CN1188410C

CN1188410C - 非类固醇类的il－5抑制剂,其制备的方法以及包含该抑制剂的医药组合物

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Publication number: CN1188410C
Application number: CNB008113394A
Authority: CN
Inventors: J·F·A·拉克拉姆佩; E·J·E·弗雷尼; F·D·德罗斯; J·M·C·福尔廷; E·科斯曼斯
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-07-31
Publication date: 2005-02-09
Anticipated expiration: 2020-07-31
Also published as: HK1048634B; NO322386B1; HUP0202692A3; HK1048634A1; MXPA02001343A; CA2380759A1; HRP20020096A2; JP2003506451A; DE60026312T2; AR025046A1; CN1368972A; US6911444B2; AU6160900A; KR100795484B1; EP1206471A1; NZ516506A; EP1206471B1; ES2260031T3; IL147976A0; KR20020012317A

Abstract

本发明是关于抑制IL-5的6-氮尿嘧啶衍生物，它用于治疗嗜酸细胞依存的炎性疾病，它们的制备方法及中间体与包含该衍生物的药物组合物。本发明还是关于该衍生物作为药物的用途，以及使用该衍生物标记受体或器官造影的方法。

Description

非类固醇类的IL-5抑制剂，其制备的方法以及包含该抑制剂的医药组合物

本发明是关于抑制IL-5的6-氮尿嘧啶衍生物，它们用于治疗嗜酸细胞依存的炎性疾病，它们的制备方法以及中间体与包含该衍生物的药物组合物。本发明还是关于该衍生物作为药物用途，以及使用该衍生物标记受体或器官造影的方法。

支气管性哮喘及过敏性疾病的重要病理病征是由于嗜酸细胞汇集而导致组织损害。主要由T淋巴细胞作为糖蛋白产生的细胞因子白介素-5(IL-5)可诱发骨髓嗜酸细胞的分化，并引发嗜酸细胞以活化周边血液和维持它们在组织中的存活。因此，IL-5在嗜酸细胞炎症的进展中扮演关键性的角色。因此，IL-5产生抑制剂会降低嗜酸细胞的产生、活化和/或存活的可能性提供了对支气管性哮喘以及过敏性疾病，如：局部皮肤炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、以及其它嗜酸细胞依存的炎性疾病的治疗方法。

类固醇在体外可强烈抑制IL-5产生，一直用作治疗支气管性哮喘以及局部皮炎的药物，有卓越的功效，但它们会引起各种严重的不良反应，如：糖尿病、高血压及白内障。因此，需开发具有抑制人类T-细胞IL-5产生的能力且少有或没有不良反应的非类固醇化合物。

US4,631,278揭示α-芳基-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯-乙腈类以及US4,767,760揭示2-(取代苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，均具有抗原生动物的活性，尤其是抗球虫病的活性。EP 831,088揭示1，2，4-三嗪-3，5-二酮作为抗球虫病的药剂。WO 99/02505揭示6-氮尿嘧啶衍生物，其证实为有效的IL-5产生抑制剂。

本发明首先涉及下式化合物：

其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及其立体化学异构形式，其中：

p表示整数0、1、2、3或4；

X表示O、S、NR⁵或直接键或-X-R²一起表示氰基；

Y表示O、S、NR⁵、或S(O)₂；

各个R¹独立表示C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-6烷基、卤素、多卤代C_1-6烷基、羟基、氢硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het³、R⁶、NR⁷R⁸或被C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、R⁶或NR⁷R⁸取代的C_1-4烷基；

R²为Het¹、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、C_1-6烷基或被一个或二个选自C(＝O)-Z-R¹⁴、羟基、氢硫基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基的取代基取代的C_1-6烷基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het¹、Het¹氧基以及Het¹硫基；或X为O、S或NR⁵，则R²亦可表示氨基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het¹羰基或Het¹硫羰基；

R³表示氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴表示氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；或

R³与R⁴形成C_2-6烷二基；

R⁵表示氢或C_1-4烷基；

各个R⁶独立表示C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、哌啶基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、单-或二(苄基)氨基磺酰基、多卤代C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、苯基C_1-4烷基磺酰基、哌嗪基磺酰基、氨基哌啶基磺酰基、哌啶基-氨基磺酰基、N-C_1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基、Y-R¹⁴、单或二-(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基磺酰基、Het⁶磺酰基或C_3-7环烷基磺酰基；

各个R⁷和各个R⁸独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氢硫基-C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基-硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het³硫羰基、Het³羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、Het⁴及R⁶；或R⁷和R⁸和与其相连的氮原子形成下式的基团

R⁹以及R¹⁰各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氢硫基-C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、Het³羰基、Het³硫羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、Het⁴以及R⁶；或R⁹和R¹⁰和与其相连的氮原子形成下式的基团

各个R¹¹独立选自羟基、氢硫基、氰基、硝基、卤基、三卤代甲基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷硫基、甲酰基、三卤代C_1-4烷基硫酰氧基、R⁶、NR⁷R⁸、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷硫基、邻苯二甲酰亚氢-2-基、Het³、Het⁴、C(＝O)Het³、任选被一个或多个独立选自羟基、氢硫基、卤基及苯基的取代基取代的C(＝O)C_1-4烷基；

R¹²以及R¹³各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氢硫基-C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基硫羰基、芳基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴以及R⁶；或R¹²以及R¹³和与其相连的氮原子形成下式的基团

各个R¹⁴独立表示氢；C_1-20酰基或任选被一个或多个选自羟基、氢硫基、羟基C_1-4烷基、氢硫基C_1-4烷基、NR¹⁷R¹⁸、芳基、单-或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基以及Het⁵的取代基取代的C_1-20烷基C_1-20酰基(含有1至20个碳原子的直链或分支的饱和或不饱和烃链)；任选被一个或多个选自羟基、卤基、氢硫基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、氢硫基C_1-4烷基、NR¹⁷R¹⁸、芳基、单-或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基、Het⁵、C_1-4烷氧基羰基、芳基C_1-4烷氧基羰基、芳基C_1-4烷氧基、芳基C_1-4烷基硫羰基、芳基C_1-4烷硫基、Het⁵C_1-4烷氧基、芳基C_1-4烷硫基、C_3-7环烷基以及Het⁵C_1-4烷硫基的取代基取代的C_1-20烷基；任选被苯基取代的C_3-20烯基；C_3-20炔基；任选被一个或多个选自羟基、氢硫基、卤基、氢硫基C_1-4烷基以及羟基C_1-4烷基的取代基取代的C_3-7环烷基；Het⁵或苯基或R¹⁴表示具有任一下式的基团：

其中m为1至4、n为0至5、q为0至2、r为0至2而s为0至4；

R^b选自氢、C_1-6烷基、苯基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基以及C_1-4烷基-Y-C_1-4烷基；

R^a、R^c、R^d、R^e以及R^f各自独立选自氢、C_1-6烷基、苯基以及C_3-7环烷基，或R^e以及R^f可一起形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R_g、R_h以及R_k各自独立表示氢或C_1-4烷基；

R_i选自羟基、C_3-7环烷基以及C_1-4烷基、或由二个R_i形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(如此构成螺基团)；

R_j选自-O-R_b；任选被苯基取代的C_1-6烷基或C_3-7环烷基；苯基；任选被C_1-4烷氧基取代的C_3-7环烷基以及单-或二(C_1-4烷基)氨基；

R_m为氢或C_1-4烷氧基；

R_n为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、苯基或苯基C_1-4烷基；以及

W为O或S；

各个Z独立表示O、S、N、CH₂-O-或-CH₂-S-，从而-CH₂与羰基连接；或

由-Z-R¹⁴一起形成下式基团

R¹⁵以及R¹⁶各自独立选自氢；任选被一个或多个独立选自羟基、氢硫基、芳基、单-或二(C_1-4烷基)氨基以及吡啶基的取代基取代的C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；芳基；-C(＝O)-Z-R¹⁴；芳基羰基；芳基硫羰基；芳基氨基羰基；芳基氨基硫羰基；氨基羰基亚甲基；单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基；Het³氨基羰基；Het³氨基硫-羰基；吡啶基C_1-4烷基；Het³以及R⁶；或R¹⁵以及R¹⁶和与其相连的氮原子形成下式基团

R¹⁷以及R¹⁸各自独立选自氢、任选被一个或多个独立选自羟基、氢硫基、芳基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷氧基以及吡啶基的取代基取代的C_1-6烷基；

C_1-4烷氧基羰基；芳基；C_1-4烷基羰基；C_1-4烷基硫羰基；芳基羰基；芳基硫羰基；芳基氨基羰基；芳基氨基硫羰基；C_3-7环烷基；

C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基；-C(＝O)-Z-C_1-6烷基；

-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基以及R⁶；

芳基表示任选被一个、二个或三个取代基取代的苯基，其取代基各自独立选自硝基、叠氮基、氰基、卤基、羟基、氢硫基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、甲酰基、多卤代C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶、-O-R⁶、苯基、Het³、C(＝O)Het³及被一个或多个各自独立选自卤基、羟基、氢硫基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³或NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹表示三员、四员、五员或六员的芳族或非芳族、单环或多元环杂环系，包含一个或多个(优选一至四个)杂原子，优选选自氮、氧、硫及磷、或包括该杂环系的稠合的多元环***(例如稠合的苯并杂环)；该杂环系的非限制性实施例包括，例如：吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫喹啉基、二噁烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，其取代基各自独立选自Het²、R¹¹和任选被一个、(或可能)二个或三个各自独立选自Het²以及R¹¹取代基取代的C_1-4烷基；

Het²表示三员、四员、五员或六员的芳族或非芳族、单环或多元环杂环系，包含一个或多个(优选一至四个)杂原子，优选选自氮、氧、硫及磷、或包括该杂环系的稠合的多元环***(例如稠合的苯并杂环)；该杂环系的非限制性实施例包括，例如：吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二噁烷基、二硫杂环已烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，其取代基各自独立选自Het⁴、R¹¹和任选被一个、(或可能)二个或三个各自独立选自Het⁴以及R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基；

Het³表示三员、四员、五员或六员的芳族或非芳族的单环杂环系，其内含一个或多个(优选一至四个)杂原子，优选选自氮、氧、硫及磷；该杂环的非限制性实施例包括，例如：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环戊烷基以及四氢吡喃基；其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个、三个或四个取代基取代，其取代基各自独立选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、哌啶基、NR¹²R¹³、C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶和被一个或二个独立选自羟基、羰基、C_1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶以及NR¹²R¹³的取代基取代的C_1-4烷基；

Het⁴表示三员、四员、五员或六员的芳族或非芳族的单环杂环系，包含一个或多个(优选一至四个)杂原子，其优选选自氮、氧、硫及磷；该杂环的非限制性实施例包括，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基；

Het⁵表示三员、四员、五员或六员的芳族或非芳族的、单环或多元环杂环系，包含一个或多个(优选一至四个)杂原子，其优选选自氮、氧、硫及磷、或为包括该杂环系的稠合的多元环***(例如稠合的苯并杂环)；该杂环系的非限制性实施例包括：例如：吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环系各自独立地被(或可能)一个、二个、三个或四个取代基取代，其取代基各自独立选自羟基、氢硫基、羰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基羰基、哌啶基、NR¹⁷R¹⁸、C(＝O)-Z-C_1-6烷基、R⁶、磺酰氨基和被一个或二个独立选自羟基、C_1-4烷氧基、氢硫基、C_1-4烷硫基、苯基、C(＝O)-Z-C_1-6烷基、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基、R⁶以及NR¹⁷R¹⁸的取代基取代的C_1-4烷基；

Het⁶为三员、四员、五员或六员的芳族或非芳族的单环杂环系，其中包括一个或多个(优选一至四个)杂原子，其优选选自氮、氧、硫及磷；该杂环系的非限制性实施例包括，例如：吡咯烷基、哌啶基、吖啶基、吡唑啉基以及吡咯啉基，其中该杂环系可任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，其取代基各自独立选自Het²、R¹¹和任选被一个或多个独立选自Het²以及R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基；

然而其限制条件为

· R²不是C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基或氨基羰基；且

· R⁷、R⁸、R⁹以及R¹⁰不是氨基羰基、C_1-4烷基羰基氧基-C_1-4

烷基羰基、羟基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基羰基、C(＝O)-O-R¹⁹、

C_1-4烷二基C(＝O)-O-R¹⁹或-Y-C_1-4烷二基C(＝O)-O-R¹⁹；以及

· R¹²以及R¹³不是C_1-4烷基羰基氧基-C_1-4烷基羰基、羟基

C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基羰基羰基；以及

· R¹¹不是C(＝O)-O-R¹⁹、Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-OR¹⁹、

C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-4烷基或C(＝O)NHC_3-7环烷基；以及

· R¹⁵以及R¹⁶不是氨基羰基、C_1-4烷基羰基氧基-C_1-4烷基

羰基、羟基C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基羰基；以及

· 芳基不是被C(＝O)-O-R¹⁹、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-4烷基、

C(＝O)NHC_3-7环烷基和/或被带有C(＝O)-O-R¹⁹取代的C_1-4烷基或

Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-O-R¹⁴取代的苯基；以及

· Het³不是被C(＝O)-O-R¹⁹和/或被C(＝O)-O-R¹⁹取代的C_1-4

烷基和/或Y-C_1-4烷二基C(＝O)-O-R¹⁹取代的单环杂环系；以及

· 上述各限制条件之下，R¹⁹定义为：氢、C_1-4烷基、C_3-7环

烷基、氨基羰基亚甲基或单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基；

以及其中该式(I)化合物至少含有一个-C(＝O)-Z-R¹⁴部分。前述文中及以下定义中：

-术语“卤基”一般是指氟、氯、溴以及碘；

-术语“C_3-7环烷基一般是环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基；

-术语“C_1-4烷基”定义为直链和支链的饱和烃基团，其含有1至4个碳原子，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基；

-术语“C_1-6烷基”指包括C_1-4烷基以及含有5或6个碳原子的较高碳的相似物，例如：戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基；

-术语“C_1-20烷基”意指包括C_1-6烷基以及含有7至20个碳原子的较高碳的相似物，其例如：庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳烷基、十二碳烷基、十三碳烷基、十四碳烷基、十五碳烷基、十八碳烷基、十九碳烷基、二十碳烷基等等；

-术语“C_5-20烷基”意指包括除C_1-4烷基之外的C_1-20烷基；

-术语“C_3-20烯基”为直链和支链的烃基团，其中内含一个双键并含有3至20个碳原子，例如：2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基，该C_3-20烯基的碳原子与其余的分子(优选为饱和分子)连接；

-术语“C_3-20炔基”为直链和支链的烃基团，其中内含一个三键以及其含有3至20个碳原子，例如：2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等等，该C_3-20炔基的碳原子与其余的分子(优选为饱和分子)连接；

-术语“多卤代C_1-4烷基”定义为被多个卤基取代的C_1-4烷基，尤其是被1至6个卤素原子取代的C_1-4烷基，更明确的说是二氟-或三氟甲基；

-术语“多卤代C_1-6烷基”定义为被多个卤基取代的C_1-6烷基；

-术语“多卤代C_1-20烷基”定义为被多个卤基取代的C_1-20烷基；

-术语“C_1-4烷二基”是含有1至4个碳原子的二价直链的或支链的烷二基基团，例如：亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基；

-术语“C_2-6烷二基”是二价直链的或支链的含有2至6个碳原子的烷二基基团，例如：1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等等。

Het¹、Het²、Het³、Het⁴以及Het⁵是指包括上述定义中提及的杂环系的所有可能的同分异构形式，例如：吡咯基也包括2H-吡咯基；***基包括1，2，4-***基以及1，3，4-***基；硙二唑基包括1，2，3-硙二唑基、1，2，4-硙二唑基、1，2，5-硙二唑基以及1，3，4-硙二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基以及1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基以及4H-吡喃基。

杂环系Het¹、Het²、Het³、Het⁴以及Het⁵可被由任何适当的环碳或杂原子与剩余的式(I)分子连接。因此，例如当杂环系为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基以及5-咪唑基；当为噻唑基时，其可为2-噻唑基、4-噻唑基以及5-噻唑基；当为***基时，其可为1，2，4-***基-1-基、1，2，4-***基-3-基、1，2，4-***基-5-基、1，3，4-***基-1-基以及1，3，4-***基-2-基；当为苯并噻唑基时，其可以是2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基以及7-苯并噻唑基。C_1-20酰基源自：

乙酸	CH₃COOH	十三酸	C₁₂H₂₅COOH
乙酸	CH₃COOH	十三酸	C₁₂H₂₅COOH	丙酸	C₂H₅COOH	豆蔻酸	C₁₃H₂₇COOH
丁酸	C₃H₇COOH	十五酸	C₁₄H₂₉COOH	丙酸	C₂H₅COOH	豆蔻酸	C₁₃H₂₇COOH
丁酸	C₃H₇COOH	十五酸	C₁₄H₂₉COOH	戊酸	C₄H₉COOH	十六酸	C₁₅H₃₁COOH
己酸	C₅H₁₁COOH	十七酸	C₁₆H₃₃COOH	戊酸	C₄H₉COOH	十六酸	C₁₅H₃₁COOH
己酸	C₅H₁₁COOH	十七酸	C₁₆H₃₃COOH	庚酸	C₆H₁₃COOH	硬脂酸	C₁₇H₃₅COOH
辛酸	C₇H₁₅COOH	油酸	C₁₇H₃₃COOH	庚酸	C₆H₁₃COOH	硬脂酸	C₁₇H₃₅COOH
辛酸	C₇H₁₅COOH	油酸	C₁₇H₃₃COOH	壬酸	C₈H₁₇COOH	亚油酸	C₁₇H₃₁COOH
癸酸	C₉H₁₉COOH	次亚麻油酸	C₁₇H₂₉COOH	壬酸	C₈H₁₇COOH	亚油酸	C₁₇H₃₁COOH
癸酸	C₉H₁₉COOH	次亚麻油酸	C₁₇H₂₉COOH	十一酸	C₁₀H₂₁COOH	十九酸	C₁₈H₃₇COOH
月桂酸	C₁₁H₂₃COOH	二十酸	C₁₉H₃₉COOH	十一酸	C₁₀H₂₁COOH	十九酸	C₁₈H₃₇COOH

