MXPA01013004A

MXPA01013004A - Antagonistas del receptor de interleucina-8.

Info

Publication number: MXPA01013004A
Application number: MXPA01013004A
Authority: MX
Inventors: Katherine L Widdowson
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2002-07-30
Also published as: CO5200760A1; PL352232A1; CZ20014471A3; BR0010802A; TR200103680T2; KR20020010709A; JP2003501459A; AU5741300A; HK1044483A1; CN1355697A; HUP0201571A2; IL145761A0; CA2377341A1; NZ514695A; NO20016053L; WO2000076495A1; NO20016053D0; EP1185261A1; HUP0201571A3; EP1185261A4

Abstract

Esta invencion provee un metodo para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es una que se une a un receptor IL-? o ? y dicho metodo consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de formula (1) o una sal farmaceutica mente aceptable del mismo; en particular la quimocina es IL-8.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA-8 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos de fenilurea, procedimientos para la preparación de los mismos, el uso de los mismos para tratar enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GROß, GRO?, y NAP-2 y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleucina-8 (IL-8), tal como proteína-1 de atracción/activación del neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivados de monocitos (MDNCF), factor de activación de neutrófilos (NAF), y factor de células T quimiotáctico de linfocitos . La interleucina-8 es un quimioatrayente de neutrófilos, basófilos y una subpoblación de células T. Se produce por una gran parte de células nucleadas que incluyen macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL- .ß o LPS, o mediante los mismos neutrófilos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini et al, J. Clin. Invest. 84. 1045 (1989); J. Schroder et al, J, Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al, Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264. 10621 (1989); Cassatella et al, J. Immunol. 148, 3216 (1992). GROa, GROß, GRO?, NAP-2 también pertenecen a la familia a de quimocinas. Como IL-8, estas quimocinas también han sido referidas con diferentes nombres. Por ejemplo, GROa, ß, ? han sido referidas como MGSAa, ß, y ? respectivamente (Actividad Estimulante de Crecimiento de Melanoma), véase Richmond et al, J. Cell Phvsioloav 129, 375 (1986) y Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimocinas de la familia a que poseen el motivo ELR que precede directamente al motivo CXC se unen al receptor B de IL-8. IL-8, GROa, GROß, GRO?, y NAP-2 estimulan un número de funciones in vitro. Todas han mostrado tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, mientras que IL-8 y GROa han demostrado actividad quimiotáctica de linfocitos T y basófilos. Además, IL-8 puede inducir liberación de histamina a partir de basófilos tanto de individuos normales como atópicos. Además, GRO-a e IL-8 pueden inducir liberación de enzima lisozomal y estallamiento respiratorio a partir de neutrófilos. IL-8 también ha mostrado incrementar la expresión en superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis de proteína de novo. Esto puede contribuir a adhesión incrementada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas están caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos. Debido a que IL-8, GROa, GROß, GRO?, y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimocinas han sido implicadas en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini et al, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341 , 643 (1993). Además, las quimocinas ELR (aquéllas que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) también han sido implicadas en angiostasis. Strieter et al, Science 258, 1798 (1992). In vitro, IL-8 GROa, GROß, GRO?, y NAP-2 inducen cambio en forma de neutrófilos, quimiotaxis, liberación de granulos y estallamiento respiratorio, al unirse y activar receptores de la familia asociada a proteína G con siete secciones transmembranales, en particular al unirse a receptores de IL-8, particularmente al receptor B, Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas no peptídicos de molécula pequeña para miembros de esta familia de receptor tiene antecedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Proqress in Drug Research. Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de novedosos agentes antiinflamatorios. Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humanos de alta afinidad (77% de homología): IL-8Ra, que se une solamente a IL-8 con alta afinidad, y IL-8RB, que tiene alta afinidad para IL-8, así como para GROa, GROß, GRO?, y NAP-2. Véase Holmes et al., anteriormente mencionado; ?AX ? ,-..A ? tilLJ Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993). E$n este campo, persiste la necesidad de tratamiento, de compuestos que sean capaces de unirse al receptor a o ß de IL-8. Por lo tanto, las condiciones asociadas con un incremento en producción de IL-8 (lo que es responsable de la quimiotaxis de las subpoblaciones de células T y neutrófilos en el sitio de inflamación) se beneficiarían de compuestos que sean inhibidores de la unión al receptor de IL-8.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es aquélla que se une a un receptor a o ß de IL-8 y cuyo método consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la quimocina es IL-8. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que necesita el mismo, que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) útiles en la presente invención se representan por la estructura: en donde: X es oxígeno o azufre; R es cualquier porción funcional que tiene un hidrógeno ionizable y un pKa de 10 o menos; Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de C- O halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C2-10; alcoxi de CMO; alcoxi de C1-10 halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de C1-4. arilo; arilalquilo de C1-4; ariloxi; arilalquiloxi de C-1-4; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de C1-4 heterocíclico; heteroaril alquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C2-?o; heteroarilalquenilo de C2-10; alquenilo de C2-?o heterocíclico; NR4R5; alquenilo de C2.?o C(0)NR4Rs; C(0)NR4R5; C(O)NR4R?o; S(0)3H; S(O) 3R8; C(0)R? alquilo de C- O! C(0)Rn-alquenilo de C2-?0 ; C(0)ORn-alquenilo de C2.10; C(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones R1 juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 o seis miembros no saturado; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 ó 3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1.4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, --É-. -É -Í---Í -....i , , m u M M -MMM^^^^^ heteroarilalquilo de C-1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de C1-4 heterocíclico, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O/N/S; Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1-10 halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C^o; alcoxi de C1-10; alcoxi de C1-10 halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de C1-4; arilo; arilalquilo de C1-4; ariloxi; arilalquiloxi de C1- ; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de C1-4 heterocíclico; heteroaril alquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C2-?o; heteroarilalquenilo de C2-10; alquenilo de C2-10 heterocíclico; NR4R5; alquenilo de C2-10 C(0)NR R5', C(0)NR4R5; C(O)NR4R?0; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)R? alquilo de CM0; C(0)R? alquenilo de C2.?0; C(0)ORn-alquenilo de C2-?0; C(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones Y juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 o seis miembros no saturado; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R8 es hidrógeno o alquilo de C1-4; R10 es C(0)2R8-alquilo de C1-10; R11 es hidrógeno, alquilo de C1-4, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido; R12 es hidrógeno, alquilo de C?-10, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es una la cual se une al receptor de IL-8 a o ß y cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente invención. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que lo necesite lo cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II), como se define en la presente invención. Esta invención también se refiere a los compuestos novedosos de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es una que se une al receptor de IL-8 a o ß y cuyo método consiste en la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II) o una sal ' •Mtf'H j ~-W¡ ^ ^^^^^¿^^^^^^^ farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente invención. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que lo necesite, que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II), como se define en la presente invención. Esta invención también se refiere a los compuestos novedosos de fórmula (lll), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes a humanos, con necesidad de inhibición de IL-8 u otra quimocina las cuales se unen a los receptores de IL-8 a y ß. Las enfermedades mediadas por quimocina para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en mamíferos incluyen estados de enfermedad tales como aquellos mencionados en la presente en la sección de métodos de tratamiento. En los compuestos de fórmula (I), R es adecuadamente cualquier porción funcional la cual provee un hidrógeno ionizable que tiene un pKa de 10 o menos, preferiblemente de aproximadamente 3 a 9, más preferiblemente de aproximadamente 3 a 7. Dichos grupos funcionales í- Ai .,.^. . ---, , ., . ^ incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, ácido carboxílico, tiol, -SR2-OR2 -NH- C(0)Ra, -C(0)NReR , sulfonamidas sustituidas de la fórmula -NHS(0)2Rb, - S(0)2NHRC) NHC(X2)NHRb, o un tetrazoilo; donde X2 es hidrógeno o azufre, preferiblemente oxígeno. Preferiblemente, el grupo funcional es diferente al ácido sulfónico, ya sea directamente o como un grupo sustituyente sobre el arilo, heteroarilo, o porción del anillo heterocíclico, tal como SR2 u OR2. Más preferiblemente R es OH, SH, o NHS(0)2Rb. Adecuadamente, R2 es un arilo sustituido, heteroarilo, o porción cuyo anillo heterocíclico tiene la porción funcional que provee el hidrógeno ionizable que tiene un pKa de 10 o menos. Adecuadamente, RQ y R son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C- , O R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional cuyo heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre. Este heteroanillo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente invención. Adecuadamente Ra es un alquilo, arilo, arilalquilo de C- , heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-4, heterocíclico, o una porción alquilo de C-i- 4 heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente a continuación. Adecuadamente, Rb es un NReR ) alquilo, arilo, arilalquilo de C1- 4, arilalquenilo de C2.4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-4, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, o alquilo de C1-4 heterocíclico, o una porción alquenilo de C2-4 heterocíclico, alcanfor, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una a tres veces independientemente por halógeno; nitro; alquilo de C1-4 halógeno sustituido; tal como CF3; alquilo de CM. tal como metilo; alcoxi de C?-4; tal como metoxi; NR9C(0)Ra; C(0)NR6R7, S(0)3H, o C(0)0-alquilo de C- . Rb es preferiblemente un fenilo, bencilo, o estirilo opcionalmente sustituido. Cuando Rb es un heteroarilo preferiblemente éste es un tiazol opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, o anillo quinolinilo opcionalmente sustituido. En donde Rg es hidrógeno o un alquilo de C1.4, preferiblemente hidrógeno, y adecuadamente cuando el grupo sustituido es NRgC(0)Ra, entonces Ra es preferiblemente un grupo alquilo, tal como metilo. Adecuadamente Rc es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo de C1-4, arilalquenilo de C1.4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-4, heteroarilalquenilo de C1-4, heterocíclico, o alquilo de C1-4 heterocíclico, o una porción alquenilo de C1-4 heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o tres veces independientemente por halógeno, nitro, alquilo de C1-4 halógeno sustituido, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, NRgC(0)Ra, C(0)NReR , S(0)3H, o C(0)0-alquilo de C1-4, mientras que R9 es hidrógeno o un alquilo de C1-4. Preferiblemente, Rc es un fenilo opcionalmente sustituido. Cuando R es una porción OR2 o SR2 se reconoce por un experto en la técnica que el anillo arilo debe, por lo tanto, contener el hidrógeno ionizable requerido. El anillo arilo también puede estar adicionalmente sustituido, independientemente, por uno a tres grupos, cuyos grupos también pueden contener un grupo ionizable adicional, y el cual incluye pero no se íA?- A.*M.*. . t + ?~, -»_ - . -^ ||É^ limita a, halógeno, nitro, alquilo de C- halógeno sustituido, alquilo de CM, alcoxi de C- , SH, -C(0)NR6R . -NH-C(0)Ra, -NHS(0)2Rb, S(0)2NR6R7. C(0)ORß. o un anillo tetrazoilo. En los compuestos de fórmula (I), adecuadamente Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de Ci-10 halógeno sustituido; tal como CF3; alquilo de CMO; tal como metilo, etilo, isopropilo, o n-propilo; alquenilo de CMO; alcoxi de C1-10; tal como metoxi, o etoxi; alcoxi de CMO halógeno sustituido, tal como trifluorometoxi; azida; S(0)tR4, donde t es 0, 1 ó 2; hidroxi; hidroxialquilo de C1-4, tal como metanol o etanol; arilo, tal como fenil o naftilo; arilalquilo de C1-4, tal como bencilo; ariloxi, tal como fenoxi; arilalquiloxi de C1-4, tal como benciloxi; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C2-?0; heteroarilalquenilo de C2-10; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-?o; C(0)NR4R5; C(O)NR4R?o; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)R1 alquilo de d.10; C(0)R? alquenilo de C2-10; C(0)ORn-alquenilo de C2-?0; C(0)Rn; C(0)OR12; tal como carboxi, metilcarboxilato o fenilbenzoato; OC(0)Rn; NR4C(0)Rn; azida; o dos porciones R1 juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros insaturado; y s es un entero que tiene un valor de 1 ó 3. Las porciones arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, y alquenilo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidas como se define en la presente a continuación. Preferiblemente R1 es diferente a azido o S(0)3R8.

¿^^ Cuando Ri forma un dioxipuente, s es preferiblemente 1. Cuando Ri forma un anillo insaturado adicional, este preferiblemente es de 6 miembros resultando en un sistema de anillo naftileno. Este anillo naftileno puede sustituirse independientemente, 1 a 3 veces por las otras porciones Ri como se definió anteriormente. Adecuadamente, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de d-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, o R4 y R5 junto con nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S. R10 es adecuadamente C(0)2R8-alquilo de C1-10. tal como CH2C(O)2H o CH2C(0)2CH3. Rn es adecuadamente hidrógeno, alquilo de CM, arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico. R12 es adecuadamente hidrógeno, alquilo de C1-10, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente R1 es halógeno, ciano, nitro, CF3, C(0)NF R5, C(O)NR4R5-alquenilo, C(0)R4R?o, C(0)OR12-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril alquenilo, o S(0)NR4Rs. y preferiblemente R4 y R5 son ambos hidrógeno o uno es fenilo. Una sustitución preferida de anillo para Ri es en la posición 4 del anillo fenilo. Cuando R es OH, SH o NS02Rb entonces Ri está preferiblemente sustituido en la posición 3, la posición 4 o está disustituido en las posiciones 3,4. El grupo sustituyente es adecuadamente un una porción aceptora de electrones. Preferiblemente cuando R es OH, SH o NS02Rb. entonces Ri es grupo nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, C(0)NR4R5. Cuando R es ácido carboxílico, entonces Ri es preferiblemente hidrógeno, o Ri está preferiblemente sustituido en la posición 4, más preferiblemente está sustituido por trifluorometilo o cloro. En los compuestos de fórmula (I), adecuadamente Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de d-10 halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C2-?o; alcoxi de C1-10; alcoxi de C1-10 halógeno sustituido; azida; S(0)tRi; hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de d.4; ariloxi; arilalquiloxi de CM; arilalquenilo de CM heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C2-10 heteroarilalquenilo de C2-10; heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico alqueniio de C1-4 heterocíclico; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10 C(0)NR4R5; C(O)NR4R10; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)R? alquilo de d-10; C(0)Rn-alquenilo de C2-10; 0(0)0^ alquenilo de C2-?0; C(0)Rn; C(0)OR12; OC(0)Rn; NRÍC(0)R I; azido; o dos porciones Y juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 o 6 miembros insaturado. Cuando Y forma un dioxipuente, s es preferiblemente 1. Cuando Y forma un anillo insaturado --U-i á-.t.t-1-i?. .. -----.-i- . adicional, este preferiblemente es de 6 miembros resultando en un sistema de anillo naftileno. Este anillo naftileno puede sustituirse independientemente, 1 a 3 veces por las otras porciones Y como se definió anteriormente. Las porciones arilo, heteroarilo y heterocíclicas mencionadas anteriormente puede todas estar opcionalmente sustituidas como se define en la presente. Preferiblemente Ri es diferente a azida o S(0)3R8. Y preferiblemente es un halógeno, alcoxi de C , arilo opcionalmente sustituido, ariloxi o arilalcoxi opcionalmente sustituido, metilen dioxi, NR4R5, tioalquilo de CM, tioarilo, alcoxi halógeno sustituido, alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido, o hidroxialquilo. Y es más preferiblemente halógeno monosustituido, halógeno disustituido, alcoxi monosustituido, alcoxi disustituido, metilendioxi, arilo, o alquilo, más preferiblemente estos grupos están mono o di-sustituidos en la posición 2' o en la posición 2', 3'. Mientras que Y puede estar sustituida en cualesquiera de las 5 posiciones del anillo, preferiblemente cuando R es OH, SH, o NS02Rb, Y está preferiblemente monosustituida en la posición 2' o en la posición 3', con 4' preferiblemente no estando sustituida. Si el anillo está disustituido, cuando R es OH, SH, o NS02Rb, los sustituyentes preferiblemente están en la posición 2' o 3' de un anillo monocíclico. Mientras que tanto R1 como Y pueden ser ambos hidrógeno, se prefiere que al menos uno de los anillos esté sustituido, preferiblemente ambos anillos están sustituidos. En los compuestos de fórmula (I), X es adecuadamente oxígeno o azufre, preferiblemente oxígeno.

Itf.-ttiüli--ifi-í?i? ? t • iMnaM^^^m^^^^-^^^^^j^--^^^^^^^^ A pesar de que no se abarca explícitamente por la fórmula (I), (la-c), (II), o (lll), otro aspecto de esta invención son los compuestos simétricos bis los cuales se incluyen para cada estructura. Los compuestos ilustrados por esta estructura semejante a bis incluyen: N-(Bis(2-hidroxi-4-nitrofenil)N1-(dianisidin)urea; y 4-Metilen bis(N-clorofenil)N1 -(2-hidroxi-4-nitrofenil)urea). Los compuestos ilustrados de la fórmula (I) incluyen: N-[2-Hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-N'-fenilurea; N-[5-Nitro-2-hidroxifenil]-N'-fenilurea; 3-Hidroxi-4-{[(fenilamino)carbonil]amino}benzamida N-(2-Hidroxi-4-fluorofenil)-N,-fenilurea; 2-{[(Fenilamino)carbonil]amino} trifenolN-(2-Carboxi-4-hidroxifenil)-N'-fenilurea; N-[2-Hidroxi-4-(trifluoromet¡l)fenil]-N'-fen¡lurea; N-(2-Hidrox¡-4-nitrofenil)-N'-(2-hidroxi-4-nitrofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-fenil-tiourea; N-(4-Nitro-2-(fenilsulfonilamino)fenil)-N'-fenilurea; N-(2-Hidroxi-5-nitrofenil)-N'-(3-metoxi-2-tienil) urea, N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-metoxi-2-tienil) urea; (N-(2-Hidroxi- 4-nitrofenil) - N'-(3-metoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-trifluorometilfenil) urea; -i--BUb-? ,-.fc---s-- - - H| -HJ^JJ^ N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-trifluorometilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(4-trifluorometilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(3-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n itrofenil)-N'-(4-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-fenilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(1 -naftil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-nitrofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-fluorofenil) urea N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2,6-difluorofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-etoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-etilfenil) urea N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-trifluorometoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n itrofenil)-N'-(2-metiltiofenil) urea N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-cloro 6-metilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ?itrofenil)-N'-(2-sulfoximetilfenil) urea; N-(4-Trifluorometil-2-hidroxi fenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(4-Carbometoxi 2-hidroxi fenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(4-Trifluorometil-2-hidroxi fenil)-N'-(2-fenilfenil) urea; N-(4-Carbometoxi 2-hidroxi fenil)-N'-(2-fenilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,3-diclorofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,4-diclorofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-clorofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,4-dibromofenil) urea; N-(2-Hidroxi- 1 -naftil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,3-metilendioxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-cloro 2-metoxi fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metil fenil) urea; N-[4-(Benzilamino)carbonil-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-fenoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-fluorofenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi 3-naftil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(3,4-Difluoro 2-hidroxi fenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi 4-fenil fenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi 4-metil fenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitro fenil) N'-(2-fenilaminofenil) urea; N-(2-Hidroxi 3-carboxifenil) N'-(2-bromofenil) urea N-(2-Sulfhidril 4-bromo fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidrox¡ 4-nitro fenil) N-(2-yodofenil) urea; N-(2-Hidroxi 4-nitro fenil) N'-(2-bromofenil) tiourea; N-[(2-Fenilsulfamido) 4-cianofenil] N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonamido fenil) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil estiril) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; 2-[(3,4 Di-metoxifenilsulfonil)amino] fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-[(4-Acetamidofenilsulfonil)amino] fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil (2-tiofen) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil (3-tolil) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil (8-quinolini)) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil benzil) fenil) N-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-azidofenil)-N'-(2-metoxifenil) urea; N-[2-Hidrox¡-5-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-fluorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-fluoro-5-bromofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-clorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3 trifluorometilfenil]-N'-2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-difenil-fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3 glicinmetilestercarbonilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-glicincarbonilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,5-diclorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-nitrofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-metilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-trifluorometilfenil] urea; irJ? . ^ j- ¡ |t,|^) , n -¡¡ | N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-n-propilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; SN-[2-Hidroxi-4-etilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-fenilaminocarbonil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-ciano-4-metilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-carbofenil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-carbofenil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[3-Benziloxi-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea; (E)-N-[4-[2-(Metoxicarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'- [2-bromofenil] urea; (E)-N-[3-[2-(Metoxicarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea-N'-[2-bromofenil] urea; (E)-N-[3-[2- (Aminocarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea - N'-[2-bromofenil] urea; (E)-N-[4-[2- (Aminocarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'- [2-bromofenil]urea-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-benzamida fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[4-Aminocarbonil-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-(2-Hidroxi-3,5,6-trifluorofenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-3-yodofenil)-N'-(2-bromofenil) urea; ^ ^ ^|^^^g^^ É-^Ü^É-^.^^ N-[2-[[[2-(Trifluorometil)fenil]sulfon¡l]amino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Bromofenil)-N'-[2-d¡metilaminosulfon¡lamino]fenil] urea; N-[2-(Fenetilsulfonilamino)fenil]-N'-(2-bromofen¡l)urea; N-[2-[(2-Acetamido-4-metiltiazol-5-il)sulfonilamino]fenil]-N'-(2- bromofenil) urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[3-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-fluorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-trifluorometilfenil]-N'-[2-bromofen¡l] urea; N-[2-Hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[Trans-3-estiril-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[4-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[4-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-isopropilfenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-naftil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-[(2,3-Diclorotien-5-il)]sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-[2-[(3,5-Bistrifluorometilfenil)sulfonilamino]fenil]-N'- (2-bromofenil) urea; N-[2-[(2-Bencil)sulfonilamino]-(5-trifluorometil)fenil]-N'- (2-bromofenil) urea; N-[2-[2-(3-Nitrofenil)sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-[2-[2-(4-Fenoxifenil)sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea, N-[[2-(1 S)-10-Alcanforsulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-[[2-(1 R)-10-Alcanforsulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil)urea; N-[2-[2-(2-Nitro-(4-trifluorometil)fenil)sulfonilamino]fenil-N'-(2- bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-azidofenil)-N'-(2-yodofenil) urea; N-(2-Hidroxi-3-azidofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; N[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-isopropilfenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-isopropilfenil]-N'-[2-cloro-5-trifluorometilfenil]urea; N-[2-Hidroxi-3-fenilfenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-etilsulfonilfenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-(2-Amino-(4-trifluorometil)fenil) sulfonilamino] fenil]- N'-(2-bromofenil)urea; N-[2-(Aminosulfonil fenil)3-amino fenil] N'-(2-bromo fenil) urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2,4-dimetoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-cloro-5-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-naftil]-N'-3-trifluorometilfenil] urea; N-[ácido 2-Hidroxi-5-naftalensulfónico ]-N'-[2-bromofenil]urea; N-[ácido 2-Hidroxi-4-naftalensulfónico ]-N'-[2-bromofenil] urea; 1 , 1 '-(4-Metil-2-fenilen)bis[2-tio-3-3-tolilurea] N-(2-Carboxifenil)-N'-fenilurea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-fenilurea; 1-(2-Carboxifenil)-3-(4-clorofenil)urea; Acido 2-(3,4-Diclorofenilcarbonildiimino)-5-trifluorometilbenzoico; Acido 2-(4-Clorofenilcarbonildiimino)-5-trifluorometilbenzoico; 1-(p-Anisil)-3-(2-carboxifenil)urea; 1-(2-Carboxifenil)-3-(3-fluorofenil)urea; 1-(2-Carboxifenil)-3-(3-clorofenil)urea; 1 -(m-Anisil)-3-(2-carboxifenil)urea; 1 -(o-Anisil)-3-(2-carboxifenil)urea ; 1-(2-Carboxifenil)-3-(3,4-diclorofenil)urea; 1-(2-Carboxifenil)-3-(2,4-diclorofenil)urea; JAs*>? i??¡?~t ¿rir ^L?» f**q f,.. ..

