MXPA01012125A - Profarmacos mutuos de amilodipino y atorvastatina. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a los profarmacos mutuos de amiodipino y atorvastatina y a las composiciones farmaceuticas de los mismos. Esta invencion tambien se refiere a los procedimientos para tratar la angina de pecho, la aterosclerosis y la hipertension y la hiperlipidemia en un mamifero mediante el uso de estos profarmacos y composiciones. Esta invencion tambien se refiere a los procedimientos para tratar el riesgo cardiaco en un mamifero, incluyendo humanos, que presenta sintomas de riesgo cardiaco mediante la administracion de estos profarmacos y composiciones.

Description

PROFARMACOS MUTUOS DE AMLODIPINO Y ATORVASTATiNA Esta invención se refiere a los profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina, a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a las composiciones farmacéuticas de los mismos y a los procedimientos de uso de tales profármacos y composiciones para tratar sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinada y para tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo los humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana y limitante de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta conversión por parte de la HMG-CoA reductasa. Como tales, las estatinas son agentes reductores del nivel de lípidos colectivamente potentes. La atorvastatina calcica, descrita en la Patente de E.U.A. No. 5.273.995, que se incorpora al presente documento como referencia, se vende actualmente como Lipitor® y tiene como fórmula La atorvastatina calcica es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA. Como tal, la atorvastatina calcica es un potente compuesto reductor del nivel de lípidos potente. La forma ácido carboxílico libre de atorvastatina existe predominantemente como la lactona de fórmula y se describe en la Patente de E.U.A. No. 4.681.893, que se incorpora al presente documento como referencia. El amlodipino y los compuestos de dihidropiridina relacionados se describen en la Patente de E.U.A. No. 4.572.909 legalmente cedida, que se incorpora al presente documento como referencia, como agentes antiisquémicos y antihipertensivos potentes. La Patente de E.U.A. No. 4.879.303 legalmente cedida, que se incorpora al presente documento como referencia, describe la sal bencenosulfonato de amlodipino (también denominada besilato de amlodipino). El amiodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración. Como tales, el amlodipino, el besilato de amlodipino y otras sales de adición de ácidos del amlodipino farmacéuticamente aceptables tienen utilidad como agentes antihipertensivos y como agentes antiisquémicos. En la Patente de E.U.A. No. 5.155.120 legalmente cedida también se describe que el amlodipino y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tienen utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. El besilato de amlodipino se vende actualmente cono Norvasc®. El amlodipino tiene como fórmula La aterosclerosis es un trastorno caracterizado por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la íntima de las arterias, incluyendo las arterias coronarias, carotídeas y periféricas. La enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica (denominada en los sucesivo "CHD") representa aproximadamente el 53% de todos los fallecimientos atribuibles a un episodio cardiovascular. La CHD representa casi la mitad (alrededor de 50.000-60.000 millones de dólares) de los gastos sanitarios cardiovasculares totales en E.U.A. y alrededor del 6% de la facturación médica nacional total cada año. A pesar de los intentos para modificar los factores de riego secundarios tales como, inter. alia, el tabaquismo, la obesidad y la falta de ejercicio, y el tratamiento de dislipidemia con modificación dietética y la terapia con fármacos, la CHD sigue siendo la causa de fallecimiento más común en Estados Unidos. Los niveles elevados de colesterol en la sangre y de lípidos en la sangre son trastornos implicados en el comienzo de la eterosclerosis. Es bien sabido que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) son eficaces para reducir el nivel de colesterol en el plasma sanguíneo, especialmente del colesterol de iipoproteínas de baja densidad (LDL-C), en el hombre (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981 , 305, No. 9.515517). Ahora se ha establecido que la reducción de los niveles de LDL-C permite la protección frente a la enfermedad cardíaca coronaria (véase, por ejemplo, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of chlolesterol lowering in 4444 patients with coronary Herat disease: the Scandinavian Sinvastatin Survial Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; y Shepherd, J et al., Prevention of coronary Herat disease with pravastatin in men with hipercolesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07). La angina de pecho es un dolor de constricción severo en el pecho, que a menudo se extiende desde el precordio hacia el hombro izquierdo, descendiendo por el brazo izquierdo. La angina de pecho se debe frecuentemente a isquemia del corazón y normalmente está causada por enfermedad coronaria. Actualmente, el tratamiento de la angina de pecho sintomática varía significativamente de un país a otro. En E.U.A., los pacientes que presentan angina de pecho sintomática y estable se tratan frecuentemente con procedimientos quirúrgicos o PTCA (angioplastia cardiaca transluminal percutánea). Los pacientes que se someten a PTCA u otros procedimientos quirúrgicos diseñados para tratar la angina de pecho experimentan frecuentemente complicaciones tales como la reestenosis. Esta reestenosis puede manifestarse o bien como una respuesta proliferativa a corto plazo al traumatismo inducido por la angioplastia, o como una progresión a largo plazo del preceso aterosclerótico tanto en los vasos del injerto como en los segmentos sometidos a angioplastia. El tratamiento sintomático de la angina de pecho implica el uso de varios fármacos, frecuentemente como una combinación de dos o más de las siguientes clases: betabloqueantes, nitratos y bloqueantes de ios canales de calcio. La mayoría, si no todos, de estos pacientes también requieren terapia con un agente reductor del nivel de lípidos. El National Colesterol Education Program (NCEP) (Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol) indentifica a los pacientes con enfermedad arterial coronaria como una clase especial que requiere un tratamiento agresivo de! LDL-C elevado. El amlodipino contribuye a evitar la isquemia miocárdica en los pacientes con angina de pecho producida por esfuerzo al reducir la Resistencia Periférica Total, o postcarga, que reduce la tasa del producto de presión y de esta forma la demanda de oxígeno miocárdico a cualquier nivel particular de ejercicio. En los pacientes con angina de pecho vasoespástica, se ha mostrado que el amlodipino bloquea la constricción y de esta forma, restaura el suministro de oxígeno miocárdico. Además, se ha demostrado que el amlodipino incrementa el suministro de oxígeno miocárdico mediante la dilatación de las arterias coronarias. La hipertensión coexiste frecuentemente con la hiperlipidemia y se considera que ambas son los principales factores de riesgo en el desarrollo de la enfermedad cardíaca dando lugar finalmente a episodios cardíacos adversos. Esta agrupación de factores de riesgo se debe potencialmente a un mecanismo común. Además, el cumplimiento por parte del paciente del tratamiento de la hipertensión generalmente es mejor que el cumplimiento del paciente con respecto a la hiperlipidemia. Por tanto, sería ventajoso para los pacientes tener una terapia única que tratase ambos trastornos.