上述药学上可接受的加成盐类是指包含式(I)化合物能够形成的具有治疗作用的无毒性酸式加成盐形式。它可方便地用适当的酸处理碱形式而生成，所述酸包括无机酸，例如：氢卤酸，例如：氯化氢、溴化氢等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有机酸，例如：乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙烷二酸、丙烷二酸、丁烷二酸、2-丁烯二酸、2-丁烯二酸、2-羟基丁烷二酸、2，3-二羟基丁烷二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧基、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。相反地盐形式可用碱处理转换成游离碱形式。

含有酸性质子的式(I)化合物可用适当的有机以及无机碱处理而转换成具治疗作用的无毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱式盐形式包含，例如：铵盐，碱金属以及碱土金属盐，例如：锂、钠、钾、镁、钙盐，有机碱盐类，例如：苄星(benz athine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙烷二醇、羟基胺(hydra bamine)盐、以及天然氨基酸，例如：精氨酸、赖氨酸的盐类。相反地盐形式可用酸处理转换成游离酸形式。术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的盐类的水合物以及溶剂加成形式。该形式的实施例是例如：水合物、醇盐等等。

本发明化合物的N-氧化物形式是指包含式(I)的化合物，其中一个或数个氮原子氧化成所谓的N-氧化物。例如，Het¹、Het²、Het³、Het⁴以及Het⁵定义中的任何杂环系中的一个或多个氮原子可被N-氧化。

某些式(I)化合物也可以其互变异构物的形式存在。该形式虽然未明确指出但也包括在本发明的范围之中。例如羟基取代的三嗪部分也可以对应的三嗪酮部分存在；羟基取代的嘧啶部分也可以对应的嘧啶酮部分存在。

本文中的术语“立体化学异构式”指式(I)可能存在的所有立体异构形式。除非另行提及或指出，化合物化学的命名表示所有可能立体化学异构物的混合物，该混合物中内含基本分子结构的所有非对映体以及对映体。立体中心可有R-或S-构型，本文依据ChemicalAbstracts命名。式(I)化合物立体化学异构式包括在本发明的范围内。

本发明式(I)化合物以及某些中间体含有一个或多个不对称碳原子。式(I)化合物的纯以及混合的立体化学异构式也包括在本发明的范围内。术语“式(I)的化合物”亦包括其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐、以及其立体化学异构式。

重要组的化合物是那些其中6-氮尿嘧啶部分连接至苯环相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对或间位的式(I)化合物；优选在对位上。另一组重要的式(I)化合物为含有其中一个或多个下列限制的式(I)化合物：

· p为0、1或2；

· X为S、NR⁵或直接键；更优选为直接键；

· 各个R¹独立为卤基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷

氧基或芳基、优选为氯或三氟甲基、更优选氯；

· R²带有式(I)化合物的至少一个-C(＝O)-Z-R¹⁴部分。

· R²是Het¹或被一个或二个取代基取代的C_1-6烷基，其取

代基选自羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、C(＝O)-Z-R¹⁴

、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫酰氧基、

任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、

Het¹、Het¹氧基以及Het¹硫基；且当X是O、S或NR⁵时，则R²

亦可为氨基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、任

选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het¹羰基或Het¹硫羰基；更优选R²为Het¹；

· R³为氢、甲基、乙基、丙基或环己基，更优选甲基；

· R⁴为氢或甲基，更优选甲基；

· R³与R⁴形成1，4-丁烷二基；

· R⁶为C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基或Het⁶磺酰基、更优选Het⁶磺酰基；

· R⁷以及R⁸各自独立为氢、C_1-4烷基、Het³或R⁶；

· R⁹以及R¹⁰各自独立为氢、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、氨基羰基、Het³羰基、Het³或R⁶；

· R¹¹为氰基、硝基、卤基、C_1-4烷氧基、甲酰基、NR⁷R⁸、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基、芳基羰基、Het³或C(＝O)Het³；更优选R¹¹为苯基、-C(＝O)-O-R¹⁴、-C(＝O)-S-R¹⁴或-C(＝O)-NH-R¹⁴。

· 各个R¹¹独立选自羟基、氢硫基、氰基、硝基、卤基、三卤代甲基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷硫基、甲酰基、三卤代C_1-4烷基硫酰氧基、R⁶、NR⁷R⁸、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷硫基、邻苯二甲酰亚氨-2-基、Het³、C(＝O)Het³、任选被一个或多个独立选自羟基、氢硫基、卤基以及苯基的取代基取代的C(＝O)C_1-4烷基；

· R¹⁴为二氢呋喃基、C_5-20烷基、C_3-20烯基、多卤代C_1-6烷基、Het⁵、式(a)基团或被一个或多个选自苯基、C_1-4烷基氨基、氰基、Het¹、Het⁵、羟基以及C_3-7环烷基的取代基取代的C_1-20烷基，更优选式(a)基团以R^j为C_1-6烷基且s为2，或为羟基取代的C_1-20烷基或Het⁵；

· R¹⁷以及R¹⁸各自独立为氢或苯基；

· 芳基为任选被一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基各自独立选自硝基、氰基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、甲酰基、多卤代C_1-4烷基、NR¹R¹⁰、C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)-O-R¹⁴、-O-R⁶、苯基、C(＝O)Het³以及被一个或多个各自独立选自卤基、羟基、C_1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³以及NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基；

· Het¹为单环杂环系，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基的取代基取代；更优选Het¹为咪唑基、噁二唑基、噻唑基或吡啶基，尤其是噻唑基，其各自独立任选被一个、(或可能)二个或三个独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基的取代基取代，更优选二种取代基各自独立选自R¹¹以及被R¹¹取代的C_1-4烷基；

· Het²是芳族杂环系；尤其是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中该芳族杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个各自独立选自R¹¹及C_1-4烷基的取代基取代；

· Het³是哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，其各自独立地任选被一个、(或可能)二个、三个或四个取代基取代，取代基各自独立选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、哌啶基以及被一个或二个独立选自羟基、C_1-4烷氧基以及苯基的取代基取代的C_1-4烷基；

· Het⁴是噻吩基；

· Het⁵是哌啶基或任选被C_1-4烷基、磺酰氨基或R⁶取代的哌嗪基，更优选为R⁶；

· Het⁶是吡咯烷基。

特定的化合物是其中p为2且两个R¹取代基均为氯的；其二个氯取代基位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的邻位上的式(I)化合物。

其它特定的化合物是其中6-氮尿嘧啶部分位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位上，且p为2，以致于两个R¹取代基是位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子邻位上的氯的式(I)化合物。

其它特定的化合物是如下式(I)化合物，其中X为直接键且R²为单环杂环，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基、尤其是在咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基；更优选R²任选被噻唑基、吡啶基或噁二唑基取代。

优选化合物是其中R³以及R⁴均为甲基且-X-R²为Het¹的式(I)化合物，其中Het¹任选被噻唑基、吡啶基或噁二唑基取代。

更优选化合物是如下式(I)化合物，其中R³以及R⁴均为甲基，-X-R²任选被2-噻唑基或3-噁二唑基取代，6-氮尿嘧啶部分位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位上且p为2，以致于此两个R¹取代基均为位在相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子邻位的氯。尤其优选的化合物是其中-X-R²为双取代，取代基为苯基及(i)R¹¹，其中R¹¹为式-C(＝O)-Z-R¹⁴，其中Z为O且R¹⁴为羟基或Het⁵取代的C_1-20烷基，其中Het⁵为被Het⁶磺酰基取代的哌嗪基，其中Het⁶为吡咯烷基，或R¹⁴为式(a)基团，其中R^j为C_1-6烷基且s为2，或(ii)R¹¹取代的C_1-4烷基，其中R¹¹为式-C(＝O)-Z-R¹⁴，其中Z为O且R¹⁴为式(a)基团，其中R^j为C_1-6烷基且s为2。

尤其优选的化合物为以下的式(A)、(B)、(C)以及(D)：

式(I)化合物的实施例并包括式(I′)的化合物，其中式(I′)化合物的p、X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、n、m、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R_g、R_h、R¹⁵、R¹⁶、Z、芳基、Het¹、Het²、Het³、Het⁴的定义如下：

本发明涉及下式的化合物

N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及其立体化学异构式，其中：

p为整数0、1、2、3或4；

X为O、S、NR⁵或直接键或-X-R²可一起表示氰基；

Y为O、S、NR⁵、或S(O)₂；

各个R¹独立为C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-6烷基、卤素、多卤代C_1-6烷基、羟基、氢硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基-氧基、芳基、氰基、硝基、Het³、R⁶、NR⁷R⁸或C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基、Het³、R⁶或NR⁷R⁸；

R²表示Het¹、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、C_1-6烷基或被一个或二个选自C(＝O)-Z-R¹⁴、羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基的取代基取代的C_1-6烷基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫酰氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het¹、Het¹氧基以及Het¹硫基；且若X为O、S或NR⁵，则R²亦可为氨基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het¹羰基或Het¹硫羰基；

R³为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

或R³与R⁴形成C_2-6烷二基；

R⁵为氢或C_1-4烷基；

各个R⁶独立为C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、单-或二(苄基)氨基磺酰基、多卤代C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、苯基C_1-4烷基磺酰基、哌嗪基磺酰基、氨基哌啶基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、N-C_1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基或单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基磺酰基；

各个R⁷和各R⁸独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、Het³羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、以及R⁶；

R⁹以及R¹⁰各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯羰基、Het³羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³以及R⁶；

各个R¹¹独立选自羟基、氢硫基、氰基、硝基、卤基、三卤代甲基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷氧基、甲酰基、三卤代C_1-4烷基硫酰氧基、R⁶、NR⁷R⁸、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基、芳氧基、芳基羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷氧基、邻苯二甲酰亚胺-2-基、Het³、Het⁴以及C(＝O)Het³；

R¹²以及R¹³各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴以及R⁶；

各个R¹⁴独立为被一个或多个取代基取代的C_1-4烷基，其取代基选自苯基、二-C_1-4烷基氨基、氰基、Het¹及C_3-7环烷基、氢、C_1-20酰基(其含有直链的或分支的、饱和或不饱和1至20个碳原子的烃链)、C_1-20烷基、C_3-7环烷基、多卤代C_1-20烷基或下式基团

其中n为0至5；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e以及R^f各自独立为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；或

R^e与R^f可形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

或下式的基团

其中m为1至4

R_g以及R_h各自独立为C_1-4烷基；

各个Z独立为O、S、NH、-CH₂-O-或-CH₂-S-，其中-CH₂与羰基连接；

-Z-R¹⁴一起形成下式基团

R¹⁵以及R¹⁶各自独立选自二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、吡啶基C_1-4烷基、Het³或R⁶；

氨基羰基亚甲基或单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基；

芳基为任选被一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基各自独立选自硝基、叠氮基、氰基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、甲酰基、多卤代C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶、-O-R⁶、苯基、Het³、C(＝O)Het³以及被一个或多个各自独立选自卤基、羟基、C_1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³或NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹为杂环系，其选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫喹啉基、二噁烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹和任选被一个或二个各自独立选自Het²以及R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基；

Het²为杂环系，其选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二噁烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自R¹¹和任选被一个或二个各自独立选自R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基；

Het³为单环杂环，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基以及四氢吡喃基；其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个、三个或四个取代基取代，取代基各自独立选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、哌啶基、NR¹²R¹³、C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶以及被一个或二个独立选自羟基、C_1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶以及NR¹²R¹³的取代基取代的C_1-4烷基；

Het⁴为单环杂环，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基，

然而其限制条件为

· R²不是C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、氨基羰基；以及

烷基羰基、羟基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基羰基C(＝O)-O-R¹⁴、

C_1-4烷二基C(＝O)-O-R¹⁴以及-Y-C_1-4烷二基C(＝O)-O-R¹⁴；以及

· R¹²以及R¹³不是C_1-4烷基羰基氧基-C_1-4烷基羰基、羟基

C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基羰基；以及

· R¹¹不是C(＝O)-O-R¹⁴、Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-OR¹⁴、

C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-4烷基或C(＝O)NHC_3-7环烷基；以及

· 在Z为0时，R¹⁴不是氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、氨基羰

基亚甲基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基；以及

· R¹⁵以及R¹⁶不是氨基羰基、C_1-4烷基羰基氧基-C_1-4烷基羰基、羟基C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基羰基；以及

· 芳基不是C(＝O)-O-R¹⁴、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-4烷基、

C(＝O)NHC_3-7环烷基和/或C(＝O)-O-R¹⁴取代的C_1-4烷基或Y-C_1-4

烷二基-C(＝O)-O-R¹⁴取代的苯基；以及

· Het³不是C(＝O)-O-R¹⁴和/或C(＝O)-O-R¹⁴取代基的C_1-4烷

基和/或Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-O-R¹⁴取代的单环杂环；以及

· 该式(I)化合物含有至少一个-C(＝O)-Z-R¹⁴。

重要的化合物是式(I′)化合物，其中6-氮尿嘧啶部分连接在苯环上相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对或间位上；优选为对位。

本发明的另一个化合物包括式(I′)化合物，其中包括以下一个或多个限制：

· p为0、1或2；

· X为S、NR⁵、或直接键；尤其是NH或直接键；

· 各个R¹独立为卤基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷

氧基或芳基、优选为氯或三氟甲基、更优选为氯；

· R²为Het¹或被一个或二个取代基取代的C_1-6烷基，取代

基选自羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、任选被

C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C(＝O)-Z-R¹⁴C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫酰氧基、

Het¹、Het¹氧基以及Het¹硫基；若X为O、S或NR⁵时，则R²也

可表示氨基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、任

选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、

Het¹羰基或Het¹硫羰基；尤其是R²为Het¹或当X为NH时，R²

也可以是氨基硫羰基或Het¹羰基；

· R³为氢、甲基、乙基、丙基或环己基；优选甲基；

· R⁴为氢或甲基，优选甲基；

· R³与R⁴形成1，4-丁烷二基；

· R⁶为C_1-6烷基磺酰基或氨基磺酰基；

· R⁷以及R⁸各自独立为：氢、C_1-4烷基、Het³或R⁶；

· R⁹以及R¹⁰各自独立为氢、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基

羰基、氨基羰基、Het³羰基、Het³或R⁶；

· R¹¹为氰基、硝基、卤基、C_1-4烷氧基、甲酰基、NR⁷R⁸、

C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基、芳基羰基、Het³、Het⁴以及

C(＝O)Het³；

· R¹⁴为二氢呋喃基、C_5-20烷基、被一个或多个选自苯基、C_1-4烷基氨基、氰基、Het¹以及C_3-7环烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

· 芳基为任选被一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基各自独立选自硝基、氰基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、甲酰基、多卤代C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)-O-R¹⁴、-O-R⁶、苯基、C(＝O)Het³以及被一个或多个各自独立选自卤基、羟基、C_1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³或NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基；

· Het¹为单环杂环，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基、其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基；优选Het¹为咪唑基、噁二唑基、噻唑基或吡啶基，各自独立以及任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基；

· Het²是芳族杂环；尤其是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中该芳族杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个各自独立选自R¹¹及C_1-4烷基的取代基取代；

· Het³是哌啶基、哌嗪基、吗啉基以及四氢吡喃基，其各自独立任选被一个、(或可能)二个、三个或四个取代基取代，取代基各自独立选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、哌啶基以及被一个或二个独立选自羟基、C_1-4烷氧基以及苯基的取代基取代的C_1-4烷基；

· Het⁴是噻吩基。

特定的化合物是式(I′)化合物，其中，p为2，两个R¹取代基均为氯；更优选两个氯取代基位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的邻位上。

特定的化合物是式(I′)化合物，其中，6-氮尿嘧啶部分位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位，且p为2，两个R¹取代基均为氯，其位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的邻位上。

其它特定的化合物是式(I′)化合物，其中，X为直接键且R²为单环杂环，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、哒嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中该单环杂环各自独立任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基；R²尤其是任选被取代噻唑基、吡啶基或噁二唑基。

优选的化合物是式(I′)化合物，其中R³以及R⁴均为甲基，-X-R²为Het¹其中Het¹合适地为任选被取代的噻唑基、吡啶基或噁二唑基。

更优选的(I′)化合物，其中，R³以及R⁴均为甲基，-X-R²为任选被取代的2-噻唑基或3-噁二唑基，6-氮尿嘧啶部分位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位上，以及p为2，而两个R¹取代基均为氯，其位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的邻位置。

式(I)化合物的实施例还包括式(I″)化合物，式(I″)化合物中p、X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m，n，q，r，s，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R_g、R_h、R_k、R_i、R_j、R_m、R_n、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、Z、芳基、Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵的定义如下：