N-(5-Cloro-2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-fenilurea; y N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-nitrofenil)urea. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen: N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metoxifenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-n¡trofenil)-N'-(2-fenilfen¡l)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metiltiofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(2-hidroxi 4-nitro fenil) N'-(2-cloro fenil) urea, N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,3-metilendioxifenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-Metoxi-3-clorofenil)urea; N-(2-hidroxi 4-nitrofenil) N'-(2-feniloxi fenil) urea; N-(3-Cloro-2-hidroxifenil)-N'-(bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-3-glicinmetilestercarbonilfenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(3-Nitro-2-hidroxifenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-3,4-diclorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(3-Ciano-2-hidroxifenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-metoxifenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-fenilfenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-cianofenil-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-metilfenil)urea; N-(2-Hidroxi-3-ciano-4-metilfenil)-N'-(2-bromofenil)urea; ------Ai-- -ibi -n-ri ? , ' """"- ^ F ^*,^r .. . -,-.. - .,.-., - . r ^Jjlj l^ N-(4-Ciano-2-hidroxifenil)-N'-(2-trifluorometilfenil)urea; N-(3-Trifluorometil-2-hidroxifenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(3-Fenilaminocarbonil-2-hidroxifenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-hidroxi 4-nitrofenil) N'-(2-yodofenil) urea; N-(2-hidroxi 4-nitrofenil) N'-(2-bromofenil) tiourea; N-(2-fenilsulfonamido)-4-cianofenil-N'-(2-bromofenil)urea; (E)-N-[3-[(2-Aminocarbonil)etenil]-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi,3,4-diclorofenil)-N'-(2-metoxifenil)urea; N-(2-Hidroxi,3,4-dichlorofenil)-N'-(2-fenilfenil)urea; N-(2-Hidroxi-3,4-diclorofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(2-Hidroxi-5-nitrofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; y N-(2-Hidroxi-3-cianofenil)-N'-(2,3 diclorofenil)urea. Como se utiliza en la presente, "opcionalmente sustituido" a menos que se defina específicamente significa aquellos grupos tales como halógeno, tal como flúor, cloro, bromuro o yoduro; hidroxi; alquilo de CMO hidroxi sustituido; alcoxi de d-10 , tal como metoxi o etoxi; S(0)m-alquilo de C?-?o, donde m es 0, 1 ó 2, tal como metil tio, metil sulfinilo o metil sulfonilo; amino, amino mono- y di-sustituido , tal como en el grupo NR4R5; NHC(0)R4; C(0)NR4R5; C(0)OH; S(0)2NR R5; NHS(0)2R13> alquilo de d-10, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o t-butilo; alquilo de C1-10 halógeno sustituido, tal como CF3; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, heterocíclico ! ) &.«,Ji-fc-áafaA«- , ,., .-.-.-.-------*., _,-.. -._?p| |ltglIJ_^L_1L^^^L_ opcionalmente sustituido, alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, donde estas porciones arilo, heteroarilo, o heterocíclicas pueden estar sustituidas una a dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi sustituido; alcoxi de d-10. alquilo de d-10 S(0)m; amino, amino mono y disustituido; tal como el grupo NR4R5; alquilo de C1-10, o alquilo de d-10 halógeno sustituido, tal como CF3. R13 es adecuadamente alquilo de C1.4, arilo, arilalquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico, o alquilo de C1-4 heterocíclico. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe a continuación, los cuales también son útiles para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que lo necesite. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (II) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (II) también son útiles para tratar una enfermedad mediada por quimocina, donde la quimocina es una que se une a un receptor IL-8 a o ß y cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (II) se representan por la estructura: • ffrfrft ? n?--*----ttfc-?-----? en donde X es oxígeno o azufre; R es cualquier porción funcional que tiene un hidrógeno ionizable y un pKa de 10 o menos; Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1-10 halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C2-10; alcoxi de C1-10; alcoxi de C?-10 halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de d. ; ariloxi; arilalquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C1-4; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de CM; arilalquenilo de C2. 0; heteroarilalquenilo de C2-10; heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico; alquenilo de CM heterocíclico; NR4R5; alquenilo de C2-?o C(0)NR4R5; C(0)NR4R5; C(O)NR4R?0; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)Rn-alquilo de d-10; C(0)Rn-alquenilo de C2-?0; C(0)ORn-alquenilo de C2-?0; C(0)Rn; C(0)OR?2; OC(0)Rn; NR4C(0)R??; o dos porciones R1 juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros insaturado; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 ó 3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de d-4 heterocíclico, o R y R5 junto con nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S. Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1-10 halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C2-10; alcoxi de C1-10; alcoxi de C1-10 halógeno sustituido; azida; S(0)tR4! hidroxi; hidroxialquilo de C1-4; arilo; arilalquilo de d_4; ariloxi; arilalquiloxi de CM; arilalquenilo de CM; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de CM; arilalquenilo de C2.?o; heteroarilalquenilo de C2-?o; heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico; alquenilo de C1-4 heterocíclico; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10. C(0)NR4R5; C(O)NR4R?0; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)Rn-alquilo de d-10; C(0)R? alquenilo de C2.?0; C(0)OR? alquenilo de C2-?0; C(0)Rn; C(0)OR?2; OC(0)R??; NR4C(0)Rn; o dos porciones Y juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros insaturado. n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R8 es hidrógeno o alquilo de CM; R10 es C(0)2R8-alqu¡lo de C1-10; Rn es hidrógeno, alquilo de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de d- opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido. R?2 es hidrógeno, alquilo de C1-10, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido. E se selecciona opcionalmente de El asterisco * denota el punto de unión del anillo, con al menos un E estando presente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adecuadamente, las variables de la fórmula (II), tales como los términos X, R, R1, R4. R5, Re, R7, R8, R9, Y, Ra, Rb, Rc, n, m, y s, etc. son como se definió en la fórmula (I) anterior. El anillo E denotado por su punto de unión a través del asterisco (*) puede opcionalmente estar presente. Si no está presente el anillo es una porción fenil la cual está sustituida por los términos R y R1 como se muestra. Al menos un anillo E es necesario. El anillo E puede estar sustituido por la porción R1 en cualquier anillo, saturado o insaturado, y se muestra para propósitos en la presente sustituido solamente en el anillo(s) insaturado. Los compuestos ejemplificados de fórmula (lll) son: N-[2-hidroxi-5-indanona]-N'-[2-bromofenil] urea; -.------¿«n --i---fc¿ - . . . ..,., ------^^^ . .... .. ._ . ..„ „ ?^ ._ , ^ ^AA.

N-[1 -hidroxifluoren]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[3-hidroxi-9,10-antraquinon-2-il]-N'-[2-bromofenil] urea. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de fórmula (lll), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe a continuación, los cuales también son útiles para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que lo necesite. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (lll) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (lll) también son útiles para tratar una enfermedad mediada por quimocina, donde la quimocina es una que se une a un receptor IL-8 a o ß y cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (lll) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (lll) se representan por la fórmula: en donde X es oxígeno o azufre; R es cualquier porción funcional que tiene un hidrógeno ionizable y un pKa de 10 o menos; ti- -a ------------------i Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1-10 halógeno sustituido; alquilo de CM0; alquenilo de C2.10; alcoxi de C1-10; alcoxi de C?-10 halógeno sustituido; azida; S(0)tR4¡ hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de d.4; arilalquenilo de C1-4; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de d-4; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2-10; heterocíclico; alquilo de C1-4 heterocíclico; alquenilo de CM heterocíclico; NR4R5; C(0)NR R5-alquenilo de C2-10; C(0)NR4R5; C(O)NR4R?0; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)Rn-alquilo de d-?0; C(0)Rn-alquenilo de C2-?0; C(0)ORn-alquenilo de C2-10; C(0)Rn; C(0)OR?2; OC(0)R??; NR C(0)Rn; o dos porciones R1 juntas pueden formar 0-(CH2)sO-0 un anillo de 5 ó 6 miembros insaturado; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 ó 3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de C1-4 heterocíclico, o R4 y R5 junto con nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S. Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1-10 halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C2-?o; alcoxi de C1-10; alcoxi de CMO halógeno sustituido; azida; S(0)tR4', tai- í i iL?xA & . i t.. " "^ — " -»——"-•*•- -»-*""" " " -- - -*-«"- -,,... .-^-.i. I i. hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de CM; arilalquenilo de CM', heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de C?-4; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2-10; heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico; alquenilo de CM heterocíclico; NR4R5; alquenilo de C2-10 C(0)NR4R5; C(0)NR4R5; C(0)NR4R?o; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)Rn-alquilo de CMO; C(0)Rn-alquenilo de C2-?0; C(0)ORn-alquenilo de C2.?0; C(0)Rn; C(0)OR?2; OC(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones Y juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros insaturado. n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R8 es hidrógeno o alquilo de C1-4; R10 es C(0)2Rd-alquilo de C?.10; R11 es hidrógeno, alquilo de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de d-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido. R?2 es hidrógeno, alquilo de CMO, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adecuadamente, las variables etc. para la fórmula (II) son las mismas que aquellas definidas para la fórmula (I) anterior, tal como por ejemplo la variable R.

Los compuestos ejemplificados de fórmula (lll) son N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-metoxi-2-tienil)urea; y N-(2-Hidroxi-5-nitrofenil)-N'-(3-metoxi-2-tienil)urea. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de fórmula (la), un subjuego de compuestos de fórmula (I) útiles para tratar una enfermedad mediada por quimocina como se define en la presente. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (la) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (la) se representan por la estructura: en donde X es hidrógeno o azufre; Ra es un alquilo, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico, o una porción alquilo de CM heterocíclico, todas las cuales pueden estar opcionalmente sustituidas; R es un NR6R , alquilo, arilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de d-4, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, o alquilo de C1-4 heterocíclico, o una porción alquenilo de C heterocíclico, alcanfor, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una a tres veces independientemente por halógeno; nitro; alquilo de C1-4 halógeno sustituido; alquilo de d- ; alcoxi de CM; NRgC(0)Ra; C(0)NR6R7, S(0)3H, o C(0)OC -alquilo de CM. Re y R7 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de CM, O Re y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional cuyo heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre, cuyo anillo puede estar opcionalmente sustituido; Rg es hidrógeno o un alquilo de CM, preferiblemente hidrógeno; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de CMO halógeno sustituido; tal como CF3; alquilo de CMO; tal como metilo, etilo, isopropilo, o n-propilo; alquenilo de C2-?o; alcoxi de d-10; tal como metoxi, o etoxi; alcoxi de C?-10 halógeno sustituido, tal como trifluorometoxi; azida; S(0)tR4, donde t es 0, 1 o 2; hidroxi; hidroxialquilo de CM, tal como metanol o etanol; arilo, tal como fenil o naftilo; arilalquilo de d-4, tal como bencilo; ariloxi, tal como fenoxi; arilalquiloxi de CM, tal como benciloxi; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de CM; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2-10; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10; C(0)NR4R5; C(O)NR4R?0; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)R1 alquilo de CM0; C(0)R1 alquenilo de C2-10; C(0)ORn-alquenilo de C2-10; C(0)Rn; C(0)OR?2; tal como carboxi, metilcarboxilato o fenilbenzoato; OC(0)Rp; NR4C(0)Rn; o dos porciones R1 juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros insaturado; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; .«? A ??- s es un entero que tiene un valor de 1 ó 3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de C heterocíclico, o R4 y R5 junto con nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S. Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de CMO halógeno sustituido; alquilo de CMO; alquenilo de C2-10; alcoxi de CM0; alcoxi de C O halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de C1-4; ariloxi; arilalquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C1-4; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de C1.4; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2-10; heterocíclico; alquilo de C1-4 heterocíclico; alquenilo de C heterocíclico; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10; C(0)NR4Rs; C(0)NR4R?o; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)Rn-alquilo de CMO; C(0)Rn-alquenilo de C2-10; C(0)ORn-alquenilo de C2.10. C(0)Rn; C(0)OR?2; OC(0)Rn; NR C(0)Rn; o dos porciones Y juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros insaturado. n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; Rs es hidrógeno o alquilo de C ; R10 es C(0)2R8-alquilo de C1-10; Rn es hidrógeno, alquilo de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido. R12 es hidrógeno, alquilo de d-10, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sustitución preferida del anillo para la variable Ri está monosustituida en la posición 3, o en la posición 4 o está disustituida en las posiciones 3,4. El grupo sustituyente es adecuadamente una porción aceptora de electrones. Preferiblemente Ri es un grupo nitro, halógeno, ciano, trifluorometiio. o C(0)NR4Rs- Aunque Y puede estar sustituida en cualesquiera de las 5 posiciones del anillo, preferiblemente el anillo con la porción Y está monosustituido en la posición 2 o en la posición 3, con la 4 preferiblemente estando sin sustituir. Si el anillo está disustituido; los sustituyentes preferiblemente están en las posiciones 2' ó 3' de un anillo monocíclico. Aunque tanto Ri como Y pueden ser ambos hidrógeno, se prefiere que al menos uno de los anillos esté sustituido, preferiblemente ambos anillos están al menos monosustituidos, es decir, n y m son cada una igual a 1 o más. Y es más preferiblemente un halógeno monosustituido, halógeno disustituido, alcoxi monosustituido, alcoxi disustituido, metilendioxi, arilo, o « .* i-. -1 _--, i alquilo, preferiblemente estos grupos están sustituidos en la posición 2' o en la posición 2', 3'. Los compuestos ejemplificados de fórmula (la) son: N-(4-Nitro 2-(fenilsulfonilamino)fenil)-N'-fenilurea; N-[(2-Fenilsulfamido) 4-cianofenil]- N'-(2-bromofenil) urea, N-(2-(Amino sulfonamido fenil) fenil) N'-(2-bromofenil) urea, N-(2-(Amino sulfonil estiril) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; 2-[(3,4 Di-metoxifenilsulfonil)amino] fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-[(4-Acetamidofenilsulfonil)amino] fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil (2-tiofen) feni]) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil (3-tolil) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil (8-quinolinil)) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-(Amino sulfonil bencil) fenil) N'-(2-bromofenil) urea; N-[2-[[[2-(Trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-N'- (2-bromofenil)urea; N-(2-Bromofenil)-N'-[2-dimetilaminosulfonilamino]fenil]urea; N-[2-(Fenetilsulfonilamino)fenil]-N'-(2-bromofenil)urea; N-[2-[(2-Acetamido-4-metiltiazol-5-il)sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil)urea; N-[2-[(2,3-Diclorotien-5-il)]sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; Í? .. l : --•-. . ' t i N-[2[(3,5-Bistrifluorometilfenil)sulfonilamino]fenil]-N'- (2-bromofenil) urea; N-[2[(2-Bencil)sulfonilamino]-(5-trifluorometil)fenil]-N'- (2-bromofenil) urea; N-[2[2-(3-Nitrofenil)sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-[2-[2-(4-Fenoxifenil)sulfonilamino]fen¡l]-N'-(2-bromofenil) urea; N-[[2-(1 S)-10-Alcanforsulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-[[2-(IR)-10-Alcanforsulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-[2-[2-(2-Nitro-(4-trifluorometil)fenil)sulfonilamino]fenil-N'- (2-bromofenil) urea; N-[2-(2-Amino-(4-trifluorometil) fenil) sulfonilamino] fenil]-N'- (2-bromofenil) urea; N-[2-(aminosulfonil fenil) 3-amino fenil] N'-(2-bromo fenil) urea. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de fórmula (Ib), un subconjunto de compuestos de fórmula (I) útiles para tratar una enfermedad mediada por quimocina. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (Ib) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (Ib) se representan por la estructura: en donde X es oxígeno o azufre; Xi es oxígeno o azufre; Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de CMO halógeno sustituido; alquilo de CM0; alquenilo de C2-10; alcoxi de C O; alcoxi de CMO halógeno sustituido; azida; S(0)tR4", hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de CM; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico; heteroaril alquiloxi de C ; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2-10. alquenilo de C2-10 heterocíclico; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10; C(0)NR4R5; C(O)NR4R?0; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)R? alquilo de C1-10; C(0)Rn-alquenilo de C2-10; C(0)ORn-alquenilo de C2-10; C(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones R1 juntas pueden formar 0~(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros no saturado; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 ó 3; R2 es un arilo sustituido, heteroarilo, o anillo heterocíclico cuyo anillo tiene una porción funcional que provee el hidrógeno ionizable que tiene un pKa de 10 o menos. R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de d-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un t--t « »a .» ... - . •-. .-.-a -_-*>-.*---. -.,-. F «---- - ------------j-irlit- anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O/N/S; Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1-10 halógeno sustituido; alquilo de CMO; alquenilo de C2-?o", alcoxi de CMO; alcoxi de C O halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de C?-4; arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de d-4, heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de C heterocíclico; heteroaril alquiloxi de CM; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2-10; alquenilo de C2-10 heterocíclico; NR4R5; alquenilo de C2-10 C(0)NR4Rs; C(0)NR4R5; C(0)NR4 ?o; S(0)3H; S(0) 3R8; C(0)Rn-alquilo de C1-10; C(0)Rn-alquenilo de C2-10; C(0)ORn-alquenilo de C2-?0; C(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones Y juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros no saturado; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R8 es hidrógeno o alquilo de CM; R10 es C(0)2R8-alquilo de C O; R11 es hidrógeno, alquilo de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido; R?2 es hidrógeno, alquilo de CMO, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adecuadamente, las variables, para la fórmula (Ib) son las mismas que aquellas definidas para la fórmula (I) anteriormente mencionada, tal como por ejemplo las porciones funcionales del grupo R2 que tiene un hidrógeno ionizable con un pKa de 10 o menos. Adecuadamente dichos grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, ácido carboxílico, tiol, -SR2-OR2 -NH-C(0)Ra> -C(0)NR6R , sulfonamidas sustituidas de la fórmula -NHS(0)2Rb, -S(0)2NHRc, NHC(X2)NHRb, o un tetrazoilo; (como se define para la fórmula (I)). Adecuadamente, para los compuestos de fórmula (Ib), una sustitución del anillo preferida para R1 está en la posición 3, la posición 4 o preferiblemente está disustituido en la posición 3,4. El grupo sustituyente es adecuadamente una porción del electrón. Preferiblemente R1 es nitro, halógeno, ciano, grupo trifluorometilo, o C(0)NR4Rs. Aunque Y puede estar sustituida en cualesquiera de las 5 posiciones del anillo, preferiblemente el anillo con la porción Y está monosustituido en la posición 2 o en la posición 3, con la 4 preferiblemente estando sin sustituir. Si el anillo está disustituido; los sustituyentes preferiblemente están en las posiciones 2' ó 3' de un anillo monocíclico. Aunque tanto R1 como Y pueden ser ambos hidrógeno, se prefiere que al t-A-i .* i i.--.. menos uno de los anillos esté sustituido, preferiblemente ambos anillos están al menos monosustituidos, es decir, n y m son cada una igual a 1 o más. Adecuadamente, para los compuestos de fórmula (Ib), Y es más preferiblemente halógeno disustituido, halógeno monosustituido, alcoxi disustituido, alcoxi monosustituido, metilendioxi, arilo, o alquilo, preferiblemente en la posición 2' o en la posición 2', 3'. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de fórmula (le), un subconjunto de compuestos de fórmula (I) útiles para tratar una enfermedad mediada por quimocina. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (le) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (le) se representan por la estructura: en donde X es oxígeno o azufre; Xi es oxígeno o azufre; Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de C O halógeno sustituido; alquilo de CM0; alquenilo de C2-?0; alcoxi de CMO; alcoxi de CMO halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de CM; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de d-4 heterocíclico; heteroaril alquiloxi de C?_4; arilalquenilo de C2-?0; heteroarilalquenilo de C2-?o; alquenilo de C2.10 heterocíclico; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10; C(0)NR4R5; C(0)NR4R?o; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)Rn-alquilo de d-10; C(0)Rn-alquenilo de C2-10; C(0)ORn-alquenilo de C2-10; C(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones R1 juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros no saturado; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de C1-4 heterocíclico, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O/N/S; Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de CMO halógeno sustituido; alquilo de C O; alquenilo de C2-10; alcoxi de C O; alcoxi de C O halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de C1-4; arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de C1- ; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico; heteroaril alquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2-10; alquenilo de C2.10 heterocíclico; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10; C(0)NR4R5; C(O)NR4R?0; S(0)3H; S(0)3R8; C(0)Rn-alquilo de d.10; C(0)Rn- *fc- -i-f L alquenilo de C2-10; C(0)ORn-alquenilo de C2-10; C(0)Rn; NR C(0)Rn; o dos porciones Y juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 ó 6 miembros no saturado; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R8 es hidrógeno o alquilo de CM; RIO es alquilo de C O C(0) R8; R11 es hidrógeno, alquilo de C , arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de d-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido; R12 es hidrógeno, alquilo de C O, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando n = 1 entonces Y está sustituida en la posición 2 ó 3; cuando n = 2 entonces Y está disustituida en la posición 2'-3', la posición 2'-5', la posición 2'-6', la posición 3'-5' o la 3'-6'. cuando b = 3 entonces Y está trisustituida en las posiciones 2'-3'-5' ó 2'-3'-6'; con la condición de que cuando Xi es O, m = 2, Ri es 2-t-butilo,4-metilo,y n = 3 entonces Y no es 2'-OH, 3'-t-butilo,5'-metilo; cuando Xi es O, m = 1 , Ri es 4-metilo,y n = 2 entonces Y no es 2'-OH, 5 -metilo; la i .l .t ¿.i. -. .. . - ?<~Á-i cuando Xi es O, m = 1, Ri es hidrógeno, y n = 2 entonces Y no es 2'-6'-dietilo; cuando Xi es O, m = 1, Ri es 6-OH, y n = 2 entonces Y no es 2'- 5'-metilo; cuando Xi es S, m = 1 , Ri es 4-etilo,y n = 1 entonces Y no es 2'-metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adecuadamente, las variables etc. para la fórmula (le) son las mismas que aquellas definidas para la fórmula (I) anteriormente mencionada a menos que se indique. Adecuadamente, para los compuestos de fórmula (le), una sustitución del anillo preferida para Ri está en la posición 3, la posición 4 o preferiblemente está disustituida en la posición 3,4. Preferiblemente Ri es diferente a hidrógeno. El grupo sustituyente es adecuadamente una porción del electrón. Preferiblemente Ri es nitro, halógeno, ciano, grupo trifluorometilo, Aunque Y puede estar sustituida en cualesquiera de las 5 posiciones del anillo, preferiblemente cuando R es OH, SH, o NS?2Rb, Y está preferiblemente monosustituida en la posición 2' o en la posición 3', con 4' preferiblemente estando no sustituida. Si el anillo está disustituido, cuando R es OH, SH, o NSO2R13, los sustituyentes preferiblemente están en la posición 2' o 3' de un anillo monocíclico. Aunque tanto R1 como Y pueden ser ambos hidrógeno, se prefiere que al menos uno de los anillos esté sustituido, preferiblemente ambos anillos están al menos monosustituidos, es decir, n y m son cada uno igual a 1 o más. Adecuadamente, para los compuestos de fórmula (le), Y es más preferiblemente halógeno monosustituido, halógeno disustituido, alcoxi monosustituido, alcoxi disustituido, metilendioxi, arilo, o alquilo, preferiblemente con estos grupos en la posición 2' o en la posición 2', 3'. Los compuestos ejemplificados de fórmula (le) son: N-[2-Hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-N'-fenilurea; N-[2-Hidroxi-5-nitro-fenil]-N'-fenilurea; N-(2-Hidroxi-4-fluorofenil)-N'-fenilurea; N-[2-Hidroxi-4-(trifluoromet¡l)fenil]-N'-fen¡lurea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(2-hidroxi-4-nitrofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ¡trofen ])-N'-fenil-tiourea; N-(2-Hidroxi-5-n itrofen )-N'-(3-metoxi-2-tienil)urea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(3-metoxi-2-tienil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(3-metoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(2-metoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(3-trifluorometilfen¡l) urea; N-(2-Hidroxi-4-n ¡trofen )-N'-(2-trifluorometilfenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(4-trifluorometilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n itrofen )-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(3-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-n trofen )-N'-(4-bromofenil) urea; fcA^ ,..^!»^^---..,, . ^^^nm N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-fenilfenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-nitrofenil)urea; N-(2-H¡droxi-4-nitrofenil)-N'-(2-fluorofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,6-difluorofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-etoxifenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-etilfenil)urea; N-(2-H¡droxi-4-nitrofenil)-N'-(2-trifluorometoxifenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil) N'-(2-metiltiofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitro-fenil) N'-(2-cloro 6-metil fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitro-fenil) N'-(2-sulfoximetil fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-trifluorometil fenil)-N'-(2-bromo fenil) urea; N-(2-H¡droxi-4-trifluorometil fenil)-N'-(2-fenil fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-carbometoxi fenil)-N'-(2-fenil fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofen¡l)-N'-(2,3-dicloro fenil) urea; N-(2-H¡droxi-4-nitrofenil)-N'-(2,4-dicloro fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-cloro fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,4-dibromo fenil) urea; N-(2-Hidroxi-1-naftil)-N'-(2-bromo fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N,-(2,3-metilendioxifenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil) N'-(3-cloro 2-metoxi fenil) urea; N-[2-Hidroxi-4-(Benzilamino)carbonil fenil]-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-4-nitro fenil)-N'-(2-fenoxi fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-fluoro fenil)-N'-(2-bromo fenil) urea; ¡m-M - 1 1 t ? -M--t,, . ^..x — ^.^ .». ..» ,„, ^ ,,,..,,,- ,, , ^ ,. L „- „ ^A. .,..A N-(2-Hidroxi-3,4-difluoro fenil)-N'-(2-bromo fenil) urea; N-(2-Hidroxi 4-fenil fenil) N'-(2-bromo fenil) urea; N-(2-Hidroxi 4-metil fenil)-N'-(2-bromo fenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitro fenil)-N'-(2-fenilamino fenil) urea; N-(2-Hidroxi 3-carboxifenil)-N'-(2-bromo fenil) urea; N-(2-Sulfhidril-4-bromo fenil)-N'-(2-bromo fenil) urea; N-(2-Hidroxi 4-nitro fenil)-N'-(2-yodo fenil) urea; N-(2-Hidroxi 4-nitro fenil)-N'-(2-bromo fenil) tiourea; N-(2-Hidroxi-4-azidofenil)-N'-(2-metoxifenil)urea; N-[2-Hidroxi-5-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-fluorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-fluoro-5-bromofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-clorofen¡l]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-trifluorometilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea N-[2-hidroxi-3,4-difenil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidrox¡-3-glicinmetilestercarbonilfenil]-N'-[2-bromofenil]urea; N-^-Hidroxi-S-glicincarbonilfenilJ-N'-^-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,5-diclorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea, N-[2-Hidroxi-3-nitrofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-metilfen¡l] urea; N-[2-H¡droxi-4-cianofen¡l]-N'-[2-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-trifluorometilfen¡l] urea; N-[2-Hidroxi-3-n-propilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-etilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidrox¡ N-[2[(3,5-Bistrifluorometilfenil)sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil) urea;-3-fenilaminocarbonil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-ciano-4-Met¡lfen¡l]-N'-[2-bromofen¡]j urea; N-[2-Hidroxi-4-carbofenil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-carbofenil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-benzilox¡ fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; (E)-N-[4-[2-Metoxicarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea; (E)-N-[3-[2-(Metoxicarbonil)etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil]urea-N'-[2-bromofenil] urea; (E)-N-[3-[2-(Aminocarbonil)etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil]urea-N'-[2-bromofenil] urea; (E)-N-[4-[2-(Aminocarbonil)etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofeniI]urea-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-benzamide fenil]-N'-[2-bromofenil] urea; -tl..t i ...J,i .í: í I fiJ N-[2-Hidroxi-4-aminocarbonil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea N-(2-Hidroxi-3,5,6-trifluorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2-Hidroxi-3-yodofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-fenilfenil] urea, N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[3-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-fluorofen¡l]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-trifluorometilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[2-Hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[Trans-3-estir¡I-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea, N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; N-^-Hidroxi-S^-diclorofenilj-N'-^'metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[4-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidrox¡-4-isoprop¡lfenil]-N'-t3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-naftil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-(2-Hidroxi-4-azidofenil)-N'-(2-yodofenil)urea; N-(2-Hidroxi-3-azidofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; M É-iA-ü . .. .*^-,- , || t| N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-isopropilfenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-4-isopropilfenil]-N'-[2-cloro-5-trifluorometilfenil]urea; N-[2-Hidroxi-3-fenilfenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[2-metoxifenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[3-trif luorometilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-nitrofenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-5-etilsulfonilfenil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2,4-dimetoxifenil]urea; N-[2-Hidroxi-3,4-diclorofen¡l]-N'-[2-cloro-5-trifluorometilfenil]urea; N-^-Hidroxi-S^-diclorofenilj-N'-fbenzil] urea; N-[2-Hidroxi-4-isopropilfenil]-N'-[3-trifluorometilfenil]urea; N-[2-Hidroxi-3-naftil]-N'-[3-trifluorometilfeni]] urea; N-[2-Hidroxi-3-naftil]-N'-[2,3-diclorofenil] urea; N-^-Hidroxi-S-naftilJ-N'-Ibenzill urea; N-[2-hidroxi-3-(fenilaminocarbonil) fenil]-N'-[benzoil] urea; N-[2-Hidroxi-3-trifluorometilfenil]-N'-[benzoil] urea; N-[2-Hidroxi-4-cianofenil]-N'-[benzoil] urea; N-[ácido 2-Hidrox¡-5-naftalensulfónico]-N'-[2-bromofenil] urea; N-[ácido 2-Hidroxi-4-naftalensulfónico]-N'-[2-bromofenil] urea; N-(2-Hidroxi 3-naftil) N'-(2-bromo fenil) urea, N-(2-H¡drox¡-1-naft¡l)-N'-(2-bromo fenil) urea; y N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(1 -naftil) urea. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas para los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también se pueden formar con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende una porción carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos para los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalino tórreos, de amonio y amonio cuaternario. Los siguientes términos, como se utilizan en la presente, se refieren a: • "Halógeno" - cualquier halógeno, que sea cloro, flúor, bromo y yodo. • "Alquilo de C O" O "alquilo" - tanto porciones de cadena recta como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada de otra forma, que incluye pero no se limite a metilo, il----i----i-¿--á.> ------ -- . -. -,. . -..a-A---.-. etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo y similares. • El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente para referirse a radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo pero no limitados a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. • El término "alquenilo" se utiliza en la presente en todos los casos para referirse a porciones de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada a los mismos, que incluye pero no se limita a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. • "Arilo" - fenilo y naftilo; • "Heteroarilo" (por sí mismo o en alguna combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") - un sistema de anillo aromoático de 5-10 elementos en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O ó S, tales como sin limitarse a pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o benzimidazol. • "Heterocíclico" (por sí mismo o en alguna combinación, tal como "alquilo heterocíclico") - un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado de 4-10 elementos en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O ó S; tales como sin limitarse a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina. • El término "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "alquilo heterocíclico" se utiliza en la presente para referirse a alquilo de d-10, como se define anteriormente, unido a una porción arilo, heteroarilo o heterocíclico, también como se define en la presente, a menos que se indique de otra forma. • "Sulfinilo"- el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere a la porción S(0)2 completamente oxidada. • El término "donde dos porciones Ri (o dos porciones Y) pueden formar juntas un anillo de 5 ó 6 miembros ¡nsaturado" se utiliza en la presente para referirse a la formación de un sistema de anillo naftileno o una porción fenilo que tiene unido un anillo de 6 miembros parcialmente insaturado tal como cicloalquenilo de C8, es decir, hexeno, o una porción cicloalquenilo de C?, ciclopenteno. Los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (le), (II) y (lll) pueden obtenerse al aplicar procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas a continuación. La síntesis provista en los esquemas es aplicable para producir compuestos de fórmula (I), (la), (II) y (lll) que tienen una variedad de grupos R, Ri, y Ar diferentes los cuales reaccionan, empleando sustituyentes opcionales los cuales están adecuadamente protegidos, para lograr compatibilidad con las reacciones esbozadas en la presente. La desprotección subsecuente, es esos casos, genera compuestos i-t?t¿ -t-- .*j j t- *-«--^«,.. ..-A.-.,----.--. '- »-?irtfr«------. -*=-> * •** - - -ti » ; . -,__._. .»J_j_i_ __l-t de la naturaleza generalmente descrita. Una vez que el núcleo de la urea ha sido estabilizado, los compuestos adicionales de estas fórmulas pueden prepararse al aplicar técnicas estándares para la interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica. A pesar de que los esquemas se muestran con compuestos solamente de fórmula (I) esto se hace meramente para propósitos de ilustración.