La enfermedad cardíaca coronaria es una enfermedad multifactorial en que la incidencia y la gravedad están afectadas por el perfil iipídico, la presencia de diabetes y el sexo del sujeto. La incidencia también está afectada por el tabaquismo y la hipertrofia ventricular izquierda que es secundaria a la hipertensión. Para reducir significativamente el riego de enfermedad cardíaca coronaria, es importante tratar el espectro de riesgo completo. Por ejemplo, los ensayos de intervención de la hipertensión no han demostrado la normalización completa de la mortalidad cardiovascular debida a la enfermedad cardíaca coronaria. El tratamiento con inhibidores de la síntesis del colesterol en pacientes con y sin enfermedad de la arteria coronaria reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. El Estudio Cardíaco de Framingham, un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos, ha demostrado que ciertos factores de riesgo pueden usarse para pronosticar el desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria. (Véase Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G-94G). Estos factores incluyen edad, género, nivel total de colesterol, nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL), presión arterial sistólica, número de cigarrillos que se fuman, intolerancia a la glucosa y aumento del tamaño cardíaco (hipertrofia ventricular izquierda en electrocardiograma, ecocardiograma o aumento del tamaño del corazón en rayos X torácico). Las calculadoras y los ordenadores se pueden programar fácilmente usando una función logística multivariable que permite el cálculo de la probabilidad condicional de los episodios cardiovasculares. Estas determinaciones, basadas en la experiencia con 5.209 hombres y mujeres que participan en el estudio Framingham, calculan el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria durante periodos variables de investigación. Las tasas de incidencia presentadas oscilan de menos del 1% a más del 80% durante un intervalo de seis años seleccionado arbitrariamente. Sin embargo, estas tasas son típicamente inferiores al 10% y raramente sobrepasan el 45% en hombres y el 25% en mujeres. Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59 describen el uso de los bloqueantes de canales de calcio, incluyendo el amlodipino, para tratar la aterosclerosis. Además, esta referencia sugiere que la aterosclerosis puede tratarse con una combinación de amlodipino y un agente reductor de los niveles de lípidos. Los ensayos en humanos han demostrado que los bloqueantes de los canales de calcio tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de las lesiones ateroscleróticas tempranas. (Véase, por ejemplo, Lichtlen, P.R. et al, Retardation of angiographic progresión of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13; y Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53.) El documento de E.U.A. 4.681.893 describe que ciertas estatinas, incluyendo la atorvastatina, son agentes hipolipidémicos y como tales son útiles en el tratamiento de la aterosclerosis. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197, describe que hay evidencia de que los bloqueantes de los canales de calcio actúan sinérgicamente en combinación con agentes reductores de los niveles de lípidos (por ejemplo, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa), específicamente la pravastatina. Orekhov et al, Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350 describen el uso del amlodipino en combinación con la lovastatina para el tratamiento de la eterosclerosis. La Publicación de Solicitud de Patente número W099/11259 cedida legalmente describe una combinación de amlodipino y atorvastatina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos que son profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención se refiere particularmente a los profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina de fórmula I, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula I en la que el átomo de carbono de Is posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R) y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula I en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (S) y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también se refiere a un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina que es un compuesto de fórmula II, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C,-C4). Particularmente se prefiere que R1 y R2 sean cada uno H y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula II en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R) y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula II en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (S) y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también se refiere al 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 -iI]-3,5-dihidroxi-heptanoiIoximetil}-2-oxo-[1 ,3]dioxo 1 -4-ilmetil)-amino]-etoximetil}-6-metil-1 ,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico. Esta invención también se refiere al 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetoxicarvonilamino}-etoxi-metil)-6-metil-1 ,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere particularmente a tal composición en la que el profármaco es el 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fen¡lcarbamoil-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidrox¡-heptanoiloximetil}-2-oxo-[1 ,3]dioxol-4-ilmetil)-amino]-etoximetil}-6-metil-1 ,4-dihidro-piridina-3,5- dicarboxílico o es el 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetoxicarbonilamino}-etoximetil)-6-metiI-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la angina de pecho en un mamífero que sufre angina de pecho que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento de la angina de pecho de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la angina de pecho en un mamífero que sufre angina de pecho que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento de la angina de pecho de una composición farmacéutica que comprende un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento de la hipertensión y de la hiperlipidemia de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia de una composición farmacéutica que comprende un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la aterosclerosis en un mamífero que sufre aterosclerosis que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz antiaterosclerótica de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención se refiere particularmente a aquellos casos donde dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante una ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas, incluyendo aquellos en los que dicha formación de placa aterosclerótica se raientiza en las arterias coronarias, en las arteriascarótidas o en el sistema arterial periférico. Esta invención también se refiere particularmente a aquellos casos en los que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante una regresión de las placas ateroscleróticas, incluyendo aquellos en los que dicha regresión se produce en las arterias coronarias, en las arterias carótidas y/o en el sistema arterial periférico.

Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la aterosclerosis en un mamífero que sufre aterosclerosis que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz antiaterosclerótica de una composición farmacéutica que comprende un profármaco mutuo de amiodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para tratar el riesgo cardíaco de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso, que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento del riesgo cardíaco de una composición farmacéutica que comprende un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a los procedimientos de preparación de atorvastatina in vivo mediante la administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a los procedimientos de preparación de amlodipino in vivo mediante la administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar a un mamífero con amlodipino que comprenden la administración a dicho mamífero de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar a un mamífero con atorvastatina que comprenden la administración a dicho mamífero de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la angina de pecho en un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, besilato de amiodipino. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la aterosclerosis en un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, besilato de amlodipino.

Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la angina de pecho en un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la eteroscierosis en un mamífero que comprenden ia administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar a un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina. El amlodipino es un compuesto racémico debido al átomo de carbono quiral en la posición 4 del anillo de dihidropiridina. Los enantiómeros R y S pueden prepararse tal como describen Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29. 1696. La actividad bloqueante de los canales de calcio del amlodipino se limita sustancialmente al isómero S(-) y a la mezcla racémica que contiene las formas R(+) y S(-). (Véase La Solicitud de Patente Internacional número PCT/EP94/02697). El isómero R(+) tiene poca o ninguna actividad bloqueante de los canales de calcio. Sin embargo, el isómero R(+) es un inhibidor potente de la migración celular del músculo liso. Así el isómero R(+) es útil en el tratamiento o la prevención de la aterosclerosis. (Véase la Solicitud de Patente Internacional número PCT/EP95/00847). Basándose en lo anterior, una persona experta podría escoger preparar un isómero de los compuestos de esta invención en el que la porción de amlodipino es el isómero R(+), el isómero S(-) o la mezcla racémica del isómero R(+) y el isómero S(-). Donde se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, el término "riesgo cardíaco" significa la probabilidad de que un sujeto sufra un episodio cardíaco adverso futuro tal como, por ejemplo, infarto de miocardio, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca o isquemia cardíaca. El riesgo cardíaco se calcula usando la Ecuación de Riesgo de Framingham, como se explicó anteriormente. El término "tratamiento del riesgo cardíaco" significa que el riesgo de episodios cardíacos adversos futuros se reduce sustancialmente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los profármacos comunes de esta invención pueden prepararse fácilmente como se explica en la siguiente descripción y en los Ejemplos posteriores. Específicamente, para preparar el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina que tiene la estructura de la fórmula I, la atorvastatina se hace reaccionar con un derivado de la 1.3-dioxolona, preferiblemente la 4,5-bis(bromometil)-1 ,3-dioxol-2-ona, en un disolvente inerte a la reacción en presencia de una base adecuada y opcionalmente de un catalizador tal como el yoduro de sodio. Tal como se usan en el presente documento, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refieren al disolvente o mezcla de disolventes que no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado. Uno de tales disolventes particularmente preferido es el acetato de etilo. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen bases inorgánicas tales como el carbonato de potasio y el de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a aproximadamente temperatura ambiente durante alrededor de 4 a 16 horas. Se prefiere llevar a cabo la reacción a temperatura ambiente durante alrededor de ocho horas. El derivado intermedio 2-oxo-1 ,3-dioxolano de la atorvastatina se aisla y se hace reaccionar con el amlodipino y con una base adecuada en un disolvente inerte a la reacción. Uno de tales disolventes adecuados es la N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a aproximadamente temperatura ambiente durante alrededor de 4 a 16 horas. Se prefiere llevar a cabo esta reacción a 0°C durante alrededor de ocho horas.

Para preparar el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina que tiene la estructura de fórmula II, el amlodipino se hace reaccionar con un cloroformiato de clorometilo y una base orgánica adecuada en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de -10°C a aproximadamente temperatura ambiente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a 0°C en cloroformo. La base preferida para esta reacción es la piridina. La mezcla de reacción generalmente se calienta a aproximadamente la temperatura ambiente para llevar a cabo la reacción. Normalmente la reacción se lleva a cabo durante alrededor de 2 a 24 horas y preferiblemente durante 16 horas. El residuo se disuelve en una. disolución de la sal hemicálcica de atorvastatina en dimetilformamida. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 80°C durante alrededor de 22 horas. El amlodipino puede prepararse fácilmente tal como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4.572.909 que se incorpora al presente documento como referencia. El besilato de amlodipino, que se vende actualmente como Norvasc®, puede prepararse tal como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4.879.303, que se incorpora al presente documento como referencia. El amlodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración. Los enantiómeros R y S del amlodipino pueden prepararse tal como se describen Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986. 29, 1696.

La atorvastatina puede prepararse fácilmente tal como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4.681.893, que se incorpora al presente documento como referencia. La sal hemicálcica de la atorvastatina, que se vende actualmente como Lipitor®, puede prepararse fácilmente tal como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5.273.995, que se incorpora al presente documento como referencia. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero no se limita a tales sales, las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, besilato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluensulfonato (tosilato). Las sales de adición de ácidos de los profármacos inmediatos de amlodipino y atorvastatina pueden prepararse fácilmente haciendo reaccionar la forma de la base libre de los mismos con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluenosulfonato, el acetato), la forma hidrogenada de un ácido dibásico (por ejemplo, el sulfato ácido, el succinato) o la forma dihidrogenada de un ácido tribásico (por ejemplo, el fosfato diácido, el citrato), al menos se emplea un equivalente molar y normalmente, un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales como el sulfato, el hemisuccinato, el fosfato ácido o el fosfato, generalmente se usan los equivalentes químicos apropiados y exactos. La base libre y el ácido se combinan normalmente en un co-disolvente en el que precipita la sal deseada, o, de lo contrario, puede aislarse mediante la concentración y/o la adición de un "no disolvente". Además, los profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina de esta invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden producirse como hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos también están dentro del alcance de la invención. Los profármacos mutuos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de esta invención están adaptados al uso terapéutico como agentes en el tratamiento de la aterosclerosis, la angina de pecho y un trastorno caracterizado por la presencia tanto de hipertensión como de hiperlipidemia en mamíferos, particularmente en humanos. Además, puesto que estas enfermedades y trastornos están estrechamente relacionados con el desarrollo de la enfermedad cardíaca y de trastornos cardíacos adversos, estos compuestos, composiciones y procedimientos, en virtud de su acción como antiateroscleróticos, antianginales, antihipertensivos y antihiperlipidémicos, son útiles en el tratamiento del riesgo cardíaco. La utilidad de los compuestos y las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la eteroscierosis en mamíferos (por ejemplo, humanos) se muestra mediante la actividad de los compuestos y las composiciones de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico que se describe a continuación.

