KR100970940B1 - 플라스멥신 ⅱ 활성을 저해하는 화합물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 이를 이용한 말라리아 치료방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해하는 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 포유류에 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 말라리아 예방 및 치료방법에 관한 것으로, 보다 상세하게 본 발명의 조성물은 아미드 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 화합물은 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해함으로써 말라리아 예방 및 치료를 위한 용도로 사용되며 기존의 공지된 말라리아 치료제에 내성을 갖는 말라리아에 대해서도 유효한 효과를 가질 수 있다.

Description

플라스멥신 Ⅱ 활성을 저해하는 화합물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 이를 이용한 말라리아 치료방법{Pharmaceutical composition for preventing and treating malaria comprising compounds that inhibit Plasmepsin II activity and the method of treating malaria using thereof}

본 발명은 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해하는 화합물을 포함하는 말라리아 치료에 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게 본 발명의 조성물은 아미드 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 유효성분으로 포함되는 화합물은 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum) 프로테아제 플라스멥신 II의 저해물질로 사용되는 용도를 갖는다. 나아가, 본 발명은 상기 약학 조성물을 포유류에 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 말라리아 예방 및 치료방법에 관한 것이다.

말라리아는 21세기에 인류의 건강을 위협하고 있는 매우 심각하고 복합적인 질환이다. 전세계적으로 대략 3백만 명이 말라리아에 감염되고, 매년 1.5백만 명이 사망하고 있다. 말라리아는 4 종류의 말라리아 원충(Plasmodium)에 의해 유발되는 감염성 질환으로, 이들 중 열대열 말라리아인 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)이 가장 심각하다. 지금까지 열대열 말라리아에 대한 백신을 개발하려는 시도는 실패하였으며, 말라리아에 대한 치료와 예방 조치는 약물에 한정되어 있다. 하지만, 널리 사용되고 있는 많은 항-말라리아 약물에 대한 저항성이 급속하게 확산되고 있어 새로운 약물이 필요하다.

플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)은 암컷 학질 모기에 물린 상처를 통하여 인체에 들어온다. 말라리아 원충은 초기에는 간에서 머물다가, 이후 감염 주기 단계 동안 적혈구에서 번식한다. 이 단계 동안, 말라리아 원충은 헤모글로빈을 분해 시키고, 이의 분해 산물을 성장을 위한 영양분으로 이용한다. 플라스모디움 팔시파룸은 그들의 단백질 분해 효소를 사용하여 숙주 세포의 헤모글로빈을 분해시키는 것으로 알려져 있다. 기생균은 아미노산을 생합성 하거나 즉각적인 환경으로부터 아미노산을 취하는데 제한된 능력을 갖는다. 따라서, 이러한 기생균은 숙주 적혈구의 헤모글로빈을 주요한 영양 공급원으로 사용한다. 기생균은 짧은 기간의 내부 적혈구 수면 주기 동안 숙주세포 헤모글로빈의 25 내지 75%를 소비한다. 이러한 대량 분해대사는 소화 액포(vacuole)라 불리는 pH 5 이하의 독특한 산성 세포 소기관에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 3종 이상의 액포 단백질 분해 효소(2종은 아스파틱 단백질 분해 효소이며, 1종은 시스테인 단백질 분해효소임)가 인간 헤모글로빈을 그의 구성 아미노산으로 분해시키는 데 관련된 것으로 알려져 있다. 아스파틱 단백질 분해 효소 중 1종인, 플라스멥신(Plasmepsin)I은 먼저 헤모글로빈을 절단하고 분자를 풀어내어 추가의 단백질 분해가 효율적으로 진행될 수 있게 함으로써 헤모글로빈 분해를 개시하는 것으로 알려져 왔다. 제 2의 아스파틱 단백질 분해 효소인 플라스멥신 II는 헤모글로빈을 오버랩핑(overapping) 특이성을 가지고 절단하는 것으로 알려져 있다. 상기 시스테인 단백질 분해효소인 팔시파인(Falcipain)은 또한 헤모글로빈 분해의 초기 단계에 관련되어 있다. 상기 모든 3종의 단백질 분해효소 플라스멥신 I, II 및 팔시파인은 시험관 내에서 변성 헤모글로빈을 절단한다.

말라리아는 특히 아프리카 등의 개발 도상국에서 심각한 문제로 대두되고 있다. 말라리아 균주에 감염되면 적혈구가 기형이 되고 이것이 혈관벽에 쌓이게 되면 혈액의 흐름을 차단하여 뇌, 신장, 간 등에 합병증이 나타나기도 한다. 따라서, 전염원이 되는 모기를 방제하기 위한 살충제 및 항말라리아 약제가 개발되고 있다. 그러나 기존의 살충제에 대한 모기의 저항성 증가 및 항말라리아 약제에 대한 내성 균주의 출현으로 말라리아의 발생은 오히려 증가되는 추세에 있다. 더욱이 지구 온난화 현상 등으로 말라리아 발생 지역 이외에서도 말라리아가 발생할 가능성이 높아짐에 따라 새로운 모기 살충제 및 항말라리아 약제에 대한 개발이 절실히 요청되고 있다.

