JP2919910B2 - 光学活性キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

光学活性キノロンカルボン酸誘導体

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JP2919910B2
JP2919910B2 JP2124640A JP12464090A JP2919910B2 JP 2919910 B2 JP2919910 B2 JP 2919910B2 JP 2124640 A JP2124640 A JP 2124640A JP 12464090 A JP12464090 A JP 12464090A JP 2919910 B2 JP2919910 B2 JP 2919910B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は医薬、動物薬、水産用薬、保存剤として有用
な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を有効成分と
して含有する抗菌剤に関する。
＜技術の背景＞ キノロンカルボン酸系合成抗菌薬において、キノリン
骨格の７位相当位に３−メチルアミノピロリジン類を置
換基として有する化合物が強い抗グラム陽性菌活性を示
したことが記載されており（特開昭59−67279号或は特
開昭60−241773号）、これらの代表的な化合物として、
コード名CI−934及びPD−117558等の化合物が知られて
いる。
上記二化合物の７位置換基である３−（エチルアミノ
メチル）ピロリジンは、ピロリジン環の３位が不斉炭素
であり異性体の混合物のラセミ体であった。この各々の
光学活性体には、本質的に抗菌活性に差がないとされて
いる（J.Med.Chem.，30,1711−1715（1987））。
本発明者は、３−アミノメチルピロリジン類のアミノ
メチル側鎖の１位の炭素原子に低級アルキル基を導入し
た３−（１−アミノアルキル）ピロリジンをキノリン骨
格の７位相当位に導入することにより、光学活性体間で
抗菌活性に差を生じること、またこれらのうちの最も強
い活性を示す光学活性体は上記のCI−934はもとよりPD
−117558に比べ抗菌性が著しく増強されることを見出し
た（特開昭63−166876号公報）。
一方、CI−934を含む6,8−ジフルオロキノロン誘導体
はいずれもマウスを用いた光毒性試験で極めて強い光毒
性を示し、これらの誘導体を医薬として使用することを
強く懸念させた。
6,8−ジフルオロキノロン誘導体の強い光毒性反応の
原因を明確にし、光毒性を大幅に減じた、あるいは光毒
性反応を示さずかつ強い抗菌活性を有する化合物を獲得
する為、CI−934（１−エチル−７−（３−エチルアミ
ノメチル−１−ピロリジニル）−6,8−ジフルオロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸）を用いて光毒性反
応を詳細に検討した。
CI−934の水溶液に紫外線を照射すると経時的に分解
反応が起り、ほぼ一原子分のフッ素イオンが検出される
こと、更に主な分解生産物は、キノリン骨格１位のエチ
ル基が８位で閉環した三環性化合物であることを確認し
た。
＜本発明の構成＞ 本発明は、一般式 （式中、R1は、置換基を有することもあるアリール基、
置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を
有することもある炭素数３〜６の環状アルキル基、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、
炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、または炭素数１〜６のアルキルアミノ基を
意味し、 R2は、置換基を有することもあるアミノ基、水素原子、
水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハロゲン
原子を意味し、 R3は、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、 R4は、水酸基、ハロゲン原子、もしくはフェニル基で置
換されていることもある炭素数１〜６のアルキル基、水
素原子、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、また
はアラルキルオキシカルボニル基を意味し、 Ｑは、Ｃ−R5を意味し、 R5は、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６
のアルコキシ基を意味し、 R6は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。また、R1はR5および／またはR6と共に環状構造
を形成してもよく、この環は酸素原子、窒素原子、硫黄
原子を含むこともあり、さらに炭素数１〜６のアルキル
基、ハロゲノアルキル基などで置換されていてもよい。
Ｚは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル
鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
オキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イ
ンダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−
1,3−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−ア
セトキシ−２−オキソブチル基を意味する。） で表わされるキノロン誘導体及びその塩に関する。
さらに本発明は、以下の各々にも関する：キノリン骨
格の７位相当位が３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエ
チル］−１−ピロリジニル基で置換されたキノロンカル
ボン酸誘導体である上記の化合物及びその塩；キノリン
骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノ
プロピル］−１−ピロリジニル基で置換されたキノロン
カルボン酸誘導体である上記の化合物及びその塩；キノ
リン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第
三級ブトキシカルボニルアミノエチル］１−ピロリジニ
ル基で置換されたキノロンカルボン酸誘導体である上記
の化合物及びその塩；キノリン骨格の７位相当位が３−
（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル］−１−ピロリジニル基で置換されたキノロ
ンカルボン酸誘導体である上記の化合物及びその塩；上
記に記載の化合物を有効成分として含有する抗菌剤； 等である。
本発明化合物の置換基について述べると、R1はエチル
基、イソプロピル基、第三級ブチル基等の低級アルキル
基類、２−フルオロエチル基等のハロゲノアルキル基
類、ビニル基、イソプロペニル基等の低級アルケニル基
類、シクロプロピル基、シス−２−メチルシクロプロピ
ル基、２−gem−ジハロゲノシクロプロピル基等の、置
換基を有することもある環状アルキル基、４−フルオロ
フェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、２−フルオ
ロ−４−ピリジル基等の、置換基を有することもあるア
リール基またはヘテロアリール基、メトキシ基、エトキ
シ基等のアルコキシ基等、そしてメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基等のアルキルアミノ基等がよい。これらのう
ちではエチル基、２−フルオロエチル基、ビニル基、シ
クロプロピル基、シス−２−メチルシクロプロピル基、
４−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル
基、２−フルオロ−４−ピリジル基、メトキシ基、メチ
ルアミノ基等が好ましい。
R2は水素原子や、アミノ基、メチルアミノ基、エチル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等の非置換、又は置換アミノ基類、水
酸基、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基類、ハ
ロゲン原子等がよい。
R3としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基等の
低級アルキル基がよく、このうちではメチル基及びエチ
ル基がよい。
R4は水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基等のアルキル基類、２−ヒドロキシエチル基や２−
フルオロエチル基等の置換アルキル基類、第三級ブトキ
シカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカ
ルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル
基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラル
キルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセ
チル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、
ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基
類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル
基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等
のアルキル基類等を例示することができる。
R5は、メチル基、エチル基、イソプロピル基等のアル
キル基類、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基類
を挙げることができる。
R6は水素原子またはメチル基、エチル基、プロピル基
等のアルキル基類がよい。R1はR5またはR6と、あるいは
R5及びR6と共に環状構造を形成しても良い。この場合に
形成される環の大きさは４〜７員環の範囲がよく、５ま
たは６員環が特に好ましい。また、ここで形成される環
は窒素原子、酸素原子、硫黄原子等を含んでいてもよ
く、さらに単結合だけでなく、二重結合を含む場合もあ
り、芳香化していてもよい。このようにして形成される
