは理解される。対照的に、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の真意と範囲内に含むことができる代替物、変更、及び等価物を包含するものである。
1-(アシルオキシ)アルキルGABA類似体の合成法
GABA類似体の1-ハロアルキルカルバメートからGABA類似体の1-(アシルオキシ)アルキルカルバメートを合成する方法を開示する。好ましくは、GABA類似体の1-(アシルオキシ)アルキルカルバメートは、金属塩又は有機塩基の存在下でGABA類似体の1-ハロアルキルカルバメートとカルボン酸と反応によって合成される。一実施態様においては、カルボン酸も反応のための溶媒に貢献する。
第一態様においては、下記式(I)の化合物は、下記式(II)の化合物、下記式(III)の化合物及び少なくとも1当量の金属塩を接触させることを含む方法によって合成される。
Figure 2005529941
(式中、XはF、Cl、Br又はIであり;
nは0又は1であり;
R1はアシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ;
R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、又は、任意により、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成し;
R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。)
第二態様においては、式(I)の化合物は、式(II)の化合物、式(III)の化合物及び少なくとも1当量の有機塩基を接触させることを含む方法によって合成され、ここで、X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は上で定義した通りである。
当業者は、多くの下記実施形態が上の双方の態様の実施態様であることを理解するであろう。
一実施態様においては、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態においては、R2及びR3は独立して水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、R2及びR3は独立して水素、アルカニル又は置換アルカニルである。更に他の実施態様においては、R2及びR3は独立して水素又はアルカニルである。
更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、R1はアルキル又は置換アルキルである。更に他の実施態様においては、R1はアルカニル又は置換アルカニルである。
更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。更に他の実施態様においては、R1はアルカニル又は置換アルカニルであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。
更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、R2及びR3は独立して水素、アルカニル又は置換アルカニルである。更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、R2及びR3は独立してアルカニルである。
更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、R2及びR3は独立して水素、アルカニル又は置換アルカニルである。更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、R2及びR3は独立してアルカニルである。更に他の実施態様においては、R1はアルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールである、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
更に他の実施態様においては、R1はアルカニル又は置換アルカニルであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、R1はアルカニル又は置換アルカニルであり、R2及びR3は独立して水素、アルカニル又は置換アルカニルである。更に他の実施態様においては、R1はアルカニル又は置換アルカニルであり、R2及びR3は独立してアルカニルである。更に他の実施態様においては、R1はアルカニル又は置換アルカニルであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルである。
更に他の実施態様においては、R2及びR3は独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。
更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2及びR3は独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。
更に他の実施態様においては、R2はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R2はメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルである。
更に他の実施態様においては、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1,1-ジメトキシエチル又は1,1-ジエトキシエチルである。更に他の実施態様においては、R2はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1,1-ジメトキシエチル又は1,1-ジエトキシエチルであり、R2はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3は水素である。
更に他の実施態様においては、R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。更に他の実施態様においては、R10は水素である。更に他の実施態様においては、R10はアルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル又はトリアルキルシリルである。更に他の実施態様においては、R10は、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、-C(CH3)=CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、
Figure 2005529941
(式中、Vは-O-又は-CH2-である。)
である。
一実施態様においては、nは0である。他の実施形態において、nは1である。
一実施態様においては、R5は水素、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルカニルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R5は水素、アルカニル及びシクロアルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5は水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5は置換アルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2及び-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2からなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル及びヘテロアリールアルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、4-イミダゾリルメチル及び3-インドリルメチルからなる群より選ばれる。
更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環を形成する。
一実施態様においては、R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R6及びR9は独立して水素及びアルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R6及びR9はいずれも水素である。
一実施態様においては、R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及び置換シクロヘテロアルキルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R7及びR8は独立して水素、アルカニル及び置換アルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R7は水素である、R8はC1-6アルカニルからなる群より選ばれる。
更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルカニル又は置換シクロアルカニルである。更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル及び置換シクロヘキシルからなる群より選ばれる。
更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルである。更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合してい炭素原子と一緒に架橋シクロアルキルである。
一実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードである。他の実施態様においては、Xはクロロであり、R2及びR3は独立して水素又はアルカニルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロである、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルカニル環を形成する。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2及びR3は独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、R3は水素である。
一実施態様においては、式(I)又は(II)の化合物は、式(IV)のGABA類似体から誘導される。
Figure 2005529941
（ここで、式(IV)のGABA類似体は、下記化合物からなる群より選ばれる。
1-アミノメチル-l-シクロヘキサン酢酸(即ち、ガバペンチン);
1-アミノメチル -l-(3-メチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(4-メチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(4-イソプロピルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(4-tert-ブチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(3,3-ジメチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-シクロペンタン酢酸;
1-アミノメチル-l-(3-メチルシクロペンタン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(3,4-ジメチルシクロペンタン)酢酸;
7-アミノメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル酢酸;
9-アミノメチルビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル酢酸;
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸;
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸;
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸;
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)酢酸;
(S)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸(即ち、プレガバリン);
3-アミノメチル-5-メチルヘプタン酸;
3-アミノメチル-5-メチルオクタン酸;
3-アミノメチル-5-メチルノナン酸;
3-アミノメチル-5-メチルデカン酸;
3-アミノメチル-5-シクロプロピルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロブチルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロペンチルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロヘキシルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-フェニルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-フェニルペンタン酸;
3-アミノメチル-4-シクロブチル酪酸;
3-アミノメチル-4-シクロペンチル酪酸;
3-アミノメチル-4-シクロヘキシル酪酸;
3-アミノメチル-4-フェノキシ酪酸;
3-アミノメチル-5-フェノキシヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-ベンジルスルファニルペンタン酸。）
他の実施態様においては、式(I)の化合物は、下記式(V)又は下記式(VI)の化合物である。
Figure 2005529941
当業者は、下記実施態様が式(V)、式(VI)の化合物に関係していることを理解するであろう。
一実施態様においては、nは0である。他の実施態様においては、nは1である。
一実施態様においては、R5は水素、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルカニルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R5は水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2及び-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、4-イミダゾリルメチル及び3-インドリルメチル)からなる群より選ばれる。
更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環を形成する。
一実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2は水素であり、R3は水素である。他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はエチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はイソブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はsec-ブチルであり、R3は水素である。
更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はtert-ブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はシクロヘキシルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はフェニルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はメチルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はメトキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はエトキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はイソプロポキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロヘキシル環を形成する。
一実施態様においては、R2はメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルである。他の実施態様においては、R2は水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3は水素である。
一実施態様においては、R1はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルである。