상기와 같은 문제를 해결하기 위한 새로운 치료제의 개발은 소요 시간이 길고(10-12년) 많은 비용이 필요하기 때문에 용이하지 않다. 이러한 단점을 보완하는 방법으로 슈퍼 컴퓨터를 이용하여 이러한 플라스멥신 효소와 새로운 약제 화합물의 구조를 시뮬레이션을 통해 디자인하는 과정이 진행되고 있다. 즉, 인실리코(in silico) 가상 스크리닝(Virtual screening, 버츄얼 스크리닝)은 컴퓨터와 도킹(Docking) 소프트웨어를 이용해 타깃 단백질의 활성 부위에 결합 가능한 리간드(약 4000만 가지, 치료 후보 소재)의 결합 정도를 리스트화 하고 시험관 실험(in vitro test)을 효율적으로 하기 위한 집중된 신약 후보 화학물질(Focused compounds libraries)을 제시하여, 신약 개발의 시간과 비용의 절감에 크게 기여하고 있다. 특히 국제 그리드(지구상에 있는 슈퍼컴퓨팅 파워 분석, 데이터에 접근할 수 있도록 하는 새로운 컴퓨팅 기반 시설)를 활용한 도킹은 표준 컴퓨터를 이용하여 수십-수백 년 소요될 작업을 수주 만에 마무리할 수 있는 새로운 방법이라 할 수 있다.

국제 그리드를 활용한 집중 화학물질의 라이브러리 확보와 인실리코, 시험관 실험 신약 후보 물질 개발 과정의 예는 (1) 대상(질병) 단백질에 결합 정도를 확인하기 위한 화학 물질들의 데이터베이스(4000만 가지)와 대상 단백질의 3차 구조 모델 준비 및 활성과 관련된 결합 부위 결정하는 단계, (2) 대상 단백질의 결합 부위에 각각의 화학물질을 가상적으로 결합시키고, 결합 에너지를 계산하고, 이후 좋은 결합을 보이는 화학물질(Top 15%)들을 분자 역학을 고려하여 2차 분석하는 단계, 및 (3) 이 중 가장 결합력이 우수한 Top 5% 이하의 물질들의 시험관 내 실험하는 단계를 포함할 수 있다. 이때 바람직하게는 국제 그리드(WISDOM)는 EGEE의 그리드를 사용할 수 있다.

이에 본 발명의 한 측면은 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해하는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 견지에 의하면 아미드 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 플라맵신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물이 제공된다.

본 발명은 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해하는 화합물을 발견함으로써, 이를 포함하는 약학 조성물을 말라리아 예방 및 치료를 위한 용도로 사용하여 기존의 공지된 말라리아 치료제에 내성을 갖는 말라리아에 대해서도 유효한 효과를 가질 수 있다.

도 1은 플라스멥신 II유전자로 형질전환된 대장균의 세포 파쇄 후 얻은 단백질(레인 1) 및 정제된 효소(레인 2)의 SDS-전기영동의 염색사진이며, 레인 M은 분자량을 확인하기 위한 마커를 나타낸다.
도 2는 플라스멥신 II에 의해 헤모글로빈 분해를 저해하는 화합물의 효과 확인을 위한 SDS-전기영동 염색사진이며, 반응기 최종 농도를 50μM로 하여 16시간 반응시킨 후 헤모글로빈 분해를 저해하는 화합물의 효과 확인을 한 것으로 레인 H는 헤모글로빈, 레인 C는 플라스멥신 II + 헤모글로빈 반응액, 레인 P는 플라스멥신 II + 헤모글로빈 + 펩스타틴 A, 레인 1 - 30은 플라스멥신 II + 헤모글로빈 + 각 화합물 반응액, 레인 M은 분자량을 확인하기 위한 마커를 나타낸다.

플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해하는 화합물의 발견을 위해, 인실리코(in silico) 가상 스크리닝(Virtual screening, 버츄얼 스크리닝)을 통하여 플라스멥신 II를 타겟으로 하여 500,000 개의 화합물들 중 1차로 1,000 개의 화합물을 선별하였다. 이때 2가지의 도킹 프로그램인 FlexX와 AutoDock을 이용하여 플라스멥신 II의 다른 타겟 부분에 대해 조사를 통해서 선별하였다. 2 차로 500 개의 화합물들을 선별하였다. 이때는 단백질의 주 아미노산(key residue)의 상호 작용을 조사하여 선별하였다. 3차로 100 개의 화합물들을 선별하였다. 이때는 토킹 스코어, 이상적인 결합 모드, 단백질의 주 아미노산을 통한 버츄얼 스크리닝을 통해 선별하였다[Kasam V., Zimmermann, M., Maa

, A., Schwichtenberg, H., Wolf, A., Jacq, N., Breton, V. and Hofmann-Apitius, M. Design of new plasmepsin inhibitors: a virtual high throughput screening approach on the EGEE grid. Journal of Chemical Information and Modeling (2007) 47:1818-1828]. 이들 중 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하는 능력이 우수한 30 개의 화합물들은 시험관(in vitro) 테스트를 통해 그 효과를 확인하였다.

