KR100856133B1 - 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 - Google Patents

아토르바스타틴의 개선된 제조방법

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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-(4-플루오로벤젠)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤과 시스-t-부틸-7-할로-2-알콕시-3,5-디옥산-헵타노에이트를 출발물질로 사용하여 이들 두 화합물간의 N-알킬화 반응을 수행한 후에 탈보호 및 가수분해 반응을 수행하여, 고지혈증 치료제로 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴 (Atorvasatin)을 효율적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

아토르바스타틴의 개선된 제조방법{Improved process for preparing atorvastatin}
본 발명은 아토르바스타틴의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-(4-플루오로벤젠)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤과 시스-t-부틸-7-할로-2-알콕시-3,5-디옥산-헵타노에이트를 출발물질로 사용하여 이들 두 화합물간의 N-알킬화 반응을 수행한 후에 탈보호 및 가수분해 반응을 수행하여, 고지혈증 치료제로 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴 (Atorvasatin)을 효율적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
아토르바스타틴(Atorvasatin)은 HMG Co A 환원효소 억제활성이 우수하여 고지혈증 치료제로 유효하여, 현재 리피토르(Lipitor™)라는 제품명으로 시판되고 있기도 한다.
아토르바스타틴(Atorvasatin)의 제조방법에 대해서는 많은 연구가 진행되어있다. [국제특허공개 WO98/04543호, 미국특허등록 제5,124,482호, 제5,216,174호, 제5,273,995호, 미국특허공개 제2004/0072893호, 대한민국특허등록 제75791호, J. Med. Chem., 1991, 34, 357∼366]
현재까지 발표된 아토르바스타틴(Atorvasatin)의 가장 일반적인 제조방법은 하기 반응식 1과 같다. 하기 반응식 1에 따른 아토르바스타틴의 제조방법에서는 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 제조한 후 시스-디올의 광학활성 구조를 갖는 화학식 5-A 화합물을 수득하는 단계를 포함하여 이루어진다.
즉, 상기 반응식 1에서는 출발물질로서 상기 화학식 17로 표시되는 에틸 α-브로모-4-플루오로벤젠 아세테이트를 사용하고, 이를 에틸디옥살란 에틸아미드와 반응시켜 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하였다. 그런 다음, 상기 화학식 19로 표시되는 3차 아민화합물을 제조하여 고리화 반응시킴으로써, 아토르바스타틴의 골격구조(Structure frame)를 갖는 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 제조하였다. 그리고, 옥살란기를 알데히드기로 변환시킨 상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조한 후에 3단계 이상의 다단계 공정을 거쳐 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하였다. 그리고, 상기 화학식 22로 표시되는 화합물의 케톤 그룹을 환원하여 시스-디올의 광학활성 구조를 갖는 상기 화학식 5-A로 표시되는 화합물을 제조한 후, 몇 단계의 과정을 거쳐 아토르바스타틴을 비로서 제조하였다.
그러나, 상기 반응식 1에 따른 종래 제조방법은 하기와 같은 결정적 이유로 인하여 산업적으로 적용하기에는 한계가 있다 :
1) N-알킬화 반응과 고리화 반응 등의 제조공정 이후에 후반기 공정에서 케톤 그룹의 환원반응에 의해 시스-디올의 광학활성(chiral) 구조를 유도하고 있다. 즉, 상기 화학식 5-A로 표시되는 시스-디올의 광학활성 화합물을 후반기 공정으로 유도하기 위해 몇 단계의 제조공정을 우회하고 있어 제조공정이 늘어남으로써 수율이 현격이 떨어져 경제적이지 못하며, 초저온(-78℃)의 가혹한 반응조건이 유지되어야 하는 등 산업적으로 적용하기에는 한계가 있다.
2) 상기 화학식 19로 표시되는 화합물과 N,3-디페닐프로핀아미드와의 고리화 반응은 아세틱안히드리드(Acetic anhydride)하에 100℃ 이상의 고온 속에서 반응해야하며 반응 후 아세틱안히드리드를 농축 제거해야하는 정제과정의 어려움 등으로 고리화 반응의 수율(43%)이 극히 낮은 원인이 되고 있다.
