KR20020010709A - Ｉｌ-8 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 케모킨이 IL-8α또는 β수용체에 결합된 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공한다. 특히 케모킨은 IL-8이다.
Description
인터류킨-8(IL-8)에는 많은 상이한 이름, 예를 들어 호중구 유인물질/활성화 단백질-1(NAP-1), 단구 유도성 호중구 화학주성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 화학주성 인자가 사용되어 왔다. 인터류킨-8은 호중구, 호염기구 및 T-세포의 아집단의 화학유인물질이다. 이것은 TNF, IL-1α, IL-1β 또는 LPS에 노출된 대식세포, 섬유아세포, 내피 및 상피 세포를 포함한 다수의 유핵세포, 및 LPS 또는 화학주성 인자(예: FMLP)에 노출될 때 호중구 자체에 의해 생성된다. 바지올리니 (M. Baggiolini) 등의 문헌 [J. Clin. Invest.84, 1045 (1989)]; 슈로더 (J. Schroder) 등의 문헌 [J. Immunol.139, 3474 (1987)] 및 문헌 [J. Immunol.144, 2223 (1990)]; 스트리터 (Strieter) 등의 문헌 [Science243, 1467 (1989)] 및 문헌 [J. Biol. Chem.264, 10621 (1989)]; 카사텔라 (Cassatella) 등의 문헌 [J. Immunol.148, 3216 (1992)]을 참조한다.
GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2도 또한 케모킨 α계에 속한다. IL-8과 같이이들 케모킨도 또한 상이한 이름으로 불려져 왔다. 예를 들어, GROα, β, γ는 각각 MGSAα, β 및 γ(흑색종 성장 촉진 활성)로 불려져 왔다 (리치몬드 (Richmond) 등의 문헌 [J. Cell Physiology129, 375 (1986)] 및 창 (Chang) 등의 문헌 [J. Immunol.148, 451 (1992)]). CXC 모티프 바로 이전에 ELR 모티프를 갖는 상기 α계의 모든 케모킨은 IL-8 B 수용체에 결합한다.
IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 시험관내에서 다수의 작용을 촉진한다. 이들은 모두 호중구에 대해 화학유인물질 특성을 갖는 것으로 나타났으며, IL-8 및 GROα는 T-림프구, 및 호염기구 화학주성 활성을 나타내었다. 또한, IL-8은 정상인 및 아토피성 사람 둘다의 호염기구로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있으며, 또한 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡폭발을 유도할 수 있다. IL-8은 또한 새로이 단백질 합성없이 호중구에서 Mac-1(CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착이 증가된 것에 기인할 수 있다. 많은 다수의 질환은 대량의 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 호중구의 축적 및 활성화를 촉진하지만, 이들 케모킨은 건선 및 류마티스성 관절염을 포함한 광범위한 급성 및 만성 염증성 장애에 관련되었다 (바지올리니 등의 문헌 [FEBS Lett.307, 97 (1992)]; 밀러 (Miller) 등의 문헌 [Crit. Rev. Immunol.12, 17 (1992)]; 오펜하임 (Oppenheim) 등의 문헌 [Annu. Rev. Immunol.9, 617 (1991)]; 사이츠 (Seitz) 등의 문헌 [J. Clin. Invest.87, 463 (1991)]; 밀러 (Miller) 등의 문헌 [Am. Rev. Respir. Dis.146, 427 (1992)]; 도넬리 (Donnely) 등의 문헌 [Lancet341, 643 (1993)]). 또한, ELR 케모킨(CXC 모티프 바로 앞에 아미노산 ELR 모티프를 함유하는 것)은 또한 지혈과 관련되었다 (스트리터 등의 문헌 [Science258, 1798 (1992)]).
시험관내에서, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 7가지의 경막 G-단백질-결합 부류의 수용체에 결합하여 활성화시킴으로써, 특히 IL-8 수용체, 가장 현저하게는 B-수용체에 결합함으로써 호중구 모양 변화, 화학주성, 과립 방출 및 호흡폭발을 유도한다 (토마스 (Thomas) 등의 문헌 [J. Biol. Chem.266, 14839 (1991)] 및 홀메스 (Holmes) 등의 문헌 [Science253, 1278 (1991)]). 이러한 수용체 부류의 일원에 대한 비펩티드 소분자 길항제의 개발은 선례가 있다. 프라이딩거 (R. Freidinger) 등의 문헌 [Progress in Drug Research, Vol. 40, pp.33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993]을 참조한다. 따라서, IL-8 수용체는 신규한 항염증제의 개발을 위한 유망한 표적을 나타낸다.
다음 2가지의 고친화성 인간 IL-8 수용체 (77％ 상동성)가 특징화되었다: 높은 친화성으로 IL-8에만 결합하는 IL-8Rα, 및 IL-8 뿐만 아니라 GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 높은 친화성을 갖는 IL-8Rβ. 홀메스 등의 상기 문헌; 머피 (Murphy) 등의 문헌 [Science253, 1280 (1991)]; 리 (Lee) 등의 문헌 [J. Biol. Chem.267, 16283 (1992)]; 라로사 (LaRosa) 등의 문헌 [J. Biol. Chem.267, 25402 (1992)]; 및 게일 (Gayle) 등의 문헌 [J. Biol. Chem.268, 7283 (1993)]을 참조한다.
이 분야에서 치료용으로 IL-8α 또는 β수용체에 결합할 수 있는 화합물이 여전히 필요하다. 따라서, IL-8 생성의 증가와 관련된 질환(염증 부위로의 호중구및 T-세포류의 화학주성의 원인임)에는 IL-8 수용체 결합의 저해제인 화합물이 유리할 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 IL-8 α또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 투여함을 포함한다. 특히, 케모킨은 IL-8이다.
본 발명은 또한 IL-8의 수용체에 대한 결합 저해가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 그 수용체에 대한 결합을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 유용한 하기 화학식 I의 화합물은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이다.
식 중, X는 산소 또는 황이며;
R은 이온화가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 임의의 관능기이며;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
t는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
s는 1 내지 3의 정수이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이며;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이며;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 유효량의 본원에서 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, IL-8 α또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 IL-8의 그 수용체에 대한 결합 저해가 필요한 포유동물에게 유효량의 본원에서 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 그 수용체에 대한 결합을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 화학식 Ⅱ의 신규 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 유효량의 본원에서 정의된 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 IL-8 α또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 IL-8의 그 수용체에 대한 결합 저해가 필요한 포유동물에게 유효량의 본원에서 정의된 화학식 Ⅲ의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 그 수용체에 대한 결합을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 화학식 Ⅲ의 신규 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 페닐우레아 화합물의 군, 이들의 제조 방법, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2 매개 질환을 치료하는 이들의 용도 및 이러한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 IL-8α 및 β수용체에 결합하는 IL-8 또는 다른 케모킨의 저해가 필요한, 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료하기 위한 케모킨 매개 질환은 본원의 치료 방법 부분에서 나타낸 것과 같은 질환 상태를 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, R은 적절하게는 10 이하, 바람직하게는 약 3 내지 9, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 7의 pKa를 갖는 이온화가능한 수소를 제공하는 임의의 관능기이다. 이러한 관능기의 비제한적 예로는 히드록시, 카르복실산, 티올, -SR2, -OR2, -NH-C(O)Ra, -C(O)NR6R7, 화학식 -NHS(O)2Rb의 치환된 술폰아미드, -S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb또는 테트라졸릴이 있으며, 여기서, X2는 산소 또는 황, 바람직하게는 산소이다. 바람직하게는 관능기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기 고리, 예컨대 SR2또는 OR2상에 직접적으로 또는 치환기로서의 술폰산이 아니다. 더욱 바람직하게는 R은 OH, SH 또는 NHS(O)2Rb이다. 적절하게는 R2는 그 고리가 10 이하의 pKa를 갖는 이온화가능한 수소를 제공하는 관능기를 갖는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기이다.
적절하게는 R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성한다. 이 헤테로고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
적절하게는 Ra는 하기 정의된 바와 같이 모두 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬기이다.
적절하게는 Rb는 모두 독립적으로 할로겐; 니트로; 할로치환된 C1-4알킬, 예컨대 CF3; C1-4알킬, 예컨대 메틸; C1-4알콕시, 예컨대 메톡시; NR9C(O)Ra;C(O)NR6R7; S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬로 1 내지 3회 임의 치환될 수 있는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐기, 캄포르이다. Rb는 바람직하게는 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 스티릴이다. Rb가 헤테로아릴인 경우, 임의 치환된 티아졸, 임의 치환된 티에닐 또는 임의 치환된 퀴놀리닐 고리가 바람직하다. R9가 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 수소이고, 적절하게는 치환기가 NR9C(O)Ra이면, Ra는 알킬기, 예컨대 메틸기가 바람직하다.
적절하게는 Rc는 수소, 또는 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬로 1 내지 3회 임의 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C1-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C1-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C1-4알케닐기이고, R9는 수소 또는 C1-4알킬이다. 바람직하게는 Rc는 임의 치환된 페닐이다.
R이 OR2또는 SR2기인 경우, 아릴 고리는 요구되는 이온화가능한 수소를 반드시 포함해야 함이 당업자에게 인식된다. 아릴 고리는 또한 독립적으로 이온화가능한 기를 포함할 수 있는 1 내지 3개의 기로 추가로 치환될 수 있으며, 그 비제한적예로는 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, SH, -C(O)NR6R7, -NH-C(O)Ra, -NHS(O)2Rb, S(O)2NR6R7, C(O)OR8또는 테트라졸릴 고리가 있다.
화학식 I의 화합물에서 적절하게는 R1은 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬, 예컨대 CF3; C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필; C2-10알케닐; C1-10알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로치환된 C1-10알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시; 아지드; S(O)tR4(여기서, t는 0, 1 또는 2임); 히드록시; 히드록시 C1-4알킬, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸; 아릴 C1-4알킬, 예컨대 벤질; 아릴옥시, 예컨대 페녹시; 아릴 C1-4알킬옥시, 예컨대 벤질옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12, 예컨대 카르복시, 메틸카르복실레이트 또는 페닐벤조에이트; OC(O)R11; NR4C(O)R11; 아지도로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며, s는 1 내지 3의 정수이다. 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬 및 헤테로시클릭알케닐 잔기는 하기 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는 R1은 아지도 또는 S(O)3R8이 아니다.
R1이 디옥시브릿지를 형성하는 경우, s는 1이 바람직하다. R1이 추가의 불포화 고리를 형성하면 6원 나프틸렌 고리계가 바람직하다. 이 나프틸렌 고리는 독립적으로 상기 정의된 다른 R1잔기에 의해 치환될 수 있다.
적절하게는 R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성한다.
R10은 적절하게는 C1-10알킬 C(O)2R8, 예컨대 CH2C(O)2H 또는 CH2C(O)2CH3이다.
R11은 적절하게는 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이다.
R12는 적절하게는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이다.
바람직하게는 R1은 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐 또는 S(O)NR4R5이며, 바람직하게는 R4및 R5는 모두 수소이거나 하나는 페닐이다. R1에 대한 바람직한 고리 치환은 페닐 고리의 4-위치에 존재한다.
R이 OH, SH 또는 NSO2Rb이면, R1은 바람직하게는 3-위치, 4-위치에서 치환되거나 또는 3,4-위치에서 이치환된다. 치환기는 적절하게는 전자 끄는기이다. 바람직하게는 R이 OH, SH 또는 NSO2Rb이면, R1은 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸기, C(O)NR4R5이다.
R이 카르복실산이면, R1은 바람직하게는 수소이거나, 또는 바람직하게는 R1은 4-위치에서 치환되며, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 클로로에 의해 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, 적절하게는 Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬;헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11; 아지도로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있다. Y가 디옥시브릿지를 형성하면, s는 1이 바람직하다. Y가 추가의 불포화 고리를 형성하는 경우, 나프틸렌 고리계를 형성하는 6원이 바람직하다. 이 나프틸렌 고리는 상기 정의된 다른 Y 잔기들에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다. 상기 주지된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 모두 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 R1은 아지도 또는 S(O)3R8이 아니다.
Y는 바람직하게는 할로겐, C1-4알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 아릴알콕시, 메틸렌디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환된 알콕시, 임의 치환된 C1-4알킬 또는 히드록시알킬이다. Y는 더욱 바람직하게는 단일치환된 할로겐, 이치환된 할로겐, 단일치환된 알콕시, 이치환된 알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴 또는 알킬이며, 더욱 바람직하게는 이들 기는 2'-위치 또는 2'-,3'-위치에서 단일치환되거나 또는 이치환된다.
Y가 임의의 5개 고리 위치에서 치환되는 반면, 바람직하게는 R이 OH, SH 또는 NSO2Rb이면, Y는 바람직하게는 2'- 또는 3'-위치에서 단일치환되며, 4'-위치에서비치환되는 것이 바람직하다. 고리가 이치환되면, R이 OH, SH 또는 NSO2Rb이면, 치환은 바람직하게는 모노시클릭 고리의 2'- 또는 3'-위치에 존재한다. R1및 Y가 모두 수소인 경우, 하나 이상의 고리가 치환되는 것이 바람직하며, 두 개의 고리가 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서 X는 적절하게는 산소 또는 황이며, 바람직하게는 산소이다.
화학식 I, Ia 내지 Ic, Ⅱ 또는 Ⅲ에 의해 분명히 보호되지는 않으나 본 발명의 또다른 실시양태는 대칭성 비스 화합물이며, 각각 하기 구조를 포함한다.
비스 유사 구조 화합물의 예시 화합물로는 N-(비스(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(디아니스딘)디우레아; 및 4-메틸렌 비스(N-(2-클로로페닐)-N'-(2-히드록시 -4-니트로페닐)우레아)가 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 예시 화합물로는 하기 화합물들이 있다:
N-[2-히드록시-4-(메톡시카르보닐)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[5-니트로-2-히드록시페닐]-N'-페닐우레아;
3-히드록시-4-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드 N-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-N'-페닐우레아;
2-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}티오페놀 N-(2-카르복시-4-히드록시페닐)-N'-페닐 우레아;
N-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-페닐우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐-티오우레아;
N-(4-니트로-2-(페닐술포닐아미노)페닐)-N'-페닐우레아;
N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(1-나프틸)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-니트로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-플루오로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,6-디플루오로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메틸티오페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로 6-메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-술폭시메틸페닐)우레아;
N-(4-트리플루오로메틸-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(4-카르보메톡시-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(4-트리플루오로메틸-2-히드록시페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(4-카르보메톡시-2-히드록시페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,4-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,4-디브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-1-나프틸)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-메틸렌디옥시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-클로로-2-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메틸페닐)우레아;
N-[4-(벤질아미노)카르보닐-2-히드록시페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페녹시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(3,4-디플루오로-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-페닐페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐아미노페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-카르복시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-술프히드릴-4-브로모페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)티오우레아;
N-[(2-페닐술파미도) 4-시아노페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술폰아미도 페닐)페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 스티릴)페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아;
2-[(3,4 디메톡시페닐술포닐)아미노]페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-[(4-아세트아미도페닐술포닐)아미노]페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 (2-티오펜)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 (3-톨릴)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 (8-퀴놀리닐)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 벤질)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-[2-히드록시-5-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-플루오로-5-브로모페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-글리신메틸에스테르카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-글리신카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,5-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-n-프로필페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-에틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-페닐아미노카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노-4-메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-카르보페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-카르보페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[3-벤질옥시-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[4-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[3-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[3-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[4-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-벤즈아미드페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[4-아미노카르보닐-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-(2-히드록시-3,5,6-트리플루오로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-요오도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[2-디메틸아미노술포닐아미노]페닐]우레아;
N-[2-(페네틸술포닐아미노)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[(2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)술포닐아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[트랜스-3-스티르-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[4-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-[(2,3-디클로로티엔-5-일)]술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[(2-벤질)술포닐아미노]-(5-트리플루오로메틸)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[2-(3-니트로페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[2-(4-페녹시페닐)술포닐아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[[2-(1S)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[[2-(1R)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[2-(2-니트로-(4-트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-아지도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-페닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-에틸술포닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-(2-아미노-(4-트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-(아미노술포닐페닐) 3-아미노페닐]-N'-(2-브로모페닐) 우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2,4-디메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
1,1'-(4-메틸-2-페닐렌)비스[2-티오-3,3-톨릴우레아];
N-(2-카르복시페닐)-N'-페닐우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐우레아;
1-(2-카르복시페닐)-3-(4-클로로페닐)우레아;
2-(3,4-디클로로페닐카르보닐디이미노)-5-트리플루오로메틸벤조산;
2-(4-클로로페닐카르보닐디이미노)-5-트리플루오로메틸벤조산;
1-(p-아니실)-3-(2-카르복시페닐)우레아;
1-(2-카르복시페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아;
1-(2-카르복시페닐)-3-(3-클로로페닐)우레아;
1-(m-아니실)-3-(2-카르복시페닐)우레아;
1-(o-아니실)-3-(2-카르복시페닐)우레아;
1-(2-카르복시페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
1-(2-카르복시페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
N-(5-클로로-2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐우레아; 및
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-니트로페닐)우레아.
화학식 I의 바람직한 화합물에는 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메틸티오페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-메틸렌디옥시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시-3-클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐옥시페닐)우레아;
N-(3-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-글리신메틸에스테르카르보닐페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(3-니트로-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(3-시아노-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-시아노-4-메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(4-시아노-2-히드록시페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(3-트리플루오로메틸-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(3-페닐아미노카르보닐-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)티오우레아;
N-(2-페닐술폰아미도)-4-시아노페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
(E)-N-[3-[(2-아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아; 및
N-(2-히드록시-3-시아노페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아가 있다.
본원에서 사용된 "임의 치환된"이란 구체적으로 정의하지 않는 한, 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-10알킬; C1-10알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; S(O)m' C1-10알킬 (여기서, m'는 0, 1 또는 2임), 예컨대 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; 아미노, 단일 및 이치환된 아미노, 예컨대 NR4R5기; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OH; S(O)2NR4R5; NHS(O)2R13, C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸; 할로치환된 C1-10알킬, 예컨대 CF3; 임의 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 또는 임의 치환된 아릴알킬, 예컨대 벤질 또는 페네틸, 임의 치환된 헤테로시클릭, 임의 치환된 헤테로시클릭알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬을 의미하며, 여기서, 이들 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기는 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C1-10알콕시; S(O)m' C1-10알킬; 아미노, 단일 및 이치환된 아미노, 예컨대 NR4R5기; C1-10알킬 또는 할로치환된 C1-10알킬, 예컨대 CF3으로 1 내지 2회 치환될 수 있다.