상기 30 가지 화합물은 켐브리치 회사(Chembridge Corporation, 미국)로부터 획득할 수 있으며, 이들은 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 플라스멥신 II를 저해하는 활성이 우수하다. 따라서, 상기 화합물들은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)와 함께 약학 조성물에 포함되어 말라리아의 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기와 같다.

화합물 1: 2-아닐리노-4-(3-퓨릴)-6-옥소-N-페닐-1-시클로헥센-1-카르복사미드

화합물 2: 3-클로로-N-{[2-(2-메톡시벤조일)히드라지노]카르보노티오일}-1-벤조티오펜-2-카르복사미드

화합물 3: 2-{[N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-(메틸술포닐)글리실]아미노}-N-이소부틸벤즈아미드

화합물 4: N-벤질-2-{[3-(3-니트로페닐)아크릴로일]아미노}벤즈아미드

화합물 5: 6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-1-온 N-페닐티오세미카르바존

화합물 6: N-(2-메톡시페닐)-2-(5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일티오)부탄아미드

화합물 7: N-{(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)[(6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-2-피리미디닐)아미노]메틸렌}벤즈아미드

화합물 8: N-{(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)[(6-옥소-4-프로필-1,6-디하이드로-2-피리미디닐)아미노]메틸렌}-4-메톡시벤즈아미드

화합물 9: 4-메톡시-N-(2-[5-(2-니트로페닐)-2-퓨릴]-1-{[(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드

화합물 10: N-{아미노[(4,6-디메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸렌}-2-(4-클로로페닐)아세트아미드

화합물 11: 4-아미노-N'-(벤질옥시)-N-(4-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드

화합물 12: N,N'-{[(4,6-디메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸리덴}디프로판아미드

화합물 13: N'-[(4-메톡시-3-니트로벤조일)옥시]-2-(1-나프틸)에탄이미드아미드

화합물 14: N'-{[(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)아세틸]옥시}-2-(3,4-디메톡시페닐)에탄이미드아미드

화합물 15: 2-(1-나프틸)-N'-[(4-니트로벤조일)옥시]에탄이미드아미드

화합물 16: 4-아미노-N'-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-N-(2-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드

화합물 17: N-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복사미드

화합물 18: 4-아미노-N'-[(2-메틸-1-나프틸)메톡시]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드

화합물 19: N-{[(2,4-디메틸페닐)아미노][(4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸렌}벤즈아미드

화합물 20: 4-아미노-N'-(벤질옥시)-N-(2-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드

화합물 21: N-[(시클로펜틸아미노)카르보노티오일]-4-에톡시-3-니트로벤즈아미드

화합물 22: 6-({2-[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸}티오)-5-시아노-N-(2-메톡시페닐)-2-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로-3-피리딘카르복사미드

화합물 23: N-(3,4-디메틸페닐)-N'-{이미노[(4,6,7-트리메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸}티오유레아

화합물 24: N-({[6-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]아미노}카르보노티오일)-2-니트로벤즈아미드

화합물 25: 2-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-N-(2-클로로페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-4-피리미딘카르복사미드

화합물 26: 2-아닐리노-3-클로로-N-페닐-4-(페닐이미노)-2-부텐아미드

화합물 27: N',N'''-1,2-페닐렌비스[N-(3-클로로페닐)유레아]

화합물 28: N-(2-{[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-옥소-1-프로펜-1-일]아미노}페닐)-4-니트로벤젠술폰아미드

화합물 29: N-({[2-(4에틸페닐)-6-메틸-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]아미노}카르보노티오일)-2-니트로벤즈아미드

화합물 30: N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N'-[4-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-1,3-티아졸-2-일] 숙신아미드

상기 화합물 중 화합물 11, 13, 14, 15, 16, 18 및 20은 N-알킬아미노 유도체, 화합물 7, 8, 10, 12, 17, 119, 23 및 25는 구아니딘 유도체, 화합물 1, 3, 4, 6, 9, 22, 26 및 30은 아미드 유도체, 그리고 2, 5, 21, 24, 27 및 29는 유레아 및 티오유레아 유도체에 속하는 화합물이다.