3) 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 옥살란기를 알데히드기로 변환하는 반응은, 48시간의 긴 반응시간이 소요되고 있고, 반응조건 역시 환류 반응조건으로서 산업적으로 이용하기는 어려움이 있으며, 수율도 68.5%로 낮다.
이상에서 살펴본 바와 같은 이유로, 상기 반응식 1에 따른 아토르바스타틴의 일반적 제조방법은 산업적으로 적용되기에는 바람직하지 않다.
상기 반응식 1에 따른 종래 제조방법을 보완한 아토르바스타틴의 개선된 제조방법이 발표되었고, 이를 간략히 도시하면 하기 반응식 2와 같다.
상기 반응식 2에 따른 개선된 제조방법에서는, 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 24로 표시되는 화합물간의 고리화 반응을 유도하여, 아토르바스타틴의 골격구조(Structure frame)를 갖는 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 제조하였다.
또한, 상기 반응식 2에 따른 제조방법에서 고리화 반응에 이용되는 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 24로 표시되는 화합물은 각각 하기 반응식 2a와 2b로 표시되는 바와 같은 제조과정을 수행하여 제조하였다.
그러나, 상기 반응식 2에 따른 개선된 제조방법 역시 하기와 같은 결정적 이유로 인하여 산업적으로 적용하기에는 한계가 있다 :
1) 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 고리화 반응이, 100℃ 이상의 고온 조건에서 48시간 이상의 긴 시간동안 수행하는 단점이 있다.
2) 상기 고리화 반응에 사용되는 화합물을 다단계 제조과정을 수행하여 제조하고 있으며, 특히 상기 화학식 24로 표시되는 4-(4-플루오로페닐)-2-이소부티릴-3-페닐-4-옥소-N-페닐-부티릴아미드 화합물의 제조수율은 35% 이하로서, 원료물질 합성과정이 경제적이지 못하다는 단점이 있다.
3) 상기 화학식 25로 표시되는 화합물의 광학활성 디히드록시기가 2,2-디메틸디옥산으로 보호화되어 있어, 탈보호화가 용이하지 않은 단점이 있다.
4) 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 탈보호하기 위해서는, 과량(반응물 대비 20% w/v 이상)의 산(Acid)을 사용하여 80℃ 이상의 고온 조건에서 8시간 이상 노출해야 탈보호화가 이루어지며, 또한 65% 이하의 낮은 수율을 나타낸다는 단점이 있다.
이상에서 살펴본 바와 같은 이유로, 상기 반응식 2에 따른 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 역시 가혹한 반응조건이 필요하고, 제조수율이 낮을 뿐만 아니라 순도 역시 낮아 산업적으로 적용되기에는 바람직하지 않다.
또 다른 제조방법으로서, 대한민국 공개특허 제2004-84915호에서는 아토르바스타틴 합성용 중간체로서 보호화 반응과 탈보호 반응이 비교적 용이한 화학구조를 갖는 하기 화학식 23-A로 표시되는 화합물이 발표된 바 있다.
[화학식 23-A]
상기 화학식 23-A로 표시되는 화합물은, 디히드록시 보호그룹으로서 2,2-디메틸디옥산을 도입한 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물에 비교하여 보호화 반응과 탈보호 반응 조건이 대체로 온화하고 수율이 증대된 효과를 얻고 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴 제조를 위한 종래 방법은 산업적으로 이용하기에는 한계가 있는 것으로 지적되고 있다.
본 발명은 산업적으로 이용하기에 적합하도록 제조공정이 비교적 간단하면서도 불순물의 생성 없이 높은 수율과 높은 순도로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴을 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 하기와 같은 제조과정을 포함하여 이루어지는 아토르바스타틴의 제조방법을 그 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 2-(4-플루오로벤젠)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤과 하기 화학식 3으로 표시되는 시스-t-부틸-7-할로-2-알콕시-3,5-디옥산-헵타노에이트를 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-1N(시스-t-부틸-2-알콕시-3,5-디옥산-7-아미도-헵타노에이트)피롤을 제조하는 과정, 및
ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알콜 용매 및 산 촉매 조건에서 탈보호 반응시킨 후에 가수분해하여, 하기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴을 제조하는 과정.