本发明涉及下式的化合物

N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及其立体化学异构物，其中：

p为整数，为0、1、2、3或4；

X为O、S、NR⁵或直接键或-X-R²一起表示氰基；

Y为O、S、NR⁵、或S(O)₂；

各个R¹独立为：C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-6烷基、卤素、多卤代C_1-6烷基、羟基、氢硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het³、R⁶、NR⁵R⁶或被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基、Het³、R⁶或NR⁷R⁸；

R²为Het¹、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、C_1-6烷基或被一个或二个选自C(＝O)-Z-R¹⁴、羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基的取代基取代的C_1-6烷基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫酰氧基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het¹、Het¹氧基以及Het¹硫基；且若X为O、S或NR⁵，则R²还可以是氨基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het¹羰基或Het¹硫羰基；

R³为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；或

R³与R⁴形成C_2-6烷二基；

R⁵为氢或C_1-4烷基；

各个R⁶独立为C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、哌啶基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、单-或二(苄基)氨基磺酰基、多卤代C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、苯基C_1-4烷基磺酰基、哌嗪基磺酰基、氨基哌啶基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、N-C_1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基或单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基磺酰基；

各个R⁷和各R⁸独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、Het³羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、Het⁴以及R⁶；或R⁷以及R⁸和与其相连的氮原子形成下式基团

R⁹以及R¹⁰各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯羰基、Het³羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、Het⁴以及R⁶；或R⁹以及R¹⁰和与其相连的氮原子形成下式基团

各个R¹¹独立选自羟基、氢硫基、氰基、硝基、卤基、三卤代甲基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷氧基、甲酰基、三卤代C_1-4烷基硫酰氧基、R⁶、NR¹R⁶、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基、芳氧基、芳基羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷氧基、邻苯二甲酰亚胺-2-基、Het³以及C(＝O)Het³；

R¹²以及R¹³各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴以及R⁶；或R¹²以及R¹³和与其相连的氮原子形成下式基团

各个R¹⁴独立为氢、C_1-20酰基(其为含有1至20个碳原子的直链或分支的饱和或不饱和烃链)、C_1-20烷基、任选被苯基取代的C_3-20烯基、C_3-20炔基、C_3-7环烷基、多卤代C_1-20烷基、Het⁵、苯基或被一个或多个取代基取代的C_1-20烷基，取代基选自羟基、NR¹⁷R¹⁸、苯基、单-或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基、Het⁵、C_1-4烷氧基羰基、苯基C_1-4烷氧基羰基以及C_3-7环烷基，或R¹⁴为下式基团

其中m为1至4，n为0至5，q为0至2，r为0至2以及s为0至4；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e以及R^f各自独立为氢、C_1-6烷基、苯基或C_3-7环烷基；或

R^e与R^f可一起形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R_g、R_h以及R_k各自独立为氢或C_1-4烷基；

R_i为C_1-4烷基；

R_j为-O-R_b-、C_1-6烷基、苯基或任选被C_1-4烷氧基取代的C_3-7环烷基；

其中R_m为氢或C_1-4烷氧基且R_n为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、苯基或苯基C_1-4烷基；

各个Z独立为O、S、NH、-CH₂-O-或-CH₂-S-，其中-CH₂-与羰基连接；或

-Z-R¹⁴一起形成下式基团

R¹⁵以及R¹⁶各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、氨基羰基亚甲基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、吡啶基C_1-4烷基、Het³或R⁶；或R¹⁵以及R¹⁶和与其相连的氮原子形成下式基团

R¹⁷以及R¹⁸各自独立选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基、-C(＝O)-Z-C_1-6烷基、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基以及R⁶；

芳基为任选被一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基各自独立选自硝基、叠氮基、氰基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、甲酰基、多卤代C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶、-O-R⁶、苯基、Het³、C(＝O)Het³以及被一个或多个各自独立选自卤基、羟基、C_1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³或NR⁹R¹⁰取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹为杂环，其选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、硙唑基、硙唑啉基、异硙唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、硙二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二硙烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并硙唑基、苯并二硙唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、硙唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被一个或二个各自独立选自Het²以及R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基；

Het²为杂环，其选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、硙唑基、硙唑啉基、异硙唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、硙二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二硙烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并硙唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、硙唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het⁴、R¹¹以及任选被一个或二个各自独立选自Het⁴以及R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基；

Het³为单环杂环，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基以及四氢吡喃基；其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个、三个或四个取代基取代，取代基各自独立选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、哌啶基、NR¹²R¹³、(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶以及被一个或二个独立选自羟基、C_1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶以及NR¹²R¹³的取代基取代的C_1-4烷基；

Het⁴为单环杂环，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基；

Het⁵为杂环，其选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、硫唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环各自独立地被(或可能)一个、二个、三个或四个取代基取代，取代基各自独立选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、哌啶基、NR¹⁷R¹⁸、C(＝O)-Z-C_1-6烷基、R⁶、磺酰氨基以及被一个或二个独立选自羟基、C_1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-C_1-6烷基、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基、R⁶以及NR¹¹R⁸的取代基取代的C_1-4烷基；

然而其限制条件为

· R²不是C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基或氨基羰基；以及

· R⁷、R⁸、R⁹以及R¹⁰不是氨基羰基、C_1-4烷基羰基氧基C_1-4

C_1-4烷二基C(＝O)-O-R¹⁹或-Y-C_1-4烷二基C(＝O)-O-R¹⁹；以及

· R¹²以及R¹³不是C_1-4烷基羰基氧基-C_1-4烷基羰基、羟基

C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基羰基羰基；以及

· R¹¹不是C(＝O)-O-R¹⁹、Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-OR¹⁹、

C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-4烷基或C(＝O)NHC_3-7环烷基；以及

· R¹⁵以及R¹⁶不是氨基羰基、C_1-4烷基羰基氧基-C_1-4烷基

羰基、羟基C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基羰基；以及

· 芳基不是被C(＝O)-O-R¹⁹、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-4烷基、

C(＝O)NHC_3-7环烷基和/或C(＝O)-O-R¹⁹取代的C_1-4烷基或Y-C_1-4

烷二基-C(＝O)-O-R¹⁴取代的苯基；以及

· Het³不是被C(＝O)-O-R¹⁹和/或被C(＝O)-O-R¹⁹取代的C_1-4

烷基和/或Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-O-R¹⁹取代的单环杂环；以及

· 在上述各限制条件之下，R¹⁹的定义为：氢、C_1-4烷基、C_3-7

环烷基、氨基羰基亚甲基或单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基；

以及

· 该式(I)化合物含有至少一个-C(＝O)-Z-R¹⁴部分。

重要的化合物是式(I″)化合物，其中，6-氮尿嘧啶部分连接在苯环上相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对或间位上；优选为对位。另一组重要的化合物包括式(I″)化合物其中存在一个或多个以下限制：

· p为0、1或2；

· X为S、NR⁵或直接键；更优选为直接键；

· 各个R¹独立为卤基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷

氧基或芳基、优选为氯或三氟甲基，更优选氯；

· (I″)化合物的R²至少带有一个-C(＝O)-Z-R¹⁴部分，

· R²为Het¹或被一个或二个取代基取代的C_1-6烷基，取代

基选自羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、C(＝O)-Z-R¹⁴

Het¹、Het¹氧基以及Het¹硫基；以及若X为O、S或NR⁵，则R²

亦可表示氨基硫羰基、任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、

任选被C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰

基、Het¹羰基或Het¹硫羰基；更优选R²为Het¹；

· R³为氢、甲基、乙基、丙基或环己基、更优选甲基；

· R⁴为氢或甲基，更优选甲基；

· R³与R⁴形成1，4-丁烷二基；

· R⁶为C_1-6烷基磺酰基或氨基磺酰基；

· R⁷以及R⁸各自独立为氢、C_1-4烷基、Het³或R⁶；

· R¹⁴为二氢呋喃基、C_5-20烷基、C_3-20烯基、多卤代C_1-6烷基、Het⁵或被一个或多个选自苯基、C_1-4烷基氨基、氰基、Het¹、羟基以及C_3-7环烷基的取代基取代的C_1-20烷基；

· R¹⁷以及R¹⁸各自独立为氢或苯基；

· 芳基为任选被一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基各自独立选自硝基、氰基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、甲酰基、多卤代C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)-O-R¹⁴、-O-R⁶、苯基、C(＝O)Het³以及被一个或多个各自独立选自卤基、羟基、C_1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³以及NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基；

· Het¹为单环杂环，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4基；更优选Het¹为咪唑基、噁二唑基、噻唑基或吡啶基，各自独立地以及任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基；

· Het²是芳族杂环；更尤其是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中该芳族杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自R¹¹以及C_1-4烷基；

· Het³为哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，各自独立地任选被一个、(或可能)二个、三个或四个取代基取代，取代基各自独立选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、哌啶基以及被一个或二个独立选自羟基、C_1-4烷氧基以及苯基的取代基取代的C_1-4烷基；

· Het⁴为噻吩基；

· Het⁵为哌啶基或哌嗪基，任选被C_1-4烷基或磺酰氨基取代。

特定的化合物是式(I″)化合物，其中，p为2，两个R¹取代基均为氯；更优选为二个氯取代基，位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的邻位置。

特定的化合物是式(I″)化合物，其中，6-氮尿嘧啶部分位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位上，以及p为2，因而R¹取代基均为氯，并位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基碳原子的邻位置。

其它特定的化合物是式(I″)化合物，其中，X为直接键且R²为单环杂环，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基、其中该单环杂环各自独立地任选被一个、(或可能)二个或三个取代基取代，取代基各自独立选自Het²、R¹¹以及任选被Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基；R²尤其是任选被取代的噻唑基、吡啶基或噁二唑基。

优选的化合物是式(I″)化合物，其中R³以及R⁴均为甲基，以及-X-R²为Het¹，其中Het¹为适当地任选被取代的噻唑基、吡啶基或噁二唑基。

更优选化合物是式(I″)化合物，其中R³以及R⁴均为甲基，-X-R²为任选被取代的2-噻唑基或3-噁二唑基，6-氮尿嘧啶部分位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位上，以及p为2，从而R¹取代基均为氯，并位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的邻位置。

为了简化的表示式(I)化合物的结构，以下基团

将用记号D表示。

式(I)的化合物一般而言可用包含式(II)中间体，其中W¹为适当的离去基团，例如：卤素原子与适当的式(III)试剂反应步骤的一系列反应制备。

该反应可在反应惰性溶剂中进行，例如：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、四氢呋喃、乙醇或其混合物。此外，如果以式(III)试剂作为溶剂时，则不需要使用其它种反应惰性溶剂。反应任选地在碱存在下进行，例如：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氢钠、乙醇钠等等。合适的反应温度范围在-70℃至回流温度之间。在本制备方法以及下列制备方法中，反应产物可自反应介质中分离，以及，如果需要，进一步依据本领域通常已知的方法纯化，例如：萃取、结晶、蒸馏、研制以及色谱分离法。

某些本发明化合物及中间体可依据或类似于EP-A-0,170,316、EP-A-0,232,932以及WO 99/02505中描述的方法制备。

此外，例如式(I)化合物一般可通过环化式(IV)中间体，其中L为适当的离去基团，例如：C_1-6烷氧基或卤基，以及E为适当的吸电子基，例如：酯、酰胺、氰化物、C_1-6烷基硫酰氧基及其类似基团；并消去得到的式(V)的三嗪二酮的基团E制备。环化反应可在酸性的介质中(如：乙酸)及在碱(例如：乙酸钾)存在下回流中间体(IV)进行。

根据其特性，E可使用各种本领域已知的消去方法消去。例如，当E是酰胺或氰基部分时，它可将通过例如带有E基团的中间体在盐酸以及乙酸中回流水解成羧基部分。如此得到的中间体可再与氢硫基乙酸或其官能基衍生物反应以得到式(I)化合物。该反应可在升高至回流温度的高温下方便进行。

式(IV)中间体的适当制备方法包含将式(VI)中间体与硝酸钠或其官能基衍生物在酸性介质中，例如：含盐酸的乙酸反应，且优选在碱存在下，例如：乙酸钠，于相同的反应混合物中，进一步将得到的中间体与式(VII)试剂反应，其中L以及E是如上定义的。

本发明感兴趣的亚组是其中的-X-R²是任选被取代的2-噻唑基部分的式(I)化合物，该化合物用式(I-a)表示。任选被取代的2-噻唑基部分可在制备方法的不同阶段引入式(I-a)化合物。

例如，上述的方案1描述制备式(I-a)化合物的三种可能方法。

方案1

第一路径包含在适当的溶剂中，例如：吡啶以及在碱例如：三乙胺存在下，使用H₂S气体将式(VIII)中间体的氰基部分反应得到相应的硫酰胺，因此得到中间体式(IX-a)。然后在适当的溶剂中，例如：乙醇，将此硫酰胺与式(XII)中间体，其中W为适当的离去基团，例如：卤基(例如溴)进行环化。然后生成的式(IX-b)2-噻唑基衍生物的氨基部分可进一步如上所述反应形成6-氮尿嘧啶环，因此得到式(I-a)化合物。

形成式(I-a)化合物的第二路径包含首先在式(VIII)中间体的氨基部分使用本领域已知的保护技术引入适当的保护基P，例如：烷基羰基，进行保护。在P的实例为烷基羰基时，式(VII)中间体可在适当的溶剂中，例如：甲苯，与式烷基-C(＝O)-O-C(＝O)-烷基的相应酐反应。如此得到的式(X-a)中间体可进一步依据以上第一路径所述的方法反应。最终步骤，在形成6-氮尿嘧啶环之前可使用已知的去保护技术将氨基部分去保护。在P的实例为烷基羰基时，式(X-c)中间体可在适当的溶剂中，例如：乙醇，在酸，例如：盐酸存在下反应去保护。

第三路径首先包含形成上述的6-氮尿嘧啶环，但自式(VIII)中间体开始，以及随后将形成的式(XI-a)中间体与H₂S反应，然后进一步再将式(XI-b)硫酰胺与式(XII)中间体反应(如第一路径中所述)，最后形成式(I-a)化合物。

本发明中另一个重要的亚组为式(I)的化合物，其中-X-R²是任选被取代的1，2，4-噁二唑-3-基部分，该化合物用式(I-b-1)表示。任选被取代的1，2，4-噁二唑-3-基部分可在相同反应步骤阶段(如2-噻唑基衍生物的流程1中所述)中引入。

例如，类似于方案1展示的三种路径之一，式(I-b-1)的化合物可如方案2中所述式(VIII)中间体的反应制备。

方案2

在所述方案2中，在适当的溶剂，例如：甲醇，以及在碱，例如：甲醇钠存在下，式(VIII)中间体的氰基与羟胺或其官能基衍生物进行反应。如此形成的式(XIII-a)中间体然后在适当的溶剂中，例如：二氯甲烷，以及在碱，例如：N，N-(1-甲基乙基)乙烷胺，与式(XIV)中间体反应，其中W为适当的离去基团，例如：卤基(例如氯)。生成的式(XIII-b)中间体然后环化成式(XIII-c)3-硙二唑基衍生物。然后式(XIII-c)中间体的部分可如上所述转换成6-氮尿嘧啶环。

本发明另一个重要亚组是式(I)化合物，其中-X-R²是任选被取代的1，3，4-硙二唑-2-基部分，该化合物由式(I-b-2)表示。

例如，式(I-b-2)化合物可用方案3中所述的方法制备。

方案3

式(XV)中间体的腈部分可使用本领域已知的方法转形成羧酸部分。例如，腈衍生物可在硫酸以及乙酸的水混合物中回流。式(XVI-a)羧酸衍生物可进一步与氯化剂，例如：亚硫酰氯反应形成式(XVI-b)酰基氯衍生物。随后，酰基氯可在适当的溶剂，例如：二氯甲烷，以及在碱，例如：N，N-(1-甲基乙基)乙烷胺存在下，与式(XVII)嗪衍生物反应。如此形成式(XVI-c)中间体可在磷酰氯存在下环化成式(XVI-d)1，2，4-噁二唑-2-基衍生物。在如上所述形成6-氮尿嘧啶环之前的最终步骤中，式(XVI-e)中间体的硝基可使用已知的还原技术，例如：用氢在甲醇以及在催化剂存在下(如雷内镍)还原硝基形成氨基。

本发明另一重要的亚组是式(I)的化合物，其中-X-R²为-NH-R²，该化合物用式(I-c-1)表示。方案4描述得到式(I-c-1)化合物的适当的路径。

方案4

在方案4中，将式(XI-a)中间体的氰基部分用已知的技术水解成相应的酰胺，例如：在乙酸以及硫酸存在下水解。如此形成的式(XVIII-a)中间体的酰胺可使用(二乙酰氧基碘)苯或官能基衍生物，在适当的溶剂，例如：水以及乙腈的混合物，转变成胺。式(XVIII-b)的胺衍生物然后可与苯并***基-1-基氧基三(二甲氨基)六氟鏻-磷酸盐(如Tetrahedron Letters No.14(1975)p.1219-1222所述)在适当的溶剂，例如：四氢呋喃中进行反应化合物，或其官能基衍生物，例如：异硫氰酸。