R13은 적절하게는 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 IL-8의 그 수용체에 대한 결합 저해가 필요한 포유동물의 수용체에 IL-8의 결합을 저해하는 데 또한 유용한 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 신규 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅱ의 화합물 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 IL-8α또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환을 치료하는데 유용하며, 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로 나타낸다:
식 중, X는 산소 또는 황이며;
R은 이온화가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 임의의 관능기이며;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
E는 하기
(식 중, 하나 이상의 E가 존재하며 부호 *는 고리의 결합점을 나타냄)로부터 임의로 선택되며;
t는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
s는 1 내지 3의 정수이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이며;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이며;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이다.
적절하게는 화학식 Ⅱ에 대한 변수, 예컨대 X, R, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Ra, Rb, Rc, n, m 및 s 등은 상기 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다. 부호 *에 의해 결합점이 정의된 E 고리가 임의로 존재할 수 있다. 만약 존재하지 않으면, 상기 고리는 나타난 바와 같이 R 및 R1으로 치환된 페닐 잔기이다. E 고리는 임의의 포화 또는 불포화 고리에서 R1잔기로 치환될 수 있으며, 본원에서는 불포화 고리에서 치환된 것만을 나타낸다.
화학식 Ⅲ의 예시 화합물로는 N-[2-히드록시-5-인다논]-N'-[2-브로모페닐]우레아; N-[1-히드록시플루오렌]-N'-[2-브로모페닐]우레아; N-[3-히드록시-9,10-안트라퀴논-2-일]-N'-[2-브로모페닐]우레아가 있다. 본 발명의 또다른 실시양태는 IL-8의 그 수용체에 대한 결합 저해가 필요한 포유동물의 수용체에 IL-8의 결합을 저해하는 데 유용한 하기 정의된 화학식 Ⅲ의 신규 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅲ의 화합물 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ⅲ의 화합물은 IL-8 α또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료에 유용하며, 화학식 Ⅲ의화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로 나타낸다:
식 중, X는 산소 또는 황이며;
R은 이온화가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 관능기이며;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
t는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
s는 1 내지 3의 정수이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이며;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이며;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이다.
적절하게는, 화학식 Ⅱ의 상기 화학식 Ⅰ에서, 예를 들어, R과 같은 변수에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅲ의 예시 화합물에은 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아; 및 N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아가 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본원에서 정의된 케모킨 매개 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물의 일부인 화학식 Ia의 신규 화합물이다. 본 발명은 또한 화학식 Ia의 화합물 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ia의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로 나타낸다:
식 중, X는 산소 또는 황이며;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐기, 캄포르이며, 이들은 모두 할로겐; 니트로; 할로치환된 C1-4알킬; C1-4알킬; C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7, S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬로 1 내지 3회 독립적으로 임의 치환될 수 있으며;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬기이며, 이들 모두 임의 치환될 수 있고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 또는 R6및 R7은 이들이결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있으며 임의 치환될 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
R9는 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 수소이며;
t는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
s는 1 내지 3의 정수이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이며;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이며;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이다.
R1에 대해 바람직한 고리 치환은 3-위치 또는 4-위치에서 단일치환되거나3,4-위치에서 이치환된다. 치환기는 적합하게는 전자 끄는기이다. 바람직하게는 R1은 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸기 또는 C(O)NR4R5이다.
Y가 임의의 5 고리 위치에서 치환될 수 있으나, 바람직하게는 Y 잔기를 갖는 고리는 2- 또는 3-위치에서 단일치환되며, 바람직하게는 4-위치에서 비치환된다. 고리가 이치환되면, 치환은 바람직하게는 단일시클릭 고리의 2'- 또는 3'- 위치에 존재한다. R1및 Y가 모두 수소일 수 있으나, 하나 이상의 고리가 치환되는 것이 바람직하며, 바람직하게는 모든 고리가 적어도 단일치환되며, 즉 n 및 m이 각각 1 이상이다.
Y는 더욱 바람직하게는 단일치환된 할로겐, 이치환된 할로겐, 단일치환된 알콕시, 이치환된 알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴 또는 알킬이며, 바람직하게는 2'-위치 또는 2'-,3'-위치에서 치환된다.
화학식 Ia의 화합물의 예는 다음과 같다:
N-(4-니트로 2-(페닐술포닐아미노)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[(2-페닐술파미도)4-시아노페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술폰아미도 페닐)페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 스티릴)페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[(3,4-디메톡시페닐술포닐)아미노]페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-[(4-아세트아미도페닐술포닐)아미노]페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 (2-티오펜)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 (3-톨릴)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 (8-퀴놀리닐)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-(아미노 술포닐 벤질)페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[2-디메틸아미노술포닐아미노]페닐]우레아;
N-[2-(페네틸술포닐아미노)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[(2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)술포닐아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[(2,3-디클로로티엔-5-일)]술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-(2-벤질)술포닐아미노]-(5-트리플루오로메틸)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[2-(3-니트로페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[2-(4-페녹시페닐)술포닐아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[[2-(1S)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[[2-(1R)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-[2-(2-니트로-(4-트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-(2-아미노-(4-트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-(아미노술포닐페닐) 3-아미노페닐]-N'-(2-브로모페닐) 우레아.
본 발명의 또다른 실시양태는 케모킨 매개 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물의 일부인 화학식 Ib의 신규 화합물이다. 본 발명은 또한 화학식 Ib의 화합물 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ib의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로 나타낸다:
식 중, X는 산소 또는 황이며;
X1은 산소 또는 황이며;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 10 이하의 pKa를 갖는 이온화가능한 수소를 제공하는 관능기를 갖는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이며;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
t는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
s는 1 내지 3의 정수이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이며;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이며;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이다.
화학식 Ib에 대해 적합한 변수, 예를 들어 10 이하의 pKa를 갖는 이온화가능한 수소를 갖는 R2기 상의 관능기 등은 따로 지시하지 않는 한, 상기 화학식 I에서정의된 바와 동일하다. 적절한 상기 관능기의 비제한적인 예로는 히드록시, 카르복실산, 티올, -NH-C(O)Ra, -C(O)NR6R7, 화학식 -NHS(O)2Rb의 치환된 술폰아미드, -S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb또는 테트라졸릴 (상기 화학식 (I)에서 정의된 바임)이 있다.
화학식 Ib의 화합물에 대해 적절하게는, R1에 대한 바람직한 고리 치환은 3-위치, 4-위치이거나, 또는 바람직하게는 3,4-위치에서 이치환된다. 치환기는 적절하게는 전자 끄는기이다. 바람직하게는 R1은 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸기 또는 C(O)NR4R5이다.
Y가 임의의 5 고리 위치에서 치환될 수 있으나, 바람직하게는 Y 잔기를 갖는 고리는 2- 또는 3-위치에서 단일치환되며, 바람직하게는 4-위치에서 비치환된다. 고리가 이치환되면, 치환체는 바람직하게는 모노시클릭 고리의 2' 또는 3' 위치에 존재한다. R1및 Y가 모두 수소일 수 있으나, 하나 이상의 고리가 치환되는 것이 바람직하며, 바람직하게는 모든 고리가 적어도 단일치환되며, 즉 n 및 m이 각각 1 이상이다.
적절하게는 화학식 Ib의 화합물에서 Y가 더욱 바람직하게는, 바람직하게는 2' 위치 또는 2',3'-위치에서 단일치환된 할로겐, 이치환된 할로겐, 단일치환된 알콕시, 이치환된 알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴 또는 알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 케모킨 매개 질환의 치료에 유용한 화학식 I의화합물의 일부인 화학식 Ic의 신규 화합물이다. 본 발명은 또한 화학식 Ic의 화합물 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ic의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로 나타낸다:
식 중, X는 산소 또는 황이며;
X1은 산소 또는 황이며;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
Y는 독립적으로 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
t는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
s는 1 내지 3의 정수이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이며;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이며;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이며;
단, n=1이면 Y는 2- 또는 3-위치에서 치환되며;
n=2이면 Y는 2'-, 3'-위치, 2'-,5'-위치, 2'-,6'-위치, 3'-,5'-위치 또는 3'-,6'-위치에서 이치환되며;
b=3이면 Y는 2'-,3'-,5'- 또는 2'-,3'-,6'-위치에서 삼치환되며;
또한, 단 X1이 O, m=2, R1이 2-t-부틸, 4-메틸, n=3이면, Y는 2'-OH, 3'-t-부틸, 5'메틸이 아니며;
X1이 O, m=1, R1이 4-메틸, n=2이면, Y는 2'-OH, 5'-메틸이 아니며;
X1이 O, m=1, R1이 수소, n=2이면, Y는 2'-, 6'-디에틸이 아니며;
X1이 O, m=1, R1이 6-OH, n=2이면, Y는 2'-5'-메틸이 아니며;
X1이 S, m=1, R1이 4-에틸, n=1이면, Y는 2'-메톡시가 아니다.
화학식 Ic에 대해 적절한 변수 등은 따로 지시하지 않는 한, 상기 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 Ic의 화합물에 대해 적절하게는, R1에 대한 바람직한 고리 치환은 3-위치, 4-위치 또는 3,4-위치에서 이치환된다. 바람직하게는 R1은 수소가 아니다. 치환기는 적절하게는 전자 끄는기이다. 바람직하게는 R1은 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸기 또는 C(O)NR4R5이다.
Y가 임의의 5 고리 위치에서 치환될 수 있으나, 바람직하게는 Y 잔기를 갖는 고리는 2- 또는 3-위치에서 단일치환되며, 바람직하게는 4-위치에서 비치환된다. 고리가 이치환되면, 치환체는 바람직하게는 모노시클릭 고리의 2' 또는 3' 위치에 존재한다. R1및 Y가 모두 수소일 수 있으나, 하나 이상의 고리가 치환되는 것이 바람직하며, 바람직하게는 모든 고리가 적어도 단일치환되며, 즉 n 및 m이 각각 1 이상이다.
적절하게는 화학식 Ic의 화합물에서 Y가 바람직하게는단일치환된 할로겐, 이치환된 할로겐, 단일치환된 알콕시, 이치환된 알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴 또는 알킬이며, 더욱 바람직하게는 2 위치 또는 2,3-위치에서 치환된다.
화학식 Ic의 화합물의 예는 다음과 같다:
N-[2-히드록시-4-(메톡시카르보닐)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-페닐우레아;
N-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-N'-페닐우레아;
N-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-페닐우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐티오우레아;
N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-니트로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-플루오로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,6-디플루오로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메톡시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메틸티오페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로-6-메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-술폭시메틸페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-카르보메톡시페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,4-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,4-디브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-1-나프틸)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-메틸렌디옥시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-클로로 2-메톡시페닐)우레아;
N-[2-히드록시-4-(벤질아미노)카르보닐페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페녹시페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3,4-디플루오로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-페닐페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐아미노페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-카르복시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-술프히드릴-4-브로모페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아;
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)티오우레아;
N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-[2-히드록시-5-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-플루오로-5-브로모페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-글리신메틸에스테르카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-글리신카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,5-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-n-프로필페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-에틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-페닐아미노카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노-4-메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-카르보페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-카르보페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-벤질옥시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[4-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[3-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[3-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아;
(E)-N-[4-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-벤즈아미드페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-아미노카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-(2-히드록시-3,5,6-트리플루오로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-요오도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[트랜스-3-스티르-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[4-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-아지도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-페닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-5-에틸술포닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2,4-디메톡시페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[벤질]우레아;
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아;
N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[벤질]우레아;
N-[2-히드록시-3-(페닐아미노카르보닐)페닐]-N'-[벤조일]우레아;
N-[2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐]-N'-[벤조일]우레아;
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[벤조일]우레아;
N-[2-히드록시-5-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-[2-히드록시-4-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아;
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-1-나프틸)-N'-(2-브로모페닐)우레아; 및
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(1-나프틸)우레아. 적합한 제약학상 허용가능한 염은 당 분야에 공지되어 있으며, 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 제약학상 허용가능한 염은 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우 제약학상 허용가능한 양이온과함께 형성될 수 있다. 적합한 제약학상 허용가능한 양이온은 당 분야에 공지되어 있으며, 알칼리, 알칼리토, 암모늄 및 4차 암모늄 양이온이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기의 용어는 다음을 가리킨다.
"할로"-모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도.
"C1-10알킬" 또는 "알킬"-쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10개의 직쇄 및 분지쇄로서, 그의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등이다.
"시클로알킬"이란 용어는 본원에서 바람직하게는 탄소수 3 내지 8개의 시클릭 라디칼을 의미하는 것으로 사용되며, 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
"알케닐"이란 용어는 본원에서 모든 경우에 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 뜻하는 것으로 사용되며, 그의 비제한적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이다.
"아릴"-페닐 및 나프틸.
"헤테로아릴"(그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴알킬"에서)-하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 방향족 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐,피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이다.
"헤테로시클릭"(그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로시클릭 알킬"에서)-하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 4 내지 10원의 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘이다.
"아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭 알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된, 상기 정의된 C1-10알킬을 의미하는 것으로 사용된다.
"술피닐"이란 용어는 상응하는 술피드의 옥시드 S(O)를 의미하는 것이며, 용어 "티오"는 술피드를 의미하며, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2잔기를 의미한다.
본원에서 "두 개의 R1잔기 (또는 두 개의 Y 잔기)가 함께 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있다"란 나프틸렌 고리계 또는 C6시클로알케닐 (즉, 헥산) 또는 C5시클로알케닐 잔기 (시클로펜텐)와 같이 6원 부분 불포화 고리가 결합된 페닐기의 형성을 의미한다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물은 그의 일부가 하기 반응식에 설명되어 있는 합성 과정을 적용함으로써 얻을 수 있다. 이들 반응식에서 제공된 합성은 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시켜 본원에 기술된 반응에의 적합성을 달성하는 다양한 상이한 R, R1및 아릴기를 갖는 화학식 I, Ia, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물을 생성하는 데 적용가능하다. 이들 경우에, 후속 탈보호는 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 일단 우레아 핵이 만들어지면, 당업계에 널리 공지된 관능기 상호변환을 위한 표준 기법을 적용함으로써 이들 화학식의 추가의 화합물이 제조될 수 있다. 반응식이 오직 화학식 I의 화합물로 제시되지만, 이는 단지 설명을 위함이다.
오르토 치환된 페닐 우레아 (2-반응식 1)은 비양성자성 용매 (DMF, 톨루엔) 중에서 시판 오르토 치환된 아닐린 (알드리히 케미칼 컴파니, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)을 시판 임의 치환된 아릴 이소시아네이트 (알드리히 케미칼 컴파니, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 축합함으로써 표준 조건에 의해 제조할 수 있다. 1-(RSO2NH)2-(NH2)Ph가 시판되는 것이 아닌 경우, 이는 트리에틸아민 또는 NaH와 같은 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 (염화메틸렌 또는 DMF) 중에서 시판 RSO2Cl을 상응하는 2-페닐렌디아민으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
원하는 2-치환된 아닐린 (5-반응식 2)이 시판되는 것이 아니면, 상응하는 니트로 화합물을 23 ℃에서 표준 질산화 조건 (HNO3또는 BF4NO3사용) 하에 화합물 (3-반응식 2)로부터 제조할 수 있다. 이어서 니트로 화합물을 EtOH 중의 SnCl2(또는 별법으로 H2/Pd 또는 LiAlH4)를 사용하여 상응하는 아닐린으로 환원한다.
원하는 2-아미노 벤젠티올 (8-반응식 3)이 시판되는 것이 아닌 경우, 산화제 (브롬)의 존재 하에 페닐 아닐린을 티오시아네이트 음이온과 반응시킴으로써 합성하여 2-아미노 벤즈티아졸 (7-반응식 3)을 제조할 수 있다. 이 티아졸은 양성자성 용매 (예, EtOH) 중에서 원하는 2-아미노 벤젠티올 (8-반응식 3)과 NaOH와 같은 강염기로 가수분해할 수 있다.
티오이소시아네이트 또는 페닐 이소시아네이트가 시판되는 것이 아닌 경우, 티오우레아 또는 우레아 (11-반응식 4)는 시판 오르토 치환된 아닐린으로부터 제조될 수 있다. 이 화합물은 우선 당 분야에 공지된 조건에 의해 보호기 (tert-부틸 디메틸 실릴 또는 벤질)로 보호된다 (문헌 [Greene, T.Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1981] 참조). 이어서, 보호된 아닐린을 염기 (트리에틸아민 또는 중탄산나트륨)의 존재 하에 비양성자성 용매 (예, DMF, 톨루엔) 중의 티오포스겐 또는 포스겐의 용액, 이어서 아닐린과 반응시켜서 각각 보호된 티오우레아 또는 우레아를 제조한다. 이어서 상응하는 우레아 또는 티오우레아를 당 분야의 표준 조건을 사용하여 탈보호하여 목적 티오우레아 또는 우레아 (11-반응식 4)를 형성한다.
별볍으로, 우레아는 커르티우스 (Curtius) 재배열을 사용하여 상응하는 방향족 또는 티오펜 카르복실산 (12-반응식 5)로부터 형성될 수 있다. 카르복실산은 커르티우스 조건 ((PhO)2PON3, Et3N 또는 ClCOCOCl, 이어서 NaN3)을 행하고, 중간체 이소시아네이트를 적절하게 치환된 아닐린으로 트랩핑한다.
