TWI438188B - 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 - Google Patents

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Ji Eun An
Kyu Woong Lee
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Description

用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法
本發明係關於合成式(2)化合物之新穎方法，該式(2)化合物為合成式(1)化合物之主要中間物，該式(1)化合物對二肽基肽酶IV(DPP-IV)呈現良好之抑制活性，因此可被用做醫藥品。
式(1)化合物，如國際專利公開公報WO 06/104356中所揭示之化合物，對二肽基肽酶IV呈現良好之抑制活性，因此可被有效地用於治療及預防由二肽基肽酶IV之作用所造成之疾病，包括糖尿病(尤其是第II型糖尿病)、肥胖等。
以式(2)化合物做為中間物來製備式(1)化合物之方法，已揭示於WO 06/104356。關於該先前文獻，式(1)及(2)之化合物可藉由如下列反應圖式1所示之方法製備：
然而，在大規模製造中，由於式(2)化合物中位於立體中心之胺基發生某種程度之消旋化(racemization)，該先前方法難以得到具有高光學純度之式(2)化合物，因此也難以得到具有高光學純度之式(1)化合物。
本發明之目的為提供一種製備具有高光學純度之式(2)化合物之新穎方法，該式(2)化合物為製備式(1)化合物之主要中間物，該式(1)化合物可在醫藥上使用做為抑制DPP-IV之藥劑。
因此，本發明可提供一種製備式(2)化合物之新穎方法，該式(2)化合物可有效使用做為製備式(1)化合物之主要中間物，該式(1)化合物為抑制DPP-IV之藥劑。
在上述式中，R1為氫或CF3 ，R2係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C10 烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C4 -C8 芳基及經取代或未經取代之C3 -C7 雜芳基所組成之族群；以及R3、R4、R5及R6之各個獨立地為氫、鹵素、或經取代或未經取代之C1 -C4 烷基。
在上述式中，R3、R4、R5及R6如上文所定義，且P1 為胺保護基。P1 以Boc(丁氧羰基)、Cbz(苯甲氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)為較佳，而以Boc為更佳。
在上述式(1)及(2)中，如果C1 -C4 烷基為經取代，則以經鹵素取代為較佳，以氟取代為更佳。
1.　式(2)化合物之製備
根據本發明之式(2)化合物之製備方法，其特徵為將式(4)化合物與式(5)化合物反應，且可進一步包含在該二化合物反應之後，將衍生自式(4)化合物之羧酸保護基除去之步驟。
在上述式中，P1 、R3、R4、R5及R6如上文所定義；P2 及P3 之各個獨立地為苯甲基、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；G1 與氧共同做為良好的脫離基。G1 O為三氟甲磺酸基(triflate)、甲磺酸基(mesylate)、甲苯磺酸基(tosylate)、苯磺酸基(besylate)或全氟丁磺酸基(nonaflate)，其中以三氟甲磺酸基(triflate)或全氟丁磺酸基(nonaflate)為較佳。
本發明之方法係從式(4)化合物及式(5)化合物經由式(2a)化合物製造式(2)化合物，特定而言，包含：
(a)藉由將鹼加至式(4)化合物及式(5)化合物中而進行偶合反應之步驟；
(b)藉由加入酸進行環化以得到式(2a)化合物之步驟；及
(c)藉由將生成之式(2a)化合物水解以除去羧酸保護基而得到式(2)化合物之步驟。
本發明之方法可如以下反應圖式2及3為代表：
在上述圖式中，
a為鹼，諸如Et3 N、胡尼格氏鹼(Hunig’s base，二異丙基乙胺)等；
b為酸，諸如AcOH等，及有機溶劑諸如CH2 Cl2 等；
c隨保護基而改變，典型地選自下列條件：(1)強酸諸如H2 SO4 等，及CH2 Cl2 ，NaOH水溶液，Boc2 O；及(2)當P1 為Boc且P2 為三級丁基時，為NaOH，EtOH，H2 O，回流，或者當P1 為Boc且P2 為苯甲基、甲基、乙基及異丙基時，為利用上述條件(2)中所特定之鹼之水解條件。R3、R4、R5、R6、P1 、P2 、P3 及G1 如上文所定義。
特定而言，在步驟(a)中式(4)化合物之未保護一級胺與式(5)化合物中具有脫離基之碳原子在鹼性條件下偶合，並將-OG1 去除。此反應使用C1 -C4三烷基胺做為鹼，該鹼以三乙基胺或二異丙基乙胺為較佳。關於反應溶劑，可使用通常之有機溶劑，諸如二氯乙烷或二氯甲烷，或環醚類(例如，四氫呋喃(THF)或二噁烷)。為了促進反應，所用之鹼可做為溶劑。此反應可於0℃與回流溫度之間之任何溫度進行。