상기 반응식 3에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
또한, 상기 반응식 3에 따른 일련의 제조과정을 수행하는 과정에서 사용되는 출발물질 및 반응중간체로서 상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 및 화학식 6으로 표시되는 화합물 각각은 신규 화합물인 바, 본 발명은 신규 화합물로서 상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 및 화학식 6으로 표시되는 화합물을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴의 제조방법에서는 하기와 같은 효과를 얻고 있다 :
1) 본 발명의 제조방법에서 수행하게 되는 N-알킬화, 탈보호화 및 가수분해 반응의 전 공정이 모두 실온 이하의 온화한 반응조건에서 수행되고 1 내지 2시간 이내에 반응이 완결되므로, 고 순도 및 고 수율로 목적물을 합성하는 것이 가능해진 효과를 갖고 있다.
2) 트리알킬오르쏘포르메이트에 의해 디히드록시기가 보호됨에 따라 탈보호화 반응과 가수분해 반응을 연속적으로 수행할 수 있어 목적하는 아토르바스타틴을 높은 수율과 높은 순도(98% 이상, HPLC Area %)로 수득하는 효과를 얻고 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 각 제조과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
ⅰ) 과정은 상기 화학식 2로 표시되는 피롤 화합물의 아민을 N-알킬화 반응시켜 3차 아민기로 전환하는 과정이다.
본 발명이 N-알킬화 반응에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알킬화제로 사용한다. 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 광학활성체이면서도 말단에 할로겐원자가 치환된 할라이드 화합물로서, 상기 화학식 2로 표시되는 피롤 화합물의 아민과 반응하여, 상기 화학식 4로 표시되는 2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-1N(시스-t-부틸-2-알콕시-3,5-디옥산-7-아미도-헵타노에이트)피롤을 제조하였다. 상기한 N-알킬화 반응은 0℃ 내지 실온(대략 25 ℃) 온도에서 바람직하기로는 0℃ 내지 10 ℃ 온도에서 수행한다. 본 발명의 N-알킬화 반응은 1 내지 2시간 내에 고 순도(99% 이상)로 목적하는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 정량적으로 수득할 수 있었다. 적절한 용매로는 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디에틸에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 디옥산 중에서 선택 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 테트라히드로퓨란(THF), 아세토니트릴을 사용하는 것이다. 또한, 필요하다면 염기를 추가로 사용할 수 있다. 염기는 당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 무기 또는 유기염기이며, 좋기로는 1급, 2급 또는 3급의 C1-10 알킬아민, 피리딘 등의 유기염기를 사용하는 것이다.
ⅱ) 과정은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 탈보호 및 가수분해하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴을 제조하는 과정이다.
탈보호 반응은 탄소수 1 내지 4의 알콜 및 산 촉매 조건에서 0 ℃ 내지 실온(대략 25 ℃)의 비교적 온화한 반응 조건에서 수행한다. 탈보호 반응에서 사용되는 산 촉매로는 황산, 염산, 아세트산, 피발산, 메탄설폰산, 캄포설폰산(CSA), p-톨루엔설폰산 등 중에서 선택하여 반응용매를 기준으로 10∼20 %w/v 범위로 사용할 수 있다. 탈보호 반응은 구체적으로는 2N-HCl의 산 촉매가 들어있는 메탄올 또는 에탄올 수용액 내에서 0 ℃ 내지 10 ℃에서 1 내지 1.5시간 교반하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하였다. 또한, 탈보호 반응은 반응용매로서 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 테트라히드로퓨란(THF), 및 디클로로메탄 중에서 선택된 단독 또는 혼합 용매를 추가로 사용할 수도 있다.
상기한 탈보호 반응이 완료되면 가수분해 반응을 연속적으로 수행할 수 있다. 구체적으로 가수분해 반응은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 포함된 반응액에 물을 가하여 고체화한 후에 잔류하는 산을 제거하고, 탄소수 1 내지 4의 알콜, 또는 알콜 수용액에 녹인 알칼리금속 수산화물을 가하여 가수분해 반응을 수행하였다. 상기 알칼리금속 수산화물으로는 대표적으로 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH)을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 탈보호 반응과 가수분해 반응은 연속적으로 수행할 수 있으며, 연속적으로 두 단계의 제조공정을 수행하게 되면 2 시간이내에 아토르바스타틴 무수물을 94% 이상의 높은 수율과 99% 이상(HPLC Area %)의 고 순도로 합성할 수 있다.