화학식 I의 제약학상 허용가능한 염은 공지된 방법, 예를 들어 적합한 용매의 존재 하에 적절한 양의 산 또는 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 시아노 니트로페놀 중간체의 신규 합성 방법이다. 아릴 할라이드의 시안화 구리 (I)를 이용한 아릴 시아노 유도체로의 다양한 전환이 공개되었다. 그러나, 히드록실기를 갖는 아릴 고리의 어떠한 예도 언급되어 있지 않다. 시아노 페놀 잔기를 수득하기 위한 몇몇 시도가 있었으나, 그 결과는 실패였다. 상승된 온도, 예를 들어 170 ℃ 초과, 예컨대 180 내지 210 ℃의 공지된 조건을 사용하여 할로겐의 시아노 잔기로의 재배치를 수득하지 못했다. 표준 염기, 예를 들어 DMF 및 피리딘 또한 원하는 생성물을 제공하지 못했다. 2-아미노-5-플루오로페놀, 2-니트로-5-플루오로페놀, 2-니트로-5-메틸-6-브로모페놀과 같은 중간체가 할로겐 변화, 불소에서 염소에서 브롬으로의 변화하면서 시안화 구리 (I)를 사용하여 시도되었다. 디메틸포름아미드와 함께 2-니트로-5-메틸-6-브로모페놀과 같은 브롬 유도체를 사용하여, 그리고 디메틸아미노 피리딘 및 시안화 구리 (I)의 촉매량과 함께 트리에틸아민을 사용하여 감소된 온도, 즉 100 ℃ 미만, 바람직하게는 60 내지 약 80 ℃에서 표준화된 방법보다 적은 시간, 즉 18 시간 미만, 바람직하게는 약 4 내지 6 시간 동안 목적 생성물을 수득할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 하나의 실시양태는 화학식(식 중, X는 할로겐임)의 화합물을 시안화구리 (I), 디메틸포름아미드, 트리에틸아민 및 디메틸아미노 피리딘 촉매량과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(식 중, R1은 상기 화학식 I에서 정의된 바임)의 시아노 페놀 유도체의 제조 방법이다. 바람직하게는 상기 방법은 약 60 내지 약 80 ℃의 감소된 온도에서 수행된다. 바람직하게는 X는 브롬이다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 도(℃)이다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격을 사용한 VG Zab 질량 분광계에서 수행되었다.1H-NMR(이후 "NMR") 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250MHz 또는 400 MHz에서 기록되었다. 다중성은 다음과 같이 표현하였다: s=1중선, d=2중선, t=3중선, q=4중선, m=다중선 및 br은 넓은 신호를 나타낸다. Sat.는포화 용액을 나타내고, equiv.는 주요 반응물에 대한 시약의 몰 당량의 비율을 나타낸다.
플래쉬 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60 (230 내지 400 메쉬)에 걸쳐 수행한다.
<합성 실시예>
이제 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 기술할 것이며, 이들은 단지 설명을 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 도로 제공되고, 모든 용매는 최고의 이용가능한 순도이며, 모든 반응은 아르곤 분위기에서 무수 조건하에 수행된다.
<일반법 A: N,N'-페닐 우레아의 합성>
톨루엔 (5 밀리리터 (이하, "㎖") 중의 치환된 페닐 이소시아네이트 (1.0 당량) 용액에 상응하는 아닐린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 80 ℃에서 완전히 (24 내지 48 시간 (이하, "hrs" 또는 "h")) 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 각각의 화합물들의 정제, 수율 및 스펙트럼 특성은 하기에 나타낸다.
<일반법 B: N,N'-페닐 우레아의 합성>
디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 페닐 이소시아네이트 (1.0 당량) 용액에 상응하는 아닐린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 80 ℃에서 완전히 (24 내지 48 시간) 교반한 다음, 진공 하 용매를 제거하였다. 각각의 화합물들의 정제, 수율 및 스펙트럼 특성은 하기에 나타낸다.
<일반법 C: 술폰아미드의 합성>
오르토 치환된 아닐린 (1 당량), 트리에틸아민 (1 당량) 및 원하는 술포닐 클로라이드 (1 당량)을 염화메틸렌 중에서 합하고 약 23 ℃에서 완전히 (12 내지 36 h) 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 염화메틸렌 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 각각의 화합물들의 정제는 하기에 나타낸다.
<실시예 1>
N-[2-히드록시-4-(메톡시카르보닐)페닐]-N'-페닐 우레아의 제조
상기 일반법 A의 절차에 따라 메틸-4-아미노-3-히드록시벤조에이트 (200 ㎎, 1.19 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (1.19 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-(메톡시카르보닐)페닐]-N'-페닐 우레아를 제조하였다. 생성물을 톨루엔으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하여 표제 화합물 (309 ㎎, 90 ％)을 수득하였다. mp: 188.4 내지 188.8 ℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ8.15 (d, 1H, J=8.25Hz), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.25Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.30 (t, 2H, J=8.25Hz), 7.01 (t, 1H, J=8.25Hz), 3.87 (s, 3H); EI-MS m/z 286 (M+H)+; 분석 (C15H14N2O4) C, H, N.
<실시예 2>
N-[5-니트로-2-히드록시페닐]-N'-페닐 우레아의 제조
상기 일반법 A의 절차에 따라 5-니트로 2-히드록시 아닐린 및 페닐 이소시아네이트로부터 N-[5-니트로-2-히드록시페닐]-N'-페닐 우레아를 제조하였다. 생성물을 톨루엔으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하여 표제 화합물 (100 ㎎, 30 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ 9.48 (s, 1H, NH), 9.07 (d, J=1.56Hz, NH), 8.55 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J=6.25Hz 및 J=1.56Hz), 7.50 (d, 2H, J=6.25Hz), 7.30 (t, 2H, J=6.25Hz), 7.01 (m, 2H). EI-MS m/z 273 (M+H)+.
<실시예 3>
3-히드록시-4-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드의 제조
a) 알루미늄 아미드 시약의 0.67 몰(Molar, 이하, "M") 스톡 용액의 제조
약 0 ℃에서 무수 톨루엔 (20 ㎖) 중의 적절한 염산염 (0.02 몰 (mole, 이하, "mol")의 현탁액에 톨루엔 중의 트리메틸 알루미늄 용액 (2M, 10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온하도록 방치하고 기체 방출이 중지될 때까지 약 1 내지 2 시간 교반하였다.
b) 3-히드록시-4-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드의 제조
톨루엔 (2 ㎖) 중의 N-[2-히드록시-4-(메톡시카르보닐)페닐]-N'-페닐 우레아 (60 밀리그램(이하, "㎎", 0.2 mmol)의 용액에 알루미늄 아미드 시약 (0.9 ㎖, 0.67M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5 ％ HCl로 주의하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 생성 고체를 실리카겔 (에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 목적 아미드 (28 ㎎, 49 ％)을 수득하였다. mp: 106.8 내지 107.1 ℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ7.98 (d, 1H, J=8.25Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.17 (t, 2H, J=8.25Hz), 6.91 (t, 1H, J=8.25Hz); EI-MS m/z 271 (M+H)+; 분석 (C14H13N3O3) C, H, N.
<실시예 4>
N-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-N'-페닐 우레아의 제조
a) 2-아미노-5-플루오로 페놀의 제조
아르곤 대기 하에서 에탄올 (10 ㎖) 중의 5-플루오로-2-니트로페놀 (500 ㎎, 3.18 mmol) 및 염화 주석 (Ⅱ) (1.76 g, 9.2 mmol)을 80 ℃로 가열하였다. 30 분 후, 출발 물질이 사라지고, 용액을 냉각시킨 다음 얼음에 부었다. 5 ％ 수성 중탄산나트륨을 첨가함으로써 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (335 ㎎, 83 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ6.6 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H, J=8.3Hz 및 J=2.8Hz), 6.29 (m. 1H).
b) N-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-N'-페닐 우레아의 제조
일반법 A에 따라 2-아미노-5-플루오로 페놀 (200 ㎎, 1.57 mmol) 및 페닐 이소시아네이트로부터 N-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-N'-페닐 우레아를 제조하였다.생성물을 톨루엔으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (352 ㎎, 91 ％). mp: 195.5 내지 195.7 ℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ7.70 (m. 1H), 7.3 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.15 (t, 2H, J=8.25Hz), 6.89 (t, 1H, J=8.25Hz), 6.50-6.38 (m, 2H); EI-MS m/z 246 (M+H)+; 분석 (C13H11N2O2F) C, H, N.
<실시예 5>
2-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}티오페놀의 제조
상기 일반법 A의 절차에 따라 2-아미노티오페놀 (200 ㎎, 1.6 mmol) 및 페닐 이소시아네이트로부터 2-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}티오페놀을 제조하였다. 생성물을 톨루엔으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하여 표제 화합물 (330 ㎎, 85 ％)을 수득하였다. mp: 194.5 ℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ7.48-7.26 (m. 4H), 7.25-7.10 (m. 3H), 7.04-6.79 (m, 2H); EI-MS m/z 244 (M+H)+; 분석 (C13H12N2OS) C, H, N.
<실시예 6>
N-(2-카르복시-4-히드록시페닐)-N'-페닐 우레아의 제조
상기 일반법 B의 절차에 따라 2-아미노-5-히드록시 벤조산 (1 g, 6.53 mmol)로부터 N-(2-카르복시-4-히드록시페닐)-N'-페닐 우레아를 제조하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고,MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1 내지 100 ％ 에틸 아세테이트) 상에서 생성 고체를 크로마토그래피하여 표제 화합물 (1.5 g, 84 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ8.36 (d, 1H, J=8.25Hz), 7.63 (m, 4H), 7.48 (t, 2H, J=8.25Hz), 7.20 (m, 1H); EI-MS m/z 272 (M+H)+; 분석 (C14H12N2O4) C, H, N.
<실시예 7>
N-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-페닐 우레아의 제조
a) 2-니트로-5-트리플루오로메틸 페놀의 제조
실온에서 진한 HNO3(6 ㎖)을 α,α,α-트리플루오로-m-크레졸 (5 g, 30.8 mmol)에 적가함으로써 2-니트로-5-트리플루오로메틸페놀을 제조하였다. 적가가 종료된 후, 반응물을 포화 암모늄 아세테이트로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용액을 진공 농축하여 수득한 오일을 칼럼 크로마토그래피 (100 ％ 헥산으로부터 50 ％ EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 (1.7 g, 27 ％)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 10.6 (s, 1H, OH), 8.26 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.45 (s, 1H, arom), 7.26 (d, 1H, J=7.8Hz).
b) 2-아미노-5-트리플루오로메틸페놀의 제조
2-니트로-5-트리플루오로메틸페놀 (500 ㎎, 2.41 mmol)을 23 ℃에서 12 시간 동안 EtOH 중의 SnCl2(3.5 g, mmol) 용액으로 처리함으로써 2-아미노-5-트리플루오로메틸페놀을 제조하였다. 혼합물을 50 ㎖로 농축하고 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 생성된 무색 오일 (370 ㎎, 87 ％)을 더 정제하지 않고 사용하였다.1H NMR (CDCl3): 7.6 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.5Hz).
c) N-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-페닐 우레아의 제조
일반법 A에 따라 2-아미노-5-트리플루오로메틸페놀 (150 ㎎, 1.09 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (1.09 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐] -N'-페닐 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로부터 침전하고 여과함으로써 정제하여 표제 화합물 (230 ㎎, 87 ％)을 수득하였다. mp. ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ9.45 (s, 1H, NH), 8.50 (s, 1H, NH), 8.31 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.45 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.29 (t, 2H, J=6.67Hz), 7.10 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J=6.67Hz). EI-MS m/z 296 (M+). 분석 (C14H11N2O2F3) C, H, N.
<실시예 8>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아의 제조
a) 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-니트로아닐린의 제조
DMF (15 ㎖) 중의 2-아미노-5-니트로페놀 (1 g, 6.49 mmol) 및 이미다졸 (0.88 g, 12.3 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (11.2 ㎖, 64.9 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 23 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 ％ HCl 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 합해진 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 5:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (1.7 g, 98 ％)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ7.78 (dd, 1H, J=6.7Hz 및 2.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.7 (d, 1H, J=8.8Hz), 1.0 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
b) N-[(2-tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-니트로페닐]-N'-[(2-tert-부틸디메틸실록시)-4-니트로페닐]우레아의 제조
톨루엔 (10 ㎖) 중의 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-니트로아닐린 (200 ㎎, 0.75 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.13 ㎖, 1.64 mmol) 및 트리포스겐 (88.4 ㎎, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-니트로아닐린 (200 ㎎, 0.75 mmol)을 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다.합해진 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 오일을 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트, 10:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (130 ㎎, 31 ％)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ8.36 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.90 (dd, 2H, J=8.3Hz 및 J=2.8Hz), 7.71 (d, 2H, J=2.8Hz), 7.22(s, 2H), 1.02 (s, 18H), 0.35 (s, 12H).
c) N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아의 제조
THF (2 ㎖) 중의 N-[(2-tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-니트로페닐]-N'-[(2-tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-니트로페닐]우레아 (50 ㎎, 0.089 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M, 0.09 ㎖, 0.089 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 교반하였다. 1시간 후, 출발 물질이 사라졌다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 합해진 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 생성 오일을 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 1:1 내지 100 ％ 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (24 ㎎, 81 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ8.32 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.80 (dd, 2H, J=8.25Hz 및 J=2.06Hz), 7.7 (d, 2H, J=2.06Hz). EI-MS m/z 334 (M+H)+. 분석 (C13H10N4O7) C, H, N.
<실시예 9>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐-티오우레아의 제조
a) N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-니트로페닐)-N'-페닐-티오우레아의 제조
0 ℃에서 CHCl3:H2O (2.5:1, 7 ㎖) 중의 NaHCO3및 2-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-니트로아닐린 (80 ㎎, 0.308 mmol)의 2염기성 용액을 티오포스겐으로 처리함으로써 N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-니트로페닐)-N'-페닐-티오우레아를 제조하였다. 용액을 23 ℃로 가온하고, 반응을 밤새 계속하였다. CHCl3층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 농축하고, 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 아닐린 (100 ㎕)으로 23 ℃에서 12시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10 ％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (120.8 ㎎, 98 ％)로서 수득하였다. mp: 144 내지 145 ℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ8.65 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.58 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.47 (d, 1H, J=1.25Hz), 7.26 (m, 4H), 7.10 (m, 1H).
b) N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐-티오우레아의 제조
CH3CN (1 ㎖) 중의 N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-니트로페닐)-N'-페닐 티오우레아 (100 ㎎, 0.248 mmol)의 용액을 아세토니트릴 중의 Et3N·HF (100 ㎕, 0.62 mmol)의 용액으로 23 ℃에서 10분 동안 처리함으로써 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐-2-티오우레아를 제조하였다. 용액을 농축하고, EtOAc를 갖는 실리카 플러그를 통해 플러슁하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (55 ㎎, 77 ％)로서 수득하였다. mp: 144 내지 145 ℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ8.65 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.58 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.47 (d, 1H, J=1.25Hz), 7.26(m, 4H), 7.10 (m, 1H).
<실시예 10>
N-(4-니트로 2-(페닐술포닐아미노)페닐)-N'페닐 우레아의 제조
a) 4-니트로 2-(페닐술포닐아미노) 아닐린의 제조
DMF 중의 4-니트로 1,2-페닐렌 디아민 (1.53 g, 10.0 mmol)의 용액을 DMF 중의 페닐 술포닐 클로라이드 (1.76 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.01 g)으로 23 ℃에서 12시간 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 염화 메틸렌 사이에서 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 생성된 고체를 재결정화 (EtOH)하여 목적 화합물 (0.275 g, 9 ％)을 수득하였다.1H NMR (DMSO): δ9.5 (s, 1H, br), 7.83 (dd, 1H, J=10Hz, 2Hz), 7.74 (d, 2H, J=8Hz), 7.76 (t, 1H, J=8Hz), 7.56 (t, 2H, J=8Hz), 7.55 (d, 1H, J=2H), 6.79 (d, 1H, J=8Hz), 6.5 (s, 2H, br).
b) N-(4-니트로-2-(페닐술포닐아미노)페닐)-N'-페닐 우레아의 제조
방법 A에 따라 4-니트로 2-(페닐술포닐아미노) 아닐린 (82 ㎎) 및 페닐 이소시아네이트 (33 ㎎)으로부터 N-(4-니트로 2-(페닐술포닐아미노)페닐)-N'-페닐 우레아를 제조하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 포화 염화암모늄과 9:1 염화메틸렌 및 메탄올 사이에서 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 목적 화합물 (30.8 ㎎, 26 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 413 (M+H)+.
<실시예 11>
N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아의 제조
a) 3-메톡시 2-티에닐카르복실산의 제조
- 78 ℃에서 에테르 (20 ㎖) 중의 3-메톡시티오펜 (4.81 g, 42.1 mmol)의 용액에 부틸리튬 (17 ㎖, 47.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 0 ℃로 가온하였다. -78 ℃로 다시 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 드라이아이스 (14.5 g)를 채운 비이커에 붓고, 과잉의 드라이아이스가 완전히 승화될 때까지 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진한 HCl (24 ㎖)이 첨가된 얼음 (10 g)의 혼합물에 부었다. 생성물을 에테르로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (6.42 g, 96 ％). EI-MS m/z 159 (M+H)+.
b) N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아의 제조
벤젠 중의 3-메톡시-2-티오펜 카르복실산 (200 ㎎, 1.27 mmol)의 용액에 (PhO)2PON3(0.33 ㎖), 2-아미노-4-니트로페놀 (195.7 ㎎, 1.27 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 당량, 0.25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ％ 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다.유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, MgSO4상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 고체 생성물 (160 ㎎, 41 ％)을 수득하였다. mp. 172.6 내지 173.0 ℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3) δ 8.96 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.74 (dd, 1H, J=5.0Hz 및 J=1.25Hz), 6.82 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.76 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); EI-MS m/z 309 (M+H)+; 분석 (C12H11N3O5S) C, H, N.
<실시예 12>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시-2-티에닐)우레아의 제조
톨루엔 중의 3-메톡시-2-티오펜 카르복실산 (실시예 11a, 200 ㎎, 1.27 mmol)의 용액에 (PhO)2PON3(0.33 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.1 당량, 0.25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 2-아미노-5-니트로페놀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ％ 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, MgSO4상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (190 ㎎, 48 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD/CDCl3) δ 8.38 (d, 1H, J=5.0Hz), 7.85 (dd, 1H, J=5.0Hz 및 J=1.25Hz), 7.76 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); EI-MS m/z 309 (M+H)+; 분석 (C12H11N3O5S) C, H, N.
<실시예 13>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (154 ㎎, 1.0 mmol) 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (1.0 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시켜 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (140 ㎎, 46 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 302 (M-H)-.
<실시예 14>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (154 ㎎, 1.0 mmol) 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (82 ㎎, 27 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 302 (M-H)-.
<실시예 15>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (154 ㎎, 1.0 mmol) 및 3-트리플루오로메틸 페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-메톡시페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (180 ㎎, 52 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 342 (M+H)+.
<실시예 16>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (154 ㎎, 1.0 mmol) 및 2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (1.0 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (180 ㎎, 52 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 342 (M+H)+.
<실시예 17>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (154 ㎎, 1.0 mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (1.0 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (111 ㎎, 32％)을 수득하였다. EI-MS m/z 340 (M-H)-.
<실시예 18>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (530 ㎎, 47 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 350 (M-H)-.
<실시예 19>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 3-브로모페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.96 g, 87 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 350 (M-H)-.
<실시예 20>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 4-브로모페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-브로모페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.41 g, 37 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 352 (M+H)+.