ESQUEMA 1 R-NH 2. OH, CO 2K SH a)PhNCO NHS0 2R Las fenilureas orto mostradas en 2-esquema 1 , se pueden preparar mediante condiciones estándares que implican la condensación de anilina orto sustituida comercialmente disponible (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, W¡) con el isocianato de arilo opcionalmente sustituido comercialmente disponible (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) en un solvente aprótico (DMF, tolueno). Cuando el 1-(RS02NH)2-(NH2)Ph no está comercialmente disponible, se puede hacer tratando el RS02CI comercialmente disponible con el 2-fenileno correspondiente en la presencia de una base como trietilamina o NaH en un solvente aprótico (como cloruro de metileno o DMF).

ESQUEMA 2 R-- OH.NH 2.NHSO 2R a>HN° ^'° b)SnCI * *** Si la anilina 2-sustituida deseada, 5-esquema 2, no está comercialmente disponible, el compuesto nitro correspondiente puede prepararse de 3-esquema 2, bajo condiciones de nitración estándares (utilizando HN03 o BF4N03) a 23°C. El compuesto nitro entonces se reduce a la anilina correspondiente utilizando SnCI2 en EtOH (alternativamente H2/Pd o LiAIH4). -,.-& ^--- ESQUEMA 3 a)NH SCN, Br 2 b)NaOH EtOH Si el 2-amino bencenetiol deseado 8-esquema 3 no está comercialmente disponible éste puede sintetizarse mediante la reacción de la fenil anilina con el anión tiocianato en la presencia de un oxidante (como bromo) para producir el 2-amino benzotiazol 7-esauema 3. Este tiazol puede entonces hidrolizarse al 2-amino bencenetiol deseado 8-esquema 3 con una base fuerte como NaOH en un solvente prótico (es decir, EtOH).

ESQUEMA 4 a)TBSCI, ¡mido, DMF b) ¡) CICXCI, NaHC03, ii) PhNH2 c) Et3N.HF, CH3CN En el caso en el que el tioisocianato o fenil isocianato no está comercialmente disponible, la tiourea o urea 11 -esquema 4 puede prepararse de la anilina orto sustituida comercialmente disponible. Este compuesto se protege primero con un grupo protector (tert-butil dimetil sililo o bencilo) mediante condiciones bien conocidas en la técnica (véase Greene, T Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1981 ). Esta anilina protegida se hace reaccionar entonces, en la presencia de una base (como trietilamina o bicarbonato de sodio), ya sea con tiofosgeno o una solución de fosgeno en un solvente aprótico (es decir, DMF, tolueno), seguido por la anilina para producir la tiourea o urea protegida respectivamente. La urea o tiourea correspondiente entonces se desprotege, utilizando condiciones estándares conocidas en la técnica, para formar la tiourea o urea deseada 11-esquema 4.

ESQUEMA 5 a)(P O) 2PON 3,B3N b)PhXNH 2 X=OH, NHS0 2R, SH Alternativamente la urea puede formarse utilizando una disposición de Curtius del aromático correspondiente o del ácido carboxílico de tiofeno 12-esquema 5. El ácido carboxíiico se somete a condiciones estándares de Curtius ((PhO)2PON3, Et3N o CICOCOCI seguido por NaN3) y el ****** > isocianato intermediario se atrapa mediante una anilina apropiadamente sustituida. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse de manera conocida, por ejemplo mediante tratamiento de los mismos con una cantidad apropiada de ácido o base en la presencia de un solvente adecuado. Otro aspecto de la presente invención es la síntesis novedosa de intermediarios ciano nitrofenol. Se han publicado numerosas conversiones de haliduros de arilo a derivados ciano aril con cianuro de cobre (I). Sin embargo, no se han mencionado ejemplos de un anillo arilo con un grupo hidroxi presente. Varios intentos para obtener una porción ciano fenol con resultados publicados han fallado. Utilizando condiciones conocidas de temperaturas elevadas, mayores que 170°C, tales como 180°C a 210°C no se produce el desplazamiento del halógeno a la porción ciano. Las bases estándares, tales como DMF y piridina no proveen adicionalmente el producto deseado. Los intermediarios tales como 2-amino-5-fluorofenol, 2-nitro-5-fluorofenol, 2-nitro- 5-metil-6-bromofenol fueron tratadas con un cambio de halógenos, de flúor a cloro a bromo, y con el uso de cianuro de cobre (I). El uso de un derivado de bromo, tal como 2-nitro-5-metil-6-bromofenol, con dimetilformamida y utilizando trietilamina con una cantidad catalítica de dimetilamino piridina y cianuro de cobre (I) a temperaturas reducidas, es decir <1 O0°C, preferiblemente de 60 a aproximadamente 80°C por tiempos reducidos de procedimientos estándar, es decir <18 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 a 6 horas produjo los productos deseados. Por lo tanto un aspecto de la invención es un procedimiento para producir un derivado ciano fenol de la fórmula: en donde R1 es como se define para la fórmula (I), cuyo método comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X es halógeno con cianuro de cobre (I), dimetilformamida, trietilamina y una cantidad catalítica de dimetilamino piridina. Preferiblemente, el procedimiento se corre a temperaturas reducidas de aproximadamente 60 a 80°C. Preferiblemente X es bromo. En los ejemplos, todas las temperaturas son en grados Centígrados (°C). Los espectros de masa de llevaron a cabo con un espectrómetro de masa VG Zab utilizando bombardeo rápido de átomos, a menos que se indique de otra forma. Los espectros de 1H RMN (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz utilizando un espectrómetro Bruker la-.------- --------?-- ---s---- - . ^----¡-----Ma.--. „ —--. _ .» w-.--_.i -i»,- AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s=singulete, d=doblete, q=cuad ripíete, m=multiplete y br indica una señal amplia. Sat. Indica una solución saturada, eq indica la proporción de una equivalente molar de un reactivo con relación al reactivo principal. La cromatografía instantánea se corrió sobre Merck Silica gel 60 (malla 230-400).

EJEMPLOS SINTÉTICOS Ahora la descripción se describirá con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales simplemente son ilustrativos y no serán interpretados como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los solventes son de la más alta pureza disponible y todas las reacciones se llevan a cabo bajo condiciones anhidras en una atmósfera de argón, a menos que se indique de otra forma.

Método general A: Síntesis de N'.N'-fenilurea. A una solución de isocianato fenilo sustituido (1.0 equivalentes) en tolueno (5 mililitros (en adelante "mL")) se añadió la anilina correspondiente (1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 80°C hasta terminar (24-48 horas (en adelante "hrs" o "h")), luego se enfrió a |J>-f_---- - -¡,, r!f -.. -- .« . , . .. „-|. temperatura ambiente. Las purificaciones, rendimientos y características espectrales para cada compuesto individual se listan a continuación.

Método general B: Síntesis de N'.N'-fenilurea. A una solución de isocianato fenilo (1.0 equivalentes) en dimetil formamida (1 mL) se añadió la anilina correspondiente (1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 80°C hasta terminar (24-48 horas), luego el solvente se removió bajo vacío. Las purificaciones, rendimientos y características espectrales para cada compuesto individual se listan a continuación.

Método general C: Síntesis de sulfonamida. La anilina orto sustituida (1 equivalente), trietil amina (1 equivalente) y el cloruro de sulfonilo deseado (1 equivalente) se combinaron en cloruro de metileno y se dejó agitar a aproximadamente 23°C hasta terminar (12-36 h). La mezcla de reacción se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. Las purificaciones para cada compuesto individual se listan a continuación.

EJEMPLO 1 Preparación de N-[2-Hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-N'-fen¡lurea N-[2-Hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-N'-fenilurea se preparó a partir de metil-4-amino-3-hidroxibenzoato (200 mg, 1.19 mmoles) e isocianato de fenilo (1.19 mmoles) de conformidad con el procedimiento mencionado anteriormente en Método General A. El producto se purificó mediante precipitación a partir de tolueno, y se filtró, para obtener el compuesto del título (309 mg, 90%). Pf: 188.4-188.8°C; 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.15 (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 8.25 Hz), 7.01 (t, 1 H, J = 8.25 Hz), 3.87 (s, 3H); EI-EM m/z 286 (M+H)+; Cálculo Analítico (C15H14N2?4) C, H, N.

EJEMPLO 2 Preparación de N-f5-nitro-2-hidroxifenip-N'-fenilurea N-[5-nitro-2-hidroxifenil]-N'-fenilurea se preparó a partir de 5-nitro-2-hidroxi anilina e ¡socianato de fenilo de conformidad con el procedimiento en Método General A. El producto se purificó mediante precipitación a partir de tolueno y se filtró para obtener el compuesto del título (100 mg, 30%).

A-fat Ai-i »!, ^ - -a .- 1H RMN (CD3OD): d 9.48 (s, 1 H, NH), 9.07 (d, J = 1.56 Hz), 8.55 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1H, J = 6.25 Hz y J = 1.56 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.25 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 6.25 Hz), 7.01 (m, 2H); EI-EM m/z 273 (M+H)+.

EJEMPLO 3 Preparación de 3-hidroxi-4-{[(fenilamino)carbon¡l]amino}benzamida a) Preparación de soluciones de almacenamiento de reactivos de amida de aluminio 0.67 Molar (en adelante "M"). A una suspensión del hidrocloruro apropiado (0.02 moles (en adelante "mol")) en tolueno seco (20 mL) a aproximadamente 0°C, se le añadió lentamente una solución de trimetil aluminio en tolueno (2M, 10 mL). Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por aproximadamente 1-2 horas hasta que la evolución del gas cesó. b) Preparación de 3-hidroxi-4-{[(fenilamino)carbon¡l]amino}-benzamida A una solución de N-[2-hidrox¡-4-(metoxicarbon¡l)fenil]-N'-fenilurea (60 miligramos (en adelante "mg"), 0.2 mmoles) en tolueno (2 mL) se le añadieron reactivo de amida de aluminio (0.9 mL, 0.67 M). La mezcla de reacción se agitó a reflujo por aproximadamente 12 horas. La mezcla de tiA--L«-L]-i--~-t >«- j . - . , i,--,--.. ... , itüTdltiMf^—J-wa»..-,, reacción se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo cuidadosamente con HCl al 5%. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (acetato de etilo) dio la amida deseada (28 mg, 49%). Pf: 106-107.1 °C. 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 7.98 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.17 (t, 2H, J = 8.25 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 8.25 Hz); EI-EM m/z 271 (M+H)+; Cálculo Analítico (C?4H13N3?3) C, H, N.

EJEMPLO 4 Preparación de N-(2-hidroxi-4-fluorofenil)-N'-fenilurea a) Preparación de 2-amino-5-fluorofenol Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrofenol (500 mg, 3.18 mmoles) y cloruro de estaño (II) (1.76 g, 9.2 mmoles) en etanol (10 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 30 minutos, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso al 5%, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase Í--------1 --i--- -u- . .-.«---, --. ?„fe-- - .. , ? -? -*------. - . ..- ^^j^ ^ orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. La evaporación del solvente dio el compuesto del título (335 mg, 83%). 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 6.6 (m, 1 H), 6.38 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz y J = 2.8 Hz), 6.29 (m, 1 H). b) Preparación de N-(2-h¡droxi-4-fluorofenil)-N'-fenilurea N-(2-Hidroxi-4-fluorofenil)-N'-fenilurea se preparó a partir de 2-amino-5-fluoro fenol (200 mg, 1.57 mmoles) e isocianato de fenilo de conformidad con el procedimiento en el Método General A. El producto se purificó mediante precipitación a partir de tolueno y se filtró para obtener el compuesto del título (352 mg, 91%). Pf: 195.5-195.7°C; 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 7.70 (m, 1 H), 7.3 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 8.25 Hz), 6.89 (t, 1 H, J = 8.25 Hz), 6.50-6.38 (m, 2H); EI-EM m/z 246 (M+H)+; Cálculo Analítico (C13H??N2?2F) C, H, N.

EJEMPLO 5 Preparación de 2-{[(fenilamino)carbonil]amino}tiofenol 2-{[(fenilamino)carbonil]amino}tiofenol se preparó de 2-aminotiofenol (200 mg, 1.6 mmoles) e ¡socianato de fenilo de conformidad con el procedimiento en Método General A. El producto se purificó mediante HJ ??» _--- --- . > f~ -------.a-»- --.--^-^.fr-^ precipitación a partir de tolueno y se filtró para obtener el compuesto del título (330 mg, 85%). Pf: 194.5°C; 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 7.48-7.26 (m, 4H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.04-6.79 (m, 2H); EI-EM m/z 244 (M+H)+; Cálculo Analítico (C13H12N2?S) C, H, N.

EJEMPLO 6 Preparación de N-^-Carboxi^-hidroxifeniíyN'-fenilurea N-(2-Carboxi-4-h¡drox¡fenil)-N'-fenilurea se preparó de 2-amino- 5-ácido hidroxi benzoico (1 g, 6.53 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. La remoción del solvente bajo presión reducida y la cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 1 :1 a acetato de etilo al 100%) dio el compuesto del título (1.5 g, 84%). 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.36 (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 7.63 (m, 4H), 7.48 (t, 2H, J = 8.25 Hz), 7.20 (m, 1 H); EI-EM m/z 272 (M+H)+; Cálculo Analítico (C14H12N2O4) C, H, N.

EJEMPLO 7 Preparación de N-r2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenin-N'-fenilurea a) Preparación de 2-nitro-5-trifluoromet¡lfenol 2-nitro-5-trifluorometilfenol se preparó al añadir HN03 concentrado (6 mL) gota a gota a a,a,a-trifluoro-m-cresol (5 g, 30.8 mmoles) a temperatura ambiente. Después de que la adición se completó, la reacción se detuvo con acetato de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La concentración de la solución in vacuo produjo un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente hexano al 100% a EtOAc al 50%/hexanos) para obtener el compuesto del título como un aceite (1.7 g, 27%). 1H RMN (CDCI3): d 10.6 (s, 1 H, OH), 8.26 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.45 (s, 1 H, arom), 7.26 (d, 1 H, J = 7.8 Hz). b) Preparación de 2-amino-5-trifluorometilfenol 2-amino-5-trifluorometilfenol se preparó al tratar 2-nitro-5-trifluorometilfenol (500 mg, 2.41 mmoles) con una solución de SnCI2 (3.5 g, mmoles) en EtOH a 23°C por 12 horas. La mezcla se concentró a 50 mL y se ajustó a pH 7 utilizando bicarbonato de sodio saturado. La mezcla de reacción se dividió entre H2O y EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de IA-HI -M--- ---H-I1, «-.« - -,»-- . -i- l _» . _. «-, .,.-- .... ,, „ -LA-t., --- ... ------ f ~H magnesio, filtraron y concentraron in vacuo. El aceite incoloro resultante (370 mg, 87%) se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): 7.6 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 8.5 Hz). c) Preparación de N-r2-hidroxi-4-(trifluorometiDfenip-N' fenilurea N-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-N' fenilurea se preparó de 2-amino-5-trifluorometilfenol (150 mg, 1.09 mmoles) e ¡socianato de fenilo (1.09 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General A. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno y se filtró para obtener el compuesto del título (230 mg, 87%). Pf: °C; 1H RMN (DMSO-de): d 9.45 (s, 1H, NH), 8.50 (s, 1 H, NH), 8.31 (d, 1 H, J = 10.00 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 10.00 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 6.67 Hz), 7.10 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J = 6.67 Hz). EI-EM m/z 296 (M+). Cálculo Analítico (C14H1-1N2O2F3) C, H, N.

EJEMPLO 8 Preparación de N-(2-h¡droxi-4-nitrofenil)-N'-(2-hidroxi-4-nitrofenil)urea a) Preparación de 2-(tert-butild¡metilsililox¡)-4-nitroanilina A una solución de 2-amino-5-nitrofenol (1 g, 6.49 mmoles) e imidazol (0.88 g, 12.3 mmoles) en DMF (15 mL), se añadió cloruro de tert-butildimetilsililo (11.2 mL, 64.9 mmoles). Se dejó que la mezcla resultante se l*t^.- ,-*---, .i-- >---._. ,. -_, ^. .».. , . _»„. .. . . . .„ , .. ^ ^ ^ ^ „ . ^-^c^,j, . ^._^.,. fc. t agitara a 23°C por 48 horas. La mezcla de reacción se dividió entre HCl al 0.1% y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. La remoción del solvente a presión reducida y cromatografía del aceite resultante en gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 5:1) dio el compuesto del título (1.7 g, 98%). 1H RMN (CDCI3): d 7.78 (dd, 1 H, J = 6.7 Hz y J = 2.7 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 6.7 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 1.0 (s, 9H), 0.28 (s, 6H). b) Preparación de N-í(2-tert-butildimetilsililox¡)-4-n¡trofenil1-N'-r(2-tert-but¡ldimetils¡l¡loxi)-4-n¡trofenil]urea A una solución de 2-(tert-butildimetilsililoxi)-4-n¡troan¡lina (200 mg, 0.75 mmoles) en tolueno (10 mL) se añadieron trietilamina (0.13 mL, 1.64 mmoles) y trifosgeno (88.4 mg, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se añadió más 2-(tert-butild¡metilsililox¡)-4-n¡troanilina (200 mg, 0.75 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitar a 70°C por 48 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se filtró. La remoción del solvente a presión reducida y la cromatografía del aceite resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 10:1 ) dio el compuesto del título (130 mg, 31 %). ht A-* -. - ------.,---,. F. -^ F —*~- • -^ ---- -A- .--.--.. ----a-- _--«- .Li. 1H RMN (CDCb): d 8.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.90 (dd, 2H, J = 8.3 Hz), 7.90 (dd, 2H, J = 8.3 Hz y J = 2.8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 7.22(s, 2H), 1.02 (s, 18H), 0.35 (s, 12H). c) Preparación de N-(2-Hidroxi-4-n¡trofenil)-N'-(2-hidroxi-4-nitrofenil) urea A una solución de N-[(2-tert-butild¡met¡lsililoxi)-4-n¡trofenil]-N'-[(2-tert-but¡ld¡metilsililoxi)-4-nitrofen¡l]urea (50 mg, 0.089 mmoles) en THF (2 mL), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 0.09 mL, 0.089 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 23°C. Después de 1 hora, el material inicial había desaparecido. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS0 y se filtró. La remoción del solvente a presión reducida y la cromatografía del aceite resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1 a acetato de etilo al 100%) dio el compuesto del título (24 mg, 81 %). 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.32 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.80 (dd, 2H, J = 8.25 Hz y J = 2.06 Hz), 7.7 (d, 2H, J = 2.06 Hz); EI-EM m/z 334 (M+H)+; Cálculo Analítico (C?3H10N4O7) C, H, N. t i^A- - Am EJEMPLO 9 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-fen¡l-tiourea a) Preparación de N-(2-h¡droxi-4-nitrofen¡l)-N'-fenil-t¡ourea N-[(2-tert-butild¡met¡ls¡liloxi)-4-nitrofenil]-N'-fenil-tiourea se preparó al tratar una solución bifásica de 2-tert-butildimet¡lsil¡loxi-4-nitroanilina (80 mg, 0.308 mmoles) y NaHC03 en CHCI3:H20 (2.5:1 , 7 ML) con trifosgeno a 0°C. La solución se desjó calentar hasta 23°C y la reacción se continuó durante la noche. La capa de CHCI3 se separó y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en tolueno y se trató con anilina (100 ul) a 23°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (10% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (120.8 mg, 98%), P.f.: 144-145°C; 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.65 (d, 1 H, J = 10.00 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 1.25 Hz), 7.26 (m, 4H), 7.10 (m, 1 H). b) Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofeni0-N'-fen¡l-tiourea N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-fenil-2-tiourea se preparó al tratar una solución de N-(2-tert-butildimet¡ls¡lilox¡)-4-nitrofen¡l)-N'-fenil-tiourea (100 mg, 0.248 mmoles) en CH3CN (1 mL) con Et3N«HF (100 µL, 0.62 mmoles) en acetonitrilo por 10 minutos a 23°C. La solución se concentró sometió a flujo rápido a través de un tapón de sílice con EtOAc para obtener el compuesto deseado como un sólido color naranja (55 mg, 77%). Pf: 144-145°C; 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.65 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 1.25 Hz), 7.26 (m, 4H), 7.10 (m, 1 H).

EJEMPLO 10 Preparación de N-(4-nitro 2-(fenilsulfonilam¡no)fenil)-N'-fenilurea a) Preparación de 4-nitro 2-(fen¡lsulfonilamino) anilina Una solución de 4-nitro 1 ,2-fenilendiamina (1.53 g, 10.0 mmoles) en DMF se trató con cloruro de fenilsulfonilo (1.76 g, 10.0 mmoles) y trietilamina (1.01 g) en DMF por 12 horas a 23°C. La mezcla de reacción se dividió entre NH4CI saturado y cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró y concentró in vacuo. El sólido resultante se recristalizó (EtOH) para obtener el compuesto deseado (0.275 g, 9%). 1H RMN (DMSO): 9.5 (s, 1 H, br), 7.83 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.56 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.5 (s, 2H, br). b) Preparación de N-(4-nitro 2-(fenilsulfonilam¡no)fenil-N'-fenilurea N-(4-Nitro 2-(fenilsulfonilamino)fenil)-N'-fenilurea se preparó de 4-nitro 2-(fenilsulfonilamino) anilina (82 mg) e ¡socianato de fenilo (33 mg) por l---MH-kj.fc -l.--.---A. «--M- el método A. La reacción se enfrió y luego se dividió entre cloruro de amonio saturado y cloruro de metileno y metanol 9:1. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto deseado (30.8 mg, 26%). EI-EM m/z 413 (M+H)+.