Efecto de los Profármacos Mutuos de Amlodipino y Atorvastatina en el Tratamiento de la Aterosclerosis Este estudio es una evaluación prospectiva aleatoria del efecto de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina en la progresión/regresión de la enfermedad de la arteris carótica y de ia coronaria. El estudio se usa para demostrar que un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina es eficaz para ralentizar o detener la progresión o para producir la regresión de la enfermedad de la arteria coronaria existente (CAD) como se evidencia por los cambios en la angiografía coronaria o en el ultrasonido carotídeo, en sujetos con enfermedad estabilizada. Este estudio es una documentación angiográfica de la enfermedad de la arteria coronaria llevada a cabo como un ensayo doble ciego, controlado por placebo, de un mínimo de aproximadamente 500 sujetos y preferiblemente de aproximadamente 780 a aproximadamente 1200 sujetos. Se prefiere especialmente estudiar aproximadamente 1200 sujetos en este estudio. Los sujetos se admiten en el estudio después de satisfacer ciertos criterios de entrada que se exponen a continuación.

Criterio de entrada: Los sujetos que se aceptan para entrar en este ensayo deben satisfacer ciertos criterios. Así, el sujeto debe ser un adulto, tanto varón como mujer, de 18-80 años de edad en el que se ha indicado clínicamente la angiografía coronaria. Los sujetos tendrán presencia angiográfica de una lesión focal significativamente tal como del 30% al 50% sobre la evaluación subsiguiente mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento (no sometido a PTCA, "bypass", ni vaso MI) del que se considere probable que no requiera intervención durante los 3 años siguientes. Se requiere que los segmentos sometidos al análisis no se hayan interferido. Puesto que la angioplastia cardíaca transluminal percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos mediante la inserción de un catéter en balón, se necesitan los segmentos no sometidos a PTCA para el análisis. También se requiere que los segmentos que se analizan no hayan sufrido un episodio trombótico, tal como un infarto de miocardio (MI). De ahí la necesidad de no usar vasos MI: Los segmentos que se analizarán incluyen, principal izquierdo, proximal, medio y descendiente anterior izquierdo distal, primera y segunda rama diagonal, circunflejo izquierdo proximal y distal, marginal obtuso de mayor espacio o primero, arteria coronaria derecha proximal, media y distal. Los sujetos tendrán una fracción de eyección mayor del 30% determinada por cateterización o ventriculografía de radionúclido o cardiograma ECHO al tiempo al angiograma de cualificación o dentro de los tres meses anteriores a la aprobación del angiograma de cualificación que determine que no se ha producido ningún episodio intermedio tal como un episodio trombótico o un procedimiento tal como una PTCA.

Generalmente, debido al número de pacientes y a las limitaciones físicas de cualquier instalación, el estudio se lleva a cabo en múltiples sitios. Al comienzo del estudio, se somete a los sujetos a angiografía coronaria cuantitativa, así como a ultrasonografía de la arteria carótida de modo B y a la evaluación del cumplimiento arterial carotídeo en los centros de ensayo designados. Esto establece las referencias para cada sujeto. Una vez admitidos en el ensayo, los sujetos se distribuyen aleatoriamente para recibir el besilato de amlodipino (10 mg) y el placebo o la atorvastatina calcica (10 mg) y el placebo o un profármaco mutuo de amiodipino y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (aproximadamente de 5 mg a 160 mg). Todas las dosis expuestas en este protocolo son dosis por día. La cantidad de besilato de amlodipino puede variarse según sea necesario. Generalmente, un sujeto comenzará a tomar 10 mg y la cantidad se titulará hasta un mínimo de 5 mg según lo determine el médico clínico. Los sujetos se supervisan durante un periodo de uno a tres años, generalmente se prefieren tres años. La valoración del ultrasonido carotídeo de modo B de la aterosclerosis de la arteria carótida y el cumplimiento se realiza a intervalos regulares a lo largo del estudio. Generalmente, son adecuados los intervalos de seis meses. Típicamente, esta valoración se realiza usando un equipo de ultrasonidos de modo B. Sin embargo, una persona experta en la técnica puede usar otros procedimientos para realizar esta valoración.

La angiografía coronaria se realiza al final de uno de los tres años del periodo de tratamiento. Los angiogramas postratamiento y de referencia y los ultrasonogramas de modo B de la arteria carótida intermedios se evalúan para determinar nuevas lesiones o la progresión de las lesiones ateroscleróticas existentes. Las medidas del cumplimiento arterial se valoran por los cambios de la referencia y durante los periodos de evaluación de 6 meses. El objetivo primario de este estudio es demostrar que el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo reducen la progresión de las lesiones ateroscleróticas medidas por angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedad clínica de la arteria coronaria. La QCA mide la abertura del lumen de las arterias medidas. El objetivo principal del estudio es el cambio del valor promedio del diámetro del segmento medio del árbol arterial coronario. Así, el diámetro de un segmento arterial se mide en diversas porciones a lo largo de la longitud de ese segmento. Luego se determina el diámetro promedio de ese segmento. Después de haberse determinado el promedio del diámetro del segmento de muchos segmentos, se determinan el promedio de todos los promedios de segmentos para llevar al valor promedio del diámetro del segmento medio. El diámetro del segmento medio de sujetos que toman el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo disminuirá más lentamente, se interrumpirá esta disminución completamente, o habrá un incremento en el diámetro del segmento medio. Estos resultados representan la progresión ralentizada de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. El objetivo secundario de este estudio es demostrar que el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce ia tasa de progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas medida por la pendiente de las mediciones del grosor intimal-medial máximo promediadas sobre 12 segmentos separados de la pared (Medio Máximo) como una función del tiempo. El grosor intimal-medial de los sujetos que toman el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumentará más lentamente, dejará de aumentar o disminuirá. Estos resultados representan la progresión ralentizada de la aterosclerosis, la progresión interrumpirá de ia aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. La utilidad de los compuestos y de las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la angina de pecho en mamíferos (por ejemplo, humanos) se muestra por ia actividad de los compuestos y las composiciones de esta invención en los ensayos convencionales y en el protocolo clínico que se describe a continuación.