본 발명에 의하면 상기 화합물을 유효성분으로 함유하며 플라스멥신 II의 역할과 연관되고 플라스멥신 II의 선별적 저해를 필요로 하는 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물이 제공되며, 특히 상기 질병은 말라리아를 포함한다. 상기 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물 중 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하며, 즉 본 발명에 의한 말라리아 치료용 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 어떠한 조합으로 포함할 수 있다.

상기 약학 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소, 경피, 저장기(intracisternal), 복강 내, 질 및 비경구(피하, 근육 내, 관부 내(intrathecal), 정맥 내 및 피부 내를 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구 경로로 투여한다. 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 것이다.

상기 발명에 따라 제조되는 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제(tablet), 캡슐, 파우더, 과립, 펠렛, 구내정, 당의정, 환약 또는 정제(lozenge), 수성 또는 비-수성 액체 내에 있는 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 경구 또는 주사액의 형태인 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용 다른 약학적 조성물은 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용하기 전의 멸균 주사용액 또는 분산액 내에 구성되는 멸균 파우더를 포함한다. 데폿(depot) 주사 제형물 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 여겨진다. 다른 적합한 투여형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부패치 등을 포함한다. 상기 조성물을 제조하기 위해서는 당해 기술분야에 공지된 방법이 이용될 수 있고, 또한 당해 기술분야에서 일반적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 담체 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 이용될 수 있다.

상기의 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 한 가지 이상의 다른 치료요법적으로 유용한 물질, 예를 들면 퀴놀린(퀴닌, 클로로퀴닌, 아모다이아퀸, 메플로퀴닌, 프리마퀸, 타페노퀸 등), 퍼옥사이드 항-말라리아 약물(아르테미시닌 유도체), 피리메타민-설파독신 항-말라리아 약물(예를 들어 판시다르 등), 하이드록시나프토퀴논(예를 들어 아토바쿠온 등), 아크롤린-형 항-말라리아 약물(예를 들어 피로나리딘 등) 등과 같은 다른 항-말라리아 약물과 병용할 수 있다.

상기 화합물들은, 목적하는 플라스멥신 II의 활성 저해효과를 나타내는 한, 유리 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한 용매화물, 에스테르, 입체이성체의 어떠한 형태로도 사용가능하며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다.

본 발명에서 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻어지는 것일 수 있다. 구체적인 예로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 들 수 있다.

본 발명은 또한 상기 약학 조성물을 포유류에 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 포유류의 말라리아 치료방법을 제공한다.

통상적으로 본 발명의 약학 조성물은 그 활성 성분을 약 1 μg 내지 50 mg의 양으로 함유하는 단위 투여량 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 보통 본 발명의 활성 화합물의 약 1 mg 내지 50 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 30 mg이며, 다만 환자의 상황을 종합적으로 검토하여, 또한 투여되는 약의 활성을 고려하여 상기 범위에 해당하지 않는 특정한 양을 투여할 수도 있다. 특정 상황에서의 투여 최적량을 결정하는 것은 실험적으로 결정되어야 한다.

본 발명의 화합물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 상기 일일 투여량을 1일 1회 내지 2회로 나누어 투여한다. 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 병행하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 종래 기술에 따라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형될 수 있다. 상기 제형물은 편의상 약학 분야에 공지된 방법으로 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다.

본 발명 약학조성물의 말라리아 치료효과를 검증하기 위하여 상기 약학 조성물에 포함되는 화합물의 플라스멥신 II에 대한 형광 공명 에너지 전이(FRET) 및 플라스멥신 II에 대한 헤모글로빈 분해능 실험 등을 수행하고, 또한 그 효능을 측정하였다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 하나 본 발명이 이로써 제한되는 것은 아니다.

실시예 1. 재조합 단백질의 발현 및 준비

1. 플라스멥신 II 유전자

플라스멥신II(PMII)를 코딩하는 유전자는 MR4/American Type culture Collection(미국)에서 분양 받았다[Luker, K.E., Francis, S.E.,Gluzman, I.Y. and D.E. Goldberg. Kinetic analysis of plasmepsin I and II aspartic protease of the Plasmodium falciparum digestive vacuole. Mol. Biochem. Parasitol. 79, 71-78(1996); lstvan, E.S. and Goldberg D.E. Distal substrate interactions enhance plasmepsin activity. J. Biol. Chem. 280, 6890-6896(2005)].