EJEMPLO 11 Preparación de N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-N'-(3-metoxi-2-tienil) urea a) Preparación de ácido 3-metoxi-2-tienil carboxílico A una solución de 3-metoxitiofeno (4.81 g, 42.1 mmoles) en éter (20 mL) a -78°C, se añadió butil litio (17 mL, 47.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora, luego se calentó a 0°C por 3 horas. Después del reenfriamiento a -78°C mezcla de reacción se vertió dentro de un vaso de precipitado llenado con hielo seco triturado (14.5 g) y se le dejó hasta que el exceso de hielo seco se había sublimado completamente. Luego la mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de hielo (10 g) al cual se le había añadido HCl concentrado (24 mL). El producto se purificó por precipitación a partir de éter y se filtró (6.42 g, 96%). EI-EM m/z 159 (M+H)+. t ----. á JL A J i b) Preparación de N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-N'-(3-metoxi-2-tienil) urea A una solución de 3-metoxi-2-tiofen ácido carboxílico (200 mg, 1.27 mmoles) en benceno, se añadieron (PhO)2PON3 (0.33 mL), 2-amino-4-nitrofenol (195.7 mg, 1.27 mmoles) y trietilamina (1.1 equivalentes, 0.25 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre ácido cítrico al 5% y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgS?4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (hexano.acetato de etilo; 1:1) dio un producto sólido (160 mg, 41%). Pf: 172.6-173.0°C; 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.96 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.74 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz y J = 1.25 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.76 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); EI-EM m/z 309 (M+H)+; Cálculo Analítico (C12H??N3?5S) C, H, N.

EJEMPLO 12 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-metoxi-2-tienil) urea A una solución de 3-metoxi-2-tiofeno ácido carboxílico (ejemplo 11a, 200 mg, 1.27 mmoles) en tolueno, se añadieron (PhO)2PON3 (0.33 L), y trietilamina (1.1 equivalentes, 0.25 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70°C ---*----.---.-. ^^.---.«^ -^_--, --..-------. -^ _---,„ --- .- ... --..- - , _ --.--. .-... . rarrtfc ni t i 1 ¡ por 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadió 2-amino-5-nitrofenol. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre ácido cítrico al 5% y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1 :1 ) dio el producto (190 mg, 48%). 1H RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.38 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz y J = 1.25 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 6.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); EI-EM m/z 334 (M+H)+; Cálculo Analítico (C^HuNsOsS) C, H, N.

EJEMPLO 13 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-metoxifenil) urea N-(2-H¡droxi-4-nitrofen¡l)-N'-(3-metoxifenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (154 mg, 1.0 mmoles) y 3-metoxi fenil ¡socianato (1.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (140 mg, 46%). EI-EM m/z 302 (M-H)'.

EJEMPLO 14 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metoxifenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metox¡fenil) urea se preparó de 2- hidroxi 4-nitro anilina (154 mg, 1.0 mmoles) y 2-metoxi fenil isocianato (1.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (82 mg, 27%). EI-EM m/z 302 (M-H)'.

EJEMPLO 15 Preparación de N-(2-h¡droxi-4-nitrofenil -N'-(3-trifluorometilfenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-metoxifenil) urea se preparó de 2- hidroxi 4-nitro anilina (154 mg, 1.0 mmoles) y 3-trifluorometil fenil ¡socianato (1.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (180 mg, 52%). EI-EM m/z 342 (M+H)+.

EJEMPLO 16 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenip-N'-(2-trifluorometilfenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-trifluorometilfenil) urea se preparó de 2-hidrox¡ 4-nitro anilina (154 mg, 1.0 mmoles) y 2-trifluorometil fenil isocianato (1.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (180 mg, 52%). EI-EM m/z 342 (M+H)+.

EJEMPLO 17 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-trifluorometilfenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofen¡l)-N'-(3-trifluorometilfenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (154 mg, 1.0 mmoles) y 4-trifluorometil fenil isocianato (1.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (111 mg, 32%). EI-EM m/z 350 (M-H)'. ^^^^^^ —__»_-- - . ,-*.,-->--» ^ f --a EJEMPLO 18 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-bromofeniD urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-bromofenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-bromofenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (530 mg, 47%). EI-EM m/z 350 (M-H)'.

EJEMPLO 19 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-bromofenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(3-bromofenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 3-bromofenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.96 g, 87%). EI-EM m/z 350 (M-H)'.

''' • T Í " ' • ni ' ii - -^^??iíí á EJEMPLO 20 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-bromofenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofen¡l)-N'-(4-bromofenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 4-bromofenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.41 g, 37%). EI-EM m/z 352 (M+H)+.

EJEMPLO 21 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofen¡l)-IM'-(2-fenilfenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-fenilfenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-fenil fenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.22 g, 19%). EI-EM m/z 350 (M+H)+. t^L^y EJEMPLO 22 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(1-naftil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(1 -naftil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 1 -naftil ¡socianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se precipitó a partir de cloruro de metileno y se filtró. El sólido resultante se trituró con trietilamina:cloruro de metileno 1 :3. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se trató con HCl 1 N en agua. El producto precipitado a partir de la solución se colectó por filtración (0.11 g, 10%). EI-EM m/z 324 (M+H)+.

EJEMPLO 23 Preparación de N-(2-hidrox?-4-nitrofenil)-N'-(2-nitrofenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-n¡trofenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-nitrofenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.44 g, 44%). EI-EM m/z 319 (M+H)+.

EJEMPLO 24 Preparación de N-(2-hidrox¡-4-nitrofenil)-N'-(2-fluorofenil) urea N-(2-Hidrox¡-4-nitrofen¡l)-N'-(2-fluorofen¡l) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-fluorofenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.59 g, 31%). EI-EM m/z 292 (M+H)+.

EJEMPLO 25 Preparación de N-(2-hidrox¡-4-nitrofenil)-N'-(2,6-difluorofenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,6-d¡fluorofenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2,6-d ¡fluorofenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.91 g, 91%). EI-EM m/z 308 (M-H)'. a"J*¿i iiMfc-t^- -'-* - - ----^.~-.-,-. -..--.. . ------»>---- ., . A-,^----- ÍA i EJEMPLO 26 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-etoxifenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-etoxifenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-etoxifenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.84 g, 81%). EI-EM m/z 318 (M+H)+.

EJEMPLO 27 Preparación de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-etilfenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-etilfenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-etilfenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.44 g, 43%). EI-EM m/z 302 (M+H)+. ÍÚ?± ?AS» ,** *^ ^ t. <- . . ^ . . ... - . »- >,. --. ., „«, J --.--, --t.)---.. -i-tlli.

EJEMPLO 28 Preparación de N-í2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-trifluorometoxifenil) urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-trifluorometoxifenil) urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (3.24 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.69 g, 60%). EI-EM m/z 358 (M+H)+.

EJEMPLO 29 Síntesis de N-(2-h¡droxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metiltiofenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-metiltiofenil isocianato (3.24 mmoles) mediante el Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.63 g, 61%). EI-EM m/z 320 (M+H)+. -.----.i.--.

EJEMPLO 30 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-.2-cloro 6-metilfenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (500 mg, 3.24 mmoles) y 2-cloro 6-metilfenil isocianato mediante el Método General B. Se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.31 g, 29%). EI-EM m/z 322 (M+H)+.

EJEMPLO 31 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metilsulfoxifenil) urea La urea se sintetizó mediante el tratamiento de N-(2-hidrox¡ 4-nitrofenil) N'-(2-metil tiofenil) urea (ejemplo 28, 100 mg) con perborato de sodio (100 mg) en t-butilo/agua por 12 horas a 23°C. El producto se precipitó a partir de la mezcla de reacción (30 mg, 29%). EI-EM m/z 336 (M+H)+.

EJEMPLO 32 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromofenil) urea La urea se preparó de 2-hidrox¡ 4-trifluorometil anilina (ejemplo 7a, 0.171 g, 1 mmoles) y 2-bromofenil ¡socianato (1 mmoles) mediante el -É-M-y- ¡É--t-MlÉ-------l---M-M-^ ni i . -H--- IÍM H mü ii-m- T-m-i, \t - frif?r----ffl." > . .- -.<-.--- -<. ^ Í? Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.25 g, 54%). EI-EM m/z 375 (M+H)+.

EJEMPLO 33 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-carbometoxifenil)-N'-(2-bromofenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-carboximetoxi anilina (ejemplo 7a, 0.167 g, 1 mmoles) y 2-bromofenil isocianato (1 mmoles) mediante el Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.12 g, 33%). EI-EM m/z 363 (M-H)'.

EJEMPLO 34 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-trifluorometilfenil)-N'-(2-fenil fenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-trifluorometil anilina (ejemplo 7a, 0.1717 g, 1 mmoles) y 2-fenil fenil isocianato mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.24 g, 64%). EI-EM m/z 373 (M+H)+. $x ±+*4*? *~ .,»-*--,* ,. .. M,.„. ..-«- .-. ,- -.-..^.. .. ?tri_it?t? EJEMPLO 35 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-carbometoxifenil)-N'-(2-fenil fenil) urea La urea se preparó de 2-hidrox¡ 4-carbometoxi anilina (0.167 g, 1 mmoles) y 2-fenil fenil ¡socianato (1 mmoles) mediante el Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.185 g, 50%). EI-EM m/z 363 (M-H)'.

EJEMPLO 36 Síntesis de N-(2-hidrox8-4-nitroifenil)-N'-(2,3-diclorofenil) urea La urea se preparó de 2-h¡droxi 4-nitro anilina (308 mg, 2 mmoles) y 2,3-diclorofenil isocianato (2 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.5 g, 73%). EI-EM m/z 342 (M+H)+.

EJEMPLO 37 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,4-diclorofenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (308 mg, 2 mmoles) y 2,4-diclorofenil isocianato (2 mmoles) mediante el Método General Mii-jfa-a-l--i,? ?? ?r .1.?l.?-r 11T--Í 7 B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.26 g, 38%). EI-EM m/z 342 (M+H)+.

EJEMPLO 38 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-clorofenil) urea La urea se preparó de 4-nitro 2-hidrox¡ anilina (308 mg, 2 mmoles) y 2-clorofenil isocianato (2 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.29 g, 47%). EI-EM m/z 308 (M+H)+.

EJEMPLO 39 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-dibromofenil) urea La urea se preparó de 4-nitro 2-hidroxi anilina (308 mg, 2 mmoles) y 2,4-dibromofenil isocianato (2 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.34 g, 39%). EI-EM m/z 430 (M+H)+.

EJEMPLO 40 Síntesis de N-.2-hidroxinaftil)-N'-(2-bromofenil) urea La urea se preparó de 1 -amino 2-hidroxi naftaleno (195 mg, 1 mmoles) y 2-bromofenil isocianato (1 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto (0.030 g, 8%). EI-EM m/z 357 (M+H)+.

EJEMPLO 41 Síntesis de N-í2-hidroxi-4-nitrofenií)-N'-(2.3-metilendioxifenií) urea a) Preparación de ácido 2,3-metilendioxifenilcarboxílico Una solución de 1,3-benzodioxol (3.09 g, 32 mmoles) en éster seco (50 mL) se trató gota a gota a 10°C con n-butil litio 2.5 M (15 mL, 35 mmoles) en hexano. Cuando la adición se completó, la mezcla se agitó bajo reflujo por una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió a dióxido de carbono sólido triturado, y después de 24 horas, el residuo se trató con NaHC03 acuoso al 10% y éter. La capa alcalina se separó, se lavó con éter, luego se acidificó con HCl concentrado frío, y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida (1.1 g, 20%). EI-EM m/z 167 (M+H)+ t-U-t -t.hi.M--. J--A.--. . . .---, .... . . r - Ü»«1» --* < ~~. ? A *' b) Preparación de N-(2-h¡droxi-4-nitrofenil)-N'-(2,3-etilendioxifeniDurea A una solución del ácido 2,3.metilendioxifenilcarboxílico en tolueno, se añadió trietilamina (0.27 ml, 1.95 mmoles) y difenilfosforilazida (DPPA) (0.32 ml, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se Agitó a 60°C durante 2 horas, después se añadió 2-amino-5-nitrofenol (250 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 18 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, ésta se dividió entre ácido cítrico al 5% y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1 ) dio el producto (200 mg, 42%). EI-EM m/z 338 (M+H)+.

EJEMPLO 42 Síntesis de N-(2-hidrox¡ 4-nitrofenil)-N'-(2-metox¡-3-cloroilfenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (308 mg, 2 mmoles) y 2-cloro-3-metoxiilfenil isocianato (2 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.48 g, 63%). EI-EM m/z 338 (M+H)+. t_-l- -^--J-i- ----^-----J^----^ -.-... -,--- .-.- -. . -i.,-. . ..-.j-»---,--.- . „.» - -. ü-i.,U? EJEMPLO 43 Síntesis de N-(2-hidroxi 4-nitrofen¡n-N'-(2-metilfenin urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (308 mg, 2 mmoles) y 2-metilfenil isocianato (2 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto del título (0.38 g, 53%). EI-EM m/z 288 (M+H)+.

EJEMPLO 44 Síntesis de N(bis(2-hidroxi 4-nitrofenil)-N'-(dianisdina) diurea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (616 mg, 4 mmoles) y diisocianato de dianisdina (2 mmoles) mediante el Método General B (excepto que 2 equivalentes de 4-nitro 2-hidroxianilina se utilizaron en lugar de 1 equivalente). El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto (0.08 g, 6%). EI-EM m/z 605 (M+H)+. ""*^^l*ta?^gJ^a---------- — .---.- -- ---------- -- .. .. .-----.---,-.-.<-.., <. .•. «.---- -------^.?. .. --,,. .•----. .¡-.---i -i.-- i EJEMPLO 45 Síntesis de 4-metilen bis(N-(2-clorofenil) N'-(2-hidrox¡ 4-nitrofenil) urea) La urea se preparó de 2-hidroxi 4-nitro anilina (616 mg, 4 mmoles) y 4-metilen bis(N-(2-clorofenil) diisocianato (2 mmoles) mediante el Método General B (excepto que 2 equivalentes de 4-nitro 2-hidroxianilina se utilizaron en lugar de 1 equivalente). El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto (0.10 g, 8%). EI-EM m/z 627 (M+H)+.

EJEMPLO 46 Síntesis de N-f2-hidrox¡ 4-(bencilamino)carbonil fenil]- N'-(2-bromofenil) urea) a) Síntesis de N-(2-hidroxi 4-carboxilato fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se preparó de ácido 3-hidroxi 4-amino benzoico (3.69 g, 24 mmoles) y 2-bromo fenil isocianato (24 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución de la solución de DMF con cloruro de metileno y precipitación con hexano (4.0 g, 48%). EI-EM m/z 351 (M+H)+. *-• •* *-**-*-*" b) Preparación de N-[4-(bencilamino)carbonil-2-hidrox¡fenil1-N'-(2-bromofenih urea A una solución de N-(2-hidroxi 4-fenilcarboxilato) N'-(2-bromofenil) urea (200 mg, 0.58 mmoles) en DMF (15 mL), se añadieron EDC (121.9 mg, 0.58 mmoles), HOBT (156.6 mg, 11.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Luego se añadió la bencilamina (123 mg, 11.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 24 horas. Luego la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS?4, filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo; 1 :1 ) dio el producto bencilamino (500 mg, 65%). EI-EM m/z 441 (M+H)+.

EJEMPLO 47 Síntesis de N-(2- hidroxi 4-nitrofenil) N'-(2-fenoxi fenil) urea La urea se sintetizó a partir de ácido 2-fenoxifenil carboxílico (2 mmoles), con difenil fosforil azida (0.475 mL) y trietilamina (.14 mL) en DMF a 80°C después de 24 horas se añadió el 2-amino 5-nitrofenol (1 equivalente).

La reacción se calentó por 24 horas a 80°C. El producto oleoso de la reacción t-M-fa - .. .. »«<-- ..- , - -- -., . .. -, --. , . .. - . , .. „.^. . ,-A.,. ., - ^ ^á mÁ ik j se extrajo con hexano. El residuo se disolvió en metanol y el sólido se precipitó con agua. (180 mg, 24%) EI-EM m/z 364 (M-H)'.

EJEMPLO 48 Síntesis de N-(2- hidroxi 4-fluorofenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-hidroxi 4-fluoroanilina 3-fluoro 6-nitrofenol (2 g, 11 mmoles) se trataron con Pd al 10%/C (1 g) a 23°C. La mezcla de reacción se sometió a flujo rápido con gas hidrógeno y se dejó agitar la reacción por 12 horas antes de filtrarla a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (1.4 g, 77%). EI-EM m/z 169 (M+H)+. b) Síntesis de 2-hidroxi-4-fluoro fenil) N'-(2-bromofenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-fluoro anilina (254 mg, 2 mmoles) y 2-bromofenil ¡socianato mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano (173 mg, 26%). EI-EM m/z 325 (M+H)+. < "'I, '"* Ig fe ? ? ?.?. - ----*. J - EJEMPLO 49 Síntesis de N-(2- hidroxi 3.4-difluorofenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-hidroxi 3.4-difluoroanilina 2,3-difluoro 6-nitrofenol (2 g, 11 mmoles) se trataron con Pd al 10%/C (1 g) a 23°C. La mezcla de reacción se sometió a flujo rápido con gas hidrógeno y se dejó agitar la reacción por 12 horas antes de filtrarla a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (1.6 g, 97%). EI-EM m/z 146 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-hidroxi 3.4-difluoro fenil) N'-(2-bromofenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 3,4-difluoro anilina (0.290 mg, 2 mmoles) y 2-bromofenil isocianato (0.4 g) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano (0.254 mg, 37%). EI-EM m/z 343 (M+H)+. l--l.-k-----.-fa-¡ ,|Bnf- . . ----t-----* - ------ _ -_,- .. -. __, . ^.-., ,., .. — i.-- - -. «.--i.-.

EJEMPLO 50 Síntesis de N-(2-hidroxi 3-naftil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se preparó de 3-amino 2-hidroxi naftaleno (0.320 mg, 2 mmoles) y 2-bromofenil ¡socianato (.40 g) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano (0.339, 47%). EI-EM m/z 357 (M+H)+.

EJEMPLO 51 Síntesis de N-(2- hidroxi 4-fenil fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-nitro 5-fenil fenol Una solución de 3-fenil fenol (2 g, 11 mmoles) en ácido acético se trató con ácido nítrico concentrado gota a gota hasta que todo el material se consumió. La solución se dividió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez más con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto deseado (1.2 g, 50%). 1H RMN (CDCI3): d 10.65 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.49 (m, 3H), 7.34 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H, J = 10.0 Hz). --£.« ;t .1-, b) Síntesis de 2-amino 5-fenil fenol Una solución de 2-nitro 5-fenil fenol (1.2 g, 5.5 mmoles) en metanol se trató con Pd al 10%/C (1.2 g). La mezcla de reacción se sometió a flujo rápido con gas hidrógeno y se dejó agitar la reacción por toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto deseado (1.01 g, 98%). EI-EM m/z 186 (M+H)+. c) Síntesis de N-(2-hidrox¡ 4-fenil fenil) N'-(2-bromofen¡D urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-fenil anilina (0.185 g, 1 mmoles) y 2-bromofenil isocianato (0.198 g) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución de la solución de DMF con cloruro de metileno y precipitación con hexano (215 mg, 56%). EI-EM m/z 383 (M+H)+.

EJEMPLO 52 Síntesis de N-(2-hidroxi 4-metil fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se preparó de 2-hidroxi 4-metil anilina (.274 g, 2 mmoles) y 2-bromofenil isocianato (0.40 g, 2 mmoles) mediante el Método General B. Este se purificó por dilución de la solución de DMF con cloruro de metileno y precipitación con hexano (249 mg, 39%). EI-EM m/z 319 (M-H)'.

EJEMPLO 53 Síntesis de N(2-hidroxi 4-nitrofenih N'-(2-fenilamino fenil) urea La urea se sintetizó mediante el tratamiento de 2-tertbutildimetilsililoxi 4-nitrofenil isocianato (ejemplo 9a, 0.419 g, 1.5 equivalentes) con 2-anilino anilina (0.184 g, 1 equivalente) en THF durante toda la noche a 40°C. El producto deseado se precipitó de la mezcla de reacción (30 mg, 8%). EI- EM m/z 365 (M+H)+.

EJEMPLO 54 Síntesis de N-(2-hidroxi 3-carboxilato fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se preparó de ácido 2-hidrox¡ 3-amino benzoico (300 mg, 2 mmoles) y 2-bromofenil isocianato mediante el Método General B. Este se purificó por dilución de la solución de DMF con cloruro de metileno y precipitación con hexano (.287, 41 %). EI-EM m/z 351 (M+H)+.

JHt-A A ¿.«---.--fa-te*-. .. - ..»,--»-,.,- . -^,- . . . , ,. , ,. .-, -> », «A»^.,,, „ -- ..-- --Ali., EJEMPLO 55 Síntesis de N(2-sulfhidril 4-bromofenil) N'-(2-bromo fenil) urea a) Síntesis de 2-amino 6-bromotiazol 4-bromo anilina (4.3 g, 25 moles, 1 equivalente) y tiocianato de amonio (5.7 g, 3 equivalentes) se disolvieron en ácido acético y se trataron con bromina (4 g, 1 equivalente) a temperatura ambiente. Después de completar la desaparición del material inicial la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido se colectó. El sólido se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación (3.6 g, 46%). EI-EM m/z 229 (M+H)+. b) Síntesis de bis (3-bromo 6-aminofenil) disulfuro El 2-amino 6-bromotiazol hidrobromuro (500 mg, 1.6 mmoles) en agua (5 mL) se trató con KOH (2.5 g) y se calentó a reflujo por 8 horas. La mezcla de reacción entonces se acidificó a pH 4 con ácido acético y se extrajo con cloruro de metileno. La mezcla de cloruro de metileno se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO y se trató con l2. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó con sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (230 mg, 34%). -¿ *# * i-A-i.j--.Ai EI-EM m/z 405 (M+H)+. c) Síntesis de N(2-sulfhidril 4-bromofenil) N'-(2-bromofenil) urea Una solución de (3-bromo 6-amino fenil) disulfuro (201 mg, .5 mmoles) en DMF se trató con 2-bromo fenil isocianato (1 mmoles) a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y un sólido se precipitó con hexano. La solución se disolvió en MeOH y se trató con NaBH4. Después de que la evolución del gas había cesado, la mezcla de reacción se acidificó lentamente con HCl 1 N y el sólido resultante se filtró (52 mg, 13%). EI-EM m/z 399 (M-H)'.

EJEMPLO 56 Síntesis de N-(2-hidroxi 4-nitro fenil) N'-(2-yodo fenil) urea La urea se sintetizó mediante el tratamiento de ácido 2-yodo benzoico (5 g, 20 mmoles) con difenil fosforil azida (1 equivalente) y trietilamina (1 equivalente) en DMF a 80°C, después de que la evolución del gas había cesado se añadió 5-nitro 2-aminofenol (3 g, 1 equivalente). La reacción se calentó durante toda la noche a 80°C. La mezcla de reacción se purificó al filtrar a través de un tapón de sílice con cloruro de metileno. El producto deseado se precipitó con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (1.08, 13%).

EI-EM m/z 398 (M-H)'.

EJEMPLO 57 Síntesis de N-(2-hidroxi 4-nitro fenil) N'-(2-bromo fenil) tiourea La tiourea se sintetizó mediante el tratamiento de 2-tert-butildimetilsililoxi 4-nitro fenil tioisocianato (véase ejemplo 9a, 3.73 mmoles) con 2-bromo anilina en tolueno a 88°C por 36 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano). La fracción con rf ligeramente inferior que el material inicial contenía el compuesto deseado. Esta fracción se concentró y luego se trató con hidrofluoruro de trietil amina en acetonitrilo por 15 minutos a 23°C. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos) para dar N-(2-hidroxi 4-nitro fenil) N'-(2-bromofenil) tiourea (52 mg, 4%). EI-EM m/z 369 (M+H)+.

La EJEMPLO 58 Síntesis de N-(2-fenilsulfamido) 4-cianofenil N'-(2-bromo fenil) urea a) Síntesis de 3-(fenilsulfamido) benzonitrilo El 3-(fenilsulfamido) benzonitrilo se sintetizó a partir de 3-ciano anilina (23.9 g, .2 moles) mediante el Método C. Este se purificó por recristalización de EtOH (15.8 g, 31%). H RMN (CDCI3): d 7.95 (s, 1 H), 7.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 4H). b) Síntesis de 3-(fenilsulfamído) 4-nitro benzonitrilo El 3-(fenilsulfamido) benzonitrilo (10 g, 39 mmoles) se disolvió en ácido acético anhidro y se trataron con ácido nítrico concentrado gota a gota a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial se había consumido. La mezcla de reacción se detuvo al verterla cuidadosamente dentro de bicarbonato de sodio y se dejó asentar hasta que toda la evolución del gas había disminuido. Este se dividió entonces entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (cloruro de metileno/hexano) para obtener el compuesto del título (1.7 g, 15%). EI-EM m/z 302 (M+H)+.

I?s?Á.i !* . * ^^ .^ . . .. ,.-..- .. - - . ^-.t. „ ,^-^.,., ^-...,1. . „. . . ^ ^ tiL i c) Síntesis de 3-(fenilsulfamido) 4-amino benzonitrilo El 3-(fenilsulfamido) 4-nitro benzonitrilo (1.5 g, 4.9 mmoles) se trataron con cloruro de estaño dihidratado en EtOH a 80°C por 12 horas. Este se concentró y se sometió a flujo rápido a través de un tapón de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0.9 g, 60%). EI-EM m/z 274 (M+H)+. d) Síntesis de N-(2-fenilsulfamido) 4-cianofenil N'-(2-bromo fenil) urea La urea se ' sintetizó a partir de 2-(fenilsulfamido) 4-amino benzonitrilo (77 mg, 0.28 mmoles) y 2-bromofenil isocianato mediante el Método General C. Este se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (30 mg, 22%). EI-EM m/z 469 (M-H)'.

EJEMPLO 59 Síntesis de N-(2-(fenil sulfamido) fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-(fenil sulfamido) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de fenilsulfonil (0.01 mmoles) y o-fenilendiamina (1.08 g, 0.01 mmoles) por el Método *----Íí--t ,-i ,-l -fc-i- -.-A.-, - - ... A-.—..-.-.- . - -,„,<_ , . - - . -. „ --,.. . --. j «-_ _--, - • st- £. ,l-cí ¡L General C. Esta se purificó mediante la recristalización a partir de EtOH (1.0 g, 40%). EI-EM m/z 249 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-(fenil sulfamido) fenil) N'-(2-bromo fenil) urea y 2-bromo fenil isocianato por el Método General B. La urea se sintetizó a partir de 2-(fenil sulfamido) anilina (1 mmoles). Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.234, 52%). EI-EM m/z 446 (M+H)+.

