JP2001512096A - Ｉｌ−８レセプターアンタゴニスト - Google Patents
Ｉｌ−８レセプターアンタゴニストInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８(ＩＬ−８)により媒介される病状の治療において有用な新規なフェニル尿素に関する。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、新規フェニル尿素化合物群、その製造方法、ＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８媒介疾患の治療におけるそ
の使用、ならびにかかる治療における使用のための医薬組成物に関する。
ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８媒介疾患の治療におけるそ
の使用、ならびにかかる治療における使用のための医薬組成物に関する。
【０００２】 発明の背景 インターロイキン−８(ＩＬ−８)には、好中球誘引物質／活性化タンパク質−
１(ＮＡＰ−１)、単球由来好中球走化性因子(ＭＤＮＣＦ)、好中球活性化因子( ＮＡＦ)およびＴ−細胞リンパ球走化性因子等多くの異なる名称が適用されてき た。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセット
に対する化学誘引物質である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたは
ＬＰＳに暴露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含
む有核細胞の大部分により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰ等の走化性因子に暴露
された場合は好中球自体により産生される。M. Baggiolini et al, J. Clin. In vest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) および J. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al, Science 243, 146
7 (1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al, J. Immunol. 148 , 3216 (1992)。
１(ＮＡＰ−１)、単球由来好中球走化性因子(ＭＤＮＣＦ)、好中球活性化因子( ＮＡＦ)およびＴ−細胞リンパ球走化性因子等多くの異なる名称が適用されてき た。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセット
に対する化学誘引物質である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたは
ＬＰＳに暴露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含
む有核細胞の大部分により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰ等の走化性因子に暴露
された場合は好中球自体により産生される。M. Baggiolini et al, J. Clin. In vest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) および J. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al, Science 243, 146
7 (1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al, J. Immunol. 148 , 3216 (1992)。
【０００３】 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、また、ケモカインαファ
ミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインは、また、様々な名称
で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγ
と呼ばれてきた(黒色腫増殖促進活性)。Richmond et al, J. Cell Physiology 1
29, 375 (1986) および Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992)を参照。Ｃ ＸＣモチーフの直前にあるＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカイン
のすべては、ＩＬ−８ Ｂレセプターに結合する。
ミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインは、また、様々な名称
で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγ
と呼ばれてきた(黒色腫増殖促進活性)。Richmond et al, J. Cell Physiology 1
29, 375 (1986) および Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992)を参照。Ｃ ＸＣモチーフの直前にあるＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカイン
のすべては、ＩＬ−８ Ｂレセプターに結合する。
【０００４】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
、in vitroで多くの機能を刺激する。それらは、すべて、好中球に対する化学誘
引特性を有することを示したが、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リンパ球およ
び好塩基球走化活性を示した。さらに、ＩＬ−８は、正常な個体およびアトピー
性個体の両方由来の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することができる。Ｇ
ＲＯ−αおよびＩＬ−８は、さらに、好中球からのリソゾーム酵素放出およびレ
スピラトリーバーストを誘発することができる。ＩＬ−８は、また、デノボタン
パク質合成を用いずに好中球上でのＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)の表面発
現を増加させることが示された。これは、好中球の血管内皮細胞への増加した付
着に寄与する。多くの公知の疾患は、大量好中球浸潤により特徴付けられる。Ｉ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、好中球の蓄積およ
び活性化を促進させるので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマ
チを含む広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係していた。Baggiolini et
al, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17
(1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al.
, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146 , 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)。さらに、ＥＬＲケ
モカイン(ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの)は、
また、止血に関係していた。Strieter et al, Science 258, 1798 (1992)。
、in vitroで多くの機能を刺激する。それらは、すべて、好中球に対する化学誘
引特性を有することを示したが、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リンパ球およ
び好塩基球走化活性を示した。さらに、ＩＬ−８は、正常な個体およびアトピー
性個体の両方由来の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することができる。Ｇ
ＲＯ−αおよびＩＬ−８は、さらに、好中球からのリソゾーム酵素放出およびレ
スピラトリーバーストを誘発することができる。ＩＬ−８は、また、デノボタン
パク質合成を用いずに好中球上でのＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)の表面発
現を増加させることが示された。これは、好中球の血管内皮細胞への増加した付
着に寄与する。多くの公知の疾患は、大量好中球浸潤により特徴付けられる。Ｉ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、好中球の蓄積およ
び活性化を促進させるので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマ
チを含む広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係していた。Baggiolini et
al, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17
(1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al.
, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146 , 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)。さらに、ＥＬＲケ
モカイン(ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの)は、
また、止血に関係していた。Strieter et al, Science 258, 1798 (1992)。
【０００５】 in vitroで、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、
セブン−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク質結合ファミリーのレセプターに結
合し該レセプターを活性化させることにより、特にＩＬ−８レセプター、最も顕
著にはＢ−レセプターに結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放
出およびレスピラトリーバーストを誘発する。Thomas et al., J. Biol. Chem. 266 , 14839 (1991);および Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)。このレ セプターファミリーのメンバーに対する非ペプチド小分子アンタゴニストの開発
には先例がある。参考のために、R. Freidinger in: Progress in Drug Researc h , Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993を参照。したがって、
ＩＬ−８レセプターは、新規抗炎症薬の開発のための有望な目標を表す。
セブン−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク質結合ファミリーのレセプターに結
合し該レセプターを活性化させることにより、特にＩＬ−８レセプター、最も顕
著にはＢ−レセプターに結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放
出およびレスピラトリーバーストを誘発する。Thomas et al., J. Biol. Chem. 266 , 14839 (1991);および Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)。このレ セプターファミリーのメンバーに対する非ペプチド小分子アンタゴニストの開発
には先例がある。参考のために、R. Freidinger in: Progress in Drug Researc h , Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993を参照。したがって、
ＩＬ−８レセプターは、新規抗炎症薬の開発のための有望な目標を表す。
【０００６】 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８レセプター(ホモロジー７７％)は、以下のように
特徴付けられた：高い親和性をもってＩＬ−８のみを結合するＩＬ−８Ｒα、な
らびにＩＬ−８に対しておよびＧＲＯ−α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−
２に対して高い親和性を有するＩＬ−８Ｒβ。Holmes et al., 前掲; Murphy et
al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1
992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); および Gayle et
al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)を参照。
特徴付けられた：高い親和性をもってＩＬ−８のみを結合するＩＬ−８Ｒα、な
らびにＩＬ−８に対しておよびＧＲＯ−α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−
２に対して高い親和性を有するＩＬ−８Ｒβ。Holmes et al., 前掲; Murphy et
al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1
992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); および Gayle et
al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)を参照。
【０００７】 治療のために当該技術分野ではＩＬ−８αまたはβレセプターへの結合能を有
する化合物が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生(好中球 およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性の原因である)の増加と関連す る状態は、ＩＬ−８レセプター結合の阻害物質である化合物に得るところがある
であろう。
する化合物が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生(好中球 およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性の原因である)の増加と関連す る状態は、ＩＬ−８レセプター結合の阻害物質である化合物に得るところがある
であろう。
【０００８】 発明の概要 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合する、ケモカイ
ン媒介疾患を治療する方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上
許容される塩を投与することを含む方法を提供するものである。特に、該ケモカ
インは、ＩＬ−８である。 本発明は、また、ＩＬ−８のそのレセプターへの結合の阻害を必要とする哺乳
動物における該阻害の方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物を該哺乳動物に投
与することを含む方法にも関する。
ン媒介疾患を治療する方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上
許容される塩を投与することを含む方法を提供するものである。特に、該ケモカ
インは、ＩＬ−８である。 本発明は、また、ＩＬ−８のそのレセプターへの結合の阻害を必要とする哺乳
動物における該阻害の方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物を該哺乳動物に投
与することを含む方法にも関する。
【０００９】 本発明において有用な式(Ｉ)の化合物は、構造式：
【化１３】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈ、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(
Ｏ)ＮＲ6 ’Ｒ7 ’、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、(ＣＲ8Ｒ8)rＳ(Ｏ)2ＮＨＲc、(
ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、またはテトラゾリル環であり； Ｘ2は、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア
ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル
キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル
キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ 8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニル Ｃ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8 Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ1 7 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒に
なってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成してもよく
；ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、所望により置換さ
れていてもよい；ただし、フェニル環の２位には、３〜１０のｐＫａを有するイ
オン化可能な水素は存在しない； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｒは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、１〜４の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて
もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加のヘテロ原子
を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素
またはＣ1-4アルキル基であるか、または、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合して いる窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加
のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ6 ’およびＲ7 ’は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ 1-4 アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル 、複素環Ｃ2-4アルケニル基であり、ただし、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の一方は水素で あるが、ともに水素であることはない； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル
；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル
コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ
ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ 5 ；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8) q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(
Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ 12 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ
Ｓ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または、２つのＹ
基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成
してもよく；ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、所望に
より置換されていてもよい； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル 、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよい
アリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所 望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、所望により置換 されていてもよい複素環、または、所望により置換されていてもよい複素環Ｃ1- 4 アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、
または、所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4 アルキルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方は所望により置換されていて
もよいアリールであってもよく； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキルであり、こ
こで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて所望により置換されてい
てもよく； Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキル基であり、こ
こでこれらすべての基は所望により置換されていてもよく； Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ 2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー
ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基 、または、カンファであり、ここでこれらすべての基は所望により置換されてい
てもよく； Ｒcは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア
ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または、複素環Ｃ2-4アルケニル基で
あり、ここでこれらすべての基は所望により置換されていてもよく； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4 アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロ アリールおよび複素環含有環は、所望により置換されていてもよく； Ｗは、
Ｏ)ＮＲ6 ’Ｒ7 ’、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、(ＣＲ8Ｒ8)rＳ(Ｏ)2ＮＨＲc、(
ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、またはテトラゾリル環であり； Ｘ2は、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア
ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル
キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル
キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ 8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニル Ｃ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8 Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ1 7 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒に
なってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成してもよく
；ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、所望により置換さ
れていてもよい；ただし、フェニル環の２位には、３〜１０のｐＫａを有するイ
オン化可能な水素は存在しない； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｒは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、１〜４の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて
もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加のヘテロ原子