式(VIII)中间体可如描述于方案5的方法进行制备。

方案5

式(XIX)中间体以及式(XX)中间体可在适当的溶剂，例如：二甲基亚砜，在碱，例如：氢氧化钠存在下反应以形成式(XV-a)中间体。式(XV-a)中间体的硝基部分可立刻使用已知的还原技术，例如：用氢在甲醇以及催化剂如雷内镍存在下，还原硝基成氨基，或在还原硝基部分之前可先与式R^4′-W中间体，其中R^4′与R⁴相同(但不为氢)以及W为适当的离去基团，例如：卤基、例如碘，在适当的溶剂中，例如：N，N-二甲基甲酰胺，以及在适当的碱，例如：氢化钠存在下反应。

式(I)的化合物亦可用下列已知官能基团转化技术，例如WO 99/0250中提及的和下文实验部分举例的方法相互转换。尤其，R²带有至少一种-C(＝O)-Z-R¹⁴部分的式(I)化合物，其中Z为O或S以及R¹⁴不为氢，可适当地将含相应部分-C(＝O)-Z-H的式(XXI)化合物与适当的式(XXII)试剂，其中W²为适当的离去基团，反应制备，其反应如下：

例如该制备方法的第一方法包含将式(XXI)化合物，其含有相应部分-C(＝O)-Z-H，与卤化物，优选为溴化物(其结构式为Br-R¹⁴)在反应惰性的溶剂(如以上定义)以及在碳酸氢钠存在下反应。该反应在低于所用溶剂沸点的温度下述行，例如当二甲基甲酰胺作为溶剂时反应时间约2-18小时。该制备方法的第二方法包含将式(XXI)化合物，其含有相应部分-C(＝O)-Z-H，与醇，其结构式为R¹⁴-OH，在反应惰性的溶剂(如以上定义)以及在1，1′-羰基二-1H-咪唑存在下，任选与1，8-二氮杂-7-双环(5.4.0)十一烯混合反应。当以二氯甲烷作为溶剂时，反应可在室温下进行数个小时。

本发明还涉及以下结构式的新化合物：

其中R²⁰以及R²¹各自独立选自氢或C_1-20烷基或R²⁰以及R²¹和与其相连的碳原子形成环烷基基团。当Het⁵表示被磺酰氨基取代的哌嗪时，此类新化合物可用于制备式(I)化合物。该式(XXIII)中间体化合物可通过N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺与环氧烷类在反应-惰性溶剂如甲醇和/或二氯甲烷中反应制备。此目的中适当的环氧烷类包括，例如：环氧乙烷、环氧丙烷、环氧1，2-丁烷、环氧己烷等等。本发明还涉及以下结构式的新化合物：

其是用以制备某些式(I)化合物的有用中间体。

式(I)化合物也可转换成相应的N-氧化物形式，例如用已知技术的方法将三价氮转换成其N-氧化物形式。一般而言该N-氧化反应可将式(I)起始材料与3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂氮丙啶或与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包含，例如：过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如：过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧基酸，例如：苯碳化过氧酸或被卤基取代的苯碳化过氧酸、例如3-氯苯碳化过氧酸、过氧羧酸，例如过氧乙酸、烷基过氧化氢，例如：叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为，例如：水、低级烷醇，例如：乙醇等等、烃，例如：甲苯、酮，例如：2-丁酮、卤化的烃，例如：二氯甲烷、以及该溶剂的混合物。

式(I)化合物纯立体化学异构式可经现有技术已知的方法得到。非对映异构物可用物理方法分离，如：选择的结晶以及色谱分离的技术，例如：逆流分配、液相色谱法等等。

某些式(I)化合物以及某些本发明中间体可含有不对称的碳原子。该化合物以及该中间体纯立体化学异构式可经现有技术已知的方法得到。例如，非对映异构物可用物理方法分离，如：选择的结晶或色谱分离的技术，例如逆流分布、液相色谱法等等方法。对映异构物可由外消旋混合物得到，首先将该外消旋混合物用适当的拆分试剂，例如：手性酸转换成非对映异构物的盐或化合物的混合物；然后以物理的方法分离该非对映异构物的盐或化合物的混合物，例如：选择的结晶或色谱分离的技术，例如液相色谱法等等方法；以及最后将该分离的非对映异构物的盐或化合物转换成对应的对映异构物。纯立体化学异构式亦可由适当中间体以及起始材料的纯立体化学异构式得到，其限制条件为立体定向地发生所需反应。

另一分离式(I)化合物以及中间体对映异构形式的方法包含液相色谱法，尤其是在液相色谱法时使用手性静止相。

上述反应方法使用的某些中间体以及起始材料为已知的化合物以及可为市售的化合物或可依据已知的方法制备。

IL-5，亦为已知的嗜酸细胞分化因子(EDF)或嗜酸细胞菌落刺激因子(Eo-CSF)，为嗜酸细胞主要的存活以及分化因子，因此为嗜酸细胞渗入组织的关键作用物。这些证据显示嗜酸细胞汇集是支气管性哮喘以及过敏性疾病重要的病理症征，如：唇炎、过敏的肠道疾病、湿疹、荨麻疹、脉管炎、外阴炎、冬足症(winterfeet)、局部皮肤炎、花粉热、过敏性鼻炎以及过敏性结膜炎；以及其它炎性疾病，如：嗜酸细胞的综合症、过敏性的脉管炎、嗜酸细胞的筋膜炎、嗜酸细胞的肺炎、间质性肺气肿、原发的嗜酸粒细胞过多、嗜酸细胞的肌痛、局限性回肠炎、溃疡性的结肠炎以及类似疾病。

本发明化合物亦可抑制其它化学激素的产生，如：单核细胞化学吸引的蛋白质-1以及-3(MCP-1以及MCP-3)。MCP-1已知可吸引T-细胞，其中主要产生IL-5，以及单核细胞，已知其与嗜酸细胞协同作用(Carret等，1994，Immunology，91，3652-3656)。MCP-3也在过敏性的炎症中起主要作用，已知其可活动以及活化嗜碱细胞以及嗜酸细胞(Baggiolini等，1994，Immunology Today，15(3)，127-133)。

本发明化合物在产生其它化学激素，如：IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、γ-干扰素(IFN-·)以及颗粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子(GM-CSF)上没有或少有效应，显示IL-5抑制剂不是广谱的免疫抑制剂。

本发明化合物选择的化学激素抑制效应可用人类血液体外化学激素测定加以说明。体内观察，例如抑制小鼠耳朵内嗜酸粒细胞过多、抑制蛔虫病小鼠模型的血液嗜酸粒细胞过多；降低小鼠血清中IL-5蛋白质产生以及抗-CD3抗体引发的脾脏IL-5 mRNA表达，以及抑制豚鼠过敏原-或Sephadex-引发的嗜酸细胞在肺部的汇集均显示本发明化合物在治疗嗜酸细胞依存的炎性疾病上非常有用。

本发明的IL-5抑制剂可用吸入方式给药。

式(XI-a)中间体为重要的中间体。它不仅为制备式(I)化合物时有用的特定的中间体，它亦具有有价值的药理活性。

基于上述药理的性质，式(I)化合物可作为药物使用。尤其是，本发明化合物可用于生产治疗上述嗜酸细胞依存的炎性疾病，更尤其是支气管性哮喘、遗传性过敏症的皮肤炎、过敏性鼻炎以及过敏性结膜炎的药剂。

基于式(I)化合物的用途，可提供治疗温血动物(其中包括人类)患有嗜酸细胞依存的发炎性疾病，尤其是支气管性哮喘、遗传性过敏症的皮肤炎、过敏性鼻炎以及过敏性结膜炎的方法。该方法包含对温血动物(其中包括人类)全身或局部给药有效量的式(I)化合物、N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐或其立体异构的形式。

本发明亦提供治疗嗜酸细胞依存的炎性疾病的组合物，其中包含治疗有效量的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。

为了制备本发明药物组合物，碱形式或加成盐形式的，作为活性成分的治疗有效量的特定化合物与药学上可接受的载体在紧密混合物中混合，根据给药所需的制剂形式，载体可采用各种形式。此类适当的医药组合物为单一的剂量形式，优选***给药，如：非经肠的给药；或局部给药，如经吸入方式、鼻子喷淋等。施用该组合物可用气溶胶，例如带有推进剂如：氮、二氧化碳、二氯二氟代甲烷，或不用推进剂，如：泵喷淋、滴剂、洗剂、或半固体，如：浓稠的组合物，其可经纱布施用。尤其是便于使用的半固体组合物，如：软膏、乳膏、胶体、药膏等等。

尤其有利的是配制剂量单体形式的医药组合物以易于给药和剂量均匀。用于说明书以及权利要求的剂量单位形式意指物理上不连续的单位，适合用作单一剂量，各单位内含预计可产生所需治疗效应的预定量的活性成分以及所需的医药载体。该剂量单位形式的实例为片(其中包括刻痕或涂覆的片)、胶囊、药丸、粉末小包、糯米纸囊剂、注射溶液或悬浮液、茶匙液、汤匙液等等，以及分离的多重剂量。

为了增进医药组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，有利的是使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。亦可使用共溶剂如醇以改善医药组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性。制备水溶性组合物时由于化合物的加成盐水的溶解度增加而明显更为适当。

适当的环糊精为α-、β-或γ-环糊精或醚以及混合的醚，其中环糊精的无水的葡萄糖单位中的一个或多个羟基被C_1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基、例如：随机甲基化的β-CD；羟基C_1-6烷基、尤其是羟基乙基、羟基-丙基或羟基丁基；羧基C_1-6烷基、尤其是羧基甲基或羧基-乙基；C_1-6烷基羰基、尤其是乙酰基；C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基或羧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基，尤其是2-乙酰基氧基丙基取代。络合剂和/或溶解剂中尤值得注意的是β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD以及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD、以及尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。

术语混合的醚意指环糊精衍生物，其中至少有二种环糊精羟基与不同基团醚化，例如：羟基丙基和羟基乙基。

平均摩尔取代度(M.S.)是每摩尔无水葡萄糖烷氧基单位的摩尔平均数目。M.S.值可用各种分析的技术测定，优选用质谱分析法测量，M.S.范围介于0.125至10。

平均取代度(D.S.)意指取代的羟基/无水的葡萄糖单位的平均数目。D.S.值可用各种分析的技术测定，优选用质谱分析法测量，D.S.范围介于0.125至3。

由于其高程度的IL-5抑制剂选择性，如上定义的式(I)化合物也适用于标定或确认受体。此目的下本发明的化合物须要加以标记，尤其是分子上局部地或完全地、一个或多个原子被放射性同位素取代。重要的标记的化合物的实例为具有至少一种卤基的化合物，其为碘、溴或氟的放射性同位素；或具有至少一种¹¹C-原子或氚原子的化合物。

特定的组由其中R¹为放射性卤素原子的式(I)化合物组成。理论上任何内含卤素原子的式(I)化合物均可用适当的同位素取代卤素原子来进行放射性标记。适当的卤素放射性同位素为放射性碘化物，例如：¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I；放射性溴化物，例如：⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br以及⁸²Br，以及放射性氟化物，例如¹⁸F。引入放射性卤素原子可用适当的交换反应或通过使用任何一种上述制备式(I)卤基衍生物的方法进行。

另一个重要的放射性标记形式是用¹¹C-原子取代碳原子，或用氚原子取代氢原子。

因此，该放射性标记的式(I)化合物可用于标记生物材料的受***置的方法。该方法包含以下步骤：(a)将式(I)化合物进行放射性标记，(b)向生物材料给药此放射性标记的化合物，接着(c)检测放射性标记的化合物放射波。

术语生物的材料意指包含生物来源的每一种材料。此术语尤其意指组织样品、血浆或体液，且亦指动物，尤其是温血动物，或动物的部分，如器官。

放射性标记的式(I)化合物也适用来筛选能够占据或结合至特定的受***置的试验化合物的药剂。试验化合物从该特定的受***置取代式(I)化合物的程度将显示试验化合物作为该受体激素剂、拮抗剂或混合的激动剂/拮抗剂的能力。

当用于体内试验时，将适当的组合物中放射性标记的化合物向动物给药，使用影像技术，例如：Single Photon Emission ComputerizedTomography(SPECT)或Positron Emission Tomography(PET)等等，检测该放射性标记化合物的位置。此方法中，可检测全身特定的受***置分布以及上述的影像技术可显现内含该受***置的器官。此器官造影方法通过给药式(I)放射性标记的化合物，以及检测放射性活性化合物放射波的器官造影方法也构成本发明的一部分。

一般而言，考虑的治疗上有效的每日量将是0.01毫克/公斤至50毫克/公斤体重，尤其是0.05毫克/公斤至10毫克/公斤体重。治疗方法还可包括以每天二或四次摄入的制度给药活性成分。

实验的部分

以下实施例中“DMSO”为二甲基亚砜、“RT”为室温、“DMF”为N，N一二甲基甲酰胺、“EtOAc”为乙酸乙酯、“DIPE”为异丙醚以及“THF”为四氢呋喃。

A.制备中间体化合物

实施例A1

a)在RT下将含2-氯丙腈(0.2摩尔)以及1，3-二氯-5-硝基苯(0.2摩尔)在DMSO(50毫升)中的混合物逐滴加入NaOH(1摩尔)的DMSO(150毫升)溶液中，温度保持在30℃以下。在RT下搅拌混合物1小时，然后倾入冰中并用HCl酸化。滤除沉淀物，用H₂O清洗，溶于CH₂Cl₂。有机溶液用H₂O清洗、干燥、过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶管色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/环己烷70/30)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生19.5克(40％)的(±)-2，6-二氯-α-甲基-4-硝基苯乙腈(中间体1)。

b)在0℃、N₂流下，将NaH 80％(0.0918摩尔)逐份加入中间体(1)(0.0612摩尔)的DMF(100毫升)溶液中。混合物在0℃、N₂流下搅拌1小时。在0℃下，逐滴添加CH₃I(0.0918摩尔)。在50℃下搅拌混合物12小时，然后倾入冰中并用EtOAc萃取。分离有机层，用H₂O清洗、干燥、过滤并蒸干溶剂，产生17.1克的2，6-二氯-α，α-二甲基-4-硝基苯乙腈(中间体2)。

c)在RT下，于3巴(bar)压力下将含中间体(2)(0.066摩尔)的CH₃OH(200毫升)混合物用雷内镍(15克)作为催化剂氢化1小时。在摄入H₂之后，经硅藻土过滤催化剂，用CH₃OH清洗并蒸干滤液，产生17.1克的4-氨基-2，6-二氯-α，α-二甲基苯乙腈(中间体3)。

实施例A2

a)将含NaNO₂(0.36摩尔)的H₂O(50毫升)溶液加入中间体(3)(0.34摩尔)在乙酸(700毫升)和HCl(102毫升)中的溶液中，在10℃下搅拌。反应混合物在10℃下搅拌80分钟。添加粉末状的乙酸钠(1.02摩尔)以及二乙基(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二氨基甲酸酯(0.374摩尔)混合物，搅拌反应混合物40分钟。将反应混合物倾倒至碎冰中。滤除沉淀物，用水清洗，溶于CH₂Cl₂中，以及馏分。干燥有机层、过滤并蒸干溶剂，产生138.5克(84％)N，N′-[2-[[ 3，5-二氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]亚嗪基]-1，3-二氧代-1，3-丙烷二基]二氨基甲基二乙酯(中间体4)。

b)将含中间体(4)(0.28摩尔)与乙酸钾(0.28摩尔)的乙酸(1000毫升)溶液搅拌并回流3小时。含有[[2-[ 3，5-二氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-基]羰基]-氨基甲酸乙酯(中间体5)的反应混合物用于下一步骤。

c)中间体(5)(粗反应混合物)用HCl36％(0.84摩尔)处理。搅拌反应混合物，回流4小时，然后在RT下搅拌一个周末。将反应混合物倾倒至碎冰中以及用CH₂Cl₂萃取此混合物。将分离出的有机层干燥，过滤并蒸干溶剂，产生111.6克的2-[3，5-二氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧基酸(中间体6)。

d)将含中间体(6)(0.28摩尔)在氢硫基乙酸(250毫升)中的悬浮液在100℃下搅拌4小时，然后冷却至RT以及搅拌过夜。将反应混合物倾倒至碎冰中，此混合物用CH₂Cl₂萃取。干燥分离的有机层，过滤并蒸干溶剂。添加甲苯并在旋转式蒸发器中共沸。残余物用硅胶的短柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物在DIPE中搅拌，过滤，用DIPE清洗，然后干燥产生36.8克(41％)2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α，α-二甲基苯乙腈。滤液在DIPE中搅拌以及滤除生成的沉淀物，用DIPE清洗，以及干燥产生2.5克(3％)2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α，α-二甲基苯乙腈(中间体7)。

e)将含中间体(7)(0.107摩尔)及N，N-双(1-甲基乙基)乙胺(0.315摩尔)的吡啶(500毫升)溶液搅拌并加热至80℃。此溶液在80℃下吹入H₂S 24小时。停止吹入H₂S气体，反应混合物在RT下搅拌一个周末。蒸干溶剂。添加9∶1 CH₂Cl₂/CH₃OH混合物(500毫升)，然后在0℃下将生成的混合物倾倒至2N HCl(1000毫升)中并搅拌10分钟。滤除沉淀物以及干燥，产生23.2克(64％)2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-基)-α，α-二甲基苯乙烷硫酰胺(中间体8)。