상기 가수분해 반응이 완결되면 반응용액에 산을 가하여 pH 1 내지 4 범위, 바람직하기로는 pH 2 내지 3의 범위로 조정하여, 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴 유리염기(free base)를 수득할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴은 통상의 방법에 의하여 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속 이온, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속 이온, 또는 암모늄 이온과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴 유리염기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무수물(Anhydrous) 또는 수화물(hydrate)의 형태로 수득할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 그 제조과정이 비교적 간단하고, 반응조건이 온화하면서도 제조수율 및 순도가 높아서 고지혈증 치료제로 유효한 의약품인 아토르바스타틴(Atorvasatin)의 공업적 생산방법으로 적용하기에 매우 적합하다.
한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물은 각각 신규 화합물이며, 이들 화합물의 제조방법을 간략히 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 2로 표시되는 2-(4-플루오로벤젠)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤은, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 6으로 표시되는 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세트페논과 하기 화학식 7로 표시되는 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜타미드를 크노르 고리화(Knorr cyclization) 반응시켜 제조하여 사용하였다.
상기 반응식 4에 따른 크노르 고리화 반응을 보다 구체적으로 설명하면, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 산 촉매 존재하에 70℃ 내지 90℃ 온도로 가열하는 조건에서 고리화 반응하게 되면, 83.7%의 높은 수율과 92.4%의 높은 순도로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다. 상기 고리화 반응에 사용되는 용매는 HF, 아세토니트릴, 헵탄, 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔으로부터 선택된 단일 용매 또는 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 좋기로는 헵탄 단일용매 또는 헵탄과 톨루엔의 혼합용매를 사용하는 것이다. 산 촉매로는 황산, 염산, 아세트산, 피발산, 메탄설폰산, 캄포설폰산(CSA), p-톨루엔설폰산 등 중에서 선택하여 반응용매를 기준으로 10∼20 %w/v 범위로 사용할 수 있으며, 좋기로는 피발산, 아세트산을 사용하는 것이다.
또한, 상기 반응식 4에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 6으로 표시되는 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세트페논은 하기 반응식 5에 따른 방법으로 합성하였다.
상기 반응식 5에서, X는 할로겐원자를 나타낸다.
즉, 상기 반응식 5에 따른 방법에 의하면, 상기 화학식 8로 표시되는 4-플루오로벤질 할라이드를 벤즈알데히드와의 그리냐드 반응을 수행하여 상기 화학식 9로 표시되는 2차 알콜 화합물을 수득한 후에, 존슨시약(Jone's reagent)으로 알콜 그룹을 케톤 그룹으로 산화 반응하여 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 수득하였다. 그리고, N-브로모숙신이미드(NBS)를 이용하여 브롬화 반응시켜 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 수득한 후, 암모니아로 포화된 반응용매 예를 들면 테트라히드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소의 용매 속에서 0℃ 내지 실온의 온도 조건에서 1 내지 2시간동안 반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수득하였으며, 반응 후에는 더 이상의 정제과정 없이 잔류하는 암모니아 가스만 질소로 충진시켜 제거하면 된다. 상기 반응식 5에 나타낸 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 합성과정은 매우 산업적으로 쉽게 구입이 가능한 원료 물질을 이용하고 있으며, 수율 또한 92% 이상으로 높은 편으로 경제성이 우수하여 산업적 이용가치가 높다는 장점이 있다.
또한, 상기 반응식 4에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 7로 표시되는 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜타미드는 하기 반응식 6에 따른 방법으로 합성하였다.
상기 반응식 6에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
즉, 상기 반응식 6에 따른 방법에 의하면, 상기 화학식 12로 표시되는 알킬 4-메틸-3-옥소-펜타에스테르를 아닐린과 1시간 정도의 짧은 시간동안 반응시켜 고수율(90% 이상)로 수득하였다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 3으로 표시되는 시스-t-부틸-7-할로-2-알콕시-3,5-디옥산-헵타노에이트는 하기 반응식 7에 따른 방법으로 합성하였다. 또한 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 암모니아 가스로 처리하여 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 합성하였다.
상기 반응식 7에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타내고, Pro.는 p-토실(tosyl), 메탄설포닐(Ms), p-니트로벤질(PNB), 트리메틸실릴(TMS), 또는 t-부틸디메틸실릴(TBS) 중에서 선택된 히드록시 보호기를 나타낸다.