を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素
またはＣ1-4アルキル基であるか、または、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合して いる窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加
のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ6 ’およびＲ7 ’は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ 1-4 アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル 、複素環Ｃ2-4アルケニル基であり、ただし、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の一方は水素で あるが、ともに水素であることはない； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル
；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル
コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ
ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ 5 ；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8) q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(
Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ 12 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ
Ｓ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または、２つのＹ
基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成
してもよく；ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、所望に
より置換されていてもよい； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル 、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよい
アリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所 望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、所望により置換 されていてもよい複素環、または、所望により置換されていてもよい複素環Ｃ1- 4 アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、
または、所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4 アルキルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方は所望により置換されていて
もよいアリールであってもよく； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキルであり、こ
こで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて所望により置換されてい
てもよく； Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキル基であり、こ
こでこれらすべての基は所望により置換されていてもよく； Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ 2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー
ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基 、または、カンファであり、ここでこれらすべての基は所望により置換されてい
てもよく； Ｒcは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア
ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または、複素環Ｃ2-4アルケニル基で
あり、ここでこれらすべての基は所望により置換されていてもよく； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4 アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロ アリールおよび複素環含有環は、所望により置換されていてもよく； Ｗは、
【化１４】 であり； Ｅ含有環は、
【化１５】 (式中、星印＊は、環の結合位置を示す) から所望により選択され； Ｒ20は、Ｗ1、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により 置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、所望により置換されていてもよい Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、または所
望により置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり； Ｗ1は、
望により置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり； Ｗ1は、
【化１６】 であり； Ｅ'含有環は、
【化１７】 (式中、星印＊は、環の結合位置を示す) から所望により選択される] で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１０】 発明の詳説 式(Ｉ)の化合物は、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβレセプターに結合する
別のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関して
用いてもよい。動物の治療的または予防的処置に関するケモカイン媒介疾患とし
ては、本明細書の治療方法のセクションに記載されるような病状が挙げられる。
別のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関して
用いてもよい。動物の治療的または予防的処置に関するケモカイン媒介疾患とし
ては、本明細書の治療方法のセクションに記載されるような病状が挙げられる。
【００１１】 式(Ｉ)の化合物において、Ｒは、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈ、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨ− Ｃ(Ｏ)Ｒa、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)ＮＲ6 ’Ｒ7 ’、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、(Ｃ
Ｒ8Ｒ8)rＳ(Ｏ)2ＮＨＲc、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、または、テトラゾ リル環である。これらの基のそれぞれは、環に３位にて直接結合してもよく、ま
たは、環の３位にリンカー(ＣＲ8Ｒ8)rを介して結合してもよい。 適当には、ｒは、０、または、１〜４の整数であり、好ましくは０である。 適当には、Ｘ2は、酸素または硫黄であり、好ましくは酸素であり、ｒは０ま たは１〜４の値を有する整数である。
Ｒ8Ｒ8)rＳ(Ｏ)2ＮＨＲc、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、または、テトラゾ リル環である。これらの基のそれぞれは、環に３位にて直接結合してもよく、ま
たは、環の３位にリンカー(ＣＲ8Ｒ8)rを介して結合してもよい。 適当には、ｒは、０、または、１〜４の整数であり、好ましくは０である。 適当には、Ｘ2は、酸素または硫黄であり、好ましくは酸素であり、ｒは０ま たは１〜４の値を有する整数である。
【００１２】 適当には、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか 、または、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７
員環を形成し、該環は、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の
ヘテロ原子を含有していてもよい。 適当には、Ｒ6 ’およびＲ7 ’は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ 1-4 アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル 、または、複素環Ｃ2-4アルケニル基であるが、ただし、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の一 方は水素であるが、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の両方が水素であることはない。これらの
すべての基は、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3など；Ｃ1-4 アルキル、メチルなど；Ｃ1-4アルコキシ、メトキシなど；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(
Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル基により、独立して１ 〜３回、所望により置換されていてもよい。
員環を形成し、該環は、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の
ヘテロ原子を含有していてもよい。 適当には、Ｒ6 ’およびＲ7 ’は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ 1-4 アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル 、または、複素環Ｃ2-4アルケニル基であるが、ただし、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の一 方は水素であるが、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の両方が水素であることはない。これらの
すべての基は、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3など；Ｃ1-4 アルキル、メチルなど；Ｃ1-4アルコキシ、メトキシなど；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(
Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル基により、独立して１ 〜３回、所望により置換されていてもよい。
【００１３】 適当には、Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基で
あり、これらのすべての基は、以下に定義するように、所望により置換されてい
てもよい。
ール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基で
あり、これらのすべての基は、以下に定義するように、所望により置換されてい
てもよい。
【００１４】 適当には、Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、
アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘ
テロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ 2-4 アルケニル基、または、カンファーであり、ここで、アルキル、アリール、 ヘテロアリールおよび複素環含有基は、すべて所望により、ハロゲン；ニトロ；
ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3など；Ｃ1-4アルキル、メチルなど；Ｃ1-4アルコ
キシ、メトキシなど；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(
Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていてもよい。Ｒbは、好 ましくは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンジル、またはスチリ
ルである。Ｒbがヘテロアリール環である場合、所望により置換されていてもよ いチアゾール、所望により置換されていてもよいチエニル、または所望により置
換されていてもよいキノリニル環であるのが好ましい。 適当には、Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり、好ましくは、水素である
。Ｒ9が基ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa中にある場合、Ｒaは、好ましくは、メチルなどのアル
キル基である。
アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘ
テロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ 2-4 アルケニル基、または、カンファーであり、ここで、アルキル、アリール、 ヘテロアリールおよび複素環含有基は、すべて所望により、ハロゲン；ニトロ；
ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3など；Ｃ1-4アルキル、メチルなど；Ｃ1-4アルコ
キシ、メトキシなど；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(
Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていてもよい。Ｒbは、好 ましくは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンジル、またはスチリ
ルである。Ｒbがヘテロアリール環である場合、所望により置換されていてもよ いチアゾール、所望により置換されていてもよいチエニル、または所望により置
換されていてもよいキノリニル環であるのが好ましい。 適当には、Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり、好ましくは、水素である
。Ｒ9が基ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa中にある場合、Ｒaは、好ましくは、メチルなどのアル
キル基である。
【００１５】 適当には、Ｒcは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリ
ールＣ1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロ
アリールＣ1-4アルケニル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環
Ｃ1-4アルケニル基であり、これらはすべて、所望により、ハロゲン、ニトロ、 ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、 Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜
３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒcは、所望により置換されていても よいフェニルである。
ールＣ1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロ
アリールＣ1-4アルケニル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環
Ｃ1-4アルケニル基であり、これらはすべて、所望により、ハロゲン、ニトロ、 ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、 Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜
３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒcは、所望により置換されていても よいフェニルである。
【００１６】 適当には、Ｗは、
【化１８】 である。
【００１７】 適当には、Ｅ含有環は、
【化１９】 (式中、星印＊は、環の結合位置を示す) から選択される所望の置換基である。
【００１８】 式(Ｉ)の化合物において、適当には、Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニ トロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、ＣＦ3など；Ｃ1-10アルキル、メチル 、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルなど；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10ア
ルコキシ、メトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、トリフル
オロメトキシなど；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル、メタノールまたはエタノールなど；アリール、フェニルまたは ナフチルなど；アリールＣ1-4アルキル、ベンジルなど；アリールオキシ、フェ ノキシなど；アリールＣ1-4アルキルオキシ、ベンジルオキシなど；ヘテロアリ ール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリー ルＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニ
ル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ( Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、Ｓ(Ｏ)3Ｈなど；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｏ
Ｒ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2 ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２個のＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)s Ｏ−もしくは５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。アリール、ヘテ
ロアリールおよび複素環含有基は、すべて以下に定義するように所望により置換
されていてもよい。
ルコキシ、メトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、トリフル
オロメトキシなど；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル、メタノールまたはエタノールなど；アリール、フェニルまたは ナフチルなど；アリールＣ1-4アルキル、ベンジルなど；アリールオキシ、フェ ノキシなど；アリールＣ1-4アルキルオキシ、ベンジルオキシなど；ヘテロアリ ール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリー ルＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニ
ル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ( Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、Ｓ(Ｏ)3Ｈなど；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｏ
Ｒ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2 ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２個のＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)s Ｏ−もしくは５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。アリール、ヘテ
ロアリールおよび複素環含有基は、すべて以下に定義するように所望により置換
されていてもよい。
【００１９】 適当には、ｔは、０、１もしくは２の値を有する整数である。 適当には、ｓは、１〜３の値を有する整数である。 適当には、ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数である。 Ｒ1がジオキシ結合を形成する場合、ｓは、好ましくは１である。Ｒ1が追加の
飽和もしくは不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、ナフチレン環系を
生じる６員環である。これらの飽和および不飽和環系は、前記定義の別のＲ1基 により１〜３回、所望により独立して置換されていてもよい。
飽和もしくは不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、ナフチレン環系を
生じる６員環である。これらの飽和および不飽和環系は、前記定義の別のＲ1基 により１〜３回、所望により独立して置換されていてもよい。
【００２０】 適当には、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよ
いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘ テロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル 、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、 それらが結合している窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択され
る追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する。
いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘ テロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル 、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、 それらが結合している窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択され
る追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する。
【００２１】 Ｒ8は、適当には、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される。 Ｒ10は、適当には、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)2ＨまたはＣＨ2Ｃ(Ｏ)2ＣＨ3などのＣ1-10ア ルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8である。 Ｒ11は、適当には、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または 複素環Ｃ1-4アルキルである。
【００２２】 Ｒ12は、適当には、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよい
アリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。 Ｒ17は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルで
あり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、すべて、所望により
置換されていてもよい。
アリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。 Ｒ17は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルで
あり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、すべて、所望により
置換されていてもよい。
【００２３】 好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ア
ルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ 4 Ｒ5であり、好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、共に、水素であるか、または、Ｒ4 およびＲ5の一方がフェニルである。Ｒ1基についての好ましい環置換は、フェニ
ル環の４位にある。
ルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ 4 Ｒ5であり、好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、共に、水素であるか、または、Ｒ4 およびＲ5の一方がフェニルである。Ｒ1基についての好ましい環置換は、フェニ