在步驟(b)中，式(2a)化合物經由將從該步驟(a)產生之化合物之二級胺基在酸性條件下與內酯基進行環化而合成。在此反應中，可使用無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸諸如甲酸、乙酸、酒石酸等做為酸，其中以乙酸為特佳。在上述步驟(a)中所述之溶劑及溫度條件可使用於本步驟中。該步驟(a)及(b)係以連續方式進行。
在步驟(c)中，將得自步驟(b)之式(2a)化合物水解，以得到式(2)化合物。特定而言，在式(2a)化合物中P1 為Boc且P2 為三級丁基之情況，首先可使用強酸諸如硫酸、鹽酸、磷酸、TFA(三氟乙酸)等來除去二保護基，Boc保護基隨後於鹼性條件下可再連接於胺基，以得到期望之式(2)化合物。或者，在鹼性條件而非酸性條件下水解，如此可在保護基P1 及P2 中只選擇性地除去P2 ，而提供式(2)化合物；本步驟之此種方式更有效率。較佳者係使用氫氧化鈉溶液做為鹼。完成本反應時，經由使用酸進行酸化，可得到呈固體產物之式(2)化合物。
在化合物中P1 為Boc且P2 為苯甲基、甲基、乙基或異丙基之情況，水解可藉由鹼來進行。該脫保護反應，當P1 為Cbz時使用H2 /Pd-C來進行，當P1 為Fmoc時使用Bu4 N+ F- 來進行。
較佳地，P2 為三級丁基或異丙基(以三級丁基為更佳)且P3 為甲基或乙基，如此該式(2)化合物能以高產率得到。
再者，本發明提供一種製備式(4)及式(5)化合物之方法，此等化合物係做為製備式(2)化合物之起始原料。
2.式(5)化合物之製備
做為製備式(2)化合物之起始原料之一之式(5)化合物，可從已知之式(7)化合物製備，該式(7)化合物，如WO 06/104356所揭示，可從式(6)化合物，經由下述反應圖式4所示之方法而得到。
製備式(5)化合物之方法包含：
(a)將式(7)化合物還原以得到一級醇化合物之步驟；及
(b)將上述得到之醇化合物與對應於式(2)化合物之G1 O部分之G1 化合物反應，以得到式(5)化合物。此方法可以下述圖式5所示者為代表。
在上述圖式中，a為丙烯酸乙酯(其中P4 為乙基)、銅粉、TMEDA(四甲基伸乙二胺)或THF；X為鹵素諸如溴、氟或氯等；P4 為苯甲基、甲基、乙基、異丙基、或三級丁基；R3、R4、R5、R6及P3 如上文所定義。
在上述圖式中，a為NaBH4 及EtOH、MeOH或i-PrOH；b為三氟甲磺酸酐(Tf2 O)、三氟甲磺醯氯(TfCl)、甲磺醯氯(MsCl)、甲苯磺醯氯(TsCl)、溴苯磺醯氯(BsCl)、(CF3 (CF2 )3 SO2 )F、或(CF3 (CF2 )3 SO2 )2 O、吡啶或三烷基胺、及CH2 Cl2 ；R3、R4、R5、R6、P3 、P4 及G1 如上文所定義。
特定而言，在上述步驟(a)中，使用硼氫化鈉(NaBH4 )選擇性地只還原保護羧酸之酯基P4，以得到一級醇化合物，其在步驟(b)中繼而與對應於式(2)化合物之G1 O部分之G1 化合物-亦即選自三氟甲磺酸酐(Tf2 O)、三氟甲磺醯氯(TfCl)、甲磺醯氯(MsCl)、甲苯磺醯氯(TsCl)、溴苯磺醯氯(BsCl)、(CF3 (CF2 )3 SO2 )F及(CF3 (CF2 )3 SO2 )2 O所組成族群中之G1 化合物，於以CH2 Cl2 做為溶劑並於吡啶或三烷基胺存在下反應，得到式(5)化合物。舉例而言，當期望之式(2)化合物之G1 O為三氟甲磺酸基(triflate)時，該反應係使用三氟甲磺酸酐來進行，以得到式(5)化合物。
3.　式(4)化合物之製備
同時，做為製備式(2)化合物之起始原料之另一個之式(4)化合物可依照下述方法之任何一種製備。
製備式(4)化合物之第一種方法包含：
(a)藉由引進P2 基將式(8)化合物之羧酸基轉變為酯基，以得到式(9)化合物之步驟；
(b)將存在於式(9)化合物中之酯基P5 選擇性還原，以得到式(10)化合物之步驟；
(c)將G2 O脫離基引進式(10)化合物中，以得到式(11)化合物之步驟；
(d)將式(11)化合物與疊氮化物反應，以得到式(12)化合物之步驟；及
(e)將式(12)化合物氫化，以得到式(4)化合物之步驟。
如上述製備式(4)化合物之第一種方法包含將胺基引進式(8)化合物中連接有酯基之碳原子之步驟，其可以下述反應圖式6所示者為代表。
在上述圖式中，a為DMAP，Boc2 O(其中P2 為三級丁基)，及t-BuOH或THF；b為NaBH4 ，及MeOH或EtOH；c為Tf2 O、MsCl、TsCl、(CF3 (CF2 )3 SO2 )F或(CF3 (CF2 )3 SO2 )2 O等，吡啶或三烷基胺，CH2 Cl2 ；d為NaN3 ，DMF、NMP、DMAc、DMAc/EtOAc、DMAc/H2 O或DMAc/MeOH，加熱；e係選自下列條件：(1)H2 ，Pd/C，MeOH或EtOH，(2)NaBH4 ，Pd/C，MeOH，(3)PPh3 ，H2 O，THF及(4)三烷基膦或亞磷酸三烷酯，H2 O，THF；P5 為甲基、乙基、異丙基或三級丁基；G2 與氧共同做為良好脫離基，包括三氟甲磺酸基(triflate)、甲磺酸基(mesylate)、甲苯磺酸基(tosylate)、苯磺酸基(besylate)或全氟丁磺酸基(nonaflate)等；P1 及P2 如上文所定義。