<실시예 21>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-페닐페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.22 g, 19 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 350 (M+H)+.
<실시예 22>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(1-나프틸)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 1-나프틸 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(1-나프틸)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로부터 침전시키고 여과하였다. 생성된 고체를 1:3 트리에틸아민:염화메틸렌으로 분쇄하였다. 여액을 진공 농축하였다. 생성 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 1N 수 중 HCl로 처리하였다. 용액으로부터 침전된 목적 생성물을 여과에 의해 수거하였다 (0.11 g, 10 ％). EI-MS m/z 324 (M+H)+.
<실시예 23>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-니트로페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-니트로페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-니트로페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.44 g, 44 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 319 (M+H)+.
<실시예 24>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-플루오로페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-플루오로페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-플루오로페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.59 g, 31 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 292 (M+H)+.
<실시예 25>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,6-디플루오로페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2,6-디플루오로페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,6-디플루오로페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.91 g, 91 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 308 (M-H)-.
<실시예 26>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에톡시페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-에톡시페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에톡시페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.84 g, 81 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 318 (M+H)+.
<실시예 27>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에틸페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-에틸페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에틸페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.44 g, 43 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 302 (M+H)+.
<실시예 28>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메톡시페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸옥시페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.69 g, 60 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 358 (M+H)+.
<실시예 29>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메틸티오페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-메틸티오 페닐 이소시아네이트 (3.24 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.63 g, 61 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 320 (M+H)+.
<실시예 30>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로 6-메틸페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (500 ㎎, 3.24 mmol) 및 2-클로로 6-메틸 페닐 이소시아네이트로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.31 g, 29 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 322 (M+H)+.
<실시예 31>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메틸술폭시페닐)우레아의 합성
N-(2-히드록시 4-니트로페닐)-N'-(2-메틸티오페닐)우레아 (실시예 28, 100㎎)를 t-부톤/물 중의 나트륨 퍼로레이트 (100 ㎎)으로 23 ℃에서 12시간 동안 처리함으로써 우레아를 합성하였다. 반응 혼합물로부터 생성물을 침전시켰다 (30 ㎎, 29 ％). EI-MS m/z 336 (M+H)+.
<실시예 32>
N-(2-히드록시-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-트리플루오로메틸 아닐린 (실시예 7a, 0.171 g, 1 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.25 g, 54 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 375 (M+H)+.
<실시예 33>
N-(2-히드록시-4-카르보메톡시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-카르보메톡시 아닐린 (0.167 g, 1 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.12 g, 33 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 363 (M-H)-.
<실시예 34>
N-(2-히드록시-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-트리플루오로메틸 아닐린 (실시예 7a, 0.171 g, 1 mmol) 및 2-페닐 페닐 이소시아네이트로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.24 g, 64 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 373 (M+H)+.
<실시예 35>
N-(2-히드록시-4-카르보메톡시페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-카르보메톡시 아닐린 (0.167 g, 1 mmol) 및 2-페닐 페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.185 g, 50 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 363 (M-H)-.
<실시예 36>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (308 ㎎, 2 mmol) 및 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.5 g, 73 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 342 (M+H)+.
<실시예 37>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,4-디클로로페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시-4-니트로 아닐린 (308 ㎎, 2 mmol) 및 2,4-디클로로 페닐 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물(0.26 g, 38 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 342 (M+H)+.
<실시예 38>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 4-니트로-2-히드록시 아닐린 (308 ㎎, 2 mmol) 및 2-클로로페닐 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.29 g, 47 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 308 (M+H)+.
<실시예 39>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,4-디브로모페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 4-니트로-2-히드록시 아닐린 (308 ㎎, 2 mmol) 및 2,4-디브로모 페닐 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.34 g, 39 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 430 (M+H)+.
<실시예 40>
N-(2-히드록시나프틸)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 1-아미노 2-히드록시 나프탈렌 (195 ㎎, 1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석시키고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물(0.030 g, 8 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 357 (M+H)+.
<실시예 41>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-메틸렌디옥시페닐)우레아의 합성
a) 2,3-메틸렌디옥시페닐카르복실산의 제조
무수 에테르 (50 ㎖) 중의 1,3-벤조디옥솔 (3.09 g, 32 mmol)의 용액을 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (15 ㎖, 35 mmol)으로 -10 ℃에서 적가 처리하였다. 첨가가 종료된 후, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 분쇄된 고체 이산화탄소를 첨가하고, 24시간 후, 잔류물을 10 ％ 수성 NaHCO3및 에테르로 처리하였다. 알칼리층을 분리하고, 에테르로 세척한 다음, 냉각된 진한 HCl로 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다 (1.1 g, 20 ％). EI-MS m/z 167 (M+H)+.
b) N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-에틸렌디옥시페닐)우레아의 제조
톨루엔 중의 2,3-메틸렌디옥시페닐카르복실산의 용액에, 트리에틸아민 (0.27 ㎖, 1.95 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) (0.32 ㎖, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2-아미노-5-니트로페놀 (250 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 5 ％ 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 감압 하 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 5:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (200 ㎎, 42 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 318 (M+H)+.
<실시예 42>
N-(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(2-메톡시 3-클로로페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시 4-니트로 아닐린 (308 ㎎, 2 mmol) 및 2-클로로 3-메톡시 페닐 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.48 g, 63 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 338 (M+H)+.
<실시예 43>
N-(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(2-메틸 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시 4-니트로 아닐린 (308 ㎎, 2 mmol) 및 2-메틸 페닐 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.38 g, 53 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 288 (M+H)+.
<실시예 44>
N(비스(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(디아니스딘)디우레아의 합성
일반법 B (4-니트로 2-히드록시 아닐린을 1 당량 대신 2 당량 사용한 것 제외)에 따라 2-히드록시 4-니트로 아닐린 (616 ㎎, 4 mmol) 및 디아니디스딘 디이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.08 g, 6 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 605 (M+H)+.
<실시예 45>
4-메틸렌 비스(N-(2-클로로 페닐) N'-(2-히드록시 4-니트로페닐)우레아의 합성
일반법 B (4-니트로 2-히드록시 아닐린을 1 당량 대신 2 당량 사용한 것 제외)에 따라 2-히드록시 4-니트로 아닐린 (616 ㎎, 4 mmol) 및 4-메틸렌 비스(N-(2-클로로 페닐) 디이소시아네이트 (2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.10 g, 8 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 627 (M+H)+.
<실시예 46>
N-[2-히드록시 4-(벤질아미노)카르보닐 페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 합성
a) N-(2-히드록시 4-카르복실레이트 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 3-히드록시-4-아미노 벤조산 (3.69 g, 24 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (24 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 DMF 용액을 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다 (4.0 g, 48 ％). EI-MSm/z 351 (M+H)+.
b) N-[4-(벤질아미노)카르보닐-2-히드록시페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
DMF (15 ㎖) 중의 N-(2-히드록시 4-카르복실레이트 페닐) N'-(2-브로모페닐)우레아 (200 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에, EDC (121.9 ㎎, 0.58 mmmol), HOBT (156.6 ㎎, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 벤질 아민 (123 ㎎, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 벤질아미노 생성물 (500 ㎎, 65 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 441 (M+H)+.
<실시예 47>
N-(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(2-히드록시페닐)우레아의 합성
80 ℃에서 2-페녹시페닐 카르복실산 (2 mmol)을 DMF 중의 디페닐 포스포릴 아지드 (0.475 ㎖) 및 트리에틸 아민 (0.14 ㎖)으로 처리함으로써 우레아를 합성하고, 24시간 후 2-아미노 5-니트로 페놀 (1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 헥산으로 오일 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 고체를 물로 침전 제거하였다 (180 ㎎, 24 ％). EI-MS m/z364 (M-H)-.
<실시예 48>
N-(2-히드록시-4-플루오로 페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-히드록시 4-플루오로아닐린의 합성
3-플루오로 6-니트로페놀 (2 g, 11 mmol)을 10 ％ Pd/C (1 g)으로 23 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 기체로 플러슁하고, 반응을 12시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축하여 표제 화합물 (1.4 g, 77 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 169 (M+H)+.
b) N-(2-히드록시-4-플루오로 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시 4-플루오로 아닐린 (254 ㎎, 2 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다 (173 ㎎, 26 ％). EI-MS m/z 325 (M+H)+.
<실시예 49>
N-(2-히드록시-3,4-디플루오로 페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-히드록시 3,4-디플루오로아닐린의 합성
2,3-디플루오로 6-니트로페놀 (2 g, 11 mmol)을 10 ％ Pd/C (1 g)으로 23 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 기체로 플러슁하고, 반응을 12시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축하여 표제 화합물 (1.6 g,97 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 146 (M+H)+.
b) N-(2-히드록시-3,4-디플루오로 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 따라 2-히드록시 3,4-디플루오로 아닐린 (0.290 g, 2 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (0.4 g)로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다 (0.254 g, 37 ％). EI-MS m/z 343 (M+H)+.
<실시예 50>
N-(2-히드록시-3-나프틸) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
일반법 B에 따라 3-아미노 2-히드록시 나프탈렌 (0.320 g, 2 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (0.40 g)로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다 (0.339, 47 ％). EI-MS m/z 357 (M+H)+.
<실시예 51>
N-(2-히드록시-4-페닐 페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-니트로 5-페닐 페놀의 합성
아세트산 중의 3-페닐 페놀 (2 g, 11 mmol) 용액을 출발 물질이 모두 반응할 때까지 진한 질산으로 적가 처리하였다. 용액을 물과 염화메틸렌 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌으로 1회 이상 추출하였다. 합해진 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 50 ％).1H NMR (CDCl3): δ 10.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=10.0Hz), 7.65 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.49 (m. 3H), 7.34 (s, 1H), 7.10 (d, 1H J=10.0Hz).
b) 2-아미노 5-페닐 페놀의 합성
메탄올 중의 2-니트로 5-페닐 페놀 (1.2 g, 5.5 mmol)의 용액을 10 ％ Pd/C (1.2 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소로 플러슁하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 목적물을 수득하였다 (1.01 g, 98 ％). EI-MS m/z 186 (M+H)+.
c) N-(2-히드록시 4-페닐 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-히드록시 4-페닐 아닐린 (0.185 g, 1 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (0.198 g)로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 DMF 용액을 희석하고 헥산으로 침전함으로써 정제하였다 (215 ㎎, 56 ％). EI-MS m/z 383 (M+H)+.
<실시예 52>
N-(2-히드록시 4-메틸 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-히드록시 4-메틸 아닐린 (0.274 g, 2 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (0.40 g, 2 mmol)로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌으로 DMF 용액을 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다 (249 ㎎, 39 ％). EI-MS m/z 319 (M-H)-.
<실시예 53>
N-(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(2-페닐아미노페닐)우레아의 합성
2-tert-부틸디메틸실릴옥시 4-니트로페닐 이소시아네이트 (실시예 9a, 0.419 g, 1.5 당량)을 THF 중의 2-아닐리노 아닐린 (0.184 g, 1 당량)으로 40 ℃에서 밤새 처리함으로써 우레아를 합성하였다. 반응 혼합물로부터 목적 생성물을 침전시켰다 (30 ㎎, 8 ％). EI-MS m/z 365 (M+H)+.
<실시예 54>
N-(2-히드록시 3-카르복실레이트 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-히드록시 3-아미노벤조산 (300 ㎎, 2 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트로부터 우레아를 제조하였다. 염화메틸렌과 함께 DMF 용액으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다 (0.287 g, 41 ％). EI-MS m/z 351 (M+H)+.
<실시예 55>
N-(2-술프히드릴 4-브로모 페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-아미노 6-브로모 티아졸의 합성
실온에서 4-브로모 아닐린 (4.3 g, 25 mmol, 1 당량) 및 암모늄 티오시아네이트 (5.7 g, 3 당량)을 아세트산에 용해시키고, 브롬 (4 g, 1 당량)으로 처리하였다. 출발 혼합물이 사라진 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 수거하였다. 고체를 어떠한 정제도 하지 않고 다음 반응에 사용하였다 (3.6 g, 46 ％). EI-MS m/z 229 (M+H)+.
b) 비스 (3-브로모 6-아미노 페닐)디술피드의 합성
물 (5 ㎖) 중의 2-아미노 6-브로모 티아졸 히드로브로마이드 (500 ㎎, 1.6 mmol)을 환류 오도에서 8 시간 동안 KOH (2.5 g)으로 처리하고 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트산으로 pH 4로 산성화하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고 I2로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반후, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 염화메틸렌층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축하였다. 생성 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (230 ㎎, 34 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 405 (M+H)+.
c) N-(2-술프히드릴 4-브로모 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
DMF 중의 (3-브로모 6-아미노 페닐)디술피드 (201 ㎎, 0.5 mmol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 고체를 헥산으로 침전 제거하였다. 용액을 MeOH에 용해시키고 NaBH4로 처리하였다. 기체 방출이 멈춘 후 반응 혼합물을 1N HCl로 주의해서 산성화하고, 생성 고체를 여과하였다 (52 ㎎, 13 ％). EI-MS m/z 399 (M-H)-.
<실시예 56>
N-(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(2-요오도 페닐)우레아의 합성
2-요오도 벤조산 (5 g, 20 mmol)을 디페닐 포스포릴 아지드 (1 당량) 및 DMF 중의 트리에틸 아민 (1 당량)으로 80 ℃에서 처리함으로써 우레아를 합성하고, 가스 방출이 멈춘 후, 5-니트로 2-아미노 페놀 (3 g, 1 당량)을 첨가하였다. 반응을 밤새 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 함께 실리카의 플러그를 통해 여과함으로써 정제하였다. 목적 생성물을 헥산으로 침전 제거하였다. 여과하여 목적 화합물 (1.08 g, 13 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 398 (M-H)-.
<실시예 57>
N-(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(2-브로모 페닐) 티오우레아의 합성
2-tert-부틸디메틸실릴옥시 4-니트로페닐 티오이소시아네이트 (실시예 9a 참조, 3.73 mmol)을 톨루엔 중의 2-브로모 아닐린으로 88 ℃에서 36시간 동안 처리함으로써 티오우레아를 합성하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 출발 물질보다 약간 더 낮은 rf의 분획이 목적 화합물을 포함하였다. 이 분획을 농축한 다음, 아세토니트릴 중의 트리에틸 아민 히드로플루오라이드로 23 ℃에서 15 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시 4-니트로페닐) N'-(2-브로모 페닐)티오우레아 (52 ㎎, 4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 369 (M+H)+.
<실시예 58>
N-(2-페닐술파미도) 4-시아노페닐 N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 3-(페닐술파미도)벤조니트릴의 합성
일반법 C에 의해 3-시아노 아닐린 (23.9 g, 0.2 mol)로부터 3-(페닐술파미도)벤조니트릴을 합성하였다. EtOH (15.8 g, 31 ％)로부터 재결정화하여 정제하였다.1H NMR (CDCl3): δ7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.59 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 4H).
b) 3-(페닐술파미도) 4-니트로 벤조니트릴의 합성
3-(페닐술파미도) 벤조니트릴 (10 g, 39 mmol)을 아세트산 무수물에 용해시키고, 실온에서 출발 물질이 모두 반응할 때까지 진한 질산으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 중탄산나트륨에 부음으로써 조심스럽게 켄칭시키고, 가스 방출이 멈출 때까지 방치하였다. 이어서, 염화메틸렌과 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 15 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 302 (M+H)+.
c) 3-(페닐술파미도) 4-아미노 벤조니트릴의 합성
3-(페닐술파미도) 4-니트로 벤조니트릴 (1.5 g, 4.9 mmol)을 80 ℃에서 12시간 동안 EtOH 중의 염화주석 이수화물로 처리하였다. 이어서, 농축하고 5 ％ 메탄올/염화메틸렌의 실리카겔 플러그로 플러슁하였다. 여액을 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 60 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 274 (M+H)+.
d) N-(2-페닐술파미도) 4-시아노페닐 N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 C에 의해 2-(페닐술파미도) 4-아미노 벤조니트릴 (77 ㎎, 0.28 mmol) 및 2-브로모 페닐 이소시아네이트로부터 우레아를 합성하였다. 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 ㎎, 22 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 469 (M-H)-.
<실시예 59>
N-(2-페닐술파미도)페닐 N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-(페닐술파미도)아닐린의 합성
일반법 C에 의해 페닐 술포닐 클로라이드 (0.01 mmol) 및 o-페닐렌 디아민 (1.08 g, 0.01 mmol)로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (1.0 g, 40 ％). EI-MS m/z 249 (M+H)+.
b) N-(2-페닐 술파미도)페닐 N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-(페닐 술파미도)아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.234 g, 52 ％)을 수득하였다.EI-MS m/z 446 (M+H)+.
<실시예 60>
N-(2-스티릴 술파미도)페닐 N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-(스티릴 술파미도)아닐린의 합성
일반법 C에 의해 스티릴 술포닐 클로라이드 (0.01 mol) 및 o-페닐렌 디아민 (0.01 mol)로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (1.2 g, 60 ％). EI-MS m/z 199 (M+H)+.
b) N-(2-(스티릴 술파미도)페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-(스티릴 술파미도)아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.309 g, 65 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 472 (M+H)+.
<실시예 61>
2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐아미노]페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐아미노]페닐 아닐린의 합성
일반법 C에 의해 3,4-디메톡시 페닐 술포닐 클로라이드 (0.01 mol) 및 o-페닐렌 디아민으로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (0.65 g, 21 ％). EI-MS m/z 309 (M+H)+.
b) 2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐아미노]페닐 N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐아미노]페닐 아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐이소시아네이트로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.062 g, 12 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 504 (M-H)-.
<실시예 62>
N-(2-[(4-아세트아미도페닐)술포닐아미노]페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-[(4-아세트아미도페닐)술포닐아미노]페닐 아닐린의 합성
일반법 C에 의해 4-아세트아미도페닐 술포닐 클로라이드 (0.01 mol) 및 o-페닐렌 디아민 (0.01 mol)로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (1.27 g, 40 ％). EI-MS m/z 304 (M-H)-.
b) N-(2-[(4-아세트아미도페닐술포닐)아미노]페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-[(4-아세트아미도페닐)술포닐아미노]페닐 아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.12 g, 24 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 501 (M-H)-.
<실시예 63>
N-(2-(2-티오펜 술파미도 페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-(2-티오펜 술파미도)아닐린의 합성
일반법 C에 의해 2-티오펜 술포닐 클로라이드 (0.01 mol) 및 o-페닐렌 디아민 (0.01 mol)로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (0.77 g, 30 ％). EI-MS m/z 255 (M+H)+.
b) N-(2-(2-티오펜 술포닐아미노 페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-(2-티오펜 술포닐아미노) 아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.29 g, 64 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 450 (M-H)-.