Efectos de los Profármacos Mutuos de Amlodipino y Atorvastatina en el Tratamiento de la Angina Este estudio es un estudio doble ciego, de rama paralela, aleatorizado para demostrar la eficacia de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el tratamiento de la angina sintomática.

Criterios de entrada: Los sujetos son varones y mujeres entre 18 y 80 años de edad con una historia de dolor en el pecho típico asociado a una de las siguientes evidencias objetivas de isquemia cardíaca: (1) elevación del segmento en la prueba de estrés de aproximadamente un milímetro o más del ECG; (2) prueba de estrés en tapiz rodante positiva; (3) nueva anomalía del movimiento de la pared en ultrasonido; o (4) angiograma coronario con estenosis calificativa significativa. Generalmente se considera significativa una estenosis de aproximadamente un 30-50%. Cada sujeto se evalúa durante aproximadamente un periodo de diez a treinta y dos semanas. Al menos se requieren generalmente diez semanas para completar el estudio. Se usan suficientes sujetos en esta investigación para asegurar que aproximadamente de 200 a 800 sujetos y preferiblemente alrededor de 400 sujetos se evalúan para completar el estudio. Los sujetos se seleccionan por un cumplimiento de los criterios de entrada, expuestos anteriormente, durante un desarrollo en fase de cuatro semanas. Una vez satisfechos los criterios de selección, se "limpia" a los sujetos de su actual medicación anti-anginal y se estabilizan con un nitrato de acción prolongada tal como, por ejemplo, la nitroglicerina, el 5-mononitrato de isosorbida y el dinitrato de isosorbida. El término "limpieza", cuando se usa en relación con esta investigación, significa la retirada de la medicación anti-anginal actual de manera que sustancialmente la totalidad de dicha medicación se elimine del organismo del sujeto. Preferiblemente, se permite un periodo de ocho semanas tanto para el periodo de limpieza como para el establecimiento del sujeto en las dosis estables de dicho nitrato. Generalmente se permite que los sujetos que tienen uno o dos ataques de angina por semana durante las dosis estables del nitrato de acción prolongada omitan la fase de limpieza. Una vez que los sujetos se han estabilizado con nitratos, los sujetos entran en la fase de aleatorización siempre que los sujetos continúen teniendo uno o dos ataques de angina por semana. En la fase de aleatorización los sujetos se colocan aleatoriamente en una de las cuatro ramas del estudio expuesto anteriormente. Después de completar la fase de limpieza, los sujetos que cumplen los criterios de entrada se someten al electrocardiograma (ECG) ambulatorio de veinticuatro horas, tal como con una monitorización Holter, a la prueba de estrés en ejercicio tal como en un tapiz rodante y a la evaluación de la perfusión del miocardio usando una exploración PET (tomografía de emisión de fotones) para establecer una referencia para cada sujeto. Cuando se realiza una prueba de estrés, un técnico puede controlar la velocidad del tapiz-rodante y el gradiente del tapiz rodante. Generalmente se aumenta la velocidad del tapiz rodante y el ángulo del gradiente durante la prueba. Los intervalos de tiempo entre cada incremento de velocidad y de gradiente se determinan generalmente usando un Protocolo de Bruce modificado. Una vez completadas las investigaciones de referencia se inicia a los sujetos en una de las siguientes ramas del estudio: (1) placebo; (2) atorvastatina calcica (aproximadamente de 2.5 mg a 160 mg); (3) besilato de amlodipino (aproximadamente de 2.5 mg a 20 mg); o (4) un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina (aproximadamente de 5 mg a 160 mg). Después se supervisa a los sujetos durante un periodo de dos a veinticuatro semanas. Una persona experta en la técnica reconocerá que una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina puede usarse en la cuarta rama de este estudio. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas del profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina se lleva a cabo fácilmente mediante la realización de una proporción simple relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas. Cuando ha terminado el periodo de seguimiento, se someterá a los sujetos a las siguientes investigaciones: (1) ECG ambulatorio de veinticuatro horas, tal como con una monitorización Holter; (2) prueba de estrés en ejercicio (por ejemplo, tapiz rodante que usa dicho Protocolo de Bruce modificado); y (3) evaluación de la perfusión miocárdica que usa una exploración PET. Los pacientes llevan un diario de los episodios isquémicos dolorosos y del consumo de nitroglicerina. Generalmente, es deseable tener un registro exacto del número de ataques anginales sufridos por el paciente durante la duración del ensayo. Puesto que un paciente toma generalmente la nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque anginal, el número de veces que el paciente se administra nitroglicerina proporciona un registro razonablemente exacto del número de ataques anginales. Para demostrar la eficacia de los compuestos y las composiciones de esta invención, y para determinar las cantidades de dosificación del profármaco mutuo de esta invención, la persona que realiza la prueba evaluará al sujeto usando los ensayos descritos. El tratamiento exitoso producirá menos casos de episodios isquémicos como se detectó por ECG, permitirá al sujeto hacer ejercicio durante más tiempo o a un nivel de intensidad mayor en el tapiz rodante, o hacer ejercicio sin dolor en el tapiz rodante, o producir una mejor perfusión o menores defectos de perfusión en la tomografía de fotoemisión (PET). La utilidad de los compuestos y las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia en mamíferos (por ejemplo, humanos) que sufren una combinación de hipertensión e hiperlipidemia se muestra por la actividad de los compuestos y las composiciones de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico que se describe a continuación.

