DE2460891C2 - 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2460891C2
DE2460891C2 DE2460891A DE2460891A DE2460891C2 DE 2460891 C2 DE2460891 C2 DE 2460891C2 DE 2460891 A DE2460891 A DE 2460891A DE 2460891 A DE2460891 A DE 2460891A DE 2460891 C2 DE2460891 C2 DE 2460891C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aminomethyl
acid
acids
general formula
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2460891A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2460891A1 (de
Inventor
Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7806 Wittental Hartenstein
Wolfgang Dr. 7831 Wasser Heldt
Manfred Dr. 7811 St Peter Herrmann
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5934284&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2460891(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Goedecke GmbH filed Critical Goedecke GmbH
Priority to DE2460891A priority Critical patent/DE2460891C2/de
Priority to DE19752543821 priority patent/DE2543821C2/de
Priority to MX584675U priority patent/MX4721E/es
Priority to MX584775U priority patent/MX4691E/es
Priority to GB5119375A priority patent/GB1465229A/en
Priority to IE2736/75A priority patent/IE42382B1/en
Priority to FR7538818A priority patent/FR2294697A1/fr
Priority to BE6045299A priority patent/BE836835A/xx
Priority to CH1645175A priority patent/CH612664A5/xx
Priority to CH430778A priority patent/CH612665A5/xx
Priority to CH430878A priority patent/CH612666A5/xx
Priority to ES443723A priority patent/ES443723A1/es
Priority to LU74058A priority patent/LU74058A1/xx
Priority to FI753613A priority patent/FI62282C/fi
Priority to SE7514442A priority patent/SE423385B/xx
Priority to AU87741/75A priority patent/AU488009B2/en
Priority to DK581475A priority patent/DK147706C/da
Priority to CA242,147A priority patent/CA1052811A/en
Priority to NLAANVRAGE7514900,A priority patent/NL181006C/xx
Priority to AT975075A priority patent/AT340892B/de
Priority to JP15319475A priority patent/JPS5324064B2/ja
Priority to US05/645,724 priority patent/US4024175A/en
Publication of DE2460891A1 publication Critical patent/DE2460891A1/de
Priority to US05/791,677 priority patent/US4087544A/en
Publication of DE2460891C2 publication Critical patent/DE2460891C2/de
Application granted granted Critical
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Description

in welcher R1 Wasserstoff oder eine Ci- bis Gi-Alkylgruppe und π die Zahlen 4 bis 6 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R1 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt
3. l-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HOOC-CH2-C-Ch2-COOR2
( ) (in
(CH2)„
in welcher R2 eine Ci- bis Q-Alkylgruppe darstellt und η die genannten Bedeutungen hat, Ober ein reaktives Säurederivat in ein Azid überführt und mit diesem den Cur'.iusschen Abbau durchführt oder
b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2N-OC-CH2-C-CH2-COOH
1 (III)
(CH2).,
in welcher π die genannten Bedeutungen hat, den Hofmannschen Abbau durchführt oder
c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
HO
N-OC-CH2-C-CH2-COOH
(CH2),
(IV) Die Erfindung betrifft neue J-Aminomethyl-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Es wurde gefunden, daß 1-AminomethyI-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I
in welcher π die genannten Bedeutungen hat. den Lossenschen Abbau durchführt und die so erhaltenen freien Aminocarbonsäuren anschließend gewünschtenfalls durch Veresterung in deren Ci- bis CVAIkylester bzw. durch Umsetzung mit Säuren oder Basen in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
5. Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
H2N-CH2-C-CHj-COOR1
(CH2),,
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Cr bis CU-Alkylgruppe und η die Zahlen 4 bis 6 bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträglicht· Salze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Unter Ci- bis CU-Alkylgruppen werden geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe verstanden.
Die l-Aminomethyl-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I zeigen hypothermische und z.T. narkosepoienzierende oder sedierende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine außerordentlich geringe Toxizität aus. Überraschenderweise wurde im Tierversuch auch ein bemerkenswerter Schutzeffekt gegen den durch Thiosemicarbazid induzierten Krampf gefunden. Einige Verbindungen dieser Reihe entfalten auch gegen den Cardiazolkrampf eine erhebliche Schutzwirkung. Die Verbindungen sind zur
ίο Therapie bestimmter zerebraler Erkrankungen geeignet So eignen sie sich zur Behandlung bestimmter Formen der Epilepsie, von Schwindelanfällen, der Hypokinese und von Schädcltraumen und bewirken eine Verbesserung der zerebralen Funktionen. Sie stellen deshalb auch besonders wirksame Geriatrika dar.
Die l-Aminomethyl-l-cycloalkancssigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HOOc-CH2-C-CH2-COOR2
(CH2)„
in welcher R2 eine Ci- bis Ct-Alkylgruppe darstellt und π die genannten Bedeutungen hat,
über ein reaktives Säurederivai in ein Azid überführt und mit diesem den Curtiusschen Abbau durchführt oder
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2N-OC-CH2-C
CH2-COOH
(ΓΠ)
(CH2),
in welcher η die genannten Bedeutungen hat,
den Hofmannschen Abbau durchführt oder
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
HO
N-OC-CH2-C-CH2-COOH
(CH,).
(IV)
in welcher π die genannten Bedeutungen hat, den Lossenschen Abbau durchführt und die so erhaltenen freien Aminocarbonsäuren anschließend gewünschtenfalls durch Veresterung in deren Ci- bis GrAlltylester bz.w. durch Umsetzung mit Säuren oder Basen in deren pharmakologisch verträgliche Salze überfuhrt
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Da Aminosäuren amphoter sind, kommen als pharmakologisch verträgliche Salze für den Fall, daß R< ein Wasserstoffatom darstellt sowohl Salze mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure in Frage, als auch, ausgehend von entsprechenden Hydroxyden oder Carbonaten, Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, magnesium oder Calcium. Es kommen auch Salze mit quaternären Ammoniumionen wie z. B. dem Tetramethylammoniumion in Frage. Für den Fall, daß R1 eine Cibis O-Alkylgruppe darstellt können selbstverständlich nur Salze mit Säuren gebildet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen fier allgemeinen Formel II erfolgt in der als Curtiusscher Abbau bekannten Verfahrensweise. Die freie Carboxylgruppe wird hierbei zunächst durch Überführung in ein reaktives Derivat wie z. B. ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert und anschließend mit einem geeigneten Azid, z. B. Natriurrazid umgesetzt. Das so entstandene Säureazid wird dann in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol Toluol oder Äthanol einer thermischen Zersetzung unterworfen, während der Stickstoff abgespalten wird und eine intramolekulare Urnlagerung zum Isocyanat bzw. bei Anwesenheit eines Alkohols, zum Urethan erfolgt. Die Isocyanate und die Urethane können leicht durch basische oder saure Hydrolyse in das gewünschte primäre Amin übergeführt werden.
Ebenfalls über Isocyanate verläuft der bekannte »Hofmann-Abbau« der Verbindungen der allgemeinen Formel III. Man setzt hierbei die Säureamide mit v> Alkalihypohalogeniten um. Bei der Hydrolyse des durch anionotrope Umlagerung gebildeten Isocyanate entsteht das gewünschte Amin neben Kohlendioxid.
Einen ähnlichen Verlauf nimmt der »Lossensche Abbau« der Hydroxamsäuren gemäß allgemeiner Formel IV. Hier wird Wasser abgespalten, wobei zunächst das entsprechende Isocyanat entsteht, dessen Hydrolyse das gewünschte Amin liefert.
Für den Fall, daß R1 ein C,- bis C4-Alkylrest sein soll, wird die Carboxylgruppe der erhaltenen Aminocarbonsäuren in an sich bekannter Weise verestert. Am einfachsten wird die Reaktion so durchgeführt, daß die freie Aminosäure gemäß allgemeiner Formel I, bzw. deren Salz in einem Überschuß des als Veresterungskomponente dienenden Alkohols gelöst, und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt wird. Man erhält so direkt das entsprechende Aminosäure-ester-hydrochlorid. Will man ohne Alkoholüberschuß arbeiten, empfehlen sich die unter Maskierung der Aminogruppe erfolgenden Veresterungsmethoden der Aminosäure- t» chemie.
Die als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II verwendeten Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel V
O=C
C=O
(V)
H2C CH2
(CH2),,
in weicher π die oben genannten Bedeutungen hat, entweder mit Wasser oder mit einem Mol eines Alkohols der altgemeinen Formel VI
HO-R*
(VI)
in welcher R2 die oben genannten Bedeutungen hat, umsetzt.
Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel V sind bekannt [J. C. S. 115,686 (1919); Soc 99,446; J. C S. 117,639(1920)].
Von den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel III sind neben Verfahren zu deren Herstellung einige bekannt [Austral. J. C. 13,127 (I960)]. Sie können z. B. auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Ammoniak umsetzt Hierbei ist es vorteilhaft, bei möglichst niedriger Temperatur zu arbeiten. Es ist jedoch auch möglich, zunächst — wie oben beschrieben — einen Halbester herzustellen und die freie Carboxylgruppe beispielsweise zunächst mit Chlorameisensäureäthylester und anschließend mit Ammoniak umzusetzen.
In analoger Weise erhält man die Hydroxamsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung des Anhydrids (V) mit Hydroxylamin.
Aufgrund der niedrigen To::izität können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in weiten Dosierungsgrenzen in tlüssiger oder ♦ester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. St?rke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhere Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte parenteral 5—50 mg und enteral 20—200 mg betragen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind demgemäß auch Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 und deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des
Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäßen Substanzen:
Beispiel 1
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäure D
Zu einer Lösung von 7,28 g 1,1-CycIohexan-diessigsäure-monomethylester und 60 ml absolutem Aceton tropft man unter Rühren und Kühlung auf O11C 5,6 ml Triäthylamin in 16 ml absolutem Aceton und danach eine Lösung von 3,6 ml Chlorameisensäure-äthylester in 16 ml absolutem Aceton zu. Man läßt noch 30 Minuten bei 00C nachrühren und tropft dann eine Lösung von 3,4 g Natriumazid in 12 ml Wasser zu. Man rührt noch 1 Stunde bei 00C, gießt das Reaktionsgeimisch in Eiswasser und extrahiert dreimal mit je b'O ml eiskaltem Toluol. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat bei 00C getrocknet und anschließend in einen auf 1000C vorgeheizten Kolben eingetropft Das Gemisch wird zusätzlich noch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach im Vakuum eingedampft Der hinterbleibende rohe 1-Iso-
cyanatomethyl-1 -cyclohexanessigsäurenethybster
wird mit 50 ml 20%iger Salzsäure 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Erkalten der Lösung entfernt man durch dreimalige Extraktion mit je 100 ml Chloroform das als Nebenprodukt gebildete 1 -Aminomethyl- l-cyclohexanessigsäurelactam und engt die salzsaure wäßrige Lösung im Vakuum ein, wobei die 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure als Hydrochiorid kristallisiert(Fp. 117—118°C aus Aceton/Methanol/ Äther.)
C9H18CINO2 ■ 1/4 H2O
Ber.: C 50,94 H 8,79 Ci 16,70 N 6,60%
Gef.: C 51,03 H 8,56 Cl 1634 N 6,84%
Durch Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher und Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man reine 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure (Fp. 162-166-C).
C9H17NC2:
Ber.: C 63,13 H 10,01 N 8,18 O 18,69%
Gef.: C 63,20 H 9,61 N 7,95 0 19,02%
Der als Ausgangsprodukt verwendete 1,1-Cyclohexandiessigsäuremonomethylester wird wie folgt hergestellt:
32,8 g l.l-CycIohexandiessigsäure-anhydrid werden mit 7 g absolutem Methanol versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Nach Eindampfen im Vakuum hinterbleiben 37,5g U-Cyclohexandiessigsäure-monometbylester als gelbstichiges Öl.
Beispiel 2
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäureäthylester 5j
10 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und bei 00C mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Man läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther um.
Man erhält den 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäureäthylester in FormdesHydrochlorids(F. 161,3° C).
ChH22CINO2
Ber.: C 56,04 H 9,41 N 5,94%
Gef.: C 55.93 H 9.28 N 5,94%
30
35
40 Beispiel 3
1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäure
15,S g l.l-Cycloheptandiessigsäure-monomethyiester werden in 100 ml absolutem Aceton gelöst und in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, zunächst mit 8,1 g Triäthylamin in 30 ml Aceton, danach mit 9,8 g Chlorameisensäure-äthylester in 30 ml absolutem Aueton und schließlich mit 63 g Natriumazid in 20 ml Wasser versetzt Nach erfolgter Reaktion wird gemäß Beispiel 1 extrahiert und die erhaltene Lösung des l.l-Cycloheptandiessigsäure-monomethyl-ester-azidsin Toluol zum Isocyanat umgelagert Der erhaltene
l-Isocyanatomethyl-l-cycloheptanessigsäure-methylester wird 3 Stunden mit 20%iger Salzsäure am Rückfluß gekocht. Beim Einengen im Vakuum scheidet sich die l-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäure in Form ihres Hydrochlorids ab, welches aus Methanol/Aceton/Äthylacetat umkristallisiert wird (Fp. 69-72° C).
C1OH20ClNO2 · 1/4 H2O
Ber.: C 53,12 H 3,13 CM5.68 Sn 6:9 O 15,88%
Gef.: C 53,29 H 9,03 Cl 15,73 N 6,16 O 15,77%
Der als Ausgangsprodukt verwendete 1,1-Cycloheptandiessigsäuremonomethylester wird wie folgt hergestellt:
13,7 g 1,1-Cycloheptandiessigsäureanhydrid werden mit 2,36 g absolutem Methanol in 10 ml Benzol versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht Nach Eindampfen im Vakuum erhält man 15,9 g 1,1-Cycioheptan-diessigsäure-monomethylester, der gleich weiterverarbeitet wird.
Beispiel 4
1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure
Variante A
17 g 1,1-Cyclopentandiessigsäure-monoamid werden mit 4 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser gelöst Die erhaltene Lösung wird bei — 10°C unter Rühren zu einer bei — 100C durch Zutropfen von 19 g Brom zu einer Lösung von 24 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser hergestellten Natriumhypobromiilösung gegeben. Man läßt das Gemischt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und erwärmt es danach 2 Stunden auf 60° C.
Nach Ansäuern mit 12 N Salzsäure extrahiert man dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid und dampft die wäßrige Phase im Vakuum ein. Das rohe 1-Aminomethyl-l-cyclopentanessigsäure-Hydrochlorid wird von anorganischen Salzen durch Digerieren des Rückstandes mit Äthanol und Eindampfen der äthanolischen Losung erhalten. Es wird in die freie Aminosäure übergeführt, indem man es über einen Ionenaustauscher in der OH-Form passieren läßt.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man reine 1-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure (Fp. 171 —172° C).
C8H15NO2
Ber.: C 61,12 H 9,62 N 8,91 0 2035%
Gef.: C 60,78 H 9,37 N 8,93 O19,9C%
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1,1-Cyclopentandiessig'.äure-nonoamid wird wie folgt hergestellt:
30 g l.l-Cyclopentandiessigsäureanhydrid werden unter Kühlune mit 60 ml einer 20%iiren wäRriopn
Ammoniaklösung versetzt. Nach erfolgter Reaktion wird der Ammoniaküberschuß im Vakuum entfernt, die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen. Das so erhaltene 1.1-Cyclopentandiessigsäure-monoamid kann direkt weiterverarbeitet werden.
Variante B
5,88g 1,1 Cyclopentandiessigsäureanhydrid werden unver Kühlen mit Eiswasser in eine älthanolische Hydroxylnminlösung, hergestellt aus 2,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und der äquivalenten Menge Natriumäthylat in 15 ml absolutem Äthanol mit nachfolgender Filtration, eingetragen. Man rührt die Lösung noch eine Stunde bei Raumtemperatur, dampft die Lösung im Vakuum ein und nimmt die rohe Hydroxamsäure in 37 ml 10%iger Natriumcarbonat-Lösung auf. Unter Rühren läßt man 4,5 ml Benzolsulfochlorid zutropfen. Man rühr! noch eine Stunde bei 25°C, versetzt mit 14 ml einer 10%igen Natriumhydroxyd-Lösung und erhitzt das Gemisch 45 Minuten auf 10(TC. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum zur Trockne gebracht. Den Rückstand behandelt man mit Äthanol, filtriert und engt die äthanolische Lösung etwas ein. Dabei kristallisiert I-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure als Hydrochlorid aus, das, wie in der in Variante A beschriebenen Weise, mittels Ionenaustauscher in die freie Aminosäure übergeführt wird.
Beispiel 5
Natriumsalz der
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäure
Eine wäßrige Lösung von 1-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure wird mit der äquimolaren Menge 1 N Natronlauge versetzt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man gibt Isopropanol dazu und filtriert den Niederschlag ab. Das Natrium-1-aminomethyl-1-cyclohexanacetat sintert ab 150° C und schmilzt bei 238"C.
C9H16NO2Na ■ 'Λ H2O
Ber.: C 53.46 H 8,47%
Gef.: C 53,48 H 8,28%
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen der Aminosäure mit einer äquimolaren Menge Calciumhydroxid das Calciumsalz der 1-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure und durch Versetzen der Aminosäure mit Ammoniak in einer alkoholischen Lösung und Kristallisation aus Methanol/Äther das Ammoniumsalz der 1-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure (Fp. 145-150°C,Zers.).
Beispiel 6
1 -Aminomethyl- l-cyclohexanessigsäuremethylester
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 erhält man durch Veresterung des Aminosäure-Hydrochlorids to mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff und nachfolgende Kristallisation aus Methanol/Äther
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäuremethylester
(Fp. 150- 1520C) als Hydrochlorid.
Beispiel 7
55
Ci0H-ClNO2 ■ Ά H2O
Ben: C 53,15 H 9,13 Cl 15,69 N 6,20%
Gef.: C 53,26 H 8,68 Cl 1539 N 6,23%
65 I-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure-n-bulylester
Man sättigt eine Lösung von 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure-Hydrochlorid in n-Butanol bei 0°C mit Chlorwasserstoff und erhitzt anschließend das Reaktionsgetniseh 2 Stunden auf 1100C unter Einleiten von Chlorwasserstoff. Danach wird die Lösung bei 60°C im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Hexan verrührt. Man erhält l-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure-n-butylester als weißes Pulver vom Fp. 106- 109°C in Form des Hydrochlorids.
CHj6ClNO2 'AH2O
Ber.: C 58.20 H 9,96 Cl 13.21 N 5,22%
Gef.: C 58.21 H 9,69 Cl 13.45 N 5,36%
Beispiel 8
Natriumsalz der
ί -AniinorMctnyl- J -Cycioi'icptdf'icsSigSäui tr
Man erhält i-Aminomethyl-i-cycloheptanessigsäure aus dem in Beispiel 3 beschriebenen Hydrochlorid durch Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher in der OH-Form und Kristallisation aus Äthanol. Die freie Aminosäure hat einen Schmelzpunkt von 1800C.
C10H19NO2
Ber.: C 64,83 H 10,34 N 7,56%
Gef.: C!. 4,55 H 10,32 N 7,35%
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man das Natrium-l-aminomethyl-i-cycloheptanacetat, das nach Umkristallisieren aus Meihanol/lsopropanol ab 14O0C unter langsamer Zersetzung sintert.
Das entsprechende Calciumsalz der 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure wird durch Erhitzen der wäßrigen Lösung der freien Aminosäure mit der äquivalenten Menge Calciumhydroxid hergestellt. Die Verbindung kristallisiert in Form von farblosen Plättchen aus Wasser/Aceton und sintert ab 1800C ohne zu schmelzen.
Beispiel 9
1-Aminomethyl-i-cycloheptanessigsäuremethylester
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 wird l-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff verestert. Kristallisation aus Isopropanol/Äther/Hexan liefert 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäuremethylester in Form des Hydrochlorids als farblose Kristalle vom Schmp. 115-1160C.
C11H22CINO2
Ber.: C 56,04 H 9,41 Cl 15,04 N 5,94%
Gef.: C 55,70 H 9,24 Cl 14,94 N 6,05%
Beispiel 10
1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäuren-butylester · p-Toluolsulfonat
Analog zur Verfahrensweise von Beispiel 7 wird 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure mit n-Butanol/ Chlorwasserstoff zum n-Butylester umgesetzt Das in Form eines Sirups erhaltene Hydrochlorid des 1-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäure-n-butylesters wird in Benzo! aufgenommen, mit der äquivalenter, Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation aus ChIo-
roform/Äther/Hexan erhält man I-Aminomethyl-1-cy-
cloheptanessigsäure-n-butylester · p-Toluolsulfonat
vom Schmp. 116-118°C.
C21H15NO5S
Ber.: C 60,99 H 8,53 N 3,59%
Gef.: C 60,97 H 8,68 N 3,91%
Beispiel 11
1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure · Benzolsulfonai
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird l.l-Cyclopentan-diessigsäure über das Azid nach Curtius zu I-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäu- r, re · Hydrochlorid abgebaut, das nach dem Kristallisieren aus Äthanol/Äther bei 110-1200C schmilzt.
C8H,,ClNO2
Ber.: C 49,Oi H 8,33 N 7,23%
Gef.: C 49,63 H 8,12 N 7.23% :"
Das so erhaltene Hydrochlorid der Aminosäure wird in alkoholischer Lösung mit Benzolsulfonsäure umgesetzt und mit Äther versetzt. Man erhält 1-Aminomethyl· 1-cyclopentanessigsäure ■ Benzolsulfonat vom Schmp. 171-173-C.
C14H21NO5S
Ben: C 53,31 H 6,71 N 4,44%
Gef.: C 53,44 H 6,77 N 4,58%
Beispiel 12
1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäuren-butylester · p-Toluolsulfonat
In analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man 1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure-n-butylester · Hydrochlorid vom Schmp. 500C. Durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäure und wiederholtes Eindampfen der benzolischen Lösung entsteht das 1 -Aminomethyl- 1-cyclopentanessigsäure-n-butylester · p-Toluolsulfonat, das sich aus Chloroform/Äther/Hexan Umkristallisieren läßt und bei 86-87°C schmilzt
C19H31NO5S
Ber.: C 59,19 H 8,11 N 3,63%
Gef.: C 5935 H 7,99 N 3,88%
Im folgenden Vergleichsversuch soll die Überlegenheit der 1 -Aminomethyl- l-cycloalkanessigsäuren der allgemeinen Formel I demonstriert werden.