キノロン母核構造の例を次に示す。
キノロンの３位（相当位）のカルボン酸部分は遊離の
酸でもよく、またエステル様構造となっていてもよい。
カルボン酸部分がエステル様構造であるキノロン誘導体
は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例え
ば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコ
キシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類
及びフェニルエステル類は合成中間体として有用であ
る。
また、プロドラッグとして用いられる形態としては、
生体内で容易に切断されて遊離体のカルボン酸を生成す
るようなエステル様置換基であり、例えば、アセトキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、コ
リンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−イ
ンダニルエステル及びフタリジニルエステル、５−置換
−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメチルエ
ステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステ
ル等のオキソアルキルエステルを、そしてエトキシカル
ボニルオキシ基とから導かれる酸無水物等を例示するこ
とができる。
本発明化合物の、キノリン骨格の７位相当位の３−
（１−アミノアルキル）メチルピロリジン部分は、アミ
ノアルキル側鎖部分のアミノ基の結合した炭化水素原子
が不斉炭素である。またこの側鎖が結合しているピロリ
ジンの３位も不斉炭素である。よって、３−（１−アミ
ノアルキル）ピロリジン部分に由来するだけでも４種類
の立体異性体のキノロン誘導体が存在することになる。
これらの異性体はジアステレオマーの関係であり、物理
定数の異なる化合物であるので混合物のままでは医薬と
しての応用は困難である。
本発明者は単一のジアステレオマーの３−（１−アミ
ノアルキル）ピロリジン類の合成法の開発に成功した。
そしてこのピロリジンを用いて単一のジアステレオマー
のキノロン誘導体を得ることに成功した。
すなわち、光学活性なアミノ酸を光学活性なシントン
として用い、かつ、マイケル反応の立体を制御すること
により、（Ｓ）−アミノ酸の（Ｓ）−アラニンまたは
（Ｓ）−２−アミノ酪酸から（3R,1′Ｓ）ピロリジン体
を、（Ｒ）−アミノ酸の（Ｒ）−２−アミノ酪酸から
（3S,1′Ｒ）ピロリジン体を各々高選択的に合成するこ
とに成功した。また同じ配位のピロリジンを（Ｒ）−ア
ラニンからも導くことが出来よう。
今回合成したピロリジンの３位での配位の確認は次の
ようにして行った。４−［１−アミノエチル］−１−ベ
ンジル−２−ピロリドン Ａ（dl体）を（Ｓ）−トシル
プロリンアミドへ導いた後に光学分割し、異性体の一方
の化合物Ｂの絶対構造をＸ線解析によって（4R,1′Ｓ）
であると決定した。この化合物Ｂを加水分解後、第３級
ブトキシカルボニル化して得た化合物Ｄが今回（Ｓ）−
アラニンより合成した化合物と一致（融点、施光度、1H
−NMR）した。
本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、
動物、及び魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤
として使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投
与量は成人一日当たり50mgから1g、好ましくは100mgか
ら300mgの範囲である。
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は
予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原
菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的
には動物の体重1kg当たり1mgから200mg、好ましくは5mg
から100mgの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２〜４回に分けて投
与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えて
もよい。
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微
生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引
き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減するこ
とができる。
本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様
微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レ
ンサ球菌、脹球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカ
ス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺
炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス
属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、
カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示す
ることができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病とし
ては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管
（節）炎、ひょう痕、皮下腫瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、
感染性粉瘤、肛門周囲腫瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術
創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁
桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管
支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱
炎、前立腺炎、副***、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道
炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器
炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、表粒腫、涙
嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組
織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、
髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば
エシナリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフ
ィルス属、ボルデララ属、スタヒロコッカス属、マイコ
プラズマ属等に有効である。
具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな
白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、
ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌
性、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染
症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症
等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マ
イコプラズマ感染症、牛肺疫、***炎等、犬では大腸菌
性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿
症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢
性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラ
ズマ感染症等を挙げることができる。
本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な
製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法に
て調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤
型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、
溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の
懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤
を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともあ
る溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤と
して用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器
に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納し
ても良い。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、
ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示でき
る。
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容さ
れている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結