一実施態様においては、R1はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2は水素、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである、R3は水素である。他の実施態様においては、R1はエチル又はイソプロピルであり、R10はアリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はイソプロピルであり、R10はベンジルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、R1はイソプロピルであり、R10はアリルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。
一実施態様においては、R1はエチル又はイソプロピルであり、R10はアリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、R3は水素であり、Xはクロロである。他の実施態様においては、R1はイソプロピルであり、R10はベンジルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、Xはクロロである。更に他の実施態様においては、R1はイソプロピルであり、R10はアリルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、Xはクロロである。
一実施態様においては、Xは、ブロモ又はクロロである。他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2は水素であり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はエチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はイソブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はsec-ブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はtert-ブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はシクロヘキシルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はフェニルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメトキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はエトキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はイソプロポキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロヘキシル環を形成する。更に他の実施態様においては、Xはクロロである、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2は水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10はアリルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10はベンジルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10はトリメチルシリルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。
当業者は、下記実施態様が式(I)、(II)及び(III)の化合物に関係していることを理解するであろう。一実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1〜1:20である。他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は、約1:1〜1:5である。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1である。
一実施態様においては、式(II)と(III)及び金属塩の化合物を溶媒と接触させる。他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1〜1:20である。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1〜1:5である。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1である。一実施態様においては、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、2-ブタノン、メチルtert-ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水、ヘキサメチルホスホルアミド又はその組合せである。他の実施態様においては、金属は、Ag、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg又はZnである。
一実施態様においては、式(II)と(III)及び有機塩基の化合物を溶媒と接触させる。他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1〜1:20である。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:15〜1:20である。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:10である。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1〜1:5である。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物と式(III)の化合物の比は約1:1である。一実施態様においては、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、2-ブタノン、メチルtert-ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水、ヘキサメチルホスホルアミド又はその組合わせである。他の実施態様においては、有機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-ピコリン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデカ-7-エン又はその組合せである。
一実施態様においては、式(III)の化合物は、前記に接触の条件下で液体であり、式(III)の化合物は、更に、式(II)の化合物との反応のための溶媒として役立つ。他の実施態様においては、式(III)の化合物は、酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、2-メチル酪酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸又はシクロヘキサンカルボン酸である。更に他の実施態様においては、式(III)の化合物は、イソ酪酸である。
一実施態様においては、式(II)の化合物、式(III)の化合物及び金属塩は、約-25℃〜約120℃の温度で接触させる。他の実施態様においては、温度は約0℃〜約25℃である。
一実施態様においては、式(II)の化合物、式(III)の化合物及び有機塩基は、約-25℃〜約120℃の温度で接触させる。他の実施態様においては、温度は約0℃〜約25℃である。
一実施態様においては、式(II)の化合物、式(III)の化合物及び有機塩基は、触媒量のヨウ化物塩と接触させる。更に他の実施態様においては、ヨウ化物塩は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムである。
GABA類似体の1-ハロアルキルカルバメート
式IIのGABA類似体の1-ハロアルキルカルバメートもまた本明細書に開示される。
Figure 2005529941
(式中、XはF、Cl、Br又はIであり;
nは0又は1であり;
R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ;
R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、又は、任意により、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成し;R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。)
当業者は、下記実施態様が式(II)の化合物に関係していることを理解するであろう。一実施態様においては、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施態様においては、R2及びR3は独立して水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、R2及びR3は独立して水素、アルカニル又は置換アルカニルである。更に他の実施態様においては、R2及びR3は独立して水素又はアルカニルである。更に他の実施態様においては、R2及びR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。更に他の実施態様においては、R2及びR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルカニル環を形成する。
一実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードである。他の実施態様においては、Xはクロロである。
一実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。
更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R及びRは独立して水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2及びR3は独立して水素、アルカニル又は置換アルカニルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2及びR3は独立してアルカニルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2とR3はそれらが結合している原子とシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R2及びR3は独立して水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R2及びR3は独立して水素、アルカニル又は置換アルカニルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R2及びR3は独立してアルカニルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルカニル環を形成する。
一実施態様においては、R2及びR3は独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。
他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2及びR3は独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。
一実施態様においては、R2はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、R3は水素である。他の実施態様においては、R2はメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルである。
更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、R3は水素である。
一実施態様においては、R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。他の実施態様においては、R10は水素である。更に他の実施態様においては、R10はアルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル又はトリアルキルシリルである。更に他の実施態様においては、R10はメチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、テルブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、-C(CH3)=CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、
Figure 2005529941
(式中、Vは-O-又は-CH2である。)
である。更に他の実施態様においては、R10はアリルである。更に他の実施態様においては、R10はベンジルである。更に他の実施態様においては、R10はトリメチルシリルである。
一実施態様においては、nはOである。他の実施態様においては、nは1である。
一実施態様においては、R4は水素である。他の実施態様においては、R5は水素、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルカニルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R5は水素、アルカニル及びシクロアルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5は水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5は置換アルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2及び-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2からなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル及びヘテロアリールアルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R5はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、4-イミダゾリルメチル及び3-インドリルメチルからなる群より選ばれる。
更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環を形成する。
一実施態様においては、R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R6及びR9は独立して水素及びアルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R6及びR9はいずれも水素である。
一実施態様においては、R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及び置換シクロヘテロアルキルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R7及びR8は独立して水素、アルカニル及び置換アルカニルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R7は水素であり、R8はC1-6アルカニルからなる群から選ばれる。
更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルカニル又は置換シクロアルカニルである。更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル及び置換シクロヘキシルからなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルである。更に他の実施態様においては、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共に架橋シクロアルキルである。
実施例において、式(II)の化合物は、下記式(IV)のGABA類似体より誘導される。
Figure 2005529941
（ここで、式(IV)のGABA類似体は、下記化合物からなる群より選ばれる。
1-アミノメチル-l-シクロヘキサン酢酸(即ち、ガバペンチン);
1-アミノメチル -l-(3-メチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(4-メチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(4-イソプロピルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(4-tert-ブチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(3,3-ジメチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-l-シクロペンタン酢酸;
1-アミノメチル-l-(3-メチルシクロペンタン)酢酸;
1-アミノメチル-l-(3,4-ジメチルシクロペンタン)酢酸;
7-アミノメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル酢酸;