EJEMPLO 60 Síntesis de N-(2-(estiril sulfamido) fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-(estiril sulfamido) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de estirilsulfonilo (0.01 mmoles) y o-fenilendiamina (0.01 mmoles) por el Método General C. Esta se purificó mediante la recristalización a partir de EtOH (1.2 g, 60%). EI-EM m/z 199 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-(estiril sulfamido) fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se sintetizó a partir de 2-(estiril sulfamido) anilina (1 mmoles) y 2-bromo fenil isocianato (1 mmoles) por el Método General B. Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.309, 65%). EI-EM m/z 472 (M+H)+.

EJEMPLO 61 Síntesis de 2-[(3,4-dimetoxifenil) sulfonil amino] fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-[(3,4-dimetoxifenil) sulfonil amino] fenil) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 3,4-dimetoxifenil sulfonil (0.01 mmoles) y o-fenilendiamina por el Método General C. Esta se purificó mediante la recristalización a partir de EtOH (0.65 g, 21 %). EI-EM m/z 309 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-(estiril sulfamido) fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se sintetizó a partir de 2-(estiril sulfamido) anilina (1 mmoles) y 2-bromo fenil isocianato por el Método General B. Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.062, 12%). EI-EM m/z 504 (M-H)'. < a «at A.M. -w-A-M---: -. |- . .|g^ ^n m ?*t^ ¡l?* uéa? ^imá^^^^^ ^^^ EJEMPLO 62 Síntesis de 2-f(4-acetamidofenil) sulfonil aminol fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-[(4-acetamidofenil) sulfonil amino] fenil) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 4-acetamidofenil sulfonilo (0.01 moles) y o-fenilendiamina (0.01 moles) por el Método General C. Esta se purificó mediante recristalización a partir de EtOH (1.27 g, 40%). EI-EM m/z 304 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-f(4-acetamidofen¡l) sulfonilamino] fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se sintetizó a partir de 2-[(4-acetamidofenil) sulfonilamino] fenil anilina (1 mmoles) y 2-bromo fenil isocianato por el Método General B. Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.12 g, 24%). EI-EM m/z 501 (M-H)'.

Ai»..-u-&_J-_il¡a--..-.--.--, ..- i- -> . ?--i ¡¡lllll W II .I I i ?|l |MMl iai.MIM^^a----- -------»--M-i---»-----ti.<..ll^^ EJEMPLO 63 Síntesis de 2-(2-tiofen sulfamido fenil) N,-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-(tiofensulfamido) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 2-tiofensulfonil (0.01 mmoles) y o-fenilendiamina (0.01 moles) por el Método General C. Esta se purificó mediante la recristalización a partir de EtOH (0.77 g, 30%). EI-EM m/z 255 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-(2-tiofensulfonil amino fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se sintetizó a partir de 2-(2-tiofen sulfonil amino) anilina (1 mmoles) y 2-bromo fenil isocianato (1 mmoles) por el Método General B. Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.29, 64%). EI-EM m/z 450 (M-H)'.

EJEMPLO 64 Síntesis de N-(2-(3-tolil sulfonil amino fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-(3-tolil sulfonil amino) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 3-tolil sulfonilo (0.01 moles) y o-fenilendiamina (0.01 moles) por el Método General C. Esta se purificó mediante la recristalización a partir de EtOH (0.73 g, 28%). EI-EM m/z 263 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-((3-tolil sulfonil amino) fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se sintetizó a partir de 2-(3-tolil sulfonil amino) anilina (1 mmoles) y 2-bromo fenil ¡socianato (1 mmoles) por el Método General B. Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano Se recristalizó dos veces con EtOH(25 mg, 5%). EI-EM m/z 458 (M+H)+.

EJEMPLO 65 Síntesis de N-(2-(8-quinolinilsulfonilamino) fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-(8-quinolinilsulfonilamino) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 8-qunolinilsulfonilo (0.01 moles) y o-fenilendiamina (0.01 moles) por el Método l-l.l»t.»i-i fa«i . *"^ - . • *• « - - - - . * ,--. . -- -*. . ^ ...--.^ General C. Esta se purificó mediante la recristalización a partir de EtOH (0.82 g, 27%). EI-EM m/z 300 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-((8-qunolinilsulfonilamino) fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se sintetizó a partir de 2-((8-quinolinil) sulfonil amino) anilina (1 mmoles) y 2-bromo fenil isocianato (1 mmoles) por el Método General B. Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.23, 46%). EI-EM m/z 495 (M-H)'.

EJEMPLO 66 Síntesis de N-(2-(bencil sulfonil amino) fenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-(bencil sulfonil amino) anilina La sulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de bencilsulfonilo (0.01 moles) y o-fenilendiamina (0.01 moles) por el Método General C. Esta se purificó mediante la recristalización a partir de EtOH (0.87 g, 33%). EI-EM m/z 263 (M+H)+. *?? * * **+. ,.+».m „ . »„ .,.. . ,, .. .? ? .^^,.-^.. -^sfe- -. -- .*- irk?: b) Síntesis de N-(2-(bencilsulfonil amino) fenil) N'-(2-bromo fenil) urea La urea se sintetizó a partir de 2-(bencilsulfonil amino) anilina (1 mmoles) y 2-bromo fenil isocianato (1 mmoles) por el Método General B. Esta se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano. El filtrado produjo el compuesto deseado (0.11 , 23%). EI-EM m/z 460 (M+H)+.

EJEMPLO 67 Síntesis de N-(2-hidroxi-4-azidofenil) N'-(2-metoxifenil) urea a) Síntesis de N-(2-hidroxi-4-azidofenil) N'-(2-metoxifenil) urea A una solución de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil) N'-(2-metoxifenil) urea (1.0 g, ejemplo 15) en metanol, se añadió paladio (sobre carbón activado, 10%). Luego la mezcla de reacción se hidrogenó bajo un balón de hidrógeno por 18 horas. El sólido se filtró mediante Celite y se lavó tres veces por metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un compuesto amina (0.8 g, 89%). EI-EM m/z 274 (M+H)+. b) Síntesis de N-(2-hidroxi-4-azido fenil) N'-(2-metoxifenil) urea La N-(2-hidroxi-4-azido fenil) N'-(2-metoxifenil) urea (300 mg, 1.17 mmoles) se añadió a HCI/H20 (1.17 mL/2.34 mL), y se enfrió a 0°C. Se l- -tij- ,-.-.--,. , ^ ? | •**'**- • •-"' - añadió nitrito de sodio (80.7 mg, 1.17 mmoles) a la mezcla de reacción. Se añadió azida de sodio (76 mg, 1.17 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Luego esta se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgS?4, filtraron y concentraron bajo presión reducida y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo; 5:1) dio el producto (125 mg, 38%). EI-EM m/z 300 (M+H)+.

EJEMPLO 68 Preparación de N-f2-hidroxi-5-c¡anofenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Síntesis de 2-amino-4-cianofenol A una solución de 2-nitro-4-cianofenol (10 g, 61 mmoles) en metanol (250 mL) se añadió Pd al 10%/C (1 g). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó tres veces con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (8.0 g, 97%). 1H RMN (CD3OD): d 6.96 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H). ?^ . -1-» . . Tl --------------- .-., .. .-,.... ,-,-l?.iJ FX-! b) Preparación de N-[2-hidroxi-3-ciano fenil) N'-(2-bromofenil) urea La N-[2-hidroxi-3-ciano fenil) N'-(2-bromofenil) urea se preparó de 2-amino-4-cianofenol (268 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (540 mg, 81 %). 1H RMN (CD3OD): d 8.10 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H).

EJEMPLO 69 Preparación de N-f2-hidroxi-3-fluorofenil) N'-(2-bromofenil) urea a) Preparación de 2-amino-4-fluorofenol A una solución de 2-nitro-3-fluorofenol (1 g, 6.4 mmoles) en metanol (250 mL) se añadió Pd al 10%/C (1 g). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó tres veces con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (650 mg, 80.2%). 1H RMN (CD3OD): d 6.41-6.17 (m, 3H). 1 I IÉT. i, , mi - Ti i -a t tí S ^^??Ítomm á-m^ ^*^m ? b) Preparación de N-[2-hidroxi-3-fluoro fenil) N'-(2-bromofenil) urea La N-[2-hidroxi-3-fluoro fenil) N'-(2-bromofenil) urea se preparó de 2-amino-3-fluorofenol (254 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (500 mg, 77%). 1H RMN (CD3OD): d 8.05 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.18 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.86-6.68 (m, 2H).

EJEMPLO 70 Preparación de N-2-ri-hidroxifluoren1-N'-(2-bromofenil) urea a) Preparación de 2-amino-1-hidroxifluoreno A una solución de 1-hidroxi-2-nitrofluoreno (250 mg, 1.23 mmoles) en metanol (250 mL) se añadió Pd al 10%/C (1 g). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (171 mg, 81.2%). - t-i -t-^ .»--^ .,. . «» _ *- , . . --- . - - * . . . .* -. -.- - - --. . - ,- --..--.« , 1H RMN (CD3OD): d 7.60 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.18 (m, 2H), 6.82 (d, 1 H), 3.76 (s, 2H). b) Preparación de N-2-f1-hidrox¡fluoren]-N'-(2-bromofenil) urea La N-2-[1-hidroxifluoren]-N'-(2-bromofenil) urea se preparó de 2-amino-1-hidroxifluoreno (170 mg, 0.86 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/Hexano) para dar el producto deseado (300 mg, 84.5%). 1H RMN (CD3CI): d 8.04 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.49 (t, 2H), 7.35- 7.20 (m, 4H), 7.09 (d, 1 H), 6.90 (t, 1 H).

EJEMPLO 71 Preparación de N-3-r2-hidroxi-9.10-antraauinoil1-N'-(2-bromo fenil) urea La N-3-[2-hidroxi-9,10-antraquinoil]-N'-(2-bromo fenil) urea se preparó de 2-hidroxi-3-antraquinona (480 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. Este se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (610 mg, 70%). 1H RMN (CD3OD): d 8.93 (s, 1 H), 8.12 (m, 2H), 8.02 (d, 1 H), 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.05 (t, 1 H). -._* J----L ai...-----. Ai,-- -----------------Í----I EJEMPLO 72 Preparación de N-r2-hidroxi-3-fluoro-5-bromofenil)-N'-r2-bromofenill urea Preparación de 2-amino-6-fluoro-4-bromofenol Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro 6-nitrofenol (1 g, 4.2 mmoles) y cloruro de estaño (II) (4.78 g, 21.2 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (710 mg, 82%). 1H RMN (CD3OD): d 7.98 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H).

EJEMPLO 73 Preparación de N-^-hidroxi-S-clorofenMl-N^-bromofenil] urea a) Preparación de 2-amino-3-clorofenol Una mezcla de 3-cloro-2-nitrofenol (250 mg, 1.4 mmoles) y cloruro de estaño (II) (1.2 g, 5.3 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se -tj---...tH-it.,t . - -i-^-......--. ---,:<- , .., , ........ ,. ..-.- --,.-.. --^,m ?|, |(|fl|Mi||1||Ill_|Jjt j^^ dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (143 mg, 69%). H RMN (CD3OD): d 6.75 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (d, 1H). b) Preparación de N-r2-H¡drox¡-3-clorofenil)-N'-r2-bromofenil] urea La N-[2-Hidroxi-3-clorofenil)-N'-[2-bromofenil] urea se preparó a partir de 2-amino-3-clorofenol (143 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/Hexano) para dar el producto deseado (195 mg, 57%). 1H RMN (CD3OD): d 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.70 (t, 1H). ^^ ^^ — — - -f t -L** EJEMPLO 74 Preparación de N-r2-hidroxi-3-tr¡fluorometilfen¡l1-N'-r2-bromofenil] urea a) Preparación de 2-nitro-6-trifluorometilfenol 2-trifluorometilfenol (3.00 g, 18.5 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.73 g, 20.4 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (23 mL/3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (1.84 g, 47%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.13 (t, 1 H). b) Preparación de 2-amino-6-trifluorometilfenol Una mezcla de 6-trifluorometil-2-nitrofenol (1.84 g, 8.67 mmoles) y cloruro de estaño (II) (6.0 g, 26.2 mmoles) en etanol (150 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido Ml-- »-IJ----M--ri.- ,-----j^» -?.?.--a---««-^»«»--.«).-... -^ --. i.u.1 . .. .. -_-—. resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (1.35 g, 88%). 1H RMN (CD3OD): d 6.93 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H). c) Preparación de N-í2-hidroxi-3-trifluorometilfenil]-N'-r2-bromofenil] urea La N-[2-hidroxi-3-trifluorometilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-6-trifluorometilfenol (280 mg, 1.60 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. Este se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (390 mg, 65%)! 1H RMN (CD3OD): d 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (t, 1 H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.96 (d, 1H).

EJEMPLO 75 Preparación de N-[3.4-difenil-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil1 urea N-[3,4-difenil-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-5,6-difenilfenol (50 mg, 0.19 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. Este se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (61 mg, 69%). 1H RMN (CD3OD): d 7.97 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25-7.00 (m, 11 H), 6.91 (d, 1 H). --1-1 EJEMPLO 76 Preparación de N-r2-hidroxi-3-alicinmetiléstercarbonilfenil1-N'-r2- bromofenip urea N-[2-hidroxi-3-glicinmetiléstercarbonilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 6-glicinmetilestercarbonil-2-aminofenol (50 mg, 0.22 mmoles), obtenida de la University of New Hampshire, de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (65 mg, 69%). 1H RMN (CD3OD): d 8.14 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 6.89 (dd, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).

EJEMPLO 77 Preparación de N-f2-hidroxi-3-gl'.cincarbonilfenip-N'-f2-bromofenil] urea N-[2-hidroxi-3-glicincarbonilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de N-[2-hidroxi-3-glicinmetiléstercarbonilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea (50 mg, 0.12 mmoies) al agitarla en una relación 3/1 de metanol/agua (10 mL). La adición de 1 equivalente de hidróxido de litio se añadió y la agitación se continuó hasta que el material inicial había desaparecido. (45 mg, 92%). El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de -uti-Bi j ,. j--- y - ^^ sílice (9/1/0.1 CH2CI2/MeOH/AcOH) para dar el producto deseado (195 mg, 57%). 1H RMN (CD3OD): d 8.14 (d, 1 H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1 H), 7.04 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.96 (2H).

EJEMPLO 78 Preparación de N-r2-h¡droxi-3.5-d¡clorofenip-N'-r2-bromofenill urea a) Preparación de 2-amino-4.6-diclorofenol Una mezcla de 4,6-dicloro-2-nitrofenol (1 g, 4.8 mmoles) y cloruro de estaño (II) (3.2 g, 14.4 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (685 mg, 80%). 1H RMN (CD3OD): d 6.75 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H). íáá?d it ? J, ifafctt . rJ- ?-F b) Preparación de N-r2-Hidroxi-3.5-diclorofenil)-N'-r2-bromofen¡p urea N-[2-Hidroxi-3,5-diclorofenil)-N'-[2-bromofenil] urea se preparó a partir de 2-amino-4,6-diclorofenol (143 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (660 mg, 88%). 1H RMN (CD3OD): d 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.95 (dd, 1 H).

EJEMPLO 79 Preparación de N-[2-hidroxi-3-nitrofenir|-N'-f2-bromofenill urea N-[2-Hidroxi-3-nitrofenil)-N'-[2-bromofenil] urea se preparó a partir de 2-hidroxi-3-nitroanilina (1.25 g, 8.1 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (2.4 g, 84%). 1H RMN (CD3OD): d 8.45 (d, 1 H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.05 (m, 2H). -.4 -felA.

EJEMPLO 80 Preparación de N-íácido 2-hidroxi-4-naftalensulfónico]-N'-[2-bromofenill urea N-[ácido 2-hidroxi-4-naftalensulfónico]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó a partir de ácido 1-amino-2-hidroxi-4-naftalensulfónico (0.48 g, 2.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B y la adición de 1 mL de trietilamina. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (690 mg, 79%). 1H RMN (CD3OD): d 8.14 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.98 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.43 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H).

EJEMPLO 81 Preparación de N-fácido 2-hidroxi-5-naftalensulfónico.-N'-r2-bromofeníl] urea N-3-[ácido 2-hidroxi-5-naftalensulfónico]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó a partir de ácido 2-amino-3-hidroxi-6-naftalensulfónico (0.48 g, 2.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B y la adición de 1 mL de trietilamina. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (715 mg, 82%). 1H RMN (CD3OD): d 8.09 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.36 (t, 1 H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (m, 2H). tt-kta A------, uta-.. ».,_ «,,-, . - , . .. < i. .Aj-». . -, . -«. , r¡fá(¿r . | jte_^__#_a*__i EJEMPLO 82 Preparación de N-r2-hidroxi-3.4-d¡clorofen¡l]-N'-[2-bromofenin urea a) Preparación de 2-nitro-5.6-diclorofenol 2,3-diclorofenol (3.26 g, 20 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.88 g, 22 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (20 mL/3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.8 g, 44%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.04 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H). b) Preparación de 2-amino-5.6-diclorofenol Una mezcla de 5,6-dicloro-2-nitrofenol (1.8 g, 8.7 mmoles) y cloruro de estaño (II) (5.8 g, 26.1 mmoles) en etanol (150 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido l-J i ; -í j- i.i.J -i i , -«.. .. «----<- -. - 1 resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.4 mg, 90%). 1H RMN (CD3OD): d 6.71 (d, 1H), 6.45 (d, 1H). c) Preparación de N-f2-hidroxi-3.4-diclorofenil]-N'-í2-bromofen¡l] urea N-[2-hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-5,6-diclorofenol (350 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (670 mg, 89%). 1H RMN (CD3OD): d 7.90 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 6.99 (t, 1H), 6.96 (d, 1H).

EJEMPLO 83 Preparación de N-[2-hidroxi-3-cianofenil]-N'- 2-bromofenil] urea a) Preparación de 2-nitro-6-cianofenol 2-cianofenol (2.38 g, 20 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.88 g, 22 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (20 mL/3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.4 g, 42%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.47 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.30 (t, 1 H). b) Preparación de 2-amino-6-cianofenol Una mezcla de 6-ciano-2-nitrofenol (600 mg, 1.0 mmoles) y cloruro de estaño (II) (3.2 g, 14.4 mmoles) en ácido acético (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (356 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 6.92 (d, 1 H), 6.85-6.69 (m, 2H). c) Preparación de N-[2-hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea La N-[2-hidroxi-3-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-6-cianofenol (134 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (260 mg, 78%). 1H RMN (CD3OD): d 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (d, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.94 (t, 1H).

EJEMPLO 84 Preparación de N-r2-hidroxi-4-cianofenin-N'-r2-bromofenin urea a) Preparación de 2-nitro-5-cianofenol 3-cianofenol (2.38 g, 20 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.88 g, 22 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (20 mlJ3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (910 mg, 28%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.30 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H). b) Preparación de 2-amino-5-cianofenol Una mezcla de 5-ciano-2-nitrofenol (250 mg, 1.5 mmoles) y cloruro de estaño (II) (3.2 g, 14.4 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y t -j- .i.,-- {¡-A-i ------ --i - - - <¿-?_. - - «t _«--- .,,, , . ^ j, nt J , I -»-« i JL. se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido 5 resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH Cl2) dio el producto deseado (175 mg, 86%). 1H RMN (CD3OD): d 7.00 (d, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1 H). c) Preparación de N-r2-hidroxi-4-cianofenil]-N'-f2-bromofen¡l] 10 urea N-[2-hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2- amino-5-cianofenol (170 mg, 1.27 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (310 mg, 15 74%). 1H RMN (CD3OD): d 8.25 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.01 (t, 1H).

EJEMPLO 85 20 Preparación de N-[2-hidroxi-4-cianofenil1-N'-f4-metoxifenil1 urea N-[2-hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-metoxifenil] urea se preparó de 2- amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (110 mg, 86%). 1H RMN (CD3OD): d 8.23 (d, 1 H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H).

EJEMPLO 86 Preparación de N-r2-hidroxi-4-cianofenil1-N'-r2-fenilfenill urea N-[2-hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-fenilfenil] urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (170 mg, 1.27 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (150 mg, 85%). 1H RMN (CD3OD): d 8.20 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.51-7.20 (m, 8H), 7.13 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H).

EJEMPLO 87 Preparación de N-r2-hidroxi-4-cianofen¡n-N'-r2-metilfenill urea N-[2-hidroxi-4-cianofenil]-N'-[2-metilfenil] urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por -,--- -- -1 ----- i- *. _ ----.. - .--. --,» i -.. precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (90 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 8.25 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.26-7.00 (m, 5H), 2.39 (s, 3H).

EJEMPLO 88 Preparación de N-r2-hidrox¡-4-cianofenip-N'-[2-trifluorometilfenil] urea N-[2-hidrox¡-4-cianofenil]-N'-[2-trifluorometilfenil] urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (110 mg, 76%). 1H RMN (CD3OD): d 8.25 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.09 (s, 1 H).

EJEMPLO 89 Preparación de N-f2-hidroxi-4-cianofenil1-N'-f3-trifluorometilfenil1 urea N-[2-hidroxi-4-cianofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil] urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por ^^^ v ^ ^ ?ilA » ^¿4£.¿;> --- precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (114 mg, 79%). 1H RMN (CD3OD): d 8.30 (d, 1 H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (t, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.06 (s, 1H).

EJEMPLO 90 Preparación de N-r2-hidroxi-4-cianofenin-N'-r4-trifluorometilfenill urea N-[2-hidroxi-4-cianofenil]-N'-[4-trifluorometilfenil] urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (108 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 8.31 (d, 1 H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.20 (dd, 1 H), 7.07 (s, 1 H).

EJEMPLO 91 Preparación de N-[2-hidroxi-3-n-propilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea a) Preparación de 2-nitro-6-n-propilfenol 2-n-propilfenol (5.00 g, 36.8 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (3.43 g, 40.5 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (45 mU3M), seguida por i..- -. J á ?.í ».-:Í3.t la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (3.2 mg, 48%). 1H RMN (CD3COCD3): d 7.99 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 6.90 (t, 1H), 2.70 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H). b) Preparación de 2-amino-6-n-propilfenol Una mezcla de 2-nitro-6-n-propilfenol (2 g, 11.0 mmoles) en metanol (100 mL) se añadió Pd al 10%/C (200 mg). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó tres veces con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2C.2) dio el producto deseado (1.50 g, 80.2%). 1H RMN (CD3OD): d 6.65 (m, 2H), 6.55 (t, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). l £ Jk *á t ¡ÉkS i c) Preparación de N-r2-hidroxi-3-n-propilfen¡p-N'-r2-bromofenip urea N-[2-hidroxi-3-n-cianofenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-6-n-propilfenol (302 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (640 mg, 92%). 1H RMN (CD3OD): d 8.00 (d, 1 H), 7.58 (d, 1H), 7.32 (t, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.78 (t, 1 H).

EJEMPLO 92 Preparación de N-f2-hidroxi-4-etilfenip-N'-r2-bromofenip urea a) Preparación de 2-nitro-5-etilfenol 3-etilfenol (5.00 g, 41 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (3.83 g, 45 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (50 mlJ3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.7 g, 25%). ' * >*J- » -*-A 1H RMN (CD3COCD3): d 8.02 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 2.69 (q, 2H), 1.30 (t, 3H). b) Preparación de 2-amino-5-etilfenol A una solución de 2-nitro-5-etilfenol (1 g, 6.4 mmoles) en metanol (250 mL) se añadió Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó tres veces con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (750 mg, 91%). 1H RMN (CD3OD): d 6.41-6.17 (m, 3H). c) Preparación de N-[2-hidrox¡-4-et¡lfenin-N'-í2-bromofenin urea N-[2-hidroxi-4-etilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-5-etilfenol (274 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (520 mg, 77%). 1H RMN (CD3OD): d 7.96 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H). in- l -1 ¿-l-_.t----- •- - . .i i. , EJEMPLO 93 Preparación de N-[2-hidrox¡-3-fen¡laminocarbonilfenill-N'-r2-bromofen¡n urea a) Preparación de 2-nitro-6-fenilaminocarbonilfenol 2-fenilaminocarbonilfenol (5.00 g, 23 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (2.20 g, 25.5 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (30 mLJ3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (2.50 g, 42%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (t, 1 H), 7.01 (t, 1H). b) Preparación de 2-amino-6-fenilaminocarbonilfenol A una solución de 2-nitro-6-fenilaminocarbonilfenol (1 g, 4.0 mmoles) en metanol (250 mL) se añadió Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó tres veces con ks uki i ^ -i -, £j.á - „..- y - .á 3 metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH CI2) dio el producto deseado (800 mg, 91 %). 1H RMN (CD3OD): d 7.73-7.27 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.74 (t, 1 H). c) Preparación de N-f2-hidroxi-3-fenilaminocarbonilfenil1-N'-f2-bromofenil] urea N-[2-hidroxi-3-fenilaminocarbonilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-6-fenilaminocarbonilfenol (456 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (800 mg, 94%). 1H RMN (CD3OD): d 25 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75-7.57 (m, 4H), 7.48-7.30 (m, 3H), 7.21 (t, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.92 (t, 1H).

EJEMPLO 94 Preparación de N-[2-hidroxi-3-ciano-4-metilfenil1-N'-f2-bromofenil1 urea a) Preparación del 2-nitro 5-metil 6-bromofenol A una solución de t-butilamina (6.88 mL, 4.79 g, 2 equivalentes) en cloruro de metileno se trató con bromina (1.67 mL, 5.2 g, 1 equivalente) a - 20°C. Luego la botella se enfrió a -78°C y el 2-nitro 5-metil 6-bromofenol (5 g, 1 equivalente, en cloruro de metileno) se añadió gota agota con agitación -------- A i i * , . . jca-M-mi-i ._», „F X.¡, t, „ . - --, ., , » A -A, ,. , .-- -.- -fcjt.it.- A-u vigorosa. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -30°C por 1 hora, luego a -10°C por 2 horas. Luego la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y ácido acético acuoso al 5%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano) para remover las especies dibrominadas. Luego el 2-nitro 4-bromo 5-metilfenol se cristalizó selectivamente del cloruro de metileno. Una columna final de gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano) produjo el isómero deseado en pureza al 90%. (1.05 g, 14%). 1H RMN (CDCI3): d 7.95 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.52 (s, 3H). b) Preparación de 2-nitro-5-metil-6-cianofenol 2-nitro-5-metil-6-bromofenol (100 mg, 0.433 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (2 mL) seguido por la adición de trietilamina (0.175 g, 1.73 mmoles). Entonces de hizo a adición de una cantidad catalítica de dimetilamino piridina, seguido por la adición de cianuro de cobre (I) (155 mg, 1.73 mmoles). La mezcla se dejó agitar a 80°C por 4 horas. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH2CI2) dio el producto deseado (70 mg, 91 %). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.30 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 2.61 (s, 3H). ..y..- -Í-- iUir& f* . - . „ - . -fe c) Preparación de 2-amino-5-metil 6-cíanofenol Una mezcla de 5-ciano-2-nitrofenol (70 mg, 0.39 mmoles) y cloruro de estaño (II) (256 g, 1.18 mmoles) en etanol (20 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (175 mg, 86%). 1H RMN (CD3OD3): d 6.87 (d, 1H), 6.75 (d, 1 H), 6.32 (s, 3H). d) Preparación de N-r2-hidroxi-3-ciano 4-metil fenM-N'-fé-bromofenil] urea N-(2-Hidroxi-3-ciano 4-metilfenil)-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-amino-5-metil-6-ciano fenol (50 mg, 0.34 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (70 mg, 60%). 1H RMN (CD3OD): d 7.92 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.62 (t, 1 H), 2.49 (s, 3H). .*--». <t--A-l - EJEMPLO 95 Preparación de N-r2-hidrox¡-4-carboxifen¡lfen¡l]-N'-r2-bromofenin urea a) Preparación del 4-nitro 3-hidroxibenzofenona 3-Hidroxibenzofenona (3.00 g, 15.1 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.42 g, 16.7 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (25 mlJ3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.10 g, 30%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.25 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H). b) Preparación de 4-amino-3-hidroxibenzofenona A una mezcla de 4-nitro-3-hidroxibenzofenona (900 mg, 3.7 mmoles) y cloruro de estaño (II) (2.5 g, 11.1 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la ? ? t tk ~ cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (685 mg, 87%). 1H RMN (CD3OD): d 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.49 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.68 (d, 1H). c) Preparación de N-r4-carboxifenil-2-hidroxifenill-N'-[2-bromofenil] urea N-[4-carboxifenil-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 4-amino-3-hidroxibenzofenona (330 mg, 1.5 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (490 mg, 79%). 1H RMN (CD3OD): d 8.40 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (t, 1H).

EJEMPLO 96 Preparación de N-r2-hidroxi-3-carboxifenilfeni-l-N'-f2-bromofenip urea a) Preparación del 3-nitro-2-h¡drox¡benzofenona 2-Hidroxibenzofenona (3.00 g, 15.1 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.42 g, 16.7 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (25 mlJ3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la t j -l «- - -. ... A.- __fca_ muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.60 g, 44%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.30 (d, 1 H), 7.86 (m, 3H), 7.71 (m, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (dd, 2H), 7.24 (t, 1H). b) Preparación de 3-amino-2-hidroxibenzofenona A una mezcla de 3-nitro-2-hidroxibenzofenona (600 mg, 2.5 mmoles) y cloruro de estaño (II) (1.7 g, 7.5 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo.

El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (490 mg, 92%). 1H RMN (CD3OD): d 7.65-7.40 (m, 5H), 6.98 (d, 1 H), 6.89 (d, 1H), 6.67 (t, 1 H). c) Preparación de N-r2-hidroxi 3-carboxifenil fen¡n-N'-[2- bromofenill urea N-[2-hidroxi 3-carboxifenil fenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 3-amino-2-hidroxibenzofenona (250 mg, 1.20 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (200 mg, 78%). 1H RMN (CD3OD): d 8.35 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.72 (d, 2H), 7.65- 7.50 (m, 4H), 7.35 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.92 (t, 1 H).

EJEMPLO 97 Preparación de N-f2-hidroxi-3-benciloxi fenip-N'-r2-bromofenip urea a) Preparación del 2-nitro 6-benciloxifenol 2-Benciloxifenol (5.00 g, 25.0 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (2.30 g, 27.5 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (31 mU3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (2.6 g, 43%). 1H RMN (CD3COCD3): d 7.70 (d, 1 H), 7.50-7.28 (m, 5H), 7.14 (d, 1 H), 6.92 (t, 1H), 5.21 (s, 2H). b) Preparación de 2-amino-6-benc¡loxifenol A una mezcla de 2-nitro-6-benciloxifenol (1.00 g, 4.10 mmoles) y cloruro de estaño (II) (2.75 g, 12.2 mmoles) en etanol (150 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (1.35 mg, 88%). 1H RMN (CD3OD): d 7.46 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 6.55 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 5.10 (s, 2H). c) Preparación de N-í2-hidroxi-3-benciloxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea N-[3-benciloxi-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 2-nitro-6-benciloxi fenol (430 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (630 mg, 76%). -.»-_._- i - -t t¡ -. -»i <•«,.- --.1---I----. -, - -. -- -- -- ».. - .--^-.. -3É-l>.iJÜ 1H RMN (CD3OD): d 7.93 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.00 (t, 1 H), 6.69 (d, 2H), 5.16 (s, 2H).

EJEMPLO 98 Preparación de N-3-r2-hidroxi-5-indanonal-N'-r2-bromofenip urea a) Preparación del 2-hidroxi-3-nitro-5-indanona 2-hidroxi-5-indanona (3.00 g, 20.0 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.95 g, 21.0 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (25 mL/3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.5 g, 39%). 1H RMN (CD3COCD3): d 7.70 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 3.04 (d, 2H), 2.74 (d, 2H). b) Preparación de 3-amino-2-hidroxi-5-indanona A una mezcla de 2-hidroxi-3-nitro-5-indanona (1.50 g, 7.80 mmoles) y cloruro de estaño (II) (5.25 g, 23.3 mmoles) en etanol (150 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo.

El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (1.00 mg, 79%). 1H RMN (CD3OD): d 6.85 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 2.95 (d, 2H), 2.60 (d, 2H). c) Preparación de N-3-f2-hidroxi-5-indanona]-N'-[2-bromofenil] urea N-[2-hidroxi-5-indanona]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 3-amino-2-hidroxi-5-indanona (326 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (610 mg, 85%). 1H RMN (CD3OD): d 7.92 (d, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 2.90 (d, 2H), 2.66 (d, 2H).

« ~A &&k Ás EJEMPLO 99 Preparación de (E)-N-r4-r2-(Metoxicarbonil) eten¡n-2-hidroxifenip-N'-r2- bromofenin urea a) Preparación del ácido 4-nitro-3-hidroxicinámico Acido 3-hidroxicinámico (3.00 g, 18.3 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.70 g, 26.1 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (25 mlJ3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.0 g, 26%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.07 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 6.75 (d, 1 H). b) Preparación de 4-nitro-3-hidroximetilcinamato Acido 4-nitro-3-hidroxicinámico se agitó en exceso de metanol con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (1.0 g, 94%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.17 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45 (d, 2H), 6.75 (d, 1 H), 3.80 (s, 3H). -^ -li-- -aA- -_- -F . _».» ... - . ._ - » ,&--k - -- - - -, i i. i ?ÁA c) Preparación de 4-amino-3-hidroximetilcinamato Una mezcla de 4-nitro-3-hidroximetilcinamato (1.0 g, 4.50 mmoles) y cloruro de estaño (II) (3.0 g, 13.4 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (650 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 7.50 (d, 1H), 6.94 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.18 (d, 1H), 3.74 (s, 3H). d) Preparación de (E)-N-[4-r2-(Metoxicarbonil) etenil]-2-hidrox¡fenil]-N'-[2-bromofenil] urea (E)-N-[4-[2-(Metoxicarbonil) etenil]-2-hidroxifen¡l]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 4-amino-3-hidroximetilcinamato (250 mg, 1.3 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (300 mg, 59%). 1H RMN (CD3OD): d 8.24 (d, 1 H), 8.05 (d, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.45 (d, 1H), 3.81 (s, 3H). &. - _ t ¿ Í EJEMPLO 100 Preparación de -E)-N-r3-r2-(Metoxicarbonil) etenip-2-hidroxifenill-N'-r2- bromofenil] urea N'-[2-bromofenil) urea 5 a) Preparación del ácido 3-nitro-2-hidroxicinámico Acido 2-hidroxicinámico (3.00 g, 18.3 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (2.21 g, 26.1 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (30 mL/3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la 10 muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH ai 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (2.0 g, 52%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.21 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.05 (d, 1H), 15 7.19 (t, 1H), 6.72 (d, 1H). b) Preparación de 3-nitro-2-hidroximetilcinamato Acido 3-nitro-2-hidroxicinámico se agitó en exceso de metanol con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. El solvente se evaporó y la 20 cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (1.0 g, 94%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.25 (d, 1 H), 7.8.15 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.20 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 3.80 (s, 3H). íág&¡¡IÚ¡^^^mÁf fi ? c) Preparación de 3-amino-2-hidroximetilcinamato Una mezcla de 3-nitro-2-hidroximetilcinamato (1.0 g, 4.5 mmoles) y cloruro de estaño (II) (3.0 g, 13.4 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (700 mg, 81 %). 1H RMN (CD3OD): d 8.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.72 (s, 3H). d) Preparación de (E)-N-[ -f2-(Metoxicarbonil) etenil]-2-hidroxifen¡l]-N'-[2-bromofenil] urea (E)-N-[3-[2-(Metoxicarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 3-amino-2-hidroximetilcinamato (100 mg, 0.52 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (150 mg, 74%). 1H RMN (CD3OD): d 8.10 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.42 (t, 1H), 7.38 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 3.81 (s, 3H). £¿t *M É ? -A-j EJEMPLO 101 Preparación de (E)-N-r3-f2-( Aminocarbonil) etenill-2-hidroxifenip-N'-r2- bromofenill urea N'-r2-bromofen¡n urea a) Preparación de 2-hidroxicinamida Acido 2-hidroxicinámico (2.00 g, 12.3 mmoles) se disolvió en dimetil formamida (10 mL) seguido por la adición de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino) fosfonio (5.4 g, 12.3 mmoles) y trietilamina (1.7 mL, 12.3 mmoles). El gas amoniaco se burbujeó dentro de la mezcla de reacción por 30 minutos. La mezcla se dejó agitar por 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio el producto deseado (1.5 g, 52%). b) Preparación de 3-nitro-2-hidroxicinamida 2-Hidroxicinamida (750 mg, 4.6 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (430 mg, 5.1 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (7 mU3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se filtró. El -:>-.--- --- ,> --„ ;- jp?tx - » L- . „ - ---- - » » - «- = „ ,._ - -. «faj i j i solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (350 mg, 36%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.19 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.15 (t, 1H), 6.84 (d, 1H). c) Preparación de 3-amino-2-hidroxicinamida Una mezcla de 3-nitro-2-hidroximetilcinamato (350 mg, 1.7 mmoles) y cloruro de estaño (II) (3.0 g, 13.4 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2G2) dio el producto deseado (244 mg, 80%). d) Preparación de (?)-N-r3-[2-(Am¡nocarbonil) etenill-2-hidroxifeni-l-N'-re-bromofenil urea (E)-N-[3-[2-(Aminocarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 3-amino-2-hidroximetilcinamida (100 mg, 0.56 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (110 mg, 52%). 1H RMN (CD3OD): d 8.00 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.70 (d, 1 H).

EJEMPLO 102 Preparación de (E)-N-r4-r2-(Aminocarbonil) eten¡n-2-hidroxifenill-N,-r2- bromofenill urea N'-[2-bromofenil1 urea a) Preparación de 3-hidroxicinamida Acido 3-hidroxicinámico (2.00 g, 12.3 mmoles) se disolvió en dimetil formamida (10 mL) seguido por la adición de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino) fosfonio (5.4 g, 12.3 mmoles) y trietilamina (1.7 mL, 12.3 mmoles). El gas amoniaco se burbujeó dentro de la mezcla de reacción por 30 minutos. La mezcla se dejó agitar por 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio el producto deseado (1.3 g, 65%). b) Preparación de 4-nitro-3-h¡droxicinamida 3-Hidroxicinamida (750 mg, 4.6 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (430 mg, 5.1 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (7 mlJ3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. fc.i..» a. -- --- i. - ... fi . » _&«--_-&-.

Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (240 mg, 25%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.09 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H). c) Preparación de 4-amino-2-hidroxicinam¡da Una mezcla de 4-nitro-3-hidroximetilcinamato (300 mg, 1.40 mmoles) y cloruro de estaño (II) (980 mg, 4.30 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (200 mg, 74%). d) Preparación de (E)-N-r3-[2-(Aminocarbonil) etenill-2-hidrox¡fenip-N'-r2-bromofen¡p urea (E)-N-[3-[2-(Aminocarbonil) etenil]-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de 4-amino-2-hidroximetilcinamida (100 mg, 0.56 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (125 mg, 54%). 1H RMN (CD3OD): d 8.05 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.50 (d, 1H).

EJEMPLO 103 Preparación de N-f2-hidroxi-4-(fenil amino carboxi) fenil]-N'-[2- bromofenil) urea N-[2-hidroxi-4-(fenil amino carboxi) fenil]-N'-[2-bromofenil) urea se preparó de 5-(fenil amino carboxi) 2-amino fenol (0.50 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano (1/20) y se filtró. (150 mg, 70%). 1H RMN (CD3OD): d 8.25 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.16 (t, 1 H), 7.05 (t, 1 H).

EJEMPLO 104 Preparación de N-r4-aminocarbonil-2-hidroxifenip-N'-f2-bromofenil) urea N-[4-aminocarbonil-2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil) urea se preparó de 5-aminocarbonil-2-amino fenol (304 mg, 0.50 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó por dilución con cloruro de metileno y precipitación con hexano (1/20) y se filtró. (440 mg, 62%). 1H RMN (CD3OD): d 8.09 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7.00 (d, 1H).

EJEMPLO 105 Preparación de N-(2-hidroxi-3.5.6-trifluorofenil)-N,-r2-bromofenil) urea N-(2-hidroxi-3,5,6-trifluorofenil)-N'-[2-bromofenil) urea se preparó de 3,5,6-trifluoro-2-hidroxianilina (83 mg, 0.51 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (100 mg, 0.53 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante preparación en cromatografía de capa fina. EI-EM m/z 359 (M-H)\ EJEMPLO 106 Preparación de N-(2-hidroxi-3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-N'-F2- bromofenil) urea N-(2-hidroxi-3-fluoro-4-trifluoromet¡lfenil)-N'-[2-bromofen¡l) urea se preparó de 4-trifluorometilfenil-3-fluoro-2-hidroxianilina (239 mg, 1.2 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (243 mg, 1.2 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. La remoción del solvente bajo presión >-» --, .A- -ti .---i t ..-...-- . a - - -¿.- -, 1 " * - ¿ . ? Í-J reducida y la cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) dio el compuesto del título (20 mg, 4%). EI-EM m/z 391 (M-H)\ EJEMPL0 107 Preparación de N-(2-hidroxi-3-vodofenil)-N'-r2-bromofenil) urea N-(2-hidroxi-3-yodofenil)-N,-[2-bromofenil) urea se preparó de 3-yodo-2-hidroxianilina (200 mg, 0.85 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (169 mg, 0.85 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. La remoción del solvente bajo presión reducida y la cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano:éter) dio el compuesto del título (40 mg, 11%). 1H RMN (DMSO): d 9.45 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.0 (t, 1 H), 6.65 (t, 1 H). j--. At rí.Ái? .n-AS--- «. -«-. tr. J«..?--- ,j«-. , , ,>, ,_, - --. -.,<.-. a . . 4 . .t> i 1-»1 EJEMPLO 108 Preparación de N-r2-rrf2-(trifluorometil)fen¡nsulfon¡naminolfenill-N,-r2- bromofenil) urea a) Preparación de f2-[2-(trifluorometil)fenil](sulfonamido)anilina] El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento en Método General C utilizando cloruro de 2-(trifluorometil)bencensulfonilo (1 equivalente). El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno: metanol) (1.04 g, 33%). EI-EM m/z 317 (M+H)+. b) Preparación de N-[2-[[[2-(trifluorometil) fenil] sulfonil] amino] fenil]-N'-[2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó utilizando [2-[2-(trifluorometil)fenil] (sulfonamido) anilina (1.04 g, 3.2 mmoles) y 2- (bromofenil)isocianato (652 mg, 3.2 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El solvente se evaporó para dar la urea deseada (1.03 g, 61%). EI-EM m/z 514 (M+H)+.

Ld » i ¿a -.- ».-.£ ií k it l EJEMPLO 109 Preparación de N-(2-r-T2-Bromofenil)-N'-r2- dimetilaminosulfonilamino]fenill urea a) Preparación de [2-[1.1-(dimetilamino)sulfonamidoanilina] El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento en Método General C utilizando cloruro de dimetilsulfamoil (1 equivalente). El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol). EI-EM m/z 216 (M+H)+. b) Preparación de N-(2-Bromofenil)-N'- [2- (dimetilaminosulfonilamino] fenil] urea El compuesto del título se preparó de [2-[1 ,1 -(dimetilamino) sulfonamido-anilina (137 mg, 0.6 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (126 mg, 0.6 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El solvente se evaporó y la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano) dio la urea deseada. EI-EM m/z 413 (M+H)+. .^-±.í,* ?a EJEMPLO 110 Preparación de N-r2-(Fenetilsulfonilamino)fen¡p-N'-(2-bromofenil)urea [2-(Fenetilsulfonilamido)anilina] (ejemplo 60, 300 mg, 1.09 mmoles) se colocó en una botella de agitación Parr que contenía paladio (180 mg) bajo una corriente de argón. Se añadió metanol (150 mL) y el recipiente se colocó en un agitador Parr (55 psi) por varias horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó para dar la anilina deseada (269 mg, 90%). EI-EM m/z 277 (M+H)+. El compuesto del título se preparó de [2-(fenetilsulfonilamido)anilina] (269 mg, 0.97 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (193 mg, 0.97 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. La urea deseada se precipitó de tolueno/hexano (384 mg, 78%). EI-EM m/z 472 (M-H)\ ---. ---.,« >á---.

EJEMPLO 111 Preparación de N 2-r(2-acetamido-4-metiltiazol-5-¡l)sulfon¡lamino1fen¡p- N'-r2-bromofen¡n urea a) Preparación de [2- r(2-acetamido-4-metil-5-tiazol) sulfonamido] anilina] El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo (1 equivalente) de conformidad con el Método General C. Un precipitado sólido a partir de la mezcla de reacción se filtró para dar la anilina deseada (1.68 g, 52%). EI-EM m/z 327 (M+H)+. b) Preparación de N-r2-r(2-acetamido-4-metiltiazol-5-il)sulfonilamino]fenil]-N'- f2-(dimet¡laminosulfonilamino1 fenil] urea El compuesto del título se preparó de [2-[(2-acetamido-4-metil-5-tiazol) sulfonamido]anilina] (1.68 g, 5.14 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (1.02 g, 5.14 mmoles) de conformidad con el Método General B. El producto se precipitó a partir de acetato de etilo:hexano (220 mg, 8%). EI-EM m/z 524 (M+H)+. ia--aAJ _fa4._--i-.S-i i -,»«. -._. - ,. . «-_- . . --. _ . •_ . --. --f-J_- . . ... , , t ^ -fc.t .i-,1 EJEMPLO 112 Preparación de N-f2-hidroxi-4-cianofenil1-N'-|.4-fenilfenil) urea N-(2-hidroxi-4-cianofenil)-N'-[4-fenilfenil) urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (135 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 8.33 (d, 1 H), 7.71-7.29 (m, 9H), 7.25 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H).

EJEMPLO 113 Preparación de N-f2-hidroxi-4-cianofenil'|-N'-f2.3-diclorofenil) urea N-(2-hidroxi-4-cianofenil)-N'-[2,3-diclorofenil) urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (125 mg, 86%). 1H RMN (CD3OD): d 8.27 (d, 1 H), 8.15 (m, 1H), 7.39-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (s, 1 H). «- -.Í t? EJEMPLO 114 Preparación de N-r2-hidroxi-4-cianofeniH-N'-r2-metoxifenil) urea N-(2-hidroxi-4-cianofenil)-N'-[2-metoxifenil) urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (105 mg, 83%). 1H RMN (CD3OD): d 8.26 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.00-6.38 (m, 3H), 3.84 (s, 3H).

EJEMPLO 115 Preparación de N-r2-hidroxi-4-cianofen¡n-N'-[3-metoxifenil) urea N-(2-hidroxi-4-cianofenil)-N'-[3-metoxifenil) urea se preparó de 2-amino-5-cianofenol (60 mg, 0.45 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (102 mg, 80%). 1H RMN (CD3OD): d 8.25 (d, 1 H), 7.25-7.08 (m, 3H), 7.04 (s, 1 H), 6.90 (t, 1H), 6.58 (d, 1H).

EJEMPLO 116 Preparación de N-r2-hidroxi-5-fluorofenil]-N'-r2-bromofenin urea a) Preparación de 2-amino-4-fluorofenol Una mezcla de 4-fluoro-2-nitrofenol (1 g, 4.64 mmoles) y cloruro de estaño (II) (5.4 g, 24.2 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (622 mg, 85%). 1H RMN (CD3OD): d 6.51 (dd, 1 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.17 (ddd, 1 H). b) Preparación de N-l2-Hidroxi-5-fluorofenil)-N'-í2-bromofenil] urea La N-[2-Hidroxi-5-fluorofenil)-N'-[2-bromofenil] urea se preparó a partir de 2-amino-6-fluorofenol (254 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (520 mg, 80%). _ __u - A ? a---» ----- -4- i « •-!.-««-- « — , ».t-- — . .. - . . . -. .i-j. ? -«-a. ? --> .. . fej, t -j, 1H RMN (CD3OD): d 7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.57 (ddd, 1H).

EJEMPLO 117 Preparación de N-f2-hidroxi-5-trifluorometilfenil]-N'-[2-bromofenil] urea a) Preparación de 2-amino-4-trifluorometilfenol Una mezcla de 4-trifluorometil-2-nitrofenol (1.0 g, 4.8 mmoles) y cloruro de estaño (II) (5.4 g, 24.2 mmoles) en etanol (150 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/ CH2CI2) dio el producto deseado (708 mg, 83%). 1H RMN (CD3OD): d 6.87 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H). b) Preparación de N-|"2-Hidroxi-5-trifluorometilfenill-N'-[2-bromofenil] urea N-[2-Hidroxi-5-trifluorometilfenil)-N'-[2-bromofenil] urea se preparó a partir de 2-amino-4-trifluorometilfenol (354 mg, 2.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se !_-. --.. --t t -. „«, ._. » ^^ , .. a-, „-_,---_ „. , _. .. __ _, - , .„ .... .A-.. _. - --«¿-i .t-l purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente/20 equivalentes) y se filtró (490 mg, 65%). 1H RMN (CD3OD): d 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.95 (d, 1 H).

EJEMPLO 118 Preparación de N-f2-hidroxifenil1-N'-[2-bromofenil) urea N-[2-hidroxifenil]-N'-[2-bromofenil) urea se preparó de 2-amino-fenol (141 mg, 1.30 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (300 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 8.05 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.25 (t, 2H), 6.96 (t, 1 H), 6.90 (t, 2H), 6.68 (t, 1H).

EJEMPLO 119 Preparación de N-[trans-3-estiril 2-hidroxi fen¡r|-N'-[2-bromofenil) urea a) Preparación de trans-6-estiril-2-nitrofenol Trans-2-estirilfenol (500 mg, 2.55 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (240 mg, 2.81 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (3 mL de 3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (200 mg, 36%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.05 (d, 1 H), 7.90 (d, 2H), 7.65-7.20 (m, 7H), 7.00 (t, 1 H). b) Preparación de trans-6-estiril-2-aminofenol Una mezcla de trans-6-estiril-2-nitrofenol (200 mg, 0.83 mmoles) y cloruro de estaño (II) (560 mg, 2.60 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a 80°C bajo argón. Después de 2 horas, el material inicial había desaparecido y se dejó que la solución se enfriara y luego se vertió en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (pH 7-8), mediante la adición de NaOH sólido, antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio el producto deseado (50 mg, 29%). 1H RMN (CD3OD): d 7.51 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.11 (t, 1 H), 7.00 (m,2H), 6.69 (m, 2H). c) Preparación de N-rtrans-3-estiril-2-h¡droxifen¡p-N'-|"2-bromofenil] urea N-[trans-3-estiril-2-h¡droxifenil]-N'-[2-bromofenil] urea se preparó de trans-6-estiril-2-aminofenol (35 mg, 0.17 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. Este se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró. (36 mg, 53%). 1H RMN (CD3OD): d 7.97 (d, 1 H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.88 (t, 2H).

EJEMPL0 120 Preparación de N-r2-hidroxi-3.4-diclorofenil]-N'-r2-metoxifenil) urea N-[2-hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-metoxifenil) urea se preparó de 2-amino-5,6-diclorofenol (80 mg, 0.50 mmoles, ejemplo 82b) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1/20) y se filtró (125 mg, 77%). 1H RMN (CD3OD): d 8.02 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.05-6.86 (m, 4H), 3.92 (s, 3H). , . <_, i i. i-- EJEMPLO 121 Preparación de N-r2-hidroxi-3.4-d¡clorofenill-N'-r4-metoxifenih urea N-[2-hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[4-metoxifenil) urea se preparó de 2-amino-5,6-diclorofenol (80 mg, 0.50 mmoles, ejemplo 82b) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente/20 equivalentes) y se filtró (120 mg, 74%). 1H RMN (CD3OD): d 7.89 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (dd, 2H), 3.80 (s, 3H).