즉, 상기 반응식 7에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 13으로 표시되는 시스-t-부틸-3,5-디히드록시-6-할로-헥사노에이트를 산 촉매하에서 트리알킬오르쏘포르메이트(trialkylorthoformate)와 보호화 반응시켜, 디히드록시 그룹이 보호된 상기 화학식 14로 표시되는 시스-t-부틸-2-알콕시-3,5-디옥산-6-브로모-헥사노에이트를 합성하였다. 그런 다음, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 파라포름알데히드와의 그리냐드 반응으로 말단 C6-할로 그룹을 C7-히드록시기로 변환시켜 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 합성하였다. 그런 다음, 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 트리에틸아민과 같은 유기 염기하에서 0℃ 내지 10℃의 온화한 반응조건으로 보호화제와 반응시켜, 말단 히드록시 그룹이 보호된 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 합성하였다. 이때 사용되는 히드록시기 보호제는 p-톨루엔설포닐(Ts), 메탄설포닐(Ms), p-니트로벤질(PNB), 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBS) 그룹을 포함하는 할로겐 화합물이 대표적으로 사용될 수 있다. 그런 다음, 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 리튬 브로마이드(LiBr)와 같은 할로겐화제와 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 아세토니트릴과 같은 유기용매 중속에서 치환 반응시켜, 광학활성체이면서 할로겐 말단기를 갖고 있는 아토르바스타틴의 핵심 중간체로서 상기 화학식 3으로 표시되는 시스-t-부틸-2-알콕시-3,5-디옥산-7-할로-헵타노에이트를 합성하였다.
이러한 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
[실시예]
실시예 1. 2-이소프로필-3-페닐아미드-4-페닐-5-(4-플루오로페닐)피롤 (화학식 2)의 합성
딘스탁이 설치된 반응용기에 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-아세트페논 10 g(43.6 mmol)과 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜타아미드 10.7 g(52.36 mmol)을 톨루엔 6 mL와 헵탄 60 mL에 넣고 피발산 1.8 mL를 가한 후 6시간동안 환류하였다. 반응물을 냉각한 후 반응용매를 감압 농축하였다. 반응물을 디클로로메탄 200 mL으로 녹인 후 0.5%-HCl로 세척하고 정제수, 소금물로 순차적으로 세척 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하여 얻은 농축물을 에틸아세테이트로 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 소량의 헥산을 가한 후 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 건조하여 14.5 g(83.7%)을 수득했다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.33(d, 3H), 3.41(m, 1H), 5.1(m, 1H), 6.9∼7.3(m, 14H), 9.4(s, 1H)
실시예 2. 2-이소프로필-3-페닐아미드-4-페닐-5-(4-플루오로페닐)피롤 (화학식 2)의 합성
아세틱안히드라이드 40 mL에 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-아세트페논 10 g(43.6 mmol)과 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜타아미드 10.7 g(52.36 mmol)을 넣고 피발산 1.8 mL를 가한 후 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각한 후 감압 농축하고 반응물을 디클로로메탄 200 mL으로 녹인 후 정제수 200 mL으로 2회, 소금물로 반복 세척 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하여 얻은 농축물을 에틸아세테이트로 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 소량의 헥산을 가한 후 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 건조하여 15.1 g(87.4.%)을 수득했다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.33(d, 3H), 3.41(m, 1H), 5.1(m, 1H), 6.9∼7.3(m, 14H), 9.4(s, 1H)
실시예 3. 시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-브로모-헵타노에이트 (화학식 3)의 합성
시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-토실-헵타노에이트 8 g(18.0 mmol)을 무수 THF 50 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 리튬브로마이드 1.9(21.6 mmol)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 승온한 후 30분간 교반후 반응물을 진공 농축하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 100 mL으로 녹인 후 냉수 50 mL와 소금물로 순차적으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하여 오일 5.5 g(87.4%)을 수득했다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.12(m, 5H), 1.34(s, 9H), 1.53(m, 2H), 2.1(m, 2H), 3.32(t, 2H), 4.2∼4.4(m.4H), 5.74(s, 1H).