ル環の４位にある。
【００２４】 Ｒが(ＣＲ8Ｒ8)rＯＨ、(ＣＲ8Ｒ8)rＳＨまたは(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbで ある場合、Ｒ1は、好ましくは４位において置換されているか、または、２，４ −位において二置換されている。好ましくは、Ｒ1置換基は、ニトロ、ハロゲン 、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5などの電子吸引性基である
。 Ｒがカルボン酸である場合、Ｒ1は、好ましくは、水素であるか、または、Ｒ1 は、好ましくは、４位で置換されており、より好ましくは、トリフルオロメチル
またはクロロにより置換されている。
。 Ｒがカルボン酸である場合、Ｒ1は、好ましくは、水素であるか、または、Ｒ1 は、好ましくは、４位で置換されており、より好ましくは、トリフルオロメチル
またはクロロにより置換されている。
【００２５】 式(Ｉ)の化合物において、適当には、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素また
は本明細書において定義したような直鎖でも分枝鎖であってもよい所望により置
換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか、またはＲ13およびＲ14の一方は所 望により置換されていてもよいアリールである。
は本明細書において定義したような直鎖でも分枝鎖であってもよい所望により置
換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか、またはＲ13およびＲ14の一方は所 望により置換されていてもよいアリールである。
【００２６】 Ｒ13およびＲ14が所望により置換されていてもよいアルキルである場合、アル
キル基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチルなど；ヒド ロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ；メトキシまたはエトキシ
など；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；アリール；ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＣ( Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；またはＣ(Ｏ)ＯＲ8により、独立して１〜３回置換さ れていてもよい。 適当には、ｖは、０または１〜４の値を有する整数である。
キル基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチルなど；ヒド ロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ；メトキシまたはエトキシ
など；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；アリール；ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＣ( Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；またはＣ(Ｏ)ＯＲ8により、独立して１〜３回置換さ れていてもよい。 適当には、ｖは、０または１〜４の値を有する整数である。
【００２７】 適当には、Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1- 10 アルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換
Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリ ールＣ1-4アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アル
ケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ 8 )qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；
(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、Ｓ(Ｏ)3Ｈなど；(ＣＲ8 Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ1 1 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(
Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択さ
れるか、または、２個のＹ基は一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員
飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。アリール、ヘテロアリールおよび複素
環含有基は、すべて所望により置換されていてもよい。
Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリ ールＣ1-4アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アル
ケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ 8 )qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；
(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、Ｓ(Ｏ)3Ｈなど；(ＣＲ8 Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ1 1 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(
Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択さ
れるか、または、２個のＹ基は一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員
飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。アリール、ヘテロアリールおよび複素
環含有基は、すべて所望により置換されていてもよい。
【００２８】 Ｙがジオキシ結合を形成する場合、ｓは、好ましくは１である。Ｙが追加の不
飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、ナフチレン環系を生じる６員環で
ある。これらの飽和および不飽和環系は、前記定義の別のＹ基により１〜３回、
所望により置換されていてもよい。
飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、ナフチレン環系を生じる６員環で
ある。これらの飽和および不飽和環系は、前記定義の別のＹ基により１〜３回、
所望により置換されていてもよい。
【００２９】 適当には、Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ 2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリ
ールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または、複素環Ｃ2-4ア ルケニル基であり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、
本明細書において定義したようにすべて所望により置換されていてもよい。
ールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または、複素環Ｃ2-4ア ルケニル基であり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、
本明細書において定義したようにすべて所望により置換されていてもよい。
【００３０】 好ましくは、Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、所望により置換されていて もよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはアリー
ルアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリー ル、ハロ置換アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルまた はヒドロキシアルキルである。より好ましくは、Ｙは一置換ハロゲン、二置換ハ
ロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリールま
たはアルキルである。より好ましくは、これらの基は、フェニル環の２’位また
は２’，３’位にて一または二置換されている。
ルアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリー ル、ハロ置換アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルまた はヒドロキシアルキルである。より好ましくは、Ｙは一置換ハロゲン、二置換ハ
ロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリールま
たはアルキルである。より好ましくは、これらの基は、フェニル環の２’位また
は２’，３’位にて一または二置換されている。
【００３１】 Ｙは、５つの環位置のいずれで置換されていてもよいが、好ましくは、Ｒが( ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈである場合、Ｙは、好ましくは、２’位または３’位で一 置換されており、４’位は、好ましくは非置換である。該環が二置換されている
場合、Ｒが(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈである場合、置換基は、好ましくは、単環式環
の２’位または３’位にある。Ｒ1およびＹは、共に、水素であり得るが、環の 少なくとも１つが置換されているのが好ましく、より好ましくは、両方の環が置
換されている。
場合、Ｒが(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈである場合、置換基は、好ましくは、単環式環
の２’位または３’位にある。Ｒ1およびＹは、共に、水素であり得るが、環の 少なくとも１つが置換されているのが好ましく、より好ましくは、両方の環が置
換されている。
【００３２】 式(Ｉ)の化合物において、Ｘは、適当には、酸素または硫黄であり、好ましく
は、酸素である。 星印(＊)によるその結合位置により示されるＥおよびＥ'環は、所望により存 在していてもよい。これが存在しない場合、環は記載したようなＲ1およびＹ基 により置換されるフェニル基である。ＥおよびＥ'環は、飽和または不飽和のい ずれの環においてＲ1およびＹ基により置換されていてもよく、本明細書におい て不飽和環(複数でも可)においてのみ置換されたものを示す。
は、酸素である。 星印(＊)によるその結合位置により示されるＥおよびＥ'環は、所望により存 在していてもよい。これが存在しない場合、環は記載したようなＲ1およびＹ基 により置換されるフェニル基である。ＥおよびＥ'環は、飽和または不飽和のい ずれの環においてＲ1およびＹ基により置換されていてもよく、本明細書におい て不飽和環(複数でも可)においてのみ置換されたものを示す。
【００３３】 式(Ｉ)の化合物において、Ｒ20は、Ｗ1、所望により置換されていてもよいヘ テロアリール、所望により置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、所望に より置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいＣ 2-10 アルケニル、または、所望により置換されていてもよいＣ2-10アルキニルで
ある。 Ｒ20が所望により置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキルである場合、環 は上記定義したような(Ｙ)nにより置換されていてもよい。
ある。 Ｒ20が所望により置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキルである場合、環 は上記定義したような(Ｙ)nにより置換されていてもよい。
【００３４】 Ｒ20が所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換され
ていてもよいＣ2-10アルケニルまたは所望により置換されていてもよいＣ2-10ア
ルキニルである場合、これらの基は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1- 10 アルキル、トリフルオロメチルなど；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル
コキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル；；アリールオキ シ；アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールＣ1 -4 アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；複素環オキシ；複素環Ｃ1-4 アルキルオキシ；ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ
(Ｏ)3Ｒ8；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；ＯＣ(Ｏ)Ｒ11；またはＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11 により、１またはそれ以上、独立して所望により置換されていてもよい。
ていてもよいＣ2-10アルケニルまたは所望により置換されていてもよいＣ2-10ア
ルキニルである場合、これらの基は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1- 10 アルキル、トリフルオロメチルなど；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル
コキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル；；アリールオキ シ；アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールＣ1 -4 アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；複素環オキシ；複素環Ｃ1-4 アルキルオキシ；ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ
(Ｏ)3Ｒ8；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；ＯＣ(Ｏ)Ｒ11；またはＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11 により、１またはそれ以上、独立して所望により置換されていてもよい。
【００３５】 Ｒ20が所望により置換されていてもよいＣ2-10アルケニルまたは所望により置
換されていてもよいＣ2-10アルキニルである場合、これらの基はまた、上記した
ような基に加えて、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールまたは ヘテロアリールＣ1-4アルキル(ここで、これらのアリールおよびヘテロアリール
含有環は所望により置換されていてもよい)で所望により置換されていてもよい 。
換されていてもよいＣ2-10アルキニルである場合、これらの基はまた、上記した
ような基に加えて、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールまたは ヘテロアリールＣ1-4アルキル(ここで、これらのアリールおよびヘテロアリール
含有環は所望により置換されていてもよい)で所望により置換されていてもよい 。
【００３６】 適当には、Ｗ1は
【化２０】 である。
【００３７】 適当には、Ｅ'含有環は、
【化２１】 から所望により選択される。
【００３８】 式(Ｉ)の化合物において、Ｒ20がヘテロアリール(ＨＥＴ)環である場合、これ
は適当にはヘテロアリール環または環系である。ＨＥＴ基が多−環系である場合
、ヘテロ原子を含む環は、尿素基または(ＣＲ13Ｒ14)vに直接結合する必要はな い。この環系におけるすべての環は、上記定義したような(Ｙ(n))により所望に より置換されていてもよい。好ましくは、ＨＥＴ基はピリジルであり、２−、３
−または４−ピリジルであってもよい。環が多環系である場合、これは好ましく
は、ベンズイミダゾール、ジベンゾチオフェン、またはインドール環である。本
発明の他の複素環には、限定するものではないが、チオフェン、フラン、ピリミ
ジン、ピロール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはイミダゾ
ールが包含される。
は適当にはヘテロアリール環または環系である。ＨＥＴ基が多−環系である場合
、ヘテロ原子を含む環は、尿素基または(ＣＲ13Ｒ14)vに直接結合する必要はな い。この環系におけるすべての環は、上記定義したような(Ｙ(n))により所望に より置換されていてもよい。好ましくは、ＨＥＴ基はピリジルであり、２−、３
−または４−ピリジルであってもよい。環が多環系である場合、これは好ましく
は、ベンズイミダゾール、ジベンゾチオフェン、またはインドール環である。本
発明の他の複素環には、限定するものではないが、チオフェン、フラン、ピリミ
ジン、ピロール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはイミダゾ
ールが包含される。
【００３９】 好ましくは、Ｒ20は、所望により置換されていてもよいフェニル、アリル、Ｃ 1-10 アルキル、エトキシカルボニルエチル、ジメチルアセタール、２−メトキシ
イソプロピルまたは２−メトキシエチル基である。
イソプロピルまたは２−メトキシエチル基である。
【００４０】 式(Ｉ)の代表的な化合物には： Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 Ｎ−(３−カルボキシメチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 Ｎ−(３−カルボキシメチルフェニル)−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル)尿素 Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル)尿素 Ｎ−［３−(２−カルボキシエチル)フェニル］−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニ
ル)尿素 Ｎ−(２，４−ジクロロ−３−カルボキシ)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル) 尿素 Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)尿素：
またはその医薬上許容される塩が包含される。
ル)尿素 Ｎ−(２，４−ジクロロ−３−カルボキシ)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル) 尿素 Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)尿素：
またはその医薬上許容される塩が包含される。
【００４１】 本明細書で用いる場合、「所望により置換されていてもよい」とは、特別に定
義しない限り、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など；ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、メトキシまたはエトキシな
ど；Ｓ(Ｏ)m ’Ｃ1-10アルキル、ここで、ｍ'は０、１または２である、メチルチ
オ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなど；アミノ、モノ＆ジ−置換
アミノ、ＮＲ4Ｒ5基など；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ
)2ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ2、Ｃ1-10アルキル、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルまたはｔ−ブチルなど；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、ＣＦ3など；所望 により置換されていてもよいアリール、フェニルなど、または、所望により置換
されていてもよいアリールアルキル、ベンジルまたはフェネチルなど、所望によ
り置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキ
ル、所望により置換されていてもよヘテロアリール、所望により置換されていて
もよヘテロアリールアルキルなどの基を意味し、ここで、これらのアリール、ヘ
テロアリールまたは複素環基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキ
ル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル；アミノ、モノ＆ジ−Ｃ1-4ア ルキル置換アミノ、ＮＲ4Ｒ5基など；Ｃ1-10アルキル、またはハロ置換Ｃ1-10ア
ルキル、ＣＦ3などにより１〜２回置換されていてもよい。
義しない限り、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など；ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、メトキシまたはエトキシな
ど；Ｓ(Ｏ)m ’Ｃ1-10アルキル、ここで、ｍ'は０、１または２である、メチルチ
オ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなど；アミノ、モノ＆ジ−置換
アミノ、ＮＲ4Ｒ5基など；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ
)2ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ2、Ｃ1-10アルキル、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルまたはｔ−ブチルなど；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、ＣＦ3など；所望 により置換されていてもよいアリール、フェニルなど、または、所望により置換
されていてもよいアリールアルキル、ベンジルまたはフェネチルなど、所望によ
り置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキ
ル、所望により置換されていてもよヘテロアリール、所望により置換されていて
もよヘテロアリールアルキルなどの基を意味し、ここで、これらのアリール、ヘ
テロアリールまたは複素環基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキ
ル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル；アミノ、モノ＆ジ−Ｃ1-4ア ルキル置換アミノ、ＮＲ4Ｒ5基など；Ｃ1-10アルキル、またはハロ置換Ｃ1-10ア
ルキル、ＣＦ3などにより１〜２回置換されていてもよい。
【００４２】 Ｒ2は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキ
ルである。
ルである。
【００４３】 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ
ル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸等の無機酸および有機酸の塩基性塩が包含
される。さらに、式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩は、また、例えば置換基
がカルボキシ基を含んでいる場合、医薬上許容される陽イオンで形成されてもよ
い。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者に周知であり、アルカリ陽イオ
ン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオンおよび第４アンモニウム陽イ
オンが挙げられる。
、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ
ル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸等の無機酸および有機酸の塩基性塩が包含
される。さらに、式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩は、また、例えば置換基
がカルボキシ基を含んでいる場合、医薬上許容される陽イオンで形成されてもよ
い。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者に周知であり、アルカリ陽イオ
ン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオンおよび第４アンモニウム陽イ
オンが挙げられる。
【００４４】 以下の用語は、本明細書で用いる場合、以下のことを意味する。 ・「ハロ」、すべてのハロゲンであり、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ
およびヨードを表す。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特別に限定されない限り
、炭素原子１〜１０個の直鎖状および分枝鎖状の両方の基を表し、限定するもの
ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が包含さ
れる。 ・「シクロアルキル」は、本明細書では、好ましくは炭素原子３〜８個の環状
の基を表すために用いられ、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が包含される。
およびヨードを表す。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特別に限定されない限り
、炭素原子１〜１０個の直鎖状および分枝鎖状の両方の基を表し、限定するもの
ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が包含さ
れる。 ・「シクロアルキル」は、本明細書では、好ましくは炭素原子３〜８個の環状
の基を表すために用いられ、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が包含される。
【００４５】 ・「アルケニル」は、本明細書では、鎖長が限定されない限り、炭素原子２〜
１０個の直鎖状または分枝鎖状の基を表すために用いられ、限定するものではな
いが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル等が包含される。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを表す。 ・「ヘテロアリール」(それ単独、または、「ヘテロアリールオキシ」もしく は「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組み合わせにおいて)は、限 定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン
、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾ
ール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾー
ル等の、１個以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択された１個以上のヘ
テロ原子を含有する５〜１０員の芳香族環系を表す。
１０個の直鎖状または分枝鎖状の基を表すために用いられ、限定するものではな
いが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル等が包含される。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを表す。 ・「ヘテロアリール」(それ単独、または、「ヘテロアリールオキシ」もしく は「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組み合わせにおいて)は、限 定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン
、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾ
ール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾー
ル等の、１個以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択された１個以上のヘ
テロ原子を含有する５〜１０員の芳香族環系を表す。
【００４６】 ・「複素環」(それ単独、または、「複素環アルキル」のようないずれかの組 み合わせにおいて)は、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピ ペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジン等の、１個
以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含
有する飽和または部分不飽和の４〜１０員環系を表す。 ・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環ア
ルキル」は、本明細書では、特別に定義しない限り、ここで定義したアリール、
ヘテロアリールまたは複素環基に結合した前記で定義したＣ1-10アルキルを表す
ために用いられる。
以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含
有する飽和または部分不飽和の４〜１０員環系を表す。 ・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環ア
ルキル」は、本明細書では、特別に定義しない限り、ここで定義したアリール、
ヘテロアリールまたは複素環基に結合した前記で定義したＣ1-10アルキルを表す
ために用いられる。
【００４７】 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を表し、「チオ
」は、該スルフィドを表し、「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ(Ｏ)2基を 表す。 ・「２つのＲ1基(または２つのＹ基)が一緒になって５または６員飽和もしく は不飽和環を形成してもよい」なる用語は、本明細書では、Ｃ6シクロアルケニ ル、すなわちヘキセン等の６員部分不飽和環、または、シクロペンテン環などの
Ｃ5シクロアルケニル基を有するナフタレン環系またはフェニル基を形成するこ とを意味する。
」は、該スルフィドを表し、「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ(Ｏ)2基を 表す。 ・「２つのＲ1基(または２つのＹ基)が一緒になって５または６員飽和もしく は不飽和環を形成してもよい」なる用語は、本明細書では、Ｃ6シクロアルケニ ル、すなわちヘキセン等の６員部分不飽和環、または、シクロペンテン環などの
Ｃ5シクロアルケニル基を有するナフタレン環系またはフェニル基を形成するこ とを意味する。
【００４８】 製造方法 式(Ｉ)の化合物は、そのいくつかを以下のスキームで説明する合成法を用いる
ことにより得られる。これらのスキームにおいて示される合成は、本明細書に概
略記載された反応に適合するように、適切に保護される任意の置換基を用いて、
反応する種々のＲ、Ｒ1およびアリール基を有する式(Ｉ)の化合物の製造に適用 可能である。ついで、これらの場合、次の脱保護により、一般に記載されている
性質を有する化合物が得られる。一度尿素核が確立されると、これらの式で示さ
れる別の化合物は、当該技術分野で周知の官能基相互転換についての標準的な技
術を適用することにより製造される。スキームは、ＷおよびＲ20がフェニルであ
るもので示すが、これは、単に説明目的のみのためである。
ことにより得られる。これらのスキームにおいて示される合成は、本明細書に概
略記載された反応に適合するように、適切に保護される任意の置換基を用いて、
反応する種々のＲ、Ｒ1およびアリール基を有する式(Ｉ)の化合物の製造に適用 可能である。ついで、これらの場合、次の脱保護により、一般に記載されている
性質を有する化合物が得られる。一度尿素核が確立されると、これらの式で示さ
れる別の化合物は、当該技術分野で周知の官能基相互転換についての標準的な技
術を適用することにより製造される。スキームは、ＷおよびＲ20がフェニルであ
るもので示すが、これは、単に説明目的のみのためである。
【００４９】 所望のアニリン ２−スキーム−１は、市販されていない場合には、対応する ニトロの還元により合成できる。この還元は、水素および炭素上触媒パラジウム
またはＤＭＦもしくは酢酸エチルなどの極性溶媒中の塩化スズなどの多くの還元
剤により行うことができる。このアニリン(２−スキーム１)をついでＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、市販のイソシアナートと縮合
できる。
またはＤＭＦもしくは酢酸エチルなどの極性溶媒中の塩化スズなどの多くの還元
剤により行うことができる。このアニリン(２−スキーム１)をついでＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、市販のイソシアナートと縮合
できる。
【００５０】
【化２２】 スキーム１ Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ，ＣＯＯＨ，ＣＨ2ＣＯＯＨ ａ)Ｈ2，Ｐｄ／Ｃｂ)ＰｈＣＮＯ
【００５１】 別法として、所望の化合物を、ジアゾメタンなどの当該分野で周知の条件によ
りカルボン酸を保護してメチルエステルを形成することにより合成できる。つい
で、この化合物を水素および炭素上触媒パラジウムまたはＤＭＦもしくは酢酸エ
チルなどの極性溶媒中の塩化スズなどの多くの還元剤により還元できる。トリエ
チルアミンまたは重炭酸塩などの塩基の存在下、ジまたはトリホスゲンなどのホ
スゲン等価物と縮合させ、イソシアナート４−スキーム−２を形成する。ついで
この化合物を所望の市販のアニリンと反応させる。ついでカルボン酸をＴＨＦ／
水などの極性溶媒中、金属水酸化物などの当該分野で標準的な条件で脱保護し、
ついでＨＣｌなどの酸で酸性化して、３、スキーム２を形成できる。
りカルボン酸を保護してメチルエステルを形成することにより合成できる。つい
で、この化合物を水素および炭素上触媒パラジウムまたはＤＭＦもしくは酢酸エ
チルなどの極性溶媒中の塩化スズなどの多くの還元剤により還元できる。トリエ
チルアミンまたは重炭酸塩などの塩基の存在下、ジまたはトリホスゲンなどのホ
スゲン等価物と縮合させ、イソシアナート４−スキーム−２を形成する。ついで
この化合物を所望の市販のアニリンと反応させる。ついでカルボン酸をＴＨＦ／
水などの極性溶媒中、金属水酸化物などの当該分野で標準的な条件で脱保護し、
ついでＨＣｌなどの酸で酸性化して、３、スキーム２を形成できる。
【００５２】
【化２３】 Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ，ＣＯＯＨまたはＣＨ2ＣＯＯＨ；保護されたＲ(ここで
、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭｅ，ＣＯＯＭｅまたはＣＨ2ＣＯＯＭｅ) ａ)ＣＨ2Ｎ2，エーテル ｂ)Ｈ2，５％Ｐｄ／Ｃ ｃ)トリホスゲン，Ｅｔ3Ｎ ｄ)ＰｈＮＨ2，ＤＭＦ ｅ)ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ ｆ)ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ
、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭｅ，ＣＯＯＭｅまたはＣＨ2ＣＯＯＭｅ) ａ)ＣＨ2Ｎ2，エーテル ｂ)Ｈ2，５％Ｐｄ／Ｃ ｃ)トリホスゲン，Ｅｔ3Ｎ ｄ)ＰｈＮＨ2，ＤＭＦ ｅ)ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ ｆ)ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ
【００５３】 式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩を、公知の方法で、例えば、適当な溶媒
の存在下で、適当量の酸または塩基と処理することにより、得てもよい。
の存在下で、適当量の酸または塩基と処理することにより、得てもよい。
【００５４】 本発明の他の態様は、式(Ｉ)の化合物を製造するための類似する方法であって
、式：
、式：
【化２４】 [式中、Ｒ、Ｒ1およびｍは、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物を、式： −Ｎ(Ｘ)−(ＣＲ13Ｒ14)v−Ｒ20 [式中、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＲ20は、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物を得ることを含む方法である。
【００５５】 別法として、式(Ａ１)：
【化２５】 [式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ1およびｍは、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物、または、式(Ａ２)：
【化２６】 [式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ1およびｍは、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物を、式： −Ｎ(Ｘ)−(ＣＲ13Ｒ14)v−Ｒ20； [式中、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＲ20は、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を得てもよい。
【００５６】 本発明の別の態様は、式の化合物を製造するための別法であって、式：
【化２７】 [式中、Ｒ1、ｍおよびＲは、式(Ｉ)における定義と同意義である] で示される化合物と、式： ＮＨ2−(ＣＲ13Ｒ14)v−Ｒ20 [式中、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＲ20は、式(Ｉ)における定義と同意義である] で示される化合物とを反応させ、式(Ｉ)の化合物を得て；必要ならば、Ｒ基を脱
保護することを含む方法である。
保護することを含む方法である。
【００５７】 上記したように、式(Ｂ１)：
【化２８】 [式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ1およびｍは、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物、または、式(Ｂ２)：
【化２９】 [式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ1およびｍは、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物を用い、式： ＮＨ2−(ＣＲ13Ｒ14)v−Ｒ20； [式中、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＲ20、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を得て；必要ならばＲ基を脱保護してもよ
い。
い。
【００５８】 実施例において、すべての温度は、摂氏(℃)である。質量スペクトルは、特記
しない限り、高速原子衝撃法を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分析計で行った。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(以下、「ＮＭＲ」と記す)スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０または
Ａｍ ４００を用いて各々２５０ＭＨzまたは４００ＭＨzで記録した。所定の多 重項は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項であり
、brは、幅広いシグナルを示す。Ｓat.は、飽和溶液を示し、当量は、主反応物 に対する試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、メルク・シリカゲル(Merck Silica gel) ６０(２３０〜４００メッシュ)上で操作する。
しない限り、高速原子衝撃法を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分析計で行った。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(以下、「ＮＭＲ」と記す)スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０または
Ａｍ ４００を用いて各々２５０ＭＨzまたは４００ＭＨzで記録した。所定の多 重項は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項であり
、brは、幅広いシグナルを示す。Ｓat.は、飽和溶液を示し、当量は、主反応物 に対する試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、メルク・シリカゲル(Merck Silica gel) ６０(２３０〜４００メッシュ)上で操作する。
【００５９】 合成実施例 本発明を単に説明するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものでは
ない以下の実施例により、本発明を記載する。すべての温度は、摂氏で示されて
おり、本明細書で用いるすべての溶媒は、入手可能な最も高い純度のものであり
、すべての反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気中無水条件下で行われる。
ない以下の実施例により、本発明を記載する。すべての温度は、摂氏で示されて
おり、本明細書で用いるすべての溶媒は、入手可能な最も高い純度のものであり
、すべての反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気中無水条件下で行われる。
【００６０】実施例１ Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の製造 ３−アミノ安息香酸(１当量(本明細書において以下、「ｅｑ」という)，１． ３７グラム(本明細書において以下、「ｇ」という))のＤＭＦ中溶液を、２−ブ ロモフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．９８ｇ)と、約８０℃にて約２時間反
応させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶
により精製し、１．２８ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−
Ｈ＝３３３
応させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶
により精製し、１．２８ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−
Ｈ＝３３３
【００６１】実施例２ Ｎ−(３−カルボキシメチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の製造 ３−アミノフェニル酢酸(１ｅｑ， ．１５１ｇ)のＤＭＦ中溶液を、２−ブロ モフェニルイソシアナート(１ｅｑ， ．１９８ｇ)と約８０℃にて約２時間反応 させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶に
より精製し、０．３２ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ
＝３４７
より精製し、０．３２ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ
＝３４７
【００６２】実施例３ Ｎ−(３−カルボキシメチルフェニル)−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル)尿素 の製造 ３−アミノフェニル酢酸(１ｅｑ，１５１ミリグラム(本明細書において以下、
「ｍｇ」という))のＤＭＦ中溶液を、２，３−ジクロロフェニルイソシアナート
(１ｅｑ，１８８ｍｇ)と８０℃にて２時間反応させた。溶液を冷却し、生成物を
、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶により精製し、 ．１２ｇの標記化 合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ＝３３７
「ｍｇ」という))のＤＭＦ中溶液を、２，３−ジクロロフェニルイソシアナート
(１ｅｑ，１８８ｍｇ)と８０℃にて２時間反応させた。溶液を冷却し、生成物を
、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶により精製し、 ．１２ｇの標記化 合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ＝３３７
【００６３】実施例４ Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル)尿素の製造 ３−アミノ安息香酸(１ｅｑ，１．３７ｇ)のＤＭＦ中溶液を、２，３−ジクロ
ロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．８８ｇ)と８０℃にて２時間反応させた
。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶により精
製し、１．０１ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ＝３２
３
ロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．８８ｇ)と８０℃にて２時間反応させた
。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶により精
製し、１．０１ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ＝３２
３
【００６４】実施例５ Ｎ−［３−(２−カルボキシエチル)フェニル］−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニ ル)尿素の製造 ａ)３−アミノジヒドロケイヒ酸 ３−ニトロジヒドロケイヒ酸(５００ｍｇ)の酢酸エチル中溶液を１０％Ｐｄ／
Ｃ(５００ｍｇ)で処理した。得られた懸濁液を水素でフラッシュし、室温にて一
晩攪拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、ついでセライトを通して濾過し
た。濾液を濃縮し、残渣をトルエンおよび酢酸エチルから再結晶した。1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ)６．９５ｔ(１Ｈ)，６．４ｍ(３Ｈ)，２．７ｔ(２Ｈ)，２．４５ｔ
(２Ｈ)
Ｃ(５００ｍｇ)で処理した。得られた懸濁液を水素でフラッシュし、室温にて一
晩攪拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、ついでセライトを通して濾過し
た。濾液を濃縮し、残渣をトルエンおよび酢酸エチルから再結晶した。1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ)６．９５ｔ(１Ｈ)，６．４ｍ(３Ｈ)，２．７ｔ(２Ｈ)，２．４５ｔ
(２Ｈ)
【００６５】 ｂ)Ｎ−［３−(２−カルボキシエチル)フェニル］−Ｎ'−(２，３−ジクロロフ ェニル)尿素 ３−アミノジヒドロケイヒ酸(１ｅｑ，８３ｍｇ)のＤＭＦ中溶液を、２，３−
ジクロロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，９４ｍｇ)と８０℃にて２時間反応さ
せた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶によ
り精製し、０．０３７ｇの標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭ ＳＯ)９．４５ｓ(１Ｈ)，８．４７ｓ(１Ｈ)，８．１７ｄ(１Ｈ)，７．３１ｍ(４
Ｈ)，７．２４ｔ(１Ｈ)，６．８８ｄ(１Ｈ)，２．７３ｔ(２Ｈ)，２．５４ｔ(２
Ｈ)
ジクロロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，９４ｍｇ)と８０℃にて２時間反応さ
せた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶によ
り精製し、０．０３７ｇの標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭ ＳＯ)９．４５ｓ(１Ｈ)，８．４７ｓ(１Ｈ)，８．１７ｄ(１Ｈ)，７．３１ｍ(４
Ｈ)，７．２４ｔ(１Ｈ)，６．８８ｄ(１Ｈ)，２．７３ｔ(２Ｈ)，２．５４ｔ(２
Ｈ)
【００６６】実施例６ Ｎ−(２，４−ジクロロ−３−カルボキシ)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の 製造 ａ)５−アミノ ２，６−ジクロロ安息香酸 ５−ニトロ−２，６−ジクロロ安息香酸(２．０ｇ)の酢酸エチル中溶液を１０
％Ｐｄ／Ｃ(１．５ｇ)で処理した。懸濁液を水素でフラッシュし、室温にて一晩
攪拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、セライトを通して濾過した。濾液
を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標記化合物(０．７ ｇ)を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７．１５ｄ(１Ｈ)，６．８ｄ(
１Ｈ)，５．７４ｓ(１Ｈ，ｂｒ)
％Ｐｄ／Ｃ(１．５ｇ)で処理した。懸濁液を水素でフラッシュし、室温にて一晩
攪拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、セライトを通して濾過した。濾液
を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標記化合物(０．７ ｇ)を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７．１５ｄ(１Ｈ)，６．８ｄ(
１Ｈ)，５．７４ｓ(１Ｈ，ｂｒ)
【００６７】 ｂ)Ｎ−(２，４−ジクロロ−３−カルボキシ)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素
５−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸(１ｅｑ，２５０ｍｇ)のＤＭＦ中溶液
を、２−ブロモフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１５３ｕＬ)と８０℃にて２時
間反応させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再
結晶により精製し、３５ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ
−Ｈ＝４０１
５−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸(１ｅｑ，２５０ｍｇ)のＤＭＦ中溶液
を、２−ブロモフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１５３ｕＬ)と８０℃にて２時
間反応させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再
結晶により精製し、３５ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ
−Ｈ＝４０１
【００６８】実施例７ Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 の製造 ５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１ｅｑ，１．７１ｇ)のＤＭＦ中溶液を、２
−ブロモフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．９８ｇ)と８０℃にて２時間反応
させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶に
より精製し、０．８８０ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−
Ｈ＝３６７
−ブロモフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．９８ｇ)と８０℃にて２時間反応
させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶に
より精製し、０．８８０ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−
Ｈ＝３６７
【００６９】実施例８ Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル) 尿素の製造 ５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１ｅｑ，１．７１ｇ)のＤＭＦ中溶液を、２
，３−ジクロロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．８８ｇ)と８０℃にて２時
間反応させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再
結晶により精製し、１．５７ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)
Ｍ−Ｈ＝３５７
，３−ジクロロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．８８ｇ)と８０℃にて２時
間反応させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再
結晶により精製し、１．５７ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)
Ｍ−Ｈ＝３５７
【００７０】実施例９ Ｎ−(４−クロロ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)尿素の 製造 ５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１ｅｑ，１．７１ｇ)のＤＭＦ中溶液を、３
−クロロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．５３ｇ)と８０℃にて２時間反応
させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶に
より精製し、０．６６ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ
＝３２３
−クロロフェニルイソシアナート(１ｅｑ，１．５３ｇ)と８０℃にて２時間反応
させた。溶液を冷却し、生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶に
より精製し、０．６６ｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)Ｍ−Ｈ
＝３２３
【００７１】 治療方法 ヒトまたは他の哺乳動物における、限定されないが単球および／またはマクロ
ファージ等の該哺乳動物の細胞による過剰または非調節ＩＬ−８サイトカイン産
生、またはＩ型またはII型レセプターとも称されるＩＬ−８αまたはβレセプタ
ーに結合する他のケモカインにより悪化するかまたは発症する病状の予防的処置
または治療的処置のための医薬の製造において、式(Ｉ)の化合物またはその医薬
上許容される塩を用いることができる。
ファージ等の該哺乳動物の細胞による過剰または非調節ＩＬ−８サイトカイン産
生、またはＩ型またはII型レセプターとも称されるＩＬ−８αまたはβレセプタ
ーに結合する他のケモカインにより悪化するかまたは発症する病状の予防的処置
または治療的処置のための医薬の製造において、式(Ｉ)の化合物またはその医薬
上許容される塩を用いることができる。
【００７２】 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合す
る、ケモカイン媒介疾患の治療方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを含む治療方法を提供するものである。特
に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２また
はＥＮＡ−７８である。
る、ケモカイン媒介疾患の治療方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを含む治療方法を提供するものである。特
に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２また
はＥＮＡ−７８である。
【００７３】 式(Ｉ)の化合物は、サイトカイン機能、特にＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、
ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害するのに充分な量で投与され、
その結果、それらのサイトカイン機能は、生理学的機能の正常なレベルに、ある
場合には正常以下レベルに、生物学的にダウン・レギュレートされ、該病状を改
善する。例えば、本発明の内容において、ＩＬ−8、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲ ＯγまたはＮＡＰ-２の異常なレベルは: (i)１ｍｌ当たり1ピコグラム以上の遊 離ＩＬ−８のレベル; (ii)正常な生理学的レベルより高い、細胞結合ＩＬ−８、
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ-２；または(iii)ＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ-２を産生する細胞または組織にて、各々 、基底レベルより高いＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ- ２の存在、を構成する。
ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害するのに充分な量で投与され、
その結果、それらのサイトカイン機能は、生理学的機能の正常なレベルに、ある
場合には正常以下レベルに、生物学的にダウン・レギュレートされ、該病状を改
善する。例えば、本発明の内容において、ＩＬ−8、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲ ＯγまたはＮＡＰ-２の異常なレベルは: (i)１ｍｌ当たり1ピコグラム以上の遊 離ＩＬ−８のレベル; (ii)正常な生理学的レベルより高い、細胞結合ＩＬ−８、
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ-２；または(iii)ＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ-２を産生する細胞または組織にて、各々 、基底レベルより高いＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ- ２の存在、を構成する。
【００７４】 過剰または非調節ＩＬ−８産生が該疾患の悪化および／または発症に関係して
いると考えられる多くの病状がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性
腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、発作、敗血症性ショック、エンドトキシン
ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再灌
流損傷、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種異系
移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血幹細胞放
出、ライノウイルス感染症、および、骨粗鬆症または骨関節炎などの種種の骨吸
収性症状が包含される。
いると考えられる多くの病状がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性
腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、発作、敗血症性ショック、エンドトキシン
ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再灌
流損傷、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種異系
移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血幹細胞放
出、ライノウイルス感染症、および、骨粗鬆症または骨関節炎などの種種の骨吸
収性症状が包含される。
【００７５】 インターロイキン−８とライノウイルスの関連性は、Turner,et al., Clin. I
nfect. Dis. (1998), 26(4), 840−846; Sanders, et al., J. Virol. (1998),
72(2), 934−942; Sethi, et al., Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 36
2−369; Zhu, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L814−L824;
TeＲajima, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749−L759; Gr
unberg, et al., Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36−45; および Johnsto
n, et al., J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 323−329 などの論文中に見出す
ことができる。
nfect. Dis. (1998), 26(4), 840−846; Sanders, et al., J. Virol. (1998),
72(2), 934−942; Sethi, et al., Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 36
2−369; Zhu, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L814−L824;
TeＲajima, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749−L759; Gr
unberg, et al., Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36−45; および Johnsto
n, et al., J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 323−329 などの論文中に見出す
ことができる。
【００７６】 インターロイキン−８と骨粗鬆症の関連性は、Streckfus et al., J. Geronto
l., Ser. A (1997), 52A(6), M343−M351; Hermann, T. WO 95/31722; および C
haudhary, et al., Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 2528−34 な どの論文中に見出すことができる。
l., Ser. A (1997), 52A(6), M343−M351; Hermann, T. WO 95/31722; および C
haudhary, et al., Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 2528−34 な どの論文中に見出すことができる。
【００７７】 これらの疾患は、主として、大量好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または血管新生
増殖により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の方向性
増殖の原因である増加したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡ
Ｐ−２産生に関連している。他の炎症性サイトカイン(ＩＬ−１、ＴＮＦ、およ びＩＬ−６)とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮ ＡＰ−２は、好中球走化性、限定されないがエラスターゼ放出を含む酵素放出、
ならびに過酸化物産生および活性化を促進するという固有の特性を有している。
ＩＬ−８ Ｉ型またはII型レセプターを介して作用するα−ケモカイン、特に、 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、内皮細胞の方向性増殖を促
進することにより腫瘍の血管新生を促進することができる。したがって、ＩＬ−
８誘発走化性または活性化の阻害により、好中球浸潤の直接的減少が導かれる。
増殖により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の方向性
増殖の原因である増加したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡ
Ｐ−２産生に関連している。他の炎症性サイトカイン(ＩＬ−１、ＴＮＦ、およ びＩＬ−６)とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮ ＡＰ−２は、好中球走化性、限定されないがエラスターゼ放出を含む酵素放出、
ならびに過酸化物産生および活性化を促進するという固有の特性を有している。
ＩＬ−８ Ｉ型またはII型レセプターを介して作用するα−ケモカイン、特に、 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、内皮細胞の方向性増殖を促
進することにより腫瘍の血管新生を促進することができる。したがって、ＩＬ−
８誘発走化性または活性化の阻害により、好中球浸潤の直接的減少が導かれる。
【００７８】 最近の証拠は、また、ＨＩＶ感染の処置においてケモカインの役割が関係して
いることを示している。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996)および
Koupet al., Nature 381, pp. 667 (1996)。
いることを示している。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996)および
Koupet al., Nature 381, pp. 667 (1996)。
【００７９】 本発明は、また、式(Ｉ)で示されるケモカインレセプター拮抗化合物により、
ＣＮＳ損傷を急性硬化において治療する手段およびＣＮＳ損傷に罹患し易いと思
われる個体において該ＣＮＳ損傷を予防する手段を提供するものでもある。 本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術等による開放性もしくは穿通性頭部
損傷、または頭部への損傷等による非開放性頭部損傷の両方を含む。特に脳部へ
の、虚血性発作もまたこの定義の範囲内に含まれる。 虚血性発作は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉鎖の結果
として特定の脳部への不充分な血液供給により生じる巣状神経障害と定義される
。ここでの炎症性サイトカインの役割は明らかになってきており、本発明は、こ
れらの損傷の有効な治療方法を提供するものである。これらのような急性の損傷
については、比較的わずかな処置方法しか利用できないない。
ＣＮＳ損傷を急性硬化において治療する手段およびＣＮＳ損傷に罹患し易いと思
われる個体において該ＣＮＳ損傷を予防する手段を提供するものでもある。 本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術等による開放性もしくは穿通性頭部
損傷、または頭部への損傷等による非開放性頭部損傷の両方を含む。特に脳部へ
の、虚血性発作もまたこの定義の範囲内に含まれる。 虚血性発作は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉鎖の結果
として特定の脳部への不充分な血液供給により生じる巣状神経障害と定義される
。ここでの炎症性サイトカインの役割は明らかになってきており、本発明は、こ
れらの損傷の有効な治療方法を提供するものである。これらのような急性の損傷
については、比較的わずかな処置方法しか利用できないない。
【００８０】 アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用を示す証拠も存
在する。第一の参考文献、Boisvert et al., J Clin Invest, 1998, 101:353−3
63 は、骨髄移植により、幹細胞上(単球／マクロファージ上)にＩＬ−８レセプ ターが存在しないと、ＬＤＬレセプター欠損マウスにおけるアテローム性動脈硬
化性プラークの発達が減少することを示す。さらに支持する参考文献は、Aposto
lopoulos et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16:1007−1012; Liu
et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17:317−323; Rus et al., A
therosclerosis. 1996, 127:263−271.; Wang et al., J Biol Chem. 1996, 271
:8837−8842; Yue et al., Eur J Pharmacol. 1993, 240:81−84; Koch et al.
, Am J Pathol, 1993, 142:1423−1431.; Lee et al., Immunol Lett, 1996, 53
, 109−113.; および Terkeltaub et al., Arterioscler Thromb, 1994, 14:47 −53 である。
在する。第一の参考文献、Boisvert et al., J Clin Invest, 1998, 101:353−3
63 は、骨髄移植により、幹細胞上(単球／マクロファージ上)にＩＬ−８レセプ ターが存在しないと、ＬＤＬレセプター欠損マウスにおけるアテローム性動脈硬
化性プラークの発達が減少することを示す。さらに支持する参考文献は、Aposto
lopoulos et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16:1007−1012; Liu
et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17:317−323; Rus et al., A
therosclerosis. 1996, 127:263−271.; Wang et al., J Biol Chem. 1996, 271
:8837−8842; Yue et al., Eur J Pharmacol. 1993, 240:81−84; Koch et al.
, Am J Pathol, 1993, 142:1423−1431.; Lee et al., Immunol Lett, 1996, 53
, 109−113.; および Terkeltaub et al., Arterioscler Thromb, 1994, 14:47 −53 である。
【００８１】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を含む前炎症作用を有するサイトカイ
ンである。白血球は、虚血性脳病巣中に浸潤し、したがって、ＴＮＦを阻害する
かまたはそのレベルを減少させる化合物は、虚血性脳損傷の処置に有用である。
Liuet al., Stoke, Vol. 25, No. 7, pp 1481-88 (1994)(引用して本明細書の記
載とする)を参照。
ンである。白血球は、虚血性脳病巣中に浸潤し、したがって、ＴＮＦを阻害する
かまたはそのレベルを減少させる化合物は、虚血性脳損傷の処置に有用である。
Liuet al., Stoke, Vol. 25, No. 7, pp 1481-88 (1994)(引用して本明細書の記
載とする)を参照。
【００８２】 非開放性頭部損傷のモデルおよび混合５−ＬＯ／ＣＯ剤による処置は、Shoham
i et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No
. 2, pp. 99‐107 (1992)(引用して本明細書の記載とする)において検討されて いる。水腫形成を減少させる処置は、これらの処置動物において機能的結果を改
善することが判明した。
i et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No
. 2, pp. 99‐107 (1992)(引用して本明細書の記載とする)において検討されて いる。水腫形成を減少させる処置は、これらの処置動物において機能的結果を改
善することが判明した。
【００８３】 式(Ｉ)の化合物は、好中球走化性および活性化の減少により証明されるように
、ＩＬ−８アルファまたはベータレセプターに結合するＩＬ−８をこれらのレセ
プターに結合することから阻害するのに充分な量で投与される。式(Ｉ)の化合物
がＩＬ−８結合の阻害物質であることの知見は、本明細書に記載する in vitro
レセプター結合アッセイにおける式(Ｉ)の化合物の効果に基づくものである。式
(Ｉ)の化合物は、ある場合には、組換えＩ型およびII型ＩＬ−８レセプターの両
方の二重阻害物質であることが示された。好ましくは、該化合物はレセプターの
一方のみ、より好ましくは、II型のみの阻害剤である。
、ＩＬ−８アルファまたはベータレセプターに結合するＩＬ−８をこれらのレセ
プターに結合することから阻害するのに充分な量で投与される。式(Ｉ)の化合物
がＩＬ−８結合の阻害物質であることの知見は、本明細書に記載する in vitro
レセプター結合アッセイにおける式(Ｉ)の化合物の効果に基づくものである。式
(Ｉ)の化合物は、ある場合には、組換えＩ型およびII型ＩＬ−８レセプターの両
方の二重阻害物質であることが示された。好ましくは、該化合物はレセプターの
一方のみ、より好ましくは、II型のみの阻害剤である。
【００８４】 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病状」は、ＩＬ−８、ＧＲ
Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８自体の産生により、
または、限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ等の別のモノカインを
放出させるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ
−７８により、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥ
ＮＡ−７８が役割を果たすすべての病状を表す。したがって、例えば、ＩＬ−１
が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化されるかまた
は分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。
Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８自体の産生により、
または、限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ等の別のモノカインを
放出させるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ
−７８により、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥ
ＮＡ−７８が役割を果たすすべての病状を表す。したがって、例えば、ＩＬ−１
が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化されるかまた
は分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。
【００８５】 本明細書で用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病状」なる用語は、限定
されないがＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ
−７８等のＩＬ−８αまたはβレセプターに結合するケモカインが役割を果たす
すべての病状を表す。これとしては、ＩＬ−８自体の産生により、または、限定
されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ等の別のモノカインを放出させるＩ
Ｌ−８により、ＩＬ−８が役割を果たす病状が挙げられる。したがって、例えば
、ＩＬ−１が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化さ
れるかまたは分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。
されないがＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ
−７８等のＩＬ−８αまたはβレセプターに結合するケモカインが役割を果たす
すべての病状を表す。これとしては、ＩＬ−８自体の産生により、または、限定
されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ等の別のモノカインを放出させるＩ
Ｌ−８により、ＩＬ−８が役割を果たす病状が挙げられる。したがって、例えば
、ＩＬ−１が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化さ
れるかまたは分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。
【００８６】 本明細書で用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を及
ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間の相互作用を調節する
分子である分泌ポリペプチドを表す。サイトカインとしては、限定されないが、
いずれの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリンフォカインが挙げ
られる。例えば、モノカインは、一般的に、マクロファージおよび／または単球
等の単核細胞により産生され分泌されると言われている。しかしながら、ナチュ
ラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄
間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球等の多くの別の細胞もまた、
モノカインを産生する。リンフォカインは、一般に、リンパ球細胞により産生さ
れると言われている。サイトカインの例としては、限定されないが、インターロ
イキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−
８(ＩＬ−８)、腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−α)および腫瘍壊死因子ベータ
(ＴＮＦ−β)が挙げられる。
ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間の相互作用を調節する
分子である分泌ポリペプチドを表す。サイトカインとしては、限定されないが、
いずれの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリンフォカインが挙げ
られる。例えば、モノカインは、一般的に、マクロファージおよび／または単球
等の単核細胞により産生され分泌されると言われている。しかしながら、ナチュ
ラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄
間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球等の多くの別の細胞もまた、
モノカインを産生する。リンフォカインは、一般に、リンパ球細胞により産生さ
れると言われている。サイトカインの例としては、限定されないが、インターロ
イキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−
８(ＩＬ−８)、腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−α)および腫瘍壊死因子ベータ
(ＴＮＦ−β)が挙げられる。
【００８７】 本明細書で用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記「サイトカイン」な
る用語と同様に、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応
答において細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを表す。ケ
モカインは、主に、細胞トランスメンブランを介して分泌され、特異的な白血球
および白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞
および平滑筋細胞の走化性および活性化を生じる。ケモカインの例としては、限
定されないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、
ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４ならびにＭＣＰ
１、２、および３が挙げられる。
る用語と同様に、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応
答において細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを表す。ケ
モカインは、主に、細胞トランスメンブランを介して分泌され、特異的な白血球
および白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞
および平滑筋細胞の走化性および活性化を生じる。ケモカインの例としては、限
定されないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、
ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４ならびにＭＣＰ
１、２、および３が挙げられる。
【００８８】 治療において式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために
は、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろ
う。したがって、本発明は、式(Ｉ)の化合物の有効な非毒性量および医薬上許容
される担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物にも関する。
は、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろ
う。したがって、本発明は、式(Ｉ)の化合物の有効な非毒性量および医薬上許容
される担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物にも関する。
【００８９】 式(Ｉ)の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを含有してなる医薬組成
物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口
、局所、非経口または吸入により投与される。式(Ｉ)の化合物は、慣用的な方法
に従って式(Ｉ)の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製され
る慣用の投与形態で投与される。式(Ｉ)の化合物は、また、公知の第２の治療的
に活性な化合物と組み合わせて慣用の投薬で投与されてもよい。これらの方法は
、所望の調製物に適するように活性成分を混合、顆粒化、および打錠または溶解
することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、配合
されるべき活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要素により決定される
ことは認識されるであろう。担体(複数でも可)は、製剤の別の成分と適合でき、
その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口
、局所、非経口または吸入により投与される。式(Ｉ)の化合物は、慣用的な方法
に従って式(Ｉ)の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製され
る慣用の投与形態で投与される。式(Ｉ)の化合物は、また、公知の第２の治療的
に活性な化合物と組み合わせて慣用の投薬で投与されてもよい。これらの方法は
、所望の調製物に適するように活性成分を混合、顆粒化、および打錠または溶解
することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、配合
されるべき活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要素により決定される
ことは認識されるであろう。担体(複数でも可)は、製剤の別の成分と適合でき、
その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００９０】 用いられる医薬担体は、例えば、固体であってもまたは液体であってもよい。
固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙
げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙
げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独のまたはワックスと一緒にしたモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の当該分野で周知
の徐放化剤を含んでもよい。
固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙
げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙
げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独のまたはワックスと一緒にしたモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の当該分野で周知
の徐放化剤を含んでもよい。
【００９１】 種々の製薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、
調製物は、錠剤化されるか、粉末もしくはペレットの形態でハードゼラチンカプ
セル中に入れられるか、または、トローチもしくはロゼンジの形態であり得る。
固体担体の量は、広範囲に異なるであろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ
であろう。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチ
ンカプセル、アンプルもしくは非水性液体懸濁液等の無菌注射用液剤の形態であ
ろう。
調製物は、錠剤化されるか、粉末もしくはペレットの形態でハードゼラチンカプ
セル中に入れられるか、または、トローチもしくはロゼンジの形態であり得る。
固体担体の量は、広範囲に異なるであろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ
であろう。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチ
ンカプセル、アンプルもしくは非水性液体懸濁液等の無菌注射用液剤の形態であ
ろう。
【００９２】 式(Ｉ)の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与してもよい
。これには、式(Ｉ)の化合物の表皮または口腔内への外的適用および該化合物の
耳、目および鼻への吸入が包含され、当該化合物は、血流に有意には進入しない
。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投
与を表す。
。これには、式(Ｉ)の化合物の表皮または口腔内への外的適用および該化合物の
耳、目および鼻への吸入が包含され、当該化合物は、血流に有意には進入しない
。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投
与を表す。
【００９３】 局所投与に適している製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム
剤、軟膏剤またはペースト剤等の炎症部位に皮膚を介して浸透させるのに適して
いる液体もしくは半液体調製物および目、耳または鼻への投与に適している滴剤
が挙げられる。活性成分は、局所投与については製剤の重量で０.００１％〜１ ０％ｗ／ｗ、例えば、１％から２％含まれる。しかしながら、製剤の１０％ｗ／
ｗ程度含むこともできるが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０. １％〜１％ｗ／ｗ含まれる。
剤、軟膏剤またはペースト剤等の炎症部位に皮膚を介して浸透させるのに適して
いる液体もしくは半液体調製物および目、耳または鼻への投与に適している滴剤
が挙げられる。活性成分は、局所投与については製剤の重量で０.００１％〜１ ０％ｗ／ｗ、例えば、１％から２％含まれる。しかしながら、製剤の１０％ｗ／
ｗ程度含むこともできるが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０. １％〜１％ｗ／ｗ含まれる。
【００９４】 本発明に係るローション剤としては、皮膚または眼への適用にするものが包含
される。眼ローション剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液
を含んでいてもよく、滴剤の調製方法と同様の方法により調製してもよい。皮膚
への適用のためのローション剤またはリニメント剤は、アルコールまたはアセト
ン等の速乾し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロール等の保湿剤また
はヒマシ油もしくは落花生油等の油を含んでもよい。
される。眼ローション剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液
を含んでいてもよく、滴剤の調製方法と同様の方法により調製してもよい。皮膚
への適用のためのローション剤またはリニメント剤は、アルコールまたはアセト
ン等の速乾し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロール等の保湿剤また
はヒマシ油もしくは落花生油等の油を含んでもよい。
【００９５】 本発明に係るクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固
体製剤である。それらは、油性または非油性基剤と、適切な機械の助けをかりて
単独または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液中で微分割または粉末
化形態で活性成分とを混合することにより調製してもよい。該基剤は、固体パラ
フィン、軟パラフィンまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸等
の炭化水素；粘滑剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリ
ーブ油等の天然素材の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレングリコー
ルまたはマクロゲル等のアルコールと一緒になったステアリン酸またはオレイン
酸等の脂肪酸を含んでいてもよい。該製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポ
リオキシエチレン誘導体等の陰イオン、陽イオンまたは非イオン界面活性剤のよ
うな適当な界面活性剤を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース
誘導体、またはケイ酸含有シリカのような無機物質、およびラノリンのような他
の成分を含んでもよい。
体製剤である。それらは、油性または非油性基剤と、適切な機械の助けをかりて
単独または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液中で微分割または粉末
化形態で活性成分とを混合することにより調製してもよい。該基剤は、固体パラ
フィン、軟パラフィンまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸等
の炭化水素；粘滑剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリ
ーブ油等の天然素材の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレングリコー
ルまたはマクロゲル等のアルコールと一緒になったステアリン酸またはオレイン
酸等の脂肪酸を含んでいてもよい。該製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポ
リオキシエチレン誘導体等の陰イオン、陽イオンまたは非イオン界面活性剤のよ
うな適当な界面活性剤を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース
誘導体、またはケイ酸含有シリカのような無機物質、およびラノリンのような他
の成分を含んでもよい。
【００９６】 本発明に係る滴剤は、無菌の水性または油性溶液または懸濁液を含んでいても
よく、殺菌剤および／または殺真菌類剤および／または他の適切な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含んでいる適切な水溶液に活性成分を溶解させることによ
り調製してもよい。次いで、得られた溶液を濾過により浄化し、適切な容器に移
し、次いで、密封し、オートクレーブ処理するか、または、９８〜１００℃で１
時間半、維持することにより滅菌する。別法としては、該溶液を濾過滅菌し、無
菌技術により容器に移してもよい。当該滴剤に含有させるのに適する殺菌剤およ
び殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀(０.００２
％)、塩化ベンザルコニウム (０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン (０.０１
％)が挙げられる。油性溶液の調製物のための適切な溶媒としては、グリセロー ル、希アルコールおよびプロピレングリコールが包含される。
よく、殺菌剤および／または殺真菌類剤および／または他の適切な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含んでいる適切な水溶液に活性成分を溶解させることによ
り調製してもよい。次いで、得られた溶液を濾過により浄化し、適切な容器に移
し、次いで、密封し、オートクレーブ処理するか、または、９８〜１００℃で１
時間半、維持することにより滅菌する。別法としては、該溶液を濾過滅菌し、無
菌技術により容器に移してもよい。当該滴剤に含有させるのに適する殺菌剤およ
び殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀(０.００２
％)、塩化ベンザルコニウム (０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン (０.０１
％)が挙げられる。油性溶液の調製物のための適切な溶媒としては、グリセロー ル、希アルコールおよびプロピレングリコールが包含される。
【００９７】 式(Ｉ)の化合物を、非経口的に、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投
与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与してもよい
。非経口投与のうち皮下および筋肉内形態が一般的に好ましい。かかる投与のた
めの適当な投与形態を、慣用的な技術により調製してもよい。式(Ｉ)の化合物を
、また、吸入により、すなわち、鼻腔内吸入投与および経口吸入投与により投与
してもよい。エーロゾル製剤または計量付き吸入器等のかかる投与のための適当
な投与形態を、慣用的な技術により調製してもよい。
与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与してもよい
。非経口投与のうち皮下および筋肉内形態が一般的に好ましい。かかる投与のた
めの適当な投与形態を、慣用的な技術により調製してもよい。式(Ｉ)の化合物を
、また、吸入により、すなわち、鼻腔内吸入投与および経口吸入投与により投与
してもよい。エーロゾル製剤または計量付き吸入器等のかかる投与のための適当
な投与形態を、慣用的な技術により調製してもよい。
【００９８】 式(Ｉ)の化合物について本明細書で記載したすべての使用方法について、１日
の経口投与方針は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８０ｍｇで
ある。１日の非経口投与方針は、全体重１ｋｇあたり約０．００１〜約８０ｍｇ
である。毎日局所投与方針は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１
日１〜４回、好ましくは２または３回投与される。１日吸入投与方針は、好まし
くは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式(Ｉ)の化合
物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適な量および間隔は、処置さ
れる症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに処置される
特定の患者により決定され、かかる最適値は、慣用的な技術により決定すること
ができることも当業者により認識されるであろう。最適な処置方法、すなわち、
所定日数の間に１日あたりに投与される式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の投与回数は、慣用的な処置方法決定試験を用いて当業者により確認する
ことができることも当業者により認識されるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を引用して記載するが、これは、単なる説明で
あり、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。
の経口投与方針は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８０ｍｇで
ある。１日の非経口投与方針は、全体重１ｋｇあたり約０．００１〜約８０ｍｇ
である。毎日局所投与方針は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１
日１〜４回、好ましくは２または３回投与される。１日吸入投与方針は、好まし
くは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式(Ｉ)の化合
物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適な量および間隔は、処置さ
れる症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに処置される
特定の患者により決定され、かかる最適値は、慣用的な技術により決定すること
ができることも当業者により認識されるであろう。最適な処置方法、すなわち、
所定日数の間に１日あたりに投与される式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の投与回数は、慣用的な処置方法決定試験を用いて当業者により確認する
ことができることも当業者により認識されるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を引用して記載するが、これは、単なる説明で
あり、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。
【００９９】生物学的実施例 以下の in vitro アッセイにより本発明化合物のＩＬ−８およびＧＲＯ−αケ
モカイン阻害効果を調べた。
モカイン阻害効果を調べた。
【０１００】 レセプター結合アッセイ： Amersham Corp. (Arlington Heights, IL)から比活性２０００Ｃi／ｍｍｏｌ を有する[125Ｉ]ＩＬ−８(ヒト組換え体)を入手した。ＧＲＯ−αは、ＮＥＮ−N
ew England Nuclearから入手した。すべての他の化学物質は、分析用グレードで
あった。高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型レセプターを従前の開示(H
olmes, et al., Science, 1991, 253, 1278)に従ってチャイニーズハムスター卵
巣細胞中で個々に発現させた。ホモゲナイゼーション緩衝液を１０mＭ Ｔris− ＨＣl、１mＭ ＭgＳＯ4、０.５mＭ ＥＤＴＡ(エチレン−ジアミン四酢酸)、１m Ｍ ＰＭＳＦ(α−トルエンスルホニルフルオライド)、０.５mg／Ｌロイペプチン
、pＨ７.５に代えたことを除いて、チャイニーズハムスター卵巣膜を従前に開示
されたプロトコール(Haour et al., J Biol Chem., 249 pp. 2195-2205 (1974))
に従ってホモジナイズした。Pierce Co.のミクロ−アッセイキットを用いて、標
準試料としてウシ血清アルブミンを用いて、膜タンパク質濃度を決定した。すべ
てのアッセイは、９６ウエルマイクロプレートフォーマットで行った。各反応混
合物は、１.２mＭ ＭgＳＯ4、０.１mＭ ＥＤＴＡ、２５mＭ ＮaＣlおよび０.０ ３％ＣＨＡＰＳを含有する２０mＭビス−トリスプロパンおよび０.４mＭ Ｔris ＨＣl緩衝液中に125Ｉ ＩＬ−８(０.２５nＭ)または125Ｉ ＧＲＯ−αおよび０.
５μg／mＬ ＩＬ−８Ｒαまたは１.０μg／mＬ ＩＬ−８Ｒβ膜を含有した。さ らに、目的とする薬物または化合物は、最終濃度が０.０１nＭ〜１００μＭにな
るようにＤＭＳＯに予め溶解させて添加した。該アッセイは、125Ｉ−ＩＬ−８ の添加により開始した。室温で１時間後、１％ポリエチレンイミン／０.５％Ｂ ＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上でTomtec 96ウエルハーベス ターを用いて、該プレートを集め、２５mＭ ＮaＣl、１０mＭ Ｔris ＨＣl、１m
Ｍ ＭgＳＯ4、０.５mＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ、pＨ７.４で3回洗浄し
た。次いで、該フィルターを乾燥させ、ベータプレート(Betaplate)液体シンチ レーションカウンターで計数した。組換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型レセプターは
、また、非許容レセプターとも称され、組換えＩＬ−８ＲβまたはII型レセプタ
ーは、許容レセプターとも称される。
ew England Nuclearから入手した。すべての他の化学物質は、分析用グレードで
あった。高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型レセプターを従前の開示(H
olmes, et al., Science, 1991, 253, 1278)に従ってチャイニーズハムスター卵
巣細胞中で個々に発現させた。ホモゲナイゼーション緩衝液を１０mＭ Ｔris− ＨＣl、１mＭ ＭgＳＯ4、０.５mＭ ＥＤＴＡ(エチレン−ジアミン四酢酸)、１m Ｍ ＰＭＳＦ(α−トルエンスルホニルフルオライド)、０.５mg／Ｌロイペプチン
、pＨ７.５に代えたことを除いて、チャイニーズハムスター卵巣膜を従前に開示
されたプロトコール(Haour et al., J Biol Chem., 249 pp. 2195-2205 (1974))
に従ってホモジナイズした。Pierce Co.のミクロ−アッセイキットを用いて、標
準試料としてウシ血清アルブミンを用いて、膜タンパク質濃度を決定した。すべ
てのアッセイは、９６ウエルマイクロプレートフォーマットで行った。各反応混
合物は、１.２mＭ ＭgＳＯ4、０.１mＭ ＥＤＴＡ、２５mＭ ＮaＣlおよび０.０ ３％ＣＨＡＰＳを含有する２０mＭビス−トリスプロパンおよび０.４mＭ Ｔris ＨＣl緩衝液中に125Ｉ ＩＬ−８(０.２５nＭ)または125Ｉ ＧＲＯ−αおよび０.
５μg／mＬ ＩＬ−８Ｒαまたは１.０μg／mＬ ＩＬ−８Ｒβ膜を含有した。さ らに、目的とする薬物または化合物は、最終濃度が０.０１nＭ〜１００μＭにな
るようにＤＭＳＯに予め溶解させて添加した。該アッセイは、125Ｉ−ＩＬ−８ の添加により開始した。室温で１時間後、１％ポリエチレンイミン／０.５％Ｂ ＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上でTomtec 96ウエルハーベス ターを用いて、該プレートを集め、２５mＭ ＮaＣl、１０mＭ Ｔris ＨＣl、１m
Ｍ ＭgＳＯ4、０.５mＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ、pＨ７.４で3回洗浄し
た。次いで、該フィルターを乾燥させ、ベータプレート(Betaplate)液体シンチ レーションカウンターで計数した。組換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型レセプターは
、また、非許容レセプターとも称され、組換えＩＬ−８ＲβまたはII型レセプタ
ーは、許容レセプターとも称される。
【０１０１】 本明細書において合成化学セクションに例示された、実施例１〜９のすべての
式(Ｉ)の化合物は、ＩＬ−８レセプター阻害の許容モデルにおいて阻害を示した
。以下の化合物は、本アッセイにおいて不活性であることが見出された：Ｎ−( ２，４−ジクロロ−３−カルボキシ)−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル)尿素、
Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(フェニル)尿素およびＮ−(３−メチルカ
ルボキシフェニル)−Ｎ'−(フェニル)尿素。
式(Ｉ)の化合物は、ＩＬ−８レセプター阻害の許容モデルにおいて阻害を示した
。以下の化合物は、本アッセイにおいて不活性であることが見出された：Ｎ−( ２，４−ジクロロ−３−カルボキシ)−Ｎ'−(２，３−ジクロロフェニル)尿素、
Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(フェニル)尿素およびＮ−(３−メチルカ
ルボキシフェニル)−Ｎ'−(フェニル)尿素。
【０１０２】走化性アッセイ： これらの化合物の in vitro 阻害特性は、Current Protocols in Immunology,
vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.(引用して本明細書の記載とする)に記載される ような好中球走化性アッセイで決定される。Current Protocols in Immunology
Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1(引用して本明細書の記載とする)に記載されるよう
に、ヒト血液から好中球を単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲ
Ｏ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００nＭの間の濃度で４８マル
チウエルチャンバー(Neuro Probe, Cabin John, MD)の下部チャンバーに置く。 ２つのチャンバーは、５μmポリカーボネートフィルターで分離されている。本 発明の化合物を試験する場合、それらを細胞(０.００１−１０００nＭ)と、該細
胞を上部チャンバーに添加する直前に混合する。５％ＣＯ2を有する加湿したイ ンキュベーター中、約３７℃で約４５分〜９０分の間、インキュベーションを行
う。インキュベーション期間後、ポリカーボネート膜を取りだし、上部を洗浄し
、Diff Quick染色プロトコール (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA)を用 いて該膜を染色する。ケモカインへの走化性を示す細胞は、顕微鏡を用いて可視
的に計数される。一般に、各試料について４つの領域を計数し、これらの数の平
均をとって、移動した細胞の平均数を得る。各試料は、三重試験し、各化合物は
、少なくとも四回繰り返す。ある細胞(正の対照細胞)に対しては化合物を全く添
加せず、これらの細胞は、細胞の最大走化性応答を示す。負の対照(刺激されな い)が望ましい場合、下部チャンバーには全くケモカインを添加しない。正の対 照と負の対照との間の差異は、細胞の走化性活性を示す。
vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.(引用して本明細書の記載とする)に記載される ような好中球走化性アッセイで決定される。Current Protocols in Immunology
Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1(引用して本明細書の記載とする)に記載されるよう
に、ヒト血液から好中球を単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲ
Ｏ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００nＭの間の濃度で４８マル
チウエルチャンバー(Neuro Probe, Cabin John, MD)の下部チャンバーに置く。 ２つのチャンバーは、５μmポリカーボネートフィルターで分離されている。本 発明の化合物を試験する場合、それらを細胞(０.００１−１０００nＭ)と、該細
胞を上部チャンバーに添加する直前に混合する。５％ＣＯ2を有する加湿したイ ンキュベーター中、約３７℃で約４５分〜９０分の間、インキュベーションを行
う。インキュベーション期間後、ポリカーボネート膜を取りだし、上部を洗浄し
、Diff Quick染色プロトコール (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA)を用 いて該膜を染色する。ケモカインへの走化性を示す細胞は、顕微鏡を用いて可視
的に計数される。一般に、各試料について４つの領域を計数し、これらの数の平
均をとって、移動した細胞の平均数を得る。各試料は、三重試験し、各化合物は
、少なくとも四回繰り返す。ある細胞(正の対照細胞)に対しては化合物を全く添
加せず、これらの細胞は、細胞の最大走化性応答を示す。負の対照(刺激されな い)が望ましい場合、下部チャンバーには全くケモカインを添加しない。正の対 照と負の対照との間の差異は、細胞の走化性活性を示す。
【０１０３】エラスターゼ放出アッセイ： ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力について本発明化合物を試
験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.
23.1.に開示されているようにヒト血液から単離する。リンゲル溶液(ＮaＣl １ １８、ＫＣl ４.５６、ＮaＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １.０３、グルコース１１
.１、ＨＥＰＥＳ ５mＭ、pＨ７.４)に懸濁したＰＭＮ ０.８８×１０6細胞を容 量５０μlで９６ウエルプレートの各ウエルに置く。このプレートに、試験化合 物(０.００１〜１０００nＭ)を容量５０μlで、サイトカラシンＢを容量５０μl
(２０μg／ml)で、およびリンゲル緩衝液を容量５０μlで添加する。これらの細
胞を５分間加温した後(３７℃、５％ＣＯ2、９５％ＲＨ)、ＩＬ−８、ＧＲＯα 、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を最終濃度０.０１〜１０００nＭで添加
した。該反応を４５分間行った後、９６ウエルプレートを遠心分離し(８００× ｇ、５分間)、上清１００μlを取り出す。この上清を第２の９６ウエルプレート
に添加し、次いで、最終濃度が６μg／mlになるまで、リン酸緩衝化生理食塩水 に溶解した人工エラスターゼ基質(ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖ ａｌ−ＡＭＣ、 Nova Biochem, La Jolla, C)を添加する。すぐに該プレートを 蛍光９６ウエルプレートリーダー(Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA)中
におき、Nakajima et al J. Biol. Chem. 254 4027 (1979)の方法に従って、３ 分ごとにデータを回収する。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量は、ＭｅＯ
Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解の速度を測定することに
より算出される。
験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.