EJEMPLO 122 Preparación de N-r2-hidroxi-3.4-diclorofenil]-N,-r3-trifluorometilfenil) urea N-[2-hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[3-trifluorometilfenil) urea se preparó de 2-amino-5,6-diclorofenol (80 mg, 0.50 mmoles, ejemplo 82b) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente/20 equivalentes) y se filtró (130 mg, 71 %). 1H RMN (CD3OD): d 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.00 (d, 1 H). ** * £ « ** fesÍ-:A y¿- JL& . ¿ ...

EJEMPLO 123 Preparación de N-[2-hidrox¡-3.4-diclorofenin-N'-r2-fenilfenil) urea N-[2-hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2-fenilfenil) urea se preparó de 2-amino-5,6-diclorofenol (80 mg, 0.50 mmoles, ejemplo 82b) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente/20 equivalentes) y se filtró (110 mg, 59%). 1H RMN (CD3OD): d 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.14 (m, 8H), 6.95 (d, 1H).

EJEMPLO 124 Preparación de N-[2-hidroxi-3.4-diclorofenil]-N'-[2.3-diclorofen¡l) urea N-[2-hidroxi-3,4-diclorofenil]-N'-[2,3-diclorofenil) urea se preparó de 2-amino-5,6-diclorofenol (80 mg, 0.50 mmoles, ejemplo 82b) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente/20 equivalentes) y se filtró (130 mg, 71%). 1H RMN (CD3OD): d 8.06 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, 1 H). ^l M ' J EJEMPLO 125 Preparación de N-r2-hidroxi-4-isopropilfen¡n-N'-f3-trifluorometilfenil) urea a) Preparación de 2-nitro-5-isopropilfenol 3-isopropilfenol (3.00 g, 22 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (2.06 g, 24 mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (25 mL/3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (1.09 g, 27%). 1H RMN (CD3COCD3): d 7.95 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 2.95 (m, 1H), 1.24 (d, 6H). b) Preparación de 2-amino-5-isopropilfenol A una solución de 2-nitro-5-isopropilfenol (1 g, 6.4 mmoles) en metanol (50 mL) se añadió Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó tres veces con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante ¡Ll-----_i -i -- *. A -,-j . - - -**------ -- -- - ----- - - ^ t*g^-£ -4^-fj, £ ij Xr¡ sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (775 mg, 93%). 1H RMN (CD3OD): d 6.71-6.44 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.20 (d, 6H). c) Preparación de N-[2-hidroxi-4-isoprop¡lfen¡p-N'-f3-trifluorometilfenil] urea N-[2-h¡drox¡-4-isopropilfenil]-N 3-trifluorometilfenil] urea se preparó de 2-amino-5-isopropilfenol (75 mg, 0.50 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró. (140 mg, 83%). 1H RMN (CD3OD): d 7.91 (d, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 1.21 (d, 6H).

EJEMPLO 126 Preparación de N-r2-hidroxi-3-naftip-N'-r2.3-diclorofenil) urea N-[2-hidroxi-3-naftil]-N'-[2,3-diclorofenil) urea se preparó de 3-amino-2-naftol (160 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El compuesto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente/20 equivalentes) y se filtró (285 mg, 82%). 1H RMN (CD3OD): d 8.48 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1 H), 7.40-7.23 (m, 4H), 7.18 (d, 1H).

EJEMPLO 127 Preparación de N-f2-r(2.3-Diclorotien-5-il)1sulfonilamino1fenin-N'-r2- bromofenil) urea a) Preparación de í2-r.2.3-Diclorotien-5-il)] sulfonaminoanilinal El compuesto del título se preparó de conformidad con el Método General C utilizando cloruro de 2,3-diclorotiofen-5-sulfonilo (1 equivalente). El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 20/80-cloruro de metileno:metanol 90/10) (1.25 g, 39%). EI-EM m/z 321 (M-H)'. b) Preparación de N-[2-r(2.3-Diclorotien-5-il)] sulfonilaminol fenil]-N'-í2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó de [2-[(2,3-diclorotien-5-il)] sulfonilaminoanilina (1.25 g, 3.9 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (768 mg, 3.9 mmoles) de conformidad con el Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo.hexano 30/70) (272 mg, 13%). EI-EM m/z 520 (M-H)\ ^--.1 - -si ¡ ?a a „ -a^á J ¡fe-a i- .? EJEMPLO 128 Preparación de N-r2-r(3.5-Bistrifluorometilfenil)sulfonilamino1fenin-N'-r2- bromofenil) urea a) Preparación de f2-í(3.5-Bistrifluorometilfenil) sulfonilaminoanilina] El compuesto del título se preparó de conformidad con el Método General C utilizando cloruro de 3,5-(bistrifluorometil)fenilsulfonilo (1.28 g, 4.1 mmoles) y o-fenilendiamina (441 mg, 4.1 mmoles). El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (cloruro de metileno: metanol 95/5) (611 mg, 39%). EI-EM m/z 383 (M-H)". b) Preparación de N-í2-|T3.5-Bistrifluorometilfenil) sulfonilamino] fenil]-N'-[2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó de [2-[(3,5-bistrifluorometilfenil) sulfonilaminoanilina (591 mg, 1.5 mmoles) y 2-bromofenilisocianato (305 mg, 1.5 mmoles) de conformidad con el Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 30/70) (10 mg, 1 %). EI-EM m/z 580 (M-H)".

M .¿A¿ii. UJ.. . ^tt- EJEMPLO 129 Preparación de N-f2-f(4-Bencilsulfonilaminol-(5-tr¡fluorometinfenil]-N'-(2- bromofenil) urea a) Preparación de [(4-Bencilsulfonilamino)-(3-nitro)-benzotrifluoruro] 4-Amino-3-nitro-benzotrifluoruro (1.0 g, 4.85 mmoles) se mezcló en DMF y la mezcla de reacción se enfrió a OC. Se añadió el hidruro de sodio (175 mg, 7.28 mmoles) a la mezcla fría y se dejó agitar por 10 minutos (se evidenció un color rojo profundo). Se añadió cloruro de toluensulfonilo (925 mg, 4.85 mmoles) (el color de la reacción cambió a amarillo) y la reacción se mezcló por dieciséis horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo en NH CI y se extrajo con acetato de etilo:hexano (1 :1). El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 30/70) (878 mg, 52%). EI-EM m/z 359 (M-H) . b) Preparación de [(4-Bencilsulfonilamino)-(3-amino)-benzotrifluorurol [(4-Bencilsulfonilamino)-(3-amino)-benzotrifluoruro (230 mg, 0.64 mmoles) se mezcló en metanol y se colocó dentro de una botella Parr. Se añadió paladio sobre carbón (15 mg) bajo una corriente de argón. La mezcla de reacción se colocó en un agitador Parr (55 psi, H2) por varias horas. La «. . ; ._ .. - ..--..-«-i . mezcla de reacción se filtró a través de Celite para dar el compuesto deseado. (210 mg, 99%). EI-EM m/z 329 (M-H)". c) Preparación de N-r2-[T2-Bencil)sulfonilaminoH5-trifluoromet¡l)fenil]-N'-(2-bromofenil)urea El compuesto del título se preparó de [(4-bencilsulfonilamino)-(3-amino)-benzotrifluoruro (210 mg, 0.64 mmoles) y 2-bromofenilisocianato (126 mg, 0.64 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 30/70) (70 mg, 21 %). EI-EM m/z 526 (M-H)".

EJEMPLO 130 Preparación de N-r2-r2-(3-Nitrofenil)sulfonilamino1fenil]-N'-r2-bromofenil) urea a) Preparación de -2-((3-Nitrofenil) sulfonilamino)anilina1 El compuesto del título se preparó de conformidad con el Método General C utilizando cloruro de 3-nitrobencensulfonilo (1 equivalente). El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol 96/4) (1.07 g, 37%). EI-EM m/z 294 (M+H)+. t---.t-Í- « i. .» j.t - --, - U b) Preparación de N-r2-r(3-Nitrofenil) sulfonilaminol fen¡n-N'-r2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó de [2-(3-nitrofenil) sulfonilaminoanilina] (590 mg, 2.0 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (398 mg, 2.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento del Método General B.

El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 30/70) (400 mg, 40%). EI-EM m/z 489 (M-H)".

EJEMPL0 131 Preparación de N-r2-r2-(4-Fenoxifenil)sulfonilamino1fenin-N'-r2- bromofenil) urea a) Preparación de f2-((4-Fenoxifenil) sulfonilamino)anilina] El compuesto del título se preparó de conformidad con el Método General C utilizando cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo (969 mg, 3.6 mmoles) y o-fenilendiamina (300 mg, 2.77 mmoles). La mezcla de reacción se dividió entre agua (200 ml) y tolueno:cloruro de metileno (1 :3). La fase orgánica se colectó y el cloruro de metileno se evaporó dejando el tolueno. Se añadió hexano y el producto se precipitó de la solución. (317 mg, 34%). EI-EM m/z 341 (M+H)+. tJ .j-l i,j.l-¿. á,J . ? . ,t---.. . - - , , a. sjfc a j j , b) Preparación de N-|"2-[Y4-Fenoxifenil) sulfonflaminol fenip-N'-f2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó de [2-(4-fenoxifenil) sulfonilaminoanilina (276 mg, 0.8 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (161 mg, 0.8 mmoles) de conformidad con el procedimiento del Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 30/70) (240 mg, 55%). EI-EM m/z 536 (M-H)\ EJEMPL0 132 Preparación de N-fr2- S)-10-Alcanforsulfonilamino1fenill-N'-r2- bromofenil) urea a) Preparación de 2-((1S)-10-Alcanforsulfonilamino)anilina El compuesto del título se preparó de conformidad con el Método General C utilizando cloruro de (1S)(+)-10-Alcanforsulfonilo (1.16 g, 4.6 mmoles) y o-fenilendiamina (500 mg, 4.6 mmoles). La mezcla de reacción se dividió entre agua (200 ml) y tolueno:cloruro de metileno (1 :3). La fase orgánica se colectó y el cloruro de metileno se evaporó dejando el tolueno. Se añadió hexano y el producto se precipitó de la solución. (130 mg, 9%). EI-EM m/z 323 (M+H)+. b) Preparación de N-^2-(1S)-10-alcanforsulfonilamino1 fenifl-N'-r2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó de [2-(1S)-10-Alcanforsulfonilamino]anilina (130 mg, 0.4 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (80 mg, 0.4 mmoles) de conformidad con el procedimiento del Método General B. El solvente se evaporó del cloruro de metileno:hexano. (200 mg, 95%). EI-EM m/z 518 (M-H)".

EJEMPLO 133 Preparación de N-[[2-(1 R)-10-Alcanforsulfonilamino]fen¡l]-N'-[2- bromofenil) urea a) Preparación de 2-((1R)-10-Alcanforsulfonilamino)anilina El compuesto del título se preparó de conformidad con el Método General C utilizando cloruro de (1R)(-)-10-Alcanforsulfonilo (1.16 mg, 4.6 mmoles) y o-fenilendiamina (500 mg, 4.6 mmoles). La mezcla de reacción se dividió entre agua (200 ml) y tolueno:cloruro de metileno (1 :3). La fase orgánica se separó y el cloruro de metileno se evaporó dejando el tolueno. Se añadió hexano y el producto se precipitó de la solución. (563 mg, 38%). EI-EM m/z 323 (M+H)+. y b) Preparación de N-rr2-(1 R)-10-alcanforsulfonilamino] fenill-N'-r2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó de [1-(1 R)-10-Alcanforsulfonilaminoanilina] (563 mg, 1.75 mmoies) y 2-(bromofenil)isocianato (346 mg, 1.75 mmoles) de conformidad con el procedimiento del Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 30/70) (263 mg, 29%). EI-EM m/z 518 (M-H)".

EJEMPLO 134 Preparación de N-f2-r2-(2-Nitro)-(4-tr?fluorometi0fenil)sulfonilamino1fenil- N'-f2-bromofeníl) urea a) Preparación de r2-[(2-Nitro-(4-trifluorometil)feni_1sulfonilamino] anilina] Ei compuesto del título se preparó de conformidad con el Método General C utilizando cloruro de 2-nitro-4-(trifluorometil)bencensulfonilo (1 equivalente). El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol 96/4) (875 mg, 25%). EI-EM m/z 362 (M+H)+. ii-ta-t- ., ? - - --.ai-, F ^--.^ ,_. - . -~ . F F.F .X . JA..„ „ _. fc.fc-i -i- -i b) Preparación de N-r2-f2-r2-Nitro-(4-trifluorometil) fenil) sulfonilamino] fen¡p-N'-r2-bromofenil) urea El compuesto del título se preparó de [2-[(2-nitro)-(4-trifluorometil)fenil]sulfonilamino]anilina (740 mg, 2.1 mmoles) y 2-(bromofenil)isocianato (406 mg, 2.1 mmoles) de conformidad con el procedimiento del Método General B. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 30/70). El producto se purificó mediante recristalización en acetato de etilo:hexano. (320 mg, 28%). EI-EM m/z 557 (M-H).

EJEMPLO 135 Preparación de N-(2-hidroxi-4-azidofenil)-N'-(2-yodofenil) urea a) Preparación de N-(2-hidroxi-4-aminofenil)-N'-(2-yodofenil) urea A una solución de N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-yodofenil) urea (220 mg, 0.55 mmoles) en etanol (15 mL), se añadió cloruro de estaño (522 mg, 2.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 16 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 con NaHC03 acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto (180 mg, 89%). EI-EM m/z 370 (M+H)+. iX .i rk. , 17 b) Preparación de N-(2-h¡droxM-azidofenil)-N'-(2-vodofeniO urea La N-(2-hidroxi-4-aminofenil)-N'-(2-yodofenH) urea (77 mg, 0.21 mmoles) se añadió a HCI/H20 (0.21 mlJ0.42 mL), y se enfrió a 0°C. Se añadió nitrato de sodio (14.5 mg, 0.21 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos. Se añadió azida de sodio (14 mg, 0.21 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida y la cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo; 5:1) dio el producto (20 mg, 24%. EI-EM m/z 396 (M+H)+.

EJEMPLO 136 Preparación de N-(2-hidroxi-3-azidofenil)-N'-(2-bromofenil) urea a) Preparación de N-(2-hidroxi-3-aminofenil)-N'-(2-bromofenil) urea A una solución de N-(2-hidroxi-3-nitrofenil)-N'-(2-bromofenil) urea (300 mg, 0.85 mmoles) en etanol (20 mL), se añadió cloruro de estaño (958 mg, 4.25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 16 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 con NaHC?3 acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos t.- l á -bJ-í . -¡a orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto (274 mg, 99%). EI-EM m/z 323 (M+H)+. 5 b) Preparación de N-(2-hidroxi-3-azidofenil)-N'-(2-bromofenil) urea La N-(2-hidroxi-3-aminofenil)-N'-(2-bromofenil) urea (274 mg, 0.85 mmoles) se añadió a HCI/H20 (0.85 mL/1.7 mL), y se enfrió a 0°C. Se añadió nitrato de sodio (58.6 mg, 0.85 mmoles) a la mezcla de reacción. La 10 mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos. Se añadió azida de sodio (55 mg, 0.85 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo 15 presión reducida y la cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (hexano:acetato de etilo; 5:1 ) dio el producto (210 mg, 71%. EI-EM m/z 349 (M+H)+.

EJEMPLO 137 20 Preparación de N-f2-hidroxi-3-c¡anofenil]-N'-f2-metoxifen¡p urea N-(2-hidroxi-3-cianofenil)-N'-[2-metoxifenil] urea se preparó de 2- amino-6-cianofenol (134 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el Jj-l £¿á&£*.Af - -a ,-Sfe -£?-..- ^. ^^^^^^^^^ ^^fc procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (230 mg, 81%). 1H RMN (CD3OD): d 8.06 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.05-6.87 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).

EJEMPLO 138 Preparación de N-r2-hidroxi-3-cianofen¡n-N'-r3-trifluorometilfenin urea N-(2-hidrox¡-3-c¡anofenil)-N'-[3-trifluorometilfenil] urea se preparó de 2-amino-6-cianofenol (134 mg, 1.00 mmoles, ejemplo 83a) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (280 mg, 87%). 1H RMN (CD3OD): d 8.10 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.55- 7.25 (m, 3H), 7.01 (t, 1H).

EJEMPLO 139 Preparación de N-r2-hidroxi-3-cianofenip-N'-r2-fenilfenill urea N-(2-hidroxi-3-cianofenil)-N'-[2-fenilfenil) urea se preparó de 2-amino-6-cianofenol (134 mg, 1.00 mmoles, ejemplo 83a) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (270 mg, 82%). 1H RMN (CD3OD): d 7.81 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.56-7.15 (m, 9H), 6.91 (t, 1 H).

EJEMPLO 140 Preparación de N-r2-hidroxi-3-cianofenil'|-N,-r2.3-diclorofenil) urea N-(2-hidroxi-3-cianofenil)-N'-[2,3-diclorofenil) urea se preparó de 2-amino-6-cianofenol (134 mg, 1.00 mmoles, ejemplo 83a) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (300 mg, 93%). 1H RMN (CD3OD): d 8.11 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.00 (t, 1 H).

EJEMPLO 141 Preparación de N-f2-hidrox¡-4-isopropilfenil]-N'-[2.3-diclorofenil) urea N-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-N'-[2,3-diclorofenil) urea se preparó de 2-amino-5-isopropilfenol (150 mg, 1.00 mmoles, ejemplo 128a) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se -.J -i -.. ,_ i... purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (285 mg, 84%). 1H RMN (CD3OD): d 8.05 (d, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.26 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).

EJEMPLO 142 Preparación de N-r2-hidroxi-4-isopropilfenip-N'-r2-cloro-5- trifluorometilfenil) urea N-(2-hidroxi-4-isoprop¡lfenil)-N'-[2-cloro-5-trifluorometilfenil) urea se preparó de 2-amino-5-isopropilfenol (150 mg, 1.00 mmoles, ejemplo 128a) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (275 mg, 82%). 1H RMN (CD3OD): d 8.50 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.70 (m, 2H), 6.62 (dd, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 1.16 (d, 6H).

EJEMPLO 143 Preparación de N-[2-hidrox¡-3-fenilfenil]-N'-[2.3-diclorofenil] urea a) Preparación de 2-nitro-6-fenilfenol 2-fenilfenol (3.00 g, 17.6 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) seguido por la adición de nitrato de sodio (1.65 g, 19.4 ? 'Í.?..?.¡áfí ..i mmoles). Luego se hizo la adición de ácido sulfúrico (25 mL/3M), seguida por la adición de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitar la muestra. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el producto deseado (900 mg, 24%). 1H RMN (CD3COCD3): d 8.19 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.22 (t, 1 H). b) Preparación de 2-amino-6-fenilfenol A una solución de 2-nitro-6-fenilfenol (900 mg, 4.2 mmoles) en metanol (50 mL) se añadió Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró mediante Celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH CI2) dio el producto deseado (700 mg, 90%). 1H RMN (CD3OD): d 7.55-7.27 (m, 5H), 6.77-6.61 (m, 3H). c) Preparación de N-r2-hidroxi-3-fenilfen¡n-N'-f2.3-diclorofenin urea N-^-hidroxi-S-fenilfenill-N'-P.S-diclorofenil] urea se preparó de 2-amino-6-fenilfenol (92.5 mg, 0.50 mmoles) de conformidad con el ia-t-A-á , i - >.i_--- procedimiento en el Método General B. El producto se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró. (150 mg, 81%). 1H RMN (CD3OD): d 8.06 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.04-6.88 (m, 2H).

EJEMPLO 144 Preparación de N-f2-hidroxi-5-nitrofenill-N'-f2-metoxifenil) urea N-(2-h¡droxi-5-nitrofenil)-N'-[2-metoxifenil) urea se preparó de 2-amino-4-nitrofenoI (154 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (270 mg, 89%). 1H RMN (CD3OD): d 9.10 (s, 1 H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1 H), 7.08- 6.88 (m, 4H), 3.96 (s, 3H).

EJEMPLO 145 Preparación de N-f2-hidroxi-5-nitrofen¡l]-N'-[3-trifluorometilfenil) urea N-(2-hidroxi-5-n¡trofenil)-N'-[3-trifluorometilfenil) urea se preparó de 2-amino-4-nitrofenol (154 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante I»----..* ¡t-?fc.8 > Xié ií, , M¡étí*a: ~ precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (290 mg, 85%). 1H RMN (CD3OD): d 9.12 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H).

EJEMPLO 146 Preparación de N-r2-hidroxi-5-nitrofenip-N'-r2-fenilfenip urea N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-N'-[2-fenilfenil] urea se preparó de 2- amino-4-nitrofenol (154 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (285 mg, 81%). 1H RMN (CD3OD): d 8.09 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.58-7.20 (m, 9H), 6.95 (d, 1 H).

EJEMPLO 147 Preparación de N-r2-h¡droxi-5-nitrofeni.]-N'-[2.3-d¡clorofenil) urea N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-N'-[2,3-diclorofenil] urea se preparó de 2-amino-4-nitrofenol (154 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró (290 mg, 85%). 1H RMN (CD3OD): d 9.11 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.34 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H).

EJEMPLO 148 Preparación de N-r2-hidroxi-5-etilsulfonilfenip-N'-r2.3-diclorofeníl1 urea N-[2-hidroxi-5-etilsulfonilfenil]-N'-[2,3-diclorofenil) urea se preparó de 2-amino-4-(etilsulfonil)fenol (185 mg, 1.00 mmoles) de conformidad con el procedimiento en Método General B. El producto se purificó mediante precipitación a partir de cloruro de metileno/hexano (1 equivalente /20 equivalentes) y se filtró. (310 mg, 84%). 1H RMN (CD3OD): d 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, 1 H), 3.33 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). Los siguientes compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de conformidad con los ejemplos y esquemas como se describió anteriormente: EJEMPLO 149 N-f2-(2-Amino-(4-trifluorometil)fenih sulfonilamino] fenil]- N'- (2-bromofenil)urea EI-EM m/z 527 (M-H).

EJEMPL0 150 N-r2-(Aminosulfonil fenil) 3-amino fenill N'-(2-bromo fenil) urea EI-EM m/z 426 (M+H)+.

Los siguientes compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de conformidad con los ejemplos y esquemas como se describió anteriormente, o pueden obtenerse comercialmente a partir de marcas bien conocidas. Por ejemplo, Aldrich Chemical Company: N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-fenilurea Por ejemplo, a partir de la colección Alfred Bader de Aldrich » Chemical: 1-(2-Carboxifenil)-3-(3-fluorofenil)urea 1-(2-Carboxifenil)-3-(3-clorofenil)urea Disponible a partir de Gallard Schlesinger Company y/o la librería Sigma Aldrich de compuestos raros: 1 -(2-Carboxifenil)-3-(4-clorofenil)urea 1-(p-Anisil)-3-(2-carboxifenil)urea; Disponible a partir de Gallard Schlesinger Company: Acido 2-(3,4-Diclorofenilcarbonildiimino)-5-trifluorometilbenzoico Acido 2-(4-Clorofenilcarbonildiimino)-5-trifluorometilbenzoico N-Fenil-N'-(2-carboxifenil) urea De Maybridge Chemical Company, Carmbridge Inglaterra: 1 ,r-(4-Metil-2-fenilen) bis [3-tolil]tiourea; y N-(5-Cloro-2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-fenilurea. Los siguientes compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de conformidad con los ejemplos y esquemas como se describió anteriormente, o como se indica por sus citas respectivas en Abstracts Químicos: 1-(m-Anisil)-3-(2-carboxifenil)urea; 1 -(o-Anisil)-3-(2-carboxifenil)urea; 1 -(2-Carboxifenil)-3-(2,4-diclorofenil)urea; y 1-(2-Carboxifenil)-3-(2,4-diclorofenil)urea.

Método de tratamiento Los compuestos de fórmula (I), (la), (II) y (lll), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad de un humano, u otro mamífero, el cual es exacerbado o causado por producción excesiva o no regulada de citocina de IL-8 mediante dicha células de mamífero, tal como pero sin limitarse a monocitos y/o macrófagos, u otras quimocinas que se unen al receptor a o ß de IL-8, también referido como el receptor tipo I o tipo II. í S,i X *&& - Para los propósitos de la presente, los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (le), (II) y (lll) tienen todos las mismas dosificaciones, y las formulaciones de dosis como la de fórmula (I) se utilizan de manera intercambiable. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es aquella que se une a un receptor a o ß de IL-8 y cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimocinas son IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citocina, en particular IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, de modo que están biológicamente regulados hacia abajo en niveles normales de función fisiológica, o en algún caso, a niveles subnormales, para mejorar el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, se producen, por ejemplo en el contexto de la presente invención, y constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por mL; (ii) cualquier célula asociada con IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2 arriba de niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2 por encima de niveles base en células o tejidos en IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, respectivamente.

Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la exacerbación o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimocina incluyen psoriasis, dermatitis atópica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión de reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restinosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas. Estas enfermedades están principalmente caracterizadas por infiltración de neutrófilos masiva, infiltración de células T, o crecimiento neovascular, y están asociadas con producción incrementada de IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. En contraste con otras citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF, y IL-6), IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, tiene la única propiedad de promover quimiotaxis de neutrófilos, liberación de enzimas que incluye pero no se limita a liberación de eslastasa, así como producción y activación de superóxido. Las a-quimocinas, pero particularmente, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, que trabajan a través del receptor tipo I o II de IL-8 pueden promover la neovascularización de tumores al promover el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de quimiotaxis o activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos. Los compuestos de fórmula (I) son administrados en una cantidad suficiente para inhibir unión a los receptores alfa o beta de IL-8 tal como se comprueba a través de una reducción en activación y quimiotaxis de neutróf?los. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de unión a IL-8, se basa en los efectos de los compuestos de fórmulas (I) en los análisis in vitro de unión a receptor los cuales se describen en la presente. Se han mostrado los compuestos de fórmula (I), en algunos casos, como inhibidores dobles tanto de receptores recombinantes tipo I como tipo II de IL-8. De preferencia, los compuestos son inhibidores solamente de un receptor, de preferencia del tipo II. Como se utiliza en la presente, el término "estado de enfermedad o trastorno mediado por IL-8" se refiere a cualquier y todo estado de enfermedad en el cual IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2 juega un papel, ya sea mediante producción de los mismos IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, o mediante IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2 ocasionando la liberación de otra monocina, tal como pero no limitada a IL-1 , IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el cual por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, será considerado por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8.