合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類
等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することがで
きる。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げるこ
とができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこ
ともある。
本発明化合物を動物に投与する方法としては直接ある
いは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液
とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的
に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示す
ることができる。
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、
この分野に於いて通常用いられている技術によって適宜
散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるい
は注射剤とすることができる。次に製剤処方例を示す。
製剤例1.（カプセル剤）： 実施例４の化合物 100.0mg コーンスターチ 23.0mg CMCカルシウム 22.5mg ハイドロキプロピルシメチルセルロース 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 総計 150.0mg 製剤例2.（溶液剤）： 実施例４の化合物 １〜10g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜2g パラオキシ安息香酸エチル 0.1g 精製水 88.9〜98.4g 計 100g 製剤例3.（飼料混合用散剤）： 実施例４の化合物 １〜10g コーンスターチ 98.5〜89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 計 100g 次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。なお参考例には、
光学活性なピロリジン類を合成する反応を示した。また
反応式を抗菌活性の表の次に示した。
光学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は二本化
学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を表１
にMIC（μg/ml）で示した。
参考例1.（Ｓ）エチル ４−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−３−オキソペンタノエート ２ マグネシウム1.32g、四塩化炭素4ml、エタノール23ml
を混合し室温で２時間撹拌した。ここに、マロン酸モノ
エチルエステル15.8gとテトラヒドロフラン（以下、THF
と略す）80mlの混合物を滴下し、室温で30分撹拌した。
溶媒を減圧留去して残留物をTHF 115mlに溶解した。
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン12.5g
をTHF 115mlに溶解し、N,N′−カルボニルジイミダゾー
ル11.4gを加え室温で30分撹拌した。これに上記のTHF溶
液を滴下し室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して
残留物を10％クエン酸水溶液とベンゼンの混合物に分配
した。有機層を分離して水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を減圧留去し15.5gの無色油状の標記化合
物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.28（3H,t,J＝7Hz）,1.35（3
H,d,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,3.55（2H,s）,4.20（2H,q,
J＝7Hz）,4.1−4.4（1H,broad）,4.9−5.2（1H,broad） 参考例2.4−（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ハイドロキシペンタノエート ３ 化合物２、15.5gをエタノール80mlに溶解して氷冷下
で水素化ホウ素ナトリウム1.20gを加え同温度で１時間
撹拌した。反応液に水100mlを加え20分撹拌後、溶媒を
減圧留去した。残留物をクロロホルムで抽出し抽出液を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、14.4gの無色油状の標記の化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.08（3H,t,J＝7Hz）,1.22（3
H,d,J＝7Hz）,1.40（9H,s）,2.3−2.55（2H,m）,3.1−
3.5（1H,m）,3.5−3.9（1H,m）,4.12（2H,q,J＝7Hz）,
4.6−4.9（1H,m） 参考例3.4−（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシペンタノエ
ート ４ 化合物３、14.5gをピリジン40mlに溶解し、メタンス
ルホニルクロリド8gを加え室温で18時間撹拌した。反応
液を氷水に加えて撹拌し、ベンゼンで抽出した。有機層
を10％クエン酸水溶液、水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して溶媒を減圧留去し、18.4gの黄色油状の標記
化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.18（3H,t,J＝7Hz）,1.28（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,2.64−2.74（2H,m）,3.06
（3H,s）,3.7−4.0（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.6
−4.9（1H,m）,5.0−5.3（1H,m） 参考例4.（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−ペンテノエート ５ 化合物４、18.4gをクロロホルム100mlに溶解し、1,8
−ジアザビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン（以下DBU
と略す）8.3gを加えて室温で３時間撹拌した。反応液を
10％クエン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル600mlの
カラムに付し、ベンゼン−酢酸エチル（6:1）の混合溶
媒で溶出し10.3gの無色油状の標記化合物を得た。
［α］Ｄ−26.0゜（ｃ＝1.20,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.25（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,4.19（2H,q,J＝7Hz）,3.9
−4.8（2H,m）,5.89（1H,dd,J＝２＆17Hz）,6.88（1H,d
d,J＝５＆17Hz） 参考例5.（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−ニトロメチルペンタノエート ６ 化合物５、10.3gをニトロメタン50mlに溶解し1,1,3,3
−テトラメチルグアニジン1.5gを加え室温で２日間撹拌
した後、ニトロメタンを減圧留去した。残留物をクロロ
ホルムに溶解し、10％クエン酸水溶液、水で洗った後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し12.34g
の黄色油状の標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.27（3
H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,2.40−2.54（2H,m）,2.60
−2.90（1H,m）,3.70−3.96（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7H
z）,4.0−4.3（1H,broad）,4.52（2H,d,J＝6Hz）， 参考例6.4−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノエチル］−２−ピロリドン ７ 化合物６、45.6gをメタノール800mlに溶解してラネー
ニッケル30mlと共に水素雰囲気下、室温で24時間撹拌し
た。ラネーニッケルを濾去して濾液を減圧留去した。残
留物をエタノールで結晶化し、26.8gの淡黄色結晶を得
た。これを酢酸エチルで再結晶し20.7gの無色結晶の標
記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.16（3H,d,J＝7Hz）,1.44（9
H,s）,2.04−2.56（2H,m）,3.16−3.46（2H,m）,3.46−
3.8（1H,m）,4.32−4.46（1H,broad）,6.7−6.9（1H,br
oad） 参考例7.1−ベンジル−４−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第
三級ブトキシカルボニルアミノエチル］−２−ピロリド
ン ８ 化合物７、1.14gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに
溶解し50％水素化ナトリウム240mgを加え30分間撹拌し
た。ここにベンジルクロリド633mgを加え室温で24時間
撹拌した。反応液を減圧乾固し残留物を酢酸エチル−ベ
ンゼン（1:1）の混合溶媒100mlで抽出した。抽出液を水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。
残留物をイソプロピルエーテルで再結晶し460mgの標記
化合物の無色結晶を得た。
融点:120−130℃ ［α］Ｄ−31.5゜（ｃ＝0.59,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.10（3H,d,J＝7Hz）,1.40（9
H,s）,2.1−2.6（2H,m）,2.9−3.4（2H,m）,3.4−3.8
（1H,m）,4.1−4.5（1H,m）,4.44−（2H,AB−q,J＝16H
z）,7.28（5H,s） 参考例8.1−ベンジル−４−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ア
ミノエチル］−２−ピロリドン ９ 化合物８、19.0gをトリフルオロ酢酸100mlに溶解し、
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧乾固して残留物を
水100mlに溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液中で中
和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し12.8gの無色油状
の標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.05（3H,d,J＝7Hz）,1.24（2
H,broad s）,2.0−2.6（3H,m）,2.6−3.0（1H,m）,3.0
−3.5（2H,m）,4.45（2H,s）,7.28（5H,s） 参考例9.1−ベンジル−３−（Ｒ）］−［１−（Ｓ）−
第三級ブトキシカルボニルアミノエチル］−ピロリジン
11 水素化リチウムアルミニウム10g、THF、600mlの混合
物に化合物９、12.8gとTHF、100mlの溶液を滴下した後1
8時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水50mlを滴下後
不溶物を濾去した。濾液に２−（第三級ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ）−フェニルアセトニトリル（以下、
Boc−ONと略す）14.4gを加え室温で１日撹拌した。反応
液を減圧乾固して濾液をクロロホルムで抽出した。抽出
液を５％水酸化ナトリウム水溶液、水で洗った後無水硫
酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲル200gのカラムに付し、酢酸エチル−ベンゼン
（2:1）の混合溶媒で抽出し12.6gの無色油状の標記化合
物を得た。
［α］Ｄ−14.95゜（ｃ＝1.23,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.17（3H,d,J＝7Hz）,1.45（9
H,s）,1.6−2.8（7H,m）,3.4−3.6（1H,m）,3.58（2H,A
B−q,J＝14Hz）,5.3−5.7（1H,broad）,7.29（5H,s） 参考例10.3−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノエチル］−ピロリジン 12 化合物11、3.1gを５％パラジウム−炭素（水分50％）
3gを触媒としてエタノール100ml中で４気圧の水素雰囲
気下で、タングステンランプで照射しながら４時間振盪
した。触媒を濾去し濾液を濃縮乾固して2.1gの無色油状
の標記化合物を得た。放置すると炭酸塩として結晶化し
た。エーテルで結晶を洗浄して濾取し1.75gの無色結晶
の標記化合物を得た。
融点:186−188℃ ［α］Ｄ−7.09゜（ｃ＝0.705,エタノール） 参考例11.L−α−第三級ブトキシカルボニルアミノ酪酸
14 Ｌ−α−アミノ酪酸5.0g、トリエチルアミン10ml、50
％含水ジオキサン60mlの混合物にBoc−ON13.1gを加え室
温で24時間撹拌した。反応液に水75mlと酢酸エチル100m
lを加えた。水層を分離して酢酸エチル100mlで洗い、10
％クエン酸水溶液で酸性とした。酸性エチル（200ml×
２）で抽出し、有機層を水で洗った。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して10.0gの無色油
状の標記化合物を得た。
参考例12.（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−オキソヘキサノエート 15 マグネシウム0.98g、四塩化炭素3ml、エタノール25ml
を混合し２時間撹拌した。ここにマロン酸モノエチルエ
ステル11.7g、THF 60mlの混合物を滴下し、30分間撹拌
した。溶媒を減圧留去し残留物をTHF 85mlに溶解した。
化合物14、10.0gをTHF 110mlに溶解しN,N′−カルボ
ニルジイミダゾール8.49gを加え30分撹拌した。これに
上記のTHF溶液を滴下して１時間撹拌した。溶媒を減圧
留去し残留物を10％クエン酸水溶液とベンゼンの混合物
に分配した。有機層を分離して水洗した後無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して11.9gの無色油状
の標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:1.92（3H,t,J＝7Hz）,1.28（3
H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.4−2.1（2H,m）,3.54（2
H,s）,4.22（2H,q,J＝7Hz）,4.9−5.2（1H,broad） 参考例13.4−（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ハイドロキシヘキサノエート16 化合物15、11.9gをエタノール50mlに溶解して氷冷下
で水素化ホウ素ナトリウム1.0gを加え同温度で１時間撹
拌した。反応液に水100mlを加え20分撹拌した後溶媒を
減圧留去した。残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液
を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し8.27gの無色油状の標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.95（3H,t,J＝7Hz）,1.27（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,1.3−1.8（2H,m）,2.44−
2.60（2H,m）,2.7−3.2（1H,broad）,3.3−3.7（1H,
m）,3.9−4.1（1H,m）,4.17（2H,m,J＝7Hz）,4.4−4.8
（1H,broad）， 参考例14.4−（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシヘキサノエ
ート 17 化合物16、8.27gをピリジン30mlに溶解しメタンスル
ホニルクロリド5mlを加え室温で24時間撹拌した。反応
液を氷水に加え撹拌しベンゼンで抽出した。有機層を10
％クエン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を減圧留去して9.74gの黄色油状の標記化合物を
得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.97（3H,t,J＝7Hz）,1.28（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,1.3−1.8（2H,m）,2.6−2.
9（2H,m）,3.05（3H,s）,3.5−3.9（1H,m）,4.18（2H,
q,J＝7Hz）,4.2−4.8（2H,m）,4.96−5.24（1H,m） 参考例15.（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ヘキセノエート 18 化合物17、9.7gをクロロホルム120mlに溶解し、DBU5.
2gを加えて室温で２時間撹拌した。反応液を10％クエン
酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去した。残留物をシリカゲル250gのカラムに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（6:1）の混合溶媒で溶出し
7.15gの無色油状の標記化合物を得た。
［α］Ｄ−15.5゜（ｃ＝0.88,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.94（3H,t,J＝7Hz）,1.30（3
H,t,J＝7Hz）,1.46（9H,s）,1.3−1.9（2H,m）,4.0−4.
4（1H,m）,4.22（2H,q,J＝7Hz）,5.96（1H,d,J＝16H
z）,6.92（1H,dd,J＝16＆5Hz） 参考例16.4−（Ｓ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ニトロメチルヘキサノエート19 化合物18、7.15gをニトロメタン24mlに溶解し、1,1,
3,3−テトラメチルグアニジン1.6mlを加え室温で２日間
撹拌した後、ニトロメタンを減圧留去した。残留物をク
ロロホルムに溶解し10％クエン酸水溶液、水で洗った後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して7.
70gの黄色油状の標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.96（3H,t,J＝7Hz）,1.26（3
H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.2−1.5（2H,m）,2.44−
2.60（2H,m）,2.7−3.0（1H,m）,3.5−3.9（1H,m）,4.2
0（2H,q,J＝7Hz）,4.3−4.6（1H,broad）,4.54（2H,d,J
＝6Hz） 参考例17.4−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノプロピル］−２−ピロリドン 20 化合物19、7.7gをメタノール200mlに溶解しラネーニ
ッケル10mlと共に水素雰囲気下、室温で３日間撹拌し
た。ラネーニッケルを濾去し濾液を減圧留去した。残留
物をエタノールで結晶化し4.3gの淡黄色結晶の標記化合
物を得た。
融点:165−171℃1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.95（3H,t,J＝7Hz）,1.28（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,1.3−1.7（2H,m）,2.4−2.