실시예 4. 1-N-(시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-아미노-헥사노에이트)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤 (화학식 4)의 합성
상기 실시예 1에서 합성한 2-이소프로필-3-페닐아미드-4-페닐-5-(4-플루오로페닐)피롤 10 g(25.11 mmol)을 THF 40 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. TEA 4.2 mL을 (30.0 mmol)가하고, 상기 실시예 3에서 합성한 시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-브로모-헵타노에이트 9.7 g(27.5 mmol)을 THF 30 mL에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 온도를 유지하면서 30분 더 교반한 후 실온으로 승온 후 1시간 더 교반하였다. 반응물을 진공 농축 후 디클로로메탄 150 mL으로 녹인 후 정제수로 2회 반복 세척하고 소금물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 표제화합물을 백색 고체로 정량적으로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.0∼1.1(m, 5H), 1.35(m, 15H), 2.2∼2.3(m, 2H), 2.3∼2.4(m, 2H), 3.1∼3.2(2H), 3.47(m, 1H), 5.74(s, 1H), 6.9∼7.5(m, 14H), 9.82(s, 1H)
실시예 5. 1-N-(시스-t-부틸-3,5-디히드록시-7-아미노-헥사노에이트)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤 (화학식 5)의 합성
상기 실시예 4에서 합성한 1-N-(시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-아미노-헥사노에이트)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤 10 g(14.9 mmol)을 메탄올 80 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 반응물에 2N-HCl 20 mL을 가한 후 1.5시간 교반하였다. 생성된 표제의 백색 고체 화합물을 여과한 후 진공 건조하여 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.35(m, 19H), 2.1∼2, 2(m, 2H), 2.49(bs, 2H), 3.1∼3.2(m, 2H), 3.5∼3.6(m, 5H), 6.9∼7.5(m, 14H), 9.79(s, 1H)
실시예 6. 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜타아미드(화학식 7)의 합성
메틸-4-메틸-3-옥소-펜타에스테르 10 mL(70.26 mmol)을 톨루엔 20 mL에 녹인 후 아닐린 7.04 mL을 가한 후 1.5시간동안 환류 교반하였다. 반응물을 냉각한 후 에틸아세테이트 100 mL와 1N-HCl 100 mL를 가한 후 유기층을 추출 분리하였다. 추출물을 정제수 100 mL, 소금물로 세척 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 얻어진 갈색 오일을 더 이상의 정제 과정 없이 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.14(d, 6H), 2.72(m, 1H), 3.58(s, 2H), 7.11(m, 1H), 7.2∼7.3(m, 2H), 7.54(d, 2H), 9.21(b, 1H)
실시예 7. 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-아세트페논 (화학식 6)의 합성.
암모니아 가스가 포화된 THF 70 mL에 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-아세트페논 10 g를 넣고 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 질소로 충진하여 잔류 암모니아 가스를 제거한 후 반응물을 감압 농축하였다. 농축물을 디클로로메탄 200 mL으로 녹인 후 정제수 100 mL으로 2회 반복 세척하였다. 소금물로 세척 후 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.1(br, 2H), 5.32(s, 1H), 7.0∼7.6(m, 7H), 8.03(q, 2H)
실시예 8. 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-아세트페논 (화학식 11)의 합성
2-(4-플루오로페닐)-아세트페논 10 g(46.71 mmol)을 테트라클로로메탄(CCl4) 200 mL에 녹인 후 AIBS(0.05 g), NBS 10 g(56.0 mmol)을 넣고 3시간동안 환류 교반하였다. 반응물을 냉각한 후 불용물을 여과 제거한 후 정제수와 소금물로 순차적으로 세척 후 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 황색오일의 표제화합물 11.2 g(82.3%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.32(s, 1H), 7.0∼7.6(m, 7H), 8.03(q, 2H)
실시예 9. 2-(4-플루오로페닐)-아세트페논 (화학식 10)의 합성
아세톤 150 mL속에 1-히드록시-2-(4-플루오로페닐)-1-페닐에탄 10 g(46.0 mmol)을 넣고 0℃로 냉각한 후 존슨(Jone's)시약을 서서히 가하였다. 반응액이 적색으로 변하면 반응을 종결하고 TEA으로 중화한 후 감압 농축하였다. 반응액을 에틸아세테이트 100 mL으로 녹인 후 1N-HCl 100 mL으로 세척하고 물로 세척한 후 소금물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 표제화합물 8.35 g(84.3%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.18(s, 2H), 7.0∼7.6(m, 7H), 8.03(q, 2H)
실시예 10. 1-히드록시-2-(4-플루오로페닐)-1-페닐에탄 (화학식 9)의 합성.
Mg(마그네슘) 1.55 g(63.8 mmol)을 THF 150 mL에 넣고 메틸요오드 1방울을 가한 후 30분간 환류 교반하였다. 반응기에 4-플루오로벤질브로마이드 6.6 mL(53.2 mmol)을 조심스럽게 가한 후 마그네슘이 제거될 때까지 환류하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후 벤즈알데히드 6.48 mL(63.8 mmol)을 서서히 가하였다. 온도를 유지하면서 1시간 더 교반 후 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 1N-HCl 100 mL와 에틸아세테이트 200 mL을 가하고 30분간 교반한 후에 층분리하였고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 표제화합물 10.3 g(89.6%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.92(d, 2H), 4.92(t, 1H), 7.0∼7.3(m, 9H)
실시예 11. 시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-(p-토실설파이트)-헵타노에이트에피머 (화학식 16)의 합성.
시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-히드록시-헵타노에이트 에피머 10 g(25.76 mmol)을 디클로로메탄 70 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. TEA 4.3 mL(30.91m mmol)을 가한 후 p-톨루엔설포닐클로라이드 5.9 g(30.91 mmol)을 가한 후 1시간 교반하였다. 반응물에 정제수, 소금물로 세척 후 황산마그네슘으로 건조후 감압 농축하여 표제화합물 14.8 g(97.4%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.12(m, 5H), 1.34(s, 9H), 1.41(m, 2H), 2.14(dd, 2H), 2.38(s, 3H), 4.2∼4.4(m.6H), 5.74(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.82(d, 2H)
실시예 12. 시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-7-히드록시-헵타노에이트 에피머 (15)의 합성.
에테르 70 mL속에 마그네슘 0.7 g(29.10 mmol), 메틸요오드 1방울을 가열하였다. 환류가 시작되면 서서히 시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-6-브로모-헥사노에이트 에피머 8.2 g(24.25 mmol)을 조심스럽게 가하였다. 반응물을 실온 내지 0℃로 냉각한 후 파라포름알데히드 11.1 g(32.01 mmol)을 에테르 10 mL에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 1시간 더 교반 후 0.5N-HCl로 세척하고 물, 소금물로 순차적으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 표제화합물 5.9 g(83.2%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.12(m, 5H), 1.34(s, 9H), 1.41(m, 2H), 2.14(dd, 2H), 4.2∼4.4(m.6H), 5.74(s, 1H)
실시예 13. 시스-t-부틸-2-에톡시-3,5-디옥산-6-브로모-헥사노에이트에피머 (화학식 14)의 합성.
시스-t-부틸-3,5-디히드록시-6-브로모-헥사노에이트 10 g(35.45 mmol)을 THF 70 mL에 녹인 후 메탄설폰산 2방울 가한 후 트리에틸오르쏘포르메이트 5.14 mL(30.91 mmol)서서히 가한 후 1.5시간 교반하였다. 실온으로 승온하여 1시간 교반하였고, TEA 1방울로 중화 후 반응용매를 감압 농축하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 녹인 후 정제수, 소금물로 순차적으로 세척 후 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물의 에피머를 정량적으로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.12(m, 5H), 1.34(s, 9H), 1.41(m, 2H), 2.14(dd, 2H), 3.4∼3.5(m, 2H), 4.2∼4.4(m.4H), 5.74(s, 1H)
실시예 14. 아토르바스타틴의 칼슘염(Atorvastatin Ca salt) (화학식 1) 제조.
상기 실시예 5에서 합성한 1-N-(시스-t-부틸-3,5-디히드록시-7-아미노-헥사노에이트)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤 10 g(16.2 mmol)을 메탄올 40 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. NaOH 1.94 g(48.3 mmol)을 물 40 mL에 녹인 용액을 서서히 가한 후 실온으로 승온하여 3시간 교반하였다. 가수분해 반응의 완결은 TLC(Tin layer chormato graphy), HPLC를 통해서 출발물질이 완전히 제거되는 것을 확인하였다.