在該反應之步驟(a)中，藉由引進P2 基，將式(8)化合物之羧酸基轉變為酯基，得到式(9)化合物。在此反應中，使用t-BuOH或THF做為溶劑，並使用觸媒量(0.5莫耳%至30莫耳%)之4-二(甲胺基)吡啶(DMAP)。例如，若引進P2 ，當P2 為三級丁基時，使用1當量之Boc2 O，且該反應在室溫與約40℃之範圍內進行，以得到期望之式(9)酯化合物。
在該反應之步驟(b)中，將原本存在於式(9)化合物中之酯基(亦即於P5 所在位置之酯基)用硼氫化鈉(NaBH4 )選擇性地還原，以得到為一級醇之式(10)化合物。在此反應中，使用甲醇或乙醇做為溶劑。
在該反應之步驟(c)中，經由與三氟甲磺酸酐(Tf2 O)、三氟甲磺醯氯(TfCl)、甲磺醯氯(MsCl)、甲苯磺醯氯(TsCl)、溴苯磺醯氯(BsCl)、(CF3 (CF2 )3 SO2 )F或(CF3 (CF2 )3 SO2 )2 O，於做為溶劑之CH2 Cl2 中，並在吡啶或三烷基胺存在下反應，引進脫離基G2 O，以得到式(11)化合物。
在該反應之步驟(c)中，將式(11)化合物與1.0至2.0當量之疊氮化鈉於溫熱條件(60℃至80℃)反應，以得到式(12)化合物。
如此得到之式(12)化合物之疊氮基可在各種反應條件(e)，經由氫化反應轉變為胺基，以得到式(4)化合物。
尤其，當P1 為Boc，P2 為異丙基或三級丁基且G2 O為三氟甲磺酸基(triflate)或全氟丁磺酸基(nonaflate)，式(4)化合物能以高產率得到。
製備式(4)化合物之第二種方法包含：
(a)將式(13)羧酸化合物轉變為活化酯，該活化酯繼而與二級胺化合物反應，以得到式(14)醯胺化合物之步驟；
(b)將式(14)化合物之醯胺基還原，以得到式(15)三級胺化合物之步驟；及
(c)令式(15)三級胺化合物進行去苯甲基反應(debenzylation)，以得到式(4)化合物之步驟。此方法可以下列反應圖式7所示者為代表。
在上述圖式中，a選自條件(1)i-BuOCOCl，NMM(N-甲基嗎啉)，Bn2 NH、BnNH2 、二烯丙基胺或烯丙基胺；及(2)i-BuOCOCl，NMM，二烯丙基胺；b選自條件(1)以Os(CO)12 、Ru(CO)12 、RuCl2 (CO)2 (PPh3 )2 或RuH2 (CO)2 (PPh3 )2 做為反應觸媒，Et3 SiH，甲苯，回流，(2)以RuH(CO)(PPh3 )3 、Ru3 (CO)12 或RuCl(PPh3 )3 做為反應觸媒，Ph2 SiH2 ，PMHS(聚二甲基矽氧烷)，THF或2-MeTHF，1,4-二噁烷，***，甲苯，(3)9-BBN(9-硼雜雙環[3,3,1]壬烷)，THF，回流，及(4)BH3 ‧DMS或BH3 ‧THF，甲苯，加熱；P6 為單苯甲基胺、二苯甲基胺、單烯丙基胺、或二烯丙基胺；P1 及P2 如上文所定義。
在該反應之步驟(a)中，式(14)醯胺化合物可藉由氯甲酸異丁酯及鹼之作用將式(13)羧酸化合物轉變為其活化酯，繼而與二級胺諸如Bn2 NH、二烯丙基胺等反應而容易地得到。
在該反應之步驟(b)中，式(14)醯胺化合物之醯胺基可藉由相關技術領域中已知之各種方法還原，得到式(15)三級胺化合物。例如，將醯胺基轉變為胺之方法已知如下：方法b-1：參考例如Tetrahydron Lett. 2001,42,1945；方法b-2：參考例如Tetrahydron Lett. 1998,39,1017；方法b-3：參考例如Org. Lett. 1999,1,799，及Tetrahydron Lett. 1999,40,3673；方法b-4：參考例如Bioorg. Med. Chem. 2006,14,6586，及Chem. Eur. J. 2006,12,6910及Synthesis 2005,2281。
舉例說明，在式(14)中P1 為Boc且P2 為三級丁基之化合物之情況，期望之式(15)化合物可在該b-1之各種催化條件下得到。再者，可使用上述b-2所述之觸媒及條件，以得到期望之式(15)化合物。尤其，當在觸媒Ru3 (CO)12 存在下使用Ph2 SiH2 時，反應可使用0.5莫耳%至30莫耳%之Ru3 (CO)及5.0當量之Ph2 SiH2 ，於THF溶劑存在下，於80℃進行，以得到期望之式(15)化合物。於如上定義之條件b-3下，還原之進行速率有些低(最大進行速率為25%)。於如上定義之反應條件b-4下，當反應係使用2.0當量之BH3 ‧DMS在甲苯溶劑中於50℃(14：15：15a=11.4：61.2：10.7)進行時，就產率而言可得到最佳結果。其中，式(15a)化合物可藉由於Pd/C系觸媒存在下氫化而去苯甲基化，藉此得到如上定義之式(4)化合物。
在步驟(c)中，可將式(15)化合物去苯甲基化，例如，經由對苯甲基保護基使用H2 及Pd/C之去苯甲基化，或使用PdCl2 /1,3-二甲基巴比妥酸之去苯甲基化，以得到式(4)化合物。
製備式(4)化合物之第三種方法包含：