6（2H,m）,2.7−3.0（1H,m）,3.45−3.95（1H,m）,4.17
（2H,q,J＝7Hz）,4.1−4.3（1H,m）,4.49（2H,d,J＝6H
z） 参考例18.1−ベンジル−４−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ア
ミノプロピル］−２−ピロリドン 22 化合物20、4.3gをN,N−ジメチルホルムアミド80mlに
溶解し50％水素化ナトリウム850mgを加え室温で30分間
撹拌した。ここにベンジルクロリド2,42gを加え室温で2
4時間撹拌した。反応液を減圧乾固して残留物を酢酸エ
チル−ベンゼン（1:1）の混合溶媒100mlで抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去した。
残留物をトリフルオロ酢酸50mlに溶解し、室温で１時
間撹拌した。反応液を減圧乾固し残留物を水100mlに溶
解した。これを1N水酸化ナトリウム水溶液で中和してク
ロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を減圧留去し3.21gの無色結晶の標記化合
物を得た。
［α］Ｄ＋0.84゜（ｃ＝0.610,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.92（3H,t,J＝7Hz）,1.26（2
H,s）,1.0−1.7（2H,s）,2.1−2.7（4H,m）,3.0−3.5
（2H,m）,4.44（2H,AB−q,J＝14Hz）,7.28（5H,s） 参考例19.1−ベンジル−３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第
三級ブトキシカルボニルアミノプロピル］−ピロリジン
24 水素化リチウムアルミニウム3.0g、THF、200mlの混合
物に化合物22、3.19g、THF、40mlの溶液を滴下した後18
時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水15mlを滴下後不
溶物を濾去した。濾液にBoc−ON 3.38gを加えて室温で
１日撹拌した。反応液を減圧乾固し濾液をクロロホルム
で抽出した。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲル50gのカラムに付し、クロ
ロホルムとメタノール（9:1）の混合溶媒で溶出して2.8
5gの無色油状の標記化合物を得た。
［α］Ｄ−30.4゜（ｃ＝1.11,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.84（3H,d,J＝7Hz）,1.38（9
H,s）,1.2−1.5（2H,m）,1.9−2.7（7H,m）,3.1−3.5
（1H,m）,3.52（2H,AB−q,J＝13Hz）,5.1−5.4（1H,bro
ad）,7.23（5H,s） 参考例20.3−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノプロピル］−ピロリジン 25 化合物24、2.85gを５％パラジウム−炭素（水分50
％）3gを触媒としエタノール50ml中で４気圧の水素雰囲
気下、タングスンランプで照射しながら４時間振盪し
た。触媒を濾去し濾液を濃縮乾固し1.86gの無色油状の
標記化合物を得た。放置すると炭酸塩として結晶化し
た。エーテルで結晶を洗浄して濾取し1.59gの淡黄色結
晶の標記化合物を得た。
融点:186−190℃ ［α］Ｄ−21.03゜（ｃ＝0.725,エタノール） 参考例21.D−α−第三級ブトキシカルボニルアミノ酪酸
26 Ｄ−α−アミノ酪酸5.0g、トリエチルアミン10ml、50
％含水ジオキサン60mlの混合物にBoc−ON 13.1gを加え
室温で24時間撹拌した。反応液に水75mlと酢酸エチル10
0mlを加えた。水層を分離して酢酸エチル100mlで洗浄し
水層を10％クエン酸水溶液で酸性とした。酢酸エチル
（200ml×２）で抽出して抽出液を水で洗った。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し9.75
gの無色油状の標記化合物を得た。
参考例22.（Ｒ）−エチル ４−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−オキソヘキサノエート 27 マグネシウム0.96g、四塩化炭素3ml、エタノール24ml
を混合し室温で１時間撹拌した。ここにマロン酸モノエ
チルエステル11.4g、THF 58mlの混合物を滴下し、室温
で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残留物をTHF 85ml
に溶解した。化合物 26、9.75gをTHF 110mlに溶解し、
N,N′−カルボニルイミダゾール8.28gを加え室温で30分
撹拌した。これに上記のTHF溶液を滴下し室温で24時間
撹拌した。溶媒を減圧留去し残留物を10％クエン酸水溶
液とベンゼンの混合物に分配した。有機層を分離して水
洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して12.1gの無色油状の標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.93（3H,t,J＝7Hz）,1.27（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,1.4−2.0（2H,m）,3.53（2
H,s）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,4.1−4.3（1H,m）,5.0−5.
2（1H,m） 参考例23.4−（Ｒ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ハイドロキシヘキサノエート28 化合物27、12.1gをエタノール50mlに溶解して氷冷下
で水素化ホウ素ナトリウム1.0gを加え同温度で２時間撹
拌した。反応液に水300mlを加え20分撹拌した後溶液を
減圧留去した。残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液
を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲルカラムに付し、ベンゼン−酢酸
エチル（6:1）の混合溶媒で溶出し10.0gの無色油状物を
得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.96（3H,t,J＝7Hz）,1.28（3
H,t,J＝7Hz）,1.42（9H,s）,1.3−1.8（2H,m）,2.4−2.
6（2H,m）,3.1−3.0（1H,m）,3.7−4.1（1H,m）,4.20
（2H,q,J＝7Hz）,4.3−4.7（1H,m） 参考例24.4−（Ｒ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシヘキサノエ
ート 94 化合物28、10.0gをピリジン30mlに溶解し、氷冷下で
メタンスルホニルクロリド5mlを加え30分撹拌した後室
温で２時間撹拌した。反応液を氷水に加え撹拌後ベンゼ
ンで抽出した。有機層を10％クエン酸水溶液、水で洗い
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して1
2.8gの黄色油状の標記の化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.98（3H,t,J＝7Hz）,1.28（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,1.3−1.8（2H,m）,2.6−2.
9（2H,m）,3.06（3H,s）,3.5−3.9（1H,m）,4.17（2H,
q,J＝7Hz）,4.2−4.8（1H,m）,4.96−5.24（1H,m） 参考例25.（Ｒ）−エチル ４−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ヘキセノエート 30 化合物29、12.8gをクロロホルム150mlに溶解しDBU6.6
gを加え室温で24時間撹拌した。反応液を10％クエン酸
水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減
圧留去した。
残留物をシリカゲル200gのカラムに付しベンゼン−酢
酸エチル（6:1）の混合溶媒で溶出し8.94gの無色油状の
標記化合物を得た。
［α］Ｄ−16.5゜（ｃ＝1.24,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.95（3H,t,J＝7Hz）,1.29（3
H,t,J＝7Hz）,1.45（9H,s）,1.4−1.7（2H,m）,4.19（2
H,q,J＝7Hz）,4.0−4.3（1H,m）,4.3−4.6（1H,m）,5.8
9（1H,dd,J＝16＆1.5Hz） 6.84（1H,dd,J＝16＆5.2Hz） 参考例26.4−（Ｒ）−エチル ４−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ニトロメチルヘキサノエート31 化合物30、8.94gをニトロメタン30mlに溶解し1,1,3,3
−テトラメチルグアニジン2.9mlを加え室温で２日間撹
拌した。ニトロメタンを減圧留去して残留物をクロロホ
ルムに溶解し、10％クエン酸水溶液、水で洗った後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し10.3gの
黄色油状の標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.96（3H,t,J＝7Hz）,1.27（3
H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.3−1.7（2H,m）,2.40−
2.56（2H,m）,2.72−2.98（1H,m）,3.44−3.94（1H,
m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.1−4.3（1H,m）,4.51（2H,
d,J＝6Hz） 参考例27.4−（Ｓ）−［１−（Ｒ）−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノプロピル］−２−ピロリドン 32 化合物31、10.3gをメタノール200mlに溶解してラネー
ニッケル20mlと共に水素雰囲気下、室温で３日間撹拌し
た。ラネーニッケルを濾去し濾液を減圧留去した。残留
物をエタノールで結晶化し5.5gの淡黄色結晶の標記化合
物を得た。
融点:163−170℃1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.96（3H,t,J＝7Hz）,1.46（9
H,s）,1.1−1.5（2H,m）,2.08−2.80（2H,m）,2.3−2.7
（1H,m）,3.14−3.70（3H,m）,5.9−6.3（1H,m） 参考例28.1−ベンジル−４−（Ｓ）−［１−（Ｒ）−ア
ミノプロピル］−２−ピロリドン 33 化合物32、5.5gをN,N−ジメチルホルムアミド100mlに
溶解して50％水素化ナトリウム1.09gを加え室温で30分
間撹拌した。ここへベンジルクロリド2.87gを加えて室
温で24時間撹拌した。反応液を減圧乾固し残留物を酢酸
エチル−ベンゼン（1:1）の混合溶媒100mlで抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。
残留物をトリフルオロ酢酸50mlに溶解し、室温で１時
間撹拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水100mlに
溶解した。これを1N水酸化ナトリウム水溶液で中和後ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を減圧留去し3.59gの無色結晶の標記化合
物を得た。
［α］Ｄ＋0.90゜（ｃ＝1.11クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.92（3H,t,J＝7Hz）,1.27（2
H,s）,1.0−1.7（2H,s）,2.1−2.7（4H,m）,3.0−3.5
（2H,m）,4.45（2H,AB−q,J＝14Hz）,7.28（5H,s） 参考例29.1−ベンジル−３−（Ｓ）−［１−（Ｒ）−第
三級ブトキシカルボニルアミノプロピル］−ピロリジン
34 水素化リチウムアルミニウム3.0g、THF、200mlの混合
物に化合物33、3.96gとTHF、40mlの溶液を滴下した後18
時間加熱還流した。反応液を氷冷して水15mlを滴下した
後、不溶物を濾去した。濾液にBco−ON 4.2gを加え室温
で３時間撹拌した。反応液を減圧乾固し残留物をクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶
液、水で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を
減圧留去した。残留物をシリカゲル50gのカラムに付し
クロロホルムとメタノール（95.5）の混合溶媒で溶出し
3.20gの無色油状の標記化合物を得た。
［α］Ｄ−30.3゜（ｃ＝1.28,クロロホルム）1 H−NMR（CDCl3）δppm:0.84（3H,d,J＝7Hz）,1.39（9
H,s）,1.2−1.5（2H,m）,1.9−2.7（7H,m）,3.1−3.5
（1H,m）,3.51（2H,AB−q,J＝13Hz）,5.1−5.4（1H,
m）,7.23（5H,s） 参考例30.3−（Ｓ）−［１−（Ｒ）−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノプロピル］−ピロリジン 35 化合物34、3.2gを５％パラジウム−炭素（水分50
％）、2.1gを触媒としてエタノール90ml中で４気圧の水
素雰囲気下でタングステンランプで照射しながら４時間
振盪した。触媒を濾去して濾液を濃縮乾固し2.0gの無色
油状の標記化合物を得た。放置すると炭酸塩として結晶
化した。エーテルで結晶を洗浄して濾取し1.64gの淡黄
色結晶の標記化合物を得た。
融点:187−190℃ ［α］Ｄ＋21.41゜（ｃ＝0.813,エタノール） 実施例1.10−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエチ
ル］−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−（Ｓ）
−メチル−2,3−ジヒドロ−７−オキソ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］−ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸 37 8,9−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−2,3−ジヒド
ロ−７−オキソ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸BF2キレート36、300mg、
化合物12、790mg、トリエチルアミン500mg、ジメチルス
ルホキシド61mlを混合し室温で２時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に90％メタノール50ml、トリエチル
アミン1mlを加え12時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮後、残留物をクロロホルムで抽出して抽出液を10％ク
エン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥して
溶媒を減圧留去した。
残留物にトリフルオロ酢酸10mlを加えて室温で30分撹
拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に水5mlを加え結晶
を濾取した。この結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶
解した後、1N塩酸でpH7.5としクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去した。残留物をエタノールで再結晶し160mg
の黄色結晶の標記化合物を得た。
融点:242−244℃ ［α］Ｄ−150.4゜（ｃ＝0.23,0.1N−NaOH） 元素分析値:C19H22FN3O4として 計算値 C 60.79 H 5.91 N 11.19 分析値 C 60.50 H 6.22 N 11.05 参考例31.7−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエチ
ル］１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 38 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸300mg、化合
物12、500mg、トリエチルアミン1ml、アセトニトリル15
mlを混合し４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残留物をクロロホルムで抽出し抽出液を10％クエン酸水
溶液、水で洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し融点252−255℃の７−［３−（Ｒ）−［１
−（Ｓ）−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル］−
１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸の無色結晶を得た。
これにトリフルオロ酢酸10mlを加え室温で20分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し残留物を1N水酸化ナトリウム
水溶液に溶解し、塩酸でpH7.4としクロロホルムで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去し、残留物をエタノールで再結晶して270mgの無
色結晶の標記化合物を得た。
融点:236−241℃ ［α］Ｄ−47.6゜（ｃ＝0.42,0.1N NaOH） 元素分析値C19H22FN3O3として 計算値 C 63.50 H 6.17 N 11.69 分析値 C 63.21 H 6.35 N 11.55 実施例2.7−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエチ
ル］−１−ピロリジニル］−１−エチル−６−フルオロ
−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 39 １−エチル−6,7−ジフルオロ−８−メトキシ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸350m
g、化合物12、500mg、トリエチルアミン300ml、アセト
ニトリル10mlを混合し18時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮して残留物をクロロホルムで抽出し抽出液を10％
クエン酸水溶液、水で洗った。これを無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して溶媒を減圧留去した。
残留物にトリフルオロ酢酸5mlを加えて20分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物を1N水酸化ナトリウム
水溶液に溶解して塩酸でpH7.4としクロロホルムで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去した。残留物をエタノールで再結晶して210mgの無
色結晶の標記化合物を得た。
融点:215℃ ［α］Ｄ−146.9゜（ｃ＝0.358,0.1N−NaOH） 元素分析値:C19H22FN3O4・1/2H2Oとして 計算値 C 59.06 H 6.52 N 10.87 分析値 C 58.95 H 6.35 N 11.85 参考例32.5−アミノ−７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）
−アミノエチル］−１−ピロリジニル］−１−エチル−
6,8−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 40 ５−アミノ−１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸1.0g、化合物12、1.