Efecto de los Profármacos Mutuos de Amlodipino y Atorvastatina en el Tratamiento de los Sujetos que Tienen Tanto Hipertensión como Hiperlipidemia Este estudio es un estudio doble ciego, de rama paralela, aleatorizado que demuestra la eficacia de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el control tanto de la hipertensión como de la hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión e hiperlipidemia leves, moderadas o graves. Cada sujeto se evalúa durante un periodo de 10 a 20 semanas y preferiblemente durante 14 semanas. Se usan suficientes sujetos en esta investigación para asegurar que aproximadamente de 400 a 800 sujetos se evalúan para completar el estudio.

Criterios de entrada: Los sujetos son adultos varones o mujeres entre 18 y 80 años de edad que tienen tanto hiperiipidemia como hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se evidencia por la evaluación del nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL) del sujeto en relación con ciertos factores de riesgos positivos. Si el sujeto no tiene enfermedad cardíaca coronaria (CHD) y tiene menos de dos factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto es superior o igual a 190. Si el sujeto no tiene CHD y tiene dos o más factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto es mayor o igual a 160. Si el sujeto tiene CHD, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto es superior o igual a 130. Los factores de riesgo positivos incluyen (1) varones mayores de 45 años, (2) mujeres mayores de 55 años no estando dichas mujeres sometidas a terapia de reposición hormonal (HRT), (3) historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, (4) el sujeto fuma actualmente, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) un HDL inferior a 45, y (7) el sujeto tiene hipertensión. Una HDL superior a 60 se considera un factor de riesgo negativo y compensará uno de los factores de riesgo positivos mencionados anteriormente. La presencia de hipertensión se evidencia por una presión arterial diastólica sentado (BP) superior a 90 o sistólica sentado BP superior a 140. Las presiones arteriales se determinan generalmente como la media de tres mediciones tomadas con cinco minutos de diferencia. Los sujetos se seleccionaron por la conformidad con los criterios de entrada expuestos anteriormente. Una vez satisfechos todos los criterios de selección, se limpia a los sujetos de sus antihipertensivos actuales y de la medicación reductora del nivel de lípidos y se colocan en el régimen de la Etapa 1 de NCEP ATP II. El régimen de la Etapa 1 del NCEP ATP II (panel de tratamiento adulto, segunda revisión) muestra la cantidad de grasas saturadas e insaturadas que pueden consumirse como una proporción de ingestión calórica total. El término "limpieza" cuando se usa en relación con este protocolo, significa la retirada de un antihipertensivo actual y de la medicación que reduce el nivel de lípidos de manera que sustancialmente la totalidad de dicha medicación se elimina del organismo del sujeto. Generalmente se mantiene sin tratar a los sujetos recién diagnosticados hasta que comienza el ensayo. Estos sujetos también se colocan en el régimen de la Etapa 1 del NCEP. Tras la limpieza de cuatro semanas y un periodo de estabilización del régimen, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones de referencia (1) presión arterial y (2) prueba de lípidos en ayunas. La prueba de lípidos en ayunas determina los niveles lipidíeos de referencia en el estado de ayuno de un sujeto. Generalmente, el sujeto se abstiene de comer durante doce horas, momento en el que se miden los niveles de lípidos. Después de llevar a cabo las investigaciones de referencia los sujetos comienzan en una de las siguientes: (1) una dosis fija de besilato de amlodipino, generalmente alrededor de 2.5 mg a 10 mg; (2) una dosis fija de atorvastatina calcica, generalmente alrededor de 10 mg a 80 mg; o (3) un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina (alrededor de 5 mg a 160 mg). Los sujetos permanecen con estas dosis durante un mínimo de seis semanas, y generalmente durante no más de ocho semanas. Una persona experta reconocerá que una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco mutuo de amlodlpino y atorvastatina puede usarse en la tercera rama de esta investigación. El cálculo de la cantidad de dosificación de estas formas de profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina se lleva a cabo fácilmente realizando una proporción simple relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas. Los sujetos vuelven al centro de ensayo a la conclusión de la sexta a la octava semana de manera que puedan repetirse las evaluaciones de referencia. Se compara la presión arterial del sujeto a la conclusión de este estudio con la presión arterial del sujeto al comienzo. La prueba lipídica mide el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos, la apoB, las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y otros componentes del perfil lipídico del sujeto. Las mejoras de los valores obtenidos tras el tratamiento en relación con los valores del pretratamiento indican la utilidad de los compuestos del ensayo. La utilidad de los compuestos y las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de los riesgos cardíacos en mamíferos (por ejemplo, humanos) con riesgo de episodios cardíacos adversos se demuestra mediante la actividad de los compuestos y las composiciones de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico que se describe a continuación.

Efectos de los Profármacos Mutuos de Amlodipino v Atorvastatina en Sujetos con Riesgo de Episodios Cardiovasculares Futuros Este estudio es un estudio doble ciego, de rama paralela y aleatorizado para demostrar la eficacia de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para reducir el riesgo calculado total de episodios futuros en sujetos con riesgo de sufrir episodios cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula usando la Ecuación de Riesgo de Framingham. Se considera que un sujeto corre el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular futuro si ese sujeto tiene más de una desviación estándar por encima de la media calculada por la Ecuación de Riesgo de Framingham. El estudio se usa para evaluar la eficacia de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina en el control del riesgo cardiovascular mediante el control tanto de la hipertensión como de la hiperlipidemia en pacientes que tienen tanto hipertensión como hiperiipidemia de leve a moderada. Cada sujeto se evalúa durante un periodo de 10 a 20 semanas y preferiblemente durante 14 semanas. Se reclutan suficientes sujetos para asegurar que se evalúan aproximadamente de 400 a 800 sujetos para completar el estudio.