(a)將式(13)羧酸化合物轉變為活性酯，繼而將其與氮源化合物反應，以得到式(16)化合物之步驟；
(b)將式(16)醯胺化合物之醯胺基還原，以得到式(17)腈化合物之步驟；及
(c)令式(17)腈化合物進行氫化反應，以得到式(4)化合物之步驟。此方法可以下述反應圖式8所示者做為代表。
在上述圖式中，
a係選自條件(1)EtOCOCl，NMM，NH3 (g)，及(2)Boc2 O，NH4 HCO3 ，吡啶，DMF；
b係選自條件(1)(CF3 CO)2 O，Et3 N，及(2)三聚氰酸，DMF；
c係選自條件(1) Pd/C，H2 ，AcOH，45psi，(2)NiCl‧6H2 O，NaBH4 ，(3)CF3 CO2 H，NaBH4 ，(4)PtO2 ，H2 ，AcOH，(5)PtO2 ，H2 ，EtOH，CHCl3 ，(6)Pd(OH)2 ，H2 ，MeOH：AcOH(1：1)或AcOH：甲苯(1：1)，及(7)Pd(OH)2 ，H2 ，AcOH；
P1 及P2 係如上文定義。
特定而言，在步驟(a)中，於鹼條件下使用氯甲酸酯或Boc2 O做為活化劑，將式(13)起始化合物之羧酸基轉變為活性酯，繼而與氮源化合物諸如氨氣或銨鹽(例如碳酸氫銨或碳酸銨等)反應，以得到式(16)醯胺化合物。在此種情況下，當式(13)化合物中P1 為Boc且P2 為異丙基或三級丁基時，該反應之結果就產率而言為較佳。
在步驟(b)中，於是將式(16)化合物之醯胺基與三氟甲磺酸酐/Et3 N或三聚氰酸/DMF反應，以得到具有腈基(-CN)之式(17)化合物。
在步驟(c)中，氫化可利用選自鈀、氯化鎳(I)、氧化鉑(IV)或氫氧化鈀等金屬來進行，以得到式(4)一級胺化合物。
藉由下列製備例及實施例，更詳細地說明本發明。然而，並非意圖以任何方式使本發明之範圍受限於此等製備例及實施例。
本發明之方法可製造具有高光學純度之式(2)化合物，其可做為製備式(1)化合物之中間體，該式(1)化合物可被使用做為治療及預防疾病(包括由二肽基肽酶IV之作用所引起之糖尿病)之醫藥品。
 [實施發明之特定具體例] 製備例1：2,2-二氟戊二酸二乙酯之合成
在溴二氟乙酸乙酯(33.2g)溶於四氫呋喃(94.0g)之溶液中加入丙烯酸乙酯(8.2g)及銅粉(10.9g)。加熱至50℃後，逐滴加入TMEDA(9.5g)，繼而將反應混合物在相同溫度攪拌3小時。在做為起始原料之丙烯酸乙酯消失時，將甲基三級丁基醚(MTBE，73.7g)加入反應溶液中，繼而逐滴添加10%氯化銨水溶液(49.8g)，然後將此混合物攪拌30分鐘。藉由通過矽藻土過濾除去剩餘之銅殘留物，並添加甲基三級丁基醚(MTBE，66.3g)以分離各層。將分離之有機層依序用10% NH4 Cl水溶液(66.3g)及3N鹽酸水溶液(99.6g)清洗，繼而在減壓下蒸餾，得到55.0g期望之標題化合物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ1.26(t,J=7.2 Hz,3H),1.37(t,J=7.2 Hz,3H),2.37-2.49(m,2H),2.55(t,J=7.2 Hz,2H),4.16(q,J=7.2 Hz,2H),4.29(q,J=7.2 Hz,2H).
製備例2：4,4-二氟-5-羥基戊酸乙酯之合成
將得自上述製備例1之化合物14.8g用乙醇(20.4g)及四氫呋喃(69.1g)稀釋，並冷卻至0℃。在此溶液中逐步緩慢添加硼氫化鈉(NaBH4 ，3.5g)，同時將內部溫度保持低於30℃。藉由1 H NMR確定反應完全後，將反應溶液冷卻至10℃，並緩慢加入10%氯化銨水溶液(77.7g)。將殘留之硼化合物通過矽藻土過濾，並將濾液於減壓下蒸餾以除去四氫呋喃。繼而，加入乙酸乙酯(105.2g)以分離各層，將有機層於減壓下蒸餾，得到10.8g之標題化合物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ1.23(t,J=7.2 Hz,3H),2.15-2.29(m,2H),2.49(t,J=7.2 Hz,2H),3.69(t,J=12.0 Hz,2H),4.12(q,J=4.0 Hz,2H).
實施例1：4,4-二氟-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}戊酸乙酯之合成
在得自上述製備例2之化合物10.8g溶於二氯甲烷(100.2g)之溶液中，加入吡啶(7.0g)，繼而將此混合物冷卻至-5℃。冷卻完成後，逐滴緩慢添加三氟甲磺酸酐(20.1g)，同時將反應溫度保持低於6.3℃。將反應溶液攪拌30分鐘後，於0℃逐滴加入1.5N鹽酸溶液，以分離各層。將分離之水溶液層用二氯甲烷(33.4g)回萃(back-extract)二次，並將萃取液與上述分離之有機層合併，繼而於減壓下蒸餾，得到19.7g呈黃色油之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ1.27(t,J=7.2 Hz,3H),2.29-2.39(m,2H),2.59(t,J=7.6 Hz,2H),4.18(q,J=7.2 Hz,2H),4.55(t,J=11.6 Hz,2H).