实施例A3

于氮气之下，在60℃下将中间体(8)(0.0125摩尔)以及含

(0.0157摩尔)在乙醇(60毫升)以及DMF(30毫升；分子筛干燥)中的溶液搅拌6.5小时，然后在RT下过夜。干燥溶剂。残余物溶于水(100毫升)中以及用CH₂Cl₂萃取(100毫升)此混合物。将分离的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，然后与甲苯共同蒸发。残余物(13克)经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₂OH 100/0，然后99/1、最后98/2)。收集所需馏分，蒸干溶剂。加入甲苯以及在旋转式蒸发器中共沸。残余物(6.5克)自CH₃CN中结晶。滤除沉淀物，用CH₃CN以及DIPE清洗，然后在50℃、真空下干燥，产生3.17克(46.5％)2-[1-[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-1-甲基乙基]-4-苯基-5-噻唑乙酸乙酯(中间体9)，熔点为148℃。

实施例A4

将中间体(9)(0.00183摩尔)以及NaOH 1N(0.0055摩尔)在CH₃OH(25毫升)以及THF(25毫升)中的混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl(8毫升)酸化，生成的产物溶于EtOAc。有机层用浓盐水清洗，干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物自CH₃CN中结晶。滤除沉淀物，用DIPE清洗，以及干燥，产生0.8克(79％)2-[1-[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-酰基)苯基]-1-甲基乙基]-4-苯基-5-噻唑乙酸(中间体10)。

实施例A5

首先在10℃、于氮气流之下将溴(0.02摩尔)的CH₂Cl₂(20毫升)溶液逐滴加入含下式：

化合物(0.0227摩尔)的CH₂Cl₂(50毫升)混合物中。混合物在10℃下搅拌1小时。添加H₂O及固体K₂CO₃。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。使用相同量进行反应4次，合并残余物，产生14克(51％)1，1-二甲基乙基_-溴-

-氧代苯丙酸酯。将中间体(8)(0.0119摩尔)、1，1-二甲基乙基_-溴-

-氧代苯丙酸酯(0.0137摩尔)以及K₂CO₃(0.0357摩尔)的CH₃CN(55毫升)混合物在室温下搅拌3.5小时。加入冰以及EtOAc。混合物用3N HCl酸化。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。可使用产物无须进一步的纯化，产生8克的下式中间体11

实施例A6

将中间体(11)(0.0119摩尔)与叔丁醇(24克)搅拌以及回流2小时。待混合物回温至室温。蒸干溶剂。残余物溶于CH₂Cl₂。有机溶液用H₂O清洗、干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(7.8克)经硅胶色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集二种馏分以及其蒸干溶剂，分别地产生2.66克(馏分1)以及0.7克(馏分2)。馏分2经柱色谱法纯化(洗脱液：CH₃OH/NH₄OAc 0.5％80/20：管柱：HYPERSIL C18，3微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.45克的中间体12，其熔点为130℃，其结构式为

实施例A7

将中间体12(0.00465摩尔)在0℃下-10℃下逐份加入三氟乙酸(35毫升)。混合物在室温下搅拌3小时以及倾倒至H₂O中。滤除沉淀物，用H₂O清洗以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.4克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.2；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自CH₃CN中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生1.16克的中间体13，其熔点为232℃，其结构式为

实施例A8

在RT下于氮气流之下将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0159摩尔)逐份加入中间体(13)(0.00795摩尔)的DMF(60毫升)溶液中。混合物在RT下搅拌过夜。混合物吹入H₂S1小时。混合物在RT下搅拌1小时，倾倒至饱和的NaCl溶液中以及用CH₂Cl₂萃取两次。干燥合并有机层(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。生成的中间体14可直接使用无须进一步的纯化，其结构式为

实施例A9

将中间体(8)(0.0158摩尔)和

(0.0237摩尔)在乙醇(60毫升)以及DMF(40毫升)中的混合物在60℃下搅拌4小时。蒸干溶剂。添加EtOAc。有机溶液用H₂O清洗3次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(11.2克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集所需的馏分并蒸干溶剂，产生4.2克(47％)产物，其部分(1.5克)自石油醚以及DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生1.15克的中间体15，其熔点为126℃，其结构式为

实施例A10

将中间体(15)(0.0045摩尔)以及NaOH(0.0135摩尔)在甲醇(30毫升)以及THF(30毫升)中的混合物在室温下搅拌12小时，注入冰，用HCl酸化并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.2克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生1.5克(64％)产物，其部分(1克)自***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.5克的中间体16，其熔点为192℃，其结构式为

实施例A11

a)将NaOCH₂ 30％(0.592摩尔)加入盐酸胲(0.1085摩尔)的CH₃OH(200毫升)溶液中，在RT下搅拌混合物10分钟。逐份添加中间体(3)(0.0542摩尔)以及搅拌生成的反应混合物并回流过夜。蒸干溶剂。残余物用CH₂Cl₂及水分配。分离有机层，干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物在DIPE中搅拌，过滤，用DIPE清洗，以及干燥，产生3.7克(26％)4-氨基-2，6-二氯-N′-羟基-α，α-二甲基苯乙亚胺酰胺(中间体17)。

b)将中间体(17)(0.0323摩尔)以及N，N-二(甲基乙基)乙胺(0.0339摩尔)的CH₂Cl₂(190毫升)溶液在15℃下搅拌。逐滴添加2-甲基苯甲酰基氯(0.0323摩尔)的CH₂Cl₂(10毫升)溶液，生成的反应混合物搅拌1小时。加入水。分离有机层，干燥过滤并蒸干溶剂。添加甲苯并在旋转式蒸发器上共沸，产生13.0克的[1-氨基-2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-2-甲基亚丙基]氨基2-甲基苯甲酸酯(中间体18)。

c)将中间体(18)(0.0323摩尔)与对甲苯磺酸(0.0323摩尔)的DMSO(100毫升)溶液在150℃下搅拌30分钟。冷却反应混合物。添加水以及此混合物用甲苯萃取。干燥分离有机层，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶短柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂)。收集所需馏分并蒸干溶剂。浓缩物与EtOAc共蒸发，产生11.7克的3，5-二氯-4-[1-[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]苯胺(中间体19)。

d)将中间体(19)(0.0302摩尔)以及浓HCl(0.0906摩尔)的乙酸(100毫升)溶液在0℃下搅拌。在0℃下逐滴添加NaNO₂(0.032摩尔)水(10毫升)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时。逐份添加粉末状的乙酸钠(0.0906摩尔)以及二乙基(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二氨基甲酸酯(0.0332摩尔)混合物。混合物加热至RT以及搅拌1小时。添加水，混合物用CH₂Cl₂萃取。干燥分离的有机层，过滤并蒸干溶剂，产生二乙基N，N′-[2-[[3，5-二氯-4-[1-[5-(2-甲基苯基)1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]苯基]亚嗪基]-1，3-二氧代-1，3丙烷二基]二氨基甲酸酯(中间体20)。

e)将中间体(20)(0.0302摩尔)以及乙酸钠(0.0302摩尔)的乙酸(200毫升)溶液搅拌以及回流3小时。将反应混合物倾倒至水中，混合物用CH₂Cl₂萃取。干燥分离的有机层，过滤并蒸干溶剂。添加甲苯以及在旋转式蒸发器上共沸，产生[[2-[3，5-二氯-4-[1-[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]苯基]-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-基]羰基]氨基甲酸乙酯(中间体21)。

f)将中间体(21)(0.0302摩尔)在HCl36％(10毫升)以及乙酸(200毫升)中的混合物搅拌以及回流过夜。将反应混合物倾倒至碎冰上，混合物用CH₂Cl₂萃取。干燥分离的有机层，过滤并蒸干溶剂，产生16.3克的2-[3，5-二氯-4-[1-[5-[2-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基]1-甲基乙基]苯基]-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧基酸(中间体22)。

实施例A12

将中间体(22)(0.0133摩尔)在氢硫基乙酸(7毫升)中的混合物在175℃下搅拌2小时。冷却混合物，倾倒至冰水，用K₂CO₃碱化并用EtOAc萃取。分离有机层，用H₂O清洗、干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生2.2克(36％)的中间体23其结构式为

实施例A13

将中间体(23)(0.0011摩尔)、1-溴-2，5-吡咯啉二酮(0.0011摩尔)以及二过氧化二苯甲酰(催化量)在CCl₄(30毫升)中的混合物搅拌以及回流3小时。混合物冷却至RT。混合物用市售的硅藻土，商标名称为Dicalite过滤，滤液含2-[4-[1-[5-[2-(溴甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体24)。

实施例A14

将中间体(24)(0.017摩尔)以及KCN(0.034摩尔)在乙醇(100毫升)以及H₂O(30毫升)中的溶液在60℃下搅拌8小时。于减压之下蒸干溶剂。残余物溶于CH₂Cl₂，然后用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生8.2克的中间体25，其结构式为

实施例A15

将中间体(25)(0.017摩尔)在HOAc(50毫升)，H₂SO₄(50毫升)以及H₂O(50毫升)中的溶液搅拌以及回流2小时。反应混合物倾倒至冰水以及滤除沉淀物，清洗，然后溶于CH₂Cl₂。干燥有机溶液，过滤并蒸干溶剂。残余物经硅胶玻璃过滤器纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₂OH 95/5)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物经RP BIDSHyperprep C18高效液体色谱法纯化(100_，8微米；梯度洗脱(0.5％NH₄OAc水溶液/CH₃CN 90/10)/CH₃OH/CH₃CN)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物在己烷中搅拌，过滤以及在真空、60℃下干燥，产生0.084克的中间体26，其结构式为

实施例A16

将中间体(26)(0.0014摩尔)的SOCl₂(15毫升)溶液搅拌以及回流1小时。于减压之下蒸发SOCl₂。添加甲苯以及在旋转式蒸发器上共沸，产生100％中间体27，其结构式为

B.制备最终的化合物

实施例B1

将3-溴二氢-2(3H)-呋喃酮(0.0081摩尔)在DMF(16毫升)中的混合物在室温下逐滴加入中间体(10)(0.00773摩尔)以及NaHCO₃(0.0081摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌5小时以及回温至室温。添加H₂O以及饱和NaCl溶液。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物溶于DIPE。滤除沉淀物以及干燥，产生1.24克的化合物1，其熔点为72℃，其结构式为

实施例B2

将1-溴十五烷(0.0051摩尔)在DMF(18毫升)中的溶液在室温下逐滴加入中间体(10)(0.00483摩尔)以及NaHCO₃(0.0051摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物。混合物在70℃下搅拌5小时以及在45℃下过夜，然后回温至室温。添加H₂O以及NaCl。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和NaCl溶液清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.8克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.49克的化合物2，其熔点为80℃，其结构式为

实施例B3

将3-溴二氢-2(3H)-呋喃酮(0.0073摩尔)在DMF(12毫升)中的溶液在RT下逐滴加入中间体(13)(0.00695摩尔)以及NaHCO₃(0.0073摩尔)在DMF(22毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌2.5小时，回温至RT以及倾至至H₂O。滤除沉淀物以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，用H₂O清洗、干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(5.4克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物自CH₃CN、***以及DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥。产生：1.3g。此馏分自CH₃CN、2-丙酮以及***中重结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.89克的化合物3，其熔点为208℃，其结构式为

实施例B4

将NaHCO₃(0.00835摩尔)在5℃、氮气流之下逐滴加入中间体(14)(0.00795摩尔)在DMF(22毫升)中的混合物中。然后逐滴加入3-溴二氢-2(3H)-呋喃酮(0.00835摩尔)在DMF(12毫升)中的溶液。混合物回温至RT以及在RT下搅拌30分钟，然后倾倒至水以及饱和NaCl溶液。加入少量的3N HCl。滤除沉淀物以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(5.1克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自CH₃CN、***以及DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥。残余物自CH₃CN、***以及DIPE中重结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.85克的化合物4，其熔点为212℃，其结构式为

实施例B5

将3-溴二氢-2(3H)-呋喃酮(0.00172摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物在RT下逐滴加入中间体(16)(0.00172摩尔)以及NaHCO₃(0.00172摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌5小时，倾倒至水中以及饱和NaCl溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水清洗数次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.2克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/2-丙醇97/3；15-40微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂，产生0.13克的化合物5，其熔点为110℃，其结构式为

实施例B6

将中间体(27)(0.001摩尔)在乙醇(15毫升)以及二氯甲烷(15毫升)中的溶液搅拌以及回流1小时。于减压之下蒸干溶剂。残余物溶于CH₂Cl₂，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物经Hyperprep C18的高效液体色谱法纯化(洗脱液：((0.5％NH₄OAc in H₂O)/CH₃CN 90/10)/CH₃CN(0分钟)80/20，(44分钟)20/80，(57-61分钟)0/100)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物在己烷中搅拌，过滤，清洗以及在60℃、真空下干燥，产生0.059克的化合物6，其熔点为157℃，其结构式为

实施例B7

将中间体(10)(0.00387摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0058摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物在RT下搅拌90分钟，然后添加环己基甲醇(0.0058摩尔)。混合物在RT下搅拌过夜，用CH₂Cl₂稀释以及用NaCl水溶液清洗两次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 50/50)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自EtOAc中结晶。滤除沉淀物，用DIPE清洗以及在50℃下干燥过夜，产生1.43克的化合物7，分子量为613.5，熔点为180℃，其结构式为

其中R¹⁴为环己基甲基。

实施例B8至B53

将以下表1列举的式(IA)化合物依据实施例B7的方法制备，同时用结构式为R¹⁴OH的相关醇取代环己基甲醇。合成化合物8、15-18、21-23、27、32-34、40-42以及44时，二氯甲烷的用量增加至50毫升，以及合成化合物53时至60毫升。合成化合物51时，二氯甲烷用45毫升DMF取代。此表亦指出该化合物的熔点(当可得到时)M.P.(以℃表示)以及产量Y(以百分比表示)。

表1

实施例B54

将2-溴甲基-1，4-苯并二噁烷(0.0044摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物加入中间体(13)(0.0044摩尔)以及NaHCO₃(0.0044摩尔)在DMF(8毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌6小时，然后添加0.0022摩尔中间体(13)。混合物再一次在70℃下搅拌过夜，然后倾倒至水中，用HCl酸化(3N)，用EtOAc萃取以及用水清洗。分离有机层，干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.9克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1.2克)自CH₃CN/DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.57克化合物54，其分子量为651.5，如以下的表2(其中M.P.以及Y如表1)所述，其结构式为

其中R¹⁴为

实施例B55

将溴-1-苯基-2-乙烷(0.0065摩尔)、中间体(13)(0.0050摩尔)以及NaHCO₃(0.0050摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后注入冰中，用HCl酸化(3N)直到pH5，用EtOAc萃取以及用水清洗数次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.2克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；70-200微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(0.6克)自二乙基醚/DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.42克式(IB)化合物55，其分子量为607.5，如以下表2中所述。

实施例B56

将苯基溴甲烷(0.0065摩尔)、中间体(13)(0.0050摩尔)以及NaHCO₃(0.0050摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却以及注入冰中。过滤沉淀物，用水清洗并蒸干溶剂。残余物依序溶于稀HCl及水。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.0克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.5/0.5；70-200微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(0.9克)自二乙基醚/DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.51克式(IB)化合物，其分子量为593.5，如以下表2中所述。

实施例B57

将叔丁基溴乙酸酯(0.0060摩尔)、中间体(13)(0.0050摩尔)以及NaHCO₃(0.0050摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却以及倾倒至冰水中。过滤沉淀物，用H₂O清洗，离心以及溶于EtOAc。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.0克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂；70-200微米)。收集两个馏分并蒸干溶剂。第一馏分(0.9克)自DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.53克式(IB)化合物57，其分子量为617.5，如以下表2所述。

实施例B58

将环丙基溴甲烷(0.0040摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在RT下逐滴加入中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0040摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌5小时，注入冰中，缓慢的用HCl(3N)中和并用EtOAc萃取。分离有机层，清洗数次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.8克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 92/8；15-40微米；CH₃CN/NH₄Ac 1％ 60/40 10微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.34克式(IB)化合物58，其分子量为557.5，如以下表2所述。

实施例B59

将氯-1-二甲氨基-2-乙烷(0.0044摩尔)以及NaHCO₃(0.0087摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在RT下搅拌30分钟。逐份添加中间体(13)(0.0050摩尔)。混合物在70℃下搅拌过夜，冷却、倾倒至水中以及用3N HCl中和。过滤沉淀物，用水清洗以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.4克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 94/6；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.58克式(IB)化合物59，其分子量为574.5，如以下表2所述。

实施例B60

将1-氯乙基乙基碳酸酯(0.0065摩尔)、中间体(13)(0.0050摩尔)、NaHCO₃(0.0050摩尔)以及碘化钾(0.0050摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却以及倾倒至冰水中。滤除沉淀物，用HCl稀释溶液清洗，用水清洗，离心以及溶于EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.3克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂；70-200微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物(0.7克)自二乙基醚/DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.34克式(IB)化合物60，其分子量为619.5，如以下表2所述。

实施例B61

将乙基溴乙酸酯(0.0040摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下搅拌。添加中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0040摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液。混合物在70℃下搅拌2小时，冷却、倾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。滤除沉淀物，用水清洗以及溶于EtOAc。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.2克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1.2克)自二乙基醚中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.98g式(IB)化合物61，其分子量为589.5，如以下表2所述。

实施例B62

将溴-1-苯基-3-丙烷(0.0065摩尔)、中间体(13)(0.0050摩尔)、NaHCO₃(0.0050摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后倾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用稀HCl溶液清洗，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂；70-200微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1.2克)自二乙基醚/DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.85克式(IB)化合物62，其分子量为621.5，如以下表2所述。