2. 재조합 단백질의 준비

PMII-pET3d 플라스미드를 가지는 대장균[E. coli BL21(DE3)pLysS]은 암피실린이 함유된 LB 액체 배지 1L에 A₆₀₀ 값이 0.5에 도달할 때까지 37℃에서 교반을 해주면서 배양한다. 여기에 400 μM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드를 첨가하여 16℃에서 18시간 동안 진탕 배양을 한다. 배양이 끝난 후 세포는 원심분리(8,000xg, 4℃에서 10분)를 통해서 회수하였고, 50 μl의 β-머캅토에탄올(BME)을 첨가한 용해(lysis) 완충 용액(50 ml, 조성: 50 mM Tris-HCl, 25 mM NaCl, pH 8.0)에 재현탁시킨다. 현탁된 세포는 초음파 파쇄기(Ultrasonic processor 250, Sonics and Materials, Inc., CT, USA; output 4, duty cycle 50%, 얼음 속에서 30 초, 25번 반복)를 이용하여 세포를 파쇄시킨다. 파쇄 후 원심분리를 실시한 후, 봉입체(inclusion body)를 함유한 펠렛은 50 μㅣ의 BME가 첨가된 0.1M Tris(pH 10) 완충 용액에 다시 세척을 하였다. 펠렛은 8M의 요소 용액(100 mM Tris-HCl pH 10, 1 mM EDTA, 1mM 글리신 용액에 녹임)에 재현탁시킨 후, 초음파 파쇄기로 세포를 파쇄시킨다. 파쇄 후, 35 μㅣ의 BME를 첨가한다. 이 현탁액을 4℃에서 18 시간 보관 후, 4℃에서 23,000xg 속도로 30 분간 원심분리를 한다. 원심분리 후 상등액을 얻고, 상등액과 물을 1:10의 비율로 희석을 하고, 18시간 동안 교반을 해주면서 재조합 단백질의 리폴딩(refolding)을 해준다. 리폴드 된 용액은 0.1M Tris-HCl(pH 8.5) 완충 용액에 평형화된 50 ml 고속 유동 Q-세파로스(Q-Sepharose Fast Flow)(GE Healthcare, 미국)를 이용하여 정제를 실시하였다. 100mM Tris-HCl(pH10) 완충 용액으로 레진 세척 후, 재조합 단백질은 100 mM Tris-HCl(pH 10) 완충 용액으로 만든 0에서 1M NaCl 농도 구배를 이용하여 용출하였다. 재조합 단백질을 함유한 분획들은 농축하고, 5 mM NaCl과 20 mM BME가 첨가된 10 mM Tris-HCl(pH 8.5) 완충 용액으로 투석을 한 후, 얻은 정제된 단백질은 분석에 이용될 때까지 영하 20℃에서 보관한다.

기생상태에서, 플라스멥신 II는 막-투과 도메인 역할을 하는 124개 아미노산의 N-말단 프로서열을 가지는 비활성 자이모그램으로서 번역(translation)된다. 영양분 액포(food vacuole) 내에서 프로-서열(pro-sequence)은 칼페인과 유사한 메츄어라아제(calpain-like maturase)에 의해 제거되고, 활성 플라스멥신 II 로 방출된다[Benerjee, R., Francis, S.E and Goldberg. D.E. Food vacuole plasmepsins are processed at a conserved site by an acidic convertase activity in Plasmodium falciparum. Mol. Biochem. Parasitol. 129: 157-165(2003)].

플라스멥신 II는 개시코돈 Met 다음에 글루탐산 124를 포함하는 상태의 유전자로 pET3d 벡터에 클로닝되었고, 단일 밴드로 정제가 되어 SDS-전기영동으로 확인하였다(도 1). SDS-전기영동은 12% 아크릴아마이드 겔을 이용하였다. 단백질(2 μg)을 SDS-전기영동 겔에 로딩한 후 전기영동을 실시하고, Coomassie Brilliant Blue 염색으로 확인하였다. 레인 1은 8M 유레아 처리 후 발현된 세포에서 얻은 세포 상등액이고, 레인 2는 Q-세파로스 레진을 이용하여 정제한 플라스멥신 II이다. 단백질의 크기는 바이오 레드(Bio-Red)사(미국)의 표준 단백질[레인 M, 크기 마커(미오신, 200 kDa; β-갈락토시데이즈, 116 kDa; 포스폴리나아제 b, 97 kDa; 소의 혈청 알부민, 66 kDa; 난백알부민, 45kDa; 카보닉 언하이드레이즈, 31kDa; 콩트립신 저해제, 21 kDa, 아포프로틴 7 kDa)]을 기준으로 하여 결정하였고, 재조합 플라스멥신 II의 크기는 약 37 kDa임을 확인하였다.

실시예 2. 플라스멥신 II에 대한 형광 공명 에너지 전이(FRET) 분석

플라스멥신 분석에 이용되는 기질은 헤모글로빈에 존재하는 절단 부위를 모방하여 디자인된 합성 펩타이드(DABCYL-Glu-Arg-Nle-Phe-Leu-Ser-Phe-Pro-EDANS; Bachem, 미국)이다. 이 기질에는 형광 도너인 EDANS와 형광 소멸자인 DABCYL이 결합되어 있다[Matayoshi, E.D., Wang, G.T., Kraff, G.A. and Erickson, J. Novel fluorogenic substrates for assaying retroviral proteases by resonance energy transfer. Science. 247: 954-958(1990)]. 형광은 오직 기질의 절단으로 인해 EDANS 그룹이 DABCYL 그룹으로부터 분리되었을 때만 확인이 된다[Luker, K.E., Francis, S.E., Gluzman, I.Y. and Goldberg. Kinetic analysis of plasmepsin I and II aspartic protease of the Plasmodium falciparum digestive vacuole. Mol. Biochem. Parasitol. 79: 71-78(1996)].