<실시예 64>
N-(2-(3-톨릴 술포닐아미노 페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-(3-톨릴 술포닐아미노) 아닐린의 합성
일반법 C에 의해 3-톨릴 술포닐 클로라이드 (0.01 mol) 및 o-페닐렌 디아민 (0.01 mol)으로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (0.73 g, 28 ％). EI-MS m/z 263 (M+H)+.
b) N-(2-((3-톨릴 술포닐아미노)페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-(3-톨릴 술포닐아미노) 아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. EtOH로 2회 재결정하였다 (25 ㎎, 5 ％). EI-MS m/z 458 (M-H)-.
<실시예 65>
N-(2-(8-퀴놀리닐 술포닐아미노)페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-(8-퀴놀리닐 술포닐아미노) 아닐린의 합성
일반법 C에 의해 8-퀴놀리닐 술포닐 클로라이드 (0.01 mol) 및 o-페닐렌 디아민 (0.01 mol)으로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (0.82 g, 27 ％). EI-MS m/z 300 (M+H)+.
b) N-(2-((8-퀴놀리닐)술포닐아미노)페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-((8-퀴놀리닐술포닐아미노) 아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.23 g, 46 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 495 (M-H)-.
<실시예 66>
N-(2-(벤질 술포닐아미노)페닐) N'-(2-브로모 페닐) 우레아의 합성
a) 2-(벤질 술포닐아미노) 아닐린의 합성
일반법 C에 의해 벤질 술포닐 클로라이드 (0.01 mol) 및 o-페닐렌 디아민 (0.01 mol)으로부터 술폰아미드를 합성하였다. EtOH로부터 재결정화하여 정제하였다 (0.87 g, 33 ％). EI-MS m/z 263 (M+H)+.
b) N-(2-(벤질 술포닐아미노)페닐) N'-(2-브로모 페닐)우레아의 합성
일반법 B에 의해 2-(벤질 술포닐아미노) 아닐린 (1 mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트 (1 mmol)로부터 우레아를 합성하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 헥산으로 침전시킴으로써 정제하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.11 g, 23 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 460 (M+H)+.
<실시예 67>
N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아의 합성
a) N-(2-히드록시-4-아미노페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아의 합성
메탄올 중의 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아 (1.0 g, 실시예 15)의 용액에 팔라듐 (활성탄 상, 10 ％) (100 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 18시간 동안 수소화하였다. 고체를 셀라이트에 의해 여과 제거하고, 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 아민 화합물 (0.8 g, 89 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 274 (M+H)+.
b) N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아의 합성
N-(2-히드록시-4-아미노페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아 (300 ㎎, 1.17 mmol)을 HCl/H2O (1.17 ㎖/2.34 ㎖)에 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 아질산나트륨 (80.7 ㎎, 1.17 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 아지드 (76 ㎎, 1.17 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 생성된 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 5:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (125 ㎎, 38 ％). EI-MS m/z 300 (M+H)+.
<실시예 68>
N-[2-히드록시-5-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-4-시아노페놀의 제조
메탄올 (250 ㎖) 중의 2-니트로-4-시아노페놀 (10 g, 61 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 다음, 수소를 용액에 10 분 동안 버블링시키고, 수소 대기를 풍선 압력으로 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성 고체를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (8.0 g, 97 ％).1H NMR (CD3OD): δ6.96 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H).
b) N-[2-히드록시-5-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4-시아노페놀 (268 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (540 ㎎, 81 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.77 (d, 1H).
<실시예 69>
N-[2-히드록시-3-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-3-플루오로페놀의 제조
메탄올 (250 ㎖) 중의 2-니트로-3-플루오로페놀 (1 g, 6.4 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 다음, 수소를 용액에 10 분 동안 버블링시키고, 수소 대기를 풍선 압력으로 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성 고체를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (650 ㎎, 80.2 ％).1H NMR (CD3OD): δ6.41-6.17 (m, 3H).
b) N-[2-히드록시-3-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-3-플루오로페놀 (254 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시킴으로써 정제하고 여과하였다 (500 ㎎, 77 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.05 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.86-6.68 (m, 2H).
<실시예 70>
N-2-[1-히드록시플루오렌]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-1-히드록시플루오렌의 제조
메탄올 (250 ㎖) 중의 1-히드록시-2-니트로플루오렌 (250 ㎎, 1.23 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 다음, 수소를 용액에 10 분 동안 버블링시키고, 수소 대기를 풍선 압력으로 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성 고체를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (171 ㎎, 81.2 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.60 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.76 (s, 2H).
b) N-2-[1-히드록시플루오렌]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-1-히드록시플루오렌 (170 ㎎, 0.86 mmol)로부터 N-2-[1-히드록시플루오렌]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성 고체를 실리카겔 (30 ％ EtOAc/헥산)으로부터 크로마토그래피하여 정제함으로써 목적 생성물을 수득하였다 (300 ㎎, 84.5 ％).1H NMR (CD3Cl): δ8.04 (d, 1H), 7.66 (d,1H), 7.49 (t, 2H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.90 (t, 1H).
<실시예 71>
N-3-[2-히드록시-9,10-안트라퀴노닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-3-아미노안트라퀴논 (480 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-3-[2-히드록시-9,10-안트라퀴노닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (610 ㎎, 70 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.93 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.05 (t, 1H).
<실시예 72>
N-[2-히드록시-3-플루오로-5-브로모페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-6-플루오로-4-브로모페놀의 제조
4-브로모-2-플루오로 6-니트로페놀 (1 g, 4.2 mmol) 및 에탄올 (50 ㎖) 중의 염화 주석 (Ⅱ) (4.78 g, 21.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약간 산성 (pH 7 내지 8)로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (710 ㎎, 82 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.51-6.40 (m,2H).
b) N-[2-히드록시-3-플루오로-5-브로모페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-플루오로-4-브로모페놀 (254 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-플루오로-5-브로모페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전키고 여과함으로써 정제하였다 (500 ㎎, 77 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.98 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.94 (d, 1H).
<실시예 73>
N-[2-히드록시-3-클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-3-클로로페놀의 제조
3-클로로-2-니트로페놀 (250 ㎎, 1.4 mmol) 및 에탄올 (50 ㎖) 중의 염화 주석 (Ⅱ) (1.2 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약간 산성 (pH 7 내지 8)로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (143 ㎎, 69 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.75 (t, 1H), 6.70 (d,1H), 6.65 (d, 1H).
b) N-[2-히드록시-3-클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-3-클로로페놀 (143 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성 고체를 실리카겔 (30 ％ EtOAc/헥산) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (195 ㎎, 57 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.70 (t, 1H).
<실시예 74>
N-[2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-6-트리플루오로메틸페놀의 제조
2-트리플루오로메틸페놀 (3.00 g, 18.5 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고 질산나트륨 (1.73 g, 20.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 황산 (23 ㎖/3M)을 첨가하고, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.48 g, 47 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.13 (t, 1H).
b) 2-아미노-6-트리플루오로메틸페놀의 제조
6-트리플루오로메틸-2-니트로페놀 (1.84 g, 8.67 mmol) 및 에탄올 (150 ㎖) 중의 염화주석 (Ⅱ) (6.0 g, 26.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80 ℃로 가열하였다. 2시간 후, 출발물질이 사라지면 용액을 냉각하고 얼음에 부었다. pH를 고체 NaOH를 첨가하여 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.35 g, 88 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.93 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.78 (d, 1H).
c) N-[2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-트리플루오로메틸페놀 (280 ㎎, 1.60 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전하고 여과함으로써 정제하였다 (390 ㎎, 65 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.96 (d, 1H).
<실시예 75>
N-[3,4-디페닐-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5,6 디페닐페놀 (50 ㎎, 0.19 mmol)로부터 N-[3,4-디페닐-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을염화메틸렌/헥산 (1/20)으로 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (61 ㎎, 69 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.97 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.25-7.00 (m. 11H), 6.91 (d, 1H).
<실시예 76>
N-[2-히드록시-3-글리신메틸에스테르카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 유니버시티 오브 뉴 햄프셔에서 구입한 6-글리신메틸에스테르카르보닐-2-아미노페놀 (50 ㎎, 0.22 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-글리신메틸에스테르카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (65 ㎎, 69 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.14 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
<실시예 77>
N-[2-히드록시-3-글리신카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
3/1 비의 메탄올/물 (10 ㎖) 중에서 교반함으로써 N-[2-히드록시-3-글리신메틸에스테르카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아 (50 ㎎, 0.12 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-글리신카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 수산화리튬 1 당량을 첨가하고, 출발 물질이 사라질 때까지 계속 교반하였다 (45 ㎎,92 ％). 생성물을 실리카겔 (9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/AcOH)상에서 크로마토그래피하여 정제함으로써 목적 생성물 (195 ㎎, 57 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ8.14 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t,1H), 7.04 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.96 (2H).
<실시예 78>
N-[2-히드록시-3,5-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-4,6-디클로로페놀의 제조
4,6-디클로로-2-니트로페놀 (1 g, 4.8 mmol) 및 에탄올 (50 ㎖) 중의 염화주석 (Ⅱ) (3.2 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80 ℃로 가열하였다. 2시간 후, 출발물질이 사라지면 용액을 냉각하고 얼음에 부었다. pH를 고체 NaOH를 첨가하여 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (685 ㎎, 80 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H).
b) N-[2-히드록시-3,5-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4,6-디클로로페놀 (143 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3,5-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (660 ㎎, 88 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.96 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H).
<실시예 79>
N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-히드록시-3-니트로아닐린 (1.25 g, 8.1 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (2.4 g, 84 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.45 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.01 (m, 2H).
<실시예 80>
N-[2-히드록시-4-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 1-아미노-2-히드록시-4-나프탈렌술폰산 (0.48 g, 2.0 mmol)로부터 트리에틸아민 1 ㎖를 첨가하여 N-[2-히드록시-4-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (690 ㎎, 79 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.14 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 6.98 (t, 1H).
<실시예 81>
N-[2-히드록시-5-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-3-히드록시-6-나프탈렌술폰산 (0.48 g, 2.0 mmol)로부터 트리에틸아민 1 ㎖를 첨가하여 N-3-[2-히드록시-5-나프탈렌술폰산]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (715 ㎎, 82 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.09 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (m, 2H).
<실시예 82>
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-5,6-디클로로페놀의 제조
2,3-디클로로페놀 (3.26 g, 20 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (1.88 g, 22 mmol)을첨가하였다. 이어서, 황산 (20 ㎖/3M)을 첨가하고, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔(4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 수득하였다 (1.8 g, 44 ％).1H NMR (CD3COCD3): δ8.04 (d, 1H), 7.15 (d, 1H).
b) 2-아미노-5,6-디클로로페놀의 제조
5,6-디클로로-2-니트로페놀 (1.8 g, 8.7 mmol) 및 에탄올 (50 ㎖) 중의 염화주석 (Ⅱ) (5.8 g, 26.1 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80 ℃로 가열하였다. 2시간 후, 출발물질이 사라지면 용액을 냉각하고 얼음에 부었다. pH를 고체 NaOH를 첨가하여 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.4 ㎎, 90 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.71 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
c) N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5,6-디클로로페놀 (350 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (670 ㎎, 89 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.96 (d, 1H).
<실시예 83>
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-6-시아노페놀의 제조
2-시아노페놀 (2.38 g, 20 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (1.88 g, 22 mmol)을첨가하였다. 이어서, 황산 (20 ㎖/3M)을 첨가하고, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔(4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 수득하였다 (1.4 g, 42 ％).1H NMR (CD3COCD3): δ8.47 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.30 (t, 1H).
b) 2-아미노-6-시아노페놀의 제조
6-시아노-2-니트로페놀 (600 ㎎, 1.0 mmol) 및 아세트산 (50 ㎖) 중의 염화주석 (Ⅱ) (3.2 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80 ℃로 가열하였다. 2시간 후, 출발물질이 사라지면 용액을 냉각하고 얼음에 부었다. pH를 고체 NaOH를 첨가하여 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (365 ㎎, 75 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.92 (d, 1H), 6.85-6.69 (m, 2H).
c) N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-시아노페놀 (134 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (260 ㎎, 78 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (d, 1H,), 6.98 (t, 1H), 6.94 (t, 1H).
<실시예 84>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-5-시아노페놀의 제조
3-시아노페놀 (2.38 g, 20 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (1.88 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 황산 (20 ㎖/3M)을 첨가하고, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔(4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 수득하였다 (910 ㎎, 28 ％).1H NMR (CD3COCD3): δ8.30 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, 1H).
b) 2-아미노-5-시아노페놀의 제조
5-시아노-2-니트로페놀 (250 ㎎, 1.5 mmol) 및 에탄올 (50 ㎖) 중의 염화주석 (Ⅱ) (3.2 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80 ℃로 가열하였다. 2시간 후, 출발물질이 사라지면 용액을 냉각하고 얼음에 부었다. pH를 고체 NaOH를 첨가하여 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (175 ㎎, 86 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ7.00 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1H).
c) N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (170 ㎎, 1.27 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (310 ㎎, 74 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.25 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (t, 1H).
<실시예 85>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (110 ㎎, 86 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.23 (d, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H),7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H).
<실시예 86>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (170 ㎎, 1.27 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌 /헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (150 ㎎, 85 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.20 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51-7.20 (m, 8H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (s, 1H).
<실시예 87>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (90 ㎎, 75 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.25 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.26-7.00 (m, 5H), 2.30 (s, 3H).
<실시예 88>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (110 ㎎, 76 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.25 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H).
<실시예 89>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (114 ㎎, 79 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.30 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H).
<실시예 90>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (108 ㎎, 75 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.31 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H).
<실시예 91>
N-[2-히드록시-3-n-프로필페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-6-n-프로필페놀의 제조
2-n-프로필페놀 (5.00 g, 36.8 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (3.43 g, 40.5 mmol)을 첨가하였다. 황산 (45 ㎖/3M)을 첨가하고, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔(4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 수득하였다 (3.2 ㎎, 48 ％).1H NMR (CD3COCD3): δ7.99 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 2.70 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
b) 2-아미노-6-n-프로필페놀의 제조
메탄올 (100 ㎖) 중의 2-니트로-6-n-프로필페놀 (2 g, 11.0 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (200 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 다음, 수소를 10 분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 수소 대기를 풍선 압력에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성 고체를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.50 g, 80.2 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.65 (m,2H), 6.55 (t, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
c) N-[2-히드록시-3-n-프로필페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-n-프로필페놀 (302 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-n-프로필 페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (640 ㎎, 92 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.00 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.78 (d, 1H).
<실시예 92>
N-[2-히드록시-4-에틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-5-에틸페놀의 제조
3-에틸페놀 (5.00 g, 41 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (3.83 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 황산 (50 ㎖/3M)을 첨가하고, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔(4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 수득하였다 (1.7 g, 25 ％).1H NMR (CD3COCD3): δ8.02 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.69 (q, 2H), 1.30 (t, 3H).
b) 2-아미노-5-에틸페놀의 제조
메탄올 (250 ㎖) 중의 2-니트로-5-에틸페놀 (1 g, 6.4 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (100 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 다음, 수소를 10 분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 수소 대기를 풍선 압력에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성 고체를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (750 ㎎, 91 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.41-6.17 (m, 3H).
c) N-[2-히드록시-4-에틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-에틸페놀 (274 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-에틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (520 ㎎, 77 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.96 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (d, 1H).
<실시예 93>
N-[2-히드록시-3-페닐아미노카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-6-페닐아미노카르보닐페놀의 제조
2-페닐아미노카르보닐페놀 (5.00 g, 23 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (2.20 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 황산 (30 ㎖/3M)을 첨가하고, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 수득하였다 (2.50 g, 42 ％).1H NMR (CD3COCD3): δ8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.01 (t, 1H).
b) 2-아미노-6-페닐아미노카르보닐페놀의 제조
메탄올 (250 ㎖) 중의 2-니트로-6-페닐아미노카르보닐페놀 (1 g, 4.0 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (100 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 다음, 수소를 10 분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 수소 대기를 풍선 압력에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (800 ㎎, 91 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ7.73-7.57 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.74 (t, 1H).
c) N-[2-히드록시-3-페닐아미노카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-페닐아미노카르보닐페놀 (456 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-페닐아미노카르보닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (800 ㎎, 94 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.25 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75-7.57 (m, 4H), 7.48-7.30 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H).
<실시예 94>
N-[2-히드록시-3-시아노-4-메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-5-메틸 6-브로모페놀의 제조
염화메틸렌 중의 t-부틸 아민 (6.88 ㎖, 4.79 g, 2 당량)의 용액을 -20 ℃에서 브롬 (1.67 ㎖, 5.2 g, 1 당량)으로 처리하였다. 이어서 플라스크를 -78 ℃로 냉각시키고, 2-니트로 5-메틸 6-브로모 페놀 (5 g, 1 당량, 염화메틸렌 중)으로 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃로 1시간동안 서서히 가온시킨 다음, -10 ℃로 2 시간 동안 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 5 ％ 수성 아세트산 사이에서 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 디브롬화류를 제거하였다. 이어서 2-니트로 4-브로모 5-메틸 페놀을 염화메틸렌으로부터 선택적으로 석출하였다. 최종 실리카겔 칼럼 (5 ％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 목적 이성체를 90 ％ 순도로 수득하였다 (1.05 g, 14 ％).1H NMR (CDCl3): δ7.95 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.91 (d, 1H, J=10.0Hz), 2.52 (s, 3H).
b) 2-니트로-5-메틸-6-시아노페놀의 제조
2-니트로-5-메틸-6-브로모페놀 (100 ㎎, 0.433 mmol)을 디메틸 포름아미드 (2 ㎖)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (0.175 g, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 이어서 디메틸아미노 피리딘 촉매량을 첨가한 다음, 시안화구리 (I) (155 ㎎, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (2 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (70 ㎎, 91 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 2.61 (s, 3H).
c) 2-아미노-5-메틸 6-시아노페놀의 제조
에탄올 (20 ㎖) 중의 5-시아노-2-니트로페놀 (70 ㎎, 0.39 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (265 ㎎, 1.18 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면, 용액이 냉각하도록 방치하고 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (175 ㎎, 86 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.87 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.32 (s, 3H).
d) N-[2-히드록시-3-시아노-4-메틸 페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-메틸-6-시아노 페놀 (50 ㎎, 0.34 mmol)로부터N-[2-히드록시-3-시아노-4-메틸 페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (70 ㎎, 60 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 2.49 (s, 3H).
<실시예 95>
N-[2-히드록시-4-카르복시페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 4-니트로-3-히드록시벤조페논의 제조
염화메틸렌 (40 ㎖) 중에 3-히드록시벤조페논 (3.00 g, 15.1 mmol)을 용해시키고 질산나트륨 (1.42 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 황산 (25 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.10 g, 30 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H).
b) 4-아미노-3-히드록시벤조페논의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 4-니트로-3-히드록시벤조페논 (900 ㎎, 3.7 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (2.5 g, 11.1 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다.2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 생성 고체를 크로마토그래피하여 목적 생성물 (685 ㎎, 87 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H).
c) N-[4-카르복시페닐-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 4-아미노-3-히드록시벤조페논 (330 ㎎, 1.5 mmol)로부터 N-[4-카르복시페닐-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (490 ㎎, 79 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (t, 1H).
<실시예 96>
N-[2-히드록시-3-카르복시페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 3-니트로-2-히드록시벤조페논의 제조
염화메틸렌 (40 ㎖)에 2-히드록시벤조페논 (3.00 g, 15.1 mmol)을 용해시키고 질산나트륨 (1.42 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 황산 (25 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨을 촉매량 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.60 g, 44 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.30 (d, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.24 (t, 1H).
b) 3-아미노-2-히드록시벤조페논의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 3-니트로-2-히드록시벤조페논 (600 ㎎, 2.5 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (1.7 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 생성 고체를 크로마토그래피하여 목적 생성물 (490 ㎎, 92 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ7.65-7.40 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (t, 1H).
c) N-[2-히드록시-3-카르복시페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 3-아미노-2-히드록시벤조페논 (250 ㎎, 1.20 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-카르복시페닐페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (200 ㎎, 78 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H).
<실시예 97>
N-[2-히드록시-3-벤질옥시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-6-벤질옥시페놀의 제조
염화메틸렌 (40 ㎖)에 2-벤질옥시페놀 (5.00 g, 25.0 mmol)을 용해시키고 질산나트륨 (2.30 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 황산 (31 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨을 촉매량 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (2.6 g, 43 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ7.70 (d, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.21 (s, 2H).
b) 2-아미노-6-벤질옥시페놀의 제조
에탄올 (150 ㎖) 중의 2-니트로-6-벤질옥시페놀 (1.00 g, 4.10 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (2.75 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 고체 NaOH를첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 생성 고체를 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.35 g, 88 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ7.46 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 6.55 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.10 (s, 2H).
b) N-[2-히드록시-3-벤질옥시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-니트로-6-벤질옥시페놀 (430 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[3-벤질옥시-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (630 ㎎, 76 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.00 (t, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.16 (s, 2H).
<실시예 98>
N-3-[2-히드록시-5-인다논]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-히드록시-3-니트로-5-인다논의 제조
염화메틸렌 (40 ㎖)에 2-히드록시-5-인다논 (3.00 g, 20.0 mmol)을 용해시키고 질산나트륨 (1.95 g, 21.0 mmol)을 첨가하였다. 황산 (25 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨을 촉매량 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.5 g, 39 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ7.70 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.74 (d, 2H).
b) 3-아미노-2-히드록시-5-인다논의 제조
에탄올 (150 ㎖) 중의 2-히드록시-3-니트로-5-인다논 (1.50 g, 7.80 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (5.25 g, 23.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 생성 고체를 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.00 g, 79 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.60 (d, 2H).
c) N-3-[2-히드록시-5-인다논]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 3-아미노-2-히드록시-5-인다논 (326 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-인다논]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (610 ㎎, 85 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.09 (t,1H), 7.00 (d, 1H), 2.90 (d, 2H), 2.66 (d, 2H).
<실시예 99>
(E)-N-[4-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 4-니트로-3-히드록시신남산의 제조
염화메틸렌 (40 ㎖)에 3-히드록시신남산 (3.00 g, 18.3 mmol)을 용해시키고 질산나트륨 (1.70 g, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 황산 (25 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨을 촉매량 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.0 g, 26 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.07 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 6.75 (d, 1H).
b) 4-니트로-3-히드록시메틸신나메이트의 제조
4-니트로-3-히드록시신남산을 촉매량의 황산과 함께 과잉의 메탄올 중에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 생성 고체를 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.0 g, 94 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.17 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.75 (d,1H), 3.80 (s, 3H).
c) 4-아미노-3-히드록시메틸신나메이트의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 4-니트로-3-히드록시메틸신나메이트 (1.0 g, 4.50 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (3.0 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면, 용액이 냉각하도록 방치하고 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (650 ㎎, 75 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ7.50 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.74 (s, 3H).
d) (E)-N-[4-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 4-아미노-3-히드록시메틸신나메이트 (250 ㎎, 1.3 mmol)로부터 (E)-N-[4-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (300 ㎎, 59 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, 1H),7.10 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).
<실시예 100>
(E)-N-[3-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 3-니트로-2-히드록시신남산의 제조
염화메틸렌 (40 ㎖)에 2-히드록시신남산 (3.00 g, 18.3 mmol)을 용해시키고 질산나트륨 (2.21 g, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 황산 (30 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨을 촉매량 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (2.0 g, 52 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.21 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.72 (d, 1H).
b) 3-니트로-2-히드록시메틸신나메이트의 제조
3-니트로-2-히드록시신남산을 황산 촉매량과 함께 과잉의 메탄올 중에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.0 g, 94 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.76 (d,1H), 3.80 (s, 3H).
c) 3-아미노-2-히드록시메틸신나메이트의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 3-니트로-2-히드록시메틸신나메이트 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (3.0 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면, 용액이 냉각하도록 방치하고 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (700 ㎎, 81 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ8.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.72 (s, 3H).
d) (E)-N-[3-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 3-아미노-2-히드록시메틸신나메이트 (100 ㎎, 0.52 mmol)로부터 (E)-N-[3-[2-(메톡시카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (150 ㎎, 74 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H),7.05 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).
<실시예 101>
(E)-N-[3-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-히드록시신나미드의 제조
디메틸 포름이미드 (10 ㎖)에 2-히드록시신남산 (2.00 g, 12.3 mmol)을 용해시키고 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (5.4 g, 12.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 ㎖, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 30 분 동안 암모니아 가스를 버블링시켰다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.5 g, 75 ％)을 수득하였다.
b) 3-니트로-2-히드록시신나미드의 제조
2-히드록시신나미드 (750 ㎎, 4.6 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (430 ㎎, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 황산 (7 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2)상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (350 ㎎, 36 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.19 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.84 (d, 1H).
c) 3-아미노-2-히드록시신나미드의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 3-니트로-2-히드록시메틸신나메이트 (350 ㎎, 1.7 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (3.0 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면, 용액이 냉각하도록 방치하고 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (244 ㎎, 80 ％)을 수득하였다.
d) (E)-N-[3-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 3-아미노-2-히드록시신나미드 (100 ㎎, 0.56 mmol)로부터 (E)-N-[3-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (110 ㎎, 52 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.70(d, 1H).
<실시예 102>
(E)-N-[4-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 3-히드록시신나미드의 제조
디메틸 포름아미드 (10 ㎖)에 3-히드록시신남산 (2.00 g, 12.3 mmol)을 용해시키고 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (5.4 g, 12.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 ㎖, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 암모니아 가스를 30분간 버블링시켰다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.3 g, 65 ％)을 수득하였다.
b) 4-니트로-3-히드록시신나미드의 제조
3-히드록시신나미드 (750 ㎎, 4.6 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (430 ㎎, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 황산 (7 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2)상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (240 ㎎, 25 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.09 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.71 (d, 1H).
c) 4-아미노-2-히드록시신나미드의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 4-니트로-3-히드록시메틸신나메이트 (300 ㎎, 1.40 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (980 ㎎, 4.30 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면, 용액이 냉각하도록 방치하고 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (200 ㎎, 74 ％)을 수득하였다.
d) (E)-N-[3-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 4-아미노-2-히드록시신나미드 (100 ㎎, 0.56 mmol)로부터 (E)-N-[3-[2-(아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (125 ㎎, 54 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.50 (d, 1H).
<실시예 103>
N-[2-히드록시 4-(페닐아미노카르복시)페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 5-(페닐아미노카르복시) 2-아미노페놀 (0.50 mmol)로부터 N-[2-히드록시 4-(페닐아미노카르복시)페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (150 ㎎, 70 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.25 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.05 (t, 1H).
<실시예 104>
N-[4-아미노카르보닐-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 5-아미노카르보닐-2-아미노페놀 (304 ㎎, 0.50 mmol)로부터 N-[4-아미노카르보닐-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (440 ㎎, 62 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.09 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.00 (d, 1H).
<실시예 105>
N-(2-히드록시-3,5,6-트리플루오로페닐)-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 3,5,6-트리플루오로-2-히드록시아닐린 (83 ㎎, 0.51 mmol)및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (100 ㎎, 0.53 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3,5,6-트리플루오로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아를 제조하였다. 생성물을 예비박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. EI-MS m/z 359 (M-H)-.
<실시예 106>
N-(2-히드록시-3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 4-트리플루오로메틸-3-플루오로-2-히드록시아닐린 (239 ㎎, 1.2 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (243 ㎎, 1.2 mmol)로부터 N-(2-히드록시-3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아를 제조하였다. 감압 하 용매를 제거하고, 생성 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (20 ㎎, 4 ％). EI-MS m/z 391 (M-H)-.
<실시예 107>
N-(2-히드록시-3-요오도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 3-요오도-2-히드록시아닐린 (200 ㎎, 0.85 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (169 ㎎, 0.85 mmol) 로부터 N-(2-히드록시-3-요오도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아를 제조하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 생성 고체를 실리카겔 (헥산:에테르) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 ㎎, 11 ％).1H NMR (DMSO): δ9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.8 (s, 1H),7.95 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.65 (t, 1H).
<실시예 108>
N-[2-[[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [2-[2-(트리플루오로메틸)페닐](술폰아미도)아닐린]의 제조
2-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (1 당량)을 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (염화메틸렌:메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다 (1.04 g, 33 ％). EI-MS m/z 317 (M+H)+.
b) N-[2-[[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]아미노]페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술폰아미도]아닐린 (1.04 g, 3.2 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (652 ㎎, 3.2 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고 목적 우레아 (1.03 g, 61 ％)를 수득하였다. EI-MS m/z 514 (M+H)+.
<실시예 109>
N-(2-브로모페닐)-N'-[2-디메틸아미노술포닐아미노]페닐]우레아의 제조
a) [2-[1,1-(디메틸아미노)]술폰아미도아닐린]의 제조
디메틸술파모일 클로라이드 (1 당량)을 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (염화메틸렌:메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. EI-MS m/z 216 (M+H)+.
b) N-(2-브로모페닐)-N'-[2-(디메틸아미노술포닐아미노]페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-[1,1-(디메틸아미노)술폰아미도아닐린 (137 ㎎, 0.6 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (126 ㎎, 0.6 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산) 상에서 크로마토그래피하여 목적 우레아를 수득하였다. EI-MS m/z 413 (M+H)+.
<실시예 110>
N-[2-(페네틸술포닐아미노)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
[2-(페네틸술폰아미도)아닐린] (실시예 60, 300 ㎎, 1.09 mmol)을 아르곤 기류 하에 팔라듐 (180 ㎎)을 함유하는 파르(Parr) 진탕 병에 넣었다. 메탄올 (150 ㎖)을 첨가하고, 용기를 수 시간 동안 파르 진탕기 (55 psi) 상에 방치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 목적 아닐린 (269 ㎎, 90 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 277 (M+H)+.
b) N-[2-(페네틸술포닐아미노)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-(페네틸술폰아미도)아닐린] (269 ㎎, 0.97 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (193 ㎎, 0.97 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 톨루엔/헥산으로부터 목적 우레아를 침전시켰다 (384 ㎎, 78 ％). EI-MS m/z 472(M-H)-.
<실시예 111>
N-[2-[(2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [2-[(2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸)술폰아미도]아닐린]의 제조
2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸술포닐 클로라이드 (1 당량)을 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물로부터 고체를 침전시키고 여과하여 목적 아닐린을 수득하였다 (1.68 g, 52 ％). EI-MS m/z 327 (M+H)+.
b) N-[2-[(2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-[(2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸)술폰아미도]아닐린 (1.68 g, 5.14 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (1.02 g, 5.14 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켰다 (220 ㎎, 8 ％). EI-MS m/z 524 (M+H)+.
<실시예 112>
N-[2-히드록시 4-시아노페닐]-N'-[4-페닐페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[4-페닐페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (135 ㎎, 75％).1H NMR (CD3OD): δ8.33 (d, 1H), 7.71-7.29 (m, 9H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (s, 1H).
<실시예 113>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (125 ㎎, 86 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.27 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.39-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (s, 1H).
<실시예 114>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (105 ㎎, 83 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00-6.83 (m, 3H), 3.84 (s, 3H).
<실시예 115>
N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-메톡시페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-시아노페놀 (60 ㎎, 0.45 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-시아노페닐]-N'-[3-메톡시페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (102 ㎎, 80 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.25 (d, 1H), 7.25-7.08 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.58 (d, 1H).
<실시예 116>
N-[2-히드록시-5-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-4-플루오로페놀의 제조
에탄올 (50 ㎖) 내의 4-플루오로-2-니트로페놀 (1 g, 4.64 mmol) 및 염화 주석 (Ⅱ) (5.4 g, 24.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시킨 다음 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (622 ㎎, 85 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.51 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.17 (ddd, 1H).
b) N-[2-히드록시-5-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-플루오로페놀 (254 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-플루오로페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (520 ㎎, 80 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.57 (ddd, 1H).
<실시예 117>
N-[2-히드록시-5-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 2-아미노-4-트리플루오로메틸페놀의 제조
에탄올 (150 ㎖) 내의 4-트리플루오로메틸-2-니트로페놀 (1.0 g, 4.8 mmol) 및 염화 주석 (Ⅱ) (5.4 g, 24.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면 용액을 냉각시킨 다음 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (708 ㎎, 83 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.87 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (d, 1H).
b) N-[2-히드록시-5-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4-트리플루오로메틸페놀 (354 ㎎, 2.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-트리플루오로메틸페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (490 ㎎, 65 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.40 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.95 (d, 1H).
<실시예 118>
N-[2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노페놀 (141 ㎎, 1.30 mmol)로부터 N-[2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (300 ㎎, 75 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.05 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.90 (t, 2H), 6.68 (t, 1H).
<실시예 119>
N-[트랜스-3-스티르-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
a) 트랜스-6-스티르-2-니트로페놀의 제조
트랜스-2-스티르페놀 (500 ㎎, 2.55 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 질산나트륨 (240 ㎎, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 황산 (3 ㎖, 3M)을 첨가하고, 아질산나트륨을 촉매량 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (200 ㎎, 36 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.65-7.20 (m, 7H), 7.00 (t, 1H).
b) 트랜스-6-스티르-2-아미노페놀의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 트랜스-6-스티르-2-니트로페놀 (200 ㎎, 0.83 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (560 ㎎, 2.60 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 사라지면, 용액이 냉각하도록 방치하고 얼음에 부었다. 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 약간 염기성 (pH 7 내지 8)으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (50 ㎎, 29 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ7.51 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.11 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.69 (m, 2H).
c) N-[트랜스-3-스티르-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 트랜스-6-스티르-2-아미노페놀 (35 ㎎, 0.17 mmol)로부터 N-[트랜스-3-스티르-2-히드록시페닐]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (36 ㎎, 53 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.97 (d, 1H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.45-7.26 (m,5H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.88 (t, 2H).
<실시예 120>
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5,6-디클로로페놀 (80 ㎎, 0.50 mmol, 실시예 82b)로부터 N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1/20)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (125 ㎎, 77 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.05-6.86 (m, 4H), 3.92 (s, 3H).
<실시예 121>
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5,6-디클로로페놀 (80 ㎎, 0.50 mmol, 실시예 82b)로부터 N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[4-메톡시페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (120 ㎎, 74 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.89 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (dd, 2H), 3.80 (s, 3H).
<실시예 122>
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5,6-디클로로페놀 (80 ㎎, 0.50 mmol, 실시예 82b)로부터 N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (130 ㎎, 71 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (d, 1H).
<실시예 123>
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5,6-디클로로페놀 (80 ㎎, 0.50 mmol, 실시예 82b)로부터 N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (110 ㎎, 59 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.14 (m, 8H), 6.95 (d, 1H).
<실시예 124>
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5,6-디클로로페놀 (80 ㎎, 0.50 mmol, 실시예 82b)로부터 N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (130 ㎎, 71 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.06 (dd, 1H), 7.91 (d,1H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, 1H).
<실시예 125>
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-5-이소프로필페놀의 제조
3-이소프로필페놀 (3.00 g, 22 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고 질산나트륨 (2.06 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 황산 (25 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (1.09 g, 27 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ7.95 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
b) 2-아미노-5-이소프로필페놀의 제조
메탄올 (50 ㎖) 중의 2-니트로-5-이소프로필페놀 (1 g, 6.4 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (100 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 다음, 수소를 10 분 동안 용액을 통해 버블링하고, 수소 분위기를 풍선압으로 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (775 ㎎, 93 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD): δ6.71-6.44 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
c) N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-이소프로필페놀 (75 ㎎, 0.50 mmol)로부터 N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (140 ㎎, 83 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.91 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
<실시예 126>
N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 3-아미노-2-나프톨 (160 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-나프틸]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (285 ㎎, 82 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.48 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 7.18 (d, 1H).
<실시예 127>
N-[2-[(2,3-디클로로티엔-5-일)]술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [2-[(2,3-디클로로티엔-5-일)]술포닐아미노아닐린]의 제조
2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드 (1 당량)를 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산 20/80 - 염화메틸렌:메탄올 90/10) 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다 (1.25 g, 39 ％). EI-MS m/z 321 (M-H)-.
b) N-[2-[(2,3-디클로로티엔-5-일)]술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-[(2,3-디클로로티엔-5-일)]술포닐아미노아닐린 (1.25 g, 3.9 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (768 ㎎, 3.9 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (272 ㎎, 13 ％). EI-MS m/z 520 (M-H)-.
<실시예 128>
N-[2-[(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [2-[(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)]술포닐아미노아닐린]의 제조
3,5-(비스트리플루오로메틸)페닐술포닐 클로라이드 (1.28 g, 4.1 mmol) 및o-페닐렌디아민 (441 ㎎, 4.1 mmol)을 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (염화메틸렌:메탄올 95/5) 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다 (611 ㎎, 39 ％). EI-MS m/z 383 (M-H)-.
b) N-[2-[(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노아닐린 (591 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-브로모페닐이소시아네이트 (305 ㎎, 1.5 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (10 ㎎, 1 ％). EI-MS m/z 580 (M-H)-.
<실시예 129>
N-[2-[(2-벤질)술포닐아미노]-(5-트리플루오로메틸)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [(4-벤질술포닐아미노)-(3-니트로)-벤조트리플루오라이드]의 제조
4-아미노-3-니트로-벤조트리플루오라이드 (1.0 g, 4.85 mmol)을 DMF 중에 혼합하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 수소화나트륨 (175 ㎎, 7.28 mmol)을 냉각된 혼합물에 첨가하고 10 분간 혼합되도록 방치하였다 (암적색이 발견됨). 톨루엔술포닐 클로라이드 (925 ㎎, 4.85 mmol)을 첨가하고 (반응물 색상이 황색으로 변함), 반응물을 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 반응을 NH4Cl 중에 켄칭하고에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 추출하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (878 ㎎, 52 ％). EI-MS m/z 359 (M-H)-.
b) [(4-벤질술포닐아미노)-(3-아미노)-벤조트리플루오라이드]의 제조
[(4-벤질술포닐아미노)-(3-니트로)-벤조트리플루오라이드 (230 ㎎, 0.64 mmol)을 메탄올 중에 혼합하고 파르 병에 부었다. 팔라듐/탄소 (15 ㎎)을 아르곤 기류 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기 (55 psi, H2)에 수 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (210 ㎎, 99 ％). EI-MS m/z 329 (M-H)-.
c) N-[2-[(2-벤질)술포닐아미노]-(5-트리플루오로메틸)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [(4-벤질술포닐아미노)-(3-아미노)-벤조트리플루오라이드 (210 ㎎, 0.64 mmol) 및 2-브로모페닐이소시아네이트 (126 ㎎, 0.64 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (70 ㎎, 21 ％). EI-MS m/z 526 (M-H)-.
<실시예 130>
N-[2-[2-(3-니트로페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [2-((3-니트로페닐)술포닐아미노)아닐린]의 제조
3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1 당량)을 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (염화메틸렌:메탄올 96/4) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (1.07 g, 37 ％). EI-MS m/z 294 (M+H)+.
b) N-[2-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-(3-니트로페닐)술포닐아미노아닐린] (590 ㎎, 2.0 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (398 ㎎, 2.0 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (400 ㎎, 40 ％). EI-MS m/z 489 (M-H)-.
<실시예 131>
N-[2-[2-(4-페녹시페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [2-((4-페녹시페닐)술포닐아미노)아닐린]의 제조
일반법 C에 따라 4-페녹시페닐술포닐 클로라이드 (969 ㎎, 3.6 mmol) 및 o-페닐렌디아민 (300 ㎎, 2.77 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)과 톨루엔:염화메틸렌 (1:3) 사이에서 분배하였다. 유기상을 수거하고 염화메틸렌을 증발시켜 톨루엔을 남겼다. 헥산을 첨가하고, 생성물을 용액으로부터 침전시켰다 (317 ㎎, 34 ％). EI-MS m/z 341 (M+H)+.
b) N-[2-[(4-페녹시페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-(4-페녹시페닐)술포닐아미노아닐린] (276 ㎎, 0.8 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (161 ㎎, 0.8 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (240 ㎎, 55 ％). EI-MS m/z 536 (M-H)-.
<실시예 132>
N-[[2-(1S)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) 2-((1S)-10-캄포르술포닐아미노)아닐린의 제조
(1S)(+)-10-캄포르술포닐 클로라이드 (1.16 g, 4.6 mmol) 및 o-페닐렌디아민 (500 ㎎, 4.6 mmol)을 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)과 톨루엔:염화메틸렌 (1:3) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 염화메틸렌을 증발시켜 톨루엔을 남겼다. 헥산을 첨가하고, 용액으로부터 고체를 침전시켰다 (130 ㎎, 9 ％). EI-MS m/z 323 (M+H)+.
b) N-[[2-(1S)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-(1S)-10-캄포르술포닐아미노]아닐린 (130 ㎎, 0.4 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (80 ㎎, 0.4 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 염화메틸렌:헥산으로부터 침전시켰다 (200 ㎎, 95 ％). EI-MS m/z 518 (M-H)-.
<실시예 133>
N-[[2-(1R)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) 2-((1R)-10-캄포르술포닐아미노)아닐린의 제조
(1R)(-)-10-캄포르술포닐 클로라이드 (1.16 g, 4.6 mmol) 및 o-페닐렌디아민 (500 ㎎, 4.6 mmol)을 사용하여 일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)과 톨루엔:염화메틸렌 (1:3) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 염화메틸렌을 증발시켜 톨루엔을 남겼다. 헥산을 첨가하고, 용액으로부터 생성물을 침전시켰다 (563 ㎎, 38 ％). EI-MS m/z 323 (M+H)+.
b) N-[[2-(1R)-10-캄포르술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [1-(1R)-10-캄포르술포닐아미노]아닐린 (563 ㎎, 1.75 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (346 ㎎, 1.75 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (263 ㎎, 29 ％). EI-MS m/z 518 (M-H)-.
<실시예 134>
N-[2-[2-(2-니트로-(4-트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) [2-[(2-니트로)-(4-트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]아닐린]의 제조
2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (1 당량)을 사용하여일반법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (염화메틸렌:메탄올 96/4) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (875 ㎎, 25 ％). EI-MS m/z 362 (M+H)+.
b) N-[2-[2-(2-니트로-(4-트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
일반법 B에 따라 [2-[(2-니트로)-(4-트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]아닐린 (740 ㎎, 2.1 mmol) 및 2-(브로모페닐)이소시아네이트 (406 ㎎, 2.1 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 30/70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 중에서 재결정화함으로써 더 정제하였다 (320 ㎎, 28 ％). EI-MS m/z 557 (M-H)-.
<실시예 135>
N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아의 제조
a) N-(2-히드록시-4-아미노페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아의 제조
에탄올 (15 ㎖) 중의 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아 (220 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 염화주석 (522 ㎎, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류온도에서 16 시간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 pH 8로 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기추출액을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고, 감압 하 농축하여 생성물을 수득하였다 (180 ㎎, 89 ％). EI-MS m/z 370 (M+H)+.
b) N-(2-히드록시-4-아지도페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아의 제조
N-(2-히드록시-4-아미노페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아 (77 ㎎, 0.21 mmol)을 HCl/H2O (0.21 ㎖/0.42 ㎖)에 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 질산나트륨 (14.5 ㎎, 0.21 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 아지드 (14 ㎎, 0.21 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고, 감압 하 농축하고, 생성 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 5:1) 상에서 여과하여 생성물을 수득하였다 (20 ㎎, 24 ％). EI-MS m/z 396 (M+H)+.
<실시예 136>
N-(2-히드록시-3-아지도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) N-(2-히드록시-3-아미노페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
에탄올 (20 ㎖) 중의 N-(2-히드록시-3-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아 (300 ㎎, 0.85 mmol)의 용액에 염화주석 (958 ㎎, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류온도에서 16 시간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 pH 8로 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기추출액을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고, 감압 하 농축하여 생성물을 수득하였다 (274 ㎎, 99 ％). EI-MS m/z 323 (M+H)+.
b) N-(2-히드록시-3-아지도페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
N-(2-히드록시-3-아미노페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아 (274 ㎎, 0.85 mmol)을 HCl/H2O (0.85 ㎖/1.7 ㎖)에 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 질산나트륨 (58.6 ㎎, 0.85 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 아지드 (55 ㎎, 0.85 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고, 감압 하 농축하고, 생성 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트; 5:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (210 ㎎, 71 ％). EI-MS m/z 349 (M+H)+.
<실시예 137>
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-시아노페놀 (134 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (230 ㎎, 81 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H),7.05-6.87 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).
<실시예 138>
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-시아노페놀 (134 ㎎, 1.00 mmol, 실시예 83a)로부터 N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (280 ㎎, 87 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.10 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.55-7.25 (m, 3H), 7.01 (t, 1H).
<실시예 139>
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-시아노페놀 (134 ㎎, 1.00 mmol, 실시예 83a)로부터 N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (270 ㎎, 82 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.81 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56-7.15 (m, 9H), 6.91 (t, 1H).
<실시예 140>
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-시아노페놀 (134 ㎎, 1.00 mmol, 실시예 83a)로부터 N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (300 ㎎, 93 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.11 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.00 (t, 1H).
<실시예 141>
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-이소프로필페놀 (150 ㎎, 1.00 mmol, 실시예 128a)로부터 N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (285 ㎎, 84 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.05 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
<실시예 142>
N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-5-이소프로필페놀 (150 ㎎, 1.00 mmol, 실시예 128a)로부터 N-[2-히드록시-4-이소프로필페닐]-N'-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (275 ㎎, 82 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.50 (s,1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.16 (d, 6H).
<실시예 143>
N-[2-히드록시-3-페닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
a) 2-니트로-6-페닐페놀의 제조
2-페닐페놀 (3.00 g, 17.6 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시킨 다음, 질산나트륨 (1.65 g, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 황산 (25 ㎖/3M)을 첨가한 다음, 아질산나트륨 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (4 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (900 ㎎, 24 ％)을 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3): δ8.19 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.22 (t, 1H).
b) 2-아미노-6-페닐페놀의 제조
메탄올 (50 ㎖) 중의 2-니트로-6-페닐페놀 (900 ㎎, 4.2 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (100 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 다음 용액에 수소를 10 분 동안 버블링시키고, 수소 분위기를 풍선압에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 생성 고체를 실리카겔 (5 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (700 ㎎, 90 ％).1H NMR (CD3OD): δ7.55-7.27 (m, 5H), 6.77-6.61 (m, 3H).
c) N-[2-히드록시-3-페닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-6-페닐페놀 (92.5 ㎎, 0.50 mmol)로부터 N-[2-히드록시-3-페닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (150 ㎎, 81 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.06 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.04-6.88 (m, 2H).
<실시예 144>
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4-니트로페놀 (154 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-메톡시페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (270 ㎎, 89 ％).1H NMR (CD3OD): δ9.10 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.08-6.88 (m, 4H), 3.96 (s, 3H).
<실시예 145>
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4-니트로페놀 (154 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (290 ㎎, 85 ％).1H NMR (CD3OD): δ9.12 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.00 (d, 1H).
<실시예 146>
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4-니트로페놀 (154 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2-페닐페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (285 ㎎, 81 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58-7.20 (m, 9H), 6.95 (d, 1H).
<실시예 147>
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4-니트로페놀 (154 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (290 ㎎, 85 ％).1H NMR (CD3OD): δ9.11 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.34(m, 2H), 6.95 (d, 1H).
<실시예 148>
N-[2-히드록시-5-에틸술포닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아의 제조
일반법 B에 따라 2-아미노-4-(에틸술포닐)페놀 (185 ㎎, 1.00 mmol)로부터 N-[2-히드록시-5-에틸술포닐페닐]-N'-[2,3-디클로로페닐]우레아를 제조하였다. 생성물을 염화메틸렌/헥산 (1 당량/20 당량)으로부터 침전시키고 여과함으로써 정제하였다 (310 ㎎, 84 ％).1H NMR (CD3OD): δ8.65 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.33 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
하기 화학식 I의 화합물들이 상기 기재된 실시예 및 반응식에 따라 제조될 수 있다:
<실시예 149>
N-[2-(2-아미노-(4-트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아 EI-MS m/z 527 (M-H)-.
<실시예 150>
N-[2-(아미노술포닐페닐) 3-아미노 페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아 EI-MS m/z 426 (M+H)+.
하기 화학식 I의 화합물들은 상기 기재된 실시예 및 반응식에 따라 제조될 수 있거나, 예를 들어, 다음과 같이 잘 알려진 공급원으로부터 상업적으로 구입할수 있다: N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐우레아 (알드리히 케미칼 컴파니); 1-(2-카르복시페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아, 1-(2-카르복시페닐)-3-(3-클로로페닐)우레아 (알드리히 케미칼의 알프레드 베이더 콜렉션); 1-(2-카르복시페닐)-3-(4-클로로페닐)우레아, 1-(p-아니실)-3-(2-카르복시페닐)우레아 (갈라드 슐레징거 컴파니 및(또는) 시그마 알드리히 라이이브러리 오브 레어 컴파운드); 2-(3,4-디클로로페닐카르보닐디이미노)-5-트리플루오로메틸벤조산, 2-(4-클로로페닐카르보닐디이미노)-5-트리플루오로메틸벤조산, N-페닐-N'-(2-카르복시페닐)우레아 (갈라드 슐리징거 컴파니); 1,1'-(4-메틸-2-페닐렌)비스(3-톨릴)티오우레아 및 N-(5-클로로-2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-페닐우레아 (영국 캠브릿지의 메이브릿지 케미칼 컴파니).
화학식 I의 화합물 중, 1-(m-아니실)-3-(2-카르복시페닐)우레아;
1-(o-아니실)-3-(2-카르복시페닐)우레아;
1-(2-카르복시페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아; 및
1-(2-카르복시페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아는 상기 실시예 및 반응식에 따라 제조될 수 있거나, 문헌 [Chemical Abstracts]에서 각각 인용된 바와 같이 제조될 수 있다.
<치료 방법>
단구 및(또는) 대식세포와 같은(이에 한정되지 않음) 포유동물의 세포, 또는 I형 또는 Ⅱ형 수용체로도 불리는 IL-8α 또는 β수용체에 결합하는 다른 케모킨에 의한 IL-8 사이토킨의 과다 또는 비조절 생성에 의해 악화되거나 초래된, 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 질환 상태의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 의약의 제조에 화학식 I, Ia, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 사용할 수 있다.
본원에 있어서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물들은 모두 동일한 투여량을 가지며, 화학식 I의 배합물로서 투여 배합물은 상호 교환 가능하게 사용된다.
따라서, 본 발명은 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 투여함을 포함한다. 특히, 케모킨은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2이다.
화학식 I의 화합물은 사이토킨 기능, 특히 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2를 저해하기에 충분한 양으로 투여되어, 이들이 생리적 기능의 정상적인 수준으로, 또는 몇몇 경우에는 정상 미만의 수준으로 생물학적으로 하향 조절되어 질환 상태를 개선시킨다. 본 발명과 관련하여, 예를 들어 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2의 비정상적인 수준은 다음을 구성한다: (i) 1 피코그램/㎖ 이상인 유리 IL-8의 수준; (ⅱ) 정상 생리적 수준 이상의, 임의의 세포와 회합된 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2; 또는 (ⅲ) 각각 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2에서 세포 또는 조직의 기저 수준 이상으로 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2의 존재가 생성된다.
과도한 또는 비조절된 IL-8 생성이 질환의 악화 및(또는) 초래와 관련되는많은 질환 상태가 있다. 케모킨 매개 질환으로는 건선, 아토피성 피부염, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편-숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성 또는 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출이 있다.
이들 질환은 주로 대량의 호중구 침윤, T-세포 침윤 또는 혈관신생 성장을 특징으로 하고, 염증 부위로의 호중구의 화학주성 또는 내피 세포의 지향성 성장의 원인인 IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2의 생성 증가와 관련된다. 다른 염증성 사이토킨(IL-1, TNF 및 IL-6)과는 대조적으로, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 호중구 화학주성, 효소 방출(비제한적인 예: 엘라스타제 방출)은 물론 초과산화물 생성 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다. IL-8 I형 또는 Ⅱ형 수용체를 통해 작용하는 α-케모킨, 특히 GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 내피 세포의 지향성 성장을 촉진함으로써 종양의 혈관생성을 촉진할 수 있다. 그러므로, IL-8 유도성 화학주성 또는 활성화의 저해는 호중구 침윤의 직접적인 감소를 일으킬 것이다.
화학식 I의 화합물은 호중구 화학주성 및 활성화의 감소에 의해 알 수 있는 바와 같이 IL-8α 또는 β수용체에 대한 결합을 저해하기에 충분한 양으로 투여된다. 화학식 I의 화합물이 IL-8 결합의 저해제라는 발견은 본원에 기술된 시험관내 수용체 결합 분석에서 화학식 I의 화합물의 효과를 근거로 한다. 몇몇 경우에, 화학식 I의 화합물은 재조합 I형 및 Ⅱ형 IL-8 수용체 둘다의 이중 저해제인 것으로 나타났다. 바람직하게는, 화합물은 단 하나의 수용체, 더 바람직하게는 Ⅱ형의 저해제이다.
본원에 사용된 "IL-8 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2가 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2 자체의 생성에 의해, 또는 다른 모노킨(비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)의 방출을 초래하는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2에 의해 기능하는 임의의 모든 질환 상태를 가리킨다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환으로 간주된다.
본 발명의 화합물이 유용한 질환에는 건선, 아토피성 피부염, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편-숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염 또는 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호흡기 바이러스 (비제한적인 예: 리노바이러스 및 인플루엔자 바이러스), 포진바이러스 (비제한적인 예: 단순포진 I 및 Ⅱ), 및 간염 바이러스 (비제한적인 예: B형 간염 및 C형 간염 바이러스)로 인한 질환의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 "케모킨 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨(비제한적인 예: IL-8, GROα, GROβ, GROγ또는 NAP-2)이 역할을 하는 임의의 모든 질환 상태를 가리킨다. 이는 IL-8이 IL-8 자체에 의해, 또는 다른 모노킨(비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)을 방출시키는 IL-8에 의해 역할을 하는 질환 상태를 포함할 것이다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환으로 간주될 것이다.
본원에 사용된 "사이토킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 사이토킨은 어떤 세포가 이들을 생성하는지에 상관없이, 모노킨 및 림포킨을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 모노킨은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단구와 같은 단핵 세포에 의해 생성되고 분비된 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포들은 천연 살세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 기질세포, 표피 각화세포 및 B-림프구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 림프구 세포를 생성하는 것을 의미한다. 사이토킨의 비제한적인 예로는 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-베타(TNF-β)가 있다.