实施例B63

将2-(氯甲基)苯并咪唑(0.0044摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物在RT下逐滴加入中间体(13)(0.0044摩尔)以及NaHCO₃(0.0044摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌15小时，冷却以及注入冰中。滤除沉淀物，用水清洗数次，离心以及溶于EtOAc。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH98/2；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(0.9克)自二乙基醚中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.4克式(IB)化合物63，其分子量为633.5，如以下表2所述。

实施例B64

将环丁基溴甲烷(0.0040摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下加入中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0040摩尔)在DMF(8毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却、倾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.1克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.25/0.75；15-40微米，CH₃CN/NH₄Ac75/25；10微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(0.9克)自二乙基醚中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.44克式(IB)化合物64，其分子量为571.5，如以下表2所述。

实施例B65

将溴-3-丙醇-1(0.0050摩尔)、中间体(13)(0.0046摩尔)、NaHCO₃(0.0046摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌6小时，然后冷却以及倾倒至冰水中。过滤沉淀物，用稀HCl溶液清洗以及干燥。残余物溶于CH₂Cl₂。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.6克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97.5/2.5；15-40微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物(0.8克)自DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.55克式(IB)化合物65，其分子量为561.5，如以下表2所述。

实施例B66

将溴-1-甲基-3-丁烯-2(0.0040摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下加入中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0040摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液中。混合物在70℃下搅拌20小时，冷却、倾倒至冰水中，用3N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS0₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.0)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.5/0.5；70-200微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物(0.5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₃CN/0.5％NH₄OAc 70/30；10微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.25克式(IB)化合物66，其分子量为571.5，如以下表2所述。

实施例B67

将碘甲基三甲基乙酸酯(0.01199摩尔)、中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0050摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后注入冰中以及用3N HCl酸化。滤除沉淀物以及干燥。残余物溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.3克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5；15-40微米至CH₃COONH₂/CH₃CN 25/75；10微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.25克式(IB)化合物67，其分子量为617.5，如以下表2所述。

实施例B68

将N，N-二乙基溴乙酰胺(0.0065摩尔)，中间体(13)(0.0050摩尔)以及NaHCO₃(0.0050摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，冷却以及注入冰中。过滤沉淀物，用水清洗，离心以及溶于EtOAc。分离有机层，用稀HCl溶液清洗，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.1克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1.4克)自CH₃CN以及二乙基醚中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.7克式(IB)化合物68，其分子量为616.5，如以下表2所述。

实施例B69

将4-氯-1，3-二氧杂戊环-2-酮(0.0031摩尔)，中间体(13)(0.0024摩尔)，NaHCO₃(0.0024摩尔)以及碘化钾(0.0024摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物在70℃下搅拌5小时，倾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。滤除沉淀物，用水清洗以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.8克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.65克式(IB)化合物69，其分子量为589.5，如以下表2所述。

实施例B70

将4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.0034摩尔)，中间体(13)(0.0026摩尔)，NaHCO₃(0.0026摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后倾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。过滤沉淀后，用水清洗以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.8克)经硅胶(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)然后经Kromasil柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂CN/CH₃OH 80/20；3.5微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.28克式(IB)化合物70，其分子量为615.5，如以下表2所述。

实施例B71

将4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.0046摩尔)，中间体(14)(0.0035摩尔)，NaHCO₃(0.0035摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌5小时，倾倒至冰水中以及用3NHCl酸化。过滤沉淀物，用水清洗以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.5克)经硅胶(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)然后经Kromasil柱色谱法纯化(洗脱液：CH₃CN/AcNH₄ 65/35；10微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.36克(33％)化合物71，其分子量为631.5，熔点为97℃，其结构式为：

实施例B72

将4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.0081摩尔)溶于DMF(20毫升)。在氮气下逐滴加至中间体(10)(0.0077摩尔)以及NaHCO₃(0.0081摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液。反应混合物在50℃下搅拌3小时，倾倒至水(+NaCl)中以及用EtOAc萃取三次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物经硅胶高效液体色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃CN)。收集所需馏分并蒸干溶剂，产生0.86克油状馏分，在己烷/EtOAc(1∶1)中搅拌直到白色沉淀物形成为止，滤除沉淀物，用DIPE清洗以及干燥过夜，产生0.58克化合物72，其分子量为629.5以及熔点为149℃，其结构式为：

表2

实施例B73

将中间体(10)(0.00387摩尔)以及1，1′-羰基二-1H咪唑(0.0058摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物在RT下搅拌90分钟，然后添加3-氨基二氢-2(3H)呋喃酮(0.0058摩尔)。混合物在RT下搅拌过夜，用CH₂Cl₂稀释以及用NaCl水溶液清洗两次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。用硅胶过滤残余物(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 50/50)。收集产物馏分并蒸干溶剂。残余物自EtOAc中结晶。残余物在DIPE中搅拌，过滤，清洗以及在50℃、真空下干燥二天，产生1.43克(62％)化合物73，其分子量为600.5，其结构式为

实施例B74以及B75

将中间体(10)(0.0156摩尔)以及1，1′-羰基二-1H咪唑(0.0232摩尔)在DMF(160毫升)中的混合物在RT下搅拌3小时，然后用过量的硫化氢在RT下处理20分钟，然后在氮气中过夜。将此反应混合物的一半，其中含有0.0078摩尔化合物74，其结构式为

在80毫升DMF中用4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.013摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液处理。反应混合物搅拌1小时，然后倾倒至水以及用EtOAc萃取两次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物经硅胶在玻璃过滤器上纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 92.5/7.5)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物在DIPE中搅拌，过滤，清洗以及在真空下干燥1小时，产生2.68克(54％)化合物75，其结构式为

实施例B76

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0017摩尔)添加至中间体(13)(0.0014摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物。混合物在40℃下搅拌1小时。添加N，N-二甲基乙醇胺磺酰胺(0.0028摩尔)以及1，8-二氧杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0014摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌3小时，然后回温至RT，倾倒至水，用3NHCl酸化，过滤以及用水清洗。滤除沉淀物以及干燥。残余物溶于***。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物自***/CH₃CNDIPE中结晶，产生0.77克(65％)化合物76，其分子量为653.5，熔点为150℃，其结构式为

实施例B77

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0013摩尔)在RT下加入中间体(13)(0.0010摩尔)在DMF(4毫升)中的混合物中。混合物在40℃下搅拌45分钟。快速添加N-(2-羟基乙基)-1-哌啶磺酰胺(0.0019摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0010摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物。混合物在40℃下搅拌90分钟，然后回温至RT，倾倒至水中以及用3N HCl酸化。滤除沉淀物以及干燥。残余物溶于CH₂Cl₂，然后过滤以及再次干燥，然后经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(0.34克)溶于DIPE。滤除沉淀物以及干燥，产生0.18克(57％)化合物77，其分子量为693.5克/摩尔，熔点为126℃，其结构式为

实施例B78

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0030摩尔)在RT下加入中间体(13)(0.0024摩尔)在DMF(12毫升)中的混合物中。混合物在40℃下搅拌1小时。添加2，2，2-三氟乙醇(0.0048摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0024摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌2小时，注入冰/3N HCl中，过滤以及用水清洗。沉淀物溶于CH₂Cl₂。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物自***中结晶，然后过滤以及干燥，产生0.51克(31％)化合物78，其分子量为583.5克/摩尔，熔点为180℃，其结构式为

实施例B79

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0050摩尔)加入中间体(13)(0.0040摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物中。混合物在40℃下搅拌1小时。添加N-(2-羟基乙基)-N′-哌嗪磺酰胺(0.0104摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0040摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌2小时，然后回温至RT，注入冰水以及用3N HCl酸化。过滤沉淀物，用水清洗以及溶于CH₂Cl₂/CH₃OH。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.7克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.3克(10％)化合物79，其分子量为694.5克/摩尔，熔点为133℃，其结构式为

实施例B80

将中间体(8)(0.0097摩尔)以及·-溴-·-氧代苯戊酸乙基酯(0.0126摩尔)在乙醇(150毫升)中的混合物搅拌以及回流过夜。蒸干溶剂以及将残余物溶于二氯甲烷中。分离有机层，依次用10％K₂CO₃溶液及水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(5.7克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生3.2克(59％)化合物80，其分子量为559.5克/摩尔，熔点为155℃，其结构式为

实施例81

将化合物80(0.0032摩尔)以及氢氧化钠(0.0096摩尔)在甲醇(20毫升)以及THF(20毫升)中的混合物在RT下搅拌12小时，注入冰中，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生1.7克化合物，结构式为

于***中结晶之后，熔点为186℃。将·-溴-·-丁内酯(0.0021摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物在RT下逐滴加入上述步骤得到化合物(0.0021摩尔)以及NaHCO₃(0.0021摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物中。混合物在70℃下搅拌5小时，注入冰中，用HCl(3N)缓慢中和并用EtOAc萃取以及用水清洗。分离有机层，用水清洗数次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.1克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1.2克)自二乙基醚以及CH₃CN中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.25克(19％)化合物81，其分子量为615.5克/摩尔，熔点为190℃，其结构式为

实施例B82

于氮气流之下将中间体(13)(0.0050摩尔)加入DMF(20毫升)中。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0062摩尔)以及混合物，在40℃下搅拌1小时。然后添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.0099摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.005摩尔)，生成的混合物在40℃下搅拌12小时，冷却，然后用***稀释。分离有机层，依次用3N HCl及水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5；15-40微米)收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1.5克)自DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生1.03克(34％)化合物82，其分子量为605.5克/摩尔，熔点为151℃，其结构式为

实施例B83

在5℃下将N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺(0.0423摩尔)在甲醇(100毫升)以及二氯甲烷(30毫升)中的混合物用过量的环氧乙烷气体处理90分钟。反应混合物在RT下搅拌3小时。蒸干溶剂，然后与甲苯共蒸发。残余物在7N NH₃/CH₃OH中搅拌过夜，并蒸干溶剂，然后与甲苯共蒸发。残余物(10.3克)经硅胶在玻璃过滤器上纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH＝92.5/7.5)。收集所需馏分并蒸干溶剂，然后与甲苯共蒸发，产生6.9克(69％)化合物83，其结构式为

其余***中结晶之后，显示熔点为186℃。

实施例B84

于氮气流之下将中间体(13)(0.0036摩尔)加入DMF(15毫升)中。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0045摩尔)，混合物在40℃下搅拌1小时。然后在二分钟之内添加化合物83(0.0072摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0036摩尔)的溶液，生成的混合物在40℃下搅拌5小时，回温至RT，倾倒至水中，过滤以及溶于CH₂Cl₂。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3；15-40微米)收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1.3克)自CH₃CN以及***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生1.0克化合物84，其分子量为722.7克/摩尔，熔点为220℃，其结构式为

实施例B85

在RT下将溴乙腈(0.0040摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物加入中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0040摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液中。混合物在70℃下搅拌过夜，冷却，倾倒至冰水中，用HCl酸化(3N)，然后用EtOAc萃取。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.9克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.25/0.75；15-40微米)收集馏分，于蒸干溶剂之后，经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.25/0.75；15-40微米)收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.26克(12％)化合物85，其分子量为542.5克/摩尔，其结构式为

实施例B86

于氮气流之下将中间体(13)(0.0034摩尔)加入DMF(25毫升)中。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0043摩尔)，混合物在40℃下搅拌一小时。添加(羟基甲基)膦酸二乙酯(0.0068摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0034摩尔)，混合物在40℃下搅拌5小时，然后回温至室温，倾倒至水中以及用3N HCl酸化。滤除沉淀物以及溶于二氯甲烷。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.0克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)收集馏分并蒸干溶剂。残余物(1.4克)溶于DIPE。滤除沉淀物以及干燥，产生1.3克化合物86，其具有分子量为653.5克/摩尔，熔点为88℃，其结构式为

实施例B87

将溴-3-丙烯-1(0.0040摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下加入中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0040摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液中。混合物在70℃下搅拌过夜，倾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.2克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH99.5/0.5；35-70微米)收集馏分并蒸干溶剂，残余物(0.8克)自乙腈中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.31克(15％)化合物87，其分子量为543.5克/摩尔，熔点为172℃，其结构式为

实施例B88

在RT下将溴乙炔(0.0040摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物加入中间体(13)(0.0040摩尔)以及NaHCO₃(0.0040摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液中。混合物在70℃下搅拌过夜，倾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂；柱：70-200微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物再次经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂CN/NH₄OAc 68/32；柱Kromasil C1810微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(0.6克)自***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.41克化合物88，其分子量为541.5克/摩尔，熔点为180℃，其结构式为

实施例B89

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0048摩尔)加入中间体(13)(0.00397摩尔)在二氯甲烷(36毫升)中的混合物中。生成的混合物在室温下搅拌24小时，然后添加1N HCl。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.95克)经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；35-70微米)收集纯馏分并蒸干溶剂，产生1.16克(53％)化合物89，其分子量为546.4克/摩尔，熔点为112℃，其结构式为

实施例B90

将中间体(10)(0.02摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.003摩尔)在二氯甲烷(250毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。添加2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.03摩尔)，生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。形成固体。添加水以及饱和NaCl水溶液。产物用CH₂Cl₂/THF(70/30)萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸干溶剂，产生12.9克产物，其部分(2.2克)经硅胶在玻璃过滤器上纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5)。收集馏分并蒸干溶剂。残余物在DIPE下搅拌，过滤以及干燥，产生0.7克化合物90，其分子量为679.5克/摩尔，其结构式为

实施例B91

将化合物90(0.013摩尔)在乙酸(50毫升)以及水(100毫升)中的混合物搅拌，回流(油浴)2小时同时析出CO₂。混合物倾倒至冰水中，然后用CH₂Cl₂萃取。干燥分离有机层，过滤并蒸干溶剂。残余物经硅胶在玻璃过滤器上纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3)收集馏分并蒸干溶剂。残余物自CH₃CN(10毫升)中结晶，过滤，用DIPE清洗以及干燥，产生3.4克化合物91，其分子量为515.4克/摩尔，其结构式为

实施例B92

搅拌中间体(13)(0.002摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0025摩尔)。混合物在40℃下搅拌1小时。依次添加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(0.004摩尔)、2，3，4，6，7，8，910-八氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因(0.002摩尔)。混合物在40℃下搅拌二小时，注入冰中，用3N HCl酸化，并用CH₂Cl₂萃取。分离有机层，用水清洗数次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.2克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3；15-40微米)收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(1克)自***/DIPE中结晶，然后滤除沉淀物以及干燥，产生0.66克(54％)化合物92，其分子量为617.5克/摩尔，熔点为163℃，其结构式为

实施例B93

将1-(氯甲氧基)-2-甲氧基-乙烷(0.0116摩尔)逐滴加入中间体(10)(0.0078摩尔)以及1H-咪唑(0.0116摩尔)在DMF(80毫升)中的溶液中，在室温下搅拌。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倾倒至水中，水层用EtOAc萃取。干燥分离的有机层，过滤并蒸干溶剂，产生2.4克馏分，用硅胶柱色谱法纯化(Merck Art.11695；洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃CN自85/15至80/20)。收集所需馏分并蒸干溶剂，然后产物自EtOAc/己烷1/1(20毫升)中结晶，过滤以及干燥，产生0.11克化合物93，其分子量为605.5克/摩尔，其结构式为

实施例B94

将1-(氯甲氧基)-2-甲氧基-乙烷(0.0116摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物逐滴加入化合物B74(0.00783摩尔)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倾倒至水，此混合物用EtOAc萃取。干燥分离的有机层，过滤以及于减压之下蒸干溶剂，产生4.7克馏分，用硅胶(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 95/5)，然后LiChroprep柱色谱法纯化；(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc/CH₃CN 100/0/0、1/100/0、0/0/100)然后自EtOAc/己烷1/1(30毫升)中结晶，过滤以及干燥，产生0.47克化合物94，其分子量为621.6克/摩尔，其结构式为

实施例B95

将中间体(10)(0.0078摩尔)以及碳酸氢钠(0.0086摩尔)在DMF(80毫升)中的混合物在室温下搅拌二小时。添加碘化钠(0.0086摩尔)、逐滴添加1氯-2-甲基丙基1-甲基乙基碳酸酯(0.0086摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。反应混合物倾倒至冰水，此混合物用EtOAC萃取。干燥分离的有机层(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物经RP BDS Spherical，高效液体色谱法纯化(200克Hyperprep C18(100_，8微米；洗脱液：[(0.5％NH₄OAc水溶液)/CH₃CN 90/10)]/CH₃CN(0分钟)60/40，(24分钟)40/60，(至32分钟)0/100)收集产物馏分并蒸干溶剂。残余物在真空、50℃下干燥，产生0.25克化合物95，其分子量为675.6克/摩尔，其结构式为

实施例B96以及B97

将中间体(8)(0.02摩尔)以及β-溴-α甲基-γ-氧代苯丁酸(0.02摩尔)在乙醇(20毫升)以及DMF(20毫升)中的溶液在70℃下搅拌4天，然后冷却以及于减压之下蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc从95/5至80/200)收集所需馏分并蒸干溶剂，产生2.2克馏分A以及8.0克馏分B。后者经RP BIDS Spherical高—效液体色谱法纯化(200克Hyperprep C18(100A，8微米；洗脱液：[(0.5％NH₄OAc的H₂O)/CH₃CN 90/10])/CH₃CN(0分钟)70/30，(24分钟)30/70，(至32分钟)0/100)收集纯馏分，蒸干溶剂，生成的产物自EtOAc中再结晶，过滤以及干燥，产生0.97克化合物96，其分子量为559.5克/摩尔，其结构式为