FRET 분석은 96웰 마이크로 플레이트(Falcon, 미국)에서 실시하였다. 분석 완충 용액은 100 mM Na 아세테이트 pH 4.5, 10% 글리세롤, 0.01% Tween 20으로 구성된다.

웰 당 배양액은 다음과 같다.

-37.5 μㅣ 완충 용액

-5 μㅣ 저해물질(DMSO에 용해됨, 10 μM에서 1 nM까지의 농도에서 확인)

-5 μM의 최종 농도로 DMSO에 용해된 5 μl에 상응하는 FRET 기질

- 분석 튜브당 7.5 ng 최종 함량이 2.5 μl 플라스멥신 II 효소

반응은 저해물질과 완충 용액, 그리고 플라스멥신 II 효소를 첨가하여 시작한다. 이들 혼합액은 37℃에서 30분간 배양한다. 배양 후, FRET 기질을 첨가한 후 다시 37℃에서 30분간 배양한다. 반응은 10%(v/v) Tris-염기 용액을 첨가하여 중단시킨다. 반응 산물은 형광 마이크로 플레이트 리더 Safire 2(Tecan, 독일) 기기를 이용하여 형광 세기(흡수(exitation) 405 nm, 방출(emission) 510 nm)를 측정하여 모니터한다. 50% 또는 그 이상의 농도에서 플라스멥신 II의 감소된 활성을 주는 저해제 물질들은 50% 저해 농도(IC₅₀)를 결정하기 위해서 스크리닝을 실시하였다.

IC₅₀ 값은 비선형 회귀 방식으로 각각의 화합물들의 값을 결정하였다. 30 개의 화합물들은 나노몰라 농도에서 플라스멥신 II의 저해 활성이 측정되었다(표 1). 이들 중에서 펩스타틴 a의 IC₅₀ 값인 80 nM보다 낮은 값을 가지는 화합물은 6 종인 것을 확인하였다. 저해 화합물 14번은 플라스멥신II에 대한 저해 활성이 가장 좋은 것으로 확인되었다. 이때 IC₅₀ 값은 72.17 nM이였다.

번호	저해 물질	분자량	IC50값 (nM)
1	2-아닐리노-4-(3-퓨릴)-6-옥소-N-페닐-1-시클로헥센-1-카르복사미드	372.43	154.91
2	3-클로로-N-{[2-(2-메톡시벤조일)히드라지노]카르보노티오일}-1-벤조티오펜-2-카르복사미드	419.91	146.03
3	2-{[N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-(메틸술포닐)글리실]아미노}-N-이소부틸벤즈아미드	461.54	209.90
4	N-벤질-2-{[3-(3-니트로페닐)아크릴로일]아미노}벤즈아미드	401.43	101.32
5	6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-1-온 N-페닐티오세미카르바존	413.34	174.97
6	N-(2-메톡시페닐)-2-(5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일티오)부탄아미드	393.47	91.32
7	N-{(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)[(6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-2-피리미디닐)아미노]메틸렌}벤즈아미드	405.42	86.61
8	N-{(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)[(6-옥소-4-프로필-1,6-디하이드로-2-피리미디닐)아미노]메틸렌}-4-메톡시벤즈아미드	463.50	98.72
9	4-메톡시-N-(2-[5-(2-니트로페닐)-2-퓨릴]-1-{[(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드	498.50	248.84
10	N-{아미노[(4,6-디메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸렌}-2-(4-클로로페닐)아세트아미드	367.84	241.51
11	4-아미노-N'-(벤질옥시)-N-(4-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	323.36	107.80
12	N,N'-{[(4,6-디메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸리덴}디프로판아미드	327.39	127.31
13	N'-[(4-메톡시-3-니트로벤조일)옥시]-2-(1-나프틸)에탄이미드아미드	379.37	155.54
14	N'-{[(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)아세틸]옥시}-2-(3,4-디메톡시페닐)에탄이미드아미드	406.86	72.17
15	2-(1-나프틸)-N'-[(4-니트로벤조일)옥시]에탄이미드아미드	349.35	123.93
16	4-아미노-N'-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-N-(2-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	392.25	85.48
17	N-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복사미드	433.34	73.65
18	4-아미노-N'-[(2-메틸-1-나프틸)메톡시]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	297.32	82.59
19	N-{[(2,4-디메틸페닐)아미노][(4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸렌}벤즈아미드	415.50	74.56
20	4-아미노-N'-(벤질옥시)-N-(2-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	323.36	72.24
21	N-[(시클로펜틸아미노)카르보노티오일]-4-에톡시-3-니트로벤즈아미드	337.40	71.24
22	6-({2-[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸}티오)-5-시아노-N-(2-메톡시페닐)-2-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로-3-피리딘카르복사미드	575.09	163.50
23	N-(3,4-디메틸페닐)-N'-{이미노[(4,6,7-트리메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸}티오유레아	392.53	99.56
24	N-({[6-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]아미노}카르보노티오일)-2-니트로벤즈아미드	446.49	115.62
25	2-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-N-(2-클로로페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-4-피리미딘카르복사미드	399.86	88.23
26	2-아닐리노-3-클로로-N-페닐-4-(페닐이미노)-2-부텐아미드	375.86	94.42
27	N',N'''-1,2-페닐렌비스[N-(3-클로로페닐)유레아]	415.28	75.62
28	N-(2-{[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-옥소-1-프로펜-1-일]아미노}페닐)-4-니트로벤젠술폰아미드	467.46	100.40
29	N-({[2-(4에틸페닐)-6-메틸-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]아미노}카르보노티오일)-2-니트로벤즈아미드	460.52	114.84
30	N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N'-[4-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-1,3-티아졸-2-일] 숙신아미드	477.50	246.37

실시예 3. 플라스멥신II에 대한 헤모글로빈 분해능 확인

헤모글로빈 분해능 분석을 0.2ml 튜브에서 실시하였다. 분석 완충액은 100 mM Na 아세테이트 pH 4.5, 10% 글리세롤, 0.01% Tween 20으로 구성된다.

튜브당 배양액은 다음과 같다.

-6.5 μl 완충액

-1 μl 저해물질(DMSO에 용해됨, 최종농도 50μM)

-10 μg의 최종 농도로 식염수에 용해된 1 μl에 상응하는 헤모글로빈

-분석 튜브당 75 ng 최종 함량이 1.5 μl 플라스멥신 II 효소

반응은 저해물질과 완충 용액, 그리고 플라스멥신 II 효소를 첨가하여 시작한다. 이들 혼합액은 37℃에서 30분간 배양한다. 배양 후, 헤모글로빈을 첨가한 후 다시 37℃에서 16시간 동안 배양한다. 반응은 SDS 로딩 염색액(60 mM Tris-HCl pH 6.8, 25% 글리세롤, 14.4 mM 2-머캅토에탄올, 0.1% 브로모페놀블루)을 첨가하여 중단시킨다. 반응 산물은 5분간 100℃에서 끓여준 후 15% 아크릴아마이드 겔을 이용하여 SDS-전기영동을 통해 헤모글로빈 분해능을 확인한다. 도 2에서, 레인 H는 헤모글로빈이고, 레인 C는 효소와 헤모글로빈의 반응 산물이다. 레인 P는 효소, 헤모글로빈 및 헤모글로빈의 분해를 저해하는 펩스타틴을 첨가한 것이다. 레인 1부터 30은 각각의 저해 화합물, 플라스멥신 II 효소 및 헤모글로빈을 섞은 후 반응시킨 산물들이다. 이때 사용한 마커는 도1에 제시한 마커와 동일하다. 헤모글로빈 분해능을 SDS-전기영동 후, Public Doman NIH image 프로그램(미국)을 이용하여 상대적인 저해 활성을 확인하였다.

50 μM 저해 화합물들을 사용하여 16시간 동안 반응한 결과, 플라스멥신 II와 헤모글로빈을 첨가한 대조군 레인 C와 비교할 때 본 발명의 모든 화합물 샘플에서 플라스멥신 II 의 활성을 저해하는 것을 확인할 수 있으며, 이는 헤모글로빈의 분해를 저해하는 것으로 알려진 펩스타틴을 첨가한 레인 P와 비교할 때 본 발명의 화합물이 우수한 헤모글로빈 분해 저해능을 가짐을 나타내는 것이다. 본 발명의 30개 화합물 중 5번 화합물[6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-1-온 N-페닐티오세미카르바존]은 45.2%의 효소 활성억제 특성을 보이고, 13번 화합물[N'-[(4-메톡시-3-니트로벤조일)옥시]-2-(1-나프틸)에탄이미드아미드]은 81%의 활성억제 특성을 보이며, 21번 화합물[N-[(시클로펜틸아미노)카르보노티오일]-4-에톡시-3-니트로벤즈아미드]은 53.8%의 효소 활성 억제 특성을 보이고, 그 외에 본 발명의 다른 모든 27가지의 화합물은 플라스멥신 활성을 100% 저해하는 것으로 나타나며, 그 결과 본 발명의 30가지 화합물은 모두 플라스멥신 II 활성에 대한 저해능이 뛰어남을 확인할 수 있다(표 2).