본원에 사용된 상기 "사이토킨"이란 용어와 유사하게, "케모킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고, 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 케모킨은 주로 세포경막을 통해 분비되어 특정 백혈세포 및 백혈구, 호중구, 단구, 대식세포, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 화학주성 및 활성화를 초래한다. 케모킨의 비제한적인 예로는 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4 및 MCP 1, 2 및 3이 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료에 사용하기 위하여, 이는 표준의 제약학적 관행에 따라 제약 조성물로 제형화될 것이다. 그러므로, 본 발명은 또한 유효한 비독성 양의 화학식 I의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약학상 허용가능한 염 및 이를 도입하는 제약 조성물은 편리하게 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상의 과정에 따라 화학식 I의 화합물을 표준의 제약 담체와 혼합함으로써 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지의 다른 치료 활성 화합물과 함께 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 과정은 바람직한 제조에 적당한 성분들을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해함을 포함할 수 있다. 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 혼합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 널리 공지된 변수에 의해 지시됨을 이해할 것이다. 담체(들)는 다른 제형 성분과 상용성이고 그의 수용자에 해가 되지 않는다는 점에서 "허용가능"해야 한다.
사용되는 제약 담체는, 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의예는 락토즈, 백도토, 수크로즈, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마스네슘, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 널리 공지된 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 그와 왁스의 혼합물을 포함할 수 있다.
광범위한 약학 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태, 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하지만, 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액(예: 앰플) 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로, 즉 비전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 표피 또는 협강에 외부에서 적용하고, 이 화합물을 귀, 눈 및 코에 주입시켜, 화합물이 혈류에 거의 들어가지 않도록 함을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 가리킨다.
국소 투여에 적합한 배합물로는 피부를 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어 도포제, 로숀, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 있다. 활성 성분은, 국소 투여의 경우, 배합물의 0.001 중량％ 내지 10 중량％, 예를 들어 1 중량％ 내지 2 중량％를 포함할 수 있다. 그러나, 배합물의 10 중량％ 정도를 차지하고, 바람직하게는5 중량％ 미만, 더 바람직하게는 0.1 중량％ 내지 1 중량％를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 로숀은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것을 포함한다. 안구용 로숀은 임의로 살세균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로숀 또는 도포제는 또한 건조를 빠르게 하고 피부를 냉각시키는 제제(예: 알콜 또는 아세톤) 및(또는) 보습제(예: 글리세롤) 또는 오일(예: 피마자유 또는 낙화생유)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반고체 배합물이다. 이들은 활성 성분을 미분 또는 분말상 형태로 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체내 용액 또는 현탁액으로, 적합한 기계에 의해 유성 또는 비유성 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 기제는 탄화수소(예: 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속 비누); 점질물; 천연 기원의 오일(예: 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브 오일); 양모지 또는 그의 유도체 또는 지방산(예: 스테아르산 또는 올레산) 및 알콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔)을 포함할 수 있다. 배합물은 적합한 계면활성제, 예를 들어 음이온계, 양이온계 또는 비이온계 계면활성제(예: 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체)를 도입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로즈 유도체 또는 무기 물질(예: 규산 실리카)과 같은 현탁화제, 및 라놀린과 같은 다른 성분들도 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살세균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 적합한 방부제의적합한 수용액에 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기에 옮겨 밀폐하고, 98 내지 100℃에서 30분동안 고압살균하거나 유지시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 또 다르게는, 용액을 여과에 의해 멸균하고 무균 기법에 의해 용기에 옮길 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살세균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트(0.002％), 벤잘코늄 클로라이드(0.01％) 및 클로르헥시딘 아세테이트(0.01％)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜이 있다.
화학식 I의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태, 예를 들어 에어로졸 배합물 또는 계량 투여 흡입기는 통상의 기법에 의해 제조될 것이다.
화학식 I의 화합물에 대하여 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여량 처방은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 80 ㎎/㎏전체 체중일 것이다. 1일 비경구 투여량 처방은 약 0.001 내지 약 80 ㎎/㎏전체 체중일 것이다. 1일 국소 투여량 처방은 0.1 ㎎ 내지 150 ㎎일 것이며, 바람직하게는 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회 투여된다. 1일 흡입 투여량 처방은 바람직하게는 1일 약0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏일 것이다. 당업자라면 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 개별 투여의 최적량 및 간격은 치료될 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기법에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업자라면 치료의 최적 경로, 즉 정해진 일수동안 1일당 주어진 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 투여 수는 처리 결정 시험의 통상의 경로를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음을 이해할 것이다.
이제 본 발명을 하기 생물학적 실시예를 참조하여 기술하는데, 이들은 본 발명을 단지 설명하며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
<생물학적 실시예>
본 발명의 화합물의 IL-8, 및 Gro-α 케모킨 저해 효과를 하기의 시험관내 분석에 의해 결정하였다.
수용체 결합 분석:
비활성이 2000Ci/mmol인 [125I]IL-8(인간 재조합체)을 미국 일리노이주 알링톤 하이츠 소재의 아머샴 코포레이션(Amersham Corp.)으로부터 구하였다. GRO-α는 NEN(New England Nuclear)으로부터 구하였다. 다른 모든 화학물질은 분석등급의 것이었다. 이전에 기술된 바와 같이(홀메스 등의 문헌 [Sicence, 1991, 253, 1278]), 높은 수준의 재조합 인간 IL-8 α형 및 β형 수용체를 챠이니즈 햄스터 난소 세포에서 발현시켰다. 이전에 기술된 프로토콜에 따라(하우어 등의 문헌 [J.Biol. Chem., 249, pp. 2195-2205(1974)] 챠이니즈 햄스터 난소 막을 균질화하였다. 단, 균질화 완충제를 10mM Tris-HCl, 1mM MgSO4, 0.5mM EDTA(에틸렌-디아민테트라아세트산), 1mM PMSF(α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 0.5 ㎎/ℓ 류펩틴, pH 7.5로 바꾸었다. 막 단백질 농도는 기준물질로서 소 혈청 알부민을 사용하여 피어스 캄파니(Pierce Co.) 미량분석 키트를 사용하여 결정하였다. 모든 분석은 96-웰 마이크로플레이트 형식으로 수행하였다. 각각의 반응 혼합물은 1.2mM MgSO4, 0.1mM EDTA, 25mM NaCl 및 0.03％ CHAPS를 함유하는 20mM 비스-트리프로판 및 0.4mM 트리스 HCl 완충제(pH 8.0)에125I IL-8(0.25nM) 또는125I GRO-α 및 IL-8Rα 막 0.5 ㎍/㎖ 또는 IL-8Rβ막 1.0 ㎍/㎖ 를 함유하였다. 또한, 최종 농도가 0.01nM 내지 100μM이 되도록 DMSO에 미리 용해시킨 목적 약물 또는 화합물을 첨가하였다.125I-IL-8을 첨가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 1시간이 지난 후, 1％ 폴리에틸렌이민/0.5％ BSA로 차단된 유리 섬유 필터매트(filtermat)상에 톰텍(Tomtec) 96-웰 수확기를 사용하여 플레이트를 수확하고, 25mM NaCl, 10mM 트리스 HCl, 1mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 0.03％ CHAPS(pH 7.4)로 3회 세척하였다. 그 다음, 여과기를 건조시키고, 베타플레이트 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. 재조합 IL-8Rα 또는 I형 수용체는 본원에서 비허용 수용체로도 불리며, 재조합 IL-8Rβ 또는 Ⅱ형 수용체는 허용 수용체로도 불린다.
합성 화학 부분(실시예 1 내지 150)에서 나타낸 화학식 I 내지 Ⅲ의 모든 예시적 화합물과 추가 구입 화합물은 IL-8 수용체 저해의 허용 모델에서 약 45 내지 약 1 ㎍/㎖ 미만의 IC50을 나타내었다. 시험된 화합물은 또한 거의 같은 수준의 GRO-α 결합 저해제인 것으로 밝혀졌다. 화합물 1-(2-카르복시페닐-3-(4-클로로-2-메틸페닐)우레아는 약 75 ㎍/㎖에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
일반적으로 45 ㎍/㎖ 이하로 시험된 하기 화합물들은 시험된 투여량 수준에서 상기 설명된 기준 내의 IL-8 수용체 길항작용의 수준을 나타내지 못하는 것으로 밝혀졌다:
1-(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-3-톨릴)-3-[2-(4-클로로페닐)티오]-5-클로로페닐 우레아
1-(6-클로로-α,α,α-트리플루오로-3-톨릴)-3-[2-(4-클로로페녹시)-5-클로로페닐] 우레아
1-(2-메르캅토페닐)-3-페닐-2-티오우레아
1-(2-히드록시페닐)-3-페닐-2-티오우레아
3,3'-(카르보노티오일디이미노)비스[4-히드록시벤조산]
m.m'-(1,3-티오우레일렌)디(4-히드록시벤조산)
1-(2-톨릴)-3-(3-클로로-6-히드록시페닐)-2-티오우레아
1-[(2-히드록시-4-아미노페닐)]-(3-페닐)우레아
N-(2-카르복시-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
N-(2-카르복시페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)우레아
1-(2-카르복시페닐)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
2-[2-[3-(4-브로모페닐)우레이도]-4-트리플루오로메틸페녹시]벤조산
2-[2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]페녹시]벤조산
2-[2-[3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도]페녹시]벤조산
N-(2-히드록시페닐)-N'-페닐 우레아
N-[2-히드록시-5-(메톡시카르보닐)페닐]-N'-페닐우레아
N-[4-카르복시-2-히드록시페닐]-n'-페닐우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-니트로페닐)우레아
1-(2-카르복시페닐)-3-(2,6-자일릴)우레아
1-(6-카르복시-2,4-디클로로페닐)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아
1-(2-카르복시페닐)-3-(2,5-디메톡시페닐)우레아
1-(2-카르복시페닐)-3-(2-메틸페닐)우레아
1-[(2-히드록시페닐)-3-(2-메틸)-5-니트로페닐]우레아
1-(2,5-디클로로페닐)-3-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아
1-(2-카르복시페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)우레아
N-(2-페닐술포닐아미노페닐-N'-페닐우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-에톡시카르보닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-페녹시페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(4-프로필페닐)우레아
N-(4-트리플루오로메틸-2-(4-니트로벤젠술포닐)아미노]-N'-페닐우레아
N-(3-카르복시페닐)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아
N-(4-트리플루오로메틸-2-(메틸술포닐)아미노)-N'-페닐우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-[2-(이소프로필)페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-플루오로-5-니트로페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시-4-니트로페닐)우레아
N-(2-히드록시-1-나프틸)-N'-(2-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-에틸술포닐페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(4-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(2-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(4-페닐페닐)우레아
N-[2-(2-카르복시페닐술포닐아미노)페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-페닐페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-페닐페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-페닐페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-페닐페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-페닐페닐)-N'-(4-페닐페닐)우레아
N-[2-[(2,5-디클로로티엔-3-일)술포닐아미노]페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-나프틸)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-페닐페닐)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-페닐페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-시아노페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-시아노페닐)-N'-(4-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-시아노페닐)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-3-시아노페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(4-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-페닐페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-에틸술포닐페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-에틸술포닐페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-에틸술포닐페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-에틸술포닐페닐)-N'-(4-페닐페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-에틸술포닐페닐)-N'-(2,4-디메톡시페닐)우레아
N-(2-히드록시-5-에틸술포닐페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-[2,4-디메톡시페닐]우레아
N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]우레아; 및
N-(2-히드록시-3-나프틸]-N'-[3-트리플루오로메틸페닐]우레아.
화학주성 분석:
이들 화합물의 시험관내 저해 특성은 본원에 전체가 참조로 인용된 문헌[Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 6.12.3]에 기술된 바와 같이 호중구 화학주성 분석에서 결정한다. 호중구는 본원에 전체가 참고로 인용되는 문헌 [Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리한다. 화학유인물질 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ 및 NAP-2는 0.1 내지 100nM의 농도로 48 다중웰 챔버(미국 메릴랜드주 캐빈 죤 소재의 뉴로 프로브(Neuro Probe))의 저부 챔버에 위치시킨다. 2개의 챔버를 5 ㎛ 폴리카르보네이트 여과기에 의해 분리한다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 상부 챔버에 세포를 첨가하기 직전에 이들을 세포(0.001-1000nM)와 혼합한다. 배양은 5％ CO2가 함유된 가습된 배양기(약 37℃)에서 약 45 내지 90분동안 진행시킨다. 배양이 끝나면, 폴리카르보네이트 막을 꺼내어 윗면을 세척한 다음, 디프 퀵(Diff Quick) 염색 프로토콜(미국 일리노이주 맥고우 파크 소재의 백스터 프로덕츠(Baxter Products))을 사용하여 염색하였다. 현미경을 사용하여 케모킨에 화학주성을 나타낸 세포를 육안으로 계수한다. 일반적으로, 각각의 샘플에 대하여 4개의 구역을 계수하고, 그 수를 평균내어 이동한 세포의 평균 수를 얻는다. 각각의 샘플을 3조씩 시험하고, 각각의 화합물은 적어도 4회 반복한다. 임의의 세포(양성 콘트롤 세포)에는 화합물을 첨가하지 않고, 이들 세포는 세포의 최대 화학주성 반응을 나타낸다. 음성 콘트롤(자극되지 않은)이 요망되는 경우에는, 저부 챔버에 케모킨을 첨가하지 않는다. 양성 콘트롤과 음성 콘트롤의 차이는 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
엘라스타제 방출 분석:
본 발명의 화합물을 인간 호중구로부터의 엘라스타제 방출을 방지하는 능력에 대하여 시험한다. 호중구는 문헌 [Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리한다. 링거 용액(NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO41.03, 글루코즈 11.1, HEPES 5mM, pH 7.4)에 현탁된 PMN 0.88×106세포를 96 웰 플레이트의 각 웰에 50 ㎕의 체적으로 넣는다. 이 플레이트에 50 ㎕ 체적의 시험 화합물(0.001-1000nM), 50 ㎕ 체적(20 ㎍/㎖)의 사이토칼라신 B 및 50 ㎕ 체적의 링거 완충제를 첨가한다. 이들 세포를 5분동안 가온(37℃, 5％ CO2, 95％ RH)한 후, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2를 최종 농도 0.01 내지 1000nM로 첨가한다. 반응을 45분동안 진행시킨 후, 96웰 플레이트를 원심분리하고(800×g, 5분), 상층액 100 ㎕를 수거한다. 이 상층액을 제2의 96웰 플레이트에 첨가한 후, 인산염 완충된 식염수에 최종 농도 6 ㎍/㎖로 용해된 인공 엘라스타제 기질(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 노바 바이오켐(Nova Biochem))을 첨가한다. 즉시, 판을 형광 96웰 플레이트 판독기(사이토플루오르(Cytofluor) 2350, 미국 매사츄세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore))에 위치시키고, 나카지마(Nakajima) 등의 문헌 [J. Biol. Chem.254, 4027(1979)]의 방법에 따라 3분 간격으로 데이터를 수집하였다. PMN으로부터 방출된 엘라스타제의 양은 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 분해 속도를 측정함으로써 계산한다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 특별히 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위에 포함된다. 추가의 설명이 없이도, 숙련자라면 상기 설명을 사용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 전매권 또는 전유권이 청구된 본 발명의 실시양태는 청구의 범위와 같이 한정된다.
Claims (12)
- 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을, 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 및 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스(비제한적인 예: B형 간염 및 C형 간염 바이러스)로 인한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 케모킨 (여기서, 케모킨은 포유동물의 IL-8α또는 β수용체에 결합함) 매개 질환의 치료 방법.<화학식 Ⅰ>식 중, X는 산소 또는 황이며;R은 이온화가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 임의의 관능기이며;R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있으며;n은 1 내지 3의 정수이며;m은 1 내지 3의 정수이며;t는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;s는 1 내지 3의 정수이며;R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이며;R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이며;R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이다.
- 제1항에 있어서, 이온화가능한 수소의 pKa가 3 내지 10인 방법.
- 제2항에 있어서, R이 히드록시, 카르복실산, 티올, -SR2, -OR2, -NH-C(O)Ra,-C(O)NR6R7, -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRc, NHC(X)NHRb또는 테트라졸릴이며,여기서, R2는 그 고리가 pKa가 10 이하인 이온화가능한 수소를 제공하는 관능기를 갖는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이며;R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며;Ra는 모두 임의 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬기이며;Rb는 모두 독립적으로 할로겐; 니트로; 할로치환된 C1-4알킬; C1-4알킬; C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬로 1 내지 3회 임의 치환될 수 있는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐기, 캄포르이며;R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;Rc는 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬로 1 내지 3회 임의 치환될수 있는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐기인 방법.
- 제3항에 있어서, R2가 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, SH, -C(O)NR6R7, -NH-C(O)Ra, -NHS(O)Rb, S(O)NR6R7, C(O)OR8또는 테트라졸릴 고리로 1 내지 3회 임의 치환된 것인 방법.
- 제3항에 있어서, R이 OH, -NHS(O)2Rb또는 C(O)OH인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐 또는 S(O)NR4R5인 방법.
- 제1항에 있어서, Y가 할로겐, C1-4알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환된 알콕시,임의 치환된 C1-4알킬, 히드록시알킬인 방법.
- 제1항에 있어서, R이 OH, SH 또는 NHS(O)sRb이며, R1이 전자 끄는기에 의해 3-위치, 4-위치에서 치환되거나 또는 3,4-위치에서 이치환된 것인 방법.
- Y가 모노시클릭 고리의 2'-위치 또는 3'-위치에서 단일치환되거나 2'- 또는 3'-위치에서 이치환된 것인 제1항 또는 제8항의 화합물.
- n 및 m이 각각 1 이상인 제1항, 제8항 또는 제9항의 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 카르복실산이며, R1이 수소이거나, 또는 R1이 4-위치에서 치환된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메틸티오페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2,3-메틸렌디옥시페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-메톡시-3-클로로페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-페닐옥시페닐)우레아;N-(3-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(브로모페닐)우레아;N-(2-히드록시-3-글리신메틸에스테르카르보닐페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(3-니트로-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(3-시아노-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-메틸페닐)우레아;N-(2-히드록시-3-시아노-4-메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(4-시아노-2-히드록시페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아;N-(3-트리플루오로메틸-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(3-페닐아미노카르보닐-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-요오도페닐)우레아;N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-브로모페닐)티오우레아;N-(2-페닐술폰아미도)-4-시아노페닐-N'-(2-브로모페닐)우레아;(E)-N-[3-[(2-아미노카르보닐)에테닐]-2-히드록시페닐]-N'-(2-브로모페닐)우레아;N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아;N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2-페닐페닐)우레아;N-(2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아; 및N-(2-히드록시-3-시아노페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;또는 이들의 제약학상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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