Semicarbazidversuch zum Beleg der
antikonvulsiven Wirkung
Für die Untersuchungen standen männliche Mäuse im -, Gewicht von 18 —22 g zur Verfugung. Bei ihnen kann durch subcutane Injektion von Semicarbazid (1 g/kg) ein Krampf ausgelöst werden, der durch vorherige Gabe von antikonvulsiven Substanzen verhindert werden kann.
in In den Experimenten werden jeweils in einer Dosisgruppe 10 Mäuse mit den einzelnen Prüfpräparaten (orale Applikation) behandelt und 30 Minuten später wird Semicarbazid injiziert. Eine gleichzeitige Kontrollgruppe erhält nur Semicarbazid, in ihr erleiden in der
|-, Regel alle Tiere innerhalb der Beobachtungszeit einen Krampf. Aus dem Vergleich der Anzahl der Tiere, die in der Substanzgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe keinen Schock erleiden, ergibt sich die prozentuale Schutzwirkung.
21) Aus verschiedenen Dosisstufen läßt sich die Dosis errechnen, bei der 50% der Tiere keinen Krampf erleiden (ED50). Je niedriger die ED50 ist, desto aktiver ist die Substanz zu beurteilen.
In der folgenden Tabelle I sind die Untersuchungsergebnisse im Vergleich mit Valproinsäure (als Natriumvalproinat), die als Standardtherapeutikum, z. B. bei Epilepsie angesehen werden kann, dargestellt.
Tabelle I
Substanz
LD50 (mg/kg)
A
B
C
D
4,9
<30
<60
100
= 1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäure
(Beispiel 1)
= 1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure
C = 1-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäure
(Beispiel 3)
D = Valproinsäure (als Natriumsalz)
Aus der Tabelle I geht hervor, daß alle untersuchten Verbindungen im Semicarbazid-Krampfversuch Valproinsäure weit übertreffen. Eine besonders hervorragende Wirkung weist Substanz A auf.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-Aminomethyl-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I
H3N- CH2- C — CH2- COOR1
( J (D
(CH2),
DE2460891A 1974-12-21 1974-12-21 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2460891C2 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2460891A DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1974-12-21 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19752543821 DE2543821C2 (de) 1974-12-21 1975-10-01 Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
MX584675U MX4721E (es) 1974-12-21 1975-12-11 Procedimiento para la preparacion de aminoacidos ciclicos
MX584775U MX4691E (es) 1974-12-21 1975-12-11 Procedimiento para la preparacion de aminoacidos ciclicos
GB5119375A GB1465229A (en) 1974-12-21 1975-12-15 Cyclic amino acids
IE2736/75A IE42382B1 (en) 1974-12-21 1975-12-15 Cyclic amino acids
FR7538818A FR2294697A1 (fr) 1974-12-21 1975-12-18 Nouveaux acides amino cycliques
BE6045299A BE836835A (fr) 1974-12-21 1975-12-18 Nouveaux acides amino cycliques
CH1645175A CH612664A5 (de) 1974-12-21 1975-12-18
CH430778A CH612665A5 (de) 1974-12-21 1975-12-18
CH430878A CH612666A5 (de) 1974-12-21 1975-12-18
LU74058A LU74058A1 (de) 1974-12-21 1975-12-19
ES443723A ES443723A1 (es) 1974-12-21 1975-12-19 Procedimiento de preparacion de aminoacidos ciclicos.
FI753613A FI62282C (fi) 1974-12-21 1975-12-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror
SE7514442A SE423385B (sv) 1974-12-21 1975-12-19 Forfarande for framstellning av cykloalitatiska aminosyror och estrar derav
AU87741/75A AU488009B2 (en) 1974-12-21 1975-12-19 Cyclic amino-acids
DK581475A DK147706C (da) 1974-12-21 1975-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf
CA242,147A CA1052811A (en) 1974-12-21 1975-12-19 Cyclic amino-acids
NLAANVRAGE7514900,A NL181006C (nl) 1974-12-21 1975-12-20 Werkwijze voor de bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie, duizeligheid, hypokinesis, schedeltrauma en geriatrische ziekten, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 4-aminoboterzuur derivaat.
AT975075A AT340892B (de) 1974-12-21 1975-12-22 Verfahren zur herstellung von neuen 1-aminomethyl-1-cycloalkanessigsauren und deren estern sowie salzen
JP15319475A JPS5324064B2 (de) 1974-12-21 1975-12-22
US05/645,724 US4024175A (en) 1974-12-21 1975-12-31 Cyclic amino acids
US05/791,677 US4087544A (en) 1974-12-21 1977-04-28 Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2460891A DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1974-12-21 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2460891A1 DE2460891A1 (de) 1976-07-01
DE2460891C2 true DE2460891C2 (de) 1982-09-23

Family

ID=5934284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2460891A Expired DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1974-12-21 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4024175A (de)
JP (1) JPS5324064B2 (de)
AT (1) AT340892B (de)
BE (1) BE836835A (de)
CA (1) CA1052811A (de)
CH (3) CH612665A5 (de)
DE (1) DE2460891C2 (de)
DK (1) DK147706C (de)
ES (1) ES443723A1 (de)
FI (1) FI62282C (de)
FR (1) FR2294697A1 (de)
GB (1) GB1465229A (de)
IE (1) IE42382B1 (de)
LU (1) LU74058A1 (de)
NL (1) NL181006C (de)
SE (1) SE423385B (de)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2611690A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
JPS5776189U (de) * 1980-10-28 1982-05-11
JPS5847580U (ja) * 1981-09-28 1983-03-30 本田技研工業株式会社 車両用荷物箱の取付構造
JPS6152583U (de) * 1984-09-11 1986-04-09
JPS61139881U (de) * 1985-02-21 1986-08-29
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4960931A (en) * 1988-05-02 1990-10-02 Warner-Lambert Company Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5319135A (en) * 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
DE3928182A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
FI107914B (fi) * 1989-08-25 2001-10-31 Warner Lambert Co Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
FI905584A (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
US5510381A (en) * 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
DE69712877T2 (de) * 1996-02-07 2002-11-14 Warner Lambert Co Zyklischaminosäure als pharmazeutische mittel
ATE207878T1 (de) * 1996-03-14 2001-11-15 Warner Lambert Co Zyklische aminosäure als pharmazeutische wirkstoffe
CZ287598A3 (cs) * 1996-03-14 1999-02-17 Warner-Lambert Company Přemostěné cyklické aminokyseliny
SI0934061T1 (en) 1996-07-24 2003-10-31 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
CA2263663C (en) * 1996-10-23 2006-05-30 Justin Stephen Bryans Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
US6255526B1 (en) 1996-12-24 2001-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin
IL119890A (en) * 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
HRP980342A2 (en) * 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
WO1999008667A2 (en) 1997-08-19 1999-02-25 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of ***e or other psychomotor stimulants
KR100537707B1 (ko) * 1997-09-08 2005-12-20 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법
AU9318398A (en) 1997-10-07 1999-04-27 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
NZ503651A (en) * 1997-10-27 2002-09-27 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US6984659B2 (en) * 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
US6545022B1 (en) 1997-12-16 2003-04-08 Pfizer Inc. 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
BR9813656A (pt) 1997-12-16 2000-10-10 Warner Lambert Co Aminas como agentes farmacêuticos
CN1495160A (zh) * 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
EP1047414A1 (de) * 1998-01-23 2000-11-02 Warner-Lambert Company Gabapentin und seine derivate zur behandlungen von muskel und skelett-schmerzen
EP0974351A3 (de) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Magendarmschäden
WO1999059572A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Warner-Lambert Company Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
EP1077692B1 (de) 1998-05-15 2004-07-28 Warner-Lambert Company LLC Aminosäure-stabilisierte gabapentin und pregabalin zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
ES2137137B1 (es) * 1998-05-25 2000-08-16 Medichem Sa Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
KR20010043831A (ko) 1998-05-26 2001-05-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 칼슘 채널의 알파2델타 서브유닛에 대한 친화력이 있는구조적으로 한정된 아미노산 화합물
ITMI981535A1 (it) * 1998-07-03 2000-01-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di gabapentina
US20030045500A1 (en) * 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
FR2781793B1 (fr) 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
HU225502B1 (en) * 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
IT1311984B1 (it) 1999-03-26 2002-03-22 Bioindustria Lab Italiano Medi Procedimento per la preparzione di gabapentin.
EP1169060B1 (de) * 1999-04-09 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung
US6710190B1 (en) * 1999-05-28 2004-03-23 Warner-Lambert Company 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
BR0011039A (pt) * 1999-05-28 2002-02-26 Warner Lambert Co Análogos de gaba substituìdos com 3-heteroarilalquila
US20080207755A1 (en) * 2000-05-31 2008-08-28 Pfizer Inc Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders
CA2374755C (en) * 1999-06-10 2010-03-30 Warner-Lambert Company Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6294198B1 (en) 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1289364B1 (de) 2000-06-16 2003-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabiles gabapentin, das mehr als 20 ppm chlor enthält
EP1384473A1 (de) * 2000-06-16 2004-01-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabiles Gabapentin das mehr als 20 ppm Chlor enthält
AU2001266992B8 (en) * 2000-06-16 2005-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin having pH within a controlled range
NZ522480A (en) * 2000-06-26 2005-06-24 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for sleep disorders
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
AU1497802A (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Gruenenthal Chemie Ss-thio-amino acids
EP1361847A2 (de) * 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Gallensäurekonjugate zur bereitstellung anhaltender systemischer arneimittelkonzentrationen
US6992076B2 (en) * 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
IT1319234B1 (it) * 2000-10-23 2003-09-26 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina.
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
EP1337506A4 (de) 2000-11-02 2005-05-04 Teva Pharma Verbessertes verfahren zur herstellung eines gabapentin-zwischenprodukts
DOP2001000289A (es) * 2000-11-30 2003-02-15 Pfizer Prod Inc Combinación de agonistas de gaba e inhibidores de sorbitol- deshidrogenasa
AU2002215160A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
IT1319674B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Erregierre Spa Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico.
WO2002074727A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Solchem Italiana S.P.A. A process for the preparation of cyclic amino acids
ITMI20011132A1 (it) 2001-05-29 2002-11-29 Procos Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 1-amminometil-1-cicloesanacetico
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
HUP0400183A2 (hu) * 2001-06-11 2004-07-28 Xenoport Inc. Gaba-analóg prodrugok csökkentett toxicitású orális dózisformái
IL144066A0 (en) * 2001-06-28 2002-04-21 Bromine Compounds Ltd Process for the preparation of 1,1-cyclohexane diacetic monoamide
ITMI20011772A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
KR100890875B1 (ko) * 2001-09-03 2009-03-31 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 가바펜틴 또는 이의 동족체와 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 진통제로서의 이의 용도
US6800782B2 (en) * 2001-10-09 2004-10-05 Warner-Lambert Co. Anhydrous crystalline forms of gabapentin
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
ITMI20012750A1 (it) 2001-12-21 2003-06-21 Procos Spa Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura
WO2003063845A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US6927036B2 (en) * 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
AU2003222033A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
AU2003262383A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing gabapentin
US20050153928A1 (en) * 2002-05-07 2005-07-14 Holick Michael F. Conjugates comprising a central nervous system-active drug linked to glucuronic acid or glucosamine through an amide bond and uses thereof
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
AU2003239752A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
CA2395931A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-07 Bernard Charles Sherman Solid compositions comprising gabapentin having improved stability
US7053122B2 (en) * 2002-08-09 2006-05-30 Pfizer Inc Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US20040092591A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Blakemore David Clive Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20040092498A1 (en) * 2002-08-16 2004-05-13 David Blakemore Substituted glycine derivatives for use as medicaments
ITMI20022071A1 (it) * 2002-10-01 2004-04-02 Erregierre Spa Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato.
US7659305B2 (en) * 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
AU2002356424A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Nicholas Piramal India Limited Improved process for preparation of gabapentin
WO2004046108A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-03 Hikal Ltd. An improved process for the preparation of gabalactam
US20040162351A1 (en) * 2002-12-11 2004-08-19 Gallop Mark A. Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity
AU2003297927A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US20040180958A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-16 Taylor Charles Price Method of treatment
MXPA05006209A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
JP2006511605A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 線維筋痛及び他の関連障害のためのガバペンチン類縁体
RU2353358C2 (ru) 2002-12-13 2009-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Производные прегабалина для лечения приливов
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
GB0301143D0 (en) * 2003-01-17 2003-02-19 Amedis Pharm Ltd Compounds and their use
RU2312853C2 (ru) * 2003-01-22 2007-12-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛ-β-АМИНОКИСЛОТЫ
EP1603890A1 (de) * 2003-03-07 2005-12-14 Warner-Lambert Company LLC Tetrazol und oxadiazolon-substituierte &bgr;-aminosäurederivate
WO2004093827A2 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
EP1628656B1 (de) * 2003-03-25 2008-10-15 Kiel Laboratories, Inc. Gabapentintannat in flüssigen und/oder halbfesten dosierformen
MXPA05010515A (es) * 2003-03-31 2006-03-10 Xenoport Inc Tratamiento o prevencion de sofocos calientes utilizando profarmacos de analogos de gaba.
US20040214893A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Matthew Peterson Gabapentin compositions
ITMI20030825A1 (it) * 2003-04-18 2004-10-19 Farchemia Srl Procedimento per la preparazione di gabapentin esente da
US7439387B2 (en) * 2003-04-21 2008-10-21 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of Gabapentin form-II
MXPA05012317A (es) * 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas.
JP2006527595A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 ファイザー・プロダクツ・インク １−シアノシクロヘキサンアセティックアシッドの生体触媒による調製
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005046566A2 (en) * 2003-08-04 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable gabapentin containing composition
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
JP2007505149A (ja) * 2003-09-11 2007-03-08 ゼノポート，インコーポレイティド ギャバ類似体のプロドラッグを用いる尿失禁の治療および／あるいは予防
CA2538412A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
EP1663398B1 (de) 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
NZ545989A (en) * 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
MXPA06004088A (es) * 2003-10-14 2006-06-27 Xenoport Inc Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico.
ITMI20032165A1 (it) * 2003-11-11 2005-05-12 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
EP1737466A1 (de) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. KOMBINATION VON Y-AMINOBUTTERSÄURE-MODULATOREN UND 5HT-1b REZEPTOR-ANTAGONISTEN
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
EP1763503A1 (de) * 2004-03-17 2007-03-21 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin und dessen synthese
ITMI20040579A1 (it) * 2004-03-25 2004-06-25 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
RU2006143659A (ru) * 2004-06-09 2008-06-20 Пфайзер Инк. (Uпфайзер Инк. (Us)S) Применение ребоксетина для лечения боли
GB0416228D0 (en) * 2004-07-20 2004-08-25 Sandoz Ind Products S A Process for the preparation of gabapentin
GB0419849D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
CN101018546B (zh) * 2004-09-10 2013-06-12 纽朗制药有限公司 作为钠和/或钙通道选择性调节剂的(卤代苄氧基)苄氨基-丙酰胺类
RU2440112C2 (ru) 2004-11-04 2012-01-20 Ксенопорт, Инк. Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения
EP1928437A2 (de) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenese mittels muscarinrezeptormodulation
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
PL1931335T3 (pl) * 2005-09-23 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Modulatory heksahydrocyklooktylopirazolokannabinoidowe
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
CN101312952B (zh) * 2005-09-23 2012-12-26 詹森药业有限公司 四氢-环戊二烯并吡唑***素调节剂
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
ATE534387T1 (de) * 2005-09-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cycloheptapyrazol-cannabinoid- modulatoren
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
EP1940389A2 (de) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation von neurogenese durch pde-hemmung
EP2314289A1 (de) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba-rezeptor-vermittelte modulation von neurogenese
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
EP1979593B1 (de) * 2006-02-03 2017-12-06 Rolls-Royce Corporation Gasturbinenantriebsstoffsystem mit treibstoffmessendem ventil
EP1820502A1 (de) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Wirkstoffzusammensetzungen enthaltend Azolycarbinolderivate
WO2007095513A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
MX2008011396A (es) * 2006-03-06 2008-09-18 Pfizer Prod Inc Ligandos alfa-2-delta para sueño no reconstituyente.
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007112402A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
EP2026813A2 (de) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5-ht-rezeptor-vermittelte neurogenese
US7442834B2 (en) * 2006-06-12 2008-10-28 Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. Process suitable for industrial scale production of gabapentin
JP5144656B2 (ja) * 2006-06-30 2013-02-13 ザック システム エス．ピー．エー． ガバペンチンの調製プロセス
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101652133A (zh) * 2006-12-08 2010-02-17 克塞诺波特公司 Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
US20100145057A1 (en) * 2007-03-15 2010-06-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs
WO2008157408A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090062392A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched gabapentin
WO2009061934A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US7872046B2 (en) * 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
JP5563483B2 (ja) * 2008-01-25 2014-07-30 ゼノポート，インコーポレイティド アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解
EP2116539A1 (de) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-Aryl-3-Amino-alkoxy-pyrazole als Sigma-Liganden zur Verbesserung der analgetischen Wirkung von Opioiden und zur Schwächung der Abhängigkeit davon
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
BRPI0919811B1 (pt) 2008-10-08 2022-04-19 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de gaba e métodos de uso dos mesmos
WO2010099200A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2010328186B2 (en) 2009-12-08 2014-12-18 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
EP2353591A1 (de) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma-Liganden zur Verstärkung der analgesischen Wirkung von Opioden und Opiaten bei postoperativem Schmerz und zur Schwächung der Abhängigkeit davon
EP2368872A1 (de) 2010-03-25 2011-09-28 Serichim S.r.l. Verfahren zur Herstellung von Gabapentin
EP2388005A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma-Liganden zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erbrechen infolge von Chemotherapie oder Strahlentherapie
IN2012MN02923A (de) 2010-06-01 2015-06-05 Rubicon Res Private Ltd
US8431739B2 (en) 2010-06-14 2013-04-30 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of gabapentin
BR112013000164B1 (pt) 2010-07-30 2021-11-23 Toray Industries, Inc Agente terapêutico ou agente profilático
EP2415471A1 (de) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Verwendung von Sigmaliganden bei opioidinduzierter Hyperalgesie
JP2013216580A (ja) * 2010-08-06 2013-10-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2524694A1 (de) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Verwendung von Sigmaliganden bei Schmerz im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes
EP2530072A1 (de) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. Neue Verbindungen, deren Synthese und Verwendung bei der Schmerzbehandlung
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
ITMI20131757A1 (it) 2013-10-22 2015-04-23 Zach System Spa Processo di preparazione di gabapentina
CN105392891B (zh) 2013-11-01 2021-02-12 株式会社糖锁工学研究所 具有硫醇基的d-型或l-型氨基酸衍生物的制造方法
MA39146A1 (fr) 2013-12-17 2017-11-30 Esteve Labor Dr Combinaisons de gabapentanoïdes et de ligands des récepteurs sigma
MA39147B1 (fr) 2013-12-17 2019-12-31 Esteve Labor Dr Combinaisons d'inhibiteurs de la recapture de sérotonine-norépinéphrine (snri) et de ligands des récepteurs sigma
EP2923694B1 (de) 2014-03-27 2018-11-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orale flüssige pharmazeutische lösung von gabapentin
CA3046846A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
EP3818981B1 (de) 2018-07-04 2024-02-21 Amézcua Amézcua, Federico Synergistische pharmazeutische zusammensetzung des aktiven enantiomers (s)-ketorolac und gabapentin zur behandlung von neuropathischem schmerz
US10399926B1 (en) 2018-08-01 2019-09-03 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of gabapentin
WO2020074944A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification
WO2021079887A1 (ja) 2019-10-25 2021-04-29 国立大学法人京都大学 タウオパチーの予防又は治療剤
EP4015494A1 (de) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Verfahren zur herstellung von löslichen salzen von inositolphosphaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
FI753613A (de) 1976-06-22
JPS5188940A (de) 1976-08-04
NL181006B (nl) 1987-01-02
DK147706B (da) 1984-11-19
CA1052811A (en) 1979-04-17
JPS5324064B2 (de) 1978-07-18
IE42382L (en) 1976-06-21
CH612664A5 (de) 1979-08-15
GB1465229A (en) 1977-02-23
ATA975075A (de) 1977-05-15
LU74058A1 (de) 1976-07-20
AT340892B (de) 1978-01-10
DK147706C (da) 1985-05-13
NL7514900A (nl) 1976-06-23
CH612666A5 (de) 1979-08-15
FI62282B (fi) 1982-08-31
FR2294697B1 (de) 1978-07-28
BE836835A (fr) 1976-06-18
FR2294697A1 (fr) 1976-07-16
NL181006C (nl) 1987-06-01
IE42382B1 (en) 1980-07-30
US4024175A (en) 1977-05-17
ES443723A1 (es) 1977-04-16
DK581475A (da) 1976-01-22
SE7514442L (sv) 1976-06-22
SE423385B (sv) 1982-05-03
DE2460891A1 (de) 1976-07-01
AU8774175A (en) 1977-06-23
FI62282C (fi) 1982-12-10
CH612665A5 (de) 1979-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2460891C2 (de) 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE965036C (de) Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª‰-phenyl-alanin
DE3001328C2 (de)
DE2228012B2 (de) -Aminophenylacetamido] -penicülansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0109020A2 (de) Neue Derivate tricyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung, sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
DE3303112A1 (de) Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
EP0039844A2 (de) Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Derivaten des (+)-Cyanidan-3-ols
DE1645971A1 (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansaeuren
DE2221912A1 (de) Penicillinester,deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0048911B1 (de) O-substituierte alpha-Ketocarbonsäureoxime, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0431371B1 (de) 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antikonvulsiva
EP0094633B1 (de) Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2543821C2 (de) Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1620295C3 (de) Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one
CH610330A5 (en) Process for the preparation of novel ergopeptins
DE2520131C3 (de) 1,1,-Disubstituierte Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine und verfahren zu deren Herstellung
DE2855853C2 (de) N-(1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid dessen Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
AT390791B (de) Verfahren zur herstellung neuer kondensierter as-triazinium-derivate sowie von deren isomeren
DE2626467A1 (de) Cyclische aminosaeure-derivate
CH649551A5 (de) 3-substituierte-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung in pharmazeutischen praeparaten.
DE968561C (de) Verfahren zur Herstellung von am Aminostickstoff substituierten Monoaminoacylaniliden
DE1595891C3 (de) 6-(ß-Dimethylaminopropyl)-pyrido- [2,3-b] [1, 5] benzodiazepin- (6H) -on-5, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD246299A5 (de) Verfahren zur herstellung n-substituierter anziridin-2-carbonsaeurederivaten
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE1768505B2 (de) Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
OD Request for examination
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2611690

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 2543821

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2543821

Format of ref document f/p: P

AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2611690

Format of ref document f/p: P