번호	저해 물질	플라스멥신 저해정도(%)
1	2-아닐리노-4-(3-퓨릴)-6-옥소-N-페닐-1-시클로헥센-1-카르복사미드	100
2	3-클로로-N-{[2-(2-메톡시벤조일)히드라지노]카르보노티오일}-1-벤조티오펜-2-카르복사미드	100
3	2-{[N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-(메틸술포닐)글리실]아미노}-N-이소부틸벤즈아미드	100
4	N-벤질-2-{[3-(3-니트로페닐)아크릴로일]아미노}벤즈아미드	100
5	6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-1-온- N-페닐티오세미카르바존	45.2
6	N-(2-메톡시페닐)-2-(5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일티오)부탄아미드	100
7	N-{(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)[(6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-2-피리미디닐)아미노]메틸렌}벤즈아미드	100
8	N-{(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)[(6-옥소-4-프로필-1,6-디하이드로-2-피리미디닐)아미노]메틸렌}-4-메톡시벤즈아미드	100
9	4-메톡시-N-(2-[5-(2-니트로페닐)-2-퓨릴]-1-{[(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드	100
10	N-{아미노[(4,6-디메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸렌}-2-(4-클로로페닐)아세트아미드	100
11	4-아미노-N'-(벤질옥시)-N-(4-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	100
12	N,N'-{[(4,6-디메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸리덴}디프로판아미드	100
13	N'-[(4-메톡시-3-니트로벤조일)옥시]-2-(1-나프틸)에탄이미드아미드	81%
14	N'-{[(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)아세틸]옥시}-2-(3,4-디메톡시페닐)에탄이미드아미드	100
15	2-(1-나프틸)-N'-[(4-니트로벤조일)옥시]에탄이미드아미드	100
16	4-아미노-N'-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-N-(2-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	100
17	N-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복사미드	100
18	4-아미노-N'-[(2-메틸-1-나프틸)메톡시]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	100
19	N-{[(2,4-디메틸페닐)아미노][(4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸렌}벤즈아미드	100
20	4-아미노-N'-(벤질옥시)-N-(2-메틸페닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시미드아미드	100
21	N-[(시클로펜틸아미노)카르보노티오일]-4-에톡시-3-니트로벤즈아미드	53.8
22	6-({2-[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸}티오)-5-시아노-N-(2-메톡시페닐)-2-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로-3-피리딘카르복사미드	100
23	N-(3,4-디메틸페닐)-N'-{이미노[(4,6,7-트리메틸-2-퀴나졸리닐)아미노]메틸}티오유레아	100
24	N-({[6-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]아미노}카르보노티오일)-2-니트로벤즈아미드	100
25	2-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-N-(2-클로로페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-4-피리미딘카르복사미드	100
26	2-아닐리노-3-클로로-N-페닐-4-(페닐이미노)-2-부텐아미드	100
27	N',N'''-1,2-페닐렌비스[N-(3-클로로페닐)유레아]	100
28	N-(2-{[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-옥소-1-프로펜-1-일]아미노}페닐)-4-니트로벤젠술폰아미드	100
29	N-({[2-(4에틸페닐)-6-메틸-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]아미노}카르보노티오일)-2-니트로벤즈아미드	100
30	N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N'-[4-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-1,3-티아졸-2-일] 숙신아미드		100

상기 표는 반응기 최종 농도를 50μM로 하고, 16시간 동안 반응 후 각 화합물이 헤모글로빈 분해를 저해하는 화합물의 효과 확인한 것으로, 플라스멥신 저해정도(%)는 헤모글로빈 분해 저해능을 갖는 것으로 알려진 펩스타틴 A를 넣어 준 반응기에 남아있는 헤모글로빈의 양과 본 발명의 각 화합물을 넣어준 효소 반응기에 분해되지 않고 남아있는 헤모글로빈 양의 % 비를 나타낸 것이다.

Claims (2)

1. 2-아닐리노-4-(3-퓨릴)-6-옥소-N-페닐-1-시클로헥센-1-카르복사미드, 2-{[N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-(메틸술포닐)글리실]아미노}-N-이소부틸벤즈아미드, N-벤질-2-{[3-(3-니트로페닐)아크릴로일]아미노}벤즈아미드, N-(2-메톡시페닐)-2-(5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일티오)부탄아미드, 4-메톡시-N-(2-[5-(2-니트로페닐)-2-퓨릴]-1-{[(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드, 6-({2-[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸}티오)-5-시아노-N-(2-메톡시페닐)-2-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로-3-피리딘카르복사미드, 2-아닐리노-3-클로로-N-페닐-4-(페닐이미노)-2-부텐아미드, 및 N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N'-[4-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-1,3-티아졸-2-일] 숙신아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 플라스멥신 II의 활성 부위에 결합하여 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.
   
2. 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

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