0g、トリエチルアミン3.0g、アセトニトリル70mlを混合
して３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物
にエタノールを加え結晶を濾取した。これをオリフルオ
ロ酢酸30mlに溶解し室温で30分撹拌して減圧濃縮した。
残留物に水10mlを加えた後1N水酸化ナトリウム水溶液を
加えて残留物を溶解して不溶物を濾去した。濾液を塩酸
でpH7.4としクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して残留物をエタ
ノールで再結晶し、500mgの黄色結晶の標記化合物を得
た。
融点:227−229℃ ［α］Ｄ−169.0゜（ｃ＝0.84,0.1N−NaOH） 元素分析値:C18H22F2N4O3として 計算値 C 56.84 H 5.83 N 14.72 分析値 C 56.78 H 5.80 N 14.60 実施例3.7−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエチ
ル］−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−フルオ
ロエチル−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 42 6,7−ジフルオロ−１−フルオロエチル−８−メトキ
シ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸260mg、化合物12、450mg、トリエチルアミン400m
g、アセトニトリル20mlを混合し18時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解して10
％クエン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧乾固した。
残留物をシリカゲルカラムに付してクロロホルム−メ
タノール（95:5）の混合溶媒で溶出し187mgの無色結晶
の７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエチル］−１−ピロリジニル］−６−フ
ルオロ−１−フルオロエチル−８−メトキシ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸41、187m
gを得た。これをトリフルオロ酢酸5mlに溶解し室温で20
分撹拌後減圧乾固した。残留物に水5mlを加え1N水酸化
ナトリウム水溶液でpH12とし、クロロホルムで洗浄し
た。水層を塩酸でpH7.6としてクロロホルムで抽出し、
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶し、
60mgの標記化合物の無色結晶を得た。
融点:220−223℃ ［α］Ｄ−149.0℃（ｃ＝0.208,0.1N−NaOH） 元素分析値:C19H23N3O4・1/2H2Oとして 計算値 C 56.43 H 5.98 N 10.39 分析値 C 56.11 H 6.00 N 10.33 実施例4.7−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエチ
ル］−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 43 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メトキ
シ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸BF2キレート100mg、化合物12、100mg、トリエチル
アミン60mg、ジメチルスルホキシド5mlを混合し、室温
で16.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に80
％メタノール15ml、トリエチルアミン300mgを加え６時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して残留物をクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を10％クエン酸水溶液、水で
洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧乾固し
100mgの淡黄色粉末の７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）
−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル］−１−ピロ
リジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸を得た。
これをトリフルオロ酢酸6mlに溶解し室温で15分撹拌
した後減圧乾固し、残留物を塩酸に溶解した。これをク
ロロホルムで洗浄し、水層を氷冷下、水酸化ナトリウム
水溶液でpH12としクロロホルムで洗浄した。水層を塩酸
でpH6.7としてクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧留去して残留物を
アンモニア水−エタノールで再結晶し、44mgの標記化合
物の無色結晶を得た。
融点:188−190℃ ［α］Ｄ−167℃（ｃ＝0.270,0.1N−NaOH） 参考例33.7−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエチ
ル］−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（2,4
−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 44 6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸400mg、化合物12、500mg、トリエチルアミン400mg、
アセトニトリル20mlを混合し1.5時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解して10
％クエン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧留去した。残留物をイソプロピルエーテルで結晶
化して得られた７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−第３
級ブトキシカルボニルアミノエチル］−１−ピロリジニ
ル］−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸の結晶520mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶解して
室温で20分撹拌した。反応液を減圧乾固し残留物を塩酸
に溶解した。これをクロロホルムで洗浄し、水層を氷冷
下、水酸化ナトリウム水溶液でpHとしてクロロホルムで
洗浄した。水層を塩酸でpH7.3とした後クロロホルムで
抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去して残留物をアンモニア水−エタノールで再
結晶し、270mgの標記化合物の無色結晶を得た。
融点:250−252℃ ［α］Ｄ−46.95゜（ｃ＝0.230,1N−NaOH） 実施例34.（−）−７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−
アミノプロピル］−１−ピロリジニル］−１−エチル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸45 １−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸150mg、化合物2
5、150mg、トリエチルアミン0.5ml、アセトニトリル15m
lを混合し16時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残留物をクロロホルムに溶解して10％クエン酸水溶液、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留
去した。
残留物をトリフルオロ酢酸10mlに溶解し室温で15分間
撹拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水10mlに懸濁
し、濃酸塩を加えて溶液としてクロロホルムで洗浄し
た。水層を氷冷下水酸化ナトリウム水溶液でpH12としク
ロロホルムで洗浄した。水層を塩酸でpH7.3としクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を減圧留去し、残留物をアンモニア水−エタノ
ールで再結晶して138mgの無色結晶の標記化合物を得
た。
融点:215−216℃ ［α］Ｄ−164.22゜（ｃ＝0.218,1N−NaOH） 元素分析値:C19H23F2N3O3・1/2H2Oとして 計算値 C 58.75 H 6.23 N 10.82 分析値 C 58.70 H 6.21 N 11.13 参考例35.（＋）−７−［３−（Ｓ）−［１−（Ｒ）−
アミノプロピル］−１−ピロリジニル］−１−エチル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸46 １−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸150mg、化合物3
5、150mg、トリエチルアミン0.5ml、アセトニトリル15m
lを混合し19時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残留物をクロロホルムに溶解して10％クエン酸水溶液、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留
去した。
残留物をトリフルオロ酢酸10mlに溶解し室温で20分間
撹拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水15mlに懸濁
し、濃塩酸を加えて溶液としてクロロホルムで洗浄し
た。水層を氷冷下に水酸化ナトリウム水溶液でpH13と
し、クロロホルムで洗浄した。水層を塩酸でpH13とし、
クロロホルムで洗浄した。水層を塩酸でpH7.3としてク
ロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を減圧留去し、残留物をアンモニア水−エ
タノールで再結晶して127mgの無色結晶の標記化合物を
得た。