馏分A经RP BIDS Spherical高—效能液体色谱法纯化(200克Hyperprep C18(100A，8微米；洗脱液：[(0.5％NH₄OAc的H₂O)/CH₃CN90/10)]/CH₃CN(0分钟)65/35，(24分钟)65/35，(至32分钟)0/100)收集纯馏分，蒸干溶剂，生成的产物自EtOAc/己烷1/1(20毫升)中再结晶，过滤以及干燥，产生0.33克化合物97，其分子量为531.4克/摩尔，其结构式为

实施例B98

在室温下将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.012摩尔)加入化合物97(0.0088摩尔)在DMF(70毫升)中的混合物。混合物在室温下搅拌1小时，在室温下添加乙醇(20毫升)。混合物搅拌二小时，然后于减压之下蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOH99.5/0.5至95/5)收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(3.3克)在EtOAc/己烷30/70中搅拌。滤除沉淀物以及干燥，产生2.26克(46％)化合物96

实施例B99

在5℃、于氮气流之下将A(0.014摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液逐滴加入甲氧基乙醇(0.0168摩尔)以及吡啶(0.0182摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液中。混合物在10℃下搅拌二小时，然后添加水以及二氯甲烷，混合物用3N HCl酸化。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生2.3克(89％)化合物98，其分子量为182.6克/摩尔，其结构式为

实施例B100

将中间体(13)(0.0073摩尔)、化合物98(0.0109摩尔)、碳酸氢钠(0.0073摩尔)以及碘化钾(0.0073摩尔)在DMF(25毫升)中的溶液在70℃下搅拌24小时，然后回温至室温，倾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。过滤沉淀物，用水清洗以及溶于二氯甲烷。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(4.6克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生1.4克(31％)化合物99，其分子量为649.5克/摩尔，熔点为88℃，其结构式为

实施例B101

将氢氧化钠1M(0.175毫升)加入在THF(2毫升)中的化合物3(0.00008716摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。生成的产物经逆相高效液体色谱法纯化。收集馏分并蒸干溶剂。水溶性浓缩物用柱脱盐以及用CH₃CN洗脱，然后收集产物馏分以及在室温下蒸干溶剂，产生0.011克(21％)化合物100，其分子量为649.4克/摩尔，其结构式为

实施例B102

在室温、于氮气流之下将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0116摩尔)加入搅拌的中间体(10)(0.00773摩尔)在二氯甲烷(75毫升)中的混合物中。搅拌混合物二小时。添加N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-、L-丝氨酸甲酯(0.0116摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。混合物搅拌过夜，然后用水清洗三次。分离有机层，干燥(MgSO₄)过滤并蒸干溶剂。残余物(8.6克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：

CH₂Cl₂/THF 98/2)收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物(5.4克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/THF 98/2)收集所需馏分并蒸干溶剂。加入甲苯。蒸干溶剂。残余物在EtOAc/DIPE 1/1(35毫升)中搅拌过夜。沉淀物在EtOAc/DIPE 1/1搅拌，过滤，用EtOAc/DIPE 1/1以及DIPE清洗，在真空、50℃下干燥。残余物自CH₃CN以及DIPE中再结晶。滤除沉淀物，用CH₃CN以及DIPE清洗，在真空下、50℃下干燥，产生1.72克(31％)化合物101，其分子量为718.6克/摩尔，其结构式为

实施例B103

在室温下将3-溴二氢-2(3H)-呋喃酮(0.0076摩尔)逐滴加入化合物96(0.0038摩尔)以及3-溴二氢2(3H)-呋喃酮(0.008摩尔)在CH₃CN(80毫升)中的混合物中。混合物在50℃下搅拌过夜，然后倾倒至水中，分离水层。水层用EtOAc萃取。合并有机层，干燥，过滤以及于减压之下蒸干溶剂。残余物(2.7克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 99.5/0.5至95/5)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.6克馏分，经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc99.5/0.5至95/5)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.1克(4.3％)化合物102，其分子量为615.5克/摩尔，其结构式为

实施例B104

在室温下将氯(甲硫基)-甲烷(0.007摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液逐滴加入化合物74(0.0043摩尔)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾倒至水中并用EtOAc萃取。干燥分离之有机层，过滤以及于减压之下蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc从99.5/0.5至95/5)。收集所需馏分并蒸干溶剂，产生1.03克的化合物103，其分子量为593.6克/摩尔，其结构式为

实施例B105

在室温下将氯-3-苯甲酸(0.0042摩尔)加入化合物103(0.0042摩尔)在二氯甲烷(120毫升)中的混合物中。混合物在室温下搅拌过夜。于减压之下蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc＝99.5/0.5至95/5)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物在EtOAc/己烷50/50(20毫升)中搅拌。滤除沉淀物以及干燥，产生1.85克(72％)化合物104，其分子量为609.6克/摩尔，熔点为154℃，其结构式为

实施例B106

将中间体8(6.75克)在乙醇(80毫升)以及DMF(20毫升)中的混合物搅拌，在5℃的冰浴中冷却。在30分钟内5℃下逐滴添加在乙醇(20毫升)中的(2-溴-1-苯基-1，3-丁二酮(5.4克)。反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。蒸干溶剂，残余物经硅胶高效液体色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH/THF97/1/2)，产生5克第一产物馏分，蒸干溶剂。此产物馏分在DIPE中搅拌，过滤以及干燥，产生1.25克化合物105，其分子量为501.4克/摩尔，熔点为212℃，其结构式为

实施例B107

在温度10℃至20℃之间，于氮气流下，将溴(0.0097摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的混合物逐滴加入2-(2-甲基1，3-二氧戊环-2-基)-1-苯基-乙酮(0.0097摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。生成的混合物在5℃下搅拌30分钟。添加饱和的NaHCO₃溶液。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生2.7克化合物106，其分子量为285.1克/摩尔，其结构式为

此产物可直接用于下一实施例无须进一步的纯化。

实施例B108

将中间体8(0.0073摩尔)以及化合物106(0.0095摩尔)在乙醇(30毫升)以及DMF(5毫升)中的混合物在80℃下搅拌4小时。蒸干溶剂。混合物溶于AcOEt以及用H₂O/NaCl清洗三次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集两个馏分并蒸干溶剂。第一馏分(0.4克)自***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.29克化合物105。第二馏分(0.44克)自***中结晶，滤除沉淀物以及干燥，产生0.19克化合物107，其分子量为501.4克/摩尔，熔点为174℃，其结构式为

实施例B109

将中间体(13)(0.00496摩尔)、碘甲基丁酸酯(0.00992摩尔)以及碳酸氢钠(0.00496摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物在70℃下搅拌48小时，注入冰中以及用3N HCl酸化直到pH 4-5。过滤沉淀物，用水清洗，溶于二氯甲烷以及再一次用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.5/0.5；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物(0.25克)自***/DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.2克(6.6％)化合物108，其分子量为603.5克/摩尔，熔点为146℃，其结构式为

实施例B110

在5℃、于氮气流之下将1-氯乙基卡波酸酯(esterCarbonochloridic acid)(0.014摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的混合物加入2-(甲基磺酰基)乙醇(0.017摩尔)以及吡啶(0.018摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液中。生成的混合物在10℃下搅拌二小时以及加入H₂O/CH₂Cl₂。混合物用3N HCl酸化。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生2.22克(68％)化合物109，其分子量为230.7克/摩尔，其结构式为

实施例B111

将中间体(13)(0.0054摩尔)、化合物109(0.0082摩尔)、碳酸氢钠(0.0054摩尔)以及碘化钾(0.0054摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液在70℃下搅拌24小时，回温至室温，倾倒至冰水，用3N HCl酸化以及过滤。沉淀物用水清洗以及溶于二氯甲烷。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(3.5克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.6克(16％)化合物110，其分子量为697.6克/摩尔，熔点为104℃，其结构式为

实施例B112

将中间体(13)(0.003摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0039摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在40℃下搅拌1小时，然后回温至室温。添加4-(羟基甲基)1，3-二氧戊环-2-硫酮(0.006摩尔)。混合物在室温下搅拌60小时，倾倒至水中以及用3N HCl酸化。过滤沉淀物，用水清洗，溶于EtOAc，再一次用水清洗两次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(2.08克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.35克化合物111，其分子量为619.5克/摩尔，熔点为130℃，其结构式为

实施例B113

将中间体(10)(0.0039摩尔)以及二乙基-，1-氯乙基氨基甲酸酯(0.0039摩尔)的CH₃CN(40毫升)混合物在60℃下搅拌。添加三乙胺(0.0039摩尔)。反应混合物搅拌24小时。蒸干溶剂。残余物经硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.7/0.3)。收集所需馏分并蒸干溶剂干燥。残余物在己烷中搅拌，滤除沉淀物，清洗以及在真空下、50℃下干燥，产生0.4克化合物112，其分子量为660.6克/摩尔，其结构式为

实施例B114

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0084摩尔)加入中间体(10)(0.0056摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。添加C(0.0112摩尔)。然后在室温下添加0.0056摩尔，生成的反应混合物在室温下搅拌二小时。反应混合物倾倒至水中，水层用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，过滤以及于减压下蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 99.5/0.5至高96/4)。收集产物馏分，于减压下蒸干溶剂。残余物在真空下干燥，产生0.95克馏分，在70℃、真空下干燥二天，产生0.78克(21％)化合物113，其分子量为649.5克/摩尔，其结构式为

实施例B115

在0℃、于氮气流之下将发表于EP 98203148.6(0.0085摩尔)在THF(70毫升)中的混合物逐滴加入氢化铝锂(0.0085摩尔)在THF(10毫升)中的悬浮液中。混合物在温度5℃至15℃之间搅拌3小时。添加水以及EtOAc。混合物用3N HCl酸化。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(8.9克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-35微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自CH₃CN中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.44克化合物114，其分子量为489.4克/摩尔，其结构式为

实施例B116

在室温下将亚硫酰基氯(0.0049摩尔)加入化合物114(0.0033摩尔)在二氯甲烷(120毫升)中的混合物中。混合物在室温下搅拌二小时，用NaHCO₃(饱和)清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生1.7克(100％)化合物115，其分子量为507.8克/摩尔，其结构式为

实施例B117

将化合物115(0.0033摩尔)、二氢-3-氢硫基-2(3H)呋喃酮(0.0065摩尔)以及碳酸钾(0.0065摩尔)在CH₃CN(70毫升)以及DMF(5毫升)中的混合物在90℃下搅拌二小时，回温至室温，蒸发，溶于水，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集馏分，于蒸干溶剂之后，溶于DIPE以及过滤，产生0.43克化合物116，其分子量为589.5克/摩尔，熔点为100℃，其结构式为

实施例B118

在室温下将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.941克)加入中间体(10)(0.00387摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的悬浮液以及搅拌。混合物在室温下搅拌1小时。添加甲基-2-氨基-2-丙醇(0.0058摩尔)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水清洗。馏分后。干燥有机层(MgSO₄)，过滤以及于减压下蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 99/1至95/5)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生的馏分在EtOAc中搅拌。滤除沉淀物以及干燥，产生0.5克(22％)化合物117，其分子量为588.5克/摩尔，其结构式为

实施例B119

将中间体(13)(0.003摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.045摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物在40℃下搅拌1小时。依次添加1，4-环己烷二醇(0.015摩尔)、1，8-二氧杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.003摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌二小时，倾倒至水中，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液·CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。产生0.86克(47％)化合物118，其分子量为601.5克/摩尔，其结构式为

进一步的分析显示其由35％异构物，熔点为141℃以及65％另一异构物，熔点128℃组成的混合物。

实施例B120

在40℃下将中间体(13)(0.0018摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0023摩尔)在DMF(8毫升)中的混合物搅拌1小时。添加1，4-二(羟基甲基)环己烷(0.0089摩尔)以及1，8-二氧杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0018摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液。混合物在60℃下搅拌二小时，回温至室温并添加水。混合物用3N HCl酸化，过滤并用水清洗沉淀物，溶于EtOAc中并用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生的馏分自***/CH₃CN中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.282克化合物119，其分子量为629.6克/摩尔，其结构式

实施例B121

将中间体(13)(0.0028摩尔)，四氢-3-碘-2H-吡喃-2-酮(0.0056摩尔)以及碳酸氢钠(0.0028摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌二小时，回温至室温，倾倒至水以及酸化。过滤沉淀物，用水清洗，溶于EtOAc以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生2.44克化合物120，其分子量为601.5克/摩尔，其结构式为

实施例B122

将化合物120(0.0028摩尔)用300克的硅胶进行色谱分离(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH＝99/1)。收集馏分，于蒸干溶剂之后，经Kromasil柱色谱法纯化(洗脱液：CH₃CN/AcNH₄ 65/35)。收集馏分，于蒸干溶剂之后，溶于戊烷，过滤产生0.061克化合物121，其分子量为633.5克/摩尔，熔点为100℃，其结构式为

实施例B123

在室温下、于氮气流之下将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0116摩尔)加入搅拌的中间体(10)(0.0073摩尔)在二氯甲烷(75毫升)中的混合物中。混合物搅拌3小时。添加(2-羟基乙基)(苯基甲基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(0.0116摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。混合物搅拌过夜，然后用水清洗三次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/THF 98/2)。收集所需馏分并蒸干溶剂。加入甲苯，然后蒸干溶剂。残余物经Hyperprep高效液体色谱法纯化(洗脱液：(0.5％乙酸铵水溶液/CH₃CN 90/10)/CH₃CN 40/60以及3/97；柱：C18HS BIDS 100A，8微米)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物溶于CH₂Cl₂/EtOAc中、过滤并蒸干滤液，残余物在己烷中搅拌过夜。滤除沉淀物，用己烷清洗以及在真空、50℃下干燥，产生3.2克化合物122，其分子量为633.5克/摩尔，其结构式为

实施例B124

在室温下、于氮气流中将三氟乙酸(3毫升)加入化合物101(0.00122摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中，以及搅拌3小时。蒸干溶剂，然后添加甲苯，再一次蒸干溶剂。残余物在二氯甲烷(15毫升)中搅拌。混合物用氯化氢气体处理15分钟。添加甲苯，然后再一次蒸发所有溶剂。生成的油在2-丙酮中搅拌，倾析，在氮气下静置二天，混合物在DIPE中搅拌过夜，过滤，清洗以及在真空、50℃下干燥，产生0.34克化合物123，其分子量为655.0克/摩尔，其结构式为

实施例B125

将中间体(13)(0.0024摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0031摩尔)在DMF(8毫升)中的混合物在40℃下搅拌1小时。添加二氢-3-羟基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.0048摩尔)以及1，8-二氧杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0024摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物。混合物在40℃下搅拌二小时，回温至室温，倾倒至1N HCl以及过滤。沉淀物用水清洗，溶于EtOAc以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物于***/CH₃CN中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.78克(53％)化合物124的(R)异构物(其具有旋光性，在DMF中测量为+16.23°)，其分子量为615.5克/摩尔，熔点为248℃，其结构式为

实施例B126

将中间体(13)(0.0029摩尔)、氯甲基环己烷羧酸酯(0.0058摩尔)、碳酸氢钠(0.0029摩尔)以及碘化钾(0.0029摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌12小时，回温至室温以及添加1N HCl。过滤混合物，将不溶物溶于EtOAc中，用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集馏分，在蒸干溶剂之后，自***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.5克的化合物125，其分子量为643.5克/摩尔，熔点为130℃，其结构式为

实施例B127

将中间体(13)(0.00278摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0036摩尔)在DMF(9毫升)中的混合物在40℃下搅拌1小时。添加(-)-(D)二氢-3-羟基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.00556摩尔)以及1，8-二氧杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.00278摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌二小时，然后回温至室温。添加1N HCl。过滤沉淀物，用水清洗，溶于EtOAc，再一次用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH＝99/1；35-70微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自***/CH₃CN中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生1.15克(68％)化合物126的(S)异构物(其具有旋光性，在DMF中测量为-11.84°)，其分子量为615.5克/摩尔，熔点为244℃，其结构式为

实施例B128

将化合物97(0.027摩尔)分离自Chiralpak AD手性的柱色谱法(500克)(洗脱液：己烷/乙醇+1％三氟乙酸70/30)。收集两个馏分，于蒸干溶剂之后得到两种0.7克油状物，用饱和碳酸氢钠水溶液处理。此混合物用二氯甲烷萃取。与EtOAc共蒸发。残余物在DIPE中搅拌，用DIPE清洗，以及干燥在真空、50℃下过夜，产生0.5克第一对映异构物(其具有旋光性，在甲醇中测量为-63.95°)以及0.5克的第二对映异构物(其具有旋光性，在甲醇中测量为+61.36°)。

实施例B129

在80℃下将2-甲基-，1，1-二氧化物1，2，5-噻二唑啶(thladiazolidin)(0.014摩尔)、溴-2-乙醇(0.028摩尔)以及碳酸钾(0.0167摩尔)在CH₃CN(15毫升)中的混合物搅拌60小时，进一步的加入溴-2-乙醇(0.014摩尔)。混合物搅拌以及回流12小时，以及再添加溴-2-乙醇(0.014摩尔)。混合物搅拌以及回流12小时，回温至室温以及过滤。沉淀物用二氯甲烷清洗，蒸发混合物。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH；98/2；35-70微米)。收集馏分并蒸干溶剂，产生0.91克化合物127，其分子量为180.2克/摩尔，其结构式为