9-アミノメチルビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル酢酸;
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸;
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸;
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸;
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)酢酸;
(S)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸(即ち、プレガバリン);
3-アミノメチル-5-メチルヘプタン酸;
3-アミノメチル-5-メチルオクタン酸;
3-アミノメチル-5-メチルノナン酸;
3-アミノメチル-5-メチルデカン酸;
3-アミノメチル-5-シクロプロピルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロブチルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロペンチルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロヘキシルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-フェニルヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-フェニルペンタン酸;
3-アミノメチル-4-シクロブチル酪酸;
3-アミノメチル-4-シクロペンチル酪酸;
3-アミノメチル-4-シクロヘキシル酪酸;
3-アミノメチル-4-フェノキシ酪酸;
3-アミノメチル-5-フェノキシヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-ベンジルスルファニルペンタン酸。）
一実施態様においては、式(II)の化合物は、下記式(VII)又は(VIII)の化合物である。
Figure 2005529941
当業者は、下記実施態様が式(VII)及び(VIII)の化合物に関係していることを理解するであろう。
一実施態様においては、nは0である。他の実施態様においては、nは1である。
一実施態様においては、R4は水素である。他の実施態様においては、R5は水素、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルカニルからなる群より選ばれる。他の実施態様においては、R5は水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2及び-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、4-イミダゾリルメチル及び3-インドリルメチル)からなる群より選ばれる。
更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成する。更に他の実施態様においては、R4とR5はそれらが結合している原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環を形成する。
一実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、Rは水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2は水素であり、R3は水素である。他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はエチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はイソブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はsec-ブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はtert-ブチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はシクロヘキシルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はフェニルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメトキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はエトキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はイソプロポキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルである。更に他の実施態様においては、Xはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2とR3はそれらが結合している原子とシクロヘキシル環を形成する。
一実施態様においては、Xはクロロであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2は水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3は水素である。他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10は水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2はメチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10はアリルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10はベンジルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。更に他の実施態様においては、Xはクロロであり、R10はトリメチルシリルであり、R2はメチルであり、R3は水素である。
1-ハロアルキルカルバメートの合成及び1-アシルオキシアルキルカルバメートへの変換
本発明の化合物及び方法は、スキーム1-5に示される合成法に従って達成及び/又は実施することができる。GABA類似体の合成のための多くの方法が当該技術において記載されてきた(即ち、後記式(1)の化合物、n = 0; 例えば、Satzinger et al.、米国特許第4,024,175号; Silverman et al.、米国特許第5,563,175号; Horwell et al.、米国特許第6,020,370号; Silverman et al.、米国特許第6,028,214号; Horwell et al.、米国特許第6,103,932号; Silverman et al.、米国特許第6,117,906号; Silverman、国際出願第92/09560号; Silverman et al.、国際出願第93/23383号; Horwell et al.、国際出願第97/29101号, Horwell et al.、国際出願第97/33858号; Horwell et al.、国際出願第97/33859号; Bryans et al.、国際出願第98/17627号; Guglietta et al.、国際出願第99/08671号; Bryans et al.、国際出願第99/21824号; Bryans et al.、国際出願第99/31057号; Belliotti et al.、国際出願第99/31074号; Bryans et al.、国際出願第99/31075号; Bryans et al.、国際出願第99/61424号; Bryans et al.、国際出願第00/15611号; Bryans、国際出願第00/31020号; Bryans et al.、国際出願第00/50027号を参照のこと)。GABA類似体を合成するための他の方法も当該技術において既知であり、それらは当業者が容易に利用できる。GABA類似体のアミノ酸誘導体の合成法(即ち、後記式(1)の化合物、n = 1)はGallop et al.,国際出願第02/100347号に開示されている)。
従って、化合物及びその中間体を調製するために、及び/又は本発明の方法を実施するために用いられる出発物質は、市販されており、周知の合成方法によって調製することもできる。本明細書に記載されているプロドラッグの他の合成法は、当該技術において記載され、上で示した引例を考慮して当業者に容易に明らかでもあり、本発明の化合物を合成するために用いることができる。従って、本明細書にスキームで示された方法は、包括的であるというよりは説明的である。
式(II)の1-ハロアルキルカルバメートの調製に用いられる中間体(4)は、スキーム1に詳述される反応に従って生成することができる。

























Figure 2005529941
(1)のアミノ基(n = 0の場合、GABA類似体、又はn = 1の場合GABA類似体のアミノアシル誘導体)を、標準条件下に保護基(“Pg”)で保護して化合物(2)を得る。(2)のカルボン酸部分を、(i)R10-Y、ここで、Yはハイライド、O3SR'(R'はアルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである)又は他の適切な離脱基である、でアルキル化する、又は(ii)標準のアシル化条件下(例えば、カルボジイミドのようなカップリング剤、アシルハライド、酸無水物又は他の活性化エステル中間体の存在下)にアルコールR10-OHと縮合することによりエステル化して化合物(3)を得る。(3)からの保護基を標準脱保護条件下に除去して化合物(4)を得る。好ましくは、n = 0の場合、保護基Pgは酸性条件下で除去でき、化合物(4)を塩として分離し、これを対応する遊離塩基形と関連してラクタム形成の方へ安定化する。tert-ブトキシカルボニル(即ち、Boc)は、一好適保護基であり、HClで除去することができ、(4)を塩酸塩として得る。
好適実施態様においては、nが0である場合、(4)の塩酸塩は、(1)から直接過剰量の塩化チオニル又は塩化水素ガスとアルコールR10-OHで処理することにより調製される(スキーム2)。(1)と塩化チオニル典型的な比1:1〜1:20、(1)とアルコールの比1:1〜1:20を用いることができる。反応は、-20℃〜25℃の温度で行うことができる。アルコールR10-OHが液体である条件下、アルコールは反応のための溶媒として用いることができる。或いは、反応を適切な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン又はピリジンの存在下に行うことができる。この反応に好ましいアルコールR10-OHはアリールアルキル、置換アリールアルキル、アリルアルコールである。アリルアルコールやベンジルアルコールが特に好ましい。
Figure 2005529941
一実施態様においては、式(II)の化合物は、(4)を化合物(5)でアシル化することにより調製される(スキーム3を参照のこと)、ここで、Xはハイライドであり、Zは、離脱基(例えば、ハライド、p-ニトロフェノレート、イミダゾリル等)である。好ましくは、Xは塩素又はBrであり、Zは塩素である。更に好ましくは、X及びZはいずれも塩素である。アシル化反応は、無機塩基や有機塩基を含む塩基(例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデカ-7-エン等の第三級アミン)の存在下で行うことができる。このアシル化に適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、2-ブタノン、メチルtert-ブチルエーテル、又はその組合せを含んでいるが、これらに限定されるものではない。或いは、水と1種以上のジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はメチルtert-ブチルエーテルを含む二相溶媒混合物を用いることができる。この反応を行う典型的な温度は、-20℃〜25℃、更に好ましくは-20℃〜50℃である。
Figure 2005529941
他の実施態様においては、式(II)(R10はトリアルキルシリル又はアリールジアルキルシリルである)の化合物は、化合物(1)からシリル化(例えば、シリルハライド又はシリルアミド試薬を用いる)し、次に化合物(5)を有する得られた中間体をアシル化することにより直接調製されることができる(スキーム4を参照のこと)。この反応に適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ピリジン及びアセトニトリルを含んでいるが、これらに限定されるものではない。この反応を行うのに適切な塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデカ-7-エンを含んでいるが、これらに限定されるものではない。この反応を行うのに典型的な温度は、-78℃〜50℃、更に好ましくは-20℃〜25℃である。
Figure 2005529941
式(I)の1-アシルオキシアルキルカルバメートは、スキーム5に示されるように、式(II)の化合物から有機塩基又は無機塩基、又は他の金属塩の存在下に式(III)のカルボン酸で処理することにより調製される。好ましい溶媒、塩基、他の反応条件は、前に詳述されている(上記4.2項を参照のこと)。
Figure 2005529941
一実施態様においては、R10は、R10が水素である式(I)の化合物を得るために緩和な条件下で除去することができるカルボン酸保護基である。弱酸性加水分解、フッ素イオン促進加水分解、触媒水素化分解、転移水素化分解又は他の遷移金属仲介脱保護反応によって除去できるカルボン酸保護基が好ましい。一実施態様においては、R10はトリメチルシリル、アリル又はベンジルである。
実施例
次の実施例によって本発明を更に明らかにする。実施例はGABA類似体の1-ハロアルキルカルバメートの調製を詳述し、GABA類似体の1-ハロアルキルカルバメートからGABA類似体の1-(アシルオキシ)-アルキルカルバメートを合成する方法を示すものである。材料及び方法いずれにも多くの変更が、本発明の範囲から逸脱することなく実施することができることは当業者に明らかである。
下記実施例において、次の略号は次の意味を有する。略号が定義されていない場合には、一般に一般に容認されている意味を有する。
Atm = 雰囲気
Boc = tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz = カルボベンジルオキシ
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP = 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Fmoc = 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
g = グラム
h = 時間
HPLC = 高圧液体クロマトグラフィ
L = リットル
LC/MS = 液体クロマトグラフィー/質量分析
M = モル
min = 分
mL = ミリリットル
mmol = ミリモル
NHS = N-ヒドロキシスクシンイミド
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TMS = トリメチルシリル
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル
v/v = 容量/容量
実施例1: ベンジル1-アミノメチル-l-シクロヘキサンアセテート塩酸塩(6)
乾燥した500mLの三つ口丸底フラスコに磁気撹拌棒と60mLの均圧滴下漏斗を取り付け、窒素ガスでフラッシュした。フラスコにガバペンチン(17.1g、0.1モル)とベンジルアルコール(128mL、1.18モル))を充填し、その混合液を氷水浴で0℃に冷却した。塩化チオニル(51.8mL、77.25g、0.65モル)をその撹拌溶液に1hにわたって滴下した。反応をLC/MSでモニタし、生成物と反応していないガバペンチン塩酸塩が見られた。室温で3.5日間撹拌した後、反応混合物は、残留ガバペンチン塩酸塩を含有した(LC/MSで)。追加の塩化チオニル(20mL、30g、0.25モル)を0℃で添加し、その反応混合液を室温で更に12時間撹拌した(LC/MSは、微量の残留ガバペンチン塩酸塩を示す)。塩化チオニル(10mL、15g、0.12モル)の最後の部分を0℃で添加し、反応混合物を室温で4h撹拌した(LC/MSは、残存するガバペンチン塩酸塩を示さなかった)。次に、その反応混合液をエチルエーテル(200mL)で希釈し、撹拌しながら0℃に冷却した。白色結晶性固形物が生成し、これをろ過で集めた。粗化合物をエタノールとエチルエーテルの混合物(50mL: 150mL)から再結晶した。最後に、白色結晶を250mLの酢酸エチルで洗浄して生成物(6)を白色固形物(27g、91%の収率)として得た。1H-NMR (CDC13, 400 MHz.):δ1.43 - 1.52 (m, 10H), 2.64 (s, 2H), 3.08 (d, 2 H), 6.04 (br. s, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 5H), 8.44 (br. s, 3H). MS (ESI) m/z 262.26 (M+H+).