그리고, 아토르바스타틴의 칼슘염을 제조하기 위해 반응물을 0℃로 냉각한 후 pH을 11로 보정해주었다. CaCl2 0.9 g(8.9 mmol)을 물 20 mL에 녹인 용액을 가한 후 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 물 60 mL을 더 가한 후 1시간 더 교반하고 0℃에서 2시간 방치 후 여과하였다. 여과된 백색 고체물을 감압 하에 35∼40℃에서 건조하여 아토르바스타틴 칼슘염의 백색 고체를 정량적으로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.84(s, 1H), 7.4∼7.9(m, 2H), 6.9∼7.0(m, 12H), 3.93(br, 1H), 3.74(br, 2H), 3.0∼3.2(m, 1H) 2.0∼1.93(m, 4H), 1.2∼1.36(m, 9H)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 아토르바스타틴(Ator vastatin) 제조에 있어 특정 작용기를 도입하기 위하여 불필요한 제조 과정이 없을 뿐더러, 본 발명에 따른 N-알킬화, 탈보호화 및 가수분해 반응이 비교적 온화한 반응조건하에서 수행되며, 또한 짧은 반응시간으로 아토르바스타틴을 높은 수율로 제조되며 상업적 생산이 유효하다.

Claims (10)

  1. ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 2-(4-플루오로벤젠)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤과 하기 화학식 3으로 표시되는 시스-t-부틸-7-할로-2-알콕시-3,5-디옥산-헵타노에이트를 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-1N(시스-t-부틸-2-알콕시-3,5-디옥산-7-아미도-헵타노에이트)피롤을 제조하는 과정, 및
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다;
    ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알콜 용매 및 산 촉매 조건에서 탈보호 반응시킨 후에 가수분해하여, 하기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴을 제조하는 과정,
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다 ;
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 N-알킬화 반응은
    C1-10 알킬아민 및 피리딘 중에서 선택된 유기염기 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 탈보호 반응은
    탄소수 1 내지 4의 알콜 용매와, 황산, 염산, 아세트산, 메탄설폰산, 캄포설폰산(CSA), 및 p-톨루엔설폰산 중에서 선택된 산 촉매를 사용하여 0℃ 내지 25℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 탈보호 반응은
    물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 테트라히드로퓨란(THF), 및 디클로로메탄 중에서 선택된 단독 또는 혼합 용매를 추가로 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 가수분해 반응은
    탄소수 1 내지 4의 알콜 또는 알콜 수용액에 녹인 알칼리금속 수산화물을 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 2-(4-플루오로벤젠)-3-페닐-4-카르보아닐린-5-이소프로필-피롤은
    하기 화학식 6으로 표시되는 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세트페논과 하기 화학식 7로 표시되는 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜타미드를 크노르 고리화(Knorr cyclization) 반응하여 제조된 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 시스-t-부틸-7-할로-2-알콕시-3,5-디옥산-헵타노에이트는
    하기 화학식 13으로 표시되는 시스-t-부틸-3,5-디히드록시-6-할로-헥사노에이트를 산 촉매하에서 트리알킬오르쏘포르메이트(trialkylorthoformate)와 보호화 반응시켜, 하기 화학식 14로 표시되는 시스-t-부틸-2-알콕시-3,5-디옥산-6-브로모-헥사노에이트를 제조하고,
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다 ;
    하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 파라포름알데히드와의 그리냐드 반응시켜, 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하고,
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다 ;
    하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 유기 염기하에서 히드록시 보호화제와 반응시켜, 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 제조하고,
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, Pro.는 p-토실(tosyl), 메탄설포닐(Ms), p-니트로벤질(PNB), 트리메틸실릴(TMS), 또는 t-부틸디메틸실릴(TBS) 중에서 선택된 히드록시 보호기를 나타낸다 ;
    하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 시스-t-부틸-2-알콕시-3,5-디옥산-7-할로-헵타노에이트를 제조하는 과정
    상기 반응식에서, Pro.는 상기에서 정의된 히드록시 보호기를 나타내고, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다 ;
    을 수행하여 제조된 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 3으로 표시되는 시스-t-부틸-7-할로-2-알콕시-3,5-디옥산-헵타노에이트 :
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
  10. 삭제
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