融点:216−217℃ ［α］Ｄ＋153.58゜（ｃ＝0.293,1N−NaOH） 元素分析値:C19H23F2N3O3・1/2H2Oとして 計算値 C 58.75 H 6.23 N 10.82 分析値 C 59.12 H 6.59 N 11.18 参考例36.（−）−７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−
アミノプロピル］−１−ピロリジニル］−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 47 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸200mg、
化合物25、200mg、トリエチルアミン0.5ml、アセトニト
リル15mlを混合し16時間加熱還流した。反応液を冷却
し、析出した結晶を濾取して７−［３−（Ｒ）−［１−
（Ｓ）−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピル］−
１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸を得た。
これをトリフルオロ酢酸10mlに溶解し室温で20分間撹
拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水10mlに懸濁
し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し（pH 1
2）、クロロホルムで洗浄した。水層を塩酸でpH7.3とし
てクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して溶媒を減圧留去し、残留物をアンモニア水
−エタノールで再結晶して175mgの無色結晶の標記化合
物を得た。
融点:216−218℃ ［α］Ｄ−174.07゜（ｃ＝0.378,0.1N−NaOH） 元素分析値:C20H23F2N3O3・1/4H2Oとして 計算値 C 60.67 H 5.98 N 10.61 分析値 C 60.63 H 6.15 N 10.60 参考例37.（＋）−７−［３−（Ｓ）−［１−（Ｒ）−
アミノプロピル］−１−ピロリジニル］−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 48 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸200mg、
化合物35、200mg、トリエチルアミン0.5ml、アセトニト
リル15mlを混合し18時間加熱還流した。反応液を冷却
し、析出した結晶を濾取して７−［３−（Ｓ）−［１−
（Ｒ）−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピル］−
１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸を得た。
これをトリフルオロ酢酸10mlに溶解し室温で30分間撹
拌した。反応液を減圧乾固し残留物に水10mlを加え1N水
酸化ナトリウム水溶液でpH11としクロロホルムで洗浄し
た。水層を塩酸でpH7.1としクロロホルムで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去
し、残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶し162m
gの無色結晶の標記化合物を得た。
融点:218−220℃ ［α］Ｄ＋174.46゜（ｃ＝0.235,0.1N−NaOH） 元素分析値:C20H23F2N3O3・H2Oとして 計算値 C 58.67 H 6.15 N 10.26 分析値 C 58.57 H 6.26 N 10.24 参考例38.（＋）−７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−
アミノエチル］−１−ピロリジニル］−1,4−ジヒドロ
−６−フルオロ−１−（２−メチル−２−プロピル）−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸49 化合物12、180mgとジクロロメタン6ml、トリフルオロ
酢酸4mlを混合し、室温で50分撹拌した後溶媒を減圧留
去した。残留物にアセトニトリル10ml、エチル７−クロ
ロ−1,4−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（２−メチル
−２−プロピル）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボキシレート208mg、トリエチルアミン2mlを加
えて１時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残留
物に水を加えて析出晶を集め、水、エーテルで洗浄し、
融点151−154℃のエチル７−［３−（Ｒ）−［１−
（Ｓ）−アミノエチル］−１−ピロリジニル］−1,4−
ジヒドロ−６−フルオロ−１−（２−メチル−２−プロ
ピル）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレートの白色粉末304mgを得た。
このエチルエステル300mgと水2ml、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液2mlを混合し、１時間加熱還流した。冷後、水5
mlを加え、0.25N塩酸でpHを7.2に調整して析出晶を集
め、水、エーテル、エタノールにて洗浄した。エタノー
ルとアンモニア水から再結晶し無色針状晶140mgを得
た。
融点:228−230℃ ［α］Ｄ＋7.5゜（ｃ＝0.268,1N NaOH） 元素分析値:C19H25FN4O3として 計算値 C 60.63 H 6.69 N 14.88 分析値 C 60.38 H 6.88 N 14.70 合成した目的のキノロン誘導体は抗菌試験の結果、キ
ノリン骨格の７位相当位のピロリジン置換基については
（3R,1′Ｓ）配位のものが強い抗菌活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 498/06 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、R1は、置換基を有することもあるアリール基、
    置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を
    有することもある炭素数３〜６の環状アルキル基、炭素
    数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、
    炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のア
    ルコキシ基、または炭素数１〜６のアルキルアミノ基を
    意味し、 R2は、置換基を有することもあるアミノ基、水素原子、
    水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハロゲン
    原子を意味し、 R3は、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、 R4は、水酸基、ハロゲン原子、もしくはフェニル基で置
    換されていることもある炭素数１〜６のアルキル基、水
    素原子、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、また
    はアラルキルオキシカルボニル基を意味し、 Ｑは、Ｃ−R5を意味し、 R5は、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６
    のアルコキシ基を意味し、 R6は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基を意
    味する。また、R1はR5および／またはR6と共に環状構造
    を形成してもよく、この環は酸素原子、窒素原子、硫黄
    原子を含むもともあり、さらに炭素数１〜６のアルキル
    基、ハロゲノアルキル基などで置換されていてもよい。 Ｚは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
    〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル
    鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチ
    ル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
    オキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イ
    ンダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−
    1,3−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−ア
    セトキシ−２−オキソブチル基を意味する。） で表わされるキノロン誘導体及びその塩
  2. 【請求項２】キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−
    ［１−（Ｓ）−アミノエチル］−１−ピロリジニル基で
    置換されたキノロンカルボン酸誘導体である請求項
    （１）に記載の化合物及びその塩
  3. 【請求項３】キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−
    ［１−（Ｓ）−アミノプロピル］−１−ピロリジニル基
    で置換されたキノロンカルボン酸誘導体である請求項
    （１）に記載の化合物及びその塩。
  4. 【請求項４】キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−
    ［１−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノエチ
    ル］−１−ピロリジニル基で置換されたキノロンカルボ
    ン酸誘導体である請求項（１）に記載の化合物及びその
    塩
  5. 【請求項５】キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−
    ［１−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノプロピ
    ル］−１−ピロリジニル基で置換されたキノロンカルボ
    ン酸誘導体である請求項（１）に記載の化合物及びその
    塩
  6. 【請求項６】請求項（１）に記載の化合物を有効成分と
    して含有する抗菌剤
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