实施例B130

将中间体(13)(0.0024摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0031摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物在40℃下搅拌1小时。添加化合物127(0.0029摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0024摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌4小时，回温至室温，添加冰水。混合物用3N HCl酸化以及过滤。沉淀物用水清洗，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集馏分，于蒸干溶剂之后，溶于***，过滤，产生0.43克(26％)化合物128，其分子量为665.6克/摩尔，熔点为112℃，其结构式为

实施例B131

在室温下搅拌化合物105(0.0030摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。缓慢的逐滴添加B(0.0028摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。滤除沉淀物，用THF清洗以及于减压下蒸发滤液。残余物溶于二氯甲烷，用水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂，产生1.7克化合物129，其分子量为580.3克/摩尔，其结构式为

实施例B132

将化合物129(0.003摩尔)、二氢-3-氢硫基-2(3H)-呋喃酮(0.006摩尔)以及碳酸钾6(0.006摩尔)在CH₃CN(20毫升)以及DMF(3毫升)中的混合物在90℃下搅拌90分钟。混合物冷却至室温。添加水(25毫升)终止反应以及用EtOAc萃取两次。干燥分离的有机层(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.8/0.2)。收集所需馏分并蒸干溶剂。残余物经硅胶高效液体色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从100/0至50/50)。收集产物馏分并蒸干溶剂。残余物在DIPE中搅拌，过滤，清洗以及在真空、50℃下干燥，产生0.35克化合物130，其分子量为617.5克/摩尔，其结构式为

实施例B133

将中间体(13)(0.004摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0052摩尔)在DMF(13毫升)中的混合物在40℃下搅拌1小时。添加二氢-3，4-二羟基-，(3R，4R)-2(3H)-呋喃酮(0.008摩尔)以及1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.004摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜以及添加0.5N HCl。过滤混合物，沉淀物用水清洗，溶于EtOAc，用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化：(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3；15-40微米)。收集两个馏分并蒸干溶剂。将第一馏分(0.25克)溶于DIPE以及过滤，产生0.2克化合物131，其分子量为603.4克/摩尔，熔点为144℃，旋光性(于甲醇中测量)为-44.95°，其结构式为

第二馏分由0.3克的化合物132组成，其分子量为635.5克/摩尔，熔点为110℃，旋光性(于甲醇中测量)为-14.8°，其结构式为

实施例B134

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0027摩尔)加入中间体(13)(0.0021摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中。混合物在40℃下搅拌1小时，依次添加1-(氢甲基)-，γ-内酯环己烷乙醇酸(0.0032摩尔)、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0021摩尔)。混合物在40℃下搅拌12小时，倾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。过滤沉淀物以及用水清洗。混合物干燥，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗胶液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，得到0.6克馏分，自CH₃CN/***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.31克(22％)化合物133，其分子量为655.6克/摩尔，其结构式为，

实施例B135

在0℃下缓慢的将十六碳酯氯(0.002摩尔)加入化合物65(0.002摩尔)以及三乙胺(0.003摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中。混合物在室温下搅拌5小时以及倾倒至水中。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(1.9克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99.5/0.5；15-40微米)。收集两个馏分，于蒸干溶剂之后，自DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.27克(17％)化合物134，其分子量为799.9克/摩尔，其结构式为

实施例B136

将中间体(13)(0.006摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0077摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物在40℃下搅拌1小时。添加二氢-3-羟基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.012摩尔)以及1，8二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.006摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌3小时，然后回温至室温，倾倒至1N HCl中，过滤，溶于EtOAc以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物(8.9克)经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-35微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自***/CH₃CN中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生2.3克化合物135，其分子量为615.5克/摩尔，其结构式为

实施例B137

将氢氧化钠1M(0.000328摩尔)加入在THF(4毫升)中的化合物135(0.000164摩尔)中，反应混合物在室温下搅拌过夜。生成的产物经Hyperprep RP-C18BIDS高效液体色谱法纯化(洗脱液：0.5％乙酸铵水溶液/CH₃CN 90/10/CH₃CN 90/10)。收集产物馏分并蒸干有机溶剂。将水溶性浓缩物用柱脱盐以及用CH₃CN洗脱。收集产物馏分以及在室温下蒸干溶剂，产生0.045克(41％)化合物136，其分子量为677.5克/摩尔，其结构式为

实施例B140

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0042摩尔)加入中间体(13)(0.0034摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中。混合物在40℃下搅拌1小时。依次添加1，3-二羟基环己烷(0.02摩尔)、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(0.0034摩尔)。混合物在40℃下搅拌6小时，倾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。过滤沉淀物，用水清洗，干燥，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.14克(2.5％)化合物139的顺—异构物，其分子量为1086.9克/摩尔以及熔点为180℃，其结构式为

以及1.4克馏分，自2-丙酮/***中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生1克(49％)化合物140，其分子量为601.5克/摩尔以及熔点为175℃，其结构式为

实施例B141

将中间体(13)(0.0037摩尔)、α-环戊基-、1-氯乙基苯乙酸酯(0.00733摩尔)、碳酸氢钠(0.0037摩尔)以及碘化钾(0.0037摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌2天，回温至室温。添加1N HCl。沉淀物溶于EtOAc以及用水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物经KromacilC-18高效液体色谱法纯化(洗脱液：5％乙酸铵水溶液/CH₃CN20/80)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.69克(25％)化合物141，其分子量为733.7克/摩尔以及熔点为110℃，其结构式为

实施例B142

在室温下搅拌N，N，N-三甲基-(三溴化物)苯铵(0.005摩尔)在THF(25毫升)中的混合物。在室温下1小时内逐份添加苯基三甲基溴化铵(0.005摩尔)。添加水后，混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸干溶剂，产生1.55克(100％)化合物142，其分子量为313.1克/摩尔，其结构式为

实施例B143

将中间体(8)(0.0045摩尔)以及化合物142(0.005摩尔)在乙醇(20毫升)以及DMF(10毫升)中的混合物在60℃下搅拌二小时。蒸干溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH99.7/0.3)。收集纯馏分并蒸干溶剂，得到馏分与乙醇(10毫升)搅拌。滤除生成的沉淀物，用DIPE清洗以及干燥，产生0.4克化合物143，其分子量为573.5克/摩尔，其结构式为

实施例B144

在室温下搅拌化合物143(0.0094摩尔)在甲醇(50毫升)中的混合物。在30分钟内逐份添加硼氢化钠(0.01摩尔)。混合物搅拌90分钟。在30分钟内逐份添加硼氢化钠(0.014摩尔)，生成的混合物进一步搅拌90分钟。滤除生成的沉淀物，用甲醇以及DIPE清洗，干燥，产生4.5克化合物144，其分子量为575.5克/摩尔，其结构式为

实施例B145

a)室温、氮气下将0-氧代-3-羟基丙基苯丙酸酯(0.097摩尔；26.0克，83％纯度)在氯仿(250毫升)中的溶液剧烈地搅拌。在2小时内逐份添加N-溴琥珀酰亚胺(0.1摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时。再添加N-溴琥珀酰亚胺(2.5克)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。添加NaHCO₃水溶液(16.8克NaHCO₃，200毫升水)，继续搅拌5分钟。馏分后干燥有机层，过滤并蒸干溶剂，然后与甲苯共蒸发，产生35.9克的(中间体28)

b)将中间体(8)(0.00457摩尔)、中间体(28)(0.00503摩尔)以及DMF(0.00457摩尔)在1，3-丙二醇(10毫升)中的混合物在70℃下搅拌6小时，然后冷却以及倾倒至冰水中。过滤沉淀物，用稀HCl/H₂O清洗以及干燥。残余物溶于CH₂Cl₂。分离有机层，用H₂O清洗、干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97.5/2.5)；15-40微米)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自DIPE中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生0.55克3-羟基丙基2-〔1-〔2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基〕-1-甲基乙基〕-4-苯基-5-噻唑羧酸酯(化合物145)。

实施例B146

a)将中间体(8)(0.0119摩尔)、α-溴β-氧代-苯丙酸(+)-1，1-二甲基乙酯(0.0137摩尔)以及K₂CO₃(0.0357摩尔)在乙腈(55毫升)中的混合物在室温下搅拌3.5小时。添加冰以及乙酸乙酯。混合物用3N HCl酸化。分离有机层，干燥，过滤并蒸干溶剂。产物可直接使用无须进一步纯化，产生8克(中间物29)。

b)将中间体(29)(0.0119摩尔)以及叔丁醇(24克)搅拌以及回流2小时。混合物回温至室温。蒸干溶剂。残余物溶于二氯甲烷。有机溶液用水清洗，干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1)。收集纯馏分并蒸干溶剂，产生0.45克(中间物30，熔点130℃)。

c)将中间体(30)(0.0518摩尔)在三氟乙酸(200毫升)中的混合物在室温下搅拌4小时以及注入冰中。过滤沉淀物，用水清洗以及干燥。残余物溶于二氯甲烷。分离有机层，用水清洗，干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH/乙酸；97/3/0.1)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物自乙腈中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生27.1克(中间物31、mp.＞250℃)

d)在室温下将1-氯磺酰基吡咯烷(0.0088摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴加入1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯(0.0088摩尔)以及三乙胺(0.0177摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物中。混合物在室温下搅拌12小时以及添加0.5N HCl。分离混合物以及用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，干燥，过滤并蒸干溶剂，产生2.8克(中间物32)。

e)将中间体(32)(0.088摩尔)以及HCl(5N)/异丙醇(0.0263摩尔)在异丙醇(30毫升)中的混合物搅拌以及回流5小时，蒸发，溶于DIPE，过滤以及干燥，产生2克(中间物33)。

盐酸(1∶1)

f)将中间体(33)(0.0078摩尔)、1-溴-2-乙醇(0.0313)以及Na₂CO₃(0.047摩尔)在乙醇(45毫升)中的混合物在80℃下搅拌18小时，回温至室温以及添加水。混合物用二氯甲烷萃取两次。分离有机层，干燥，过滤并蒸干溶剂，产生2克(中间物34)。

g)将中间体(31)(0.003摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)(0.0037摩尔)在40℃下搅拌1小时以及添加中间体(34)(0.0051摩尔)以及1，8-二氮杂-7-双环〔5.4.0〕十一碳烯(DBU)(0.003摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液。混合物在40℃下搅拌6小时，回温至室温，倾倒至冰水中，用3N HCl酸化以及过滤。沉淀物用水清洗，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分离有机层，干燥，过滤以及干燥。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)，产生0.775克(化合物146，mp.196℃)。

实施例B147

a)在室温下将溴(2滴)加入3-苯甲酰基-2，2-二甲基-丙酸(0.01摩尔)在二氯甲烷(10毫升)以及乙酸(2毫升)中的溶液中。添加HBr在乙酸中的混合物(1滴)。进一步在室温下将溴(0.0105摩尔)加入混合物中。混合物在室温下搅拌1小时。在混合物中吹氮气1小时。于减压下蒸干溶剂。残余物与甲苯共蒸发，产生2.7克(中间物35)。

b)将中间体(8)(0.05摩尔)以及中间体(35)(0.05摩尔)在乙醇(150毫升)以及DMF(50毫升)中的混合物在70℃下搅拌72小时。将反应产物倾倒至水中然后馏分。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水清洗，干燥，过滤以及于减压下蒸干溶剂。残余物自乙腈中结晶。滤除沉淀物以及干燥，产生(中间物36)。

c)将中间体(36)(0.00275摩尔)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.00416摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。在室温下添加丁酸(0.00416摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜。于减压下蒸干溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/THF 100/0至80/20)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷(30/70)搅拌。滤除沉淀物以及干燥，产生0.8克(中间物37)。

d)将中间体(37)(0.00173摩尔)以及二氢-3-羟基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.04摩尔)在100℃下搅拌2.5小时。混合物倾倒至水中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸干溶剂。残余物经硅胶在玻璃过滤器上纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/THF 100/0至98/2)。收集纯馏分并蒸干溶剂。残余物在乙酸乙酸/己烷(1/1)中搅拌。滤除沉淀物以及在50℃下干燥过夜，产生0.38克(化合物147)。

Claims

1.一种结构式如下的化合物：

其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其中：

p为整数0、1或2；

X为直接键；

各个R¹独立地为氯或三氟甲基；

R²为Het¹；

R³为甲基；

R⁴为甲基；

Het¹为噻唑基、吡啶基或噁二唑基；其中该杂环各自独立地被二取代，其取代基为苯基和i)R¹¹或ii)-C(＝O)-O-R¹⁴取代的C_1-4烷基；

各个R¹¹独立地选自苯基、-C(＝O)-O-R¹⁴、-C(＝O)-S-R¹⁴或-C(＝O)-NH-R¹⁴；

各个R¹⁴独立地为氢；C_1-20酰基或未取代或被一个或多个选自羟基、氢硫基、羟基C_1-4烷基、氢硫基C_1-4烷基、NR¹⁷R¹⁸、芳基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氰基以及Het⁵的取代基取代的C_1-20烷基C_1-20酰基，其中C_1-20酰基含有1至20个碳原子的直链或分支的饱和或不饱和烃链；未取代或被一个或多个选自羟基、卤基、氢硫基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、氢硫基C_1-4烷基、NR¹⁷R¹⁸、芳基、单-或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基、Het⁵、C_1-4烷氧基羰基、C_3-7环烷基的取代基取代的C_1-20烷基；任选被一个或多个选自羟基、氢硫基、卤基、氢硫基C_1-4烷基以及羟基C_1-4烷基的取代基取代的C_3-7环烷基；Het⁵；或

R¹⁴表示具有下式任何之一的基团：

其中n为0至5、q为0至2、r为0至2而s为0至4；

R^b选自氢、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基以及C_1-4烷基-Y-C_1-4烷基；

R^a、R^c、R^d、R^e以及R^f各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

R_g、R_h以及R_k各自独立地为氢或C_1-4烷基；

R_i选自羟基和甲基；

R_j为-O-R_b；

R_m为氢或C_1-4烷氧基；

R_n为氢或C_1-4烷基；

W为O或S；

R¹⁷以及R¹⁸各自独立地选自氢、未取代或被一个或多个独立地选自羟基、氢硫基、苯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基和C_1-4烷氧基的取代基取代的C_1-6烷基；C_1-4烷氧基羰基；C_1-4烷基羰基；C_1-4烷硫基羰基；C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基；-C(＝O)-Z-C_1-6烷基；-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基；

Y为O、S、NR⁵或S(O)₂；

R⁵为氢或C_1-4烷基；

芳基为苯基；

Het⁵为选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基的杂环；其中该杂环各自独立地地被一个、二个、三个或四个各自独立地选自羰基、C_1-4烷基、C(＝O)-Z-C_1-6烷基和R⁶的取代基取代；

各个R⁶独立地为氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或Het⁶磺酰基；

各个Z独立地为O或S；

Het⁶为吡咯烷基；

然而其限制条件为

在R¹¹为C(＝O)-O-R¹⁴的情况下，R¹⁴不是氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、氨基羰基亚甲基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基。

2.权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其中：

各个R¹⁴独立地地为C_5-20烷基、C_3-20烯基、Het⁵、式(a)基团或被一个或多个取代基取代的C_1-20烷基，其中取代基选自卤素、苯基、C_1-4烷基氨基、氰基、Het⁵、羟基或C_3-7环烷基；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地选自氢或苯基取代的C_1-4烷基；和

Het⁵为未取代或被C_1-4烷基或R⁶取代的哌啶基、哌嗪基。

3.权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其中6-氮尿嘧啶部分在相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位上。

4.权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其中Het¹为噻唑基。

5.权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其中p为1或2，各个R¹为氯。

6.权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其中R³以及R⁴均为甲基，-X-R²为未取代或被取代的2-噻唑基或3-噁二唑基，6-氮尿嘧啶部分在相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的对位上，p为2，而两个R¹取代基均为位于相对于带有-X-R²、R³以及R⁴取代基的碳原子的邻位上的氯。

7.权利要求6的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其中X-R²被双取代，其取代基为苯基以及(i)R¹¹，其中R¹¹为-C(＝O)-O-R¹⁴，且R¹⁴为被羟基或Het⁵取代的C_1-20烷基，其中Het⁵为被Het⁶磺酰基取代的哌嗪基。

8.权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物，其选自下列的式(B)和(C)：

9.一种药用组合物，含有药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物。

10.一种制备权利要求9的药用组合物的方法，其中药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物紧密地混合。

11.权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物在生产用于治疗嗜酸细胞依存的炎性疾病的药物中的用途。

12.一种制备权利要求1的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构物的方法，其包含下列步骤：

a)在存在或不存在反应惰性溶剂及在存在或不存在碱下，在-70℃至回流温度的温度下将式(II)中间物，其中W¹为适当的离去基团，与适当的式(III)试剂进行反应；

其中R¹、R²、R³、R⁴、p及X的定义如权利要求1所述，或；

b)将式(V)三嗪二酮的基团E脱除

其中E是适当的电子吸引基团而R¹、R²、R³、R⁴、X及p的定义如权利要求1中所述；根据需要，并以下列已知的转化工艺将式(I)化合物转换，以及，根据需要，再用酸处理式(I)化合物以转换成具有治疗作用的无毒性酸式加成盐，或用碱处理式(I)化合物以转换成具有治疗作用的无毒性碱式加成盐，或相反地用碱处理酸式加成盐形式以转换成游离碱，或用酸处理碱式加成盐以转换成游离酸；并根据需要制备其立体化学异构物或N-氧化物形式。