実施例2: 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]-l-シクロヘキサン酢酸(7)
ガバペンチン(700g、4.09モル)を、水(2.7L)で炭酸カリウム(1.2kg、8.58モル)と共にスラリーにし、窒素雰囲気下で機械的に撹拌した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(875g、4.00モル)をジオキサン(4L)に溶解し、pH8 - 10に維持し、必要ならば追加の炭酸カリウムを用いてpHを調整しながら多くのアリコートで添加した。反応を1H-NMRでモニタし、ジ-tert-ブチルジカーボネートの1.22ppmにおける一重線共鳴の消失が認められた。周囲温度で一晩撹拌した後、ジオキサンを減圧下で除去し、水相のpHを10%硫酸を用いていて3〜4に調整した。水性混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物(7)を白色粉体として得た(893g、80%の収率)。1H NMR (CDC13), 400 MHz): 6 1.24- 1.50 (m, 10H), 2.30 (s, 2H), 3.15 (d, 2H), 5.02 (t, 1H). MS (ESI) m/z 294.18 (M+Na+). 融点: 125-130℃.
実施例3: ベンジル1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]-1-シクロヘキサンアセテート(8)
ボトムバルブ、メカニカルスターラー、窒素ブランケットを備えた12Lのマルチネック丸底フラスコにおいて、(7)(1098g、4.05モル)と炭酸カリウム(838g、6.075モル)を室温でN-メチルピロリジノン(2L)に添加した。臭化ベンジル(457mL、3.84モル)を1時間かけて添加した。強い発熱反応を40℃より低い温度で維持し、NMRで完全に判断されるまで、約2時間得られた白色懸濁液を撹拌した。
氷水(6L)を注意深く添加して反応を急冷した。ジクロロメタン(3L)を添加し、有機相を分離し、更に、水(2×2L)、10%炭酸カリウム(2×2L)、食塩水(2L)で抽出し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物(8)(1380g、94%の収率を)精製せずに次の反応へ進めた。1H NMR (CDC13, 400 MHz): 1.33 - 1.53 (m, l OH), 2.32 , 2H), 3.11 (d, 2H), 5.01 (br. t, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 5H). MS (ESI) m/z 442.39 (M+Na+).
実施例4: ベンジル1-アミノメチル-l-シクロヘキサンアセテート塩酸塩(6)
ジオキサン(2.5L)中4N HClを含有する5Lの3つ口丸底フラスコに1時間かけて上の実施例3からの化合物(8)を撹拌し冷却しながら徐々に添加し、反応混合液を30〜35℃に維持して生成物を沈殿させることから保った。透明溶液を4つのアリコートに分け、生成物の結晶化を開始するために各々にメチルt-ブチルエーテル(500mL)を添加した。各々のバッチは、10分以内に完全に固化した。その固形物をろ過し、酢酸エチルで2回洗浄し、次に35℃で16h間真空オーブン内で乾燥して生成物(6)を白色固体として得た(936g、(7)から79%の収率)。1H NMR (CDC13, 400 MHz.): δ1.43 - 1.52 (m, I OH), 2.64 (s, 2H), 3.08 (d, 2 H), 6.04 (br. s, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 5H), 8.44 (br. s, 3H). MS (ESI) m/z 262.26 (M+H+).
実施例5: ベンジル1-{[α-クロロエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサンアセテート(9)
機械的に撹拌され窒素下の5リットルの3つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(1.5L)、化合物(6)(1.85モル)及び1-クロロエチルクロロホーメート(258g、1.81モル)を添加した。得られた溶液を15℃まで冷却し、N-メチルモルホリン(396mL、3.60モル)を冷却しながら1時間かけて徐々に添加した。得られた混濁溶液を30分間撹拌した後、1H-NMR分析から反応が完了したことがわかった。反応混合液を水(2×2L)及び食塩水(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて標記化合物(9)を橙色油状物として得た(670g、98%の収率)。1HNMR (CDCl3, 400MHz): 1.33 - 1.53 (m, 1OH), 1.75 (d, 3H), 2.33 (s, 2H), 3.18 (d, 2 H), 5.09 (s, 2H), 5.58 (t, 1H), 6.53 (q, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 5H).
実施例6: ベンジル1-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサンアセテート(10)
メカニカルスターラー、冷却ジャケットを備えた窒素下の10Lの反応器にイソ酪酸(1.35L、14.6モル)を滴下漏斗によって添加し、次にN-メチルモルホリン(1.6L、14.6モル)を添加した。得られた溶液を16℃に冷却し、イソ酪酸(1.35L、14.6モル)に溶解した化合物(9)(1237gの粗生成物、2.93モル)を含有する溶液を撹拌しながら徐々に添加した。添加が完了した後、得られた混濁溶液を合計33時間撹拌し、そのとき1H-NMRが2%未満の出発物質(9)が残ったことを示した。粗反応混合液を2つの等しいバッチに分け、各々をジエチルエーテル(6L)で希釈し、遠心抽出器で水洗(6×2L)して過剰のイソ酪酸を除去し、次に10%重炭酸カリウム(4×2L)及び食塩水(2×2L)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。合わせた有機抽出液を濃縮して暗橙色の油状物(916g)を得た。粗油状物(400g)を800gのBiotage(登録商標)シリカゲルクロマトグラフィーカラムを装填し、ヘキサン(6L)中5%酢酸エチル、次にヘキサン(12L)中7%酢酸エチルで溶離した。所望の生成物が7%画分で溶離する。クロマトグラフィー精製を残りの粗生成物で繰り返して化合物(10)を濃い無色の油状物(822g)として得た。1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ1.5 (d, 6H), 1.24 - 1.53 (m, 13 H), 1.45 (d, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.48 - 2.55 (m, 1H), 3.16 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.35 (t, 1H), 6.77 (q, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 5H). MS (ESI) m/z 442.48 (M+Na+).
実施例7: 1-{[α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサン酢酸(11)
化合物(10)(113g)を酢酸エチル(700mL)に溶解し、10gの10%Pd-Cを添加した。反応混合物は、パー反応器で3bar(50psi)の水素ガスに40分間供した。
焼結ガラス漏斗によってろ過し、疎水性膜ろ過カートリッジ(Millipore Opticap)によって触媒を除去した。上澄みを濃縮して生成物(11)を白色の結晶性固形物(78g、定量的収率)として得た。フリーザーで、次に数日にわたる室温で結晶が生じた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.15 (d, 6H), 1.40 - 1.55 (m, l OH), 1.45 (d, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.49 - 2.56 (m, 1H), 3.23 (d, 2H), 5.41 (t, 1H), 6.75 (q, 1H). MS(ESI) m/z 330.29 (M+H+).
生成物(25g)の一部を、1:10の酢酸エチル:ヘプタン(125mL)に60℃で溶解し、次に4℃まで徐冷することにより再結晶した。白色結晶性生成物(21g)をろ過により分離した。融点: 63-64℃。示差走査熱量測定: 63℃。
実施例8: ナトリウム1-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサンアセテート(12)
化合物(11)(540g、1.64モル)を、オーバーヘッド撹拌、ｐＨメータ、滴下漏斗を備えた4Lのビーカーでアセトン(850mL)と水(500mL)に溶解した。水性炭酸ナトリウム(1.0M)を50mLのアリコートで徐々に添加した。0.49当量の塩基(803mLの炭酸ナトリウム溶液)を添加した後、pHは7.3であった。アセトンを減圧下25℃で除去し、pHが-6.5であることを再び調べた。残りの水溶液を3本の3Lのフラスコに分け、シェル凍結し、2日間凍結乾燥した。得られたナトリウム塩(12)を吸湿性固形物としてフラスコからの削り取り、急速に瓶へ移し、直ちに蓋をし、14%の相対湿度(RH)の乾燥室に移した。フラスコ中の残っている油性生成物をエーテルに溶解し、減圧下25℃で濃縮し、乾いた泡が生じるまで高真空中で乾燥した。
実施例9: アリル1-アミノメチル-l-シクロヘキサンアセテート塩酸塩(13)
乾いた500 mLの3つ口丸底フラスコに磁気撹拌棒と100mLの均圧滴下漏斗を取り付け、窒素ガスでフラッシュした。フラスコにガバペンチン(17.1g、0.1モル)とアリルアルコール(100mL、1.46モル)を充填し、全混合液を氷水浴中で0℃に冷却した。塩化チオニル(22.5mL、36g、0.3モル)を撹拌溶液に30分かけて滴下し、反応混合液を室温で16時間撹拌した。次にその混合液をエーテル(200mL)で希釈し、撹拌しながら0℃に冷却した。数分後に白色結晶が生じ、ろ過によって集めた。エタノールとエーテル(50mL: 150mL)の混合物から粗化合物を再結晶して生成物(13)を白色固形物として得た(22g、88%の収率)。m.p: 138-142℃. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ1.36-1.54 (m, 10H), 2.57 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 5.22 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.90-6.00 (m, 1H ). MS (ESI) m/z 212.0 (M+H+).
実施例10: アリル1-{[(α-クロロエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサンアセテート(14)
ジクロロメタン(100mL)中の化合物(13)(30g、0.121モル)の溶液に1-クロロエチルクロロホルメート(13mL、16.9g、0.119モル)を徐々に添加した。その反応混合液を0℃に冷却し、10℃未満の温度を維持しながらN-メチルモルホリン(26.39mL、24.28g、0.24モル)を1時間かけて徐々に添加した。得られた混濁溶液を30分間撹拌し、次にその反応混合液をジエチルエーテル(250mL)で希釈し、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物(14)を薄黄色の粘稠な液体得た(38g、99%の収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.35-1.58 (m, 10H), 1.78 (d, 3H), 2.32 (s, 2H), 3.22 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 5.25 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.52 (br. s, I H), 5.90-5.94 (m, I H), 6.54 (q, 1H).
実施例11: アリル1-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサンアセテート(15)
イソ酪酸(55mL、52.5g、0.6モル)中の化合物(14)(38g、0.12モル)の溶液をN-メチルモルホリン(65mL、60g、0.59モル)中のイソ酪酸(55mL、52.5g、0.6モル)の混合液に0℃で30分かけて添加した。得られた混濁溶液を室温で16時間撹拌した。その反応混合液をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、水(3×200mL)、次に10%重炭酸カリウム(4×200mL)と食塩水(200mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粘稠な液体を得た。この粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し、7.5%酢酸エチルヘキサンで溶離して所望の化合物(15)を透明な粘稠液体として得た(37g、84%の収率)。1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ1.15 (d, 6H), 1.35-1.58 (m, 10H), 2.31 (s, 2H), 2.51 (m, 1H), 3.19 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 5.24 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.35 (br. s, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 6.78 (q, 1H). MS (ESI) m/z 392.24 (M+H+).
実施例12: 1-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサン酢酸(11)
方法A: エタノール(34mL)中のギ酸アンモニウム(3.4g、54mmol)の撹拌懸濁液に、化合物(15)(10g、27mmol)を10%のPd/C(1g)と共に窒素雰囲気下で添加した。1時間後、その反応混合液をろ過し、触媒をエタノール(2×10mL)で洗浄した。ろ液を合わせ、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル(150mL)に溶解し、有機相を2N HC1(100mL)、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粘稠な液体を得、放置時に結晶化した。生成物を1:10の酢酸エチル: ヘプタン(100mL)を用いて再結晶してを生成物(11)を白色の結晶性固形物(7.9g、88%)として得た、m.p 63-64℃。
方法B: 窒素下のアセトニトリル(10mL)中の化合物(15)(1g、2.7mmol)の撹拌溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.008mmol)次にモルホリン(0.28mL、0.28g、3.2mmol)を添加した。1時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をジエチルエーテル(50mL)に溶解し、有機相を2N HCI(20mL)、水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し、30%酢酸エチルヘキサンで溶離した。所望の生成物(11)を白色の結晶性固形物として分離した(0.75g、84%の収率)、m.p 63-64℃。
方法C: ジオキサン(9mL)中の化合物(15)(1g、2.7mmol)の撹拌溶液にギ酸アンモニウム(341mg、2.7mmol)と酢酸パラジウム(12mg)を窒素雰囲気下で添加した。その反応混合液を1時間加熱還流し、次に減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をジエチルエーテル(50mL)に溶解し、2N HCl(20mL)、水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製し、30%の酢酸エチルヘキサンで溶離して所望の生成物(11)を無色油状物として得、これを室温で12時間放置した際に固化した(0.70g、78%の収率)、m.p. 62-64℃。
実施例13: トリメチルシリル1-{[(α-クロロエトキシカルボニル]アミノメチル)-1-シクロヘキサンアセテート(17)を経る1-{[(α-クロロエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサン酢酸(16)
ジクロロメタン含有する5リットルの3つ口丸底フラスコ(1.6L)にガバペンチン(120.4g、0.704モル)、次にトリエチルアミン(294mL、2.11モル)を添加した。15℃より低い反応温度を維持しながらクロロトリメチルシラン(178mL、1.40モル)を徐々に添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。次に、15℃より低い温度を維持しながら1-クロロエチルクロロホルメート(100g、0.704モル)を徐々に添加した。添加が完了した後、追加のトリエチルアミン(88mL、0.63モル)を添加し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。その反応混合液を水(2×1L)、1N HC1(2×2L)、次に食塩水(2×500mL)で洗浄することによる酸性処理によって得られたシリルエステル(17)を対応する酸(16)に変換した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物(190g)を橙色油状物として得、精製せずに実施例14に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41 - 1.57 (m, 10H), 1.78 (d, 3H), 2.33 (s, 2H), 3.27 (d, 2H), 5.42 (br. s, 1H), 6.55 (q, 1H).
実施例14: 1-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサン酢酸(11)
3リットルの3つ口丸底フラスコにイソ酪酸(254g、2.9モル)、次にトリエチルアミン(395ml、2.84モル)を添加した。反応混合物を室温に冷却し、そして、ジクロロメタン(80mL)中の上の実施例(190g、0.69モル)からの粗製物(16)の溶液を30℃より低い温度を維持する制御方法で添加した。得られた薄黄色の溶液を一晩撹拌した。次に反応混合液を1容量のジクロロメタンで希釈し、水(6×500mL)、水性重炭酸カリウム(3×500mL)及び食塩水(2×500mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を暗赤色の油状物(87g)として得た。この生成物の一部(35g)を800gのBiotage(登録商標)順相シリカゲルフラッシュカラムへ装填し、ヘキサン(6L)中の40%ジエチルエーテルで溶離し、減圧下で溶媒を除去した後、生成物(11)を無色の油状物として得た。これを粗生成物の35gの第二部で繰り返し、13.5gの(11)を得た。生成物(25g)の試料を70℃でヘプタン(325mL)に溶解し、次に室温まで徐冷することにより再結晶した。白色の結晶性生成物(11)(23g)をろ過によって分離した。融点: 63-64℃。
実施例15: トリメチルシリル1-{[(α-クロロブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサンアセテート(19)を経る1-{[(α-クロロブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサン酢酸(18)
ジクロロメタン(1.6L)を含有する5リットルの3つ口丸底フラスコにガバペクチン(113.5g、0.66モル)、次にジイソプロピルエチルアミン(193.5mL、1.1モル)を添加した。クロロトリメチルシラン(88.1mL、0.69モル)を、15℃より低い反応温度を維持しながら徐々に添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。次に、1-クロロブチルクロロホルメート(108g、0.63モル)を、15℃より低い温度を維持するしながら徐々に添加し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。その反応混合液を水(2×1L)で洗浄した後、1N HCl(2×1L)、次に食塩水(2×500mL)で洗浄することによる酸性処理によって得られたシリルエステル(19)を対応する酸(18)に変換した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物(116g、60%の収率)を、オフホワイトの固形物として得、精製せずに実施例16に用いた。1HNMR (CDCl3 , 400 MHz):δ0.93 (t, 3H), 1.28 - 1.62 (m, 12H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 5.44 (t, I H), 6.45 (t, I H).
実施例16: 1-{[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサン酢酸(20)
1リットルの3つ口丸底フラスコにプロピオン酸(200mL、2.68モル)、次にトリエチルアミン(50.7mL、0.36モル)添加した。その反応混合液を室温に冷却し、ジクロロメタン(80mL)中の上記実施例(101g、0.33モル)からの粗製物(18)の溶液を30℃より低い温度を維持する制御方法で添加した。得られた薄黄色の溶液を一晩撹拌した。次に、その反応混合液を1容量のジクロロメタンで希釈し、水(6×250mL)、水性重炭酸カリウム(3×250mL)及び食塩水(2×250mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を暗赤色の油状物(100g)として得た。この生成物の一部(40g)を800gのBiotage(登録商標)順相シリカゲルフラッシュカラムに装填し、ヘキサン(6L)中の20%ジエチルエーテルで溶離し、減圧下で溶媒を除去した後、生成物(20)を無色油状物(15g)として得た。
1H NMR (CDCl3 , 400MHz): 0.95 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.32-1.60 (m, 12H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.28 -2.38 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 5.24 (t, 1H), 6.71 (t, 1H). MS(ESI) m/z 343.44 (M+H+).
実施例17: トリメチルシリル 1-{[(α-クロロイソブトキシ)-カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサンアセテート(22)を経る1-{[(α-クロロイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサン酢酸(21)
ジクロロメタン(150mL)中のガバペクチン(1.71g、10mmol)とトリエチルアミン(3.06mL、22mmol)を含有する混合液にクロロトリメチルシラン(1.4mL、11mmol)を添加し、得られた混合液を透明になる(約20分)まで撹拌した。次に、ジクロロメタン(10mL)中の1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメート(1.27mL、11mmol)を含有する溶液を0℃で添加し、室温で60分間撹拌した。その反応混合物を10%クエン酸(30mL)で洗浄することによる酸性処理によって得られたシリルエステル(22)を対応する酸(21)に変換し、有機層を分離した。更に、水層をエーテル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィ処理し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶離して標記化合物(21)を得た(2.37g、77%)。1H NMR (CDCl3 400 MHz):δ1.04 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 10H), 2.15 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 5.39 (t, 1H), 6.32 (d, J= 5.6 Hz), 1H). MS (ESI) m/z 306.34 (M+H+).
実施例18: 1-{[(α-ニコチノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサン酢酸(23)
アセトン中の(21)(268mg、0.88mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)(158μL、1.01mmol)、及びニコチン酸(637mg、5.2mmol)の混合液を室温で48時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相分取用HPLCで精製して標記化合物(23)(50mg、14%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.07 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.32-1.58 (m, 1OH), 2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.10 (s, 1H). MS (ESI) m/z 393.42 (M+H+).
実施例19: ベンジル1-{[(α-クロロイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサンアセテート(24)
ジクロロメタン中の(21)(1.02g、3.34mmol)の溶液に1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(758mg、3.67mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、ベンジルアルコール(380μL、3.67mmol)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を添加した。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。ろ過後、ろ液を10%クエン酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して
標記化合物(24)(820mg、62%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.03 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.36-1.53 (m, 1OH), 2.13 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.49 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.34 (m, 5H). MS (ESI) m/z 396.24 (M+H+).
実施例20: セシウム2,2-ジエトキシプロピオネート(25)
10℃おけるピルビン酸(14mL、0.2モル)とトリエチルオルトホーメート(80mL)の撹拌溶液に濃硫酸(1mL)を添加した。得られた混合液を5-10℃で1時間撹拌し、次にジクロロメタン(200mL)で希釈した。有機溶液を水(3×80mL)及び塩化ナトリウム飽和溶液(80mL)で連続して洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合をろ過し、次に濃縮し、2,2-ジエトキシプロピオン酸の定量的収量を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.30 (t, 6H), 1.61 (s, 3H), 3.57 (q, 4H), 8.62 (s, 1H).その酸を水(25mL)に溶解し、続いて等モル量の炭酸セシウムで処理し、次に凍結乾燥して酸の形をそのセシウム塩(25)に量的に変換した。1H NMR (D2O, 400 MHz):δ0.98 (t, 6H), 1.28 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.47 (q, 2H).
実施例21: ベンジル1-{[(α-2,2-ジエトキシプロナノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサンアセテート(26)
アセトン中の(24)(200mg、0.51mmol)とヨウ化ナトリウム(114mg、0.76mmol)の混合液を室温で1時間撹拌した。セシウム2,2-ジエトキシプロピオン酸(25)(300mg、1.02mmol)とDMF(20mL)を添加し、得られた混合液を40℃で18時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して標記化合物に(26)を得た(100mg、37%の収率)。MS (ESI) m/z 522.34 (M+H+).
実施例22: 1-{[(α-2,2-ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]-アミノメチル}-l-シクロヘキサン酢酸(27)
(26)(200mg、0.38mmol)と5%Pd-C(触媒量)の混合液を室温で16時間水素下で撹拌した。濾過後、ろ液を濃縮し、得られた残留物を逆相分取用HPLCで精製して標記化合物(27)を得た(98mg、60%の収率)。1H NMR (CDC13, 400 MHz):δ0.97 (d, J 6H), 1.19 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.32-1.58 (m, 1OH), 1.51 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 5.30 (t, 1H), 6.59 (d, 1H). MS (ESI) m/z 432.24 (M+H+).
実施例23: 1-{[(α-2-アミノ-2-メチルプロパノイル)オキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-l-シクロヘキサン酢酸(28)
実施例20-22の手順に従い、2,2-ジエトキシプロピオン酸を2-アミノ2-メチルプロピオン酸に置き換えて標記化合物(28)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.97 (d, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.45 (s 3H), 1.32-1.58 (m, 1OH,), 2.05 (m, IH), 2.30 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 5.50 (t, 1H), 6.58 (d, 1H). MS (ESI) m/z 373.48 (M+H+).
実施例24: メチル1-{[(α-クロロイソブトトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-l-シクロヘキサンアセテート(29)
(21)(1.0g、3.3mmol)、ベンゼン(90mL)、及びメタノール(10mL)の混合液を0℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタンを、黄色が持続するまで0℃で徐々に添加した。混合液を反応が完了する(TLCでモニタした)まで0℃で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後に、得られた残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して標記化合物(29)(760mg、72%)を得た。MS (ESI) m/z 320.24 (M+H+).
実施例25: メチル1-{[(α-イシブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサンアセテート(30)
クロロホルム中の(29)(760mg、2.38mmol)、炭酸銀(394mg、1.4mmol)及びイソ酪酸(442μL、4.76mmol)の混合液を室温で24時間撹拌した。炭酸銀(394mg(1.4mmol))とイソ酪酸(442μL、4.76mmol)の他のバッチを添加し、得られた混合物を更に24時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して標記化合物(30)を得た(560mg、63%)。1H NMR (CDC13, 400 MHz):δ0.94 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.32-1.58 (m, IOH), 2.01 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.33 (t, 1H), 6.56 (d, 1H). MS (ESI) m/z 372.38 (M+H+).
実施例26: トリメチルシリル 3-{[(α-クロロエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-メチル-ヘキサノエート(32)を経る3-{[(α-クロロエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-メチルヘキサン酸(31)
-20℃におけるジクロロメタン(5mL)中のプレガバリン(270mg、1.38mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(0.58mL、4.14mmol)と1Mクロロトリメチルシラン/ジクロロメタン溶液(2.76mL、2.76mmol)を添加した。得られた反応混合液を、0℃まで加温し、20分間撹拌した。次に、その溶液を更にまた-20℃まで冷却し、1-クロロエチルクロロホルメート(0.151mL、1.38mmol)を添加した。反応混合物を0℃で更に30分間撹拌した。その反応混合液をクエン酸で急冷し、ジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥することによる酸性処理によって得られたシリルエステル(32)を対応する酸(31)に変換した。ろ過し蒸発して標記化合物(31)(300mg)を得、これを精製せずに次の実施例に用いた。
実施例27: 3-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-メチルヘキサン酸(33)
ジクロロメタン(2mL)中の上記粗生成物(31)(320mg)の溶液を0℃でイソ酪酸(1mL)とN-メチルモルホリン(0.5mL)の混合液に添加した。得られた混合液を周囲温度で24時間撹拌した。次にその混合物液をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を逆相分取用HPLCで精製して生成物(33)(70mg、16%)を2つのジアステレオマー混合物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.89 (m, 6H), 1.16 (m, 8H), 1.46 (d, 3H), 1.66 (m, I H), 2.11-2.36 (m, 3H), 2.52 (m, I H), 3.11 (m, 1H), 3.27 (m, I H), 5.08 (t, 1H), 6.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z 316.20 (M-H-).
実施例28: トリメチルシリル 3-{[(α-クロロイソブトキシカルボニル]-アミノメチル)-5-メチルヘキサノエート(35)を経る3-{[(α-クロロイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-メチルヘキサン酸(34)
-20℃におけるジクロロメタン(5mL)中のプレガバリン(270mg、1.38mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(0.58mL、4.14mmol)と1Mクロロトリメチルシラン/ジクロロメタン溶液(2.76mL、2.76mmol)を添加した。得られた反応混合液を0℃に加温し、20分間撹拌した。
次に、その溶液を更にまた-20℃まで冷却し、1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメート(0.201mL、1.38mmol)を添加した。その反応混合液を0℃で更に30分間撹拌した。その反応混合液をクエン酸で急冷し、ジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥することによる酸性処理によって得られたシリルエステル(35)を対応する酸(34)に変換した。ろ過し蒸発して標記化合物(34)(300mg)を得、それを精製せずに次の実施例に用いた。
実施例29: 3-{[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸
ジクロロメタン(2mL)中の上記粗生成物(34)(300mg)の溶液をイソ酪酸(1mL)とN-メチルモルホリン(0.5mL)の混合液に0℃で添加した。得られた混合液を周囲温度で24時間撹拌した。次に、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を逆相分取用HPLCで精製して生成物(36)(27mg、6%)を2つのジアステレオマーの混合物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.88 (m, 6H), 0.95 (d, 6H), 1.17 (m, 8H), 1.64 (m, 1H), 2.00-2.36 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 5.02 (br.s, 1H), 6.53 (m, 1H). MS (ESI) m/z 344.26 (M-H-).
実施例30: 3-[tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]-5-メチルヘキサン酸(37)
水(20mL)中のプレガバリン(950mg、4.85mmol)とNaOH(452mg、11.32mmol)の撹拌懸濁液にジオキサン(20mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(8.49mmol)の溶液を室温で添加した。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、過剰量のジ-tert-ブチルジカーボネートを除去し、次にクエン酸でpH 3の酸性にした。得られた混合液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去して標記化合物(37)(1.24g、98%)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz):δ0.89 (2d, 6H), 1.17 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 2.08 (m, I H), 2.31 (m, 2H), 3.06 (m, I H), 3.22 (m, 1H), 4.77 (br. s, I H). MS (ESI) m/z 258.15 (M-H-).
実施例31: ベンジル3-[tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]-5-メチルヘキサノエート(38)
DMF(20mL)中の(37)(1.24g、4.78mmolとCs2CO3(1.56g、4.78mmol)の撹拌懸濁液に臭化ベンジル(0.56mL、4.68mmol)を添加した。得られた混合液を、反応が完了するまで(-2 h、LC/MSでモニタした)周囲温度で撹拌した。その混合液を氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、
減圧下で溶媒を除去し、標記化合物(38)(1.77g、100%)を得、それを精製せずに次の実施例で用いた。1H-NMR (CDC13, 400 MHz):δ0.86 (2d, 6H), 1.13 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.62 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.75 (br.s, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.33 (m, 5H). MS (ESI) m/z 372.30 (M+Na+).
実施例32: ベンジル3-アミノメチル-5-メチルヘキサノエート塩酸塩(39)
4M HCl/ジオキサン(20mL)中の(38)(1.77g、4.78mmol)の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して標記化合物(39)を白色の結晶性固形物として得た(1.4g、88%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.85 (d, 6H), 1.17 (m, 1H), 1.30 (m, I H), 1.58 (m, I H), 2.32 (m, I H), 2.57 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 8.39 (br.s, 3H). MS (ESI) m/z 250.25 (M+H+).
実施例33: ベンジル3-{[(α-クロロエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-メチルヘキサノエート(40)
0℃におけるジクロロメタン中の(39)(428mg、1.51mmol)の撹拌溶液にN-メチルモルホリン(0.33mL、3.02mmol)と1-クロロエチルクロロホーメート(0.164mL、1.51mmol)を添加した。得られた溶液を反応が完了する(-30分、TLCでモニタした)まで0℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、冷1N HC1溶液、水及び食塩水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物(40)を2つのジアステレオマー(530mg、100%)の混合物として得、それを精製せずに次の実施例で用いた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.87 (m, 6H), 1.13 (m, 2H), 1.63 (m, I H), 1.76 (m, 3H), 2.15 (m, I H), 2.34 (m, 2H), 3.10 (m, I H), 3.27 (m, 1H), 5.11 (br.s, 3H), 6.53 (q, 1H), 7.33 (m, 5H).
実施例34: ベンジル 3-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-メチルヘキサノエート
イソ酪酸(1mL)中の(40)(0.53g、1.50mmol)の溶液をイソ酪酸(0.96mL、10.8mmol)とN-メチルモルホリン(1.14mL、10.4mmol)の混合物に室温で添加した。得られた反応混合液を室温で48時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水、10%のNaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶離して標記化合物(41)を2つのジアステレオマー(400mg、66%)の混合物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.85 (m, 6H), 1.14 (m, 8H), 1.44 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.24 (m, 1H) 4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.76 (q, 1H).
実施例35: 3-{[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-メチルヘキサン酸(33)
エタノール(20mL)中の(41)(270mg(0.663mmol))の溶液を50mLの丸底フラスコ中水素ガスの雰囲気(バルーン)下で10%Pd/炭素(11mg)と撹拌した。反応は30分で完了したと判断した(TLC及びLC/MSによるモニタリング)。混合液をセライトパッドでろ過し、減圧下で溶媒を除去して標記化合物(33)を2つのジアステレオマーの混合物(177mg、84%)として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.89 (m, 6H), 1.16 (m, 8H), 1.46 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 2.11-2.36 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 5.08 (t, 1H), 6.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z 316.20 (M-H-).
実施例36: ベンジル 3-{[(α-クロロイソブトキシ)カルボニルは]アミノメチル}-5-メチルヘキサノエート(42)
0℃におけるジクロロメタン中の(39)(594mg、2.38mmol)の撹拌溶液にN-メチルモルホリン(0.523mL、4.77mmol)及び1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメート(0.347mL、2.38mmol)を添加した。得られた溶液を反応が完了する(-30分、TLCでモニタした)まで0℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、冷1N HC1溶液、水及び食塩水で順次洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物(42)を2つのジアステレオマーの混合物(840mg、92%)として得、それを精製せずに次の実施例に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.86 (2d, 6H), 1.02 (2d, 6H), 1.15 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 5.11 (br.s, 3H), 6.29 (d, 1H), 7.31 (m, 5H).
実施例37: ベンジル3-{[(α-イソブタノイルイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-5-Mメチルヘキサノエート(43)
イソ酪酸(1mL)中の(42)(840mg、2.19mmol)の溶液をイソ酪酸(1mL、10.95mmol)とN-メチルモルホリン(1.2mL、10.95mmol)の混合物に室温で添加した。得られた反応混合液を室温で48時間撹拌した。その反応混合液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水、10%NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶離して標記化合物(43)を2つのジアステレオマーの混合物(430mg、45%)として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.85 (2d, 6H), 0.94 (d, 6H), 1.16 (m. 8H), 1.62 (m, 1H), 2.00 (m, IH), 2.12 (m, 114), 2.32 (m., 2H), 2.54 (m, 114), 3.08 (m, 114), 3.24 (m, I H), 4.94 (t, 111), 5.10 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.33 (m, 5H).
実施例38: 3-{[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシカルボニル]アミノメチル}-5-メチルヘキサン酸(36)
エタノール(30mL)中の(43)(430mg、0.987mmol)の溶液を10%Pd/炭素(50mg)と100mLの丸底フラスコ中で水素ガスの雰囲気(バルーン)下に撹拌した。その反応は40分(TLC及びLC/MSによるモニタリング)で完了したと判断した。その混合液をセライトパッドでろ過し、減圧下で溶媒を除去して標記化合物(36)を2つのジアステレオマーの混合物(340mg、100%)として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 0.88 (m, 6H), 0.95 (d, 6H), 1.17 (m. 8H), 1.64 (m, 1H), 2.002.36 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 5.02 (br.s, 1H), 6.53 (m, 1H). MS (ESI): m/z 344.26 (M-H-).
最後に、本発明を実施する代替法があることに留意しなければならない。従って、本実施態様は、例示的であり限定的でないとみなされるべきであり、本発明は、本明細書に示された詳細に限定すべきでなく、添付の特許請求の範囲の範囲と均等物の範囲内で変更することができる。本明細書に引用された全ての文献や特許の記載は、本願明細書に含まれるものとする。

Claims (40)

  1. 下記式(I)の化合物を合成する方法であって、下記式(II)の化合物、下記式(III)の化合物及び少なくとも1当量の金属塩又は有機塩基又はその組合わせを接触させることを含む、方法。
    Figure 2005529941
     (式中、XはF、Cl、Br又はIであり;
    nは0又は1であり;
    R1はアシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
    R2及びR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
    R4は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
    R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
    R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ;
    R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、又は、任意により、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成し;
    R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。)
  2. 式(I)の化合物が下記式(IV)のGABA類似体から誘導される、請求項1記載の方法。
    Figure 2005529941
     (ここで、式(IV)のGABA類似体は、下記化合物からなる群より選ばれる。
    1-アミノメチル-l-シクロヘキサン酢酸(即ち、ガバペンチン);
    1-アミノメチル -l-(3-メチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(4-メチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(4-イソプロピルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(4-tert-ブチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3,3-ジメチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-シクロペンタン酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3-メチルシクロペンタン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3,4-ジメチルシクロペンタン)酢酸;
    7-アミノメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル酢酸;
    9-アミノメチルビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル酢酸;
    4-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸;
    3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸;
    4-アミノメチル-4-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸;
    3-アミノメチル-3-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)酢酸;
    (S)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸(即ち、プレガバリン);
    3-アミノメチル-5-メチルヘプタン酸;
    3-アミノメチル-5-メチルオクタン酸;
    3-アミノメチル-5-メチルノナン酸;
    3-アミノメチル-5-メチルデカン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロプロピルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロブチルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロペンチルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロヘキシルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-フェニルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-フェニルペンタン酸;
    3-アミノメチル-4-シクロブチル酪酸;
    3-アミノメチル-4-シクロペンチル酪酸;
    3-アミノメチル-4-シクロヘキシル酪酸;
    3-アミノメチル-4-フェノキシ酪酸;
    3-アミノメチル-5-フェノキシヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-ベンジルスルファニルペンタン酸。）
  3. 式(I)の化合物が下記式(V)又は(VI)の化合物である、請求項1記載の方法。
    Figure 2005529941
     (式中、nは0である。)
  4. R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、R3が水素である、請求項3記載の方法。
  5. R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2がメチルであり、R3がメチルである、請求項3記載の方法。
  6. R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3がメチルである、請求項3記載の方法。
  7. R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、R2とR3がそれらが結合している原子とシクロヘキシル環を形成する、請求項3記載の方法。
  8. R2がメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3がメチルである、請求項3記載の方法。
  9. R1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルである、請求項3記載の方法。
  10. R2が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3が水素である、請求項3記載の方法。
  11. R1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2が水素、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3が水素である、請求項3記載の方法。
  12. R1がエチル又はイソプロピルであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2がメチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、R3が水素である、請求項3記載の方法。
  13. R1がイソプロピルであり、R10がベンジルであり、R2がメチルであり、R3が水素である請求項3記載の方法。
  14. R1がエチル又はイソプロピルであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2がメチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、R3が水素であり、Xがクロロである、請求項3記載の方法。
  15. R1がイソプロピルであり、R10がベンジルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、Xがクロロである、請求項3記載の方法。
  16. 式(II)の化合物と式(III)の化合物の比が約1:1〜約1:20である、請求項1記載の方法。
  17. 式(II)の化合物と式(III)の化合物と少なくとも1当量の金属塩又は有機塩基又はその組合せと有機溶媒とを接触させることを更に含む、請求項1記載の方法。
  18. 溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、２‐ブタノン、メチルtert-ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水、ヘキサメチルホスホルアミド又はその組合せである、請求項17記載の方法。
  19. 金属塩がAg、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg又はZn塩である、請求項1記載の方法。
  20. 有機塩基がトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデカ-7-エン又はその組合せである、請求項1記載の方法。
  21. 式(III)の化合物が液体である、請求項1記載の方法。
  22. 式(III)の化合物が酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、2-メチル酪酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸又はシクロヘキサンカルボン酸である、請求項21記載の方法。
  23. 式(III)の化合物がイソ酪酸である、請求項22記載の方法。
  24. 式(II)の化合物、式(III)の化合物及び金属塩又は有機塩基又はその組合せを約-25℃〜約120℃の温度で接触させることを更に含む、請求項1記載の方法。
  25. 温度が約0℃〜約25℃ある、請求項24記載の方法。
  26. 式(II)の化合物、式(III)の化合物及び金属塩又は有機塩基又はその組合せと触媒量のヨウ化物塩とを接触させることを更に含む、請求項1記載の方法。
  27. ヨウ化物塩がヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムである、請求項26記載の方法。
  28. 下記式(II)の化合物。
    Figure 2005529941
     (式中、XはF、Cl、Br又はIであり;
    nは0又は1であり;
    R2及びR3は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R2とR3はそれらが結合している原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
    R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
    R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、又は、任意により、R4とR5はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し;
    R6及びR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ;
    R7及びR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、又は、任意により、R7とR8はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成し;
    R10は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル又はトリアルキルシリルである。)
  29. 下記式(IV)のGABA類似体から誘導された、請求項28記載の化合物。
    Figure 2005529941
     （ここで、式(IV)のGABA類似体は、下記化合物からなる群より選ばれる。
    1-アミノメチル-l-シクロヘキサン酢酸(即ち、ガバペンチン);
    1-アミノメチル -l-(3-メチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(4-メチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(4-イソプロピルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(4-tert-ブチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3,3-ジメチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-シクロペンタン酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3-メチルシクロペンタン)酢酸;
    1-アミノメチル-l-(3,4-ジメチルシクロペンタン)酢酸;
    7-アミノメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル酢酸;
    9-アミノメチルビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル酢酸;
    4-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸;
    3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸;
    4-アミノメチル-4-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸;
    3-アミノメチル-3-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)酢酸;
    (S)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸(即ち、プレガバリン);
    3-アミノメチル-5-メチルヘプタン酸;
    3-アミノメチル-5-メチルオクタン酸;
    3-アミノメチル-5-メチルノナン酸;
    3-アミノメチル-5-メチルデカン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロプロピルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロブチルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロペンチルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-シクロヘキシルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-フェニルヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-フェニルペンタン酸;
    3-アミノメチル-4-シクロブチル酪酸;
    3-アミノメチル-4-シクロペンチル酪酸;
    3-アミノメチル-4-シクロヘキシル酪酸;
    3-アミノメチル-4-フェノキシ酪酸;
    3-アミノメチル-5-フェノキシヘキサン酸;
    3-アミノメチル-5-ベンジルスルファニルペンタン酸。）
  30. 式(II)の化合物が下記式(VII)又は(VIII)の化合物である、請求項28記載の化合物。
    Figure 2005529941
     (式中、nは0である。)
  31. Xがクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、R3が水素である、請求項30記載の化合物。
  32. Xがクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2がメチルであり、R3がメチルである、請求項30記載の化合物。
  33. Xがクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3がメチルである、請求項32記載の化合物。
  34. Xがクロロ、ブロモ又はヨードであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2とR3がそれらが結合している原子とシクロヘキシル環を形成する、請求項30記載の化合物。
  35. Xがクロロであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、R3が水素である、請求項30記載の化合物。
  36. Xがクロロであり、R10が水素、アリル、ベンジル又はトリメチルシリルであり、R2がメチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、R3が水素である、請求項30記載の化合物。
  37. Xがクロロであり、R10が水素であり、R2がメチルであり、R3が水素である、請求項30記載の化合物。
  38. Xがクロロであり、R10がアリルであり、R2がメチルであり、R3が水素である、請求項30記載の化合物。
  39. Xがクロロであり、R10がベンジルであり、R2がメチルであり、R3が水素である、請求項30記載の化合物。
  40. Xがクロロであり、R10がトリメチルシリルであり、R2がメチルであり、R3が水素である、請求項30記載の化合物。
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