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Las enfermedades para las cuales los compuestos presentes son útiles incluyen psoriasis, dermatitis atópica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión de reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restinosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades ocasionadas por virus respiratorios, incluyendo pero no limitados a rhinovirus y virus de la influenza, herpesvirus, incluyendo pero no limitados a herpes simplex I y II, y virus de hepatitis, incluyendo pero no limitados a virus de Hepatitis B y Hepatitis C. Como se utiliza en la presente, el término "enfermedad mediada por quimocina o estado de enfermedad" se refiere a cualquier y todo estado de enfermedad en el cual una quimocina que se une a un receptor a o ß de IL- 8 juega un papel, tal como pero no limitado a IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2. Esto incluiría un estado de enfermedad en el cual IL-8 juega un papel, ya sea mediante producción del mismo IL-8, o mediante IL-8 ocasionando la liberación de otra monocina, tal como pero sin limitarse a IL-1 , IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el cual por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, será considerado por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8. Como se utiliza en la presente, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de células y es una molécula la cual modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye pero no se limita a monocinas y linfocinas, sin considerar las células que las producen. Por ejemplo, una monocina es generalmente referida como producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como células asesinas, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromáticas de médula ósea, queratinocitos epidermales y linfocitos B. Las linfocinas son generalmente referidas como producidas por células linfocíticas. Los ejemplos de citocinas incluyen pero no se limitan a lnterleucina-1 (IL-1), lnterieucina-6 (IL-6), lnterleucina-8 (IL-8), Factor alfa de Necrosis Tumoral (TNF-a) y Factor beta de Necrosis Tumoral (TNF-ß). Como se utiliza en la presente, el término "quimocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de células y es una molécula la cual modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término anterior de "citocina". Una quimocina es principalmente secretada a través de transmembranas celulares y ocasiona quimiotaxis y activación de células blancas sanguíneas específicas y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células D, células endoteliales y células de músculo liso. Los ejemplos de quimocinas incluyen, pero no se limitan a IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, IP-10, MIP-1a, MlP-ß, PF4, y MCP 1 , 2, y 3. Con el fin de utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo en terapia, éste normalmente será formulado en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los incorporan, pueden administrarse de manera conveniente a través de cualquiera de las vías convencionalmente utilizadas para administración de fármaco, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente, o mediante inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencionales preparadas al combinar un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándares de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden tiJ-A--, ,1 ------ «fe- -t . ? -,-. implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea adecuado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable está regulada por la cantidad de ingrediente activo con el cual será combinado, la vía de administración y otras variables conocidas. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no sea nocivo para el receptor de la misma. El vehículo farmacéutico empleado puede ser por ejemplo, un sólido o líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, magnesia, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Igualmente, el vehículo o diluyente puede incluir material de retraso de tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una cera. Se puede emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se utiliza un vehículo sólido, la preparación se puede formar en tabletas, colocar en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de pella o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero de preferencia será de aproximadamente 25 mg. a aproximadamente 1 g. Cuando se utilice un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina t A-i i . suave, líquido inyectable estéril tal como una ampolleta o suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente a la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel hacia el sitio de inflamación tal como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto como 10% p/p, pero de preferencia comprenderá menos de 5% p/p, preferiblemente de 0.1% a 1 % p/p de la formulación. Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para aplicación a la piel u ojo. Una loción para ojo puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede preparar a través de métodos similares a aquéllos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel ÍA.iJL-*-AJ .wá __.. _^^^- -i.-fc..« -----it-i también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de araquis. Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación extema. Se pueden hacer mezclando el ingrediente activo en forma de polvo o finamente dividida, sólo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, suave o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como almendra, maíz, araquis, ricino u olivo; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente activo de superficie adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitan o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicáceos, y otros ingredientes tales como lanolina. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender suspensiones aceitosas o acuosas estériles y se pueden preparar al disolver el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, y de jfod jj^^i^Uj^ ^uí^^^^^^^^ preferencia incluyendo un agente activo de superficie. La solución resultante se puede luego clarificar mediante filtración, transferir a un contenedor adecuado el cual luego es sellado y esterilizado mediante autoclave o mantenerlo a 98-100°C durante media hora. De manera alternativa, la solución se puede esterilizar mediante filtración y transferir al contenedor mediante una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son acetato o nitrato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01%). Los solventes adecuados para la preparación de una solución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, es decir mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente, se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de dosificación adecuadas para dicha administración se pueden preparar a través de técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar mediante inhalación, esto es, mediante administración intranasal e inhalación oral. Las formas de dosificación adecuadas para dicha administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar a través de técnicas convencionales. Para todos los métodos de uso descritos en la presente para los compuestos de fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diaria aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria de preferencia será de 0.1 mg a 150 mg, administrada de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diaria de preferencia será de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Un experto en la técnica también reconocerá que la cantidad óptima y espacio de dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, será determinada por la naturaleza y grado de la condición que es tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular que es tratado, y que dichos factores óptimos se pueden terminar a través de técnicas convencionales. El experto en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dado al día durante un número definido de días, lo pueden determinar los expertos en la técnica utilizando el procedimiento convencional para pruebas de determinación de tratamiento. Ahora la invención será descrita con referencia a los siguientes ejemplos biológicos, los cuales son simplemente ilustrativos y no se interpretarán como una limitación del alcance de la presente invención. t-i, Í Á-.?.?.A,.

EJEMPLO BIOLÓGICOS Se determinaron los efectos inhibidores de quimocina de IL-8, y Gro-a de compuestos de la presente invención mediante el siguiente análisis in vitro: Pruebas de unión al receptor: [125l] IL-8 (recombinante humano) se obtuvo de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con actividad específica de 2000 Ci/mmoles. Gro-a se obtuvo de NEN-New England Nuclear: Todos los demás compuestos químicos eran de grado analítico. Los altos niveles de receptores a y ß de tipo IL-8 humanos recombinantes se expresaron individualmente en células de ovario de hámster chino como se describió anteriormente (Holmes, et al., Science, 1991 , 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo a un protocolo previamente descrito (Haour, et al., J Biol Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)). A excepción de que el regulador de pH de homogeneización se cambió a Tris-HCl 10mM, MgS04 1mM, EDTA 0.5mM (ácido etilendiamintetraacético), PMSF 1 mM (fluoruro de a-toluensulfonilo), 0.5 mg/L de Leupeptina, pH 7.5. La concentración de proteína de membrana se determinó utilizando equipo de microanálisis de Pierce Co. utilizando albúmina de suero de bovino como un estándar. Todos los análisis se realizaron en un formato de microplaca de 96 pozos. Cada mezcla de reacción contenía membranas de 125l IL-8 (0.25 nM) o 125l Gro-a y 0.5 µg/mL '"-. 'l ^ ?a A? n .» « ¿^F. "** - *--*& - -l-A. de IL-8Ra ó 1.0 µg/mL de IL-8Rß en 20 mM de Bis-Trispropano y 0.4 mM de reguladores de pH de Tris HCl, pH 8.0, que contiene 1.2 mM de MgS04, 0.1 mM de EDTA, 25 mM de NaCI y CHAPS al 0.03%. Además, se añadió el fármaco o compuesto de interés el cual había sido predisuelto en DMSO a 5 manera de llegar a una concentración final de entre 0.01 nM y 100 µM. El análisis se inició con la adición de 125l-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se recolectó utilizando un recolectador Tomtec de 96 pozos sobre un molde de filtro de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina al 1%/BSA al 0.5% y lavado tres veces con 25 mM NaCI, 10 mM Tris-HCl, 1 mM 10 MgS04, 0.5 mM EDTA, 0.03% CHAPS, pH 7.4. El filtro luego se secó y se contó en la placa Beta del contador de centelleo líquido. El receptor recombinante tipo I o IL-8 Ra, también se refiere en la presente como el receptor no permisivo y el receptor recombinante tipo II o IL-8 Rß, el referido como el receptor permisivo. 15 Todos los compuestos ejemplificados de fórmula (I) mencionados en la presente en la sección de química sintética, ejemplo 1 a 15, demostraron un IC50 de aproximadamente 45 a aproximadamente <1 µg/ml en los modelos permisivos para inhibición de receptor de IL-8. Todos estos compuestos se encontró que son inhibidores de unión a Gro-a en 20 aproximadamente el mismo nivel. El compuesto 1-(2-Carboxifenil)-3-(4-cloro- 2-metilfenil) urea se encontró activo a aproximadamente 75 µg/mL. Los siguientes compuestos, generalmente evaluados a niveles superiores a 45 g/mL se encontró que no demuestran niveles de antagonismo - ---------¡ai--.. ., . __-- _ al receptor IL-8 dentro del criterio establecido anteriormente en los niveles de dosis evaluados. Estos compuestos son: 1-(4-Cloro-afa,alfa,alfa-trifluoro-3-tolil)-3-[2-(4-clorofenil)tiol]-5-clorofenilurea 1-(6-Cloro-afa,alfa,alfa-trifluoro-3-tolil)-3-[2-(4-clorofenoxi)tiol]-5-clorofeniiurea 1-(2-Mercaptofenil)-3-fenil-2-tiourea 1-(2-Hidroxifenil)-3-fenil-2-tiourea 3,3'-(Carbonotioildiimino)bis[4-ácido hidroxibenzoico] m,m'-(1 ,3-tioureilen)di(4-ácido hidroxibenzoico) 1 -(2-Tolil)-3-(3-cloro-6-hidroxifenil)-2-tiourea 1-[(2-Hidroxi-4-aminofenil)]-(3-fenil)-urea N-(2-Carboxi-4-triflurometilfenil)-N'-(3-clorofenil)urea N-(2-Carboxifenil)-N'-(2,5-diclorofenil)urea 1 -(2-Carboxifenil)-3-(2-Cloro-S-trifluorometilfenil)urea ácido 2-[2-[3-(4-Bromofenil)ureidol-4-trifluorometilfenoxi]benzoico ácido 2-[2-[3-(4-Clorofenil)ureido]fenoxilbenzoico ácido 2-[2-[3-(4-Cloro3-(triflurometil)fenil)ureido]fenoxi]benzoico N-(2-Hidroxifenil)-N'-fenilurea N-[2-Hidroxi-5-(metoxicarbonil)fenil]-N'-fenilurea N-[4-Carboxi-2-hidroxifenil]-n'-fenilurea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-nitrofenil)urea 1-(2-Carboxifenil)-3-(2,6-xilil)urea IJ^^i^l^^^jj^-^^jg^gj^- 1-(6-Carboxi-2,4-diclorofenil)-3-(2,4,6-triclorofenil)urea 1-(2-Carboxifenil)-3-(2,5-dimetoxifenil)urea 1-(2-Carboxifenil)-3-(2-metilfenil)urea 1-[(2-Hidroxifenil)-3-(2-metil)-5-nitrofenil]urea 1 -(2,5-Diclorofen¡l)-3-(2-hidroxi-4-nitrofenil)urea 1-(2-Carboxifenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)urea N-(2-fenilsulfonilaminofenil-N'-fenilurea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-etoxicarbonilfenil)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-etoxicarbon¡lfenil)urea N-(2-Hidroxi-4-n¡trofenil)-N'-(3-etoxicarbon¡lfenil)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofeni1)-N'-(4-fenilfenil)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-fenoxifenil)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-propilfenil)urea N-(4-Triflurometil-2-(4-nitrobencensulfonil)amino]-N'-fenilurea N-(3-Carbox¡fenil)-N'-2-hidroxi-4-nitrofenil)urea N-(4-Triflurometil-2-(metilsulfonil)amino]-N'-fenilurea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-[2-(¡sopropil)fenil)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,6-dimetilfen¡l)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-fluoro-5-nitrofenil)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-cloro-5-triflurometilfenil)urea N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metox¡-4-nitrofenil)urea N-(2-Hidroxi-1-naftil)-N'-(2-fenilfenil)urea N-(2-Hidroxi-5-etilsulfonilfenil)-N'-(2-bromofenil)urea N-(2-hidroxi 3,4 diclorofenil)-N'-(4-fenilfenil)urea N-(2-hidroxl-3-naftil)-N'-(2-metoxifenil)urea N-(2-hidroxi-3-naftil)-N'-(2-fenilfenil)urea N-(2-Hidroxi-3-naftil)-N'-(4-metoxifenil)urea N-(2-Hidroxi-3-naftil)-N'-(3-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidroxi-3-naftil)-N'-(4-fenilfenil)urea N-[2-(2-Carboxifenilsulfonilamino)fenil]-N'-(2-bromofenil)urea N-(2-Hidroxi-3-fenilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea N-(2-Hidroxi-3-fenilfenil)-N'-(4-metoxifenil)urea N-(2-Hidroxi-3-fenilfenil)-N'-(3-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidroxi-3-fenilfenil)-N'-(2-fenilfenil)urea N-(2-Hidroxi-3-fenilfenil)-N'-(4-fenilfenil)urea N-[2-[(2,5-Diclorotien3-il)sulfonilamino]fenil]-N'-(2-bromofenil)urea N^-Hidroxi.S^-diclorofeni -N'^ dimetoxifeni urea N-(2-Hidroxi,3,4-diclorofen¡l)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidroxi-3-naftil)-N'-(2,4 dimetoxifenil)urea N-(2-Hidroxi-3-naftil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidroxi-3 fenilfenil)-N'-(2,4-dimetoxifeniI)urea N-(2-H¡droxi-4-isopropilfenil)-N'-(2,4-dimetoxifenil)urea N-(2-Hidroxi-3-fenilfen¡l)-N,-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidroxi-5-nitrofenil)-N'-(2,4-dimetoxifenil)urea N-(2-Hidroxi-5-n¡trofenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidroxi-3-cianofenil)-N'-(4-metoxifenil)urea N-(2-Hidrox¡ -3-cianofenil)-N'-(4-fenilfenil)urea N-(2-Hidrox -3-cianofenil)-N'-(2,4 dimetoxifenil)urea N-(2-Hidrox •3-cianofen¡l)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidrox -5-fenilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea N-(2-HidroxS 5-fenilfenil)-N'-(4-metoxifenil)urea N-(2-Hidrox¡ 5-fenilfenil)-N'-(3-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidroxí 5-fenilfenil)-N'-(2-fenilfenil)urea N-(2-Hidrox¡ 5-fenilfenil)-N'-(4-fenilfenil)urea N-(2-Hidrox 5-fenilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-(2-Hidrox -5-fenilfenil)-N'-(2,4-diinetoxifenil)urea N-(2-Hidrox? 5-fenilfenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidrox¡ 5-etilsulfonilfenil)-N'-(4-metoxifenil)urea N-(2-Hidrox¡ -5-etilsulfon¡lfenil)-N'-(3-trifluorometilfenil)urea N-(2-Hidrox -5-etilsulfonilfenil)-N'-(2-fenilfenil)urea N-(2-Hidrox -5-etilsulfonilfenil)-N'-(4-fenilfenil)urea N-(2-Hidrox -5-etilsulfonilfenil)-N'-(2,4-dimetoxifenil)urea N-(2-Hidrox -5-etilsulfonilfen¡l)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)urea N-[2-Hidrox¡ 3,4-diclorofenil]-N'-[2,4-dimetoxifenil]urea N-[2-Hidrox¡ 3,4-d¡clorofenil]-N'-[2-cloro-5-trifluorometilfenil]urea; N-[2-Hidroxi-3-naftil]-N'-[3-trifluorometilfenil]urea JAai - Ü, l. t - .--.-- .-. , fc -J... .: Análisis de quimiotaxis Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos son determinadas en el análisis de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Los neutrófilos fueron aislados de la sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1 , Unidad 7.23.1 , cuya descripción se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-? y NAP-2 se colocaron en la cámara inferior de una cámara de 48 pozos múltiples (Neuro Probé, Cabin John, MD) a una concentración entre 0.1 y 100 nM. Las dos cámaras son separadas a través de un filtro de policarbonato de 5 um. Cuando se someten a prueba los compuestos de esta invención, se mezclan con las células (0.001 - 1000 nM) justo antes de la adición de las células a la cámara superior. Se deja proseguir la incubación durante aproximadamente 45 y 90 minutos a aproximadamente 37°C en un incubador humidificado con CO2. al 5%. Al final del peryodo de incubación, la membrana de policarbonato es removida y se lava el lado superior, la membrana luego es teñida utilizando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, E.U.A.). Las células las cuales han sometido a quimiotaxis a la quimocina se cuentan visualmente utilizando un microscopio. Generalmente, se cuentan 4 campos para cada muestra, estos números son promediados para dar el número promedio de células que migraron. Cada muestra es sometida a prueba por triplicado y cada compuesto es repetido al menos 4 veces, a ciertas células (células de control positivo) no se añade compuesto, estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso en el que se desea un control negativo (no estimulado), no se añade quimocina a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.

Análisis de liberación de elastasa Los compuestos de esta invención son sometidos a prueba para determinar su capacidad de evitar liberación de elastasa a partir de neutrófilos humanos. Los neutrófilos son aislados de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1 , Unidad 7.23.1. Las células PMN 0.88 x 106 suspendidas en solución de Ringer (NaCI 118, KCI 4.56, NaHC03 25, KH2P04 1.03, Glucosa 11.1 HEPES 5 mM, pH 7.4) son colocadas en cada pozo de una placa de 96 pozos en un volumen de 50 ul. A esta placa se añade el compuesto de prueba (0.001 - 1000 nM) en un volumen de 50 ul, citocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/ml) y regulador de pH de Ringer en un volumen de 50 ul. Estas células se dejan calentar (37°C, 5% C02, 95% RH) durante 5 minutos antes de añadir IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-? y NAP-2 en una concentración final de 0.01 - 1000 nM. La reacción se deja proseguir durante 45 minutos antes de centrifugar la placa de 96 pozos (800 x g 5 min) y remover 100 ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pozos mediante un l:A*á.Á ¡i.ás í .iríí- , >, - <r,-..:.f... así te - »j l&r¡ sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) a una concentración final de 6 ug/ml disuelta en solución salina regulada de fosfato. Inmediatamente, la placa es colocada en un lector de placa de 96 pozos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y se recolectan datos en intervalos de 3 minutos de acuerdo con el método de Nakajima et al J. Biol Chem 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada de los PMN se calcula al medir la velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC. La descripción anterior detalla completamente la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que el experto en la técnica puede utilizar, usando la descripción anterior, la presente invención en su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos de la presente serán interpretados como ilustrativos simplemente y no como una limitación del alcance de la o invención en ninguna forma. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama un privilegio o propiedad exclusiva se definen de la siguiente manera.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula: en donde X es oxígeno o azufre; R es cualquier porción funcional que tiene un hidrógeno ionizable y un pKa de 10 o menos; Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de C-MO halógeno sustituido; alquilo de C-MO; alquenilo de C2-10; alcoxi de C-MO; alcoxi de C-MO halógeno sustituido; azida; S(0)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de C1-4; arilo; arilalquilo de C- ; ariloxi; arilalquiloxi de C- ; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de C1-4 heterocíclico; heteroaril alquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C2-10. heteroarilalquenilo de C2-10; alquenilo de C2-10 heterocíclico; NR4R5. C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10. C(0)NR4Rs; C(O)NFLtR?0; S(0)3H; S(O) 3Rß; C(0)R? alquilo de C1.10; C(0)R? alquenilo de C2-10. C(0)ORn-alquenilo de C2-10; C(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones Ri juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 o seis miembros no saturado; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un entero que tiene un valor de 1 o 3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4 i ? A & - ..Á i j-,- opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de C1-4 heterocíclico, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O/N/S; Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1-10 halógeno sustituido; alquilo de CMO; alquenilo de C2-10. alcoxi de C O; alcoxi de C-MO halógeno sustituido; azida; S(0)tR4. hidroxi; hidroxialquilo de C1-4; arilo; arilalquilo de C1.4; ariloxi; arilalquiloxi de C1-4; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico; alquilo de C1-4 heterocíclico; heteroaril alquiloxi de C1-4; arilalquenilo de C2-10. heteroarilalquenilo de C2-10. alquenilo de C2-10 heterocíclico; NR4R5; C(0)NR4R5-alquenilo de C2-10; C(0)NR4R5; C(0)NR4R?o. S(0)3H; S(O) 3Rß; C(0)R? alquilo de C1.10; C(0)Rn-alquenilo de C2-10. C(0)ORn-alquenilo de C2-10; C(0)Rn; NR4C(0)Rn; o dos porciones Y juntas pueden formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 o seis miembros no saturado; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; Re es hidrógeno o alquilo de C1-4; R10 es C(0)2R8-alquilo de C-MO; RH es hidrógeno, alquilo de C1-4, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de C1. heterocíclico opcionalmente sustituido; R12 es hidrógeno, alquilo de CMO, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo ÍÚ?Ú ?? M.4?. opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediada por quimocina seleccionada del grupo que consiste de malaria, restinosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades ocasionadas por virus respiratorios, herpesvirus y virus de hepatitis, incluyendo pero no limitados a virus de Hepatitis B y Hepatitis C en donde la quimocina se une a un receptor IL-8 a o ß en un mamífero.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el hidrógeno ionizable tiene un pKa de 3 a 10.

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde R es hidroxi, ácido carboxílico, tiol, -SR2-OR2 -NH-C(0)Ra, -C(0)NR6R l sulfonamidas sustituidas de la fórmula -NHS(0)2Rb, -S(0)2NHRC, NHC(X2)NHRb, o un tetrazoilo; donde R2 es un arilo sustituido, heteroarilo, o porción cuyo anillo heterocíclico tiene la porción funcional que provee el hidrógeno ionizable que tiene un pKa de 10 o menos; Re y R7 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C . O Re y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional cuyo heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre; Ra es un alquilo, arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico, o una porción alquilo de CM heterocíciico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; Rb es un NReRz, alquilo, arilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico, o una porción alquenilo de C2-4 heterocíclico, alcanfor, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una a tres veces independientemente por halógeno; nitro; alquilo de CM halógeno sustituido; tal como CF3; alquilo de CM, tal como metilo; alcoxi de C ; tal como metoxi; NR9C(0)Ra; C(0)NR6R7, S(0)3H, o C(0)0-alquilo de C-M; R9 es hidrógeno o un alquilo de CM; RC es alquilo, arilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de CM, heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico, o una porción alquenilo de CM heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o tres veces independientemente por halógeno, nitro, alquilo de CM halógeno sustituido, alquilo de CM, alcoxi de CM, NR9C(0)Ra, C(0)NR6R , S(0)3H, o C(0)0-alquilo de C-M.

4.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2 está opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno, nitro,.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde R es OH, -NHS(0)2Rb o C(0)OH.

6.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es halógeno, ciano, nitro, CF3, C(0)NR4R5, C(0)NR4R5-alquenilo, C(0)Fl?R?o, C(0)ORi2-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril alquenilo, o S(0)NR4Rs.

7.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Y es halógeno, alcoxi de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalcoxi ^^.««ßSsr .yj^.t . i.l opcionalmente sustituido, metilen dioxi, NR4R5, tioalquilo de C-M, tioarilo, alcoxi halógeno sustituido, alquilo de CM opcionalmente sustituido, hidroxialquilo.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es OH, SH, o NHS(0)sRb y R1 está sustituido en la posición 3, la posición 4 o está disustituido en la posición 3,4 por una porción aceptora de electrones.

9.- El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 u 8, en donde Y está monosustituida en la posición 2' o posición 3', o está disustituida en la posición 2' ó 3' de un anillo monocíclico.

10.- El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 , 8 ó 9, en donde n y m son cada uno igual a 1 o más.

11.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es un ácido carboxílico, y R1 es hidrógeno, o R1 se sustituye en la posición 4.

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste de: N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metoxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-(2- Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-fenilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-metilt¡ofenil) urea; N-(2-H¡droxi-4-nitrofenil)- N'-(2,3-diclorofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2-clorofenil) urea, N-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(2,3-metilenedioxifenil) urea; N-(2-Hidroxi-4- nitrofenil)- N'-(2-metoxi-3-clorofenil) urea; N-(2-hidroxi 4-nitro fenil) N'-(2-fenilox¡ fenil) urea; N-(3-Cloro-2-hidroxifenil)-N'-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi- 3-glicinmetilestercarbonilfenil)-N'-(2-bromofenil) urea; ¡--ta-l- ----------------------------------^ _ _-_ «f-ti.-w-t' «--•. _- »--- » ->_. -. . _. . -. -. ¿t *t¿? .i í ?ü N-(3-Nitro-2-hidroxifenil) -N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N- (2-Hidroxi-3,4-diclorofen¡l)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(3-Ciano-2-hidroxifenil) -N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-metoxifenil) urea; N-(2- Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-fenilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-4- cianofenil-N'- (2,3-diclorofenil) urea, N-(2-Hidroxi-4-cianofenil)-N'-(2-metilfenil) urea; N-(2- Hidroxi-3-ciano-4-metilfenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(4-Ciano- 2-hidroxifenil) -N'-(2-trifiuorometilfenil) urea; N-(3-Trifluorometil-2-hidroxifenil)-N 2-bromofen¡l) urea; N-(3-Fenilaminocarbonil-2-hidroxifenil)-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2- hidroxi 4-nitro fenil) N-(2-yodo fenil) urea; N-(2-hidroxi 4-nitro fenil) N(2-bromo fenil) tiourea; N-(2-fen¡lsulfonamido)-4-c¡anofenil-N'(2-bromo fenil) urea; (E)-N-[3- [(2-Aminocarbonil)etenil]-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil) urea; N-(2-Hidroxi, 3,4-diclorofenil)-N'-(2-metoxifenil) urea; 15 N-(2-Hidroxi,3,4 -diclorofenil)- N'-(2-fenilfenil) urea; N-(2-Hidroxi-3,4-diclorofen¡l)-N'-(2,3-diclilorofenil) urea; N-(2- Hidroxi-5-nitrofenil)-N'-(2,3-diclorofenil) urea; y N-(2-Hidroxi-3-cianofenil)-N'-(2,3 diclorofenil) urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.