Criterios de entrada: Los sujetos incluidos en este estudio son sujetos adultos varones o mujeres entre 18 y 80 años de edad, con un riesgo de cinco años de referencia, riesgo que es superior a la media para dicha edad y sexo del sujeto, tal como se define en el Estudio Cardíaco de Framingham, que es un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos que demuestra que ciertos factores de riesgo pueden usarse para predecir el desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria. La edad, el sexo, la presión arterial sistólica y diastólica, el habito de fumar, la presencia o ausencia de intolerancia a carbohidratos, la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, el colesterol sérico y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) de más de una desviación estándar por encima del modelo de Población de Framingham se evalúan para determinar si un paciente corre el riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso. Los valores de los factores de riesgo están insertos dentro de la ecuación de Riesgo de Framingham y se calculan para determinar si un sujeto corre el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular futuro. Los sujetos se seleccionan por su conformidad con los criterios de entrada expuestos anteriormente. Una vez satisfechos todos los criterios de selección, los pacientes se limpian de su antihipertensivo actual y de la medicación reductora del nivel de lípidos y de cualquier otra medicación que influyera en los resultados de la prueba. Después se sitúa a los pacientes en un régimen de la Etapa 1 del NCEP ATP II, tal como se describió en, la sección anterior de hipertensión e hiperlipidemia. Generalmente se mantiene. sin tratamiento a los sujetos recién diagnosticados hasta el comienzo del ensayo. También se coloca a estos sujetos en el régimen de la Etapa 1 del NCEP ATP II. Tras una limpieza de cuatro semanas y un periodo de estabilización del régimen, se somete a los sujetos a las siguientes investigaciones de referencia: (1) presión arterial; (2) ayuno; (3) prueba de lípidos; (4) prueba de tolerancia a la glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonido cardíaco. Estas pruebas se llevan a cabo usando procedimientos convencionales bien conocidos por las personas expertas en la técnica. El ECG y el ultrasonido cardíaco se usan generalmente para medir la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda. Tras llevar a cabo las investigaciones de referencia los pacientes empezarán una de las siguientes: (1 ) una dosis fija de amlodipino (alrededor de 2.5 mg a 10 mg); (2) una dosis fija atorvastatina (alrededor de 10 mg a 80 mg); o (3) un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina (alrededor de 5 mg a 160 mg). La persona experta reconocerá que puede usarse en esta invención una sal farmacéuticamente aceptable de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina se lleva a cabo fácilmente mediante la realización de una proporción simple en relación con los pesos moleculares de las especies implicadas. Se mantiene a los pacientes con estas dosis y se le pide que vuelvan en seis a ocho semanas de manera que pueden repetirse las evaluaciones de referencia. En este tiempo se introducen los nuevos valores en la ecuación de Riesgo de Framingham para determinar si el sujeto tiene un riesgo menor, mayor o invariable respecto a un episodio cardiovascular futuro. Los ensayos anteriores que demuestran la eficacia de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el tratamiento de la angina de pecho, la aterosclerosis, la hipertensión y la hiperlipidemia juntas, y el tratamiento del riesgo cardíaco, también proporcionan un medio por el cual las actividades de los compuestos de esta invención pueden compararse entre ellas y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación expuestas en otra parte de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas son para un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico experto podrá determinar fácilmente la cantidad de dosificación requerida para un sujeto cuyo peso caiga fuera del intervalo de 65 kg a 70 kg, basándose en la historia médica del sujeto y en la presencia de enfermedades, por ejemplo, diabetes, en el sujeto. Todas las dosis expuestas en el presente documento, y en las reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias. En general, según esta invención, un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina se administra generalmente en una dosis de aproximadamente 2.5 mg a 20 mg. Una persona experta reconocerá que la forma base libre u otras formas de sal del profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina pueden usarse en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas del profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina se lleva a cabo fácilmente realizando unja proporción simple en relación con los pesos moleculares de las especies implicadas. Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención junto con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los compuestos de esta invención pueden administrarse tanto individualmente como en combinación y en cualquier forma de dosificación convencional oral, parenteral o transdérmica. Para la administración oral una composición farmacéutica puede estar en forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como el citrato de sodio, el carbonato de calcio y el fosfato de calcio, se emplean junto con diversos disgregantes tales como el almidón y preferiblemente, el almidón de patata o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como la polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina y la goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurisulfato de sodio y el talco a menudo son muy útiles para obtener comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas cargadas de gelatina blanda y dura; los materiales preferidos con respecto a esto también incluye lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Las composiciones de esta invención también pueden administrarse tanto en una formulación de liberación controlada tal como en una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales formulaciones de dosificación de liberación controlada de los compuestos de esta invención pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El procedimiento de administración preferida lo determinará el médico que lleve el caso u otra persona experta en la técnica después de una evaluación del trastorno y de las necesidades del sujeto. Para propósitos de administración parenteral, pueden emplearse disoluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de las sales correspondientes solubles en agua. Tales disoluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido se ha de hacer en primer lugar isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, Subcutánea e intraperitoneal. Con respecto a esto, los medios acuosos estériles empleados se obtienen todos fácilmente mediante técnicas convencionales bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingredientes activo se conocen, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para aquellos expertos en esta técnica. Por ejemplo, véase Reminaton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19^ Edition (1995). Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener un 0.1%-95% del compuesto o compuestos de esta invención, preferiblemente un 1%-70%. En cualquier caso, la composición que se administre contendrá una cantidad de un compuesto o compuestos según la invención en una cantidad eficaz para tratar el trastorno o enfermedad del sujeto que se trate. Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares descritas en el presente documento, sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y el alcance de este concepto novedoso tal como se define en las reivindicaciones siguientes.