23.1.に開示されているようにヒト血液から単離する。リンゲル溶液(ＮaＣl １ １８、ＫＣl ４.５６、ＮaＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １.０３、グルコース１１
.１、ＨＥＰＥＳ ５mＭ、pＨ７.４)に懸濁したＰＭＮ ０.８８×１０6細胞を容 量５０μlで９６ウエルプレートの各ウエルに置く。このプレートに、試験化合 物(０.００１〜１０００nＭ)を容量５０μlで、サイトカラシンＢを容量５０μl
(２０μg／ml)で、およびリンゲル緩衝液を容量５０μlで添加する。これらの細
胞を５分間加温した後(３７℃、５％ＣＯ2、９５％ＲＨ)、ＩＬ−８、ＧＲＯα 、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を最終濃度０.０１〜１０００nＭで添加
した。該反応を４５分間行った後、９６ウエルプレートを遠心分離し(８００× ｇ、５分間)、上清１００μlを取り出す。この上清を第２の９６ウエルプレート
に添加し、次いで、最終濃度が６μg／mlになるまで、リン酸緩衝化生理食塩水 に溶解した人工エラスターゼ基質(ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖ ａｌ−ＡＭＣ、 Nova Biochem, La Jolla, C)を添加する。すぐに該プレートを 蛍光９６ウエルプレートリーダー(Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA)中
におき、Nakajima et al J. Biol. Chem. 254 4027 (1979)の方法に従って、３ 分ごとにデータを回収する。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量は、ＭｅＯ
Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解の速度を測定することに
より算出される。
【０１０４】 外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦ−α 本アッセイによりラットにおいて側面液体衝撃(lateral fluid-percussion)外
傷性脳損傷(ＴＢＩ)を実験的に誘発させた特定の脳部における腫瘍壊死因子ｍＲ
ＮＡの発現の実験が行われる。ＴＮＦ−αは、神経成長因子(ＮＧＦ)を誘発する
ことができ、かつ、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するこ
とができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後変化は、ＣＮＳ外
傷に対する急性応答および再生応答の両方において重要な役割を果たす。適当な
アッセイは、ＷＯ９７／３５８５６またはＷＯ９７／４９２８６(これらの開示 を引用して本明細書の記載とする)に見ることができる。
傷性脳損傷(ＴＢＩ)を実験的に誘発させた特定の脳部における腫瘍壊死因子ｍＲ
ＮＡの発現の実験が行われる。ＴＮＦ−αは、神経成長因子(ＮＧＦ)を誘発する
ことができ、かつ、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するこ
とができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後変化は、ＣＮＳ外
傷に対する急性応答および再生応答の両方において重要な役割を果たす。適当な
アッセイは、ＷＯ９７／３５８５６またはＷＯ９７／４９２８６(これらの開示 を引用して本明細書の記載とする)に見ることができる。
【０１０５】 ＩＬ−β ｍＲＮＡのためのＣＮＳ損傷モデル このアッセイにより、ラットにおける実験的側面液体衝撃外傷性脳損傷(ＴＢ Ｉ)後の特定の脳部でのインターロイキン−１β(ＩＬ−１β)ｍＲＮＡの部分発 現が解析される。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲ ＮＡの一時性発現が、特定の脳部で局部的に刺激されることを示す。ＩＬ−１β
のようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、外傷後病理または脳障害
の再生続発症において役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６
またはＷＯ９７／４９２８６(これらの開示を引用して本明細書の記載とする)に
見ることができる。
のようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、外傷後病理または脳障害
の再生続発症において役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６
またはＷＯ９７／４９２８６(これらの開示を引用して本明細書の記載とする)に
見ることができる。
【０１０６】 Ｉｎ ｖｉｖｏ−アテローム性動脈硬化症アッセイ： マウスにおけるアテローム性動脈硬化症を測定するin vivoモデルは、いかに 記載するようにわずかに修飾したPaigen et al のアッセイに基づく。Paigen B,
Morrow A, Holmes PA, Mitchell D, Williams ＲA. Quantitative assessment
of atherosclerotic lesions in mice. Atherosclerosis 68: 231−240 (1987
); および Groot PHE, van Vlijmen BJM, Benson GM, Hofker MH, Schiffelers
R, Vidgeon−Hart M, Havekes LM. Quantitative assessment of aortic ather
osclerosis in APOE*3 Leiden tＲansgenic mice and its relationship to ser
um cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16: 926−933 (1
996) を参照のこと。
Morrow A, Holmes PA, Mitchell D, Williams ＲA. Quantitative assessment
of atherosclerotic lesions in mice. Atherosclerosis 68: 231−240 (1987
); および Groot PHE, van Vlijmen BJM, Benson GM, Hofker MH, Schiffelers
R, Vidgeon−Hart M, Havekes LM. Quantitative assessment of aortic ather
osclerosis in APOE*3 Leiden tＲansgenic mice and its relationship to ser
um cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16: 926−933 (1
996) を参照のこと。
【０１０７】 大動脈洞の切断および染色 大動脈根のクロス−切片を従前に記載されるようにとる（１，２）。簡単には
、心臓を、心房の高さのすぐ下で２分し、心臓の基部と大動脈根を分析のために
とる。ＯＣＴ化合物中に組織を一晩平衡化後、クリオスタットチャック(Bright
Instrument Company Ltd., UK)上、大動脈をチャックに向けて、心臓をＯＣＴ化
合物中に浸す。組織をチャックを乾燥氷で取り囲むことにより凍結する。ついで
、心臓内で開始し、大動脈の方向に大動脈の軸に対して垂直方向に、、心臓を切
断する。３つの弁小葉が現れることにより大動脈根が同定されたら、交互に１０
ｍｍ切片を取り、ゼラチン化スライド上に固定する。切片を１時間空気乾燥し、
ついで、６０％イソプロピルアルコール中で簡単にリンスする。切片を、Oil Re
d Oで染色し、Mayer's ヘマトキシリンで対比染色し、グリセロールゼラチンを 用いてカバーグラスで覆い、ネイルエナメルでシールする。
、心臓を、心房の高さのすぐ下で２分し、心臓の基部と大動脈根を分析のために
とる。ＯＣＴ化合物中に組織を一晩平衡化後、クリオスタットチャック(Bright
Instrument Company Ltd., UK)上、大動脈をチャックに向けて、心臓をＯＣＴ化
合物中に浸す。組織をチャックを乾燥氷で取り囲むことにより凍結する。ついで
、心臓内で開始し、大動脈の方向に大動脈の軸に対して垂直方向に、、心臓を切
断する。３つの弁小葉が現れることにより大動脈根が同定されたら、交互に１０
ｍｍ切片を取り、ゼラチン化スライド上に固定する。切片を１時間空気乾燥し、
ついで、６０％イソプロピルアルコール中で簡単にリンスする。切片を、Oil Re
d Oで染色し、Mayer's ヘマトキシリンで対比染色し、グリセロールゼラチンを 用いてカバーグラスで覆い、ネイルエナメルでシールする。
【０１０８】 大動脈根におけるアテローム性動脈硬化症の定量 大動脈根の１０個の交互の切片を、４×対物レンズおよびビデオカメラ(Hitac
hi, HV−C10)を備えた、Olympus BH−2 顕微鏡を用いて、画像処理する。２４ビ
ットカラー画像を得て、フレームグラビングボード(Snapper, Active Imaging L
td, Berks, U.K.)に合わせ、Optimas software (version 5.1, Optimas Corp.,
WA, U.S.A.)を作動する、ＰＣ(Datacell Pentium P5−133, Datacell, Berks, U
.K.) を用いて分析する。画像を、同一の光、顕微鏡、カメラおよびＰＣ条件下 で得る。アテローム性動脈硬化症病変領域の定量を、Optimas softwareを用い手
で病変周辺を描写することにより行う。着色境界は、病変内の赤に染色された領
域を定量するセットである。病変のクロス−切片領域および赤に染色された領域
の絶対値を、血球計スライド上のグリッドの画像を用いてソフトウェアを測定す
ることにより得る。
hi, HV−C10)を備えた、Olympus BH−2 顕微鏡を用いて、画像処理する。２４ビ
ットカラー画像を得て、フレームグラビングボード(Snapper, Active Imaging L
td, Berks, U.K.)に合わせ、Optimas software (version 5.1, Optimas Corp.,
WA, U.S.A.)を作動する、ＰＣ(Datacell Pentium P5−133, Datacell, Berks, U
.K.) を用いて分析する。画像を、同一の光、顕微鏡、カメラおよびＰＣ条件下 で得る。アテローム性動脈硬化症病変領域の定量を、Optimas softwareを用い手
で病変周辺を描写することにより行う。着色境界は、病変内の赤に染色された領
域を定量するセットである。病変のクロス−切片領域および赤に染色された領域
の絶対値を、血球計スライド上のグリッドの画像を用いてソフトウェアを測定す
ることにより得る。
【０１０９】 本明細書で引用した、限定されないが特許および特許出願を含む、全刊行物は
、あたかも刊行物の１つ１つが個々に完全に記載されているかのように、引用し
て本明細書の記載とする。 上の記載は、本発明を、その好ましい具体例を含め完全に記載している。本明
細書に詳細に記載された具体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲内
である。さらなる説明をせずとも、当業者は、前記説明を用いて、本発明をその
最大限に利用することができると思われる。したがって、本明細書の実施例は、
単なる説明であり、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。排他
的な所有権および特権が請求される本発明の具体的なものは、以下に定義される
。
、あたかも刊行物の１つ１つが個々に完全に記載されているかのように、引用し
て本明細書の記載とする。 上の記載は、本発明を、その好ましい具体例を含め完全に記載している。本明
細書に詳細に記載された具体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲内
である。さらなる説明をせずとも、当業者は、前記説明を用いて、本発明をその
最大限に利用することができると思われる。したがって、本明細書の実施例は、
単なる説明であり、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。排他
的な所有権および特権が請求される本発明の具体的なものは、以下に定義される
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/06 17/06 19/08 19/08 25/28 25/28 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 HA28 HA30 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB35 ZC21 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB21 AB22 AB23 AB27 AC52 AC57
Claims (18)
- 【請求項１】 哺乳動物における、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプ
ターに結合するケモカイン媒介病状を治療する方法であって、式： 【化１】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈ、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(
Ｏ)ＮＲ6 ’Ｒ7 ’、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、(ＣＲ8Ｒ8)rＳ(Ｏ)2ＮＨＲc、(
ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、またはテトラゾリル環であり； Ｘ2は、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア
ルコキシ；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル；ア
リール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキルオキ
シ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル ；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロア リールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2 -10 アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ
)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ1 1 ；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(
Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17；(ＣＲ8 Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒になってＯ −(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここで
、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、置換されていてもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｒは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、１〜４の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ 1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は
、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される追加の
ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ6およびＲ7は、独立
して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、Ｒ6およびＲ7は、それら が結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される追加
のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ6 ’およびＲ7 ’は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ 1-4 アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル 、複素環Ｃ2-4アルケニル基であり、ただし、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の一方は水素で あるが、ともに水素であることはない； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル
；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル
コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ
ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ 5 ；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8) q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10ア
ルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8) q Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；また
は、２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不
飽和環を形成してもよく；ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有
基は、置換されていてもよい； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル 、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキ ル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリー
ルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい複素環、または、置換されていてもよ い複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、または、置
換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキルで あるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方は置換されていてもよいアリールであっ
てもよく； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキルであり、こ
こで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて置換されていてもよく； Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキル基であり、こ
こでこれらすべての基は置換されていてもよく； Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ 2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー
ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基 、または、カンファであり、ここでこれらすべての基は置換されていてもよく； Ｒcは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア
ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または、複素環Ｃ2-4アルケニル基で
あり、ここでこれらすべての基は、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ) 3 ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより、独立して１〜３回置換されていてもよ
く； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4 アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロ アリールおよび複素環含有基は、すべて置換されていてもよく； Ｗは、 【化２】 であり； Ｅ含有環は、 【化３】 (式中、星印＊は、環の結合位置を示す) から所望により選択され； Ｒ20は、Ｗ1、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい Ｃ5-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていて もよいＣ2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり
； Ｗ1は、 【化４】 であり； Ｅ'含有環は、 【化５】 (式中、星印＊は、環の結合位置を示す) から所望により選択される] で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を該哺乳動物に投与す
ることを含む方法。 - 【請求項２】 Ｒが(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈである請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5 、アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)
ＮＲ4Ｒ5である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ20がＷ1である請求項１記載の方法。
- 【請求項５】 Ｒ20がヘテロアリールである請求項１記載の方法。
- 【請求項６】 Ｙが、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、置換されていてもよい アリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ 4 Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されてい てもよいＣ1-4アルキル、ヒドロキシアルキルである請求項４記載の方法。
- 【請求項７】 Ｒ1が、電子吸引性基により、２−もしくは４−位にて一置 換されているか，２，４−位にて二置換されている請求項１記載の方法。
- 【請求項８】 ケモカイン媒介疾患が、乾癬、またはアトピー性皮膚炎、喘
息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン
病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗
血症、トキシックショック症候群、発作、心臓および腎臓再灌流損傷、糸球体腎
炎、血栓症、アテローム性動脈硬化症、骨吸収疾患、アルツハイマー病、移植片
対宿主反応、または同種異系移植片拒絶反応から選択される請求項１〜７のいず
れか1つに記載の方法。 - 【請求項９】 式： 【化６】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈ、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(
Ｏ)ＮＲ6 ’Ｒ7 ’、(ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、(ＣＲ8Ｒ8)rＳ(Ｏ)2ＮＨＲc、(
ＣＲ8Ｒ8)rＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、またはテトラゾリルであり； Ｘ2は、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア
ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル
キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル
キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ 8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニル Ｃ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8 Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ1 7 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒に
なってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成してもよく
；ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、置換されていても
よく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｒは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、１〜４の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ 1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は
、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される追加の
ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ6 ’およびＲ7 ’は、
独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリール
Ｃ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリ
ールＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル 基であり、ただし、Ｒ6 ’およびＲ7 ’の一方は水素であるが、ともに水素である
ことはない； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または
硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し
； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル
；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル
コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ
ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ 5 ；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8) q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(
Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ 12 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ
Ｓ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または、２つのＹ
基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成
してもよく；ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環含有基は、置換さ
れていてもよい； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル 、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキ ル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリー
ルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい複素環、または、置換されていてもよ い複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、または、置
換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキルで あるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方は置換されていてもよいアリールであっ
てもよく； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキルであり、こ
こで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて置換されていてもよく； Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または、複素環Ｃ1-4アルキル基であり、こ
こでこれらすべての基は置換されていてもよく； Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ 2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー
ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基 、または、カンファであり、ここでこれらすべての基は置換されていてもよく； Ｒcは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア
ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または、複素環Ｃ2-4アルケニル基で
あり、ここでこれらすべての基は、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ) 3 ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより、独立して１〜３回置換されていてもよ
く； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4 アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロ アリールおよび複素環含有基は、置換されていてもよく； Ｗは、 【化７】 であり； Ｅ含有環は、 【化８】 (式中、星印＊は、環の結合位置を示す) から所望により選択され； Ｒ20は、Ｗ1、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい Ｃ5-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていて もよいＣ2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり
； Ｗ1は、 【化９】 であり； Ｅ'含有環は、 【化１０】 (式中、星印＊は、環の結合位置を示す) から所望により選択される] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 Ｒが(ＣＲ8Ｒ8)rＣ(Ｏ)2Ｈである請求項９記載の化合物。
- 【請求項１１】 Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4 Ｒ5、アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ( Ｏ)ＮＲ4Ｒ5である請求項９記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ20がＷ1である請求項９記載の化合物。
- 【請求項１３】 Ｒ20がヘテロアリールである請求項９記載の化合物。
- 【請求項１４】 Ｙが、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、置換されていてもよ いアリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、Ｎ
Ｒ4Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されて いてもよいＣ1-4アルキル、ヒドロキシアルキルである請求項１２記載の化合物 。 - 【請求項１５】 Ｒ1が、電子吸引性基により、２−もしくは４−位にて一 置換されているか，２，４−位にて二置換されている請求項９記載の化合物。
- 【請求項１６】 請求項９〜１５のいずれか１つに記載の化合物の有効量お
よび医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。 - 【請求項１７】 請求項９記載の化合物を製造する方法であって、式： 【化１１】 [式中、Ｒ、Ｒ1およびｍは、式(Ｉ)における定義と同意義である] の化合物を、式： −Ｎ(Ｘ)−(ＣＲ13Ｒ14)v−Ｒ20 [式中、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＲ20は、式(Ｉ)における定義と同意義である]
の化合物と反応させことを含む方法。 - 【請求項１８】 式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、式： 【化１２】 [式中、Ｒ1、ｍおよびＲは、式(Ｉ)における定義と同意義である] で示される化合物と、式： ＮＨ2−(ＣＲ13Ｒ14)v−Ｒ20 [式中、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＲ20は、式(Ｉ)における定義と同意義である] で示される化合物とを反応させ、式(Ｉ)の化合物を得て；必要ならば、Ｒ基を脱
保護することを含む方法。
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