實施例2-1：4,4-二氟-5-{[(九氟丁基)磺醯基]氧基}戊酸乙酯之合成
在得自上述製備例2之化合物100.0g溶於二氯甲烷(300.0ml)之溶液中加入吡啶(65.7g)，繼而將此混合物冷卻至-10.0℃。冷卻完成後，逐滴緩慢添加九氟丁磺酸酐(477.4g)。將反應溶液攪拌3小時後，逐滴添加1.0N鹽酸溶液(300.0ml)，以分離各層。將分離之水層用二氯甲烷(500.0ml)回萃一次，並將萃取液與上述分離之有機層合併，繼而於減壓下蒸餾，得到177.5g之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ1.26(t,3H,J=7.3 Hz),2.30-2.36(m,2H),2.58(t,2H,J=7.4 Hz),4.16(q,2H,J=7.3 Hz),4.57(t,2H,J=11 Hz).
實施例2-2：4,4-二氟-5-{[(九氟丁基)磺醯基]氧基}戊酸乙酯之合成
在得自上述製備例2之化合物500.0g溶於二氯甲烷(1000.0ml)之溶液中，加入三乙基胺(389.0g)，繼而將此混合物冷卻至0℃。冷卻完成後，逐滴緩慢添加全氟丁磺醯氯(948.80g)。將反應溶液於室溫攪拌3小時，於減壓下蒸餾，並溶解於甲基三級丁基醚(MTBE，3000.0ml)，繼而用水清洗三次。將得到之有機層用硫酸鎂脫水，經由矽藻土過濾，再於減壓下蒸餾，得到960.0g之標題化合物。
實施例3：(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-側氧基戊酸甲酯之合成
在25.0g之起始原料(3S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-側氧基-戊酸中，於室溫加入三級丁醇(96.9g)，繼而加入Boc2 O(25.4g)及二甲胺基吡啶(DMAP，62.0g，0.5莫耳%)，繼而將此反應混合物於40℃攪拌23小時。當反應完成時，添加二氯乙烷(62.3g)溶於三級丁醇之溶液，繼而於減壓下蒸餾，得到30.7g之標題化合物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ1.45(s,9H),1.47(s,9H),2.71(dd,J=4.8,16.4 Hz,1H),2.88(dd,J=4.4,16.4 Hz,1H),3.75(s,3H),4.53(m,1H),5.44(br d,J=8.0 Hz,1H).
實施例4：(3S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-丁酸三級丁酯之合成
將得自上述實施例3之化合物30.7g溶於乙醇(112.3g)，將內部溫度降至10.5℃後，逐滴緩慢添加硼氫化鈉(NaBH4 ，5.7g)。將此反應溶液攪拌，同時將溫度保持低於22℃。藉由1 H NMR及TLC確定反應完全後，於內部溫度10℃逐滴緩慢加入3.0N鹽酸溶液(30.7g)，繼而加入0.2%稀鹽酸溶液(100.0g)。藉由添加9.0%鹽酸水溶液將反應溶液調至pH 3至4，繼而用乙酸乙酯(100.0g)及甲苯(44.0g)回萃二次。將由此得到之有機層於減壓下蒸餾，得到25.1g之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ1.44(s,9H),1.45(s,9H),2.48-2.57(m,2H),3.69(d,J=4.9 Hz,1H),3.97(m,1H),5.22(bs,1H).
實施例5：(3S)-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(甲基磺醯基)氧基]-丁酸三級丁酯
在從上述實施例4得到之化合物25.1g中加入二氯甲烷(133.0g)及三乙胺(148.0g)，繼而將此混合物冷卻至0℃。在此反應溶液中經50分鐘緩慢逐滴加入以二氯甲烷(39.9g)稀釋之甲磺醯氯(11.8g)，同時將內部溫度維持低於12℃。反應完成後，將反應溶液用0.5N鹽酸水溶液(120.0g)及水(100.4g)清洗，繼而於減壓下蒸餾，得到31.5g之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ1.44(s,9H),1.46(s,9H),2.62(d,J=6.0 Hz,2H),3.04(s,3H),4.21(m,1H),4.30(d,J=5.2 Hz,2H),5.16(br d,J=7.2 Hz,1H).
實施例6：(3S)-4-疊氮基-[(三級丁氧基羰基)胺基]-丁酸三級丁酯之合成
將疊氮化鈉(NaN3 ，11.6g)用二甲基乙醯胺(DMAC，260.0g)溶解。將內部溫度升至80℃後，於其中加入從上述實施例5得到之化合物31.5g用二甲基乙醯胺(DMAC，45.0g)稀釋所得到之溶液。此反應在80℃進行2小時。在此反應溶液中加入甲苯(251.0g)及水(320.0g)，以分離各層。將由此得到之有機層於減壓下蒸餾，得到24.0g之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ1.47(s,9H),1.49(s,9H),2.49(d,J=6.0 Hz,2H),3.44-3.55(m,2H),4.09(br s,1H),5.14(br s,1H).
實施例7：(3S)-4-胺基-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-丁酸三級丁酯之合成
在從上述實施例6得到之化合物21.0g中，於40℃加入四氫呋喃(93.3g)，繼而加入三苯膦(PPh3 ，21.0g)，將此混合物在相同溫度攪拌2小時，隨後於其中加入水(3.8g)。將反應溶液在減壓下蒸餾，並將生成之三苯基膦氧化物固體用甲苯(26.0g)及正己烷(41.0g)稀釋，然後濾除。將濾液用1.0N鹽酸水溶液(110.0g)調至pH 2至3，然後進行各層之分離。為了除去任何殘餘的三苯基膦氧化物固體，將以上得到之水層用二氯甲烷(100.0g)清洗，然後用28%氨水溶液(7.6g)調至pH 8至9。將如此得到之水層用二氯甲烷(100.0g)萃取，然後於減壓下蒸餾，得到8.5g呈白色固體之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ1.44(s,9H),1.45(s,9H),2.45(d,J=6.1 Hz,2H),2.77(d,J=5.5 Hz,2H),3.87(br s,1H),5.22(br s,1H).
實施例8：N,N-二苯甲基-L-N(Boc)-天冬醯胺-4-三級丁酯之合成
將N-Boc-L-天冬胺酸-4-三級丁酯(29.0g，0.10mol)加入THF(200ml)中。冷卻至溫度低於-5℃後，在反應溶液中逐滴加入氯甲酸異丁酯(13.0ml，0.10mol)，隨後加入N-甲基嗎啉(12.0ml，0.10mol)，並將此反應混合物攪拌超過30分鐘。在反應混合物中逐滴加入二苯甲基胺(21.1ml，0.11mol)，繼而將混合物攪拌超過3小時，並藉由TLC(EtOAc：己烷=1：4)監測反應進展。當反應完全後，攪拌該反應溶液並加入乙酸乙酯(300.0mL)及1N鹽酸，以分離各層，並於減壓下蒸餾以析出固體。將固體過濾並用乙酸乙酯(100ml)清洗，繼而清洗液藉由於減壓下再次蒸餾而濃縮。將殘留物付諸於矽膠管柱，得到纯化之期望產物(41.7g，0.89mol)。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ7.32(m,5H),7.20(m,5H),5.39(d,J=7.2 Hz,1H),5.30(m,1H),4.87-4.77(m,2H),4.48-4.39(m,2H),2.72(dd,J=15.8 Hz,J=8.0 Hz,1H),2.56(dd,J=15.8 Hz,J=6.4 Hz,1H),1.43(s,9H),1.37(s,9H).
Mass(ESI,m/z): 491(M+Na),469(M+H),413(M-55).
實施例9：N,N-二烯丙基-L-N(Boc)-天冬醯胺-4-三級丁酯之合成
將L-N(Boc)-天冬胺酸-4-三級丁酯(5.00g，17.3mol)加入THF(50ml)中。冷卻至溫度低於-5℃後，在反應溶液中逐滴加入氯甲酸異丁酯(2.26ml，17.3mol)，隨後加入N-甲基嗎啉(1.90ml，17.3 mol)，並將此反應混合物攪拌超過30分鐘。在反應混合物中逐滴加入二烯丙基胺(2.35ml，19.0mol)，繼而將混合物攪拌超過3小時，並藉由TLC(EtOAc：己烷=1：4)監測反應進展。當反應完全時，攪拌反應溶液並加入乙酸乙酯(60mL)及1N鹽酸，分離各層後，藉由於減壓下蒸餾而濃縮。繼而將殘留物付諸於矽膠管柱，得到纯化之期望產物(6.0g，16.3mol)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ5.78(m,2H),5.30(m,1H),5.23-5.11(m,1H),5.30(m,1H),4.93(m,1H),4.11-3.84(m,4H),2.68(dd,J=15.8 Hz,J=8.0 Hz,1H),2.51(dd,J=15.8 Hz,J=8.0 Hz,1H),1.44(s,9H),1.42(s,9H).
Mass(ESI,m/z): 391(M+Na),369(M+H),313(M-55).
實施例10：N,N-二苯甲基-4-胺基-3(S)-N(Boc)-胺基丁酸-4-三級丁酯之合成
將從上述實施例8得到之化合物10.0g、Ru3 (CO)12 (136mg，1mol%)及二苯基矽烷(19.7ml，106.7mmol)加至四氫呋喃(50ml)中，並將反應溶液於回流下攪拌超過40小時。將反應溶液用乙酸乙酯(200ml)萃取並藉由於減壓下蒸餾而濃縮。繼而將殘留物付諸於矽膠管柱，得到纯化之期望產物(4.7g，10.5mmol)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ7.31-7.20(m,10H),5.12(bs,1H),3.90(bs,1H),3.63(d,J=12.0 Hz,2H),3.48(d,J=12.0 Hz,2H),3.24(m,1H),3.16(bs,1H),2.42(m,2H),1.81(m,1H),1.59(m,9H),1.46(s,9H),1.06(s,9H).
Mass(ESI,m/z): 455(M+H),441(M-13).
實施例11：(3S)-4-胺基-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-側氧基丁酸三級丁酯之合成
將360.0g之起始原料N-Boc-Asp(O-t-Bu)OH與Boc2 O(353.0g)及碳酸氫銨(NH4 HCO3 ，123.9g)一起加至二甲基甲醯胺(1174.6g)中，再於室溫將吡啶(61.0g)逐滴加入其中，繼而將反應混合物攪拌約3小時。當反應完全時，將水(1440ml)及甲苯(1800ml)加入反應溶液中，並攪拌30分鐘使各層分離。將由此得到之有機層於減壓下蒸餾，除去三級丁醇及甲苯，以得到標題化合物，將其直接使用於下一個反應。
實施例12：3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基丙酸(S)-三級丁酯
在從實施例11得到之化合物中加入二甲基甲醯胺(1019.5g)，繼而於溫度低於25℃下，經1.5小時逐滴加入三聚氰氯(cyanuric chloride)(112.0g)。將反應溶液於室溫攪拌1小時，繼而將0.1N氫氧化鈉水溶液(1850.0g)及甲苯(1860ml)加入其中，以分離各層。將如此得到之有機層用水(700ml)再次清洗一次，繼而於減壓下蒸餾，得到318.3g之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) δ1.44(s,9H),1.45(s,9H),2.45(d,J=6.1 Hz,2H),2.77(d,J=5.5 Hz,2H),3.87(br s,1H),5.22(br s,1H).
實施例13：(3S)-4-胺基-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-丁酸三級丁酯之合成
在得自上述實施例12之化合物212.1g中，於40℃加入乙酸(4000ml)，繼而加入20wt% Pd(OH)2 (1.1g)。將此混合物攪拌8小時，同時保持內部溫度低於45℃及3大氣壓之氫氣。當反應完全時，將反應溶液於減壓下蒸餾以除去乙酸，用甲苯(640L)稀釋，繼而經由矽藻土過濾。在濾液中加入0.25N鹽酸水溶液(1060ml)，以分離各層。將如此得到之水層用氨水溶液(543.1g)鹼化，繼而用甲基三級丁基醚(MTBE，1000ml)萃取。將如此得到之有機層於減壓下蒸餾，得到185.0g之標題化合物。
實施例14：3-三級丁氧基羰基胺基-4-(5,5-二氟-2-側氧基哌啶-1-基)丁酸三級丁酯之合成
將三乙胺(13.2g)加至從上述實施例1或2-1或2-2得到之化合物16.0g及從上述實施例7或13得到之化合物14.1g中，繼而將此混合物在40℃攪拌21小時。然後，加入二氯甲烷(154.8g)及乙酸(18.3g)，並將此混合物在室溫攪拌5小時。在生成之反應溶液中加入0.5N鹽酸水溶液(116.8g)，繼而將混合物攪拌30分鐘以分離各層。將如此得到之有機層於減壓下蒸餾，得到23.6g之標題化合物。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.42(s,9H),1.46(s,9H),2.27(m,2H),2.40-2.64(m,4H),3.20(dd,J=4.3,13.5Hz,1H),3.56-3.70(m,2H),3.76-3.91(m,2H),4.16(m,1H),5.20(d,J=8.6Hz,1H).
實施例15：3-三級丁氧羰胺基-4-(5,5-二氟-2-側氧基-哌啶-1-基)-丁酸之合成
在從上述實施例14得到之化合物23.6g中，加入二氯甲烷(20.0g)，隨後加入H3 PO4 (30.0g)，並將此混合物在室溫攪拌16小時。確認所有三級丁基及三級丁氧羰基均脫離之後，將反應溶液用10N氫氧化鈉水溶液調至pH7.0至8.0，並在其中加入Boc2 O(16.0g)。添加完成之後，使用10N氫氧化鈉水溶液以將反應溶液之pH維持在8.0至9.0。攪拌3小時後，將生成之磷酸鈉濾除，繼而將濾液用3.0N鹽酸水溶液調至pH2.0至3.0。將生成之固體過濾，並於氮氣下乾燥，得到14.5g之標題化合物。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.32(s,9H),2.20-2.43(m,6H),3.26-3.31(m,2H),3.61(m,1H),3.81(m,1H),4.02(m,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),12.16(s,1H).
關於從以上得到之標題化合物，其對映異構物(enantiomeric isomers)，亦即S-型及R-型，係藉由HPLC(高效液相層析)測量，繼而計算對映異構物(S型對R型)之過量值(即對映體過量值(ee))，結果ee>99%。另一方面，在依照WO 06/104356所述之先前方法製備之比較例之情況，如以下所述，對映異構物(S型對R型)之過量值(ee)為80%。由此可鑑定出依照本發明方法所得到之式(2)化合物具有高光學純度。
比較例1：3-三級丁氧羰胺基-4-(5,5-二氟-2-側氧基-哌啶-1-基)-丁酸三級丁酯之合成 比較例1-1：5-胺基-4,4-二氟-戊酸甲酯HCl之合成
在從上述實施例1得到之化合物10.0g中，加入40ml之無水氨溶液(7M，溶於甲醇)，並將此混合物攪拌3小時。將反應溶液蒸餾，並於其中逐滴加入30ml以甲醇飽和之鹽酸溶液。將反應混合物在室溫攪拌，繼而蒸餾，得到7.2g呈白色固體之標題化合物。
1 H NMR(500 MHz,CD3 OD) δ2.35(m,2H),2,59(t,J=7.6 Hz,2H),3.49(t,J=15.3 Hz,2H),3.68(s,3H).
比較例1-2：3-三級丁氧羰胺基-4-(5,5-二氟-2-側氧基-哌啶-1-基)-丁酸三級丁酯之合成
在得自上述實施例4之化合物(1.93g)溶於二氯甲烷(20.0g)及H2 O(4.0g)之溶液中，加入NaBr(0.8g)及TEMPO(11mg，1mol%)。在此反應溶液中經約2小時逐滴緩慢加入5%NaOCl(11.5g)及NaHCO3 (1.7g)溶於H2 O(12.0g)之溶液，同時將溫度維持低於5℃。當逐滴添加完成時，將反應溶液攪拌30分鐘，以分離各層。在由此得到之有機層中，添加從上述比較例1-1得到之化合物(1.6g)。在室溫攪拌15分鐘後，將NaBH(OAc)3 (2.23g)加入反應溶液中。攪拌約19小時後，將10%NaHCO3 水溶液(20.0g)及0.5N鹽酸水溶液(20.0g)逐滴加入反應溶液中，以分離各層。將由此得到之有機層於無水MgSO4 中脫水，得到2.0g(產率73%)，呈黃色固體之與實施例14相同之標題化合物。關於以上得到之標題化合物，藉由HPLC(高效液相層析)測量其對映異構物(enantiomeric isomers)，亦即S-型及R-型，繼而計算其對映異構物(S型對R型)之過量值(ee)，結果ee=80%。

Claims (22)

  1. 一種製備式(2)化合物之方法，其特徵為將式(4)化合物與式(5)化合物反應： 式中R3、R4、R5及R6之各個獨立地為氫、鹵素、或者經取代或未經取代之C1 -C4 烷基；P1 為胺保護基；P2 及P3 之各個獨立地為苯甲基、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且G1 O為脫離基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其包含：(a)藉由將鹼加至式(4)化合物及式(5)化合物中以進行偶合反應之步驟；(b)藉由加入酸進行環化而得到式(2a)化合物之步驟；以及(c)藉由將生成之式(2a)化合物水解，得到式(2)化合物之步驟；其中式(2a)如下： 式中R3、R4、R5、R6、P1 及P2 如申請專利範圍第1項所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該P2 為三級丁基且P3 為甲基或乙基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該G1 O為三氟甲磺酸基(triflate)、甲磺酸基(mesylate)、甲苯磺酸基(tosylate)、苯磺酸基(besylate)或全氟丁磺酸基(nonaflate)。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該R3及R4為氫且R5及R6為氟。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中在步驟(a)中使用C1 -C4 三烷基胺做為該鹼。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中在步驟(b)中使用乙酸做為該酸。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中在式(2a)化合物中P1 為Boc且P2 為三級丁基之情況，該步驟(c)之水解係在鹼性條件下進行，以在保護基P1 及P2 中選擇性地只除去P2 ，以提供式(2)化合物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中使用氫氧化鈉水溶液做為該鹼。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包括製備式(5)化合物之下述步驟，其包含：(a)將式(7)化合物還原以得到一級醇化合物之步驟；以及(b)將從上步驟得到之醇化合物與對應於式(5)化合物之G1 O部分之G1 化合物反應，以得到式(5)化合物之步驟；其中該式(7)如下： 式中R3、R4、R5、R6及P3 如申請專利範圍第1項所定義，且P4 為苯甲基、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中在步驟(a)中使用NaBH4 進行還原。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中在步驟(b)中該G1 化合物係選自三氟甲磺酸酐(Tf2 O)、三氟甲磺醯氯(TfCl)、甲磺醯氯(MsCl)、甲苯磺醯氯(TsCl)、溴苯磺醯氯(BsCl)、(CF3 (CF2 )3 SO2 )F及(CF3 (CF2 )3 SO2 )2 O所組成之族群。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包括製備式(4)化合物之下述步驟，其包含：(a)藉由引進P2 基將式(8)化合物之羧酸基轉變為酯基，以得到式(9)化合物之步驟； (b)將存在於式(9)化合物中之酯基P5 選擇性地還原，以得到式(10)化合物之步驟；(c)將G2 O脫離基引進式(10)化合物中，以得到式(11)化合物之步驟；(d)將式(11)化合物與疊氮化物反應，以得到式(12)化合物之步驟；及(e)將式(12)化合物氫化，以得到式(4)化合物之步驟；其中式(8)、(9)、(10)、(11)及(12)如下： 式中P1 及P2 如申請專利範圍第1項所定義，P5 為甲基、乙基、異丙基或三級丁基，且G2 O為脫離基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中該P1 為Boc，P2 為異丙基或三級丁基，且G2 O為三氟甲磺酸基或全氟 丁磺酸基。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包括製備式(4)化合物之下列步驟，其包含：(a)將式(13)羧酸化合物轉變為活化酯，繼而將該活化酯與胺化合物反應，以得到式(14)醯胺化合物之步驟；(b)將式(14)化合物之醯胺基還原，以得到式(15)胺化合物之步驟；以及(c)令式(15)胺化合物進行去苯甲基反應(debenzylation)或去烯丙基反應(deallylation)，以得到式(4)化合物之步驟；其中式(13)、(14)及(15)如下： 式中P1 及P2 如申請專利範圍第1項所定義，P6 為單苯甲基胺、二苯甲基胺、單烯丙基胺或二烯丙基胺。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包括製備式(4)化合物之下列步驟，其包含：(a)將式(13)羧酸化合物轉變為活化酯，該活化酯繼而 與氮源化合物反應，以得到式(16)醯胺化合物之步驟；(b)將式(16)化合物之醯胺基脫水，以得到式(17)腈化合物之步驟；及(c)令式(17)腈化合物進行氫化反應，以得到式(4)化合物之步驟；其中式(13)、(16)及(17)如下： 式中P1 及P2 如上述申請專利範圍第1項所定義。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該P1 為Boc且P2 為異丙基或三級丁基。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中在步驟(a)中使用氯甲酸酯或Boc2 O做為活化劑。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中在步驟(a)中所使用之氮源化合物為氨氣或銨鹽。
  20. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中在步驟(b)中該脫水反應係使用三氟甲磺酸酐及Et3 N、或三聚氰氯及DMF來進行。
  21. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中在步驟(c)中該氫化反應係使用選自鈀、氯化鎳(I)、氧化鉑(IV)及氫氧化鈀之金屬來進行。
  22. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中在步驟(c)中該氫化反應係使用氫氧化鈀金屬、乙酸及氫來進行。
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