EJEMPLO 1 3-Etil éster 5-metil éster del ácido 4- 2-cloro-fenil)-2-/2-í(5 7-r2-(4-fluoro- fenil)-5-isopropil-3-fen¡l-4-fenilcarbamoií-D¡rrol-1-ip-3.5-dihidroxi- heptanoilox¡metil>-2-oxo-n.31dioxol-4-ilmet¡l)-amino1-etoximetil -ß-metH- 1.4-dih¡dro-piridina-3.5-dicarboxílico.

Una disolución de 4,5-bis(bromometil)-1,3-dioxol-2-ona (10 g, 36.8 mmoles) en acetato de etilo (10 mi) se añade gota a gota a una mezcla de atorvastatina (7.45 g, 12.9 mmoles), bicarbonato de potasio (3 g) y yoduro de sodio (0.05 g) en acetato de etilo (60 mi) y N,N-dimetilformamida (20 mi) a 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 h. Se añade agua fría (30 mi) con agitación y se separa la fase orgánica, se lava con cloruro de sodio acuoso al 5% y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando el 5.bromometil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil éster de atorvastatina. Una mezcla de 5-bromometil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil éster de atorvastatina (7.7 g, 10 mmoles), amlodipino (5.25 g, 10 mmoles) y bicarbonato de potasio (1 g, 10 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agita a 0°C durante 8 horas. El disolvente se elimina in vacuo y el residuo se disuelve en cloroformo. La disolución de cloroformo se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida dando el compuesto del título del Ejemplo Uno.

EJEMPLO 2 3-Etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-í2-f7-r2-(4-fluoro- fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-¡n-3.5-dihidroxi-hepta- noiloximetoxicarbonilamino -etoximetip-ß-metil-1.4-dihidro-piridina-3.5- dicarboxílico El cloroformiato de clorometilo (2.85 g, 22 mmoies) se añade a amlodipino (10.5 g, 20 mmoles) y piridina (1.6 g) en 300 mi de cloroformo enfriado en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se lava con agua, se seca (sulfato de sodio anhidro) y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en dimetilformamida (50 mi) que contiene la sal calcica de atorvastatina (10.75 g, 0.018 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 20 horas. La dimetilformamida se elimina in vacuo y el residuo se tritura con cloroformo-hexano dando el compuesto del título del Ejemplo Dos. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (43)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que es un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- Un compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R).

4.- Un compuesto de la reivindicación 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (S).

5.- Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4).

6.- Un compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 y R2 son cada uno H.

7.- Un compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R).

8.- Un compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (S).

9.- El 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-[5-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptanoiloximetil}-2-oxo-[1-3]dioxol-4-ilmetil)-amino]-etoximetil}-6-metil-1 ,4-dihidro-piridina-S.d-dicarboxílico.

10.- El 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-{7- [2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetoxicarbonilamino}-etoximetil)-6-metil-1 ,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.

11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12.- Una composición de la reivindicación 11 en la que dicho compuesto de la reivindicación 1 es el 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-[(5-(7-[2-(4-f1uoro-fenil)-5-¡sopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pírrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetil}-2-oxo-[1 ,3]dioxol-4-ilmetil)-amino]etoximetil}-6-metil-1 ,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.

13.- Una composición de la reivindicación 11 en la que dicho compuesto de la reivindicación 1 es el 3-etil éster 5-metil éster del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-{7-[2-(4-fiuoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-ilj-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetoxicarbonilamino}-etoximetil)-6-metil-1 ,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.

14.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero.

15.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 11, para preparar un medicamento para tratar angina de pecho en un mamífero.

16.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar hipertensión e hiperlipidemia en un mamífero.

17.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 11 para preparar un medicamento para tratar hipertensión e hiperlipidemia en un mamífero.

18.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar aterosclerosis en un mamífero.

19.- El uso de la reivindicación 18 en el que se ralentiza la progresión de las placas ateroscleróticas.

20.- El uso de la reivindicación 19 en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

21.- El uso de la reivindicación 19 en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas.

22.- El uso de la reivindicación 19 en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico.

23.- El uso de la reivindicación 18 en el que se produce la regresión de las placas ateroscleróticas.

24.- El uso de la reivindicación 23 en el que se produce dicha regresión de las placas ateroscleróticas en las arterias coronarias.

25.- El uso de la reivindicación 23 en el que se produce dicha regresión de las placas ateroscleróticas en las arterias carótidas.

26.- El uso de la reivindicación 23 en el que se produce dicha regresión de las placas ateroscleróticas en el sistema arterial periférico.

27.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 11 para preparar un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero.

28.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal faramcéuticamente aceptable del mismo para preparar un mediamento para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso.

29.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 11 para preparar un medicamento para tratar el riesgo cardíaco en un r?amífero con riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso.

30.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar amlodipino para tratar angina de pecho, hipertensión e hiperlipidemia, aterosclerosis y riesgo cardíaco en un mamífero.

31.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar atorvastatina para tratar angina de pecho, hipertensión e hiperiipidemia, aterosclerosis y riesgo cardíaco en un mamífero.

32.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

33.- Una composición de la reivindicación 32 que comprende ia sal besilato de amiodipino.

34.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35.- Una composición de la reivindicación 34 que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

36.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 32 para preparar un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero.

37.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 34 para preparar un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero.

38.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 32 para preparar un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero.

39.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 34 para preparar un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero.

40.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 32 para preparar un medicamento para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero.

41.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 34 para preparar un medicamento para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero.

42.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 32 para preparar un medicamento para tratar a un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia.

43.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 34 para preparar un medicamento para tratar a un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia.